CN1267300A - 用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2－b)吡啶衍生物 - Google Patents
用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2－b)吡啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1267300A CN1267300A CN98808200A CN98808200A CN1267300A CN 1267300 A CN1267300 A CN 1267300A CN 98808200 A CN98808200 A CN 98808200A CN 98808200 A CN98808200 A CN 98808200A CN 1267300 A CN1267300 A CN 1267300A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- gram
- halogen
- milliliters
- mmole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
公开了新的式(1.0)化合物。在式(1.0)中,a代表N或NO,R1和R3是卤素;R2和R4各自独立地是氢或卤素,条件是至少一个是氢;X是C、CH或N,T代表有选自S或O的一或二个杂原子的5或6元杂环烷基环。还公开了抑制法呢基蛋白转移酶的方法和治疗肿瘤细胞的方法。
Description
背景技术
WO 95/10516(1995年4月20日公开)描述了适用于抑制法呢基蛋白转移酶的三环化合物。
出于目前对法呢基蛋白转移酶抑制剂的兴趣，对于该领域而言，用于抑制法呢基蛋白转移酶的化合物将是受欢迎的贡献。本发明即作出了这样的贡献。
发明概述
本发明提供了用于抑制法呢基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明的化合物以下列通式表示：
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
a表示N或NO-；
R1和R3是彼此相同或不同的卤原子；
R2和R4选自H和卤素，条件是R2和R4中至少一个是H；
虚线(---)表示一个可有可无的键；
X是N、C(当可有可无的键存在时)或者CH(当可有可无的键不存在时)；
T是选自下列基团的取代基：
其中：
A表示-(CH2)b-；
B表示-(CH2)d-；
b和d彼此独立地选自0、1、2、3或4，b与d之和为3或4；并且
Y选自：O、S、SO、或SO2；
其中：
D表示-(CH2)e-；
B表示-(CH2)f-；
e和f彼此独立地选自0、1、2、或3，e与f之和为2或3；并且
Z选自O；
(3)
其中：
F表示-(CH2)g-；
G表示-(CH2)h-；
H表示-(CH2)i-；
h表示1、2或3；
g和i彼此独立地选自0、1、或2，h、g与i之和为2或3；并且
V和W彼此独立地选自：O、S、SO、或SO2；
(4)
其中：
虚线(---)表示可有可无的键；
k是1或2，当可有可无的键存在时k是1，当可有可无的键不存在时k是2；
R5、R6、R7和R8是相同的烷基(优选甲基)；或者
R5和R7是相同的烷基(优选甲基)，R6和R8是H；
其中：
虚线(---)表示可有可无的键1和2，这样可有可无的键1和2都存在或者都不存在；
Y表示O、S、SO、或SO2；
其中：
Y表示O、S、SO、或SO2；
其中：
R9选自：-CN、-CO2H、或者-C(O)N(R10)2-；
每个R10是彼此相同或不同的烷基(优选甲基)；
其中：
I表示-(CH2)m-；
m表示2或3；
Y表示O、S、SO、或SO2；并且
R11表示烷基(优选乙基)；
本发明的化合物：(i)在体外有效地抑制法呢基蛋白转移酶，但是不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶；(ii)阻滞由作为法呢基受体的转化Ras所引起的、而不是由基因工程形成的作为香叶基香叶基受体的转化Ras所引起的表型变化；(iii)阻滞作为法呢基受体的Ras、而不是基因工程形成的香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；以及(iv)阻滞由转化Ras引起的培养物中异常细胞的生长。
本发明化合物抑制法呢基蛋白转移酶和致肿瘤基因蛋白Ras的法呢基化。因此，本发明还提供了通过施用有效量的上述三环化合物抑制哺乳动物、特别是人的法呢基蛋白转移酶(例如ras法呢基蛋白转移酶)的方法。将本发明化合物施用于患者以抑制法呢基蛋白转移酶对于治疗下列癌症是有利的。
本发明提供了通过施用有效量的本发明化合物抑制或治疗细胞、包括转化细胞异常生长的方法。细胞异常生长是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如丧失接触抑制)。这包括(1)表达活化Ras致肿瘤基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)由于另一基因的致肿瘤基因突变导致其中Ras蛋白活化的肿瘤细胞；和(3)其中发生异常Ras活化的其他增殖疾病的良性和恶性细胞的异常生长。
本发明还提供了通过给需要治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的上述三环化合物抑制或治疗肿瘤生长的方法。特别是，本发明提供了通过施用有效量的上述化合物抑制或治疗表达活化Ras致肿瘤基因的肿瘤生长的方法。可以抑制或治疗的肿瘤的实例包括、但不限于：肺癌(例如肺腺癌)、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、皮癌、乳腺癌和前列腺癌。
据信本发明还提供了抑制或治疗良性与恶性增殖疾病的方法，其中由于其它基因的致肿瘤基因突变导致其中Ras蛋白异常活化-即Ras基因本身没有因为突变而活化成致肿瘤基因形式，所述抑制或治疗是通过对需要此治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的上述三环化合物实现的。例如，可以用本文所述的三环化合物抑制或治疗良性增殖性疾病神经纤维瘤或其中由于酪氨酸激酶致肿瘤基因(例如neu、src、abl、lck和fyn)突变或过分表达而使Ras活化的肿瘤。
适用于本发明方法的三环化合物抑制或治疗细胞的异常生长。不受理论的约束，据信这些化合物通过阻滞G-蛋白的异戊二烯化，抑制G-蛋白的功能例如ras p21而起作用，由此使其适用于治疗增殖性疾病例如肿瘤生长和癌症。不受理论的约束，据信这些化合物抑制ras法呢基蛋白转移酶，因此显示出抗ras转化细胞的抗增殖活性。
发明详述
除非另外指明，本文所用下列术语定义如下：
MH+表示质谱中的分子离子加氢；
Et(或ET)表示乙基(C2H5)；
烷基表示含有1-20个碳原子、优选1-6碳原子的直链或支链；
卤素表示氟、氯、溴和碘；
下列溶剂和试剂以缩写表示：乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、乙酸(HOAc或AcOH)、乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)、氢化二异丁基铝(DIBAL)和4-甲基吗啉(NMM)。
三环环系中的位置是：
式1.0中R1、R2、R3、和R4的优选的卤原子选自：Br、Cl或I，Br和Cl是更优选的。
式1.0化合物包括下式1.0a化合物
其中R1和R3是相同或不同的卤素。对于二卤化物来说，R1和R3优选彼此独立地选自溴或氯，更优选的是R1是溴和R3是氯。X优选为CH或N，更优选为CH。
式1.0化合物包括式1.1和1.2化合物：
其中式1.1中的R1、R3和R4是卤素，式1.2中的R1、R2和R3是卤素。优选式1.1化合物。
优选的是，式1.1中的R1是溴、R3是氯和R4是卤素。更优选的是，式1.1中的R1是溴、R3是氯和R4是溴。
优选的是，式1.2中的R1是溴、R2是卤素和R3是氯。更优选的是，式1.1中的R1是溴、R2是溴和R3是氯。
式1.1和1.2化合物中的X优选为CH或N。式1.1化合物中的X优选为CH。
优选的本发明化合物是在三环体系的5位和6位(即C5-C6)之间不存在可有可无的键。
同样优选的是，在本发明化合物的环I上的取代基a为N。
对于本领域专业人员来说显而易见的是式1.0化合物包括式1.3和1.4化合物：
其中X是CH或N，化合物1.3是优选的式1.1化合物，化合物1.4是优选的式1.2化合物。
因此，本发明化合物包括下式化合物：
式1.9化合物是优选的。
优选的取代基T是
更优选的是，取代基T是式2.0的取代基，其中b和d的总和是4。最优选的b是2并且d是2以形成下述基团：
Y优选为O。
式2.0的实例还包括下述取代基，其中：(a)b和d的总和为3，其中b是3并且d是0；(b)b和d的总和为4，其中b是4并且d是0；(c)b和d的总和为4，其中b是3并且d是1；和(d)b和d的总和为3，其中b是2并且d是1。对于这些实例，Y优选为O。
式2.0的实例包括：
式3.0：
包括下述取代基，其中：(a)e和f的总和为3，其中e是3并且f是0；(b)e和f的总和为2，其中e是1并且d是1；和(c)e和f的总和为2，其中e是2并且f是0。
式3.0的实例包括：
式4.0
包括下述取代基，其中：g是0，h是2，并且i是1。优选的是，V和W是O。例如，式4.0包括下述取代基
式5.0
包括下述取代基：
式6.0
包括下述取代基：
本发明的典型化合物包括下式化合物：
其中R12选自：
对于本领域专业人员来说显而易见的是取代基R12与式1.0中的下列取代基相同
本发明的典型化合物还包括：
本发明的典型化合物还包括：
画至环系中的线表示所示的键可以与任何适宜的环碳原子连结。
某些本发明的化合物可以以不同的异构(例如对映体和非对映体)形式存在。本发明将包括所有这些异构体，既包括纯的异构体形式，也包括其混合物，包括外消旋混合物。还包括烯醇形式。
某些三环化合物是酸性的，例如那些具有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可以形成可药用的盐。所述盐的实例包括钠、钾、钙、铝、金和银盐。还包括与可药用胺形成的盐。所述可药用胺是例如氨、烷基胺、羟烷基胺和N-甲基葡萄糖胺等。
某些碱性三环化合物也形成可药用盐，例如酸加成盐。例如，吡啶氮原子可以与强酸成盐，具有碱性取代基例如氨基的化合物也可以与弱酸成盐。适于成盐的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及其它本领域公知的无机酸和羧酸。采用常规方法，通过将游离碱与足量的所需酸反应可以制备盐。通过用合适的稀碱水溶液例如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理，可以使游离碱再生。游离碱的某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度不同于其相应的盐，但是对于本发明的目的而言，酸和碱盐与其相应的游离碱等同。
所有的酸和碱盐都将包括在本发明范围内的可药用盐中，并且对于本发明目的而言，所有的酸和碱盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物可以按照WO 95/10516(1995年4月20日公开)、US 5,719,148(1998年2月17日授权)和共同未决申请08/766,601(1996年12月12日申请)中所述方法以及按照下述方法制备；每一文件的公开内容均引入本文作为参考。
本发明化合物可以通过下述反应制备：
在该反应中，采用本领域专业人员公知的酰胺键形成条件使环醚羧酸(14.0)与三环胺(13.0)偶合。取代基如式1.0所定义。例如，可以使用碳化二亚胺方法(例如DEC)。例如，可以采用DEC/HOBT/NMM、在DMF中、于约25℃，将羧酸(14.0)与三环胺(13.0)反应足够的时间，例如约18小时，以形成式1.0化合物。
例如，采用碳化二亚胺偶合方法，通过下述反应可以制备本发明化合物：
按照本领域公知的方法制备环醚羧酸(14.0)。可以将市售的环醚酮类化合物进行Wittig反应，以生成烯酯类化合物。然后通过催化氢化或通过金属氢化物还原将链烯还原为饱和环醚乙酸酯，再将后者水解得到环醚酸类化合物(14.0)。参见例如J.Med.Chem.(医药化学杂志)(1993)，36，2300，其公开内容引入本文作为参考。在下面反应方案1中说明该反应。
反应方案1 
在反应方案1中，n表示0或1，Q表示O或S。
可以将反应方案1中由Wittig反应得到的外向环烯与氰化物进行Micheal反应，以形成腈，或者与过氧化氢反应形成环氧化物。然后使腈水解成羧基，并将后者转化为酰胺。环氧化物可以水解或还原成醇。在下面反应方案2中说明本领域专业人员公知的该反应。
反应方案2 
其中n和Q如反应方案1中所定义。
还可以按照Tetrahedron(四面体)(1989)，45，69中所述方法，通过在邻近环醚的醚杂原子的C-H中插入乙酸卡宾，制备环醚乙酸酯。乙酸卡宾可以由重氮基乙酸酯例如重氮基乙酸乙酯和铑或铜催化剂例如硫酸铜的二乙酸二铑盐加热制得。该反应说明如下：
其中n和Q如反应方案1中所定义。
如果环醚含有双键，则可以按照Comp.Rend.(法国科学院会议周报)(1957)，244，2806中所述将乙酸卡宾加到双键中以产生双环环醚乙酸酯。如果双键与醚杂原子毗邻，则所得环丙基环可以经催化氢化、用醇和酸开环。在下面反应方案3中说明该反应。
反应方案3
其中n和Q如反应方案1中所定义。
可以按照J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1995)，115，8401所述方法，通过用丙二酸二乙酯将二卤代醚进行碱催化环化、然后水解并脱羧，制备含有直接相连的羧基的环醚。在下面反应方案4中说明该反应。
反应方案4
其中n和Q如反应方案1中所定义。
许多双环-环醚酮在文献中是已知的。其中许多可以通过Deil-Alder方法制备。例如，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1978)，100，1765描述了该反应：
这些双环-环醚酮可以如上所述进行Wittig反应，以生成双环-环醚乙酸酯。
按照本领域已知的方法，例如在WO 95/10516、US 5,151,423中所公开的方法和下述方法制备式13.0a化合物
还可以通过下述方法制备其中X是C(当存在双键时)或CH、并且三环结构中吡啶环的C-3位被溴取代(即R1是Br)的式13.0a化合物，该方法包括以下步骤：
(a)将下式的酰胺
其中R11a是Br，R5a是氢，并且R6a是C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5a是C1-C6烷基、芳基或杂芳基氢，并且R6a是氢；R5a和R6a彼此独立选自C1-C6烷基和芳基；或者R5a和R6a与和其相连的氮原子一起形成含4-6个碳原子或者含3-5个碳原子与1个选自-O-和-NR9a的含杂原子部分的环，其中R9a是氢、C1-C6烷基或苯基；
与下式化合物在强碱存在下反应：
其中R1a、R2a、R3a和R4a彼此独立地选自氢和卤素，并且R7a是氯或溴，
得到下式化合物：
(b)将步骤(a)的化合物
(i)与POCl3反应，得到下式的氰基化合物
(ii)与DIBALH反应，得到下式的醛
(c)将氰基化合物或醛与下式的哌啶衍生物反应
其中L是选自氯和溴的离去基团，
分别得到下式的酮或醇：
(d)(i)将酮与CF3SO3H环化，得到其中虚线表示双键的式13.0a化合物；或者
(d)(ii)将醇与多磷酸环化，得到其中虚线表示单键的式13.0a化合物。
在WO 95/10516、US 5,151,423中所公开的和下面所述的式13.0a化合物的制备方法中使用三环酮中间体。可以通过下述方法制备下式的这类中间体
其中R11b、R1a、R2a、R3a和R4a彼此独立地选自氢和卤素，该方法包括：
(a)将下式化合物
(i)在钯催化剂和一氧化碳存在下、与式NHR5aR6a的胺反应，其中R5a和R6a如上述方法中所定义，得到下式的酰胺：
(ii)在钯催化剂和一氧化碳存在下、与式R10aOH的醇反应，其中R10a是C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基，得到下式的酯：
然后将该酯与式NHR5aR6a的胺反应，得到酰胺；
(b)在强碱存在下，将酰胺与下式的碘取代的苄基化合物反应
其中R1a、R2a、R3a、R4a和R7a如上文所定义，
得到下式化合物
(c)将步骤(b)的化合物用式R8aMgL的试剂环化，其中R8a是C1-C8烷基、芳基或杂芳基，L是溴或氯，条件是在环化之前，将其中R5a或R6a是氢的化合物与合适的N-保护基反应。
可以采用本领域专业人员公知的方法，由式13.0a化合物制备其中取代基a是NO(环I)、并且X是C或CH的式1.0化合物。例如，可以在合适的有机溶剂例如二氯甲烷(通常是无水的)中、在适当的温度下，将式13.0a化合物与间氯过苯甲酸反应，得到式13.0b化合物
通常，将式13.0a的有机溶剂溶液冷却到约0℃，然后加入间氯过苯甲酸。然后在反应过程中使反应混合物温热至室温。采用标准分离方法回收所需产物。例如，将反应混合物用合适的碱如饱和碳酸氢钠或氢氧化钠水溶液(例如1N氢氧化钠)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将含有产物的溶液真空浓缩。然后经标准方法纯化产物，例如通过硅胶色谱(如闪式柱色谱)法纯化。
或者，可以通过上述间氯过苯甲酸氧化方法，由其中取代基a是N的式1.0化合物制备其中取代基a是NO并且X是C或CH的式1.0化合物。
再者，可以采用间氯过苯甲酸氧化方法，由三环酮化合物制备其中取代基a是NO并且X是C或CH的式1.0化合物
然后采用本领域已知的方法使氧化的中间体化合物反应，制得本发明化合物。
对于本领域专业人员来说显而易见的是，氧化反应可以对外消旋混合物进行，然后采用已知技术分离异构体，或者可以先分离异构体，然后将其氧化成相应的N-氧化物。
对于本领域专业人员来说显而易见的是，当那些具有哌啶环IV的C-11双键的化合物进行氧化反应时，最好避免间氯过苯甲酸过量。在这些反应中，过量的间氯过苯甲酸可以导致C-11双键的环氧化作用。
可以采用包括酶催化酯基转移作用在内的方法，制备具有高对映体选择性的、其中X是CH的式13.0a化合物的(+)-异构体。优选的是，将其中X是C、存在双键并且R4不是氢的式13.0a的外消旋化合物与酶例如Toyobo LIP-300和酰化剂如异丁酸三氟乙酯反应；然后将所得(+)-酰胺例如通过与酸如硫酸一起回流进行水解，得到相应的其中X是CH并且R3不是氢的富集的旋光活性(+)-异构体。或者，首先将其中X是C、存在双键并且R4不是氢的式13.0a的外消旋化合物还原成相应的其中X是CH的式13.0a的外消旋化合物，然后如上所述用酶(Toyobo LIP-300)和酰化剂处理，得到(+)-酰胺，使后者水解，得到旋光活性富集的(+)-异构体。
可以由上述三环酮(II)制备其中a是NO并且X是N的本发明化合物。可以将酮(II)转化为相应的C-11羟基化合物，后者可以再转化为相应的C-11氯代化合物
并且之后将(IV)与哌嗪反应，得到下述中间体
然后可以采用本领域公知的技术，将中间体(V)与试剂反应，得到所需化合物。
通过下列实施例举例说明适用于本发明的化合物，这不构成对本发明公开范围的限制。
制备实施例1
步骤A：
将14.95克(39毫摩尔)8-氯-11-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶和150毫升二氯甲烷混合，然后加入13.07克(42.9毫摩尔)(nBu)4NNO3并将该混合物冷却至0℃。用1.5小时缓缓地滴加6.09毫升(42.9毫摩尔)TFAA在20毫升二氯甲烷中的溶液。在0℃使该混合物保温过夜，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩得到残余物，并对残余物进行色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，分别得到4.32克和1.90克两种产物化合物1A(i)和1A(ii)。化合物1A(i)的质谱：MH+＝428.2。化合物1A(ii)的质谱：MH+＝428.3。
步骤B：
将22.0克(51.4毫摩尔)由步骤A得到的产物1A(i)、150毫升85％乙醇水溶液、25.85克(0.463摩尔)铁粉和2.42克(21.8毫摩尔)氯化钙混合，并加热回流过夜。加入12.4克(0.222摩尔)铁粉和1.2克(10.8毫摩尔)氯化钙，并加热回流2小时。再加入12.4克(0.222摩尔)铁粉和1.2克(10.8毫摩尔)氯化钙，并再加热回流2小时。经硅藻土过滤热的混合物，用50毫升热乙醇洗涤该硅藻土，并真空浓缩滤液得残余物。加入100毫升无水乙醇，浓缩成残余物，并将所得残余物经色谱纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，得到16.47克产物化合物。
步骤C：
将16.47克(41.4毫摩尔)步骤B的产物和150毫升48％溴化氢水溶液混合，并冷却至-3℃，缓缓滴加18毫升溴，然后缓缓滴加8.55克(0.124摩尔)NaNO2在85毫升水中的溶液。在-3℃至0℃搅拌45分钟，然后加入50％氢氧化钠水溶液调节至pH＝10。用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤提取液，并用硫酸钠干燥提取液。将残余物浓缩并进行色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，分别得到10.6克和3.28克两种产物化合物1C(i)和1C(ii)。化合物1C(i)的质谱：MH+＝461.2。化合物1C(ii)的质谱：MH+＝539。
步骤D：
通过将步骤C的产物3C(i)溶解在浓盐酸中并加热至约100℃保持16小时使该产物水解。将该混合物冷却，用1M氢氧化钠水溶液中和。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥提取液，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。质谱：MH+＝466.9。
制备实施例2 
步骤A：
将25.86克(55.9毫摩尔)4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和250毫升浓硫酸在-5℃混合，然后加入4.8克(56.4毫摩尔)NaNO3并搅拌2小时。将该混合物倒入600克冰中，用浓氨水碱化。过滤该混合物，用300毫升水洗涤，然后用500毫升二氯甲烷萃取。提取液用200毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到残余物。对残余物进行色谱纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到24.4克(86％产率)产物。熔点为165-167℃，质谱：MH+＝506(CI)。元素分析：计算值-C，52.13；H，4.17；N，8.29；实测值-C，52.18；H，4.51；N，8.16。
步骤B：
将20克(40.5毫摩尔)步骤A的产物和200毫升浓硫酸在20℃混合，然后将该混合物冷却至0℃。向该混合物中加入7.12克(24.89毫摩尔)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，并在20℃搅拌3小时。冷却至0℃，再加入1.0克(3.5毫摩尔)二溴乙内酰脲，并在20℃搅拌2小时。将该混合物倒入400克冰中，在0℃用浓氨水碱化，过滤收集所得固体。所得固体用300毫升水洗涤，在200毫升丙酮中打成匀浆并过滤，得到19.79克(85.6％产率)产物。熔点为236-237℃。质谱：MH+＝584(CI)。元素分析：计算值-C，45.11；H，3.44；N，7.17；实测值-C，44.95；H，3.57；N，7.16。
步骤C：
将25克(447毫摩尔)铁屑、10克(90毫摩尔)氯化钙和20克(34.19毫摩尔)步骤B的产物在700毫升90∶10乙醇/水中的悬浮液在50℃混合。将该混合物加热回流过夜，经硅藻土过滤，并用2×200毫升热乙醇洗涤滤饼。合并滤液并洗涤，真空浓缩得残余物。用600毫升二氯甲烷萃取残余物，用300毫升水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩得残余物，然后对残余物进行色谱纯化(硅胶，30％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到11.4克(60％产率)产物。熔点为211-212℃，质谱：MH+＝554(CI)。元素分析：计算值-C，47.55；H，3.99；N，7.56；实测值-C，47.45；H，4.31；N，7.49。
步骤D：
在-10℃，向8克(116毫摩尔)NaNO2在120毫升浓盐酸水溶液中的溶液中缓缓(分批)加入20克(35.9毫摩尔)步骤C的产物。在0℃搅拌所得混合物2小时，然后在0℃、用1小时缓缓滴加150毫升(1.44摩尔)50％H3PO2。在0℃搅拌3小时，然后倒入600克冰中，用浓氨水碱化。用2×300毫升二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物经色谱纯化(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，得到13.67克(70％产率)产物。熔点为163-165℃，质谱：MH+＝539(CI)。元素分析：计算值-C，48.97；H，4.05；N，5.22；实测值-C，48.86；H，3.91；N，5.18。
步骤E：
将6.8克(12.59毫摩尔)步骤D的产物和100毫升浓盐酸水溶液混合，并在85℃搅拌过夜。将该混合物冷却，倒入300克冰中，用浓氨水碱化。用2×300毫升二氯甲烷萃取，然后用硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩得残余物，然后进行色谱纯化(硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯+20％氨水)，得到5.4克(92％产率)标题化合物。熔点为172-174℃，质谱：MH+＝467(FAB)。元素分析：计算值-C，48.69；H，3.65；N，5.97；实测值-C，48.83；H，3.80；N，5.97。
制备实施例3 
步骤A：
将2.42克4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯基本上按照制备实施例1步骤D中所述同样的方法水解，得到1.39克(69％产率)产物。
步骤B：
将1克(2.48毫摩尔)步骤A的产物和25毫升无水甲苯混合，加入在甲苯中的2.5毫升1M DIBAL，并将该混合物加热回流。0.5小时后，再加入在甲苯中的2.5毫升1M DIBAL，并加热回流1小时。(该反应通过TLC监测，使用50％甲醇/二氯甲烷+氨水。)将该混合物冷却至室温，加入50毫升1N盐酸水溶液并搅拌5分钟。加入100毫升1N氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取。提取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到1.1克标题化合物。
制备实施例4 
(外消旋体以及(+)-和(-)-异构体)
步骤A：
将16.6克(0.03摩尔)制备实施例2步骤D的产物与3∶1 CH3CN和水的溶液(212.65毫升CH3CN和70.8毫升水)混合，并在室温搅拌所得浆料过夜。加入32.833克(0.153摩尔)NaIO4，然后加入0.31克(2.30毫摩尔)RuO2，并在室温搅拌，得到1.39克(69％产率)产物。(RuO2的加入伴随着放热反应，温度从20℃升至30℃。)搅拌该混合物1.3小时，(约30分钟后温度回落至25℃)，然后过滤除去固体，并用二氯甲烷洗涤固体、真空浓缩滤液得到残余物，将残余物溶解在二氯甲烷中。过滤除去不溶性固体，并用二氯甲烷洗涤固体。用水洗涤滤液，浓缩至约200毫升体积，并用盐水洗涤，然后用水洗涤。用6N盐酸水溶液萃取。将水提取液冷却至0℃，缓缓加入50％氢氧化钠水溶液以调节至pH＝4，同时保持温度＜30℃。用二氯甲烷萃取两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩得残余物。将所得残余物在20毫升乙醇中打成匀浆，并冷却至0℃。过滤收集所得固体，将固体真空干燥，得到7.95克产物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.7(s，1H)；7.85(m，6H)；7.5(d，2H)；3.45(m，2H)；3.15(m，2H)。
步骤B：
将21.58克(53.75毫摩尔)步骤A的产物和500毫升无水1∶1乙醇和甲苯的混合物混合，加入1.43克(37.8毫摩尔)硼氢化钠，并将该混合物加热回流10分钟。将该混合物冷却至0℃，加入100毫升水，然后用1N盐酸水溶液调节至pH约4-5，同时保持温度＜10℃。加入250毫升乙酸乙酯并分离各层。有机层用盐水(3×50毫升)洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空浓缩得到残余物(24.01克)，残余物经色谱纯化(硅胶，30％己烷/二氯甲烷)，得到产物。再次色谱纯化不纯的级分。得到总量18.57克产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.5(s，1H)；7.9(s，1H)；7.5(d of d，2H)；6.2(s，1H)；6.1(s，1H)；3.5(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，2H).
步骤C：
将18.57克(46.02毫摩尔)步骤B的产物和500毫升氯仿混合，然后加入6.70毫升(91.2毫摩尔)SOCl2，并在室温搅拌该混合物4小时。用5分钟，加入35.6克(0.413毫摩尔)哌嗪在800毫升四氢呋喃中的溶液，并在室温搅拌该混合物1小时。将该混合物加热回流过夜，然后冷却至室温，并用1升二氯甲烷稀释该混合物。用水(5×200毫升)洗涤，并用氯仿(3×100毫升)萃取水洗涤液。合并所有的有机溶液，用盐水(3×200毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。真空浓缩得残余物，对残余物进行色谱纯化(硅胶，5％、7.5％、10％甲醇/二氯甲烷+氨水梯度洗脱)，得到18.49克标题化合物，为外消旋混合物。
步骤D：
通过制备手性色谱(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100毫升/分钟，20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离外消旋的步骤C所得标题化合物，得到9.14克(+)-异构体和9.30克(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：熔点74.5-77.5℃；质谱MH+＝471.9；[α]D 25＝+97.4°(8.48mg/2ml甲醇)。
(-)-异构体的理化数据：熔点82.9-84.5℃；质谱MH+＝471.8；[α]D 25＝-97.4°(8.32mg/2ml甲醇)。
制备实施例5 
步骤A：
将15克(38.5毫摩尔)4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和150毫升浓硫酸在-5℃混合，然后加入3.89克(38.5毫摩尔)KNO3并搅拌4小时。将该混合物倒入3升冰中，用50％氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，然后过滤并真空浓缩，得到残余物。残余物从丙酮中重结晶，得到6.69克产物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(s，1H)；7.75(s，1H)；7.6(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(q，2H)；3.8(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.8(m，2H)；2.6-2.2(m，4H)；1.25(t，3H).
步骤B：
将6.69克(13.1毫摩尔)步骤A的产物和100毫升85％乙醇/水混合，然后加入0.66克(5.9毫摩尔)氯化钙和6.56克(117.9毫摩尔)铁，并将该混合物加热回流过夜。将热的反应混合物经硅藻土过滤，并用热乙醇淋洗滤饼。真空浓缩滤液，得到7.72克产物。质谱：MH+＝478.0。
步骤C：
将7.70克步骤B的产物与35毫升乙酸混合，然后加入45毫升溴的乙酸溶液，并在室温搅拌该混合物过夜。加入300毫升1N氢氧化钠水溶液，然后加入75毫升50％氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥提取液并真空浓缩得残余物。对残余物进行色谱纯化(硅胶，20％-30％乙酸乙酯/己烷)，得到3.47克产物(以及另一种1.28克部分纯化的产物)。质谱：MH+＝555.9。1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.5(s，1H)；7.5(s，1H)；7.15(s，1H)；4.5(s，2H)；4.15(m，3H)；3.8(br s.2H)；3.4-3.1(m，4H)；9-2.75(m，1H)；2.7-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；1.25(m，3H).
步骤D：
将0.557克(5.4毫摩尔)叔丁腈和3毫升DMF混合，并在60-70℃加热该混合物。缓缓滴加2.00克(3.6毫摩尔)步骤C的产物和4毫升DMF，然后将该混合物冷却至室温。在40℃再加入0.64毫升叔丁腈，并将该混合物再加热至60-70℃，保持0.5小时。冷却至室温，并将该混合物倒入150毫升水中。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥提取液，并真空浓缩得残余物。残余物经色谱纯化(硅胶，10％-20％乙酸乙酯/己烷)，得到0.74克产物。质谱：MH+＝541.0。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.52(s，1H)；7.5(d，2H)；7.2(s，1H)；4.15(q，2H)；3.9-3.7(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；2.1-1.9(m，2H)；1.26(t，3H).
步骤E：
将0.70克(1.4毫摩尔)步骤D的产物和8毫升浓盐酸水溶液混合，并将该混合物加热回流过夜。加入30毫升1N氢氧化钠水溶液，然后加入5毫升50％氢氧化钠水溶液，并用二氯甲烷萃取。提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到0.59克标题化合物。质谱：M+＝468.7。熔点123.9-124.2℃。
制备实施例6 
(外消旋体以及(+)-和(-)-异构体)
步骤A：
制备8.1克制备实施例5步骤E的标题化合物在甲苯中的溶液，并加入17.3毫升1M DIBAL甲苯溶液。将该混合物加热回流，并用40分钟缓缓滴加21毫升1M DIBAL/甲苯溶液。将反应混合物冷却至约0℃，加入700毫升1M盐酸水溶液。分离并倾析出有机相。水相用二氯甲烷洗涤，倾析出提取液，然后加入50％氢氧化钠水溶液使水相碱化。用二氯甲烷萃取，提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到7.30克标题化合物，该化合物为对映体的外消旋混合物。
步骤B-分离对映体：
经制备手性色谱(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，使用20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤A的外消旋标题化合物，得到标题化合物的(+)-和(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：熔点148.8℃；质谱MH+＝469；[α]D 25＝+65.6°(12.93mg/2ml甲醇)。
(-)-异构体的理化数据：熔点112℃；质谱MH+＝469；[α]D 25＝-65.2°(3.65mg/2ml甲醇)。
制备实施例7 
(外消旋体以及(+)-和(-)-异构体)
步骤A：
将40.0克(0.124摩尔)起始物酮和200毫升硫酸混合，并冷却至0℃。用1.5小时缓缓加入13.78克(0.136摩尔)KNO3，然后温热至室温并搅拌过夜。采用基本上与制备实施例2步骤A所述同样的方法处理该反应。经色谱纯化(硅胶，20％、30％、40％、50％乙酸乙酯/己烷，然后是100％乙酸乙酯)，得到28克9-硝基产物和较少量的7-硝基产物以及19克7-硝基和9-硝基化合物的混合物。
步骤B：
基本上采用与制备实施例2步骤C所述同样的方法，将28克(76.2毫摩尔)步骤A的9-硝基产物、400毫升85％乙醇/水、3.8克(34.3毫摩尔)氯化钙和38.28克(0.685摩尔)铁反应，得到24克产物。
步骤C：
将13克(38.5毫摩尔)步骤B的产物与140毫升乙酸混合，用20分钟缓缓加入2.95毫升(57.8毫摩尔)溴在10毫升乙酸中的溶液。在室温搅拌反应混合物，然后真空浓缩得残余物。加入二氯甲烷和水，然后用50％氢氧化钠水溶液调节至pH＝8-9。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空浓缩，得到11.3克产物。
步骤D：
将100毫升浓盐酸水溶液冷却至0℃，然后加入5.61克(81.4毫摩尔)NaNO2并搅拌10分钟。缓缓(分批)加入11.3克(27.1毫摩尔)步骤C的产物，并在0-3℃搅拌该混合物2.25小时。缓缓滴加180毫升50％H3PO2水溶液，并在0℃将该混合物放置过夜。用30分钟缓缓滴加150毫升50％氢氧化钠以调节至pH＝9，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空浓缩得残余物。残余物经色谱纯化(硅胶，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到8.6克产物。
步骤E：
将8.6克(21.4毫摩尔)步骤D的产物和300毫升甲醇混合，并冷却至0-2℃。加入1.21克(32.1毫摩尔)硼氢化钠并在约0℃搅拌该混合物1小时。再加入0.121克(3.21毫摩尔)硼氢化钠，在0℃搅拌2小时，然后在0℃放置过夜。真空浓缩得残余物，然后将残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离有机相并真空(50℃)浓缩，得到8.2克产物。
步骤F：
将8.2克(20.3毫摩尔)步骤E的产物和160毫升二氯甲烷混合，冷却至0℃，然后用30分钟缓缓滴加14.8毫升(203毫摩尔)SOCl2。将该混合物温热至室温并搅拌4.5小时，然后真空浓缩得残余物，加入二氯甲烷，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空浓缩得残余物，然后加入无水四氢呋喃和8.7克(101毫摩尔)哌嗪，并在室温搅拌过夜。真空浓缩得残余物，加入二氯甲烷，用0.25N氢氧化钠水溶液、水、然后是盐水洗涤。用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到9.46克粗产物。进行色谱纯化(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷+NH3)，得到3.59克标题化合物，为外消旋体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.43(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.11(d，1H)；5.31(s，1H)；4.86-4.65(m，1H)；3.57-3.40(m，1H)；2.98-2.55(m，6H)；2.45-2.20(m，5H).
步骤G-分离对映体：
如制备实施例4步骤D所述，用30％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺作洗脱剂，对步骤F的外消旋标题化合物(5.7克)进行色谱纯化，得到2.88克标题化合物的R-(+)-异构体和2.77克标题化合物的S-(-)-异构体。
R-(+)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470.0；[α]D 25＝+12.1°(10.9mg/2ml甲醇)。
S-(-)-异构体的理化数据：质谱MH+＝470.0；[α]D 25＝-13.2°(11.51mg/2ml甲醇)。
制备实施例8 
(外消旋体以及(+)-和(-)-异构体)
步骤A：
将13克(33.3毫摩尔)制备实施例2步骤E的标题化合物和300毫升甲苯在20℃混合，然后加入32.5毫升(32.5毫摩尔)1M DIBAL甲苯溶液。将该混合物加热回流1小时，冷却至20℃，再加入32.5毫升1M DIBAL溶液，并加热回流1小时。将反应混合物冷却至20℃，并将其倒入400克冰、500毫升乙酸乙酯和300毫升10％氢氧化钠水溶液的混合物中。用二氯甲烷(3×200毫升)萃取水层，有机层用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得残余物。残余物经色谱纯化(硅胶，12％甲醇/二氯甲烷+4％NH4OH)，得到10.4克标题化合物，为外消旋体。质谱：MH+＝469(FAB)。部分1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.06(d，1H)；3.95(d，1H).
步骤B-分离对映体：
经制备手性色谱(Chiralpach AD，5cm×50cm柱，使用5％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)分离步骤A的外消旋标题化合物，得到标题化合物的(+)-和(-)-异构体。
(+)-异构体的理化数据：质谱MH+＝469(FAB)；[α]D 25＝+43.5°(c＝0.402，乙醇)；部分1H NMR
(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H).
(-)-异构体的理化数据：质谱MH+＝469(FAB)；[α]D 25＝-41.8°(c＝0.328，乙醇)；部分1H NMR
(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H).
制备实施例9 
(外消旋体以及R-(+)-和S-(-)-异构体)
按照WO 95/10516(1995年4月20日公开)中制备实施例40的方法，然后按照WO 95/10516中实施例193所述的方法制备下列化合物
基本上采用与制备实施例4步骤D同样的方法分离(+)-和(-)-异构体。
R-(+)-异构体的理化数据：
13C NMR(CDCl3)：155.8(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.4(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.6(CH)；119.3(C)；79.1(CH)；52.3(CH2)；52.3(CH)；45.6(CH2)；45.6(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2).[α]D 25＝+25.8°(8.46mg/2mLMeOH).
S-(-)-异构体的理化数据：
13C NMR(CDCl3)：155.9(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.3(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.5(CH)；119.2(C)；79.1(CH)；52.5(CH2)；52.5(CH)；45.7(CH2)；45.7(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2).[α]D 25＝-27.9°(8.90mg/2mLMeOH).
制备实施例10
四氢吡喃-4-亚基乙酸乙酯(15.0)和
5，6-二氢-2H-吡喃-4-乙酸乙酯(16.0) 
按照J.Med.Chem.(医药化学杂志)，(1993)，36，2300中所述的化学方法，将一只装有温度计、加液漏斗、氮气入口管和磁搅拌器的2升三颈瓶火焰干燥，并加入1.0升无水1，2-二甲氧基乙烷和9.0克(0.38摩尔)氢化钠(在油中的60％分散体)。在搅拌下，滴加56克(0.25摩尔)膦酰乙酸三乙酯，滴加速度应使反应温度保持在20-25℃。滴加完成后，在25℃搅拌反应物45分钟，然后滴加25克(0.25摩尔)四氢-4H-吡喃-4-酮，同时通过用冰浴冷却保持反应温度在20-25℃。添加完成后，使反应回流1小时，冷却至室温，然后倒入4升冰水中，用3份各2升的乙醚萃取。合并的乙醚层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到27克黄色油，经NMR检测，该产物是15.0和16.0的1∶1.4混合物。
将16克上述油在1.5kg硅胶上进行闪式色谱，用乙酸乙酯-己烷(10-90)洗脱，收集200毫升级分。级分13-22得到5.65克纯的15.0(四氢吡喃-4-亚基乙酸乙酯)，级分31-50得到8.06克纯的16.0(5，6-二氢-1H-吡喃-4-乙酸乙酯)。
制备实施例11
四氢吡喃-4-乙酸乙酯 
将制备实施例10的15.0和16.0的混合物(3克，17.6毫摩尔)溶解在含有1.0克10％载钯碳的20毫升乙酸乙酯中。在氢气氛下搅拌该混合物18小时。滤除催化剂，然后真空浓缩滤液，得到3.04克无色油状标题化合物。
制备实施例12
四氢硫代吡喃-4-亚基乙酸乙酯
按照制备实施例10的方法，不同的是使用2.32克(20毫摩尔)四氢硫代吡喃-4-酮代替四氢吡喃-4-酮，得到3.53克无色油状产物。
制备实施例13
四氢硫代吡喃-4-乙酸乙酯 
将制备实施例12得到的四氢硫代吡喃-4-亚基乙酸乙酯(2.3克，12.4毫摩尔)溶解在含有2.34克(61.8毫摩尔)硼氢化钠的25毫升乙醇中。在25℃搅拌24小时后，再加入1.2克硼氢化钠，然后将反应混合物再搅拌24小时。再加入2份各1.2克的硼氢化钠，每次加完后搅拌24小时。使用己烷-乙酸乙酯(95-5)的硅胶TCL检测表明反应完全了。用200毫升水处理反应物并搅拌5分钟。该混合物用三份各150毫升的乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到1.6克无色油。该油在325毫升硅胶上经色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(98-2)洗脱，收集125毫升级分。级分2-15得到0.24克无色油状产物。
制备实施例14
2’-(1，4-二氧杂环己烷基)乙酸乙酯
按照Tetrahedron(四面体)(1989)，45，69中所述的方法，向一只装有加液漏斗、冷凝器和磁搅拌器的125毫升三颈烧瓶中加入25毫升无水1，4-二噁烷和0.05克二乙酸二铑。将反应混合物在氮气氛下回流，并用130分钟滴加2.0克(17.5毫摩尔)重氮基乙酸乙酯在20毫升无水1，4-二噁烷中的溶液。添加完成后，使反应冷却至25℃，经短氧化铝垫过滤，并真空浓缩。将残余物真空蒸馏(短柱)，收集在0.5mmHg沸点为61-68℃的馏分，得到1.5克无色油状产物。
制备实施例15
四氢呋喃-2-乙酸乙酯 
按照制备实施例14的方法，将2.0克(17.5毫摩尔)重氮基乙酸乙酯与四氢呋喃反应，得到1.7克无色油状产物，该产物在20mmHg的沸点为84-86℃。
制备实施例16
四氢吡喃-2-乙酸乙酯
按照制备实施例14的方法，将2.0克(17.5毫摩尔)重氮基乙酸乙酯与四氢吡喃反应，得到1.75克无色油状产物，该产物在20mmHg的沸点为95-106℃。
制备实施例17
2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-外向-乙酸乙酯(18.0)和
2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-7-内向-乙酸乙酯(19.0) 
按照Comp.Rend.(法国科学院会议周报)(1957)，244，2806中所述的方法，向一只装有加液漏斗、冷凝器和磁搅拌器的100毫升三颈烧瓶中加入27.37克(300毫摩尔)3，4-二氢-2H-吡喃和0.08克无水硫酸铜(II)。使其在氮气氛下回流，并用60分钟向其中滴加11.42克(100毫摩尔)重氮基乙酸乙酯和8.41克(100毫摩尔)3，4-二氢-2H-吡喃的溶液。添加完成后，使反应再回流2小时，然后冷却至25℃。该混合物经短氧化铝垫过滤，真空浓缩。残余物经硅胶闪式色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(60-40)洗脱，得到10克无色油状产物。使用上述色谱溶剂系统得到的硅胶TCL Rf＝0.48。NMR显示所得产物为18.0与19.0的15％至85％比例的混合物。
制备实施例18
3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-外向-乙酸乙酯(20.0)和
3-氧杂双环[3.2.0]己烷-6-内向-乙酸乙酯(21.0)
按照制备实施例17的方法，将11.42克(100毫摩尔)重氮基乙酸乙酯与2，5-二氢呋喃反应，得到4克无色油状产物。硅胶TCL Rf＝0.85(己烷-乙酸乙酯60-40)。
制备实施例19
2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-外向-乙酸乙酯(22.0)和
2-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-内向-乙酸乙酯(23.0)
按照制备实施例17的方法，将11.42克(100毫摩尔)重氮基乙酸乙酯与2，3-二氢呋喃反应，得到10.4克无色油状产物。硅胶TCLRf＝0.91(己烷-乙酸乙酯60-40)。
制备实施例20
4-H-吡喃-4-亚基乙酸乙酯
按照制备实施例10的方法，不同的是使用5克(52毫摩尔)4-H-吡喃-4-酮代替四氢吡喃-4-酮，经闪式硅胶色谱纯化(使用乙酸乙酯-己烷20％-80％作洗脱剂)后得到0.4克黄色固体产物，熔点为116.5-118.7℃。
制备实施例21
四氢吡喃-3-乙酸乙酯
按照Comp.Rend.(法国科学院会议周报)(1957)，244，2806中所述的方法，如果在750psi和100℃、使用阮内镍作催化剂将制备实施例17的产物氢化，则得到标题产物。
制备实施例22
四氢呋喃-3-乙酸乙酯 
按照Comp.Rend.(法国科学院会议周报)(1957)，244，2806中所述的方法，如果在750psi和100℃、使用阮内镍作催化剂将制备实施例19的产物氢化，则得到标题产物。
制备实施例23
2，6-二甲基四氢吡喃-4-亚基乙酸乙酯 
按照制备实施例10的方法，如果将2，6-二甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(Recueil.(荷兰皇家化学会志)(1959)78，91)与氢化钠和膦酰乙酸三乙酯反应，则得到标题产物。
制备实施例24
2，6-二甲基四氢吡喃-4-乙酸乙酯 
按照制备实施例11的方法，如果将制备实施例23的产物氢化，则得到标题产物。
制备实施例25
2，2，6，6-四甲基四氢吡喃-4-亚基乙酸乙酯 
按照制备实施例10的方法，如果将2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(J.Chem.Soc.(英国化学会志)(1944)338)与氢化钠和膦酰乙酸三乙酯反应，则得到标题产物。
制备实施例26
2，2，6，6-四甲基四氢吡喃-4-乙酸乙酯
按照制备实施例11的方法，如果将制备实施例25的产物氢化，则得到标题产物。
制备实施例27
四氢吡喃42-乙酸乙酯 
按照Liebigs Ann.Chem.(利比希化学纪事)(1982)250中所述的方法，如果将四氢吡喃-4-亚基甲酸乙酯(制备实施例10的产物15.0)与过量氰化钠在80-100℃反应，则得到标题产物。
制备实施例28
8-氧杂双不[3.2.1]辛-6-烯-3-亚基乙酸乙酯 
按照制备实施例10的方法，如果将8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)(1978)100，1765)与氢化钠和膦酰乙酸三乙酯反应，则得到标题产物。
制备实施例29
8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3β-乙酸乙酯(24.0)
和
8-氧杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3α-乙酸乙酯(25.0)
按照制备实施例11的方法，如果将制备实施例28的产物氢化，则在经硅胶色谱分离后得到标题产物。
制备实施例30
2-乙氧基四氢吡喃-3-乙酸乙酯 
按照Comp.Rend.(法国科学院会议周报)(1957)，244，2806中所述的方法，如果将制备实施例9的产物与含有1-2％氯化氢气体的煮沸的乙醇反应，则得到标题产物。
制备实施例31
2-乙氧基四氢呋喃-3-乙酸乙酯 
按照Comp.Rend.(法国科学院会议周报)(1957)，244，2806中所述的方法，如果将制备实施例14的产物与含有1-2％氯化氢气体的煮沸的乙醇反应，则得到标题产物。
制备实施例32
四氢吡喃-4-乙酸
将制备实施例11的产物(3.04克，17.7毫摩尔)溶解在含有3克(53毫摩尔)氢氧化钾的90毫升乙醇中。将该反应混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在15毫升水中，用12N盐酸调节至pH2，并用三份各50毫升的二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到2.04克白色固体产物，熔点为60-63℃。
采用制备实施例32的水解方法，将制备实施例10-20的酯水解成表1中制备实施例33至46所示的羧酸。按照制备实施例32的水解方法，制备实施例21-31的酯可以水解得到表1中制备实施例47-59所示的羧酸。
表1 
表1-续 
表1-续 
表1-续
表1-续
制备实施例60
2-氧杂双环[2.2.2]-5-反-甲酸
按照制备实施例32的方法，将2-氧杂双环[2.2.2]-5-反-甲酸乙酯(Tet.Lett.(四面体快报)(1979)，35，3275中所述的5-反-甲酯基-7-反-乙酰氧基-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷的副产物)水解，得到蜡状固体标题产物。
实施例1 (+)-4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]
吡啶-11(R)-基-1-[(四氢-4H-吡喃-4-基)乙酰基哌啶
将制备实施例6步骤B的(+)产物(0.1克，0.212毫摩尔)溶解在5毫升DMF中，在室温搅拌，并加入0.043克(0.424毫摩尔)4-甲基吗啉、0.053克(0.0276毫摩尔)DEC、0.037克(0.276毫摩尔)HOBT和0.0397克(0.276毫摩尔)制备实施例32的产物。在室温搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩得残余物，残余物在二氯甲烷和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得残余物。残余物经硅胶板色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(96％-4％)洗脱，得到白色固体产物(0.13克)。熔点83.2-88.7℃，质谱：MH+＝597。[α]D 23.2℃＝+55.5°，c＝0.2，二氯甲烷。
采用实施例1的偶合方法，将制备实施例33-60的酸与制备实施例6步骤B的(+)产物反应，得到式1.16的化合物：
其中R12如下面表2中所定义。在表2中，“EX”是指实施例，“mp”是指熔点：
表2
表2-续 
表2-续
表2-续 
表2-续 
实施例33 
按照实施例1的制备方法，将制备实施例9的R-(+)-异构体与制备实施例32的产物反应，得到白色固体产物，熔点93.5-97.6℃。
实施例34 
如果使用实施例1所述的偶合方法，可以将实施例23的产物与氯化铵反应得到产物。
实施例35
将90毫克(0.14毫摩尔)实施例5的产物溶解在5毫升THF和34毫升三氟乙酸中。加入37毫升30％过氧化氢并搅拌3天。真空浓缩，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物经制备硅胶TLC进行层析，用氨饱和的二氯甲烷洗脱，得到白色固体产物。熔点为135.6-140℃，质谱：MH+＝628。
实施例36 
步骤A
将制备实施例6步骤B的(+)产物(0.5克，1.06毫摩尔)溶解在10毫升二氯甲烷中，在室温搅拌，加入0.128克(1.27毫摩尔)4-甲基吗啉、0.285克(1.48毫摩尔)DEC、0.172克(1.27毫摩尔)HOBT和0.097克(1.27毫摩尔)乙醇酸。在室温搅拌该混合物18小时，然后真空浓缩得残余物，残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩得残余物。残余物经制备硅胶TLC进行层析，用二氯甲烷-甲醇(95％-5％)洗脱，得到乙醇酰胺和制备实施例6的起始三环反应物。
步骤B
将0.34克(0.643毫摩尔)步骤A的产物溶解在含有5.4毫升亚硫酰氯的1毫升二氯甲烷中。搅拌18小时，然后真空浓缩。向残余物中加入10毫升甲苯，并真空浓缩，将该步骤再重复两次，得到产物。
步骤C
将步骤B的产物溶解在1.0毫升二氯甲烷中，然后加入0.124克吗啉。搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。真空浓缩有机层，残余物经制备硅胶TLC进行层析，用二氯甲烷-甲醇(95％-5％)洗脱，得到白色固体产物。熔点为112.4-113.5℃，质谱：MH+＝599。
实施例37
按照实施例36的方法，用硫代吗啉代替步骤C中的吗啉，制得白色固体产物。
实施例38 
按照实施例36的方法，不同的是在步骤A中，用制备实施例4步骤D的(-)产物代替制备实施例6步骤B的(+)产物，并且用硫代吗啉代替步骤C中的吗啉，制得白色固体产物。
实施例39
在实施例35的条件下，将实施例38的产物进行反应，制得白色固体产物。
实施例40 
将160毫克(0.268毫摩尔)实施例1的产物溶解在3毫升二氯甲烷中，加入162.3毫克(0.536毫摩尔)4-氯过苯甲酸(57％纯度)，并搅拌3小时。用50毫升二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物经制备硅胶TLC进行层析，用氨饱和的2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到116毫克(71％)白色固体标题化合物。熔点为141-151℃(分解)，质谱：MS MH+＝613。
分析
按照WO 95/10516(1995年4月20日公开)所述的分析方法对FRT IC50(法呢基蛋白转移酶，体外酶分析)和COS IC50(以细胞为基础的分析)进行测定。可以按照WO 95/10516所述的分析方法对GGPT IC50(香叶基香叶基蛋白转移酶，体外酶分析)、细胞簇(CellMat)分析和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)进行测定。WO 95/10516的公开内容引入本文作为参考。
基本上按照与上述相同的方法，不同的是用其它的肿瘤细胞系作为指示物代替T24-BAG细胞，可以进行其他的分析。所述分析可以采用表达活化的K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或者表达活化的K-ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞进行。使用其它本领域已知的肿瘤细胞系可以证实本发明化合物对其它类型癌细胞的活性。
软琼脂分析：
不依赖于贴壁的生长是肿瘤细胞系的特征。将人肿瘤细胞悬浮在含有0.3％琼脂糖和指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。将溶液涂布在用含有同样浓度法呢基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固化的生长培养基上作为顶层。在顶层固化后，将培养板在37℃和5％CO2中培养10-16小时，以使菌落长出。培养之后，通过用MTT(溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓，噻唑蓝)溶液(1mg/ml的PBS溶液)涂布，可以将菌落染色。对菌落计数并计算各IC50值。
实施例1、2、3、5、6、7、8、29、30、33、35、36、37、39和40化合物的FPT IC50值在0.4nM至45nM之间(nM表示纳摩尔)。实施例1、2、5、8、29、30、37、39和40化合物的COS细胞IC50值在1.8nM至143nM之间。实施例40化合物的软琼脂IC50值为8nM。
为了制备本发明化合物的药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可以含有约5至约70％活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可以作为适于口服的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将熔融的均匀的混合物倒入合适尺寸的模子中，使其冷却并固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可以提及的实例是非肠道注射用的水溶液或水-丙二醇溶液。
液体制剂还包括鼻内给药的溶液。
适于吸入给药的气雾剂包括溶液和粉末形式的固体，它可以与可药用载体例如惰性压缩气体混合。
还包括那些可以在使用前即时转化为适于口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以经皮给药。经皮给药组合物可以是乳膏、洗剂、气雾剂和/或乳液，并且可以包括在本领域常用于该目的的基质或储库型的透皮贴剂中。
本发明化合物优选经口服给药。
药物制剂优选为单位剂量形式。为此，将该制剂再分为含有适当量、例如达到所需目的有效量的活性成分的单位剂型。
根据具体应用，在制剂的单位剂型中活性化合物的量可以在约0.1毫克至1000毫克的范围内变化或调节，更优选约1毫克至约300毫克。
实际使用的剂量可以根据患者的需要和所治疗疾病的严重程度而改变。针对具体情况确定适当的剂量是本领域专业人员的常识。一般来说，最初用小于化合物最佳剂量的较小剂量进行治疗。然后，以小的增量增加剂量直至达到所述环境下的最佳效果。为了方便起见，可以将整日剂量分为小剂量并根据需要在一天内分几次给药。
本发明化合物及其可药用盐的给药量和给药频率由主管医生根据患者的年龄、病症和大小以及所治疗症状的严重程度等因素进行判断调整。通常推荐的剂量方案是口服10毫克至2000毫克/天，优选10-1000毫克/天，分二至四次剂量给药，以阻止肿瘤生长。当以该剂量范围给药时，这些化合物是无毒性的。
下面是含有本发明化合物的药物剂型的实例。本发明药物组合物的范围不受这些实施例的限制。
药物剂型实施例
实施例A
片剂
| 编号 | 成分 | 毫克/片 | 毫克/片 |
| 1 | 活性化合物 | 100 | 500 |
| 2 | 乳糖USP | 122 | 113 |
| 3 | 玉米淀粉，食品级，在纯化水中的10％糊 | 30 | 40 |
| 4 | 玉米淀粉，食品级 | 45 | 40 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 3 | 7 |
| 总量 | 300 | 700 | |
制造方法
在适宜的搅拌器中将1号与2号成分混合10-15分钟。将该混合物与3号成分一起造粒。如果需要，使该湿的颗粒过粗筛(例如1/4″，0.63cm)。使湿颗粒干燥。如果需要，将干颗粒过筛并与4号成分混合10-15分钟。加入5号成分并混合1-3分钟。在合适的制片机上将该混合物压制成适当大小与重量的片剂。
实施例B
胶囊
| 编号 | 成分 | 毫克/胶囊 | 毫克/胶囊 |
| 1 | 活性化合物 | 100 | 500 |
| 2 | 乳糖USP | 106 | 123 |
| 3 | 玉米淀粉，食品级 | 40 | 70 |
| 4 | 硬脂酸镁NF | 7 | 7 |
| 总量 | 253 | 700 | |
制造方法
在适宜的搅拌器中将1号、2号和3号成分混合10-15分钟。加入4号成分并混合1-3分钟。在合适的包囊机上将该混合物装入合适的两片型硬明胶胶囊中。
虽然结合上述具体实施方案对本发明进行了描述，但是对其进行各种改变、修饰和变化对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。所有这些改变、修饰和变化都将包括在本发明的原则和范围之内。
Claims (20)
1.下式化合物：
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
a表示N或NO-；
R1和R3是彼此相同或不同的卤原子；
R2和R4选自H和卤素，条件是R2和R4中至少一个是H；
虚线(---)表示一个可有可无的键；
当可有可无的键存在时X是N、C或者当可有可无的键不存在时是CH；
T是选自下列基团的取代基：
其中：
A表示-(CH2)b-；
B表示-(CH2)d-；
b和d彼此独立地选自0、1、2、3或4，b与d之和为3或4；并且
Y选自：O、S、SO、或SO2；
其中：
D表示-(CH2)e-；
B表示-(CH2)f-；
e和f彼此独立地选自0、1、2、或3，e与f之和为2或3；并且
Z选自O；
其中：
F表示-(CH2)g-；
G表示-(CH2)h-；
H表示-(CH2)i-；
h表示1、2或3；
g和i彼此独立地选自0、1、或2，h、g与i之和为2或3；并且
V和W彼此独立地选自：O、S、SO、或SO2；
其中：
虚线(---)表示可有可无的键；
k是1或2，当可有可无的键存在时k是1，当可有可无的键不存在时k是2；
R5、R6、R7和R8是相同的烷基(优选甲基)；或者
R5和R7是相同的烷基(优选甲基)，并且R6和R8是H；
其中：
虚线(---)表示可有可无的键1和2，这样可有可无的键1和2都存在或者都不存在；
Y表示O、S、SO、或SO2；
其中：
Y表示O、S、SO、或SO2；
其中：
R9选自：-CN、-CO2H、或者-C(O)N(R10)2-；
每个R10是彼此相同或不同的烷基(优选甲基)；
其中：
I表示-(CH2)m-；
m表示2或3；
Y表示O、S、SO、或SO2；并且
R11表示烷基；
2.权利要求1的化合物，其中R1是卤素，R2是氢，R3是卤素，并且R4是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R1是溴并且R3是氯。
4.权利要求1的化合物，其中R1是卤素，R2是卤素，R3是卤素，并且R4是氢；或者R1是卤素，R2是氢，R3是卤素，并且R4是卤素。
5.权利要求4的化合物，其中X是CH或N。
6.权利要求5的化合物，其中a是N，C5-C6双键不存在，R1是溴、R2是溴、R3是氯、并且R4是氢或者R1是溴、R2是氢、R3是氯、并且R4是溴。
7.权利要求6的化合物，其中X是CH。
8.具有下式的权利要求1的化合物：
9.权利要求8的化合物，其中T是
10.权利要求9的化合物，其中T是
11.具有下式的权利要求1的化合物
其中R12选自：
12.权利要求11的化合物，其中R12是
13.权利要求1的化合物，选自
14.表达活化ras致肿瘤基因的肿瘤细胞的治疗方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所治疗的肿瘤细胞是胰腺肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡性肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞、结肠肿瘤细胞、乳腺肿瘤细胞和前列腺肿瘤细胞。
16.由于非Ras基因的基因中致肿瘤基因突变导致其中Ras蛋白活化的肿瘤细胞的治疗方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
17.法呢基蛋白转移酶的抑制方法，包括施用有效量的权利要求1的化合物。
18.抑制法呢基蛋白转移酶的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求1的化合物及可药用载体。
19.权利要求1的化合物在制备治疗肿瘤细胞的药物中的应用。
20.权利要求1的化合物在治疗肿瘤细胞中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87749897A | 1997-06-17 | 1997-06-17 | |
| US08/877,498 | 1997-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1267300A true CN1267300A (zh) | 2000-09-20 |
Family
ID=25370103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98808200A Pending CN1267300A (zh) | 1997-06-17 | 1998-06-15 | 用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2－b)吡啶衍生物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1019398B1 (zh) |
| JP (1) | JP2002504142A (zh) |
| KR (1) | KR20010013944A (zh) |
| CN (1) | CN1267300A (zh) |
| AT (1) | ATE276250T1 (zh) |
| AU (1) | AU8253298A (zh) |
| CA (1) | CA2293368C (zh) |
| DE (1) | DE69826301T2 (zh) |
| ES (1) | ES2224413T3 (zh) |
| HU (1) | HUP0003048A2 (zh) |
| IL (1) | IL133392A0 (zh) |
| NZ (1) | NZ501612A (zh) |
| WO (1) | WO1998057968A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111868031A (zh) * | 2018-01-19 | 2020-10-30 | 有机合成药品工业株式会社 | N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6979686B1 (en) | 2001-12-07 | 2005-12-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
| TW202300019A (zh) | 2021-03-09 | 2023-01-01 | 美商富曼西公司 | 用於防治無脊椎害蟲之二環醯胺 |
| WO2024170339A1 (en) | 2023-02-13 | 2024-08-22 | Syngenta Crop Protection Ag | Pesticidally active bicyclic compounds |
| WO2023097341A2 (en) | 2023-03-20 | 2023-06-01 | Fmc Corporation | Bicyclic amides and esters for controlling invertebrate pests |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826853A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| KR20000036111A (ko) * | 1996-09-13 | 2000-06-26 | 둘락 노먼 씨. | 파네실 단백질 트랜스페라제 억제제인 트리사이클릭 항종양성화합물 |
-
1998
- 1998-06-15 NZ NZ501612A patent/NZ501612A/en unknown
- 1998-06-15 CA CA002293368A patent/CA2293368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 AU AU82532/98A patent/AU8253298A/en not_active Abandoned
- 1998-06-15 DE DE69826301T patent/DE69826301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 CN CN98808200A patent/CN1267300A/zh active Pending
- 1998-06-15 WO PCT/US1998/011409 patent/WO1998057968A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-15 KR KR1019997011969A patent/KR20010013944A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 AT AT98932714T patent/ATE276250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 ES ES98932714T patent/ES2224413T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 IL IL13339298A patent/IL133392A0/xx unknown
- 1998-06-15 JP JP50448499A patent/JP2002504142A/ja not_active Ceased
- 1998-06-15 HU HU0003048A patent/HUP0003048A2/hu unknown
- 1998-06-15 EP EP98932714A patent/EP1019398B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111868031A (zh) * | 2018-01-19 | 2020-10-30 | 有机合成药品工业株式会社 | N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体 |
| CN111868031B (zh) * | 2018-01-19 | 2023-10-03 | 有机合成药品工业株式会社 | N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2293368C (en) | 2009-01-20 |
| HUP0003048A2 (hu) | 2001-06-28 |
| AU8253298A (en) | 1999-01-04 |
| WO1998057968A1 (en) | 1998-12-23 |
| ATE276250T1 (de) | 2004-10-15 |
| DE69826301D1 (de) | 2004-10-21 |
| KR20010013944A (ko) | 2001-02-26 |
| EP1019398A1 (en) | 2000-07-19 |
| IL133392A0 (en) | 2001-04-30 |
| ES2224413T3 (es) | 2005-03-01 |
| NZ501612A (en) | 2001-11-30 |
| CA2293368A1 (en) | 1998-12-23 |
| DE69826301T2 (de) | 2005-10-13 |
| EP1019398B1 (en) | 2004-09-15 |
| JP2002504142A (ja) | 2002-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1310907C (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药 | |
| CN1310915C (zh) | 作为DPP－IV抑制剂的吡啶并(2,1－a)异喹啉衍生物 | |
| CN1151127C (zh) | 吲哚衍生物及其用于治疗恶性肿瘤和其它基于病理细胞增生的疾病的用途 | |
| CN1043639C (zh) | 新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物 | |
| CN1064362C (zh) | 嘧啶并[5,4－d]嘧啶,含这种化合物的药物,其用途和其制备方法 | |
| CN1032203C (zh) | 制备取代2-吡啶酮和吡啶-2-硫酮的方法 | |
| CN1063748C (zh) | 萘的衍生物及其制备方法和中间体 | |
| CN1153771C (zh) | 苯并呋喃并[3，4-f]喹啉衍生物、含有其的药物组合物及其应用 | |
| CN1045777A (zh) | α-取代的-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法 | |
| CN1040193A (zh) | 烷氧基-4(1h)-吡啶酮衍生物的制备 | |
| CN1250542C (zh) | 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺 | |
| CN1067053C (zh) | 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 | |
| CN1100414A (zh) | 含有新型喹啉衍生物的药用复合物的制备方法 | |
| CN86106294A (zh) | 二氢吡啶类的制备方法 | |
| CN1027268C (zh) | 新颖苯并吡喃酮-β-D-硫代木糖苷的制备方法 | |
| CN88101674A (zh) | 色酮衍生物 | |
| CN1079745A (zh) | 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 | |
| CN1237164A (zh) | 用作法呢基－蛋白转移酶抑制剂的化合物 | |
| CN1267300A (zh) | 用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2－b)吡啶衍生物 | |
| CN1068819A (zh) | 新的选择性芳族酶抑制4(5)-咪唑 | |
| CN1105707C (zh) | 吡唑衍生物 | |
| CN1131228C (zh) | 抑制法尼基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2－b)吡啶衍生物 | |
| CN1019578B (zh) | 喹啉羧酸衍生物的制备方法 | |
| CN1172932C (zh) | 抑制法尼基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2b)吡啶衍生物 | |
| CN87100536A (zh) | 新颖红霉素胺衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |