CN1016060B - 2-苯并咪唑基烷硫基(或亚硫酰基或磺酰基)衍生物的制备方法 - Google Patents

2-苯并咪唑基烷硫基(或亚硫酰基或磺酰基)衍生物的制备方法

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Abstract

本发明涉及新的苯并咪唑衍生物，它们的制备方法和它们的药物应用。
本发明的2-烷基苯并咪唑衍生物用通式I表示，电包括它们的治疗上可接受的盐。

Description

本发明涉及新的苯并咪唑基衍生物，它们的制备方法和它们的药物应用。
作为本发明主题的化合物也可用作中间体和为制备医药产品用于制药工业。
有许多文献资料证明（具体见DE-A-3，404，610;US-A-4，472，409;EP-A-0，074，341;EP-A-0，045，200;EP-A-0，005，129）下列通式表示的2-苯并咪唑基硫基（或亚硫酰基）烷基吡啶衍生物对胃酸的分泌具有抑制作用。（式中n代表0或1）
D、E、Beatie等在EUR、J、MED、CHEM    1983-18（3）277-285页上介绍了对胃酸分泌和溃疡有抑制作用的一系列有吡啶鎓基的硫醚。文中提到了下式化合物也有相似活性。
本发明的主题是用通式Ⅰ表示的新的2-苯并咪唑基烷硫基（或亚硫酰基或磺酰基）吡啶（或嘧啶）衍生物，
（Ⅰ）
式中：
X代表氮原子或与另一基团R8连接的碳原子（C-R8）;
Y代表氮原子或N-氧化物基团（N→O）;
Z代表硫原子、亚硫酰基（S→O）或磺酰基（O←S→O）;
R1和R2可以是相同的或不同的，代表氢原子、囟素、直链或支链C1-C4低级烷基、硝基（NO2）、三氟甲基、C1-C4烷氧基或烷硫基、羧基、羧烷基如羧甲基或羧乙基、或链烷酰基或芳酰基（ ）
R3代表氢原子、C1-C4低级烷基或与另一基团R10连接的羰基（
Figure 87100363_IMG14
）;
R4代表氢原子或C1-C4低级烷基;
R5代表氢原子、甲基、羟基或烷氧基;
R6代表氢原子、甲基、硝基或烷氧基;
R7代表氢原子、C1-C4低级烷基或C1-C4烷氧基;
R8代表氢原子或甲基;
R9代表C1-C4低级烷基、C3-C6环烷基或芳香基如苯基;
R10代表C1-C4低级烷基或烷氧基、或芳氧基或芳基烷氧基，但式 Ⅰ中X代表CH、Y代表N、Z代表S和R1至R7代表H的化合物除外。
本发明还涉及生理上可接受的通式Ⅰ化合物的盐类。
通式Ⅰ的衍生物和它们的盐类适合于预防或治疗哺乳动物包括人的胃肠疾病，主要是对胃酸分泌和细胞保护能力有作用。
通式Ⅰ的衍生物业可作为中间体和制造药物用于制药工业。
根据本发明，通式Ⅰ新的衍生物可按下列方法制备。
方法A：
用通式Ⅱ化合物
Figure 87100363_IMG15
（Ⅱ）
与通式Ⅲ化合物反应，
Figure 87100363_IMG16
（Ⅲ）
式中X、Y和R1至R7的意义如上所述，基团Z1和Z2之一为-SH基团，另一为离去基团，具体地说选自囟素，最好为氟、氯或溴;由被酯化的基团生成的并具有反应性的基团，特别是乙酰氧基、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基;或者烷硫基或烷基亚硫酰基，例如甲硫基或甲基亚硫酰基。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应在适宜的溶剂中进行，例如醇类，如甲醇或乙醇;这些醇与水的混合物;或醚类，如四氢呋喃，该反应在适宜的碱中进行更为有利，这些碱既可以是如氢氧化钠或氢化钠之类的无机碱，也可以是如叔胺之类的有机碱。这两种化合物的反应在大约-5℃至反应混合物的沸点之间进行。
制得的通式Ⅰ的化合物中，X、Y和R1至R7的意义如上所述，Z代表硫原子。
方法B
用通式Ⅱ的化合物和通式Ⅲ的化合物反应，式中X和R1至R7的意义如上所述，Y代表N-氧化物基团（N→O），Z1为-SH基团，Z2代表氢原子。
这两种化合物的反应最好在乙酸酐中，在60℃至反应混合物的沸点之间进行。在制得的通式Ⅰ的化合物中，X和R1至R7的意义如上所述，Y代表氮原子，Z代表硫原子。
方法C
用通式Ⅳ化合物
Figure 87100363_IMG17
（Ⅳ）
与通式Ⅴ化合物反应，
Figure 87100363_IMG18
（Ⅴ）
式中X、Y、R1、R2、R5、R6和R7的意义如上所述，R11代表氢原子，或低级烷基如甲基或乙基。
通式Ⅳ化合物与通式Ⅴ化合物的反应最好在无机盐如盐酸或多磷酸中，在大约60℃至150℃的温度范围内以及氮气气氛中进行。
在制得的通式Ⅰ的化合物中，X、Y、R1、R2、R5、R6和R7的意义如上所述，R3和R4代表氢原子，Z代表硫原子。
方法D
用通式Ⅰ化合物与化学计算量的氧化剂进行氧化反应，式中X、Y和R1至R7的意义如上所述，Z代表硫原子，制得通式Ⅰ的化合物，式中X、Y和R1至R7的意义如上所述，Z代表亚硫酰基（S→O）;
将硫原子氧化成亚硫酰基的反应最好在有如下所述的氧化剂中进行，这些氧化剂选自过氧化氢、过酸如间-氯过苯甲酸、硝酸、偏高碘酸钠、铬酸、二氧化锰、氯、溴或硫酰氯。使用的不同溶剂可以是乙酸、醇类如甲醇或乙醇和氯化溶剂如二氯甲烷和氯仿。氧化反应在约-70℃至50℃，最好在约-20℃至30℃的温度范围内进行。
某些新的化合物能以旋光异构体或外消旋体的形式存在，这取决于原料和方法。在R4代表取代基，而不是氢的情况下，化合物中有两个手性 中心（
Figure 87100363_IMG19
），因而增加了外消旋混合物，该混合物可用色谱法或分级结晶法分离成两种非对映异构的纯外消旋体。将获得的外消旋体与旋光性的酸生成盐，根据其溶解度的差异，或用旋光性溶剂重结晶、或用微生物方法可该盐分离，以获得外消旋体的对映体。
方法E
用通式Ⅰ的化合物与大于化学计量2至3倍的氧化剂进行氧化反应，式中X、Y和R1至R7的意义如上所述，Z代表硫原子，制得通式Ⅰ的化合物，式中X、Y和R1至R7的意义如上所述，Z代表磺酰基（O←S→O）;
所用的氧化剂和溶剂与方法D中叙述的相同。氧化反应在室温或更高的温度至溶剂的沸点之间进行。
方法F
用硫酸和硝酸的混合物与通式Ⅰ化合物进行硝化反应，式中R2和R3代表氢原子，X、Y、Z、R1和R4至R7的意义如上所述，制得式Ⅰ的化合物，式中X、Y、Z、R1和R4至R7的意义如上所述，R2代表硝基（NO2），R3代表氢原子。
硝化反应在-5℃至30℃的温度范围内进行，历时1至6小时。
方法G
将通式Ⅰ化合物（式中R1或R2代表羧基（COOH），R3代表氢 原子，R1或R2、X、Y、Z和R4至R7的意义如上所述）与甲醇或乙醇反应，制得通式Ⅰ化合物，式中R1或R2为羧甲基（COOCH3）或羧乙基（COOCH2CH3），R3代表氢原子，X、Y、Z、R1或R2和R4至R7的意义如上所述。
使用经选择过的醇作为溶剂，在无机酸如盐酸或有机酸如对甲苯磺酸的存在下，在室温或更高的温度至醇的沸点的条件下进行酯化反应，历时2小时至2天。
方法H
将通式Ⅰ的化合物（式中R3代表氢原子，X、Y、Z、R1、R2和R4至R7的意义如上所述）与烷基化试剂，如硫酸二甲酯、二甲基甲酰胺二甲基缩醛或烷基囟（囟素最好为氯、溴或碘）反应，来制得通式Ⅰ化合物，式中R3代表C1-C4低级烷基，X、Y、Z、R1、R2和R4至R7的意义如上所述。
烷基化反应在合适的溶剂中进行，例如醇类如甲醇或乙醇;酮类如二甲基丙酮;这些醇或酮与水的混合物;惰性溶剂如甲苯;或非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺。进行该反应的最佳条件是在适宜的碱存在下（二甲基甲酰胺二甲基缩醛用作试剂时除外），这些碱可以是无机碱如氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，也可以是有机碱如叔胺。
烷基化反应在室温或更高的温度至溶剂的沸点范围内进行，历时2至24小时。
烷基化反应也可使用季铵盐，最好是酸性硫酸叔丁铵作为催化剂，在相转移条件下进行。
在R1不同于R2的化合物中，有些情况下获得两种位置异构体，用分级结晶或色谱法可将这些异构体分离。
方法Ⅰ
将通式Ⅰ的化合物（式中，R3代表氢原子，X、Y、Z、R1、R2和R4至R7的意义如上所述）与式Ⅵ的化合物（式中R10的意义如上所述）反应，
Ⅵ
制得通式Ⅰ化合物，式中R3代表与另一基团R10连接的羰基（
），X、Y、Z、R1、R2和R4至R10的意义如上所述。
上述反应在适宜的溶剂中进行，例如酮类如丙酮;醚类如四氢呋喃;酮类与水的混合物;氯化溶剂如二氯甲烷;或非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜。进行该反应的最佳条件是在适宜的碱存在下，这些碱可以是无机碱如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，也可以是有机碱如三乙胺。最适宜的温度约在-5℃至35℃之间波动，反应时间为1至24小时。
在R1不同于R2的化合物中，有些情况下获得两种位置异构体，用分级结晶和色谱法可将这些异构体分离。
根据本发明，通式Ⅰ的化合物即可以游离碱的形式，也可以盐的形式来合成，这取决于反应条件和原料的性质。使用碱性试剂如强碱和碱金属碳酸盐，或用离子交换法可将该盐转化成游离碱。另外，反过来合成的游离碱也可与无机酸或有机酸反应生成盐。
根据本发明，通式Ⅰ的化合物最好用方法A进行合成，其硫化物任意用方法D和E进行氧化，然后分别用方法H或I进行烷基化或酰基化。
通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物是已知的，或用类似于已知的方法由易得到的化合物制备。例如，通式Ⅱ的化合物可用通式Ⅳ的化合物与α-巯 基链烷酸（E.S.Milner，Jun.，S.Snyder and M.M.Joullié，J.Chem.Soc.1964，4151，P.Lochou，and J.Schoenieber，Tetrahedron，1976，32，2023）或与α-羟基链烷酸反应来合成，在后者的情况下，再任意选用甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或亚硫酰氯进行处理（W.R.Siegart and A.R.Day，J.Amer.Chem.Soc.，1957，79，4391）。通式Ⅴ的化合物用通式Ⅲ的化合物（式中Z2代表方法A所述的离去基团之一或氢，在后者的情况下，Y代表N→O）与巯基乙酸或巯基乙酸烷基酯的反应来合成的（F.M.Hershenson and L.Bauer，J.Org.Chem.，1969，34，655）。通式Ⅴ的化合物也可用通式Ⅲ中Z2代表SH的化合物与氯乙酸烷基酯或溴乙酸烷基酯，在碱性介质中进行反应来合成。
下列实施例将描述本发明新的衍生物的制备方法，还将描述用于不同应用领域的几种典型方式。
下列实施例仅是为了说明，而决不是限制本发明的范围。
实施例1
方法A：2-（2-苯并咪唑基甲硫基）-嘧啶的制备
将10.0克（0.06摩尔）2-氯甲基苯并咪唑加到6.7克（0.06摩尔）2-巯基嘧啶和2.4克（0.06摩尔）氢氧化钠于200毫升乙醇和20毫升水的溶液中。将混合物保持回流2小时并蒸除乙醇。残留物用水（50毫升）溶解并用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至溶液体积为40毫升，在其中结晶出10.2克（70%）2-（2-苯并咪唑基甲硫基）嘧啶，熔点：154-155℃。
该产物的鉴定数据列于表1和表2。
实施例2至18和21至26
表1和表2中由实施例2至18和实施例21至26所鉴定的化合物通常用方法A和C制备。实施例6、10和21至26的化合物也可用方法B制备。
实施例6
方法B：5，6-二甲基-2-（2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑的制备
将3.84克（0.02摩尔）5，6-二甲苯-2-巯基甲基苯并咪唑和1.9克（0.02摩尔）和1.9克（0.02摩尔）吡啶N-氧化物于50毫升乙酸酐的溶液在4小时内加热至100℃。蒸除乙酸酐，用丙酮溶解残留物，将混合物过滤并浓缩至体积为20毫升。从该溶液中结晶2.6克（48%）5，6-二甲苯-2-（2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑。由此获得的产物与用方法A获得的产物相同，其鉴定数据列于表1或表2。
实施例10
方法C：5-苯甲酰基-2-（2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑的制备
将8.45克2-（2-吡啶基硫基）乙酸（0.05摩尔）和10.6克4-苯甲酰基-1，2-苯二胺（0.05摩尔）于100毫升4N盐酸中的混合物在回流条件下加热2天。使混合物冷却并用氨水中和。用乙酸乙酯（3×100ml）萃取并用硫酸钠干燥萃取液，过滤并浓缩至体积为125毫升。从该溶液中结晶11.7克（68%）的5-苯甲酰基-2-（2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑。由此获得的产物与用方法A所获得的产物相同，其鉴定数据列于表1或表2。
实施例22
方法C：5-甲氧基-2-（4-甲基-2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑的制备
将10.6克2-（4-甲基-2-吡啶基硫基）乙酸乙酯（0.05摩尔）和8.8克4-甲氧基-1，2-苯二胺盐酸盐（0.05摩尔）于400毫升6N盐酸的混合物在回流条件下加热2天。使混合物冷却并用氨水中和，用乙酸乙酯（3×100毫升）萃取并用硫酸钠干燥萃取液，过滤并浓缩至体积为75毫升。从该溶液中结晶8.4克（59%）5-甲氧基-2-（4-甲基-2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑，熔点：138-140℃。该产物的鉴定数据列于表1或表2。
Figure 87100363_IMG22
Figure 87100363_IMG23
表2
实施例1H NMRδ[DMSO-d6]
序号
1    8.64（d，2H）;7.58-7.10（m，6H）;4.72（s，2H）
2    7.56-7.05（m，4H）;7.20（br，2H）;6.01（s，1H）;
4.64（s，2H）;2.43（t，2H）;1.58（Sext.，2H）;
0.84（t，3H）
3    7.51（m，2H）;7.14（m，2H）;6.89（s，1H）;
6.52（br，1H）;4.67（s，2H）;2.34（s，6H）
4    9.17（s，1H）;8.30（m，1H）;7.65-7.00（m，6H）;
4.81（s，2H）
5    10.53    ，1H）;8.47（d，1H）;7.70-6.94（m，6H）;
4.70（s，2H）;2.39（s，3H）
6    8.46（d，1H）;7.75-7.05（m，5H）;6.05（br，1H）;
4.62（s，2H）;2.27（s，6H）
7    8.45-6.90（m，9H）;4.56（s，2H）
8    8.47（d，1H）;7.70-7.00（m，2H）;4.69（s，2H）
9    12.82（br，1H）;8.47（d，1H）;7.90-7.00（m，6H）;
4.73（s，2H）
10    12.75（br，1H）;8.46（d，1H）;7.90-7.00（m，11H）;
4.73（s，2H）
11    13.41（br，1H）;8.48（d，1H）;7.77-6.74（m，6H）;
4.64（s，2H）;3.76（s，3H）
12    12.31（br，1H）;8.50（d，1H）;7.72-7.00（m，7H）;
5.42（q，1H）;1.87（d，3H）
13    12.00（br，1H）;8.48（d，1H）;7.70-7.00（m，2H）;
4.73（s，2H）
表2（续）
实施例1H NMR δ[DMSO-d6]
序号
14    9.00（br，1H）;8.17（s，1H）;7.87（s，1H）;
7.62（m，7H）;7.33（s，1H）;4.71（s，2H）;
2.28（s，3H）;2.22（s，3H）
15    8.30（d，1H）;8.00（s，1H）;7.84-7.53（m，9H）;
7.12（m，1H）;4.92（s，2H）;2.26（s，3H）
16    8.37（d，1H）;7.61（br，1H）;7.52（m，3H）;
7.15（m，3H）;4.74（s，2H）;2.22（s，3H）
17    10.15（br，1H）;8.34（d，1H）;7.53（m，2H）;
7.21（m，3H）;6.94（d，1H）;4.71（s，2H）;
2.24（s，3H）
18    12.71（br，1H）;8.33（d，1H）;7.86（s，1H）;
7.69（d，1H）;7.45（d，1H）;7.22（s，1H）;
6.95（d，1H）;4.71（s，2H）;2.24（s，3H）
19    9.52（br，1H）;8.32（d，1H）;8.17（s，1H）;
7.82（d，1H）;7.59（d，1H）;7.19（s，1H）;
6.91（d，1H）;4.72（s，2H）;3.85（s，3H）;
2.21（s，3H）
20    12.62（br，1H）;8.49（d，1H）;8.14（s，1H）;
7.92-7.37（m，4H）;7.15（t，1H）;4.71（s，2H）;
3.87（s，3H）
21    10.40（br，1H）;8.32（d，1H）;7.97（s，1H）;
7.61（m，7H）;7.18（s，1H）;6.90（d，1H）;
4.75（s，2H）;2.20（s，3H）
22    12.09（br，1H）;8.33（d，1H）;7.37（d，1H）;
7.23（s，1H）;7.00（m，2H）;6.75（d，1H）;
4.58（s，2H）;3.76（s，3H）;2.26（s，3H）
23    12.50（br，1H）;8.31（d，1H）;8.14（s，1H）;
7.79（d，1H）;7.55（d，1H）;7.19（s，1H）;
6.93（d，1H）;4.68（s，2H）;2.58（s，3H）;
2.23（s，3H）
24    11.74（br，1H）;8.35（d，1H）;7.39（m，2H）;
7.22（s，1H）;6.97（m，2H）;4.70（s，2H）;
2.41（s，3H）;2.24（s，3H）
25    10.13（br，1H）;8.33（d，1H）;7.29（s，2H）;
7.20（s，1H）;6.92（s，1H）;4.66（s，2H）;
2.30（s，6H）;2.24（s，3H）
26    10.70（br，1H）;8.32（d，1H）;7.56（m，2H）;
7.19（m，2H）;6.92（d，1H）;4.70（s，2H）;
2.23（s，3H）
实施例27
方法D：5-苯甲酰基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑的制备
将10.1克（0.05摩尔）85%纯度的间氯过苯甲酸慢慢加到冷却至-15℃由17.3克（0.05摩尔）5-苯甲酰-2-（2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑于250毫升二氯甲烷所形式的溶液中，将混合物在低于-10℃的温度下搅拌30分钟，加入100毫升碳酸钠。滗析有机相，用碳酸钠和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，残留物在丙酮中重结晶。获得12.0克（66.5%）5-苯甲酰-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑，熔点：142-145℃。
该产物的鉴定数据列于表3或表4。
实施例28至53
在表3和表4中由实施例28至53所鉴定的化合物按实施例27所描述的相同制备方法制备。
Figure 87100363_IMG24
Figure 87100363_IMG25
表4
实施例1H NMRδ[DMSO-d6]
序号
27    12.80（br，1H）;8.70（d，1H）;8.13-7.40（m，11H）;
4.75（d，1H）;4.42（d，1H）
28    12.50（br，1H）;8.69（d，1H）;8.10-7.70（m，2H）;
7.65-7.05（m，5H）;4.77（d，1H）;4.42（d，1H）
29    12.52（br，1H）;9.50（d，1H）;8.79（q，1H）;
7.95（d，1H）;7.31（m，4H）;4.79（d，1H）
4.44（d，1H）
30    12.40（br，1H）;8.69（d，1H）;8.10-6.90（m，6H）;
4.70（d，1H）;4.35（d，1H）;2.38（s，3H）
31    12.0（br，1H）;8.70（q，1H）;8.02（m，1H）;
7.79（q，1H）;7.51（m，1H）;7.27（s，2H）
4.64（d，1H）;4.31（d，1H）;2.30（s，6H）
32    12.65（br，1H）;8.69（d，1H）;8.10-7.45（m，5H）;
7.17（q，1H）;4.70（d，1H）;4.36（d，1H）
33    12.46（br，1H）;7.53（m，2H）;7.41（s，1H）;
7.19（m，2H）;4.66（d，1H）;4.49（d，1H）;
2.46（s，6H）
34    12.89（br，1H）;8.72（d，1H）;8.20-7.40（m，6H）;
4.75（d，1H）;4.41（d，1H）
35    12.22（br，1H）;9.69（d，1H）;8.12-6.74（m，6H）;
4.67（d，1H）;4.32（d，1H）;3.76（s，3H）
36    12.30（br，1H）;8.61（d，1H）;7.95-7.00（m，2H）;
4.62（q，1H）;1.24（d，3H）
37    12.30（br，1H）;8.55（d，1H）;7.90-7.28（m，2H）;
4.95（q，1H）;1.58（d，3H）
38    12.41（br，1H）;8.43（d，1H）;7.68-7.00（m，2H）;
4.94（d，1H）;4.69（d，1H）
39    11.20（br，2H）;8.72（d，1H）;8.10-7.83（m，2H）;
7.76-7.26（m，5H）;4.91（d，1H）;4.54（d，1H）
40    12.58（br，1H）;6.98（d，2H）;7.71（d，1H）;
7.58-7.10（m，4H）;4.78（d，1H）;4.51（d，1H）
表4（续）
实施例1H NMRδ[DMSO-d6]
序号
41    9.47（br，1H）;8.39（s，1H）;7.92（s，1H）;
7.84-7.40（m，8H）;4.78（d，1H）;4.63（d，1H）;
2.37（s，3H）;2.26（s，3H）
42    12.94（br，1H）;8.57（d，1H）;7.93（s，1H）;
7.67（m，9H）;4.77（d，1H）;4.66（d，1H）;
2.43（s，3H）
43    8.58（dd，1H）;7.74（br，1H）;7.71-7.35（m，4H）;
7.16（m，2H）;4.73（d，1H）;4.59（d，1H）;
2.38（s，3H）
44    8.54（d，1H）;7.90（d，1H）;7.63（m，9H）;
7.35（d，1H）;4.73（d，1H）;4.39（d，1H）;
2.35（s，3H）
45    12.81（br，1H）;8.70（d，1H）;8.34-7.54（m，6H）;
4.77（d，1H）;4.44（d，1H）;3.87（s，3H）
46    12.52（br，1H）;8.54（d，1H）;7.58（m，3H）;
7.23（m，3H）;4.72（d，1H）;4.37（d，1H）;
2.34（s，3H）
47    9.82（br，1H）;8.53（d，1H）;7.89（s，1H）;
7.72（d，1H）;7.58（s，1H）;7.47（d，1H）;
7.34（d，1H）;4.74（d，1H）;4.41（d，1H）;
2.33（s，3H）
48    12.84（br，1H）;8.54（d，1H）;8.16（s，1H）;
7.72（m，3H）;7.33（d，1H）;4.74（d，1H）;
4.41（d，1H）;3.87（s，3H）;2.34（s，3H）
49    12.24（br，1H）;8.55（d，1H）;7.63（s，1H）;
7.37（m，2H）;7.03（s，1H）;6.82（d，1H）;
4.63（d，1H）;4.28（d，1H）;3.78（s，3H）;
2.38（s，3H）
50    12.85（br，1H）;8.54（d，1H）;8.18（s，1H）;
7.83（d，1H）;7.61（s，1H）;7.56（d，1H）;
7.35（d，1H）;4.74（d，1H）;4.40（d，1H）;
2.62（s，3H）;2.35（s，3H）
51    9.95（br，1H）;8.56（d，1H）;7.64（s，1H）;
7.37（m，3H）;7.00（d，1H）;4.64（d，1H）;
4.28（d，1H）;2.44（s，3H）;2.38（s，3H）
52    12.33（br，1H）;8.56（d，1H）;7.65（s，1H）;
7.36（d，1H）;7.29（s，2H）;4.61（d，1H）;
4.26（d，1H）;2.40（s，3H）;2.31（s，6H）
53    12.63（br，1H）;8.50（d，1H）;7.58（m，2H）;
7.49（s，1H）;7.29（d，1H）;7.16（d，1H）;
4.70（d，1H）;4.36（d，1H）;2.32（s，3H）
实施例54
方法E：5-氯-2-（2-吡啶基磺酰甲基）苯并咪唑的制备
将5.7克（0.028摩尔）85%纯度的间氯过苯甲酸加到2.76克（0.01摩尔）5-氯-2-（2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑于75毫升氯仿的溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，加入50毫升碳酸钠溶液。滗析有机相，用碳酸氢钠和水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤后，蒸除溶剂，残留物在乙酸乙酯中重结晶，获得2.55克（83%）5-氯-2-（2-吡啶基磺酰甲基）苯并咪唑，熔点：183-186℃。
该产物的鉴定数据列于表5和表6。
实施例55至58
在表5和表6中由实施例55至58所鉴定的化合物按实施例54所描述的相同制备方法制备。
表6
实施例1H NMRδ[DMSO-d6]
序号
54    12.30（br，1H）;8.84（d，1H）;8.20-7.48（m，5H）;
7.19（d，1H）;5-14（s，2H）
55    12.63（br，1H）;8.88（d，1H）;8.25-7.70（m，3H）;
7.49（m，2H）;2.17（m，2H）;5.10（s，2H）
56    12.42（br，1H）;8.84（d，1H）;8.20-7.60（m，3H）;
7.35（m，2H）;6.97（d，1H）;5.07（s，2H）;
2.38（s，3H）
57    12.24（br，1H）;8.84（d，1H）;8.17-7.65（m，3H）;
7.25（s，2H）;5.02（s，2H）;2.28（s，6H）
58    12.37（br，1H）;8.80（d，1H）;8.14-7.00（m，7H）;
58（5，1H）;1.75（d，3H）
Figure 87100363_IMG26
实施例59
方法F：5-硝基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑的制备
将冷却的2毫升65%浓度的硝酸和3毫升浓硫酸的混合物加到冷却至-5℃由2.57克（0.01摩尔）2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑于20毫升浓硫酸所形成的溶液中，加入时要使温度不超过0℃。加完后，将混合物搅拌1小时，倒入冰中。
用氢氧化钠中和混合物至PH值为7.1-7.2，将产物滤出并用水洗涤。干燥后，获得2.93克（97%）5-硝基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑，熔点：207-209℃。
该产物的鉴定数据列于表7和表8。
实施例19：
方法G：5-羧甲基-2-（4-甲基-2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑的制备
将5.98克酸性5-羧基-2-（4-甲基-2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑（0.02摩尔）于100毫升用盐酸饱和的甲醇的溶液中在回流条件下加热6小时。蒸除甲醇，用25毫升乙醇溶解残留物，从该溶液中结晶5.82克（93%）5-羧甲基-2-（4-甲基-2-吡啶基硫甲基）苯并咪唑盐酸盐，熔点121-124℃。
该产物的鉴定数据列于表1和表2。
在表1和表2中由实施例20所鉴定的化合物按与实施例19所描述的相同制备方法制备。
实施例60和61
方法H：5-苯甲酰基-1-甲基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑的制备和6-苯甲酰基-1-甲基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑的制备
将3.61克5-苯甲酰基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑（0.01摩尔），0.40克氢氧化钠（0.01摩尔）和2毫升硫酸二甲酯（0.02摩尔）于50毫升乙醇的5毫升水中所形成的混合物回流3小时。蒸除乙醇，用水稀释残留物，并用氯仿萃取。用水洗涤有机相，干燥并蒸发。用硅胶对残留物进行色谱分离，使用氯仿/甲醇（99∶1），然后再用氯仿/甲醇（95∶5）作为洗脱液，最终的部分在乙酸乙酯中分级结晶，获得0.47克（12.5%）5-苯甲酰基-1-甲基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑（熔点：174-177℃）以及1.5克（40%）6-苯甲酰基-1-甲基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑（熔点：181-183℃）。
实施例60和61相应产物的鉴定数据列于表7和表8。
实施例62和63
方法Ⅰ：5-苯甲酰基-1-羧乙基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑的制备
将1.54克氯甲酸乙酯（0.014摩尔）加到3.61克5-苯甲酰基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑（0.01摩尔）和1.41克三乙胺（0.014摩尔）于60毫升二氯甲烷的溶液中，将混合物在室温搅拌24小时，用稀氢氧化钠溶液，然后再用水洗涤，用硫酸钠干燥。将有机相蒸发至干，残留物用硅胶进行色谱分离，使用乙酸乙酯作为洗脱液，获得下列两种同分异构体：1.2克（27.7%）5-苯甲酰基-1-羧乙基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑和1.6克（36.9%）6-苯甲酰基-1-羧乙基-2-（2-吡啶基亚硫酰甲基）苯并咪唑。
实施例62和63相应的产物的鉴定数据列于表7和表8。
在表7和表8中由实施例64所鉴定的化合物按与实施例60和61所描述的相同制备方法制备。
Figure 87100363_IMG27
表8
实施例1H NMRδ[DMSO-d6]
序号
59    13.15（br，1H）;8.69（d，1H）;8.41（s，1H）;
8.04（m，2H）;7.64（m，3H）;4.78（d，1H）;
4.44（d，1H）
60    8.70（d，1H）;8.15-7.50（m，11H）;4.93（d，1H）;
4.62（d，1H）;3.85（s，3H）
61    8.71（d，1H）;8.10-7.50（m，11H）;4.96（d，1H）
4.63（d，1H）;3.83（s，3H）
62    8.64（d，1H）;8.29-7.48（m，11H）;5.17（d，1H）;
4.71（d，1H）;4.53（q，2H）;1.46（t，3H）
63    8.64（d，1H）;8.32-7.48（m，11H）;5.18（d，1H）;
4.75（d，1H）;4.47（q，2H）;1.34（t，3H）
64    8.71（d，1H）;8.15-7.16（m，7H）;4.83（d，1H）;
4.52（d，1H）;4.31（q，2H）;1.34（t，3H）
对胃酸分泌的抑制活性。
Shay的方法[Shay.H.，Komarov，S.A.;Feis，S.S.;Merange，D.;Grvensteim，M.;Siplet，H.;Gastro-enterology，5，43（1945）-Visscher，F.E.;Seay，P.H.;Taxelaar，A.P.;Veldkamp，W.;Vander    Brook，M.J.;J.Pharmac.Exp.Ther.，110，188（1954）-《药理分析中的动物试验》，F.R.Domer;C.C.Thomas    Pub.，Springfield，illinois，USA，1970，P.140]。
在此试验中，使用体重为200至250克的雄性Wistar大鼠，动物从进行试验的前一天起禁食但可任意喂水。每组至少有4只动物。
大鼠用乙醚麻醉，剖开腹腔并结扎幽门，然后缝合腹部切口。在缝合腹部切口前，试验组在十二指肠内（i.d.）给予试验产物，对照组在十二 指肠内（i.d.）给予赋形剂。第一次试验的给药剂量为40毫克/千克，第二次试验测定经十二指肠给药的百分之五十的有效剂量（ED50）。使用的赋形剂是5%W/V溶于二次蒸馏水中的阿拉伯胶。
结扎幽门2小时后，用乙醚延长麻醉杀死大鼠。测量胃液的体积，并用装有自动滴定管的PH计测定总酸度。测定每个产物和每个试验剂量与对照组相比的对胃酸分泌抑制的百分数。
作为非限制性实施例，由本发明的几个衍生物所获得的结果概括在表9中。
表9
Shay大鼠胃酸分泌的抑制
产物 胃酸分泌抑制百分率 ED50
（剂量＝40毫克/千克，i.d.）    （毫克/千克，i.d.）
实施例1    98    13
实施例3    88    16
实施例4    74    21
实施例6    92    19
实施例7    95    19
实施例10    93    14
实施例27    95    7
实施例28    90    8
实施例29    90    4
实施例31    96    15
实施例32    92    17
实施例41    80    10
实施例44    66    10
实施例54    70    24
实施例60    75    21
实施例63    81    15
对小鼠的急性毒性
Litchfield和Wilcoxon的方法I    Litchfield，J.I.和Wilcoxon，E.J.，J.Pharmacol.Exp.Therap.，96，19-113（1949）]。
将试验产物悬浮在含5%阿拉伯胶的二次蒸馏的水中，口服给药，给药量为10毫升/千克。根据所引用的方法计算百分之五十的致死剂量（LD50）。
作为限制性实施例，由本发明的几种衍生物所获得的结果概括在表10中。
表10
产物 性别 口服LD50（毫克/千克）
实施例1
Figure 87100363_IMG28
3200
2700
实施例3
Figure 87100363_IMG30
＞3200
＞3200
实施例27
Figure 87100363_IMG32
3200
Figure 87100363_IMG33
3200
实施例28
Figure 87100363_IMG34
3200
3200
实施例29 2400
Figure 87100363_IMG37
2400
实施例31
Figure 87100363_IMG38
＞6400
Figure 87100363_IMG39
＞6400
在用于人体治疗时，本发明衍生物的给药剂量自然取决于治疗情况的严重程度;通常，剂量范围约为30至60毫克/天。本发明的化合物将以如片剂或注射安瓿的形式给药。
现举例将本发明衍生物的两种特殊盖仑制剂描述如下：
每个片剂配方的实施例：
30毫克片剂
实施例27    0.030克
乳糖    0.0342克
淀粉    0.030克
聚乙烯吡咯烷酮    0.006克
微晶纤维素    0.018克
胶态二氧化硅    0.0012克
硬脂酸镁    0.0006克
0.120克
60毫克片剂
实施例27    0.060克
乳糖    0.0684克
淀粉    0.060克
聚乙烯吡咯烷酮    0.012克
微晶纤维素    0.036克
胶态二氧化硅    0.0024克
硬脂酸镁    0.0012克
0.240克
每个注射安瓿配方的实施例：
注射安瓿，6毫克/毫升
实施例27    0.030克
氯化钠（适量）    0.050克
抗环血酸    0.005克
注射用水（适量）    5毫升

Claims (8)

1、下列通式的2-烷基苯并咪唑衍生物和它们的在治疗上可接受的盐类的制备方法，
Figure 87100363_IMG2
(Ⅰ)
式中：
X代表氮原子或与另一基团R8连接的碳原子(C-R8)；
Y代表氮原子或N-氧化物基团(N→O)；
Z代表硫原子、亚硫酰基(S→O)或磺酰基(O←S→O)；
R1和R2可以相同或不同，代表氢原子、卤素、直链或支链C1-C4低级烷基、硝基(NO2)、三氟甲基、C1-C4烷氧基或羧烷基、或链烷酰基或芳酰基(
Figure 87100363_IMG3
)；
R3代表氢原子、C1-C4低级烷基或与另一基团R10连接的羰基( )；
R4代表氢原子或C1-C4低级烷基；
R5代表氢原子、甲基、羟基或烷氧基；
R6代表氢原子、甲基、硝基或烷氧基；
R7代表氢原子、C1-C4低级烷基或C1-C4烷氧基；
R8代表氢原子或甲基；
R9代表C1-C4低级烷基或苯基；
R10代表烷氧基；
但式(Ⅰ)中X代表CH、Y代表N、Z代表S且R1至R7代表H的化合物除外；
该方法至少按下列操作方法之一进行：
A)用通式(Ⅱ)的化合物
Figure 87100363_IMG5
(Ⅱ)
与通式(Ⅲ)的化合物反应，
(Ⅲ)
式中X、Y和R1至R7的意义如上文所述，基团Z1和Z2之一为-SH基团，另一基团选自卤素、由被酯化的基团生成的并具有反应活性的基团、或者烷硫基或烷基亚硫酰基；
B)用通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物反应，在这些化合物中X和R1至R7的意义如上文、Y代表N一氧化物基团(N→O)、Z1为-SH基团、Z2代表氢原子，制得X和R1至R7的意义如上文所述、Y代表氮原子、Z代表硫原子的式(Ⅰ)化合物；
C)用通式Ⅳ化合物
Figure 87100363_IMG7
(Ⅳ)
与通式Ⅴ化合物反应
Figure 87100363_IMG8
(Ⅴ)
式中X、Y、R1、R2、R5、R6和R7的意义如上文所述，
R11代表氢原子或低级烷基，制得X、Y、R1、R2、R5、R6和R7的意义如上文所述，R3和R4代表氢原子、Z代表硫原子的式(Ⅰ)化合物；
D)用Z代表硫原子的通式(Ⅰ)化合物与化学计算量的氧化剂进行氧化反应，式中X、Y和R1至R7的意义如上所述，制得Z代表亚硫酰基(S→O)的式(Ⅰ)化合物，其中X、Y和R1至R7的意义如上文所述；
E)用Z代表硫原子的通式(Ⅰ)化合物与大于化学计算量2至3倍的氧化剂进行氧化反应，式中X、Y和R1至R7的意义如上文所述，制得Z代表磺酰基(O←S→O)的式(Ⅰ)化合物，其中X、Y和R1至R7的意义如上文所述；
F)用R2和R3代表氢原子的通式(Ⅰ)化合物与硫酸和硝酸的混合物进行硝化反应，式中X、Y、Z、R1和R4至R7的意义如上文所述，制得R2代表硝基、R3代表氢原子的式(Ⅰ)化合物，其中X、Y、Z、R1和R4至R7的意义如上文所述；
G)用通式(Ⅰ)化合物与甲醇或乙醇反应，式中R1、R2两个基团中的一个为羧基，另一个的意义如上文所述，R3代表氢原子，X、y、Z、R1和R4至R7的意义如上文所述，所制得的式(Ⅰ)化合物R1和R2两个基团之一为羧甲基(COOCH3)或羧乙基(COOCH2CH3)，另一个的意义如上文所述，R3为氢原子，X、y、Z、R4至R7的意义如上文所述；
H)用R3为氢原子，X、y、Z、R1、R2、R4至R7的意义如上文所述的通式(Ⅰ)化合物与烷基化剂反应，制得R3代表C1-C4低级烷基的式(Ⅰ)化合物，其中X、Y、Z、R1、R2和R4至R7的定义如上文所述；
I)用R3代表氢原子，X、Y、Z、R1、R2和R4至R7的意义如上文所述的通式(Ⅰ)化合物与R10的意义如上文所述的通式(Ⅵ)化合物反应
Figure 87100363_IMG9
(Ⅵ)
制得R3代表与基团R10相连接的羰基(-CO-R10)的式(Ⅰ)化合物，其中X、y、Z、R1、R2和R4至R10的意义如上文所述。
2、根据权利要求1的方法，其中操作方法A）中所述的卤素为氟、氯或溴。
3、根据权利要求1的方法，其中操作方法A）中所说的由被酯化的基团生成的并且具有反应活性的基团为乙酰氧基、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基。
4、根据权利要求1的方法，其中操作方法A）中所说的烷硫基为甲硫基，其中所说的烷基亚硫酰基为甲基亚硫酰基。
5、根据权利要求1的方法，其中操作方法C）中所说的低级烷基为甲基或乙基。
6、根据权利要求1的方法，其中操作方法D）和操作方法E）中所说的氧化剂选自过氧化氢、间-氯过苯甲酸、硝酸、偏高碘酸钠、铬酸、二氧化锰、氯、溴或硫酰氯。
7、根据权利要求1的方法，其中操作方法H）中所说的烷基化剂为硫酸二甲酯、二甲基甲酰胺、二甲基缩醛或烷基卤。
8、根据权利要求7的方法，其中所说的烷基卤为氯代烷、溴代烷或碘代烷。
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