CN1172932C - 抑制法尼基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2b)吡啶衍生物 - Google Patents

抑制法尼基蛋白转移酶的苯并(5,6)芳庚并(1,2b)吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(1.0)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中a表示N或NO-；R1和R3可相同或不同并且分别代表卤素；R2和R4分别独立地选自H和卤素，条件是R2和R4中至少一个是H；各虚线(…)表示任选的键；X是N，当与X相连的任选键存在时X表示C；或当与X相连的任选键不存在时，X为CH；T是取代基，选自(A)和(B)；Z表示O或S；R表示-C(O)N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)R11，-C(O)-O-R11、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R5表示烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、OR12、NR12H、SH、SR12、SOR12(其中R12不是H)或SO2R12(其中R12不是H)；和各R10独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基；R11是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基；R12选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基。本发明还公开了抑制法尼基蛋白转移酶的方法和治疗肿瘤细胞的方法。

Description

抑制法尼基蛋白转移酶的苯并(5，6) 芳庚并(1，2B)吡啶衍生物
发明背景
WO 95/10516(于1995年4月20日公开)描述了可有效抑制法尼基蛋白转移酶的三环类化合物。
鉴于目前对法尼基蛋白转移酶抑制剂的兴趣，所述领域技术人员希望能对法尼基蛋白转移酶抑制剂有所贡献。本发明提供了这样的贡献。
发明概述
本发明提供了可以有效抑制法尼基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明所述化合物是如下式所示化合物或其可药用盐或溶剂化物：
其中
a表示N或NO-；
R1和R3可相同或不同并且分别代表卤素；
R2和R4分别独立地选自H和卤素，条件是R2和R4中至少一个是H；
各虚线(…)表示任选的键；
X是N；当与X相连的任选键存在时，X表示C；或当与X相连的任选键不存在时，X为CH；
T是取代基，选自：
或
Z表示O或S；
R表示-C(O)N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)R11、-C(O)-O-R11、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
R5表示烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、OR12、NR12H、SR12、SOR12(其中R12不是H)或SO2R12(其中R12不是H)；和
各R10独立地代表H、烷基、芳基或芳烷基(例如苄基)；
R11是烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基；
R12选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基。
本发明的化合物：(i)可在体外有效抑制法尼基蛋白转移酶，而不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断由法尼基受体的转化Ras形式所诱发的表型变化，但不阻断由建造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式所诱发的表型变化；(iii)阻断法尼基受体的Ras的胞内加工，而不是建造为香叶基香叶基受体的Ras的胞内加工；和(iv)阻断培养物中由转化Ras所诱发的异常细胞生长。
本发明所述化合物抑制法尼基蛋白转移酶和癌基因蛋白Ras的法尼基化作用。因此，本发明还提供一种通过施用有效量的式1.0化合物来抑制哺乳动物特别是人体中法尼基蛋白转移酶(例如Ras法尼基蛋白转移酶)的方法。在如下所述的癌症治疗中，将本发明化合物施用给患者以抑制法尼基蛋白转移酶是有效的。
本发明提供一种通过施用有效量的本发明化合物来抑制或治疗细胞(包括转化细胞)异常生长的方法。细胞异常生长是指细胞生长不受正常调节机制支配(例如丧失接触性抑制作用)。这包括：(1)表达活化Ras癌基因的一种或多种肿瘤细胞的异常生长；(2)肿瘤细胞中Ras蛋白的激活是另一种基因内的癌基因突变结果；和(3)其它增生性疾病的良性和恶性细胞中出现异常Ras活化。
本发明还提供一种通过给需此治疗的哺乳动物(例如人体)施用有效量的式1.0化合物来抑制或治疗肿瘤生长的方法。本发明还具体提供一种通过给药有效量上述化合物来抑制或治疗那些表达活化Ras癌基因的肿瘤生长的方法。可被有效抑制或治疗的肿瘤的实例包括但不限于：肺癌(例如肺腺癌)，胰癌(例如胰腺癌，如外分泌胰腺癌)，结肠癌(例如结肠直肠癌，如结肠腺癌和结肠腺瘤)，骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，脊髓发育不良综合征(MDS)，膀胱癌，表皮癌，乳腺癌和前列腺癌。
本发明还提供一种抑制或治疗良性和恶性增生性疾病的方法，在此类增生性疾病中，Ras蛋白异常活化是其它基因内癌基因突变的结果，即Ras基因本身不被突变活化为癌基因形式，该方法通过给需此治疗的哺乳动物(例如人体)施用有效量的式1.0化合物来完成抑制或治疗。例如，用式1.0化合物抑制或治疗良性增生性疾病(神经纤维瘤)，或其中Ras被突变或过度表达的酪氨酸激酶癌基因(例如neu，src，abl，lck和fyn)激活的肿瘤。
适用于本发明所述方法的式1.0化合物能够抑制或治疗细胞的异常生长。不希望受到任何理论的束缚，可以确信上述化合物是通过阻断G-蛋白质的异戊二烯化作用抑制G-蛋白质的功能(如ras p21)来发挥作用，因而使这些化合物可有效治疗增生性疾病如肿瘤生长及癌症。不希望受到任何理论的束缚，可以确信上述化合物抑制ras法尼基蛋白转移酶，由此显示出对ras转化细胞的抗增生活性。
发明详述
在此所用的下列术语定义如下，除非另有说明：
MH+—代表质谱中的分子离子加氢；
Et(或ET)—代表乙基(C2H5)；
烷基—代表含有1-20个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链碳链；
卤素—代表氟、氯、溴和碘；
环烷基—代表含有3-20个碳原子，优选3-7个碳原子的支链或无支链饱和碳环；
杂环烷基—代表含有3-15个碳原子，优选4-6个碳原子的支链或无支链饱和碳环，该碳环中间隔有1-3个选自-O-、-S-、或-NR12-的杂原子基团，(适当的杂环烷基包括：2-或3-四氢呋喃基，2-或3-四氢噻吩基，2-、3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基，2-或3-哌嗪基，2-或4-二氧六环基等)；
芳基(包括芳氧基和芳烷基的芳基部分)—代表含有6-15个碳原子以及至少一个芳香环的碳环基团(例如芳基可以是苯环(Ph))，同时碳环基团上所有适合被取代的碳原子均可以成为可能的连接点，该碳环基团可以被1或多个卤素、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR10或-NO2任选地取代(例如带有1-3个取代基)；和
杂芳基—代表被R10任选取代的、至少具有1个选自O、S或N的杂原子的环状基团，所述杂原子间隔在碳环结构内并且具有足够数目的不定域pi电子以产生芳香性；所述芳香性杂环基团适宜含有2-14个碳原子，例如三唑基，2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N氧化物(被R3和R4任选地取代)，其中所述吡啶基N氧化物可以表示为：
或
Figure C9880820500062
下列溶剂和试剂在此用以下缩写表示：乙醇(EtOh)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)；三甲基甲硅烷基(TMS)；对-氯-过苯甲酸(MCPBA)；二异丙基氨化锂(LDA)；二甲基亚砜(DMSO)；硼氢化钠(NaBH4)；二异丁基氢铝(DIBAL)；和4-甲基吗啉(NMM)。
三环体系中的位置是：
所属领域技术人员还应领会，当X是CH或N时，该三环体系的C-11位的S和R立体化学如下所示：
对于式1.0中R1、R2、R3和R4，优选的卤素选自：Br、Cl或I，更优选Br和Cl。
式1.0的化合物包括下式所示化合物：
Figure C9880820500073
或
其中R1和R3是相同或不同的卤素，并且a、X、R5、R和虚线如上述定义。对于二卤代化合物，优选R1和R3独立地选自Br或Cl，更优选R1为Br并且R3为Cl。优选的X是CH或N，更优选是CH。
式1.0的化合物包括式1.1a和1.1b以及1.2a和1.2b所示的化合物：
或
Figure C9880820500082
Figure C9880820500083
或
其中，式1.1a和1.1b中的R1、R3和R4为卤素，并且式1.2a和1.2b中的R1、R2和R3为卤素，其中a、X、R、R5和虚线定义如上。优选式1.1a和1.1b所示的化合物。
在式1.1a和1.1b中，优选R1为Br，R3为Cl，并且R4为卤素。在式1.1a和1.1b中，更优选R1为Br，R3为Cl，并且R4为Br。
在式1.2a和1.2b中，优选R1为Br，R2为卤素并且R3为Cl。在式1.2a和1.2b中，更优选R1为Br，R2为Br并且R3为Cl。
对于式1.1a、1.1b、1.2a和1.2b，优选X是CH或N。对于式1.1a和1.1b，优选X是CH。
对于本发明的化合物，优选三环体系中5位和6位(即C5-C6)之间不存在任选键。
对于本发明的化合物，还优选环I中的取代基代表N并且11位不存在任选双键。
所属领域技术人员应领会，式1.0的化合物包括式1.3和1.4所示的化合物：
Figure C9880820500091
和
其中X是CH或N，式1.3的化合物是优选的式1.1化合物，而且式1.4的化合物是优选的式1.2化合物。
适用于本发明的T基团优选包括：
或
本发明的某些化合物存在不同的异构体(例如对映异构体和非对映异构体)形式。本发明包括到所有这些纯的及混合形式(包括外消旋混合物)的异构体。本发明也包括烯醇式。
某些式1.0化合物为酸性，例如那些带有羧基或酚式羟基的化合物。这些化合物可以形成可药用盐。所述盐的实例包括：钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。本发明还包括与可药用胺，如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性的式1.0化合物也可以形成可药用盐，例如酸加成盐。例如，吡啶并-氮原子可以与强酸生成盐，当化合物具有碱性取代基如氨基时也可以和弱酸生成盐。适合成盐的酸的例子是：盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及其它为所属领域技术人员已知的无机酸和羧酸。上述盐是以常规方式将游离碱形式与足够量的预定酸接触制得。用适当的稀碱水溶液如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢铵和钠的稀水溶液处理上述盐，可以再生得到游离碱形式。所得游离碱在某些物理性质上(如在极性溶剂中的溶解度)多少不同于其各种盐，但酸式盐和碱式盐等同于其符合本发明目的的各种游离碱形式。
上述所有酸式盐和碱式盐均属于本发明范围内的可药用盐，并且被认为等同于符合本发明目的的游离形式的相应化合物。
适合制备本发明化合物的中间体可以按照WO 95/10516(公开于1995.4.20)、WO 96/30363(公开于1996.10.3)和美国专利5 151 423中所描述的方法以及下列方法来制备。
可以按照以下反应来制备本发明的化合物：
或
在该反应中，羧酸(14.0或14.1)(也可以是14.0或14.1的碱金属盐如锂盐或该酸的酰卤化合物)在所属领域熟知的酰胺键形成条件下与三环胺(13.0)偶联。所述取代基如式1.0的定义。譬如，可以采用碳二亚胺偶联法(例如DEC)。譬如，利用DEC/HOBT/NMM，羧酸(14.0或14.1)可以在DMF中和25℃下经过足够长的时间(如，约18小时)与三环胺(13.0)反应，生成式1.0的化合物。
利用所属领域已知的方法可以制备羧酸(14.0和14.1)。
可以采用以下通用方法制备上式14.0和14.1的化合物。在以下的反应路线中，以4-哌啶基举例说明，但可以以基本相同的方式采用3-哌啶基。式16.0的化合物购自Aldrich。A.Tercinet在《法国化学学会通报》(11期，500页，1944)中描述了式16.0所示的3-哌啶基类似物。
当R是R’时，其中R’为-SO2R10、-SO2N(R10)2、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R’可以在第1步反应中被引入到哌啶基的氮上，即通过式16.0与R’Y’化合物反应(在DMF中采用pd催化剂和四丁基溴化铵)，其中在R’为-SO2R10、-SO2N(R10)2、烷基、芳烷基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的情况下Y’代表卤素如Cl、Br或I，在R’为芳基的情况下Y’为I。
而且，R’可以是保护基(Pro)如对-硝基苯磺酰基或苄基，在第一步反应中，对-硝基苯磺酰基氯或苄基氯在TEA的存在下、于CH2Cl2中通过与式16.0的化合物或其3-哌啶基类似物反应，使R’位于哌啶基氮上。在这种情况中，上式17.0和18.0中的R’应代表保护基。若R’为保护基(Pro)，它可以被下面描述的适当R基团代替。
为了制备其中R5是代表烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或环烷基的R5a的式14.0和14.1化合物，可以采用以下反应路线，其中R’如上所述：
若R’是保护基(Pro)时，可以用以下的适当R基团代替R’。在制备实施例10-16中将举例说明这些反应。23.0中R’表示保护基(Pro)，当Pro为苄基时可以通过催化氢化将其脱除，或当Pro为对-硝基苯磺酰基时可以用NaSMe处理后将其脱除。
为了制备其中R5是SR12、SOR12或SO2R12的式14.0和14.1化合物，可以采用以下反应路线，其中R’如上所述：
Figure C9880820500131
在第一步反应中，用三甲基甲硅烷基乙酸乙酯的阴离子来处理化合物18.0，得到24.0，随后硫醇钠经迈克尔加成反应得到25.0，所得的酯可以以氢氧化钠水溶液皂化得到26.0，此后用酸性水溶液进行质子化。用过量的MCPBA氧化26.0得到28.0。对于其中R5是SOR12的化合物，在二氯甲烷和室温下，用1当量的MCPBA将式26.0中的SR12氧化。
为了制备其中R5为OR12的式14.0和14.1的化合物，可以采用以下反应路线，其中R’如上所述：
Figure C9880820500141
用碱性过氧化氢处理24.0得到环氧化物29.0，经过催化氢化将其还原得到30.0。将30.0的酯水解生成31.0，随后质子化。用氢化钠和适当的烷基化试剂处理30.0得到32.0，可以按照以上方法将32.0皂化并且质子化。此外，用R12OH的钠盐处理24.0得到34.0，当将34.0皂化并且质子化后得到35.0。
为了制备其中R5为NHR12的式14.0和14.1化合物时，可以采用以下反应路线，其中R’如上所述：
在回流的二氧六环中令24.0与R12叠氮化物发生[3+2]偶极环加成，得到36.0，催化氢化将36.0还原，随后用LiOH皂化成为37.0。
可以从式13.0a制备式13.0的化合物：
Figure C9880820500151
其中R6为H、烷基、烷氧基或其它任何可以转化为基团T的基团。式13.0a的化合物可以按照已知方法制备，例如按照WO 95/10516(公开在1995.4.20)、WO 96/30363(公开于1996.10.3)和美国专利5 151423中所描述的方法以及下列方法来制备。也可以按照包括下列步骤的方法制备其中X为C(当存在双键时)或CH并且三环结构中吡啶环的C-3位被溴取代(即R1是Br)的式13.0a化合物：
(a)将下式所示化合物：
其中R5b是氢和R6b是C1-C6烷基、芳基或杂芳基；R5b是C1-C6烷基、芳基或杂芳基和R6b是H；R5b和R6b独立地选自C1-C6烷基和芳基；或R5b和R6b共同与所连的氮形成含有4-6个碳原子或含有3-5个碳原子和1个杂基团的环，所述杂基团选自-O-和-NR9b-，其中R9b是H、C1-C6烷基和苯基；
与下式所示化合物在强碱的存在下反应：
其中R2、R3和R4定义如上并且R7b是Cl或Br；得到下式的化合物：
Figure C9880820500161
(b)使步骤(a)的化合物与：
(i)POCl3反应，得到下式所示的氰基化合物：
或
(ii)与DIBALH反应，得到下式所示的醛：
(c)使上述氰基化合物或醛与下式所示的哌啶衍生物反应：
其中L是选自Cl和Br的离去基团，得到下式的酮：
(d)(i)用CF3SO3H将上述酮环化，得到其中虚线代表双键同时其中R6是甲基的式13.0a的化合物；或
(d)(ii)用多磷酸将上述醇环化，得到其中虚线不存在(即代表单键)同时其中R6为甲基的式13.0a的化合物。经过氯甲酸乙酯在回流甲苯中的处理，随后用回流的盐酸进行酸水解可以将R6甲基转化为H。
WO 95/10516和US 5,151,423中所公开的以及下述制备13.0a化合物的方法采用三环酮中间体。下式所示的中间体可以按照下法制备：
Figure C9880820500172
其中R1、R2、R3和R4定义如上，该方法包括：
(a)在钯催化剂和一氧化碳存在下，将下式的化合物
Figure C9880820500173
(i)与式NHR5aR5b的胺反应，其中R5a和R5b定义如上；得到下式的酰胺：
或
(ii)与式R10bOH的醇反应，其中R10b为C1-C6低级烷基或C3-C6环烷基；得到下式的酯：
Figure C9880820500181
随后将该酯与式NHR5aR5b的胺反应，得到上述酰胺；
(b)在强碱的存在下，使该酰胺与下式所示碘代苄基化合物反应：
Figure C9880820500182
其中R2、R3、R4和R7b定义如上，得到下式的化合物：
Figure C9880820500183
和
(c)用式R8bMgL所示的试剂环化步骤(b)的化合物，其中R8b是C3-C6烷基、芳基或杂芳基，同时L是Br或Cl，条件是在环化之前，其中R5b或R6b为H的化合物应与适当的N保护基反应。
Figure C9880820500184
WO 95/10516(公开在1995.4.20)、WO 96/30363(公开于1996.10.3)和美国专利5 151 423中公开了下式13.0c的化合物。这些化合物是用于制备在三环5和6位之间具有双键的式1.0化合物的中间体，制备采用的反应例如是：
依次用浓硫酸和KNO3处理式13.0c的化合物，得到式13.0d的化合物。进而用Fe和CaCl2还原9-硝基，将其转化为9-氨基。通过加入氯或溴的HOAc溶液可以将式13.Oe化合物的10位卤化。在乙醇硫酸银中用碘处理式13.0e可以制备10-碘代化合物。经过亚硝酸叔丁酯、DMF和加热处理脱去9-氨基，生成式13.0g的化合物，该化合物经浓盐酸和加热处理后生成所需的式13.0h化合物。
还可以利用上式13.0e的化合物来制备其中R2为卤素并且三环5和6位之间存在双键的式13.0化合物，反应路线如下所述：
式13.0e的化合物用浓硫酸处理，冷却并再经1，3-二卤代-5，5-二甲基-乙内酰脲(hydrotoin)或其它适当卤化剂处理。用CaCl2和Fe处理式13.0i的产物，得到式13.0j所示的7-卤代-9-氨基化合物。用NaNO2和浓盐酸处理，随后再用H3PO2处理可以脱去9-氨基。式13.0m的产物经浓盐酸处理生成所需的式13.0m中间体。
从其中11位存在双键并且X为C的式13.0h和13.0n的化合物通过用CH3CN/H2O处理并且随后与NaIO4和RuO2反应可以制得下式化合物。用硼氢化钠在甲醇中还原该酮，随后用磺酰氯处理，再与哌嗪反应，得到下式13.0p的化合物：
Figure C9880820500211
从式13.0a的化合物、经过已知方法可以制备其中取代基a是NO(环I)并且X是C或CH的式1.0化合物。例如，在适当的温度下，令式13.0a的化合物在适当的有机溶剂(如二氯甲烷(通常无水)或二氯甲烷)中与间-氯过苯甲酸反应，生成式13.0b的化合物。
通常，在加入间-氯过苯甲酸之前须将式13.0a的有机溶剂溶液冷却至约0℃。随后在反应期间使反应保持在室温。利用标准分离方式可以回收所需的产物。例如，用适宜碱的水溶液，如饱和碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠水溶液(1NNaOH)，洗涤反应混合物，随后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩含有产物的溶液。以标准方式如使用硅胶色谱法(如闪式柱色谱)纯化产物。
此外，从其中取代基a为N的式1.0化合物、利用间-氯过苯甲酸氧化法(如上所述)可以制得其中取代基a为NO并且X为C或CH的式1.0化合物。
而且，从式(I)的三环酮化合物、利用间-氯过苯甲酸氧化法可以制备其中取代基a是NO并且X是C或CH的式1.0化合物：
随后，式(II)的氧化中间体通过所属领域的已知方法反应，生成本发明的化合物。
Figure C9880820500222
所属领域技术人员应理解，可以用外消旋混合物进行上述氧化反应，随后可以利用所属领域技术人员已知的技术分离出异构体；或首先分离出异构体，随后氧化成为相应的N-氧化物。
所属领域技术人员还应理解，当具有C-11双键的化合物发生氧化反应生成哌啶环IV时，适宜避免使用过量的间-氯过苯甲酸。在这些反应中，过量的间-氯过苯甲酸可引起C-11双键的环氧化。
可以利用含酶催化酯基转移作用的方法高度对映选择性地制备其中X是CH并且R6是H的式13.0a化合物的(+)-异构体。优选将其中X是C、R6为H、双键存在并且R4不是H的式13.0a的外消旋化合物与酶(如Toyobo LIP-300)和酰化剂(如异丁酸三氟乙酯)反应；生成物(+)-酰胺随后通过例如与酸(如硫酸)一起回流而被水解，得到相应的其中X为CH并且R3不是H的旋光富(+)-异构体。此外，可以将其中X是C、R6是H、双键存在并且R4不是H的式13.0a的外消旋化合物首先还原成其中X为CH的式13.0a的相应外消旋化合物，随后用酶(Toyopo LIP-300)和上述酰化剂处理得到(+)-酰胺，将该酰胺水解，得到旋光的富(+)-异构体。
从上述三环酮(II)可以制备其中a为NO并且X为N的本发明化合物。酮(II)可以被转化为相应的C-11羟基化合物，该产物进而被转化为相应的C-11氯代化合物：
并且，(IV)随后可与哌嗪反应生成中间体(V)：
Figure C9880820500232
进而，中间体(V)利用已知方法与反应物反应，得到所需的化合物。
从其中Z为O的式1.0化合物、采用适当的硫转移试剂(如Lawsson氏试剂)可以制得其中Z为S的式1.0化合物。
利用所属领域已知的方法(如手性盐拆分法或手性HPLC法)可以将具有不对称碳的(如其中X为CH或N的在三环系的C-11位具有不对称碳的本发明化合物)分离成对映异构体。
适用于本发明的化合物将通过下列实施例举例说明，但这些实施例不对本发明的范围构成限定。
             制备实施例1
Figure C9880820500233
步骤A：
Figure C9880820500241
将14.95(39mmol)的8-氯-11-(1-乙氧基-羰基-4-哌啶基)-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶和150ml CH2Cl2混合，随后加入13.07g(42.9mmol)的(nBu)4NNO3并且将该混合物冷却至0℃。在约1.5小时内缓慢加入(滴加)溶于20ml CH2Cl2中的6.09ml(42.9mmol)TFAA溶液。使混合物在0℃条件下过夜，随后用饱和碳酸氢钠(水溶液)、水和盐水连续洗涤。用硫酸钠干燥该有机溶液，真空浓缩，得到残余物，将残余物层析(硅胶，EtOAc/己烷梯度洗脱)，分别得到4.32g和1.90g的两种产物1A(i)和1A(ii)。化合物1A(i)的质谱：MH+＝428.2；化合物1A(ii)的质谱：MH+＝428.3。
步骤B：
将22.0(51.4mmol)步骤A的产物1A(i)、150ml的85％乙醇(含水)、25.85mg(0.463mol)的Fe粉和2.42g(21.8mmol)的CaCl2混合并且加热回流过夜。另外加入12.4g(0.222mol)的Fe粉和1.2g(10.8mmol)的CaCl2并且再加热回流2小时。经celite过滤热的混合物，用50ml热乙醇洗涤celite并且真空浓缩所得滤液得到残余物。加入100ml无水乙醇，浓缩成残余物并且层析该残余物(硅胶，MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)得到16.47g产物化合物。
步骤C：
Figure C9880820500251
将16.47g(41.4mmol)步骤B的产物和150ml的48％HBr(水溶液)混合并且冷却至-3℃。缓慢加入(滴加)19ml溴，随后缓慢加入(滴加)溶于85ml水中的8.55g(0.124mol)NaNO2溶液。在-3℃至0℃下搅拌45分钟，随后加入50％NaOH(水溶液)调至pH＝10。用乙酸乙酯提取，盐水洗涤该提取液并且用硫酸钠干燥该提取液。浓缩得到残余物并且层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，分别得到10.6g和3.28g两种产物化合物1C(i)和1C(ii)。化合物1C(i)的质谱：MH+＝461.2；化合物1C(ii)的质谱：MH+＝539。
步骤D：
Figure C9880820500261
将步骤3C的产物3C(i)溶解在浓盐酸中并且在约100℃下加热约16小时以将该化合物水解。冷却该混合物，加入1M氢氧化钠(水溶液)中和。用二氯甲烷提取，提取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。质谱：MH+＝466.9。
                 制备实施例2
Figure C9880820500262
步骤A：
将25.86g(55.9mmol)的4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和250ml浓硫酸在-5℃下混合，随后加入4.8g(56.4mmol)的NaNO3并搅拌2小时。将混合物倾入600g冰中，用浓NH4OH(水溶液)碱化。过滤该混合物，用300ml水洗涤，随后用500mlCH2Cl2提取。以200ml水洗涤提取液，硫酸镁干燥，随后过滤并真空浓缩得到残余物。将残余物层析(硅胶，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到24.4g产物(收率86％)。熔点＝165-167℃。质谱：MH+＝506(CI)；元素分析：理论值-C，52.13；H，4.17；N，8.29；实测值-C，52.18；H，4.51；N，8.16。
步骤B：
将20g(40.5mmol)步骤A的产物和200ml浓硫酸在20℃下混合，随后将该混合物冷却至0℃。向混合物中加入7.12g(24.89mmol)的1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲并在20℃下搅拌3小时。冷却至0℃，另外加入1.0g(3.5mmol)二溴乙内酰脲并在20℃下搅拌2小时。将混合物倾入400g冰中，用0℃的浓NH4OH(水溶液)碱化，过滤收集所得固体。用300ml水洗涤，加200ml丙酮使浆化并过滤，得到19.79g(收率85.6％)产物。熔点＝236-237℃，质谱：MH+＝584(CI)；元素分析：理论值-C，45.11；H，3.44；N，7.17；实测值-C，44.95；H，3.57；N，7.16。
步骤C：
在50℃下将25g(447mmo)Fe屑、10g(90mmol)CaCl2和20g(34.19mmol)步骤B的产物在700ml乙醇/水(90∶10)中的悬浮液混合。将混合物加热回流过夜，经Celite过滤并且用2×200ml热乙醇洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，真空浓缩得到残余物。用600mlCH2Cl2提取残余物，以300ml水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩得到残余物，随后层析(硅胶，30％EtOAc/CH2Cl2)得到11.4g产物(收率60％)。熔点＝211-212℃。质谱：MH+＝554(CI)；元素分析：理论值-C，47.55；H，3.99；N，7.56；实测值-C，47.45；H，4.31；N，7.49。
步骤D：
Figure C9880820500282
在-10℃下，将20g(35.9mmol)步骤C的产物缓慢加入(分次)到溶于120ml浓盐酸(含水)中的8g(116mmol)NaNO2溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，随后在约1小时内缓慢加入(滴加)150ml(1.44mol)0℃的50％H3PO2。在0℃下搅拌3小时，随后倾入600g冰中，用浓NH4OH(水溶液)碱化。用2×300ml CH2Cl2提取，以硫酸镁干燥提取液，随后过滤并真空浓缩，得到残余物。层析该残余物(硅胶，25％EtOAc/己烷)，得到13.67g(收率70％)产物。熔点＝163-165℃。质谱：MH+＝539(CI)；元素分析：理论值-C，48.97；H，4.05；N，5.22；实测值-C，48.86；H，3.91；N，5.18。
步骤E：
Figure C9880820500291
将6.8g(12.59mmol)步骤D的产物和100ml浓盐酸(水溶液)混合并在85℃下搅拌过夜。冷却该混合物，倾入300g冰中并且用浓NH4OH(含水)碱化。用2×300ml CH2Cl2提取，随后用硫酸镁干燥提取液。过滤，真空浓缩，得到残余物，进而层析(硅胶，10％MeOH/EtOAc+2％NH4OH(水溶液))得到5.4g(收率92％)标题化合物。熔点＝172-174℃。质谱：MH+＝467(FAB)；元素分析：理论值-C，48.69；H，3.65；N，5.97；实测值-C，48.83；H，3.80；N，5.97。
                       制备实施例3
步骤A：
Figure C9880820500292
按照与制备实施例1步骤D基本相同的方式，将2.42g 4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯水解，得到1.39g(收率69％)产物。
步骤B：
Figure C9880820500301
将1g(2.48mmol)步骤A的产物和25ml无水甲苯混合，加入2.5ml1M DIBAL的甲苯溶液并且将混合物加热回流。0.5小时后，另外加入2.5ml 1M DIBAL的甲苯溶液并且加热回流1小时。(利用TLC，以50％MeOH/CH2Cl2+NH4OH(水溶液)监测该反应)。将混合物冷却至室温，加入50ml 1N HCl(水溶液)并且搅拌5分钟。加入100ml 1NNaOH(水溶液)，随后用EtOAc(3×150ml)提取。用硫酸镁干燥提取液，过滤并真空浓缩，得到1.1g标题化合物。
                制备实施例4
Figure C9880820500302
[外消旋体以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
将16.6g(0.03mol)制备实施例2步骤D的产物与CH3CN和水(212.65ml CH3CN和70.8ml水)的3∶1溶液混合，所得的浆液在室温下搅拌过夜。加入32.833g(0.153mol)NaIO4，再加入0.31g(2.30mmol)RuO2，在室温下搅拌，得到1.39g(收率69％)产物。(RuO的加入是一个放热反应，反应温度从20℃上升到30℃)。将混合物搅拌1.3小时(约30分钟后温度降至25℃)，随后过滤除去固体，用CH2Cl2洗涤固体。真空浓缩滤液，得到残余物，将残余物溶解在CH2Cl2中。过滤除去不溶固体并用CH2Cl2洗涤。用水洗涤滤液，浓缩至体积约为200ml并用漂白剂洗涤，随后用水洗涤。用6N HCl(水溶液)提取。将含水的提取液冷却至0℃，在维持温度＜30℃的同时，缓慢加入50％NaOH(水溶液)调至pH＝4。用CH2Cl2提取2次，硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到残余物。在残余物中加入20ml EtOH并且冷却至0℃。过滤收集所得固体并且将其真空干燥，得到7.95g产物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.7(s，1H)；7.85(m，6H)；7.5(d，2H)；3.45(m，2H)；3.15(m，2H)。
步骤B：
Figure C9880820500312
将21.58(53.75mmol)步骤A的产物与500ml无水EtOH和甲苯(1∶1)的混合液混合，加入1.43g(37.8mmol)NaBH4并将混合物加热回流10分钟。使混合物冷却至0℃，加入100ml水，在维持温度＜10℃的同时加入1M HCl(水溶液)调至pH≈4-5。加入250ml EtOAc，分离各层。用盐水(3×50ml)洗涤有机层，随后用硫酸钠干燥。真空浓缩得到残余物(24.01g)，层析残余物(硅胶，30％己烷/CH2Cl2)得到产物。不纯的馏分再经层析纯化。共得到18.57g产物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：8.5(s，1H)；7.9(s，1H)；7.5(dd，2H)；6.2(s，1H)；6.1(s，1H)；3.5(m，1H)；3.4(m，1H)；3.2(m，2H)。
步骤C：
Figure C9880820500321
将18.57g(46.02mmol)步骤B的产物和500ml CHCl3混合，随后加入6.70ml(91.2mmol)SOCl2，将混合物在室温下搅拌4小时。在约5分钟内加入溶于800ml THF中的35.6g(0.413mol)哌嗪溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物加热回流过夜，随后冷却至室温并用1L CH2Cl2稀释该混合物。用水(5×200ml)洗涤，用CHCl3(3×100ml)提取水洗液。合并所有的有机溶液，用盐水(3×200ml)洗涤，硫酸镁干燥。真空浓缩得到残余物并层析(硅胶，经5％，7.5％，10％MeOH/CH2Cl2+NH4OH梯度洗脱)得到18.49g标题化合物，其为外消旋混合物。
步骤D-分离对映异构体：
利用制备手性色谱法将步骤C的外消旋标题化合物分离(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，流速100ml/分钟，20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，得到9.14g(+)异构体和9.30g(-)-异构体。
(+)-异构体的物理化学数据：熔点＝74.5-77.5℃；质谱：MH+＝471.9；[α]25 D＝+97.4°(8.48mg/2ml MeOH)。
(-)-异构体的物理化学数据：熔点＝82.9-84.5℃；质谱：MH+＝471.8；[α]25 D＝-97.4°(8.32mg/2ml MeOH)。
             制备实施例5
步骤A：
Figure C9880820500341
将15g(38.5mmol)的4-(8-氯-3-溴-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶-1-甲酸乙酯和150ml浓硫酸在-5℃下混合，随后加入3.89g(38.5mmol)的KNO3并搅拌4小时。将混合物倾入3L冰中，用50％NaOH(水溶液)碱化。用CH2Cl2提取，硫酸镁干燥，随后过滤并真空浓缩得到残余物。残余物在丙酮中重结晶得到6.69g产物。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.5(s，1H)；7.75(s，1H)；7.6(s，1H)；7.35(s，1H)；4.15(q，2H)；3.8(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.8(m，2H)；2.6-2.2(m，4H)；1.25(t，3H).
步骤B：
将6.69(13.1mmol)步骤A的产物和100ml 85％EtOH/水混合，随后加入0.66g(5.9mol)CaCl2和6.56g(117.9mmol)Fe混合，将混合物加热回流过夜。经celite过滤热的反应混合物并且用热EtOH漂洗滤饼。真空浓缩滤液得到7.72g产物。
质谱：MH+＝478.0。
步骤C：
将7.70g步骤B的产物和35ml HOAc混合，加入45ml Br2的HOAc溶液并且在室温下将混合物搅拌过夜。加入300ml 1N NaOH(水溶液)，随后加入75ml的50％NaOH(水溶液)并用EtOAc提取。提取液用硫酸镁干燥，真空浓缩得到残余物。层析该残余物(硅胶，20％-30％EtOAc/己烷)得到3.47g产物(以及另一份1.28g部分纯化的产物)。
质谱：MH+＝555.9。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.5(s，1H)；7.5(s，1H)；7.15(s，1H)；4.5(s，2H)；4.15(m，3H)；3.8(br s，2H)；3.4-3.1(m，4H)；9-2.75(m，1H)；2.7-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；1.25(m，3H).
步骤D：
Figure C9880820500352
将0.557g(5.4mmol)亚硝酸叔丁酯和3mlDMF混合，将混合物加热至60-70℃。缓慢加入(滴加)2.00g(3.6mmol)步骤C的产物与4mlDMF的混合物，随后将混合物冷却至室温。再于40℃下加入0.64ml的亚硝酸叔丁酯并且将混合物再在60℃-70℃下加热0.5小时。冷却至室温并且将混合物倾入150ml水。用CH2Cl2提取，将提取液用硫酸镁干燥，真空浓缩得到残余物。层析该残余物(硅胶，10％-20％EtOAc/己烷)得到0.74g产物。质谱：MH+＝541.0。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.52(s，1H)；7.5(d，2H)；7.2(s，1H)；4.15(q，2H)；3.9-3.7(m，2H)；3.5-3.1(m，4H)；3.0-2.5(m，2H)；2.4-2.2(m，2H)；2.1-1.9(m，2H)；1.26(t，3H).
步骤E：
Figure C9880820500361
将0.70g(1.4mmol)步骤D的产物与8ml浓HCl(含水)混合，将混合物加热回流过夜。加入30ml 1N NaOH(水溶液)，随后加入5ml的50％NaOH(水溶液)并用CH2Cl2提取。用硫酸镁干燥提取液并真空浓缩，得到0.59g标题化合物。质谱：M+＝468.7，熔点＝123.9℃-124.2℃。
                 制备实施例6
Figure C9880820500362
[外消旋体以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
Figure C9880820500371
制备8.1g制备实施例5步骤E的标题化合物的甲苯溶液，向其中加入17.3ml 1M DIBAl的甲苯溶液。将混合物加热回流，再于约40分钟内缓慢加入(滴加)21ml 1M DIBAL/甲苯溶液。将反应混合物冷却至约0℃，加入700ml 1M HCl(水溶液)。分离并弃去有机相。用CH2Cl2洗涤水相，弃去提取液，随后加入50％NaOH(水溶液)碱化水相。用CH2Cl2提取，提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到7.30g标题化合物，该化合物是其对映异构体的外消旋混合物。
步骤B-分离对映异构体：
利用制备手性色谱法将步骤A的外消旋标题化合物分离(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，20％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，得到标题化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的物理化学数据：熔点＝148.8℃；质谱：MH+＝469；[α]25 D＝+65.6°(12.93mg/2ml MeOH)。
(-)-异构体的物理化学数据：熔点＝112℃；质谱：MH+＝469；[α]25 D＝-65.2°(3.65mg/2ml MeOH)。
                制备实施例7
[外消旋体以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
Figure C9880820500382
将40.0g(0.124mol)起始的酮和200ml硫酸混合并冷却至0℃。在约1.5小时内缓慢加入13.78g(0.136mol)KNO3，随后升至室温并搅拌过夜。基本按照制备实施例2步骤A的方式处理该反应。层析(硅胶，20％，30％，40％，50％EtOAc/己烷，随后100％EtOAc)得到28g 9-硝基产物、较少量的7-硝基产物以及19g7-硝基和9-硝基化合物的混合物。
步骤B：
将28g(76.2mmol)步骤A的9-硝基产物、400ml的85％EtOH/水、3.8g(34.3mmol)CaCl2和38.28g(0.685mol)Fe按照基本与制备实施例2步骤C相同的方式进行反应，得到24g产物。
步骤C：
将13g(38.5mmol)步骤B的产物与140ml HOAc混合，在约20分钟内加入2.95ml(57.8mmol)Br2溶于10ml HOAc中的溶液。在室温下搅拌反应混合物，随后真空浓缩。加入CH2Cl2和水，用50％NaOH(水溶液)调至pH＝8-9。依次用水和盐水洗涤有机相，硫酸钠干燥。真空浓缩得到11.3g产物。
步骤D：
Figure C9880820500393
将100ml浓盐酸(水溶液)冷却至0℃，随后加入5.61g(81.4mmol)NaNO2并且搅拌10分钟。缓慢加入(分次)11.3g(27.1mmol)步骤C的产物，并且在0-3℃下将混合物搅拌2.25小时。缓慢加入(滴加)180ml的50％H3PO2(水溶液)，令混合物在0℃下静置过夜。在约30分钟内缓慢加入(滴加)150ml的50％NaOH调至pH＝9，随后用CH2Cl2提取。依次用水、盐水洗涤提取液，硫酸钠干燥。真空浓缩得到残余物并且层析(硅胶，2％EtOAc/CH2Cl2)得到8.6g产物。
步骤E：
Figure C9880820500401
将8.6g(21.4mmol)步骤D的产物和300ml甲醇混合并冷却至0-2℃。加入1.21g(32.1mmol)硼氢化钠，将混合物在约0℃下搅拌1小时。再加入0.121g(3.21mmol)硼氢化钠，在0℃下搅拌2小时，随后在0℃下放置过夜。真空浓缩得到残余物，进而使残余物在CH2Cl2和水中分配。分离出有机相并且真空浓缩(50℃)，得到8.2g产物。
步骤F：
Figure C9880820500402
将8.2g(20.3mmol)步骤E的产物和160ml CH2Cl2混合，冷却至0℃，随后在30分钟内缓慢加入(滴加)14.8ml(203mmol)SOCl2。将混合物升至室温并且搅拌4.5小时，此后真空浓缩得到残余物，加入CH2Cl2并且用1N NaOH(水溶液)洗涤，再用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空浓缩得到残余物，随后加入无水TFH和8.7g(101mmol)哌嗪，在室温下搅拌过夜。真空浓缩得到残余物，加入CH2Cl2，依次用0.25N NaOH(水溶液)、水、盐水洗涤。用硫酸钠干燥并且真空浓缩得到9.46g粗产物。层析(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2+NH3)得到3.59g标题化合物，其为外消旋体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.43(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，1H)；7.11(d，1H)；5.31(s，1H)；4.86-4.65(m，1H)；3.57-3.40(m，1H)；2.98-2.55(m，6H)；2.45-2.20(m，5H)。
步骤G-分离对映异构体
将步骤F的外消旋标题化合物(5.7g)按照制备实施例4步骤D所述层析方法、利用30％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺分离，得到标题化合物的2.88g R-(+)-异构体和2.77g S-(-)-异构体。
R-(+)-异构体的物理化学数据：质谱：MH+＝470.0；[α]25 D＝+12.1°(10.9mg/2ml MeOH)。
S-(-)-异构体的物理化学数据：质谱：MH+＝470.0；[α]25 D＝-13.2°(11.51mg/2ml MeOH)。
                   制备实施例8
[外消旋体以及(+)-和(-)-异构体]
步骤A：
Figure C9880820500421
在20℃下将13g(33.3mmol)制备实施例2步骤E的标题化合物和300ml甲苯混合，随后加入32.5ml(32.5mmol)1M DIBAL甲苯溶液。将混合物加热回流1小时，冷却至20℃，再加入32.5ml 1M DIBAL溶液并且加热回流1小时。将混合物冷却至20℃并倾入由400g冰、500mlEtOAc和300ml 10％NaOH(水溶液)组成的混合液中。用CH2Cl2(3×200ml)提取水层，硫酸镁干燥有机层，随后真空浓缩得到残余物。层析(硅胶，12％MeOH/CH2Cl2+4％NH4OH)得到10.4g标题化合物，其为外消旋体。质谱：MH+＝469(FAB)；部分1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.06(d，1H)；3.95(d，1H)。
步骤B-分离对映异构体
Figure C9880820500431
利用制备手性色谱将步骤A的外消旋标题化合物分离(Chiralpack AD，5cm×50cm柱，5％异丙醇/己烷+0.2％二乙胺)，得到标题化合物的(+)-异构体和(-)-异构体。
(+)-异构体的物理化学数据：质谱：MH+＝469(FAB)；[α]25 D＝+43.5°(c＝0.402，EtOH)；部分的1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
(-)-异构体的物理化学数据：质谱：MH+＝469(FAB)；[α]25 D＝-41.8°(c＝0.328 EtOH)；部分的1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.38(s，1H)；7.57(s，1H)；7.27(d，1H)；7.05(d，1H)；3.95(d，1H)。
               制备实施例9
Figure C9880820500441
   [外消旋体以及R-(+)-和S-(-)-异构体]
按照WO 95/10516(公开于1995.4.20)的制备实施例40所述方法制备下式化合物：
Figure C9880820500442
随后，按照WO 95/10516的实施例193进行。
基本上按照与制备实施例4步骤D相同的方式分离(+)-和(-)-异构体。
R-(+)-异构体的物理化学数据：13C NMR(CDCl3)：155.8(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.4(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.6(CH)；119.3(C)；79.1(CH)；52.3(CH2)；52.3(CH)；45.6(CH2)；45.6(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2).[α]D 25＝+25.8°(8.46mg/2mL MeOH).
S-(-)-异构体的物理化学数据：13C NMR(CDCl3)：155.9(C)；146.4(CH)；140.5(CH)；140.2(C)；136.2(C)；135.3(C)；133.3(C)；132.0(CH)；129.9(CH)；125.5(CH)；119.2(C)；79.1(CH)；52.5(CH2)；52.5(CH)；45.7(CH2)；45.7(CH2)；30.0(CH2)；29.8(CH2).[α]D 25＝-27.9°(8.90mg/2mL MeOH).
                    制备实施例10
在0℃下，向溶于无水二氯甲烷(300ml)中的1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4，5)癸烷(14.3ml，0.112mol)溶液内加入三乙胺(23.5ml，0.168mol)和甲磺酰氯(8.68ml，0.112mol)。令反应混合物升至室温，搅拌过夜。向混合物中加入NaH2PO4(10％)水溶液并搅拌1小时。分离各相，用二氯甲烷提取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到1，4-二氧杂-8-(甲磺酰基)氮杂螺-(4，5)癸烷(22.9g，92％)。
               制备实施例11
将制备实施例10的化合物(22.9g，0.103mol)、四氢呋喃-水(1∶1，600mL)和草酸(228g，2.53mol)的混合物回流1小时。加入乙酸(60ml，1.048mol)，将所得混合物再回流3小时。将反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷稀释并用碳酸氢钠水溶液(饱和溶液)洗涤。用盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4-[1-(甲磺酰基)]哌啶酮[14.04g，77％，FAB-MS 178(MH+，100％)]。
                      制备实施例12
Figure C9880820500461
将由制备实施例11的标题化合物(12.9g，73mmol)，氰基乙酸乙酯(11.7ml，0.11mol)、乙酸铵(0.88，14.7mmol)、乙酸(3.4ml，59mmol)和苯(250ml)组成的混合物在与Dean-Stark汽水分离器连接的圆底烧瓶中回流过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并真空浓缩，得到固体，将其与乙醚(200ml)混合并且过滤，得到4-[1-(甲磺酰基)亚哌啶基]氰基乙酸乙酯[16g，81％，FAB-MS 273(MH+，100％)]。
                    制备实施例13
Figure C9880820500462
在0℃下向Cu(I)Cl(350mg)与无水四氢呋喃(2ml)的混合物内滴加碘化甲基镁(2.5ml，3.0M的乙醚溶液)。经插管在约1小时内加入溶解在四氢呋喃(THF，150ml)中的制备实施例12的标题化合物。除去冰水浴，在室温下将混合物搅拌2小时。将反应混合物倾入10％硫酸(50ml)和冰(50g)的混合物中，随后用二氯甲烷提取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-[4-甲基-1-(甲磺酰基)哌啶基]氰基乙酸乙酯[1.49g，100％，FAB-MS 289(MH+，100％)]。
                  制备实施例14
在氮气氛和室温下，将制备实施例13的标题化合物(3.06g，10.6mmol)和10％氢氧化钠水溶液(10ml)的混合物搅拌过夜。用乙醚、二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤反应混合物，用10％盐酸将水相酸化至pH＝1.0。真空条件下使水的体积减小，加入盐水，用二氯甲烷提取剩余的混合物。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-[4-甲基-1-(甲磺酰基)哌啶基]氰基乙酸[0.80g，29％，FAB-MS 261(MH+，38％)，283(M+Na+，100％)]。
                 制备实施例15
将溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的制备实施例14的化合物(0.60g，2.3mmol)在130℃下搅拌过夜。真空浓缩得到4-氰甲基-4-甲基-1-(甲磺酰基)-哌啶，该化合物直接用于制备实施例16[FAB-MS289(MH+，100％)]。
                 制备实施例16
Figure C9880820500473
将制备实施例15的标题化合物与浓盐酸(10ml)的混合物回流搅拌3天。真空浓缩该反应混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-[4-甲基-1-(甲磺酰基)-哌啶基]乙酸(90mg，17％，FAB-MS 236(MH+，100％)]。
                                制备实施例17
向冷却的(-78℃)溶于0.5ml THF中的二异丙基氨化锂(0.5ml，1mmol)溶液加入三甲基甲硅烷基乙酸叔丁酯(0.22ml，1mmol)。搅拌10分钟后，滴加入溶解在THF(1ml)中的制备实施例11的标题化合物(0.18g，1mmol)，使反应混合物升至室温，搅拌数小时。用10％盐酸中止反应，用二氯甲烷提取，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。利用25％乙酸乙酯-己烷、经制备平板色谱(硅胶)纯化残余物，得到4-[1-(甲磺酰基)哌啶亚基]乙酸乙酯[0.14g，50％，CI-MS 276(MH+)]。
                                     制备实施例18
Figure C9880820500482
将制备实施例17的标题化合物(1mmol)溶解在甲醇(10ml)中，向其中加入30％过氧化氢(3mmol)和氢氧化钠水溶液(1.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应，经盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-[1-(甲磺酰基)哌啶亚基]-α，β-环氧乙酸乙酯。
                                  制备实施例19
将制备实施例18的标题化合物(1mmol)溶解在甲醇(10ml)中，与10％炭载钯混合，在氢气氛下于帕尔氏氢化器中振摇。过滤并浓缩滤液，得到4-羟基-4-[1-(甲磺酰基)哌啶亚基]乙酸乙酯。
                                  制备实施例20
将制备实施例19的标题化合物(1mmol)溶解在DMF(10ml)中并向该溶液中加入氢化钠(1mmol)。当气体停止放出后，加入碘甲烷并在室温下将反应化合物搅拌数小时。真空浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，得到4-羟基-4-[1-(甲磺酰基)哌啶亚基]乙酸乙酯。
                                制备实施例21
搅拌溶于DMSO(10ml)中的制备实施例17的标题化合物(1mmol)和氰化钠(1mmol)并在50℃下加热若干天。冷却至室温，倾入水中，用冰醋酸酸化至pH4，用二氯甲烷提取。真空浓缩，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氰基-4-[1-(甲磺酰基)哌啶亚基]乙酸乙酯。
                                        制备实施例22
将溶于3M氢氧化钾水溶液(5mmol)中的制备实施例21的标题化合物(1mmol)在50-100℃下搅拌数天。冷却至室温，用1M盐酸酸化至pH4。真空浓缩，得到4-羧基-4-[1-(甲磺酰基)哌啶亚基]乙酸。
                                        制备实施例23
将在氢氧化锂水溶液(1mmol)中的制备实施例21的标题化合物(1mmol)在25℃下搅拌数天。冷却至室温，用1M盐酸酸化至pH4。真空浓缩，得到4-氰基-4-[1-(甲磺酰基)哌啶亚基]乙酸。
                      实施例1
Figure C9880820500511
向溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，0.38mmol)中的制备实施例16的标题化合物(90mg，0.38mmol)中加入1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.38mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(73mg，0.38mmol)、(+)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶(得自制备实施例6)(100mg，0.21mmol)和N-甲基吗啉(0.042ml，0.38mmol)，将所得混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩得到残余物，将其用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和1M氢氧化钠水溶液及盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到(+)-4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-[[4-甲基-1-(甲磺酰基)-4-吡啶基]乙酰基]哌啶[43mg，30％，mp＝105-109℃；FAB-MS 688(MH+，100％)]。
                      实施例2
将制备实施例22的标题化合物(1mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，并且加入1-羟基苯并三唑水合物(1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1mmol)、(+)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶(得自制备实施例6)(1mmol)和N-甲基吗啉(1mmol)。将所得混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩得到残余物，将其用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到(+)-4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-[[4-羧基-1-(甲磺酰基)-4-吡啶基]乙酰基]哌啶。
                      实施例3
Figure C9880820500522
将制备实施例23的标题化合物(1mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，并且加入1-羟基苯并三唑水合物(1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1mmol)、(+)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶(得自制备实施例6)(1mmol)。将所得混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩得到残余物，将其用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到(+)-4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-[[4-氰基-1-(甲磺酰基)-4-吡啶基]乙酰基]哌啶。
                      实施例4
将实施例2的标题化合物(1mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中，并且加入1-羟基苯并三唑水合物(1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1mmol)、氯化铵(1mmol)和N-甲基吗啉(1mmol)。将所得混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。真空浓缩得到残余物，将其用二氯甲烷稀释，用1M盐酸和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩，得到(+)-4-(3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11(R)-基)-1-[[4-氰基-1-(甲磺酰基)-4-吡啶基]乙酰基]哌啶。
鉴定
按照WO 95/10516(公开于1995.4.20)中所述方法来测定FRTIC50(抑制法尼基蛋白转移酶的体外酶测定法)和COS细胞IC50(细胞性试验)。根据WO 95/10516中所述的方法测定GGPT IC50(抑制香叶基香叶基蛋白转移酶的体外酶测定法)、细胞垫分析和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤试验)。WO 95/10516的公开文本在此引入作为参考。经证实，实施例1的化合物的FPT IC50为19nM，并且其COS细胞IC50为22nM。
其它分析试验也基本上按照上述方法进行，但可以用另外的指示肿瘤细胞系代替T24-BAG细胞。上述分析试验采用了表达活化K-ras基因的DLD-1-BAG人体结肠癌细胞，或表达活化K-ras基因的SW620-BAG人体结肠癌细胞。利用本技术领域其它已知的肿瘤细胞系也可以证实本发明的化合物具有对抗其它类型癌细胞的作用。
软琼脂试验：
无贴壁依赖性生长是致瘤细胞系的特征。将人体肿瘤细胞悬浮在含有0.3％琼脂糖和指示法尼基转移酶抑制剂浓度的生长培养基中。将该溶液覆盖在用含有相同浓度法尼基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固化的生长培养基上作为顶层。顶层凝固后，将平板在37℃和5％CO2的条件下孵育10-16天以使菌落生长。经过孵育，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑基蓝)(1mg/ml，PBS)覆盖在琼脂上以将菌落染色。可将菌落计数并且测定IC50。
为了从本发明所述化合物制备药物组合物，可以采用固体或液体的惰性、可药用载体。固体型制剂包括：粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含有约5-约70％活性组分。适当的固体载体为所属领域技术人员已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适用于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或椰子油的混合物熔融，通过搅拌使活性组分均匀地分散在其中。随后将熔融的均匀混合物倾入常规大小的模子中，令其冷却并凝固。
液体型制剂包括溶液、混悬剂和乳液。值得提及的例子是用于非肠道注射的水或水-丙二醇溶液。
液体型制剂还可以包括经鼻给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其可以与可药用载体如惰性压缩气体合用。
另外还包括那些在使用前迅速转化为用于口服或非肠道给药的液体制剂的固体型制剂。所述液体剂型包括溶液、混悬剂和乳液。
本发明的化合物还可以透皮给药。透皮组合物可以采用霜剂、洗液、气溶胶和/或乳液的形式，并且包括那些所属领域技术人员常用于此目的的基质或储库型透皮贴剂。
优选化合物经口服给药。
药物制剂适宜采用单位剂型。在如此剂型中，制剂被再分成含有适量(如达到预期目的的有效量)活性成分的单位剂型。
在单位剂型的制剂中，活性化合物的含量根据具体的用途在约0.1mg-1000mg，优选约1mg-300mg内变化或调节。
所用的实际剂量将根据患者的需要和被治疗症状的严重程度来改变。所属领域技术人员能够根据具体情况判断适用的剂量。通常，开始时用低于化合物最佳剂量的较小剂量进行治疗。此后，以较小的增量提高剂量直至达到最佳效果。为了方便，若需要，可以将总的日剂量分次给药。
本发明化合物及其可药用盐的给药量和给药频率应由主治医师根据一些因素如年龄、症状和患者体重以及被治疗综合征的严重程度来决定。推荐的典型给药方案是，口服给药10mg-2000mg/天，优选10-1000mg/天，分2-4次给药，从而阻碍肿瘤生长。当在此剂量范围内给药时化合物没有毒性作用。
以下是含有本发明化合物的药物剂型的例子。本发明的药物组合物范围不受所述实施例的限制。
                  药物剂型实施例
                     实施例A
                      片剂
  序号   组分    mg/片    mg/片
    1   活性化合物     100     500
    2   乳糖USP     122     113
    3   玉米淀粉，食品级在纯水中，10％的糊     30     40
    4   玉米淀粉，食品级     45     40
    5   硬脂酸镁     3     7
            总量     300     700
                   制造方法
将1和2号的组分在适当的混合器内混合10-15分钟。用3号组分将化合物制粒。若需要经粗筛(例如1/4”，0.63cm)研磨潮湿的颗粒。将潮湿的颗粒干燥。若需要将干燥颗粒过筛，并且与4号组分混合，混合进行10-15分钟。加入5号组分并混合1-3分钟。将混合物压至适当的大小并在适当压片机上称重。
                   实施例B
                    胶囊
  序号     组分   mg/胶囊   mg/胶囊
    1     活性化合物     100     500
    2     乳糖USP     106     123
    3     玉米淀粉，食品级     40     70
    4     硬脂酸镁NF     7     7
            总量     253     700
制造方法
将1、2和3号的组分在适当的混合器内混合10-15分钟。加入4号组分并且混合1-3分钟。在适宜的胶囊装配机上将混合物填充到适当的两片式硬明胶胶囊内。
尽管本发明己由上述具体实施方案进行了说明，但所属领域技术人员可以领会出许多替换、改进和变化。所有这些替换、改进和变化均属于本发明的宗旨和保护范围内。

Claims (6)

1.式1.0所示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：
其中：
R1、R3和R4可相同或不同并且分别代表卤素；和
R5表示C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1为溴、R3为氯和R4为溴。
3.权利要求1所述的化合物，在制备治疗表达活化ras癌基因的肿瘤细胞的药物中的用途。
4.权利要求1所述的化合物，在制备治疗肿瘤细胞的药物中的用途。
5.权利要求1所述的化合物，在制备治疗抑制法尼基蛋白转移酶的药物中的用途。
6.一种用于抑制法尼基蛋白转移酶的药物组合物，该组合物含有有效量的权利要求1所述化合物以及可药用载体。
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