CA1296336C - Derives de 2-benzimidazolyl-alkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments - Google Patents
Derives de 2-benzimidazolyl-alkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicamentsInfo
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Abstract
BREVET D'INVENTION DERIVES DE 2-BENSIMIDAZOLYLALKYLTHIO (OU SULFINYLE OU SULFONYLE) LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN TANT QUE MEDICAMENTS LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A. Inventeurs : Jordi FRIGOLA CONSTANSA Augusto COLOMBO PINOL Juan PARES COROMINAS La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les dérivés de 2-alkylbenzimidazole selon la présente invention répondent à la formule générale I <IMG> (I) ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle: X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 (C-R8); Y représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N ? O); Z représente un atome de soufre (S), un groupe sulfinyle (S ? O) ou un groupe sulfonyle (O ? S ? O); R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe nitro (NO2), un groupe trifluorométhyle (CF3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1 à C4, un radical carboxyle (COOH), un radical carboxyalkyle, tel que carboxy méthyle ou carboxyéthyle, un radical alkanoyle ou aryloyle <IMG> ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical carbonyle lié à un autre radical R10 <IMG>; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4 ; R5 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical hydroxy, un radical alkoxy ; R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical nitro (NO2), un radical alkoxy ; R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy en C1 à C4 ; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle; R9 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radical aryle tel que phényle, et R10 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy ou aryloxy ou arylalkoxy, à l'exception toutefois du composé de formule 1, dans laquelle: X représente CH, Y représente N, Z représente S, et R1 à R7 représentent H.
Description
~Z~3633~
DcRlV~5 D 2-B~NZI~l~AZOLYLALK~LrH10 (OU SUL;INYL~ OU
~, SUL-ONYLc~ LcUR PRcPARATlON ~T L_UR APPLICATION -N rANT
2U_ MEDICAMENT5 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de preparation, ainsi que leur application en tant que médicaments.
Les composés objet de la présente invention peuvent égalemen~ ê~re utilises dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et ~our la préparation de médicaments.
Les effets inhibiteurs de la sécré~ion d'acide gastrique sont bien documentés (voir en particulier DF-A-3 404 610 ;
US-A-4 4~2 409 ; ~P-A-O 074341 ; EP-A-O 045 20Q ; EP-A-O 005 129 pour les dérivés de 2-benzimidazolylthio (ou'sulfinyle) alkyl-pyridines de formule générale ~ s CN
dans laquelle n représente O ou 1.
Les nouveaux dérives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle)pyridines ~ou pyrimidines), objet de la présente invention, répond~nt à la formule genérale 1:
R2~N~ R5 .~
~36;~3~
dans laquelle :
X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 IC-R~);
Y représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N _ O);
Z représente un atome de soufre (5), un groupe sulfinyle (S _ O) ou un groupe sulfonyle (O -- S -~ O);
R1 et R2 identiques ou différents, représenten~ un atome d'hydrogène, un halogène, un radical aikyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un graupe nitro (N02), - un groupe trifluorométhyle (Ci-3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1 à C4, un radical carboxyle ~: (COOH), un radical carboxyalkyle, tel que carboxy ; méthyle ou carboxyéthyle, un radical alkanoyle ou aryloyle (-C-Rg);
O
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en Cl à C4, un radical carbonyle lié
: à un autre radical Rlo (-C-Rlo);
: R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle infér)eur en Cl à C4 , R5 représente un atome d'hydrogèrle, un radical méthyle, un radical hydroxy, un radical alkoxy ;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyleJ
un radical nitro (N02), un radical alkoxy ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en Cl à C4, un radical alkoxy en C
à C~ ; .
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle;
Rg représente un radical alkyle inférieur en Cl à
C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radica, aryle tel que phényle, et 33~
Rlo représente un radical alkyle in-Eérieur en C1 à C4, un radical alkoxy ou aryloxy ou arylalkoxy, a l'exception toutefois du composé de formule I, dans laquelle:
5 X représente CH, Y représente N, z représente S, et R1 à R7 représentent H.
La présente invention se rapporte egalement aux sels physiologiquement acceptables des composés de -formule générale I.
L,'invention concerne de pré-Eérence les composés de formule I illustrés dans la par-tie expérimentale.
Les dérivés de formule générale I et leurs sels sont appropriés pour prévenir ou traiter les maladies gastro-intestinales che~ les mammifères, dont l'homme, principalement la sécrétion d'acide gas-trique et la capaci-té
cytoprotectrice.
Les dérivés de formule générale I peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comrne intermédiaires et pour la préparation de médicaments.
L'inven-tlon concerne égalemen-t des compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceu-~iquement acceptable, au moins un des dérivés de -forrnule générale I
ou l'un de leurs sels physiologiquemen-t acceptables, définis précédemrnent.
L'invention concerne en outre l'usage des dérivés de formule générale I et leurs sels physiolagiquement accep-tables définis précédemment, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales e-t de préférence pour la fabrication d'agents inhibiteurs de la sécrétion gastrique et d'agents cytoprotecteurs.
.~
~142~3~;33~
Les nouveaux dérivés de formule générale I peuven-t être préparés conformément à l'inventlon, selon les méthodes suivantes:
éthode A
5Par réaction d'un composé de formule générale II:
R~ R4 II
avec un composé de formule générale III:
R
X ~ R6 III
~y~
formules dans lesquelles X, Y, et Rl à R7 ont les significativns mentlonnées précédemmen-t, et l'un des deux radlcaux Zl et Z2 est consti-tué par le radlcal -SH et l'autre es-t un groupe partant notamment choisi parmi les halogènes, de préférence le Fluor, le chlore ou le brome;
des radlcaux formés par des groupes estérif:i.és et qul soient réact.ifs notamment acétyloxy, -tosyloxy ou mésyloxy; ou encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle, par exemple méthylthio ou méthylsulflnyle.
La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple, des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol; des mélanges de ces alcools avec de l'eau; des éthers comme par exemple le tétrahydrofuranne. Cette réactlon est avantageusement condulte en présence d'une base r~
.
.
12~ii~
adéquate, tant des bases minérales comme l'hydroxide de sodium ou l'hydrure de sodium, que des bases organiques telles que les amines `tertiaires. La réaction entre ces deux composés s'effectue entre environ -5C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Dans les composés préparés, de formule générale I, X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre.
. , , ~2~3~i3~6 Méthode B
Par réaction d'un composé de formule générale Il avec un composé de formule générale 111, dans lesquelles X et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, Y représente un groupe N-oxyde (N ~ 0~ Zl représente -SH
et Z2 représente un atome d'hydrogène.
La réaction entre ces deux composés s'effectue de préférence dans de I 'anhydrire acétique à des températures comprises entre 60~C e~ la température d'ébullition du mélange réactionnel. Dans les composés préparés, de formule générale I, X et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, Y représente un atome d ' azote et Z représente un atome de souf re.
Méthode C
Par réaction d'un composé de formule générale IV:
l~N~ 2 ( I V ) R2 N~12 avec un compose de formule générale V:
X~yj(R~
Rl1OOCCH25 5 ( V ) dans lesquel les: X, Y, R1 ~ R2, R5, R6 et R7 ont les significations mentionnées précédemment et R11 représente un atcme d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle.
, 33~
: `~
, .
La réaction d' un composé de formule générale IV
avec un compose de formwle générale V s'effectue de préférence dans un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide polyphosphorique, à des températures entre environ 60C et 5 environ 150C sous atmosphère d'azote.
Dans les composés préparés, de formule générale I, X, Y, R1~ R2, R5, R6 et R7 ont les significations mentionnées précédemment, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre.
:
Méthode D
Par oxyd-.tion,~ avec une quantité stoechiométrique de i 'agent oxydant, des composés de formule générale I, dans laquelle X, Y et Rl à R7 ont les significattons mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre, on prépare ; des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et Rl à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un groupe sulfinyle (S ~ 0).
L ' oxy da t i on de I ' at ome de souf re en groupe su I f i ny I e s'effectue de préférence en présence d'un agent oxydant sélectir,nné
parmi: peroxyde d'hydrogène, peracides tels que m-chloroper-benzoïque, acide nitrique, metapériodate de sodium, acide chromique, dioxyde de manganèse, chlore, brome ou chlorure de sulfuryle. Les différents solvants utilisés peuvent être acide acétlque, alcools tels que méthanol ou éthanol, et solvants chlorés tels que chlorure de méthylène ou chloroforme. L'oxydation s'effectue à des températures entre environ -70C et environ 50C, de préférence entre environ -20C et enviror 30C.
Certai ns des nouveaux composés peuvent Aetre présen~s comme isomères optiques ou racémates, dépendan~ du produit de départ et du procédé. Dans le cas QU R4 représente un substituant différent de I'hydrogène, iI y a deux centres Ei33~
chiraux ( - C~ - 5~ qui donnent lieu par conséquent, H
à un mélange racémique qui peut être séparé en deux racémates purs diastéréoisomériques au moyen de procédés chromatographiques ou par cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent se séparer pour obtenir leurs énantiomères en utilisant des acides optiquement actifs de fason à former des sels qui peuvent se séparer par différence de solubilités, recristallisation avec un solvant optiquement actif ou au moyen de microorganismes.
Méthode E
Par oxydation des composés de formule générale I
dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre~ avec une quantité dëux à trois fois supérieure à celle de l'agent oxydant, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et Rl à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un groupe sulfonyle (0 a~ 5 _ o).
Les agents oxydants et les solvants sont les memes que ceux décrits dans la méthode D. La réaction d'oxydation s'effectue à température ambiante ou à des températures supérleu-res, jusqu'à atteindre le point d'ébullition du solvant.
Méthode F
Par nitration, dans un mélange d'acides sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogene et X, Y, Z, Rl, R4 à R7 ont les signi~ications mentionnées précédemment, on prépare des composés de formule générale I dans lacluel le X, Y, Z, R1 et R4 à R7 ont les significations me~tionnées précédemment, R2 représente un groupe ni tro (N02) et R3 représente un atome d'hydrogène.
33$
a reaction de ni tration s'effectue à des températures comprises entre -5C et 30C, pendant un temps compris entre 1 heure et 6 heures.
Méthode G
Pour la préparation des composés de formule générale I
où Rl ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3) ou carboxyéthyle (COOCH2CH3), R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, Rl ou R2 et~ R4 à R7 ont les significations prérédemment meniion-nées, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle Ri ou R2 représente un radical carboxylique ~COOH), R3 représen~te un atome d'hydrogène et R1 ou R2, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations précédemment mentionnées, avec du méthanol ou de I ' éthanol .
j5 La réaction d'estérification s'effectue en utilisant comme solvant I 'alcool choisi et en présence d'un acide minéral tel que 1 ' acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante ou à des temperatures supérieures jusqu'à atteindre le point d'ébullition de llalcool, pendant un temps compri9 entre 2 jours et deux heures.
Méthode il Pour la préparation des composés de formule générale I
dans laquelle R3 représente un radical alkyl in-férieur en Cl à C4 et X~ Y~ Z~ R1 t R2 et R4 à R7 ont les signif7cations précédemment mentionnées, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquel le R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, Rl, R2 et R4 à R7 ont les significations précédemment ;~ 30 mentionnées, avec un agent alkylant tel que sulfate de diméthyle, diméthyiformamide, diméthyl acétal ou un halogénure d'alkyle dans lequel les halogènes préférés sont le chlore, le brome et I ' i ode.
, ~,...
~96~6 La réaction d ' aI!<y I ation s 'effectue au sei n d ' un solvant adéquat, par exemple, alcools tels que méthanol ou éthanol ; cétones tel les que diméthy lacétone ; mélange de ces alcools ou cétones avec de I 'eau ; solvants inertes tels que toluène; solvants polaires aprotiques tels que diméthyl-formamide. Les meilleures conditions pour effectuer cette réaction, c'est d'opérer en présence d'une base appropriée ~excepté
lorsqu'on utilise comme réactif le diméthylformamide diméthylacétal) tant dcs bases minérales tel qu'hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium, que des bases organiques tel que des amines tertiaires.
La réaction d'al~ylation s'effectue à température ambiante ou à des températures plus élevées, jusqu'à atteindre la température d'ébullition du solvant, dans un temps compris entre 2 et 24 heures.
On peut également effectuer I 'alkyiation dans des conditions de transfert de phase en utilisant comme catalyseur un sel d'ammonium quaternaire, de préférence le sulfate acide de tétrabutylammoniumO
Dans les composés où Rl est différent de R2l on obtient, dans certains cas, deux isomères de position qui peuvent etre séparés par cristal lisation ~ractionnée ou par cles méthodes chromatographiques.
Méth Pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié à un autre radical R10 ( ICl Rlo) ' ' ' 1 ' 2 4 lO
ont les significations précédemmen~ mentionnées, on fai ~ réagir un composé de formule générale i dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et ~(, Y, Z, R1 R2 et R4 à R7 ont les significations précédemment mentionnées, avec un çomposé de formu I e V I
3~i Cl - C - R10 Vl dans laquelle R10 a l~a signification précédemment mentionnée.
La réaction s'effectue au sein d'un solvant approprié, par exemple cétones tels que di.-néthylcétone; éthers tels que tétrahydrofuranne; mélanges de cétones avec I 'eau; solvants chlorés tels que chlorure de méthy lène ; solvants polaires aprotiques tels que diméthyIformamide ou diméthyIsulfoxyde.
Les meilleures cond.tions pour réaliser cette réaction, c'est d'opérer en présence d'une ba~se appropriée, tant une base minérale telle qu'hydrure de sodium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium, que base organique telle que triéthyl-amine. Les températures les plus adéquates oscillent entre environ -5C et environ 35C, le temps de réaction étant compris entre 1 heure et 24 heures.
Pour les composés où R1 est différent de R2, on obtient, dans certains cas, deux isomè`res de position qul peuvent être séparés par cristal lisation fractionnée ou par des méthodes chromatographiques.
Les composés de Formule générale 1, conformément à l'invention, peuvent être synthétisés tant sous forme de base libre que d'un sel, suivant les conditions de la réaction et la nature des produits de départO Les sels peuvent se transFor-mer en base libre en utilisant des agents basiques tels qu'alcalis et carbonates alcalins ou par échange ionique. D'autre part, les bases libres synthétisées peuvent à leur tour former des se I s avec des ac i des mi néraux ou organi ques .
Les composés de formule générale I, conformément a l'invention, sont synthétisés de préférence selon la méthode A, et ses sulfures optionnellement oxydés selon les méthodes D et E;
I'alkylation ou l'acylation suivante peut être effectuée respective-ment selon les méthodes H ou 1.
~l~9633~
Les composé~ de formules générale5 l l, 111, IV et V
s~nt connus ou peuvent etre préparés par des procédés alogues à des procedés connus à partir de composés faci lement accessibles.
Ainsi, par exemple, les composés de formule générale 11 se S synthétisent par réaction des composés d~ formule générale IV avec des acides alpha-mercaptoalcanolques ~ .S.Milner, jun., S. Snyder, M.M. Joullié, J.Chem.Soc. 1964, 4151; P.Lochou, J.Schoenleber, ~re~rahedron, 1976, 32, 20Z:~l ou bien avec des acides alpha-hydroxyalcanoiques et, dans ce cas~ traitement optionnel suivant avec du chlorure de tosyle, chlorure de nnésyle ou chlorure 'e thionyle ~W.R. Siegart, A.R. Day, J.Amer.
Chem.Soc., 1957, 79, 4391]. Les composés de formule générale V se synthétisent par réaction des composés de formule générale 11 1 avec l'acide thioglycolique ou un thioglycolate d'alkyle lorsque Z2 représente un des "leaving groups" indiqués dans la méthode A ou de I 'hydrogène, et dans ce dernier cas Y
représente N ~ O ~'.M. Hershenson, L.Bauer, J.Org.Chem., 1969, 34, 655] . On ?eut aussi synt~étiser les composés de forrnule générale V par réaction des composés de formule générale 111 lorsque ~2 représente SH, avec un chloroacetate d'alkyle ou un l~romoacéta te d ' a I k y I e, dans un rni I i eu basi que .
Dans les e~emples suivants on indiqùera la préparation de nouveau~ dérivés selon l'invention. On décrira égalem~nt quelques formes d'emploi typiques Pour les differents domaines d ' appl i cat ion .
Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illus-tration, ne doivent cependant en aucune façon limiter I 'étendue de 1 ' i nvent ion .
'! ~:
633~
X ~ ~
Méthode A : Préparation~ de 2-(2-benzimidazolyIméthyIthio)-pyrimidine On ajoute 10,0 9 (0,06 mole) de 2-chlorométhylbenzimi-dazole à une solution de 6,7 9 (0,06 mole) de 2-mercaptopyrimi-dine et 2,4 9 (0,06 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On maintient à reflux pendant
DcRlV~5 D 2-B~NZI~l~AZOLYLALK~LrH10 (OU SUL;INYL~ OU
~, SUL-ONYLc~ LcUR PRcPARATlON ~T L_UR APPLICATION -N rANT
2U_ MEDICAMENT5 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de preparation, ainsi que leur application en tant que médicaments.
Les composés objet de la présente invention peuvent égalemen~ ê~re utilises dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et ~our la préparation de médicaments.
Les effets inhibiteurs de la sécré~ion d'acide gastrique sont bien documentés (voir en particulier DF-A-3 404 610 ;
US-A-4 4~2 409 ; ~P-A-O 074341 ; EP-A-O 045 20Q ; EP-A-O 005 129 pour les dérivés de 2-benzimidazolylthio (ou'sulfinyle) alkyl-pyridines de formule générale ~ s CN
dans laquelle n représente O ou 1.
Les nouveaux dérives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle)pyridines ~ou pyrimidines), objet de la présente invention, répond~nt à la formule genérale 1:
R2~N~ R5 .~
~36;~3~
dans laquelle :
X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 IC-R~);
Y représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N _ O);
Z représente un atome de soufre (5), un groupe sulfinyle (S _ O) ou un groupe sulfonyle (O -- S -~ O);
R1 et R2 identiques ou différents, représenten~ un atome d'hydrogène, un halogène, un radical aikyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un graupe nitro (N02), - un groupe trifluorométhyle (Ci-3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1 à C4, un radical carboxyle ~: (COOH), un radical carboxyalkyle, tel que carboxy ; méthyle ou carboxyéthyle, un radical alkanoyle ou aryloyle (-C-Rg);
O
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en Cl à C4, un radical carbonyle lié
: à un autre radical Rlo (-C-Rlo);
: R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle infér)eur en Cl à C4 , R5 représente un atome d'hydrogèrle, un radical méthyle, un radical hydroxy, un radical alkoxy ;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyleJ
un radical nitro (N02), un radical alkoxy ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en Cl à C4, un radical alkoxy en C
à C~ ; .
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle;
Rg représente un radical alkyle inférieur en Cl à
C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radica, aryle tel que phényle, et 33~
Rlo représente un radical alkyle in-Eérieur en C1 à C4, un radical alkoxy ou aryloxy ou arylalkoxy, a l'exception toutefois du composé de formule I, dans laquelle:
5 X représente CH, Y représente N, z représente S, et R1 à R7 représentent H.
La présente invention se rapporte egalement aux sels physiologiquement acceptables des composés de -formule générale I.
L,'invention concerne de pré-Eérence les composés de formule I illustrés dans la par-tie expérimentale.
Les dérivés de formule générale I et leurs sels sont appropriés pour prévenir ou traiter les maladies gastro-intestinales che~ les mammifères, dont l'homme, principalement la sécrétion d'acide gas-trique et la capaci-té
cytoprotectrice.
Les dérivés de formule générale I peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comrne intermédiaires et pour la préparation de médicaments.
L'inven-tlon concerne égalemen-t des compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceu-~iquement acceptable, au moins un des dérivés de -forrnule générale I
ou l'un de leurs sels physiologiquemen-t acceptables, définis précédemrnent.
L'invention concerne en outre l'usage des dérivés de formule générale I et leurs sels physiolagiquement accep-tables définis précédemment, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales e-t de préférence pour la fabrication d'agents inhibiteurs de la sécrétion gastrique et d'agents cytoprotecteurs.
.~
~142~3~;33~
Les nouveaux dérivés de formule générale I peuven-t être préparés conformément à l'inventlon, selon les méthodes suivantes:
éthode A
5Par réaction d'un composé de formule générale II:
R~ R4 II
avec un composé de formule générale III:
R
X ~ R6 III
~y~
formules dans lesquelles X, Y, et Rl à R7 ont les significativns mentlonnées précédemmen-t, et l'un des deux radlcaux Zl et Z2 est consti-tué par le radlcal -SH et l'autre es-t un groupe partant notamment choisi parmi les halogènes, de préférence le Fluor, le chlore ou le brome;
des radlcaux formés par des groupes estérif:i.és et qul soient réact.ifs notamment acétyloxy, -tosyloxy ou mésyloxy; ou encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle, par exemple méthylthio ou méthylsulflnyle.
La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple, des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol; des mélanges de ces alcools avec de l'eau; des éthers comme par exemple le tétrahydrofuranne. Cette réactlon est avantageusement condulte en présence d'une base r~
.
.
12~ii~
adéquate, tant des bases minérales comme l'hydroxide de sodium ou l'hydrure de sodium, que des bases organiques telles que les amines `tertiaires. La réaction entre ces deux composés s'effectue entre environ -5C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Dans les composés préparés, de formule générale I, X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre.
. , , ~2~3~i3~6 Méthode B
Par réaction d'un composé de formule générale Il avec un composé de formule générale 111, dans lesquelles X et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, Y représente un groupe N-oxyde (N ~ 0~ Zl représente -SH
et Z2 représente un atome d'hydrogène.
La réaction entre ces deux composés s'effectue de préférence dans de I 'anhydrire acétique à des températures comprises entre 60~C e~ la température d'ébullition du mélange réactionnel. Dans les composés préparés, de formule générale I, X et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, Y représente un atome d ' azote et Z représente un atome de souf re.
Méthode C
Par réaction d'un composé de formule générale IV:
l~N~ 2 ( I V ) R2 N~12 avec un compose de formule générale V:
X~yj(R~
Rl1OOCCH25 5 ( V ) dans lesquel les: X, Y, R1 ~ R2, R5, R6 et R7 ont les significations mentionnées précédemment et R11 représente un atcme d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle.
, 33~
: `~
, .
La réaction d' un composé de formule générale IV
avec un compose de formwle générale V s'effectue de préférence dans un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide polyphosphorique, à des températures entre environ 60C et 5 environ 150C sous atmosphère d'azote.
Dans les composés préparés, de formule générale I, X, Y, R1~ R2, R5, R6 et R7 ont les significations mentionnées précédemment, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre.
:
Méthode D
Par oxyd-.tion,~ avec une quantité stoechiométrique de i 'agent oxydant, des composés de formule générale I, dans laquelle X, Y et Rl à R7 ont les significattons mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre, on prépare ; des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et Rl à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un groupe sulfinyle (S ~ 0).
L ' oxy da t i on de I ' at ome de souf re en groupe su I f i ny I e s'effectue de préférence en présence d'un agent oxydant sélectir,nné
parmi: peroxyde d'hydrogène, peracides tels que m-chloroper-benzoïque, acide nitrique, metapériodate de sodium, acide chromique, dioxyde de manganèse, chlore, brome ou chlorure de sulfuryle. Les différents solvants utilisés peuvent être acide acétlque, alcools tels que méthanol ou éthanol, et solvants chlorés tels que chlorure de méthylène ou chloroforme. L'oxydation s'effectue à des températures entre environ -70C et environ 50C, de préférence entre environ -20C et enviror 30C.
Certai ns des nouveaux composés peuvent Aetre présen~s comme isomères optiques ou racémates, dépendan~ du produit de départ et du procédé. Dans le cas QU R4 représente un substituant différent de I'hydrogène, iI y a deux centres Ei33~
chiraux ( - C~ - 5~ qui donnent lieu par conséquent, H
à un mélange racémique qui peut être séparé en deux racémates purs diastéréoisomériques au moyen de procédés chromatographiques ou par cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent se séparer pour obtenir leurs énantiomères en utilisant des acides optiquement actifs de fason à former des sels qui peuvent se séparer par différence de solubilités, recristallisation avec un solvant optiquement actif ou au moyen de microorganismes.
Méthode E
Par oxydation des composés de formule générale I
dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre~ avec une quantité dëux à trois fois supérieure à celle de l'agent oxydant, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et Rl à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un groupe sulfonyle (0 a~ 5 _ o).
Les agents oxydants et les solvants sont les memes que ceux décrits dans la méthode D. La réaction d'oxydation s'effectue à température ambiante ou à des températures supérleu-res, jusqu'à atteindre le point d'ébullition du solvant.
Méthode F
Par nitration, dans un mélange d'acides sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogene et X, Y, Z, Rl, R4 à R7 ont les signi~ications mentionnées précédemment, on prépare des composés de formule générale I dans lacluel le X, Y, Z, R1 et R4 à R7 ont les significations me~tionnées précédemment, R2 représente un groupe ni tro (N02) et R3 représente un atome d'hydrogène.
33$
a reaction de ni tration s'effectue à des températures comprises entre -5C et 30C, pendant un temps compris entre 1 heure et 6 heures.
Méthode G
Pour la préparation des composés de formule générale I
où Rl ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3) ou carboxyéthyle (COOCH2CH3), R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, Rl ou R2 et~ R4 à R7 ont les significations prérédemment meniion-nées, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle Ri ou R2 représente un radical carboxylique ~COOH), R3 représen~te un atome d'hydrogène et R1 ou R2, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations précédemment mentionnées, avec du méthanol ou de I ' éthanol .
j5 La réaction d'estérification s'effectue en utilisant comme solvant I 'alcool choisi et en présence d'un acide minéral tel que 1 ' acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante ou à des temperatures supérieures jusqu'à atteindre le point d'ébullition de llalcool, pendant un temps compri9 entre 2 jours et deux heures.
Méthode il Pour la préparation des composés de formule générale I
dans laquelle R3 représente un radical alkyl in-férieur en Cl à C4 et X~ Y~ Z~ R1 t R2 et R4 à R7 ont les signif7cations précédemment mentionnées, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquel le R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, Rl, R2 et R4 à R7 ont les significations précédemment ;~ 30 mentionnées, avec un agent alkylant tel que sulfate de diméthyle, diméthyiformamide, diméthyl acétal ou un halogénure d'alkyle dans lequel les halogènes préférés sont le chlore, le brome et I ' i ode.
, ~,...
~96~6 La réaction d ' aI!<y I ation s 'effectue au sei n d ' un solvant adéquat, par exemple, alcools tels que méthanol ou éthanol ; cétones tel les que diméthy lacétone ; mélange de ces alcools ou cétones avec de I 'eau ; solvants inertes tels que toluène; solvants polaires aprotiques tels que diméthyl-formamide. Les meilleures conditions pour effectuer cette réaction, c'est d'opérer en présence d'une base appropriée ~excepté
lorsqu'on utilise comme réactif le diméthylformamide diméthylacétal) tant dcs bases minérales tel qu'hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium, que des bases organiques tel que des amines tertiaires.
La réaction d'al~ylation s'effectue à température ambiante ou à des températures plus élevées, jusqu'à atteindre la température d'ébullition du solvant, dans un temps compris entre 2 et 24 heures.
On peut également effectuer I 'alkyiation dans des conditions de transfert de phase en utilisant comme catalyseur un sel d'ammonium quaternaire, de préférence le sulfate acide de tétrabutylammoniumO
Dans les composés où Rl est différent de R2l on obtient, dans certains cas, deux isomères de position qui peuvent etre séparés par cristal lisation ~ractionnée ou par cles méthodes chromatographiques.
Méth Pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié à un autre radical R10 ( ICl Rlo) ' ' ' 1 ' 2 4 lO
ont les significations précédemmen~ mentionnées, on fai ~ réagir un composé de formule générale i dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et ~(, Y, Z, R1 R2 et R4 à R7 ont les significations précédemment mentionnées, avec un çomposé de formu I e V I
3~i Cl - C - R10 Vl dans laquelle R10 a l~a signification précédemment mentionnée.
La réaction s'effectue au sein d'un solvant approprié, par exemple cétones tels que di.-néthylcétone; éthers tels que tétrahydrofuranne; mélanges de cétones avec I 'eau; solvants chlorés tels que chlorure de méthy lène ; solvants polaires aprotiques tels que diméthyIformamide ou diméthyIsulfoxyde.
Les meilleures cond.tions pour réaliser cette réaction, c'est d'opérer en présence d'une ba~se appropriée, tant une base minérale telle qu'hydrure de sodium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium, que base organique telle que triéthyl-amine. Les températures les plus adéquates oscillent entre environ -5C et environ 35C, le temps de réaction étant compris entre 1 heure et 24 heures.
Pour les composés où R1 est différent de R2, on obtient, dans certains cas, deux isomè`res de position qul peuvent être séparés par cristal lisation fractionnée ou par des méthodes chromatographiques.
Les composés de Formule générale 1, conformément à l'invention, peuvent être synthétisés tant sous forme de base libre que d'un sel, suivant les conditions de la réaction et la nature des produits de départO Les sels peuvent se transFor-mer en base libre en utilisant des agents basiques tels qu'alcalis et carbonates alcalins ou par échange ionique. D'autre part, les bases libres synthétisées peuvent à leur tour former des se I s avec des ac i des mi néraux ou organi ques .
Les composés de formule générale I, conformément a l'invention, sont synthétisés de préférence selon la méthode A, et ses sulfures optionnellement oxydés selon les méthodes D et E;
I'alkylation ou l'acylation suivante peut être effectuée respective-ment selon les méthodes H ou 1.
~l~9633~
Les composé~ de formules générale5 l l, 111, IV et V
s~nt connus ou peuvent etre préparés par des procédés alogues à des procedés connus à partir de composés faci lement accessibles.
Ainsi, par exemple, les composés de formule générale 11 se S synthétisent par réaction des composés d~ formule générale IV avec des acides alpha-mercaptoalcanolques ~ .S.Milner, jun., S. Snyder, M.M. Joullié, J.Chem.Soc. 1964, 4151; P.Lochou, J.Schoenleber, ~re~rahedron, 1976, 32, 20Z:~l ou bien avec des acides alpha-hydroxyalcanoiques et, dans ce cas~ traitement optionnel suivant avec du chlorure de tosyle, chlorure de nnésyle ou chlorure 'e thionyle ~W.R. Siegart, A.R. Day, J.Amer.
Chem.Soc., 1957, 79, 4391]. Les composés de formule générale V se synthétisent par réaction des composés de formule générale 11 1 avec l'acide thioglycolique ou un thioglycolate d'alkyle lorsque Z2 représente un des "leaving groups" indiqués dans la méthode A ou de I 'hydrogène, et dans ce dernier cas Y
représente N ~ O ~'.M. Hershenson, L.Bauer, J.Org.Chem., 1969, 34, 655] . On ?eut aussi synt~étiser les composés de forrnule générale V par réaction des composés de formule générale 111 lorsque ~2 représente SH, avec un chloroacetate d'alkyle ou un l~romoacéta te d ' a I k y I e, dans un rni I i eu basi que .
Dans les e~emples suivants on indiqùera la préparation de nouveau~ dérivés selon l'invention. On décrira égalem~nt quelques formes d'emploi typiques Pour les differents domaines d ' appl i cat ion .
Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illus-tration, ne doivent cependant en aucune façon limiter I 'étendue de 1 ' i nvent ion .
'! ~:
633~
X ~ ~
Méthode A : Préparation~ de 2-(2-benzimidazolyIméthyIthio)-pyrimidine On ajoute 10,0 9 (0,06 mole) de 2-chlorométhylbenzimi-dazole à une solution de 6,7 9 (0,06 mole) de 2-mercaptopyrimi-dine et 2,4 9 (0,06 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On maintient à reflux pendant
2 heures e~ on évapore l'éthanol. On reprend le résidu avec de l'eau ~50 ml) et on extrait avee de l'~cétate d'éthyle (3 x 50 ~I), on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, on filtr^~ et on évapore jusqu'à un volume de 40 ml de solution dans laquelle cristallisent 10,2 9 (70~0) de 2-(2-benzimidazolylméthylthioj-pyrimidine, de point de fusion 154-155C.
Les données pour l'identification du ~roduit se présentent dans les tableaux 1 et 2.
.
_X_I~PL_5 2 à 18 et 21 à 26 Les composés identifiés par les exemples 2 à 1 et 21 à 26 dans les tableaux 1 et 21 sont généralernent préparés par les méthodes A ou C. es cornposés des exemples 6, 10 et 21 à 26 peuvent aussi être préparés par l~ méthode a.
_XcMPL_ 6 ~éthode ~ : ?réparation de 5t6-diméthyl-2-(2-pyridyl-thiomé~hyl)-benzimidazole On chauffe à 100C pendant 4 heures une solution de 3,849 (0,02 mole) de 5,6-dimé~hyl-2-mercaptométhyl-benzimi-dazole et 1,9 9 (0,02 mole~ de pyridine N-~xyde dans 50 ml d'anhydride acétique. On évapore l'anhydrir~ acétiqu~
et on reprend avec de l'acétone, on filtre et on concentr~
jusqu'à un volume de 20 ml~ De cette solution cristallisent 2,6 9 (48~o) de 5,6-diméthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole.
~9~33~
Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu par la méthode A, et les donnée5 pour l'identification se présentent dans les tableaux 1 et ~.
Mé~hode C: Préparation de 5-benzoyl-2-(2-pyrid~.lthiométhyl)-benzimi dazole On chauffe à reflux pendant 2 jours 8,45 g d'acide 2-(2-pyridyItnio)-acétique (0,05 mole) et 10,69 de 4-benzoyl-1,2-phénylènediamine (0,05 mole) dans 100 ml d'acide chlorhydrique 4N. On laisse refroidir le mélange et on neutrali5e av~c de l'ammoniaque. On extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), on sèche (.~la2504), on filtre et on concentre jusqu'à
un volume de 1~5 ml De cette solution cristallisent 11 ,7 9 ( 66~ ) de 5-benzoy 1-2- ( 2 -py ri dy I t h i omét hy I ) -benz i m i dazo I e . Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu par la méthode A, et les données pour l'identification se présentent dans les tableaux l et 2.
cXEMPLE 22 Méthode C: Préparation de 5-methoxy-2(4-méthyl-2~pyridyl-thiométhy I )-benzimidazole On chauffe à reflux pendant 2 jours 10,6 9 cle 2-(4-méthyl-2-pyridylthio)-acétate d'éthyle (0,05 mole) et 8,8 9 de 4-méthoxy-l ,2-phénylènediamine chlorhydrate (0,05 mole) dans 400 ml d'acide chlorhydrique 6N. On laisse r~froldir 2S le mélange et on neutralise avec de l'ammoniaque. On extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 X 100 ml), on sèche (Na2504), on filtre et on concentre jusqu'à un volume de 75 ml. De cette solution cristal lisent ~,4 9 ~59 %) de S-méthoxy-2-(4-méthyl-2-pyridylthiornéthyl)-ben imidazole, de point de fusion 13a-140C. Les données pvur I 'identification du produi t se présentent dans les tableaux 1 e2 2.
lZ~3633~
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~l~96;~
¦ Exemple ¦ H RMN 5~ D~S0 - d6 ]
8,64 ~d,2H); 7,58-7,10 (m,6H); 4,72 ~s,2H) 2 ¦ 7,56-7,05 (m,4H); 7,20 (é,2H); 6,01 (s,lH);
4,64 (s,2H); 2,43 (t,~H); 1,58 (Sext.,2H);
0,~4 (t,3H)
Les données pour l'identification du ~roduit se présentent dans les tableaux 1 et 2.
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_X_I~PL_5 2 à 18 et 21 à 26 Les composés identifiés par les exemples 2 à 1 et 21 à 26 dans les tableaux 1 et 21 sont généralernent préparés par les méthodes A ou C. es cornposés des exemples 6, 10 et 21 à 26 peuvent aussi être préparés par l~ méthode a.
_XcMPL_ 6 ~éthode ~ : ?réparation de 5t6-diméthyl-2-(2-pyridyl-thiomé~hyl)-benzimidazole On chauffe à 100C pendant 4 heures une solution de 3,849 (0,02 mole) de 5,6-dimé~hyl-2-mercaptométhyl-benzimi-dazole et 1,9 9 (0,02 mole~ de pyridine N-~xyde dans 50 ml d'anhydride acétique. On évapore l'anhydrir~ acétiqu~
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jusqu'à un volume de 20 ml~ De cette solution cristallisent 2,6 9 (48~o) de 5,6-diméthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole.
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Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu par la méthode A, et les donnée5 pour l'identification se présentent dans les tableaux 1 et ~.
Mé~hode C: Préparation de 5-benzoyl-2-(2-pyrid~.lthiométhyl)-benzimi dazole On chauffe à reflux pendant 2 jours 8,45 g d'acide 2-(2-pyridyItnio)-acétique (0,05 mole) et 10,69 de 4-benzoyl-1,2-phénylènediamine (0,05 mole) dans 100 ml d'acide chlorhydrique 4N. On laisse refroidir le mélange et on neutrali5e av~c de l'ammoniaque. On extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), on sèche (.~la2504), on filtre et on concentre jusqu'à
un volume de 1~5 ml De cette solution cristallisent 11 ,7 9 ( 66~ ) de 5-benzoy 1-2- ( 2 -py ri dy I t h i omét hy I ) -benz i m i dazo I e . Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu par la méthode A, et les données pour l'identification se présentent dans les tableaux l et 2.
cXEMPLE 22 Méthode C: Préparation de 5-methoxy-2(4-méthyl-2~pyridyl-thiométhy I )-benzimidazole On chauffe à reflux pendant 2 jours 10,6 9 cle 2-(4-méthyl-2-pyridylthio)-acétate d'éthyle (0,05 mole) et 8,8 9 de 4-méthoxy-l ,2-phénylènediamine chlorhydrate (0,05 mole) dans 400 ml d'acide chlorhydrique 6N. On laisse r~froldir 2S le mélange et on neutralise avec de l'ammoniaque. On extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 X 100 ml), on sèche (Na2504), on filtre et on concentre jusqu'à un volume de 75 ml. De cette solution cristal lisent ~,4 9 ~59 %) de S-méthoxy-2-(4-méthyl-2-pyridylthiornéthyl)-ben imidazole, de point de fusion 13a-140C. Les données pvur I 'identification du produi t se présentent dans les tableaux 1 e2 2.
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¦ Exemple ¦ H RMN 5~ D~S0 - d6 ]
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4,64 (s,2H); 2,43 (t,~H); 1,58 (Sext.,2H);
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3 ¦ 7,51 ~m,2H); 7~14 (m,2H); 6,89 (s,lH);
6,52 (é,lH); 4,67 (s,2H); 2,34 (s,6H) ¦
6,52 (é,lH); 4,67 (s,2H); 2,34 (s,6H) ¦
4 ¦ 9,17 (s,lH); 8,30 (m,lH); 7,65-7,00 (m,6H);
4,8. (s,2H) S 1 10,53 (é,lH); 8,47 (d,lH); ;',70-6,94 (m,6H);
4,70 (s,2H); 2,39 (s,3H) 6 ¦ 8,46 (d,lH); 7,7S-7,05 (m,SH); 6,05 (é,lH);
4,62 (s,2H); 2,27 (s,6H) 7 ¦ 8,45-6,gO (m,9H); 4,56 (s,2H) 8 ¦ 8,47 (d,lH); 7,70-7,00 (m,7H); 4,69 (s,2H) !
9 ¦ 12,82 (é,lH); 8,47 (d,lH); 7,90~7,00 (m,6H);
4,73 (s,2H) I l I
1 12,7S (é,lH); 8,46 (d,lH); 7~90-7,00 (m,llH); ¦
4,73 (s,2H) 11 ¦ 13,41 (é,1H); 8,46 (d,lH); 7,77-6,74 (m,611);
. 4,64 (s,2H); 3,76 (s,3H) 12 ¦ 12~31 (é,lH); 8,S0 (d,lH); 7,72-7,00 (m,7H);
¦ ¦ 5,42 (q,lH); 1,87 (d,3H) 1 13 1 12,00 (é,lH~; 8,4~ (d,lH); ?,70-7,00 (m,7H~; ¦
4,73 (s,2H) " . ~
3~
TABLEAU 2 (Continuation Exe~pl~ IH ~MN ~ ~DMS0 - d6 n~
14 9,00 é,lH)I 8,17 s,lH~I 7,B7 (8?1~t 7,62 ~7H?I 7~33 s,lH?~ 4,71 (~,2H) 2,28 s,3H~ 2,22 s,3H~
8,30 ~d,lH~t 8,00 ~s,lH); 7,84-7,~3 (~,9H);
7,12 (m,lH~ 4,92 (s,~H)I 2,26 tS,3H~
16 8,37 ~d~lH?t 7~61 ~e,lH?~ 7~S2 ~3H~t 7,~5 (m,3H)~ 4,74 (s,2H~ 2,22 (s,3H) 17 10,15 (é,lH)~ 8,34 (d,lH)S 7,53 (~,2H33 7,21 ~m,3~ 6,94 ~d~lH)~ 4,71 (s,~)l 2,24 (s,3~) 18 12,71 ~é~lH)~ 8~33 (d,lH)~ 7~86 (s,lH)~
7,69 d,lH ; 7,4S d,lH t 7,22 s~lH I
6,95 d,lH ~ 4,71 s,2H ~ 2,24 s,3H
19 9,52 (é,lH?~ 8,32 ~d,lH~ 8,17 ~s~lH~
7,82 d,lHl~ 7,59 ~d,lH 3 7,19 s,lH) S
6,~1 d~lH)~ 4,72 (5,2H ~ 3~85 S~3H)~
2,21 s,3H) 12,62 (~lH) T 8,49 ( d,lH); R,14 (s,lH)~
7,92-7,37 (m,4H)~ 7,15 (~,lH); 4,71 (s~2}1);
3,~7 (s~3H) 21 10,40 (é,lH3~ 8,32 (d,lH)t 7~97 (s~
7,61 ~m,7H~; 7,18 (s,lH)~ 6,go (d,lH)~
4,75 (S,2H); Z,20 ( s,3H) 22 12,09 (é,lH)~ 8~33 (d,l}l)~ 7,37 (d,l~S)S
7,23 ~s,lH?~ 7,00 ~m,2H~; 6,7S ~d,lH~
4~S8 ~S,2H); 3,76 ~8,3H)~ 2,26 ~s~3H) 23 12,50 (é,lH)~ 8,31 (d,lH) 8,14 (s,lH);
7,79 d,lH)~ 7,55 ~d,lH)I 7,19 s,lH)~
6,93 d,lH~3 4,6~ ~s,2H); 2~58 s.3H)t 2,23 s,3H) 24 11,74 (é,lH)~ 8,35 (d,lH); 7,39 (m92H)~
7~22 ~s,1~3~ 6,97 ~m,2H)~ 4,70 (S,2H)~
2,41 (S~3H)~ 2,24 (S,3H) Z5 10,13 (é,lH)~ 8~33 (d~lH)~ 7,29 (s~2H)~
7,20 s,lH)~ 6~92 s~lH ~ 4~66 (S~2H~
2,30 s,6H~ 2~24 5,3H
26 10,70 (é~lH)l ~32 (d~lH)~ 7~56 (~2 7,19 m~2H t 6,92 (d,lH~ 4~70 (s,2H)~
2,~3 s,3H
~3 ~L%~33~
. , _XcMPL_ 27 Méthode D : Préparati~on de 5-benzoyl_2-(2_pyridylsulfinylmé~hyl) benzimidazole A une solution de 17,3g (O,OS mole) de 5-benzoyl-2-(2-pyridy!thiomethyl)-benzimidazole dans 250 ml de dichloro-méthane~ refroidie à -15C, on ajoute i~ntement 10,19 (O,OS mole) d'acide m-chloroperoxybenzolque à as70. On agite à une température : inférieure à -10C pendant 30 minutes et on ajaute 100 ml d'une solution de carbonate de sodium. an décante la phase organique, on lave avec du carbonate de sodium et de l'eau et ~uis on sèche (Na25~4). Une fois filtré, on évapore le solvant et on recristallise 1~ résidu dans l'acétone. On obtient 12,09 (66,5.o~ de 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole~
de point de:Fusion 142-145C.
Les donnees pour l'identifi~ation du produit se présentent dans les tableaux 3 et 4.
cXEMPLE5 28 ~ 53 Les composés identifiés par les exemples 2~ à S3 ; dans les tableaux 3 et 4 sont prepare~ par la mêm~ méthode de préparation que cell& décrite ~ I'exemple 27.
. .
~' ' l9 _________ __________.______ , _ _ _ ~ _ av} o m a~ ~ O _ 3 rr ô ~,, ô o o ~ ~ o ~ ~ o ___ ~ o~ooooooo_ooo ~_~, - - ~r ~ O ~ ~ ~ o 'n ___ _______________________ ____ = = I r I I -- I I I I I ~
O_u~ ___ _ __ _______~_______________ C~ = I O I I '- I :C :C I I I I
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96~
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rAaL_AU 4 r-- r - - I
¦ _xemple ¦ H R~ D~S0 - d6~ 1 r - _ I
¦ 27 ¦ 12,80 (é,1H); 8,70 (d,lH); 8,13-7,40 (m,llH); ¦
l l 4,75 (d,lH~; 4,42 (d,lH) j 28 ¦ 12,50 (é,1H); 8,69 (d,1H); 8,10-7,70 (m,2H);
7,65-7,05 (m,SH~; 4,77 (d,lH); 4,42 (d,lH) 29 ¦ 12,52 (é,lH); 9,S0 (d,lH); 8,79 (q,lH);
7,95 (d,lH); 7,31 (m,4H); 4,79 (d,lH) l l 4,44 (d,lH) 1 30 ¦ 12,40 (é,lH); 8,69 (d,lH); a,10-6,90 (m,6H); ¦
l l 4,70 (d,lH); 4j35 (d,lH); 2,3a (s,3H) 1 31 ¦ 12,0 (é,lH); 8,70 (q,1H); 8,02 (m,lH);
7,79 (q,lH); 7,51 (m,lH); 7~27 (s,2H) 4,64 (d,lH); 4,31 (d,lH); 2,30 (s,6H) 32 ¦ 12,65 (é,lH); 8,69 (d,lH); 8,10-7,45 (m,SH);
7,17 (q,1H); 4,70 (d,lH); 4,36 (d,lH) 33 ¦ 12,46 (é,lH~; 7,53 (m,2H); 7,41 (s,lH);
7,19 (m,~H); 4,66 (d,lH); 4,49 (d,lH);
2,46 (s,6H) 34 1 12,a9 (é,1H); 8,72 (d,~H)i 8,20-7,40 (m,6H);
4,75 (d,lH); 4,41 (d,lH) ¦ 12,33 (é,lH); 8,69 (d,lH); 8,12-6,74 (m,6H);
4,67 (d,lH); 4,32 (d,lH); 3,76 (s,3H) 3~ 1 12,30 (é,lH); 8,61 (d,lH); 7,95-7,00 (m,7H);
¦ ¦ 4,62 (q,lH); 1,74 (d,3H) 3~ 1 12,30 (é91H); 8,55 (d,1H); 7,90-7,28 (m,7H);
4,95 (q,lH); 1,5~ (d,3H) ¦ 38 1 12,41 (é,lH); 8,43 (d91H); 7,68-7,00 (m,7H);
l l 4,94 (d,lH); 4,69 (d,lH) ¦ 3g ¦ 11,20 (é,2H); 8,72 (d,lH); a,10-7,~3 (m,2H);
I ¦ 7,76-7,25 (m,5H); 4,91 (d,lH); 4,54 (d,lH) 1 40 1 12,5~ (é,lH); ~,98 (d,2H); 7,71 (d,lH);
l l 7,5E3-7,10 (m,4H); 4,73 (d,lH); 4,51 (d,lH) ~1 i~6 TABLEAU 4 (Continua-tion) _ _ _ , Ex~mple 1~ RMN ~DMS0 - d~
nb 41 9,47 (é~1H1; 8,39 (S,1H 1 7992 tS~1H?~
; 7,84-7,40 (~,8H)~ 4,76 d,lH)~ 4,63 ~d,lH)~
2,37 (s,3H); 2~26 (s,3H
42 12,94 (é,lH)~ 8,S7 ~d,lH); 7,93 (S,lH) I
7,67 m,9H)~ 4,77 (d,lH)I 4,66 (d,lH)J
2,43 s,3~) 43 B,58 (dd,lH)I 7,74 (é,lH)~ 7,71-7,35 ~,4H) 7,16 ~m,2H?~ 4,73 (d,lH)~ 4,59 (d~lH)5 . 2,38 ~s,3H~
44 ~,54 d,lH~I 7,90 ~d,lH~ 7,63 ~m,9H¦I
7,35 d,lH)~ 4,73 ~d,lH)~ 4,39 ~d,lH)J
2,35 s,3~1) 12,81 (é,l~)~ 8,7U (d,lH)S 8,34-7,54 (m,6H)~
4,77 ~d,lH)~ 4,44 (d,lH)I 3,87 (5,3~l.) 46 12,5Z ~é,lH)~ 8,54 (d~lH)I 7,58 (m93H)t : 7,23 (m,3H)~ 4,72 (d,lH~; 4,37 (d,lH);
. 2,34 (s,3H) . 47 9,8? (é,lH);; 8,53 (d,lH) 7,89 ~s,l~l);
. 7~7Z d,lH); 7,58 s,l~)~ 7,47 d,1-l ~
7,34 d,lH); 4,74 d,lH) 4,41 d,lH S
Z,33 (s,3H) 48 12,a4 (é,lH)~ 4 (d,lH)$ 8,16 (8,1H~î
:7,72 m,3H); 7,33 (d,lH); 4,74 d,lH ;
4,41 d,lH)S 3,87 (s,31l); 2,34 s,311 49 12,24 (é,lH)I ~,S5 (d,1~5); 7,63 (5,1 7,~7 m,2H S 7,03 ~s,l~i ~ 6,B2 ~d,1~1 ~
4,63 d,lH S 4~28 ~d~lll ~ 3~78 ~s,3~l ;
Z~3~ ~8,3H
12,B5 (e,lH); 8,54 (d,lH); 8jl8 (s,lH)~
7,83 d,lH)~ 7,61 s,lH); 7,56 ~d,lH~
7,35 d,lH)S 4,74 d,lH~; 4D40 ~d,lH)~
; 2,62 ~,3H)~ 2,35 s~3H) 51 9,95 (é,lH)~ 8,56 ~d,lH)~ 7,64 ~g,lH
7,37 (m,3H ~ 7,00 ~d,l}l ~ 4,64 ~d,lH~
4~28 (d,lH ; 2,44 (s,3H ) 2,38 (s,3H) 52 12,33 (é,lH)~ 8,56 5d,1H)~ 7,6~ (s~lH)3 7,36 d,lH S 7,29 s~2}1)~ 4,61 d,lH
4~26 d,lH ~ 2,40 s~3~)$ 2,31 s,6H
53 12,63 (e,lH)~ 8~5V (drlH~ 7iS8 (~,2H~I
7,49 ~,lH t 7,29 d~l~ S 7,16 d~lH
. 4~7 d,L~ ~ 4,36 d,lH ~ 2,32 s,3H
.
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. .
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EXE~ PLE 54 Mé t hocle f : Pré Pa r at~ i on d~ 5~ h I oro-2- ( 2-p y ri dy I su I fon y I mét h y I ) -benzimidazole On ajoute 5,7q (;),02a mole) d'acide m-chloroperoxy-benzoïque à as~ à une solution de 2,769 (0,01 mole) de 5-chloro-2-(2-pyrid~lthiométhyl~-ben~irnldazole dans 7S ml de chloroforme, ~n agite à température ambiante Pendant 4 heures et on ajoute 50 ml d'une soiution de carbonate de sodium. On décante la ?hase organique, on lave avec du bicarbonate de sodium et de I 'eau et on sèche (Na2504). Une fois fi Itré, on évapore le solvant, on recris~allise le résidu dans l'acétate d'éthyle et on obtient 2,559 (83%) de 5-&hloro-2-(2-pyridylsulfonylméthyl)-~enzimidazole de point de fusion la3-1~6C.-lS Les données pour l'iden~ification du produit se presenten~ dans les tableaux S et 6.
EXEMPLES 55 à sa Les cornposés identifiés par les exemples 55 a 58 dans les tableaux 5 et 6 sont prépares par la même méthode de préparation que celle décrite clans I'exemple 54.
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~9~33~
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~2963~$
rA~LEAU 6 ¦ xemple ¦ lH RMN C O~SO - d6 54 ¦ 12,30 (é,lH); 8,84 (d,lH); 8,20-7,48 (m,5H);
7,19 (d,1H); 5,14 ~s,2H) ¦ 55 ¦ 12,63 (é,lH); 6,~a (d,lH); 8,25-7,70 (m,3H);
7,49 (m,2H); 7,17 (m,2H); 5,10 (s,2H) .
¦ 56 ¦ 12,42 (é,lH); a,84 (d,lH); ~,20-7,60 (m,3H);
¦ ¦ 7,35 (m,2H); 6,97 (d,lH); 5,07 (s,2H);
¦ ¦ 2,3a (s,3H) 57 ¦ 12,24 (é,lH); 8,64 (d,lH); 8,17-7,65 (m,3H);
7,2S (,,2H); S,02 (s,2H); 2,28 (s,6H) 1 58 ¦ 12,37 (é,lH); 8,80 (d,lH); 8,14-7,00 (m,7H);
¦ s,2a (q,lH); 1,75 (d,3H) Méthode F : ?répara~ion de 5-nitro-2-l2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole S A une solution de 2,579 (0,01 mole) de 2-(2-pyridyl sulfinylmé~hyl)-benzimidazole dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie à -5C, on ajoute un mélange, refroidi également, de 2 ml d'acide nitrique à 65,~ et 3 ml d'acide sulfurique concentré, de façon que la température ne dépasse pas 0C. Une fois l'addition ~erminée, on maintien~ une heure sous agitation et on verse sur de la glace.
On neutralise avec de l'hydroxyde de sodium jusqu'à
un pH de 7,1 à 7,2, on filtre et on lave avec de l'eau. Une fois sec on obtient 2,939 ~97;,~ de 5-nitro-2-(2-pyridylsulfinyl-methyl)-benzimidazole, de point de fusion 207-209C.
Les données pour l'ident3fication du produit se presenten~ dans les tableaux 7 et 8~
3~i Méthode G : Préparation de 5-carboxym~thyl-2-(4-méthyl--2-pyridylthiométhyl)-benz7midazole On chauffe à reflux pendant 6 heures une solution S de S,98 9 de l'acide S-carboxy-2-(4-méthyl-2-pyridylthio-méthyl)-benzimidazole (0,02 mole) dans 100 ml de méthanol saturé de l'acide chlorhydrique. On évapore le méthanol et on reprend avec 25 ml d'éthanol. De cet~e solution cristallisent
4,8. (s,2H) S 1 10,53 (é,lH); 8,47 (d,lH); ;',70-6,94 (m,6H);
4,70 (s,2H); 2,39 (s,3H) 6 ¦ 8,46 (d,lH); 7,7S-7,05 (m,SH); 6,05 (é,lH);
4,62 (s,2H); 2,27 (s,6H) 7 ¦ 8,45-6,gO (m,9H); 4,56 (s,2H) 8 ¦ 8,47 (d,lH); 7,70-7,00 (m,7H); 4,69 (s,2H) !
9 ¦ 12,82 (é,lH); 8,47 (d,lH); 7,90~7,00 (m,6H);
4,73 (s,2H) I l I
1 12,7S (é,lH); 8,46 (d,lH); 7~90-7,00 (m,llH); ¦
4,73 (s,2H) 11 ¦ 13,41 (é,1H); 8,46 (d,lH); 7,77-6,74 (m,611);
. 4,64 (s,2H); 3,76 (s,3H) 12 ¦ 12~31 (é,lH); 8,S0 (d,lH); 7,72-7,00 (m,7H);
¦ ¦ 5,42 (q,lH); 1,87 (d,3H) 1 13 1 12,00 (é,lH~; 8,4~ (d,lH); ?,70-7,00 (m,7H~; ¦
4,73 (s,2H) " . ~
3~
TABLEAU 2 (Continuation Exe~pl~ IH ~MN ~ ~DMS0 - d6 n~
14 9,00 é,lH)I 8,17 s,lH~I 7,B7 (8?1~t 7,62 ~7H?I 7~33 s,lH?~ 4,71 (~,2H) 2,28 s,3H~ 2,22 s,3H~
8,30 ~d,lH~t 8,00 ~s,lH); 7,84-7,~3 (~,9H);
7,12 (m,lH~ 4,92 (s,~H)I 2,26 tS,3H~
16 8,37 ~d~lH?t 7~61 ~e,lH?~ 7~S2 ~3H~t 7,~5 (m,3H)~ 4,74 (s,2H~ 2,22 (s,3H) 17 10,15 (é,lH)~ 8,34 (d,lH)S 7,53 (~,2H33 7,21 ~m,3~ 6,94 ~d~lH)~ 4,71 (s,~)l 2,24 (s,3~) 18 12,71 ~é~lH)~ 8~33 (d,lH)~ 7~86 (s,lH)~
7,69 d,lH ; 7,4S d,lH t 7,22 s~lH I
6,95 d,lH ~ 4,71 s,2H ~ 2,24 s,3H
19 9,52 (é,lH?~ 8,32 ~d,lH~ 8,17 ~s~lH~
7,82 d,lHl~ 7,59 ~d,lH 3 7,19 s,lH) S
6,~1 d~lH)~ 4,72 (5,2H ~ 3~85 S~3H)~
2,21 s,3H) 12,62 (~lH) T 8,49 ( d,lH); R,14 (s,lH)~
7,92-7,37 (m,4H)~ 7,15 (~,lH); 4,71 (s~2}1);
3,~7 (s~3H) 21 10,40 (é,lH3~ 8,32 (d,lH)t 7~97 (s~
7,61 ~m,7H~; 7,18 (s,lH)~ 6,go (d,lH)~
4,75 (S,2H); Z,20 ( s,3H) 22 12,09 (é,lH)~ 8~33 (d,l}l)~ 7,37 (d,l~S)S
7,23 ~s,lH?~ 7,00 ~m,2H~; 6,7S ~d,lH~
4~S8 ~S,2H); 3,76 ~8,3H)~ 2,26 ~s~3H) 23 12,50 (é,lH)~ 8,31 (d,lH) 8,14 (s,lH);
7,79 d,lH)~ 7,55 ~d,lH)I 7,19 s,lH)~
6,93 d,lH~3 4,6~ ~s,2H); 2~58 s.3H)t 2,23 s,3H) 24 11,74 (é,lH)~ 8,35 (d,lH); 7,39 (m92H)~
7~22 ~s,1~3~ 6,97 ~m,2H)~ 4,70 (S,2H)~
2,41 (S~3H)~ 2,24 (S,3H) Z5 10,13 (é,lH)~ 8~33 (d~lH)~ 7,29 (s~2H)~
7,20 s,lH)~ 6~92 s~lH ~ 4~66 (S~2H~
2,30 s,6H~ 2~24 5,3H
26 10,70 (é~lH)l ~32 (d~lH)~ 7~56 (~2 7,19 m~2H t 6,92 (d,lH~ 4~70 (s,2H)~
2,~3 s,3H
~3 ~L%~33~
. , _XcMPL_ 27 Méthode D : Préparati~on de 5-benzoyl_2-(2_pyridylsulfinylmé~hyl) benzimidazole A une solution de 17,3g (O,OS mole) de 5-benzoyl-2-(2-pyridy!thiomethyl)-benzimidazole dans 250 ml de dichloro-méthane~ refroidie à -15C, on ajoute i~ntement 10,19 (O,OS mole) d'acide m-chloroperoxybenzolque à as70. On agite à une température : inférieure à -10C pendant 30 minutes et on ajaute 100 ml d'une solution de carbonate de sodium. an décante la phase organique, on lave avec du carbonate de sodium et de l'eau et ~uis on sèche (Na25~4). Une fois filtré, on évapore le solvant et on recristallise 1~ résidu dans l'acétone. On obtient 12,09 (66,5.o~ de 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole~
de point de:Fusion 142-145C.
Les donnees pour l'identifi~ation du produit se présentent dans les tableaux 3 et 4.
cXEMPLE5 28 ~ 53 Les composés identifiés par les exemples 2~ à S3 ; dans les tableaux 3 et 4 sont prepare~ par la mêm~ méthode de préparation que cell& décrite ~ I'exemple 27.
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rAaL_AU 4 r-- r - - I
¦ _xemple ¦ H R~ D~S0 - d6~ 1 r - _ I
¦ 27 ¦ 12,80 (é,1H); 8,70 (d,lH); 8,13-7,40 (m,llH); ¦
l l 4,75 (d,lH~; 4,42 (d,lH) j 28 ¦ 12,50 (é,1H); 8,69 (d,1H); 8,10-7,70 (m,2H);
7,65-7,05 (m,SH~; 4,77 (d,lH); 4,42 (d,lH) 29 ¦ 12,52 (é,lH); 9,S0 (d,lH); 8,79 (q,lH);
7,95 (d,lH); 7,31 (m,4H); 4,79 (d,lH) l l 4,44 (d,lH) 1 30 ¦ 12,40 (é,lH); 8,69 (d,lH); a,10-6,90 (m,6H); ¦
l l 4,70 (d,lH); 4j35 (d,lH); 2,3a (s,3H) 1 31 ¦ 12,0 (é,lH); 8,70 (q,1H); 8,02 (m,lH);
7,79 (q,lH); 7,51 (m,lH); 7~27 (s,2H) 4,64 (d,lH); 4,31 (d,lH); 2,30 (s,6H) 32 ¦ 12,65 (é,lH); 8,69 (d,lH); 8,10-7,45 (m,SH);
7,17 (q,1H); 4,70 (d,lH); 4,36 (d,lH) 33 ¦ 12,46 (é,lH~; 7,53 (m,2H); 7,41 (s,lH);
7,19 (m,~H); 4,66 (d,lH); 4,49 (d,lH);
2,46 (s,6H) 34 1 12,a9 (é,1H); 8,72 (d,~H)i 8,20-7,40 (m,6H);
4,75 (d,lH); 4,41 (d,lH) ¦ 12,33 (é,lH); 8,69 (d,lH); 8,12-6,74 (m,6H);
4,67 (d,lH); 4,32 (d,lH); 3,76 (s,3H) 3~ 1 12,30 (é,lH); 8,61 (d,lH); 7,95-7,00 (m,7H);
¦ ¦ 4,62 (q,lH); 1,74 (d,3H) 3~ 1 12,30 (é91H); 8,55 (d,1H); 7,90-7,28 (m,7H);
4,95 (q,lH); 1,5~ (d,3H) ¦ 38 1 12,41 (é,lH); 8,43 (d91H); 7,68-7,00 (m,7H);
l l 4,94 (d,lH); 4,69 (d,lH) ¦ 3g ¦ 11,20 (é,2H); 8,72 (d,lH); a,10-7,~3 (m,2H);
I ¦ 7,76-7,25 (m,5H); 4,91 (d,lH); 4,54 (d,lH) 1 40 1 12,5~ (é,lH); ~,98 (d,2H); 7,71 (d,lH);
l l 7,5E3-7,10 (m,4H); 4,73 (d,lH); 4,51 (d,lH) ~1 i~6 TABLEAU 4 (Continua-tion) _ _ _ , Ex~mple 1~ RMN ~DMS0 - d~
nb 41 9,47 (é~1H1; 8,39 (S,1H 1 7992 tS~1H?~
; 7,84-7,40 (~,8H)~ 4,76 d,lH)~ 4,63 ~d,lH)~
2,37 (s,3H); 2~26 (s,3H
42 12,94 (é,lH)~ 8,S7 ~d,lH); 7,93 (S,lH) I
7,67 m,9H)~ 4,77 (d,lH)I 4,66 (d,lH)J
2,43 s,3~) 43 B,58 (dd,lH)I 7,74 (é,lH)~ 7,71-7,35 ~,4H) 7,16 ~m,2H?~ 4,73 (d,lH)~ 4,59 (d~lH)5 . 2,38 ~s,3H~
44 ~,54 d,lH~I 7,90 ~d,lH~ 7,63 ~m,9H¦I
7,35 d,lH)~ 4,73 ~d,lH)~ 4,39 ~d,lH)J
2,35 s,3~1) 12,81 (é,l~)~ 8,7U (d,lH)S 8,34-7,54 (m,6H)~
4,77 ~d,lH)~ 4,44 (d,lH)I 3,87 (5,3~l.) 46 12,5Z ~é,lH)~ 8,54 (d~lH)I 7,58 (m93H)t : 7,23 (m,3H)~ 4,72 (d,lH~; 4,37 (d,lH);
. 2,34 (s,3H) . 47 9,8? (é,lH);; 8,53 (d,lH) 7,89 ~s,l~l);
. 7~7Z d,lH); 7,58 s,l~)~ 7,47 d,1-l ~
7,34 d,lH); 4,74 d,lH) 4,41 d,lH S
Z,33 (s,3H) 48 12,a4 (é,lH)~ 4 (d,lH)$ 8,16 (8,1H~î
:7,72 m,3H); 7,33 (d,lH); 4,74 d,lH ;
4,41 d,lH)S 3,87 (s,31l); 2,34 s,311 49 12,24 (é,lH)I ~,S5 (d,1~5); 7,63 (5,1 7,~7 m,2H S 7,03 ~s,l~i ~ 6,B2 ~d,1~1 ~
4,63 d,lH S 4~28 ~d~lll ~ 3~78 ~s,3~l ;
Z~3~ ~8,3H
12,B5 (e,lH); 8,54 (d,lH); 8jl8 (s,lH)~
7,83 d,lH)~ 7,61 s,lH); 7,56 ~d,lH~
7,35 d,lH)S 4,74 d,lH~; 4D40 ~d,lH)~
; 2,62 ~,3H)~ 2,35 s~3H) 51 9,95 (é,lH)~ 8,56 ~d,lH)~ 7,64 ~g,lH
7,37 (m,3H ~ 7,00 ~d,l}l ~ 4,64 ~d,lH~
4~28 (d,lH ; 2,44 (s,3H ) 2,38 (s,3H) 52 12,33 (é,lH)~ 8,56 5d,1H)~ 7,6~ (s~lH)3 7,36 d,lH S 7,29 s~2}1)~ 4,61 d,lH
4~26 d,lH ~ 2,40 s~3~)$ 2,31 s,6H
53 12,63 (e,lH)~ 8~5V (drlH~ 7iS8 (~,2H~I
7,49 ~,lH t 7,29 d~l~ S 7,16 d~lH
. 4~7 d,L~ ~ 4,36 d,lH ~ 2,32 s,3H
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EXE~ PLE 54 Mé t hocle f : Pré Pa r at~ i on d~ 5~ h I oro-2- ( 2-p y ri dy I su I fon y I mét h y I ) -benzimidazole On ajoute 5,7q (;),02a mole) d'acide m-chloroperoxy-benzoïque à as~ à une solution de 2,769 (0,01 mole) de 5-chloro-2-(2-pyrid~lthiométhyl~-ben~irnldazole dans 7S ml de chloroforme, ~n agite à température ambiante Pendant 4 heures et on ajoute 50 ml d'une soiution de carbonate de sodium. On décante la ?hase organique, on lave avec du bicarbonate de sodium et de I 'eau et on sèche (Na2504). Une fois fi Itré, on évapore le solvant, on recris~allise le résidu dans l'acétate d'éthyle et on obtient 2,559 (83%) de 5-&hloro-2-(2-pyridylsulfonylméthyl)-~enzimidazole de point de fusion la3-1~6C.-lS Les données pour l'iden~ification du produit se presenten~ dans les tableaux S et 6.
EXEMPLES 55 à sa Les cornposés identifiés par les exemples 55 a 58 dans les tableaux 5 et 6 sont prépares par la même méthode de préparation que celle décrite clans I'exemple 54.
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rA~LEAU 6 ¦ xemple ¦ lH RMN C O~SO - d6 54 ¦ 12,30 (é,lH); 8,84 (d,lH); 8,20-7,48 (m,5H);
7,19 (d,1H); 5,14 ~s,2H) ¦ 55 ¦ 12,63 (é,lH); 6,~a (d,lH); 8,25-7,70 (m,3H);
7,49 (m,2H); 7,17 (m,2H); 5,10 (s,2H) .
¦ 56 ¦ 12,42 (é,lH); a,84 (d,lH); ~,20-7,60 (m,3H);
¦ ¦ 7,35 (m,2H); 6,97 (d,lH); 5,07 (s,2H);
¦ ¦ 2,3a (s,3H) 57 ¦ 12,24 (é,lH); 8,64 (d,lH); 8,17-7,65 (m,3H);
7,2S (,,2H); S,02 (s,2H); 2,28 (s,6H) 1 58 ¦ 12,37 (é,lH); 8,80 (d,lH); 8,14-7,00 (m,7H);
¦ s,2a (q,lH); 1,75 (d,3H) Méthode F : ?répara~ion de 5-nitro-2-l2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole S A une solution de 2,579 (0,01 mole) de 2-(2-pyridyl sulfinylmé~hyl)-benzimidazole dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie à -5C, on ajoute un mélange, refroidi également, de 2 ml d'acide nitrique à 65,~ et 3 ml d'acide sulfurique concentré, de façon que la température ne dépasse pas 0C. Une fois l'addition ~erminée, on maintien~ une heure sous agitation et on verse sur de la glace.
On neutralise avec de l'hydroxyde de sodium jusqu'à
un pH de 7,1 à 7,2, on filtre et on lave avec de l'eau. Une fois sec on obtient 2,939 ~97;,~ de 5-nitro-2-(2-pyridylsulfinyl-methyl)-benzimidazole, de point de fusion 207-209C.
Les données pour l'ident3fication du produit se presenten~ dans les tableaux 7 et 8~
3~i Méthode G : Préparation de 5-carboxym~thyl-2-(4-méthyl--2-pyridylthiométhyl)-benz7midazole On chauffe à reflux pendant 6 heures une solution S de S,98 9 de l'acide S-carboxy-2-(4-méthyl-2-pyridylthio-méthyl)-benzimidazole (0,02 mole) dans 100 ml de méthanol saturé de l'acide chlorhydrique. On évapore le méthanol et on reprend avec 25 ml d'éthanol. De cet~e solution cristallisent
5,82 9 (93~0) de S-carboxyméthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl) -benzimidazole hydrochloride, de point de fusion 121-4~C.
Les données pour l'identification du produit se présentent dans les tableaux 1 et 2.
Le composé identifié par l'exemple 20 dans les tableaux 1 et 2 est préparé par la même méthode de préparation que celie décrite à l'exemple 19.
EXEMPL~S 60 et 61 -éthode H : Préparation de 5-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinyl méthyl)-benzimidazole et Préparation de 6-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinyl méthyl)-benzimidazole Un mélange de 3,619 de 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinyl-méthyl)-benzimidazole (0,01 mole), 0,409 d'hydroxyde do sodium (0,01 mole) et 2 rnl dc sulfate de diméthyle (0,02 mole) dans 50 ml d'éthanol et 5 ml d'eau, est maintenu à reflux pendant 3 heures. On évapore l'éthanol, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu avec du gel de silice en u~ilisant comme éluant ::
~L2~i3~
le chloroforme/méthanol (99:1) et postérieurement 1~ chlorotorme/
méthanol (95:5). Par cristallisation fractionnéc dans l'acétat0 d'éthyle de la dernière fraction, on obtient 0,479 (12,5~) de 5-benzoyi-1-méthyl-2-(2~pyridyisul~inylméthyl)-benZimidazole, S de point de fusion 1~4-1?7C et 1,59 (40~0) de 6-benzoyi-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole, de point de fusion sl-la30c.
Les donnees pour l'identification des produits corres-pondants aux exemples 60 et 61 se présentent dans les tableaux 7 et 8.
_XEMPL_S 62 et 63 ~éthode I : Préparation de 5-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-~2-pyridyl-.
sulfinyIméthyl)-benzimidazole A une solution de 3,619 de 5-benzoyl-~-(2-pyridyl-sulfinylme~hyl)-benzimidazole (0,01 mole) et 1,41g de triéthylamine (0,014 mole) dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajouSe 1,549 de chloroformiate d'éthyle (0,014 mole). On agite pendant 24 heures à température ambiante et on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et on sèch~
(Na2504). On évapore à sec la phase organique et on chromatogra-phie avec du gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle, et on obtient le5 deux isomères~ 9 (~7,7~) de S-benzoyl-l-carboxyéthyl-2~(2-pyridylsul~inylméthyl)-benzimidazole et 1,69 (36,9~) de 6-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridylsulfinyl-méthyl)benzimidazole.
: Les données pour l'identi~ication des produits corres-pondants aux exemples 62 et 63 se présentent dans les ~ableaux 7 et 8.
EXcMPLE 64 Le composé identifié par l'exemple 64 dans les tableaux 7 et 8 est préparé par la même méthode de préparation que celle décrite dans les exemples 60 et 61.
_ _ _ _ _ __. _ _ __ _ _ _ _ ~ E ~ o o ; o ~ o o o C: ~
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x TAE LEAU a ¦ ~xemple ¦ lH RMN S r 3MS0 - d6 59 ¦ 13,15 (é,lH); 8,69 (d,lH); 8,41 (s,lH);
Les données pour l'identification du produit se présentent dans les tableaux 1 et 2.
Le composé identifié par l'exemple 20 dans les tableaux 1 et 2 est préparé par la même méthode de préparation que celie décrite à l'exemple 19.
EXEMPL~S 60 et 61 -éthode H : Préparation de 5-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinyl méthyl)-benzimidazole et Préparation de 6-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinyl méthyl)-benzimidazole Un mélange de 3,619 de 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinyl-méthyl)-benzimidazole (0,01 mole), 0,409 d'hydroxyde do sodium (0,01 mole) et 2 rnl dc sulfate de diméthyle (0,02 mole) dans 50 ml d'éthanol et 5 ml d'eau, est maintenu à reflux pendant 3 heures. On évapore l'éthanol, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu avec du gel de silice en u~ilisant comme éluant ::
~L2~i3~
le chloroforme/méthanol (99:1) et postérieurement 1~ chlorotorme/
méthanol (95:5). Par cristallisation fractionnéc dans l'acétat0 d'éthyle de la dernière fraction, on obtient 0,479 (12,5~) de 5-benzoyi-1-méthyl-2-(2~pyridyisul~inylméthyl)-benZimidazole, S de point de fusion 1~4-1?7C et 1,59 (40~0) de 6-benzoyi-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole, de point de fusion sl-la30c.
Les donnees pour l'identification des produits corres-pondants aux exemples 60 et 61 se présentent dans les tableaux 7 et 8.
_XEMPL_S 62 et 63 ~éthode I : Préparation de 5-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-~2-pyridyl-.
sulfinyIméthyl)-benzimidazole A une solution de 3,619 de 5-benzoyl-~-(2-pyridyl-sulfinylme~hyl)-benzimidazole (0,01 mole) et 1,41g de triéthylamine (0,014 mole) dans 60 ml de chlorure de méthylène, on ajouSe 1,549 de chloroformiate d'éthyle (0,014 mole). On agite pendant 24 heures à température ambiante et on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et on sèch~
(Na2504). On évapore à sec la phase organique et on chromatogra-phie avec du gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle, et on obtient le5 deux isomères~ 9 (~7,7~) de S-benzoyl-l-carboxyéthyl-2~(2-pyridylsul~inylméthyl)-benzimidazole et 1,69 (36,9~) de 6-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridylsulfinyl-méthyl)benzimidazole.
: Les données pour l'identi~ication des produits corres-pondants aux exemples 62 et 63 se présentent dans les ~ableaux 7 et 8.
EXcMPLE 64 Le composé identifié par l'exemple 64 dans les tableaux 7 et 8 est préparé par la même méthode de préparation que celle décrite dans les exemples 60 et 61.
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Q o t~ o -- - ~ -5: ~L I I -- -- I
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x TAE LEAU a ¦ ~xemple ¦ lH RMN S r 3MS0 - d6 59 ¦ 13,15 (é,lH); 8,69 (d,lH); 8,41 (s,lH);
6,04 (m,2H); 7764 (m,3H); 4,78 (d,lH);
4,44 (d,lH) 60 ¦ 8,70 (d,1H); 8,15-7,50 (m,llH); 4,33 (d,lH);
4,62 (d,lH); 3,85 (s,3H) 61 ¦ 8,71 td,lH); a,10-7,50 (m,llH); 4,96 (d,lH) 4,63 (d,lH); 3ta3 (s,3H) 62 ¦ a,64 (d,lH); 8 j29-7,48 (m,llH); S,17 (d,lH);
4,71 (d,lH); 4,53 (q,2H); 1,46 (t,3H) 63 ¦ a,64 (dtlH); 8,32-7,48 (rn,llH); 5,18 (d,lH);
4,75 (d,lH); 4,47 (q,2H); 1 ,34 (t,3H) 64 ¦ 8,71 (d,lH); 8,15-7,16 (m,7H); 4,83 id,lH);
4,52 (d,lH); 4,31 (q,2H); 1,34 (t,3H) 1~, _ . _ I
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~63~
Activité inhibitrice de la sécrétion acide gastrique Méthode de Shay ¦5hay, H.; ~omarov, S.A.; rels, S.S.;
Merange, i~.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, 5, 43 (1945) - Visscher, F.~.; Seay~ P.H.; Taxelaar, A.P.;
Veldkamp, W.; Vander 3rook, ~.J.: J.Pharmac. Exp.Ther., 110, 188 ~1954) - "Animai Expe~riments in Pharmacological Analysis", F.R. Domer; C.C. rhomas Pub, Springfield, Illinois, USA, 1970, p. 140¦.
Dans ce test on utilise des rats Wistar, mâles, de 20Q à 250 grammes de poids, que l'on maintient à jeun depuis le jour antérieur à celui de l'essai, avec accès libre à l'eau. On utilise des lots de 4 animaux chacun, au minimum.
On anesthésie les rats avec de l'éther éthylique, on leur pratique une laparotomie et on leur ligature le pylore, puis on effectue la couture de l'incision abdominale. L'administra-tion des produits, avec le véhicule pour le lot témoin, s'eFfectue par voie intraduodénale ~i.d.) avant de coudre l'incision abdominale. La dose administrée ?our le premler essai est de 40 mg/!~g et on détermine également dans un deuxième essai la dose efficace cinquante ~D~-50) par voie i.d. Le véhicule utilise est la gomme arabique à 570 p/v dans l'eau bidistillée.
Deux heures après la ligature du pylore, on sacri~ie les rats par anesthésie prolongée avec de l'é~her éthylique et on rnesure le volume du suc gastrique, on détermine l'acidité
totale moyennant un pH-mètre muni d'une burette automatique.
Pour chaque produit et pour chaque dose essayés, on détermine le pourcentage d'inhibition de la sécrétion acide gastrique, par rapport au lot témoin.
~l2~6~
A titre d'exemPles non limitatifs~ on résume les résuitats obtenus pour ql,;?elques u~ des dérivés de la présente invention dans le tableau 9.
rABL~AU 9 Inhibition de la sécrétion acide gastrique chez le rat Shay - r~
Produit ¦ 'ourcentage d'inhibition de la ¦ D_-5Q
sécrétion acide gastrique ¦ (mg/'~g? voie i.d.) ¦
Dose = 40 mg/4 9, vo i e i . d . )t Exemple 1 1 - 98 1 13 Exempl e 1 ¦ ~8 . ¦ 16 Exemple 4 1 74 1 21 ~xemple 6 I 9Z I 19 ~xemple 7 ¦ 95 1 19 ~xemple 10 1 93 ¦ 14 E xemp I e 27 ¦ 95 , 1 7 E~xemple 28 ¦ 90 1 a Exemple 29 1 90 1 4 Exemple 31 1 96 1 15 Exemple 32 ~ 92 ¦ 17 l~xemple 41 1 80 1 10 Exempl e 44 ~ 66 1 10 Exemple 54 ¦ 70 1 24 Exemple 60 ¦ 75 ¦ 21 Exemple 63 1 81 1 15 roxicité aiguë chez la souris Méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litch~ield, ~.T. et Wilcoxon, E.J., J. Pharmacol. tXp. Therap., 96, 19-113 tl949)).
On administre le produit par voie orale en suspension dans la gomme arabique à 5~70 dans l'eau bidis~ ée. Le volume aàministré est de 10 ml/'~g. On calcule selon la mé~hode citée la dose léthale cinquante (3L-SO).
A titre d'exemples non lir~itatifs, on résume les ~ résultats obtenus pour quelque uns des dérivés de la présente invention dans le tableau 10.
rA13LcAU 1 0 .
produi ~ j Sexe ¦ OL-SO (mg/i<g) voie orale I' ' _ I
I Exemc~ I e 1 1 -! 3200 2700_ i EXemple 3 1 C~ + _ ~ 3200
4,44 (d,lH) 60 ¦ 8,70 (d,1H); 8,15-7,50 (m,llH); 4,33 (d,lH);
4,62 (d,lH); 3,85 (s,3H) 61 ¦ 8,71 td,lH); a,10-7,50 (m,llH); 4,96 (d,lH) 4,63 (d,lH); 3ta3 (s,3H) 62 ¦ a,64 (d,lH); 8 j29-7,48 (m,llH); S,17 (d,lH);
4,71 (d,lH); 4,53 (q,2H); 1,46 (t,3H) 63 ¦ a,64 (dtlH); 8,32-7,48 (rn,llH); 5,18 (d,lH);
4,75 (d,lH); 4,47 (q,2H); 1 ,34 (t,3H) 64 ¦ 8,71 (d,lH); 8,15-7,16 (m,7H); 4,83 id,lH);
4,52 (d,lH); 4,31 (q,2H); 1,34 (t,3H) 1~, _ . _ I
,:
~63~
Activité inhibitrice de la sécrétion acide gastrique Méthode de Shay ¦5hay, H.; ~omarov, S.A.; rels, S.S.;
Merange, i~.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, 5, 43 (1945) - Visscher, F.~.; Seay~ P.H.; Taxelaar, A.P.;
Veldkamp, W.; Vander 3rook, ~.J.: J.Pharmac. Exp.Ther., 110, 188 ~1954) - "Animai Expe~riments in Pharmacological Analysis", F.R. Domer; C.C. rhomas Pub, Springfield, Illinois, USA, 1970, p. 140¦.
Dans ce test on utilise des rats Wistar, mâles, de 20Q à 250 grammes de poids, que l'on maintient à jeun depuis le jour antérieur à celui de l'essai, avec accès libre à l'eau. On utilise des lots de 4 animaux chacun, au minimum.
On anesthésie les rats avec de l'éther éthylique, on leur pratique une laparotomie et on leur ligature le pylore, puis on effectue la couture de l'incision abdominale. L'administra-tion des produits, avec le véhicule pour le lot témoin, s'eFfectue par voie intraduodénale ~i.d.) avant de coudre l'incision abdominale. La dose administrée ?our le premler essai est de 40 mg/!~g et on détermine également dans un deuxième essai la dose efficace cinquante ~D~-50) par voie i.d. Le véhicule utilise est la gomme arabique à 570 p/v dans l'eau bidistillée.
Deux heures après la ligature du pylore, on sacri~ie les rats par anesthésie prolongée avec de l'é~her éthylique et on rnesure le volume du suc gastrique, on détermine l'acidité
totale moyennant un pH-mètre muni d'une burette automatique.
Pour chaque produit et pour chaque dose essayés, on détermine le pourcentage d'inhibition de la sécrétion acide gastrique, par rapport au lot témoin.
~l2~6~
A titre d'exemPles non limitatifs~ on résume les résuitats obtenus pour ql,;?elques u~ des dérivés de la présente invention dans le tableau 9.
rABL~AU 9 Inhibition de la sécrétion acide gastrique chez le rat Shay - r~
Produit ¦ 'ourcentage d'inhibition de la ¦ D_-5Q
sécrétion acide gastrique ¦ (mg/'~g? voie i.d.) ¦
Dose = 40 mg/4 9, vo i e i . d . )t Exemple 1 1 - 98 1 13 Exempl e 1 ¦ ~8 . ¦ 16 Exemple 4 1 74 1 21 ~xemple 6 I 9Z I 19 ~xemple 7 ¦ 95 1 19 ~xemple 10 1 93 ¦ 14 E xemp I e 27 ¦ 95 , 1 7 E~xemple 28 ¦ 90 1 a Exemple 29 1 90 1 4 Exemple 31 1 96 1 15 Exemple 32 ~ 92 ¦ 17 l~xemple 41 1 80 1 10 Exempl e 44 ~ 66 1 10 Exemple 54 ¦ 70 1 24 Exemple 60 ¦ 75 ¦ 21 Exemple 63 1 81 1 15 roxicité aiguë chez la souris Méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litch~ield, ~.T. et Wilcoxon, E.J., J. Pharmacol. tXp. Therap., 96, 19-113 tl949)).
On administre le produit par voie orale en suspension dans la gomme arabique à 5~70 dans l'eau bidis~ ée. Le volume aàministré est de 10 ml/'~g. On calcule selon la mé~hode citée la dose léthale cinquante (3L-SO).
A titre d'exemples non lir~itatifs, on résume les ~ résultats obtenus pour quelque uns des dérivés de la présente invention dans le tableau 10.
rA13LcAU 1 0 .
produi ~ j Sexe ¦ OL-SO (mg/i<g) voie orale I' ' _ I
I Exemc~ I e 1 1 -! 3200 2700_ i EXemple 3 1 C~ + _ ~ 3200
7 3200 ¦ Exemple 27 1 0~ j 3200 I $? 1 3~00 E ~emp l e 28 ¦ _ d' ~ 320 _ ~: ~i I Exemple 29 30 1 _ ExemPle 31 i ~=
:_ _ : ~ .
`- ~Z~33~
~n thérapeutiqUe humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention ess bien sûr fonction de la gravité de I'affection à traiter, elle sera généranS-ent comprise entre environ 30 et environ 60 mg/jour. Les dérivés de l'inve~tion seront par exemple administrés sous la forme de comprimes ou d'ampoules injeetables.
On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente inven~ion.
_xemple de formule par comprimé
Comprimés de 30 mg Exemple ~7 ~ -------------.--.... -.......... 0,030 9 Lactose .................................... 0,03429 Amidon ..................................... 0,030 9 ~olyvinylpyrrolidone ....................... 0,006 9 Cellulose microcristalline ................. 0,01~ g Silice co!lo~dal ........................... 0,00129 Stéarate de magnésium ...................... 0,00069 0,120 g Com rimés de 60 mg ExemPle 27 ~ ~ ------------------~- 0,060 9 Lactose .................................... 0,06849 Amidon ............................. ~............ 0,060 9 Polyvinylpyrrolidone ....... ... 0.... ......... OtOl2 9 Cellulose microcristalline .................. 0,036 g Silic~ colloldal ............................ 0,00249 Stéarate de magnésium ....................... 0,001~9 ________ : 0,240 ~
~9~
Exemple de formule par ~mpoule injectable I njectables 6 mg/ml Exemple 27 .................................. 0,030 g Chlorure de sodium q.s. ..................... 0,050 g Acide ascorbique ............................ 0,005 9 : Eau p. injection q .s.p. .................... 5 ml :
: ~:
.
:_ _ : ~ .
`- ~Z~33~
~n thérapeutiqUe humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention ess bien sûr fonction de la gravité de I'affection à traiter, elle sera généranS-ent comprise entre environ 30 et environ 60 mg/jour. Les dérivés de l'inve~tion seront par exemple administrés sous la forme de comprimes ou d'ampoules injeetables.
On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente inven~ion.
_xemple de formule par comprimé
Comprimés de 30 mg Exemple ~7 ~ -------------.--.... -.......... 0,030 9 Lactose .................................... 0,03429 Amidon ..................................... 0,030 9 ~olyvinylpyrrolidone ....................... 0,006 9 Cellulose microcristalline ................. 0,01~ g Silice co!lo~dal ........................... 0,00129 Stéarate de magnésium ...................... 0,00069 0,120 g Com rimés de 60 mg ExemPle 27 ~ ~ ------------------~- 0,060 9 Lactose .................................... 0,06849 Amidon ............................. ~............ 0,060 9 Polyvinylpyrrolidone ....... ... 0.... ......... OtOl2 9 Cellulose microcristalline .................. 0,036 g Silic~ colloldal ............................ 0,00249 Stéarate de magnésium ....................... 0,001~9 ________ : 0,240 ~
~9~
Exemple de formule par ~mpoule injectable I njectables 6 mg/ml Exemple 27 .................................. 0,030 g Chlorure de sodium q.s. ..................... 0,050 g Acide ascorbique ............................ 0,005 9 : Eau p. injection q .s.p. .................... 5 ml :
: ~:
.
Claims (21)
1. Dérivés de 2-alkylbenzimidazole répondant à la formule générale (I):
(I) ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle:
X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 (C-R8);
Y représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N ? O;
Z représente un atome de soufre (S), un groupe sulfinyle (S ? O) ou un groupe sulfonyle ( O ? S ? O );
R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe nitro (NO2), un groupe trifluorométhyle (CF3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1à C4, un radical carboxyle (COOH), un radical carboxyalkyle, un radical alkanoyle ou aryloyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical carbonyle lié à
un autre radical ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4;
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical hydroxy, un radical alkoxy;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical nitro (NO2), un radical alkoxy:
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy en C1 à
C4;
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle;
R9 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radical aryle, et R10 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy ou aryloxy ou arylalkoxy, à l'exception toutefois du composé de formule I, dans laquelle:
X représente CH, Y représente N, Z représente S, et R à R7 représentent H.
(I) ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle:
X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 (C-R8);
Y représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N ? O;
Z représente un atome de soufre (S), un groupe sulfinyle (S ? O) ou un groupe sulfonyle ( O ? S ? O );
R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe nitro (NO2), un groupe trifluorométhyle (CF3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1à C4, un radical carboxyle (COOH), un radical carboxyalkyle, un radical alkanoyle ou aryloyle ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical carbonyle lié à
un autre radical ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4;
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical hydroxy, un radical alkoxy;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical nitro (NO2), un radical alkoxy:
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy en C1 à
C4;
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle;
R9 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radical aryle, et R10 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy ou aryloxy ou arylalkoxy, à l'exception toutefois du composé de formule I, dans laquelle:
X représente CH, Y représente N, Z représente S, et R à R7 représentent H.
2. Dérivés de 2-alkylbenzimidazole répondant à la formule générale (I):
(I) ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle:
X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 (C-R8);
Y. représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N ? O);
Z représente un atome de soufre (S), un groupe sulfinyle (S ? O) ou un groupe sulfonyle (O ? S ? O);
R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe nitro (NO2), un groupe trifluorométhyle (CF3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1 à C4, un radical carboxyle (COOH), un radical carboxyméthyle, un radical carboxyéthyle ou ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical carbonyle lié à
un autre radical ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4;
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical hydroxy;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical nitro (NO2);
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy en C1 à
C4;
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle;
R9 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radical phényle, et R10 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, à l'exception toutefois du composé de formule I, dans laquelle:
X représente CH, Y représente N, Z représente S, et R1 à R7 représentent H.
(I) ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle:
X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 (C-R8);
Y. représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N ? O);
Z représente un atome de soufre (S), un groupe sulfinyle (S ? O) ou un groupe sulfonyle (O ? S ? O);
R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe nitro (NO2), un groupe trifluorométhyle (CF3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1 à C4, un radical carboxyle (COOH), un radical carboxyméthyle, un radical carboxyéthyle ou ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical carbonyle lié à
un autre radical ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4;
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical hydroxy;
R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical nitro (NO2);
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy en C1 à
C4;
R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle;
R9 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radical phényle, et R10 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, à l'exception toutefois du composé de formule I, dans laquelle:
X représente CH, Y représente N, Z représente S, et R1 à R7 représentent H.
3. Les composés répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, sélectionnés dans le groupe suivant:
- 2-(2-benzimidazolylméthylthio)-pyrimidine - 2-(2-benzimidazolylméthylthio)-4-hydroxy-6-(n-propyl)-pyrimidine - 2-(benzimidazolylméthylthio)-4,6-diméthylpyrimidine - 2-(5-nitro-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-(1-oxyde-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-trifluorométhyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthoxy-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-[2-pyridylthio-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(3,5-diméthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(3-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-(3-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-trifluorométhyl-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)--benzimidazole - 5-carboxyméthy1-2-(4-méthyl-2- yridylthiométhyl)--benzimidazole - 5-carboxyméthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(4-méthyl-2- pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthoxy-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-acetyl-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(4-méthy1-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(5-nitro-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(4-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-benzimidazolylméthylsulfiny)-4,6-diméthylpyrimidine - 5-trifluorométhyl-2(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthoxy-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - érythro-2-[2-pyridylsulfinyl-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - thréo-2-[2-pyridylsulfinyl-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - 2-(1- oxyde-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-benzimidazolylméthylsulfinyl)-pyrimidine - 5-benzoyl-2-(3,5-diméthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(3-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(3-méthyl-2- pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-carboxyméthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-trifluorométhyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)--benzimidazole - 5-carboxyméthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)--benzimidazole - 5-méthoxy-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-acetyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)--benzimidazole - 5-chloro-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthy1-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-[2-pyridylsulfonyl-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - 5-nitro-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 6-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 6-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 1-éthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole
- 2-(2-benzimidazolylméthylthio)-pyrimidine - 2-(2-benzimidazolylméthylthio)-4-hydroxy-6-(n-propyl)-pyrimidine - 2-(benzimidazolylméthylthio)-4,6-diméthylpyrimidine - 2-(5-nitro-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-(1-oxyde-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-trifluorométhyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthoxy-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-[2-pyridylthio-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(3,5-diméthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(3-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-(3-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-trifluorométhyl-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)--benzimidazole - 5-carboxyméthy1-2-(4-méthyl-2- yridylthiométhyl)--benzimidazole - 5-carboxyméthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(4-méthyl-2- pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthoxy-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-acetyl-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(4-méthy1-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(4-méthyl-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(5-nitro-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(4-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-benzimidazolylméthylsulfiny)-4,6-diméthylpyrimidine - 5-trifluorométhyl-2(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthoxy-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - érythro-2-[2-pyridylsulfinyl-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - thréo-2-[2-pyridylsulfinyl-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - 2-(1- oxyde-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-benzimidazolylméthylsulfinyl)-pyrimidine - 5-benzoyl-2-(3,5-diméthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(3-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(3-méthyl-2- pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-carboxyméthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-trifluorométhyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)--benzimidazole - 5-carboxyméthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)--benzimidazole - 5-méthoxy-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-acetyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)--benzimidazole - 5-chloro-2-(4-méthyl-2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-chloro-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-méthy1-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 2-[2-pyridylsulfonyl-(méthyl)-méthyl]-benzimidazole - 5-nitro-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 6-benzoyl-1-méthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 5-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 6-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 1-éthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole
4. Procédé de préparation des composés définit à
la revendication 1, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes:
A) par réaction d'un composé de formule générale (II):
(II) avec un composé de formule générale (III):
(III) dans lesquelles les radicaux X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, et l'un des deux radicaux Z1 et Z2 est constitué par le radical -SH et l'autre est un groupe partant choisi parmi les halogènes; des radicaux formés par des groupes estérifiés et qui soient réactifs; ou encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle; ou bien B) par réaction d'un composé de formule générale II
avec un composé de formule générale III, dans lesquelles:
X et R1 à R7 ont les significations mentionnées dans la revendication 1, Y représente un groupe N-oxyde (N ? O) Z1 est constitué par le radical -SH et Z2 représente un atome d'hydrogène, on prépare un composé de formule générale I dans laquelle X
et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, Y représente un atome d'azote et Z représente un atome de soufre; ou bien C) par réaction d'un composé de formule générale IV
(IV) avec un composé de formule générale V:
(V) dans lesquelles les radicaux X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1 et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, on prépare un composé de formule générale I dans laquelle X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre; ou bien D) par oxydation, avec une quantité stoechiométrique d'un agent oxydant, des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la reven-dication 1 et Z représente un groupe sulfinyle (S ? O);
E) par oxydation, avec une quantité d'un agent oxydant deux à trois fois supérieure à la quantité stoechiométrique des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la reven-dication 1 et Z représente un groupe sulfonyle (O ? S ? O);
F) par nitration, dans un mélange d'acide sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, Z, R1 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, R2 représente un groupe nitro(NO2) et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien G) pour la préparation des composés de formule générale 1, où R1 ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3 ) ou carboxyéthyle (COOCH2CH3 ), R3 représente un atome d'hydrogène et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1 ou R2 représente un radical carboxyle (COOH ), R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec du méthanol ou de l'éthanol, ou bien H) pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4 et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent alkylant; ou bien I) pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié à un autre radical et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R10 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendi-cation 1, avec un composé de formule générale (VI):
(VI) dans laquelle R10 a la signification donnée à la revendica-tion 1.
la revendication 1, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes:
A) par réaction d'un composé de formule générale (II):
(II) avec un composé de formule générale (III):
(III) dans lesquelles les radicaux X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, et l'un des deux radicaux Z1 et Z2 est constitué par le radical -SH et l'autre est un groupe partant choisi parmi les halogènes; des radicaux formés par des groupes estérifiés et qui soient réactifs; ou encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle; ou bien B) par réaction d'un composé de formule générale II
avec un composé de formule générale III, dans lesquelles:
X et R1 à R7 ont les significations mentionnées dans la revendication 1, Y représente un groupe N-oxyde (N ? O) Z1 est constitué par le radical -SH et Z2 représente un atome d'hydrogène, on prépare un composé de formule générale I dans laquelle X
et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, Y représente un atome d'azote et Z représente un atome de soufre; ou bien C) par réaction d'un composé de formule générale IV
(IV) avec un composé de formule générale V:
(V) dans lesquelles les radicaux X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1 et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, on prépare un composé de formule générale I dans laquelle X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre; ou bien D) par oxydation, avec une quantité stoechiométrique d'un agent oxydant, des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la reven-dication 1 et Z représente un groupe sulfinyle (S ? O);
E) par oxydation, avec une quantité d'un agent oxydant deux à trois fois supérieure à la quantité stoechiométrique des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la reven-dication 1 et Z représente un groupe sulfonyle (O ? S ? O);
F) par nitration, dans un mélange d'acide sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, Z, R1 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, R2 représente un groupe nitro(NO2) et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien G) pour la préparation des composés de formule générale 1, où R1 ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3 ) ou carboxyéthyle (COOCH2CH3 ), R3 représente un atome d'hydrogène et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1 ou R2 représente un radical carboxyle (COOH ), R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec du méthanol ou de l'éthanol, ou bien H) pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4 et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent alkylant; ou bien I) pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié à un autre radical et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R10 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendi-cation 1, avec un composé de formule générale (VI):
(VI) dans laquelle R10 a la signification donnée à la revendica-tion 1.
5. Procédé de préparation des composés définit à
la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'un composé de formule générale (II):
(II) avec un composé de formule générale (III):
(III) dans lesquelles les radicaux X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, et l'un des deux radicaux Z1 et Z2 est constitué par le radical -SH et l'autre est un groupe partant choisi parmi les halogènes; des radicaux formés par des groupes estérifiés et qui soient réactifs; ou encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle.
la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'un composé de formule générale (II):
(II) avec un composé de formule générale (III):
(III) dans lesquelles les radicaux X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, et l'un des deux radicaux Z1 et Z2 est constitué par le radical -SH et l'autre est un groupe partant choisi parmi les halogènes; des radicaux formés par des groupes estérifiés et qui soient réactifs; ou encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé
en ce que les halogènes sont choisis dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome, en ce que les groupes estérifiés réactifs sont des groupes acétyloxy, tosyloxy et mésyloxy, en ce que le groupe alkylthio est le méthylthio et en ce que le groupe alkylsulfinyl est le méthylsulfinyle.
en ce que les halogènes sont choisis dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome, en ce que les groupes estérifiés réactifs sont des groupes acétyloxy, tosyloxy et mésyloxy, en ce que le groupe alkylthio est le méthylthio et en ce que le groupe alkylsulfinyl est le méthylsulfinyle.
7. Procédé selon la revendication 4, pour la préparation d'un composé de fomule générale I dans laquelle X et R1 à R7 ont les significations données à
la revendication 4, Y représente un atome d'azote et Z
représente un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III, dans lesquelles:
X et R1 à R7 ont les significations mentionnées dans la revendication 4, Y représente un groupe N-oxyde (N ? O) Z1 est constitué par le radical -SH et Z2 représente un atome d'hydrogène.
la revendication 4, Y représente un atome d'azote et Z
représente un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III, dans lesquelles:
X et R1 à R7 ont les significations mentionnées dans la revendication 4, Y représente un groupe N-oxyde (N ? O) Z1 est constitué par le radical -SH et Z2 représente un atome d'hydrogène.
8. Procédé pour la préparation d'un composé
de formule générale I:
(I) dans laquelle X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'un composé de formule générale (IV):
(IV) avec un composé de formule générale (V):
(V) dans lesquelles les radicaux X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1 et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
de formule générale I:
(I) dans laquelle X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'un composé de formule générale (IV):
(IV) avec un composé de formule générale (V):
(V) dans lesquelles les radicaux X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1 et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R11 représente un radical méthyle ou éthyle.
10. Procédé pour la préparation de composés de formule générale I:
dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un groupe sulfinyle (S ? O), caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation, avec une quantité stoechiométrique d'un agent oxydant, des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, R1 à R7 ont les significations données à
la revendication 1 et Z représente un atome de soufre.
dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un groupe sulfinyle (S ? O), caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation, avec une quantité stoechiométrique d'un agent oxydant, des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, R1 à R7 ont les significations données à
la revendication 1 et Z représente un atome de soufre.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'agent oxydant est choisi dans le groupe constitué par le peroxyde d'hydrogène, l'acide m-chloroperbenzoîque, l'acide nitrique, le métaperiodate de sodium, l'acide chromique, le dioxyde de manganèse, le chlore, le brome et le chlorure de sulfuryle.
12. Procédé pour la préparation des composés de formule générale I:
(I) dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un groupe sulfonyle (O ? S ? O), caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation, avec une quantité d'un agent oxydant deux à trois fois supérieure à la quantité
stoechiométrique, des composés de formule générale dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre.
(I) dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un groupe sulfonyle (O ? S ? O), caractérisé en ce que l'on effectue l'oxydation, avec une quantité d'un agent oxydant deux à trois fois supérieure à la quantité
stoechiométrique, des composés de formule générale dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent oxydant est choisi dans le groupe constitué par le peroxyde d'hydrogène, l'acide m-chloroperbenzoîque, l'acide nitrique, le métaperiodate de sodium, l'acide chromique, le dioxyde de manganèse, le chlore, le brome et le chlorure de sulfuryle.
14. Procédé pour la préparation des composés de formule générale I:
(I) dans laquelle X, Y, Z, R1 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, R2 représente un groupe nitro(NO2) et R3 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on effectue la nitration, dans un mélange d'acide sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et X, Y, R1, R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1.
(I) dans laquelle X, Y, Z, R1 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, R2 représente un groupe nitro(NO2) et R3 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on effectue la nitration, dans un mélange d'acide sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et X, Y, R1, R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1.
15. Procédé pour la préparation des composés de formule générale I:
(I) où R1 ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3) ou carboxyéthyle (COOCH2CH3), R3 représente un atome d'hydrogène et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à
la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1 ou R2 représente un radical carboxyle (COOH), R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec du méthanol ou de l'éthanol.
(I) où R1 ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3) ou carboxyéthyle (COOCH2CH3), R3 représente un atome d'hydrogène et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à
la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1 ou R2 représente un radical carboxyle (COOH), R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec du méthanol ou de l'éthanol.
16. Procédé pour la préparation des composés de formule générale I:
(I) dans laquelle R3 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4 et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent alkylant.
(I) dans laquelle R3 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4 et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent alkylant.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'agent alkylant. est choisi dans le groupe constitué par 10 sulfate de diméthyl, le diméthylformamide, le diméthylacétal et les halogénure d'alkyle Cl-C4 dans lesquels les halogènes sont choisis parmi le chlore, le brome et l'iode.
18. Procédé pour la préparation des composés de formule générale I:
(I) dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié à
un autre radical et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à
R10 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule générale (VI):
(VI) dans laquelle R10 a la signification donnée à la revendication 1.
(I) dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié à
un autre radical et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à
R10 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule générale (VI):
(VI) dans laquelle R10 a la signification donnée à la revendication 1.
19. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivés de formule générale I ou l'un de leurs sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1, 2 ou 3.
20. Usage des dérivés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales.
21. Usage des dérivés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, pour la fabrication d'agents inhibiteurs de la sécrétion gastrique et d'agents cytoprotecteurs.
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