CA2564642A1 - Modulateurs des recepteurs lxr - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des composés dérivés de benzènesulfonamide de formule générale (I) telle que définie dans les revendications, et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, notamment dans le traitement des neurodégénérescences, des maladies cardiovasculaires, inflammatoires, des hypercholestérolémies et du diabète.
Description
MODULATEURS DES RECEPTEURS LXR
La présente invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité des récepteurs nucléaires LXR, leur procédé de fabrication ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les récepteurs « liver X receptor » (LXR) sont des facteurs de transcription qui appartiennent à la super famille des récepteurs nucléaires dont font également partie les récepteurs e< retinoic acid receptor >a (RXR), «
farnesoid X receptor » (FXR) et « peroxisome proliferator-activated receptors >a (PPARs).
Les récepteurs LXR forment en se liant au récepteur RXR un hétérodimère qui se fixe de façon spécifique aux éléments de réponse de l'ADN (LXRE) pour conduire à la transactivation de gènes cibles (Genes dev 1995 9 : 1033 - 4S).
Ces récepteurs sont impliqués dans de multiples voies métaboliques et participent notamment à l'homéostase du cholestérol, des acides biliaires, des triglycérides et du glucose.
La modulation de l'activité de ces récepteurs nucléaires influence la progression des désordres métaboliques tels que le diabète de type II, les dyslipidémies et le développement de l'athérosclérose.
L'hétérodimère LXR/RXR peut être activé par des ligands LXR et/ou RXR. La transactivation des gènes cibles nécessite le recrutement de co-activateurs tel que Grip-1. (Nature 1996 383:728:31).
Les deux types de récepteurs LXR aujourd'hui identifiés, à savoir LXRa et LXR~3, présentent un haut degré de similarité au niveau de leur séquence en acides aminés mais difFèrent quant à leur distribution tissulaire. Le LXRa est fortement exprimé dans le foie et dans une moindre mesure dans les reins, l'intestin, le tissu adipeux et la rate. Le LXR(3 est distribué de façon ubiquitaire (Gene 2000; 243 : 93 -103, N. Y. Acad. Sci. 1995; 761 : 38 - 49).
Si le cholestérol n'active pas directement les récepteurs LXR, des dérivés mono-oxydés du cholestérol (oxystérols) le font et plus particulièrement les (R)-hydroxycholestérol, 24(S)-hydroxycholestérol et 24(S),25-époxycholestérol.
Ces oxystérols sont considérés comme les ligands physiologiques des récepteurs LXR (Nature 1996; 383 : 728 - 31, J.Biolchem 1997; 272 : 3137 - 40). En outre, il a été montré que l'oxystérol 5,6,24(S),25-diépoxycholestérol est un ligand spécifique du LXRa, ce qui suggëre qu'il est possible de développer des ligands spécifiques du LXRa et/ou LXR~i (Proc. Natl. Acad Sci USA 1999; 96:
26 - 71, Endocrino%gy 2000; 141: 4180 - 4).
La présente invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité des récepteurs nucléaires LXR, leur procédé de fabrication ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les récepteurs « liver X receptor » (LXR) sont des facteurs de transcription qui appartiennent à la super famille des récepteurs nucléaires dont font également partie les récepteurs e< retinoic acid receptor >a (RXR), «
farnesoid X receptor » (FXR) et « peroxisome proliferator-activated receptors >a (PPARs).
Les récepteurs LXR forment en se liant au récepteur RXR un hétérodimère qui se fixe de façon spécifique aux éléments de réponse de l'ADN (LXRE) pour conduire à la transactivation de gènes cibles (Genes dev 1995 9 : 1033 - 4S).
Ces récepteurs sont impliqués dans de multiples voies métaboliques et participent notamment à l'homéostase du cholestérol, des acides biliaires, des triglycérides et du glucose.
La modulation de l'activité de ces récepteurs nucléaires influence la progression des désordres métaboliques tels que le diabète de type II, les dyslipidémies et le développement de l'athérosclérose.
L'hétérodimère LXR/RXR peut être activé par des ligands LXR et/ou RXR. La transactivation des gènes cibles nécessite le recrutement de co-activateurs tel que Grip-1. (Nature 1996 383:728:31).
Les deux types de récepteurs LXR aujourd'hui identifiés, à savoir LXRa et LXR~3, présentent un haut degré de similarité au niveau de leur séquence en acides aminés mais difFèrent quant à leur distribution tissulaire. Le LXRa est fortement exprimé dans le foie et dans une moindre mesure dans les reins, l'intestin, le tissu adipeux et la rate. Le LXR(3 est distribué de façon ubiquitaire (Gene 2000; 243 : 93 -103, N. Y. Acad. Sci. 1995; 761 : 38 - 49).
Si le cholestérol n'active pas directement les récepteurs LXR, des dérivés mono-oxydés du cholestérol (oxystérols) le font et plus particulièrement les (R)-hydroxycholestérol, 24(S)-hydroxycholestérol et 24(S),25-époxycholestérol.
Ces oxystérols sont considérés comme les ligands physiologiques des récepteurs LXR (Nature 1996; 383 : 728 - 31, J.Biolchem 1997; 272 : 3137 - 40). En outre, il a été montré que l'oxystérol 5,6,24(S),25-diépoxycholestérol est un ligand spécifique du LXRa, ce qui suggëre qu'il est possible de développer des ligands spécifiques du LXRa et/ou LXR~i (Proc. Natl. Acad Sci USA 1999; 96:
26 - 71, Endocrino%gy 2000; 141: 4180 - 4).
2 Par ailleurs, on a pu démontrer que le plasma humain contient des antagonistes naturels des LXRa et [3 (Steroicls 2001; 66 ; 473 - 479).
A partir d'hépatocytes de rat, il a pu être montré que des acides gras non saturés augmentent de façon importante l'expression du LXRa sans affecter LXR~i (Mol Endoerinol 2000 ; 14 :161-171). De plus, les activateurs des PPARs a et y induisent également l'expression du LXRa dans des macrophages primaires humains.
Les fortes concentrations de LXRa dans le foie et l'identification des ligands endogènes du LXR ont suggéré que ces récepteurs jouent un rôle essentiel dans le métabolisme du cholestérol. Dans des conditions physiologiques, l'homéostase du cholestérol est maintenue, via la régulation des voies de synthèse de novo et de catabolisme. L'accumulation de stérols dans le foie conduit par un mécanisme de feed-back impliquant des facteurs de transcription tels que SREBP-1 et SREBP-2 à une inhibition de la biosynthèse de cholestérol. (Cell 1997; 39 ; 331-40). L' excès de cholestérol active également une autre voie métabolique qui conduit à la conversion du cholestérol en acides biliaires. La conversion du cholestérol en 7a-hydroxy-cholestérol est réalisée par une enzyme localisée dans le foie (CYP7A : 7a-hydroxylase) (J.Biol, Chem.
1997;
272 : 3137 - 40).
L'implication du LXR dans la synthèse d'acides biliaires et donc dans la régulation de l'homéostase du cholestérol a été démontrée au moyen de souris déficientes en LXRa qui, lorsqu'elles sont soumises à un régime gras, accumulent de grandes quantités d'esters de cholestérol au niveau hépatique (Cell 1993;
693-704). Les souris déficientes en LXR~i ont la même résistance physiologique que les souris normales vis-à-vis d'un régime enrichi en graisses.
L'expression du LXR(3 inchangé chez les souris déficientes en LXR tend à démontrer que le LXR~i est incapable à lui seul d'augmenter de façon importante le métabolisme du cholestérol (J, Clin. Invest. 2001; 107; 565-573).
Les récepteurs LXR exprimés au niveau du macrophage jouent également un rôle important dans la régulation de certaines fonctions de celui-ci. Ils sont plus particulièrement impliqués dans le contrôle du transport inverse du cholestérol qui permet d'exporter l'excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie . Le cholestérol est pris en charge par des pré-bHDL via l'apoA1 et ABCAi pour être transporté vers le foie où il est catabolisé en acides biliaires puis éliminé.
A partir d'hépatocytes de rat, il a pu être montré que des acides gras non saturés augmentent de façon importante l'expression du LXRa sans affecter LXR~i (Mol Endoerinol 2000 ; 14 :161-171). De plus, les activateurs des PPARs a et y induisent également l'expression du LXRa dans des macrophages primaires humains.
Les fortes concentrations de LXRa dans le foie et l'identification des ligands endogènes du LXR ont suggéré que ces récepteurs jouent un rôle essentiel dans le métabolisme du cholestérol. Dans des conditions physiologiques, l'homéostase du cholestérol est maintenue, via la régulation des voies de synthèse de novo et de catabolisme. L'accumulation de stérols dans le foie conduit par un mécanisme de feed-back impliquant des facteurs de transcription tels que SREBP-1 et SREBP-2 à une inhibition de la biosynthèse de cholestérol. (Cell 1997; 39 ; 331-40). L' excès de cholestérol active également une autre voie métabolique qui conduit à la conversion du cholestérol en acides biliaires. La conversion du cholestérol en 7a-hydroxy-cholestérol est réalisée par une enzyme localisée dans le foie (CYP7A : 7a-hydroxylase) (J.Biol, Chem.
1997;
272 : 3137 - 40).
L'implication du LXR dans la synthèse d'acides biliaires et donc dans la régulation de l'homéostase du cholestérol a été démontrée au moyen de souris déficientes en LXRa qui, lorsqu'elles sont soumises à un régime gras, accumulent de grandes quantités d'esters de cholestérol au niveau hépatique (Cell 1993;
693-704). Les souris déficientes en LXR~i ont la même résistance physiologique que les souris normales vis-à-vis d'un régime enrichi en graisses.
L'expression du LXR(3 inchangé chez les souris déficientes en LXR tend à démontrer que le LXR~i est incapable à lui seul d'augmenter de façon importante le métabolisme du cholestérol (J, Clin. Invest. 2001; 107; 565-573).
Les récepteurs LXR exprimés au niveau du macrophage jouent également un rôle important dans la régulation de certaines fonctions de celui-ci. Ils sont plus particulièrement impliqués dans le contrôle du transport inverse du cholestérol qui permet d'exporter l'excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie . Le cholestérol est pris en charge par des pré-bHDL via l'apoA1 et ABCAi pour être transporté vers le foie où il est catabolisé en acides biliaires puis éliminé.
3 PCT/FR2005/001139 L'ABCA1 est un membre de la super famille des protéines de transport (ATP - binding cassette) dont l'importance est illustrée par le fait qu'une mutation au niveau du gène de l'ABCA1 est responsable de la maladie de Tangier (Nat. Genet. 1999; 22: 336-45), L'expression de l'ABCA1 et l'efflux de cholestérol sont induits par le chargement des macrophages humains en cholestérol et l'activation des récepteurs LXR (Biochem. Biophys Res Comm. 1999 257;29-33). II a été
également démontré ultérieurement que l'expression au niveau intestinal de l'ABCG1, l'ABCGS et ABCGB, autres membres de la famille des transporteurs de type ABC, est régulée également par l'hétérodimère RXR/LXR (J. Biol, Chem.
2000; 275 : 14700-14707, Proc, Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97 : 817 22, J.
Bi~l.
Chem. 2002; 277.' 18793-18800, Proe. Natl, Acad Sci. USA 2002; 99: 16237 16242).
II a aussi été montré que des ligands agonistes LXR réduisaient les lésions athéromateuses dans deux différents modèles murins (souris ApoE-/- et souris LDLR-/-) (Proc, Natl. Acad. Sci. USA 2002 ; 99 :7604-7609, FEBS Letters 2003 ;
536 :6-11). Ces résultats suggèrent que les ligands LXR peuvent constituer des agents thérapeutiques pour traiter l'athérosclérose.
Enfin, on sait que les macrophages jouent un rôle important dans l'inflammation en particulier dans la pathogénèse de l'athérosclérose. II a été
montré que l'activation des LXRs inhibe l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation au niveau du macrophage. (Nature Medecine, 2003; 9 : 213-219).
In vitro, l'expression des médiateurs, tels que la nitric oxide synthase, la cyclo oxygénase -2(COX-2) et l'interleukine-6 (IL-6) est inhibée. In vivo, les agonistes LXR réduisent l'inflammation dans un modèle de dermatite et inhibent l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation des aortes de souris athéromateuses.
Parce que l'homéostase du cholestérol semble jouer également un rôle essentiel dans le fonctionnement du système nerveux central et les mécanismes de la neurodégénérescence, l'expression de l'ABCA1 a également été étudiée dans des cultures de neurones primaires, d'astrocytes et de microglia isolés à
partir de cerveaux de rats embryonnaires. Les résultats de ces études montrent que l'activation des LXRs conduit à une diminution de la sécrétion d'amyldide ~i et par voie de conséquence à une réduction des dépôts d'amylôide au niveau cérébral. Ces travaux suggèrent que l'activation de LXRs peut constituer une
également démontré ultérieurement que l'expression au niveau intestinal de l'ABCG1, l'ABCGS et ABCGB, autres membres de la famille des transporteurs de type ABC, est régulée également par l'hétérodimère RXR/LXR (J. Biol, Chem.
2000; 275 : 14700-14707, Proc, Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97 : 817 22, J.
Bi~l.
Chem. 2002; 277.' 18793-18800, Proe. Natl, Acad Sci. USA 2002; 99: 16237 16242).
II a aussi été montré que des ligands agonistes LXR réduisaient les lésions athéromateuses dans deux différents modèles murins (souris ApoE-/- et souris LDLR-/-) (Proc, Natl. Acad. Sci. USA 2002 ; 99 :7604-7609, FEBS Letters 2003 ;
536 :6-11). Ces résultats suggèrent que les ligands LXR peuvent constituer des agents thérapeutiques pour traiter l'athérosclérose.
Enfin, on sait que les macrophages jouent un rôle important dans l'inflammation en particulier dans la pathogénèse de l'athérosclérose. II a été
montré que l'activation des LXRs inhibe l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation au niveau du macrophage. (Nature Medecine, 2003; 9 : 213-219).
In vitro, l'expression des médiateurs, tels que la nitric oxide synthase, la cyclo oxygénase -2(COX-2) et l'interleukine-6 (IL-6) est inhibée. In vivo, les agonistes LXR réduisent l'inflammation dans un modèle de dermatite et inhibent l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation des aortes de souris athéromateuses.
Parce que l'homéostase du cholestérol semble jouer également un rôle essentiel dans le fonctionnement du système nerveux central et les mécanismes de la neurodégénérescence, l'expression de l'ABCA1 a également été étudiée dans des cultures de neurones primaires, d'astrocytes et de microglia isolés à
partir de cerveaux de rats embryonnaires. Les résultats de ces études montrent que l'activation des LXRs conduit à une diminution de la sécrétion d'amyldide ~i et par voie de conséquence à une réduction des dépôts d'amylôide au niveau cérébral. Ces travaux suggèrent que l'activation de LXRs peut constituer une
4 nouvelle approche pour traiter la maladie d'Alzheimer (J. Biol. Chem. 2003, (15) :13244-13256, J. Biol. Chem.2003, 278 (30): 27688 2769.
Les récepteurs LXR sont également impliqués dans la régulation de l'expression de l'apolipoprotéine E (ApoE). Cette protéine est largement impliquée dans la clairance hépatique des lipoprotéines et favorise l'efFlux de cholestérol à partir de macrophages riches en lipides. II a été démontré que l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de l'ApoE via un élément de réponse du LXR (LXRE) situé dans la séquence du promoteur de l'ApoE (Pros. Natl. Acad Sci, USA 2001 ; 98 : 507-512).
L'activation de récepteurs LXR favoriserait également le transport inverse du cholestérol via la modulation de l'expression de la protéine CETP
(cholestérol ester transfer protein) qui est impliquée dans le transfert du cholestérol estérifié
des lipoprotéines HDL aux lipoprotéines riches en triglycérides éliminées par le foie (J. Clin. Invest. 2000 ; 105 : 513-520).
En résumé, l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de nombreux gènes favorisant l'élimination du cholestérol en excès des tissus périphériques. Dans le macrophage chargé en cholestérol, l'activation des récepteurs LXRs augmente l'expression de l'ABCAi, l'ABCG1, l'ABCGS, l'ABCG8 et l'ApoE entraînant une augmentation de l'efflux de cholestérol des macrophages au foie où il est excrété sous forme d'acides biliaires.
L induction de l'expression de la CETP et de la CYP7A dans le foie conduit respectivement à une augmentation de la clairance hépatique des esters de cholestérol des lipoprotéines HDL et au catabolisme du cholestérol.
Par ailleurs, il a été également démontré que les récepteurs LXRs jouent un rôle important dans le métabolisme du glucose. Le traitement de rongeurs diabétiques avec un agoniste LXR conduit à une diminution drastique des taux de glucose plasmatique. En particulier chez le rat Zucker (fa/fa) insulino-résistant, l'activation du LXR inhibe l'expression des gènes impliqués dans la gluconéogénèse dont plus particulièrement la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2) : 1131-1136). II est aussi décrit que le traitement de souris par un agoniste LXR conduit à une diminution des taux de glucose plasmatique et de la production de glucose hépatique par inhibition des enzymes jouant un rôle clef dans la gluconéogénèse (Diabetes, 53,suppl 1, S36-S42 feb 2004) En outre , il a été montré qu'un agoniste LXR augmente la tolérance au glucose dans un modèle murin d'insulino-résistance et d'obésité (Proc. Natl.
Acad. Sci, USA 2003 100: 5419-5424), L'analyse de l'expression des gènes démontre une régulation des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose dans le foie o diminution de l'expression du « peroxisome proliferator-activated
Les récepteurs LXR sont également impliqués dans la régulation de l'expression de l'apolipoprotéine E (ApoE). Cette protéine est largement impliquée dans la clairance hépatique des lipoprotéines et favorise l'efFlux de cholestérol à partir de macrophages riches en lipides. II a été démontré que l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de l'ApoE via un élément de réponse du LXR (LXRE) situé dans la séquence du promoteur de l'ApoE (Pros. Natl. Acad Sci, USA 2001 ; 98 : 507-512).
L'activation de récepteurs LXR favoriserait également le transport inverse du cholestérol via la modulation de l'expression de la protéine CETP
(cholestérol ester transfer protein) qui est impliquée dans le transfert du cholestérol estérifié
des lipoprotéines HDL aux lipoprotéines riches en triglycérides éliminées par le foie (J. Clin. Invest. 2000 ; 105 : 513-520).
En résumé, l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de nombreux gènes favorisant l'élimination du cholestérol en excès des tissus périphériques. Dans le macrophage chargé en cholestérol, l'activation des récepteurs LXRs augmente l'expression de l'ABCAi, l'ABCG1, l'ABCGS, l'ABCG8 et l'ApoE entraînant une augmentation de l'efflux de cholestérol des macrophages au foie où il est excrété sous forme d'acides biliaires.
L induction de l'expression de la CETP et de la CYP7A dans le foie conduit respectivement à une augmentation de la clairance hépatique des esters de cholestérol des lipoprotéines HDL et au catabolisme du cholestérol.
Par ailleurs, il a été également démontré que les récepteurs LXRs jouent un rôle important dans le métabolisme du glucose. Le traitement de rongeurs diabétiques avec un agoniste LXR conduit à une diminution drastique des taux de glucose plasmatique. En particulier chez le rat Zucker (fa/fa) insulino-résistant, l'activation du LXR inhibe l'expression des gènes impliqués dans la gluconéogénèse dont plus particulièrement la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2) : 1131-1136). II est aussi décrit que le traitement de souris par un agoniste LXR conduit à une diminution des taux de glucose plasmatique et de la production de glucose hépatique par inhibition des enzymes jouant un rôle clef dans la gluconéogénèse (Diabetes, 53,suppl 1, S36-S42 feb 2004) En outre , il a été montré qu'un agoniste LXR augmente la tolérance au glucose dans un modèle murin d'insulino-résistance et d'obésité (Proc. Natl.
Acad. Sci, USA 2003 100: 5419-5424), L'analyse de l'expression des gènes démontre une régulation des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose dans le foie o diminution de l'expression du « peroxisome proliferator-activated
5 receptor coactivator-1a » (PGC-1), de la « phosphoenol pyruvate carboxykinase » (PEPCIC) et de la ee glucose-6-phosphatase »
o induction de l'expression de la glucokinase qui favorise l'utilisation du glucose hépatique, Une induction transcriptionnelle du transporteur de glucose sensible à
l'insuline (GLUT4) dans le tissu adipeux a également été démontrée.
Ces résultats soulignent l'importance des LXRs dans la coordination du métabolisme du glucose.
On sait aussi que les récepteurs LXR interviennent dans les processus de régulation de l'inflammation (Nature Meeiecine 2003 9, 213-219 ).
Des composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR sont connus dans l'état de la technique notamment des documents WO 03/090869, WO
03/90746, WO 03/082192 ou WO 03/082802 ; ou encore des documents WO
03/043985 et WO 04/005253 qui décrivent des composés de type benzènesulfonamide agonistes des récepteurs PPAR.
Dans ce contexte, il existe un intérêt significatif à trouver de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR qui seraient utiles dans le traitement de certaines pathologies telles que les maladies cardiovasculaires, les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, l'inflammation et les maladies neurodégénératives.
La présente invention est précisément fondée sur la découverte de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention vise à protéger, en tant que produit industriel nouveau, un composé de benzènesulfonamide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule
o induction de l'expression de la glucokinase qui favorise l'utilisation du glucose hépatique, Une induction transcriptionnelle du transporteur de glucose sensible à
l'insuline (GLUT4) dans le tissu adipeux a également été démontrée.
Ces résultats soulignent l'importance des LXRs dans la coordination du métabolisme du glucose.
On sait aussi que les récepteurs LXR interviennent dans les processus de régulation de l'inflammation (Nature Meeiecine 2003 9, 213-219 ).
Des composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR sont connus dans l'état de la technique notamment des documents WO 03/090869, WO
03/90746, WO 03/082192 ou WO 03/082802 ; ou encore des documents WO
03/043985 et WO 04/005253 qui décrivent des composés de type benzènesulfonamide agonistes des récepteurs PPAR.
Dans ce contexte, il existe un intérêt significatif à trouver de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR qui seraient utiles dans le traitement de certaines pathologies telles que les maladies cardiovasculaires, les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, l'inflammation et les maladies neurodégénératives.
La présente invention est précisément fondée sur la découverte de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention vise à protéger, en tant que produit industriel nouveau, un composé de benzènesulfonamide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule
6 O
Ri / N Y-är (H) H2 (I) dans laquelle - (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène , un groupe alcoxy en Ci-C4 ou un groupe N(R)~ dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, - Ri représente o un atome de chlore, o un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, o un groupe alkoxy en Cz-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, o un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, o un groupe phényle, ou o un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - Rl et Ra forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perFluoroacyle en C~-C3, - Y représente o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cl-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cl-C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH, o un groupe -(CH~)~-O-, o un groupe -(CHz)n S-, ou o un groupe -(CHZ)m CO-, n est égal à 2 ou 3, mestégalàl,2ou3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle,
Ri / N Y-är (H) H2 (I) dans laquelle - (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène , un groupe alcoxy en Ci-C4 ou un groupe N(R)~ dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, - Ri représente o un atome de chlore, o un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, o un groupe alkoxy en Cz-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, o un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, o un groupe phényle, ou o un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - Rl et Ra forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perFluoroacyle en C~-C3, - Y représente o une liaison simple, o un groupe alkylène en Cl-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cl-C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH, o un groupe -(CH~)~-O-, o un groupe -(CHz)n S-, ou o un groupe -(CHZ)m CO-, n est égal à 2 ou 3, mestégalàl,2ou3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle,
7 éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alkoxy en Ci-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, amino, hydroxy, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]P CORS dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH, o R5 représente OR ou N(R)Z, o R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, o pestégalà0,iou2;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ;
ü) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de la formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, le diabète, l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. D'une façon plus générale, les composés de formule I selon l'invention trouvent leur utilité
pour corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrôme métabolique. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, certaines maladies inflammatoires comme par exemple les dermatites, et les neurodégénérescences comme par exemple la maladie d'Alzheimer.
Descriation détaillée Dans la présente description, on entend par hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou un cyclohexyle, un hétérocycle tel que 2,3-dihydroindole, octahydroindole, 1,2,3,4-tétrahydroquinolëine, décahydroquinolëine, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolëine et décahydroisoquinolëine. On entend par groupe alkyle en C3-C6 ramifié ou cyclisé, une chaîne hydrocarbonée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ramifiée ou ô
cyclique, par exemple et sans limitation, les groupes 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. On entend par groupe alkyle en Cl-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en Cl-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle ou cyclopropylméthyle. Par groupe alkoxy en CZ-C6 linéaire, ramifié ou cyclique, on entend notamment les groupes éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-méthyléthoxy, 1-éthyléthoxy ou cylohexyloxy. Par groupe alkoxy en Ci-C4 linéaire ou ramifié, on entend notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1-éthyléthoxy, 1- ou 2-méthylpropoxy.
Par groupe alkylène en Cl-C4, linéaire ou ramifié, on entend une chaîne saturée disubstituée comprenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes -CHZ-, -(CH2)~-, -(CHZ)3-, -CH(CH3)-CHa-, ou -CHZ-CH(CH3)-CHI-.
Par halogène, on comprend un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés.
Les composés selon I invention comprennent un carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide) qui peut être soit racémique, soit de configuration R ou, préférentiellement, de configuration S (fig. Ia) ~NH
\Y-Ar ( Ia) Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé
faisant appel aux étapes consistant à
a) faire réagir un acide de formule C(CH3)3 O O
OH
N
(H) H2 II
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Ci-C4, ou un groupe N (R)~ dans lequel R
représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, avec une amine de formule NH2 Y-Ar III
dans laquelle Y représente o une liaison simple, o un groupe alkylène en C1-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cl-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)Z, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, o un groupe -(CHa)~-O-, o un groupe -(CHZ)~-S-, ou o un groupe -(CH~)m CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alkoxy en Cl-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé
par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule -X-[C(R)Z]P CORS dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre o R5 représente OH, OR ou N(R)Z
o R représente un groupe alkyle en Cl-C4, 5 o p est égal à 0, 1 ou 2 ;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane et en présence 10 d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicyclohexylcarbodümide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IV
,C(CH3)3 C) C1 N ~ N H-Y-Ar ~ (H) H2 IV
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule V
O
H
~ N H-Y-Ar / ~H) H2 V
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé
(IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
dans laquelle - Rl représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en CZ-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - Rl et R~ forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en Cz-C3.
dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I
O
R1 ~ N Y-Ar (H) H2 I
dans laquelle Ri, RZ, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou R4 du groupe Ar représente un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou R4 sous forme d'une amine libre.
En variante du procédé décrit ci-dessus, les composés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus selon un procédé consistant à
a) faire réagir un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
R~ VI
dans laquelle - Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en CZ-C6 linéaire ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoracétyle, - RZ représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou - Rl et RZ forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, avec un ester de formule VII
N
CH) H2 VII
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Cl-C4, dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIII
R1 S~2 C02CH3 N
(H) H2 VIII
dans laquelle (H), Ri et RZ conservent la même signification que dans les composés de départ, b) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
N
(H) H2 IX
dans laquelle (H), Ri et Rz restent inchangés, c) faire réagir le composé acide (IX) avec une amine primaire de formule III
NH2 Y-Ar III
dans laquelle Y représente o une liaison simple, o un groupe alkylène en Ci-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Ci-C3, un groupe phényle , un groupe N(R)z ou un groupe COOH, o un groupe -(CHZ)~ O-, o un groupe -(CHZ)~-S-, ou o un groupe -(CHZ)m-CO-, n est égal à 2 ou 3 ;
m est égal à 1, 2 ou 3 ;
R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alkoxy en Ci-C4, vitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, N(R)2, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur, ou un groupe de formule -X-[C(R)Z]p CORS dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre , o RS représente OH, OR ou N(R)2, o R représente un groupe alkyle en Ci-C4, o p est égal à 0, 1 ou 2 ;
lesdits substituants R3 et R~ pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé
précédent, pour obtenir le composé de formule (I) O
R1 ~ N Y-är (H) H2 I
dans laquelle (H), Rl, Rz, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ.
Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.Dans ces exemples, on désigne par «préparation» les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par «exemples» ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet).
La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
La température ambiante est de 20°C ~ 2°C.
Dans ces exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées - mmol» signifie millimole - Boc signifie tbutoxycarbonyl (ou : 1,1-diméthyléthoxycarbonyl) - « HOAT » signifie 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Préparation I:
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 300 mg (1,32 mmol) d'ester méthylique de 5 l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute, à température ambiante, 309 mg (1,32 mmol) de chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, puis 0,29 ml (2,64 mmol) de N-méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est 10 repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (99/1 puis 15 95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ~ : 7.52-7.61 (m,SH); 7.19-7.24 (m,iH); 7.05-7.10 (m,2H); 5.03 (t,iH); 3.65 (s,3H); 2.41-2.49 (m,lH); 2.12-2.17 (m,lH);
1.89-1.95 (m,iH); 1.73-1.80 (m,iH); 1.26 (s,9H).
Préparation II
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique On mélange 112 mg (0,289 mmol) du composé obtenu selon la préparation I avec 6 ml de tétrahydrofurane et 4 ml d'eau et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 18 mg (0,429 mmol) de lithine. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis acidifié
jusqu'à pH 1 par une solution d'acide chlorhydrique, dilué à l'eau puis extrait par 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 86%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 7.49-7.74 (m,6H) ; 7.16-7.23 (m,iH); 7.05 (dd,iH); 4.9 (t,lH); 2.42-2.51 (m,lH); 1.80-2.07 (m,3H); 1.27 (s,9H).
Exemple 1 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-quinolinylcarboxamide On conditionne 150 mg (0,20 mmol) de résine PS-carbodümide (résine polystyrène fonctionnalisée avec un groupe carbodümide fournie par la société
Argonaut Technologies) dans 5 ml de dichlorométhane pendant 30 mn puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée par 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 50 mg (0,134 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation II en solution dans 5 ml de dichlorométhane, 25 pl (0,2 mmol) de 2 phényléthanamine et 5 mg de HOAT. Ce mélange réactionnel est agité à
température ambiante pendant 18 heures, puis on ajoute 200 mg de résine IR120 et on agite à nouveau le mélange réactionnel pendant 3 heures à
température ambiante. La phase liquide du mélange est séparée par filtration et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).
F = 142-143°C
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 7.94 (t,iH); 7.65 (dd,lH); 7.54 (d,2H);
7.44 (d,2H); 7.04-7.24 (m,BH); 4.66 (t,lH); 3.29 (m,2H); 2.66 (t,2H); 2.27-2.34 (m,iH); 1.87-1.92 (m,lH); 1.48-1.66 (m,2H); 1.26 (s,9H).
Préparation III
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 4,25 g (19,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique dans 100 ml de THF (tétrahydrofurane) et on ajoute 5,55 ml (39,8 mmol) de triéthylamine. Le mélange est agité et refroidi à 0° C et on ajoute lentement une solution de 6,02 g (25,86 mmol) de chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle dans 40 ml de THF. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à
température ambiante puis hydrolysé avec 140 ml d'eau, et extrait 3 fois par ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 3 fois par 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 puis 80/20 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 53 %).
F = 122° C
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 7.78 (d, 2H, Harom.)~ 7.58 (d, 2H, Harom.) 7.38 (d, 1H, Harom.)i 7.23-7.14 (m, 2H, Harom.). 6.99 (t, 1H, Harom.)i 5.02 (dd, 1H, NChCO), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.40 (dd, 1H, CHzCHCO), 3.06 (dd, 1H, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Préparation IV
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-1/f-indole-2-carboxylique On dissout 2 g (5,36 mmol) de l'ester obtenu selon la préparation III dans ml de dioxane et on ajoute 5 ml d'eau, puis 0,43 g (10,7 mmol) d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu 15 blanc obtenu est dissout dans 30 ml d'eau et la solution obtenue est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 1M, jusqu'à pHi. Le précipité blanc est séparé
par filtration puis séché dans un dessicateur. On obtient ainsi l'acide attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 13.10 (s, 1H, C00/~, 7.77 (d, 2H, Harom.).
20 7.57 (d, 2H, Harom.)~ 7.36 (d, 1H, Harom.). 7.20-7.13 (m, 2H, Harom.)i 6.98 (t, 1H, Harom.)i 4.88 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (dd, 1H, CHzCHCO), 3.02 (dd, 1H, CH~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Exemale 2 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phénoxy-éthyl)-(2S)-lffindole-2-carboxamide On conditionne 400 mg (équivalent à 0,556 mmol) de résine PS-EDC (N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodümide fixé sur résine polystyrène) dans 4 ml de dichlorométhane sous agitation pendant 15 mn, puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée plusieurs fois avec 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute une solution de 100 mg (0, 278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV et 25,4 mg (0,185 mmol) de 2-phénoxyéthanamine en solution dans 6 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine isocyanate. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine Amberlite IRA 400. On agite le mélange à nouveau pendant 2 heures puis on élimine les résines par filtration.
Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le composé
attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) 8 : 8.37 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.32-7.20 (m, 3H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)~ 7.03-6.93 (m, 4H, Ha,-om.)i 4.80 (dd, 1H, NChCO), 4.02 (t, 2H, CHzOPh), 3.50 (m, 2H, CHzNCO), 3.11 (dd, iH, CH~CHCO), 2.91 (dd, iH, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, on obtient les composés suivants Exemple 3 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-nitro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 17% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 8.07 (d, 2H, Harom.)r 7.66 (d, 2H, Harom.)i 7.54 (d, 2H, Harom.). 7.45 (m, 3H, Harom.). 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.08 (d, 1H, Harom.)i 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.68 (dd, 1H, NCf~CO), 3.41 (m, 2H, CHzNCO), 2.99 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.89 (t, 2H, CHzPh), 2.79 (dd, 1H, CH~CHCO), 1.24 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z508 (MH+).
Exemple 4 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-fluoro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 26% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.32-7.20 (m, 2H, Harom.)i 7.10-6.99 (m, 5H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.37 (m, 2H, CHzNCO), 3.04 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.81 (dd, iH, CHzCHCO), 2.75 (t, 2H, CH~,Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z481 (MH+).
Exemple 5 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,6-dichlorophényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 23% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.38 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.47-7.40 (m, 3H, Harom.)i 7.29-7.22 (m, 2H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.03 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.33 (m, 2H, CHzNCO), 3.09-3.00 (m, 3H, CH~CHCO, CHzPh), 2.87 (dd, iH, Cf~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
Exemple 6 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-propyl)-2S-.off indole-2-carboxamide Rdt = 15% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), ~ : 8.08 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.44 (t, 1H, Harom.)~ 7.30-7.18 (m, 6H, Harom.)~ 7.09 (t, 1H, Harom.)i 7.01 (td, 1H, Harom.)i 4.72 (dd, 1H, NChCO), 3.27 (m, 2H, CHzNCO), 3.05-2.90 (m, 2H, CHzCHCO, CfyPh), 2.75 (dd, 1H, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ; 1.18 (d, 3H, CH3).
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemale 7 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-méthyl-phényl)éthyl]-2S-1/findole-2-carboxamide Rdt = 19% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)~ 7.22-7.10 (m, 3H, Harom.)~ 7.04-6.96 (m, 4H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.32 (m, 2H, CHzNCO), 3.05 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, iH, CHzCHCO), 2.69 (t, 2H, CHzPh), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemale 8 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 18% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.21 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.47 (m, 3H, Harom.)~ 7.22-7.09 (m, 3H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.68 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.83-2.78 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z531 (MH+).
5 Exem~ole 9 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-fluoro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 92% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), ~ : 8.25 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 10 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.27-7.20 (m, 3H, Harom.)i 7.15-7.01 (m, 4H, Harom.), 4.68 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, Cf~NCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.85-2.74 (m, 3H, Cff~CHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z481 (MH+).
15 Exemple 10 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(méthoxy)-1-(phénylméthyl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), ~ : 8.01 (d, 1H, N/'~CO), 7.68 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 20 2H, Harom.)i 7.47 (d, 1H, Harom.)~ 7.18-7.03 (m, 8H, Harom.). 4.74 (dd, 1H, NChCO), 4.05 (m, 1H, ChNCO), 3.31 (d, 2H, OC/~,CHN), 3.28 (s, 3H, OCH3), 3.02 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.78-2.71 (m, 3H, CHzCHCO, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 507 (MH+).
Exemple 11 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[E-phényl-cyclopropyl]-2S-1/findole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.48 (t, 1H, NhCO), 7.73 (d, 2H, Harom.)i 7.57 (dd, 2H, Harom.)i 7.42 (dd, 1H, Harom.)i 7.26-7.11 (m, 7H, Harom.)i 7.00 (t, 1H, Harom.), 4.67 (dd, iH, NChCO), 3.16 (m, iH, ChNCO), 2.96-2.83 (m, 2H, CHzCHCO), 2.00 (m, 1H, ChPh), 1.25 (s, 9H, tBu), 1.18 (m, 2H, PhCHCHz) ;
MS (ESI+) m/z475 (MH+).
Exemale 1~
1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3,3-diphénylpropyl)-rffindole-2-carboxamide Rdt = 34% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ), 8 : 8.22 (t, 1H, NfiCO), 7.72 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.29-7.11 (m, 12H, Harom.). 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 4.01 (t, iH ; C/~Ph)Z), 3.45 (m, 2H, CHzNCO), 3.17-2.86 (m, 2H, CHzCHCO), 2.22 (m, 2H, CHz-CH), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z553 (MH+).
Exemple 13 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-chloro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 31% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) ~ : 8.26 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.40 (d, 1H, Harom.)i 7.25-7.20 (m, 4H, Harom.)~ 7.10 (d, 1H, Harom.)r 7.03 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CH~NCO), 3.03 (dd, 1H, CffzCHCO), 2.89-2.80 (m, 3H, CffzCHCO, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z497 (MH+).
Exemple 14 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-chloro-phényl)éthyl]-2S-Iff-indole-2-carboxamide Rdt = 26% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.20 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, H~rom.)i 7.56 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.29-7.10 (m, 6H, Harom.)i 7.03 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84-2.72 (m, 3H, C/~CHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z497 (MH+).
Exemale 15 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-chloro-phényl)éthyl]-2S-1/findole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)~ 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.30-7.18 (m, 5H, Harom.). 7.10 (d, 1H, Harom.). 7.05 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, Cf~,NCO), 3.02 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.80 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.72 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z497 (MH+) Exemple 16 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-2S-lffindole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) b : 8.24 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.).
7.57-7.54 (m, 3H, Harom.)i 7.46 (d, 1H, Harom.)i 7.24 (m, 3H, Harom.). 7.11 (d, 1H, Harom.)i 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NCf7C0), 3.34 (m, 2H, CH~NCO), 3.01 (dd, iH, CHzCHCO), 2.87-2.78 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
Exemple 17 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3-phényl-propyl)-2S-Ifi~
indole-2-carboxamide Rdt = 19% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.20 (t, 1H, N/~CO), 7.73 (d, 2H, Harom.)i 7.57 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.30-7.11 (m, 7H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.). 4.72 (dd, 1H, NChCO), 3.16-3.08 (m, 3H, Cf/zNCO, CHzCHCO), 2.91 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.58 (t, 2H, CHzPh), 1,73 (m, 2H, CHzCH2Ph)1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemple 18 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(4-phényl-butyl)-2S-Iff indole-2-carboxamide Rdt = 25% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.12 (t, 1H, NhCO), 7.71 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.44 (d, 1H, Harom.), 7.29-7.10 (m, 7H, Harom.). 7.00 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.15-3.04 (m, 3H, Cff~NCO, Cf/zCHCO), 2.88 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.58 (t, 2H, CHzPh), 1.60-1.42 (m, 4H, Cf~C/~,CHZPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z491 (MH+).
Exemple 19 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(phényl-méthyl)-2S-1ff indole-2-carboxamide Rdt = 42% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.72 (t, 1H, NhCO), 7.72 (d, 2H, Ha,.om.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.'46 (d, 1H, Harom.). 7.32-7.22 (m, 6H, Harom.). 7.12 (d, 1H, Harom.). 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.82 (dd, 1H, NChCO), 3.34 (t, 2H, CHaNCO), 3.16 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.94 (dd, 1H, Cf~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z449 (MH+).
Exemple 20 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(Iffindol-3-yl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 17% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.23 (t, 1H, NhCO), 7.71 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (m, 3H, Harom.r nl~, 7.46 (d, 1H, Harom.)i 7.33 (d, 1H, Harom.)i 7.20 (t, 1H, Harom.)i 7.14-6.95 (m, 6H, Harom.)i 4.74 (dd, 1H, NCfiCO), 3.38 (m, 2H, Cf~NCO), 3.04 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.92-2.82 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 502 (MH+).
Exemale 21 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-pyridinyl)éthyl]-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 25% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) ô : 8.42 (m, 2H, Harom.)~ 8.24 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.59-7.54 (m, 3H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)~ 7.28-7.22 (m, 2H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.). 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.38 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, iH, CHzCHCO), 2.83-2.73 (m, 3H, CHzCHCO, CHz,Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z464 (MH+).
Exemple 22 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-oxo-2-phényléthyl)-2S-Ih~indole-2-carboxamide Rdt = 33% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.46 (t, 1H, NhCO), 7.99 (d, 2H, Harom.)i 7.72 (d, 2H, Harom.)i 7.66 (d, 1H, Harom.). 7.58-7.46 (m, 5H, Harom.). 7.23 (t, 1H, Harom.), 7.14 (d, 1H, Harom.)~ 7.03 (t, 1H, Harom.)~ '1'.95 (dd, 1H, NChCO), 4.74 (dd, 1H, CHzNCO), 4.62 (dd, 1H, CHzNCO), 3.15 (dd, 1H, CHz,CHCO), 3.01 (dd, 1H, CH~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemple 23 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-fluoro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.17 (t, 1H, Nf~CO), 7.68 (d, 2H, Harom.).
7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.'45 (d, 1H, Harom.)i 7.22-7.02 (m, 7H, Harom.). '4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.02 (dd, 1H, Cff~CHCO), 2.81 (dd, iH, CHzCHCO), 2.71 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z481 (MH+).
Exemple 24 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-Iff-indole-2-carboxamide Rdt = 20% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) & : 8.49 (dd, 1H, Harom.). 8.30 (t, 1H, NhCO), 7.70-7.66 (m, 3H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.23-7.19 (m, 3H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.), 7.02 (t, 1H, Harom.). 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.47 (m, 2H, Cf/~NCO), 3.03 (dd, iH, CHzCHCO), 2.91-2.82 (m, 3H, CHzCHCO, CH2Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z464 (MH+).
Exemple 25 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,5-diméthoxyphényléthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 21% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.44 (d, 1H, Harom.)i 7.21 (t, 1H, Harom.). 7.10 (d, 1H, Harom.).
7.01 (t, 1H, Harom.)i 6.39 (d, 2H, Harom.)i 6.33 (t, 1H, Harom.). 4~72 (dd, 1H, NChCO), 3.70 (s, 6H, OCH3), 3.32 (m, 2H, CHzNCO), 3.02 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.85 (dd, iH, CHzCHCO), 2.69 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z523 (MH+).
Exemple 26 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-éthylphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 19% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.16 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.), 7.22 (t, 1H, Harom.)r 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.09 (s, 4H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.82 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.68 (t, 2H, CHzPh), 2.56 (q, 2H, CHzCH3), 1.25 (s, 9H, tBu), 1.15 (t, 3H, CH3).
MS (ESI+) m/z491 (MH+).
Exemele 27 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-phénoxyphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) 8 : 8.21 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.40-6.84 (m, 11H, Harom.)i 6.84 (t, 1H, Harom.)i 4.67 (dd, 1H, NChCO), 3.36 (m, 2H, CHzNCO), 3.02 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.86-2.73 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z 555 (MH+).
Exemple 28 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[(1-naphtalènyl)méthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 13% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) 8 : 8.73 (t, 1H, NhCO), 8.05 (m, 1H, Harom.)i 7.94 (m, 1H, Harom.)~ 7.85 (m, 1H, Harom.). 7.73 (dd, 2H, Harom.)i 7.57-7.44 (m, 7H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.12 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.92-4.83 (m, 2H, NChCO, CHzNCO), 4.72 (dd, 1H, CHzNCO), 3.15 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.94 (dd, iH, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z499 (MH+).
Exemple 29 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-méthyl-phényl)éthyl]-2S-llfindole-2-carboxamide Rdt = 12% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) b : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Ha,.om.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.). 7.12-7.01 (m, 6H, Harom.)i 4.70 (dd, 1H, NChCO), 3.29 (m, 2H, CH~NCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.83 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.67 (t, 2H, CHzPh), 2.26 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z477 (MH+) Exemple 30 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-Z,3-dihydro-N-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl)-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 7% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHz) ~ : 8.52 (t, 1H, NhCO), 7.76 (dd, 2H, Harom.).
7.56 (dd, 2H, Harom.). 7.4'1 (dd, 1H, Ha,.om.)i 7.24-7.12 (m, 6H, Harom.).
6.99 (t, 1H, Harom.)~ 4.96 (m, 1H, ChNCO), 4.79 (m, 1H, NChCO), 3.17 (m, 1H, Cf~CHCO), 2.97 (m, 1H, CHzCHCO), 2.76 (m, 2H, CHZCH~CHZCHNCO), 1.92-1.69 (m, 4H, CHzCHzCHNCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z489 (MH+).
Exemple 3i 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 7% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.25-6.93 (m, 6H, Harom.)i 6.84 (t, 1H, Harom.)i '4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 2H, C//zNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, iH, CHzCHCO), 2.72 (m, 2H, Cf~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z493 (MH+).
Exemele 32 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-1/findole-2-carboxamide Rdt = 14% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.64 (m, 2H, Harom.)i 8.29 (t, 1H, NhCO), 7.68-7.63 (m, 4H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)o 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.23 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.66 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.06-2.94 (m, 3H, CHzCHCO, CHaPh), 2.80 (dd, iH, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z464 (MH+).
Exemple 33 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.).
7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)~ 7.10 (d, 1H, Harom.).
7.01 (t, 1H, Harom.)i 6.78 (m, 2H, Harom.)r 6.62 (d, 1H, Harom.)i 5.95 (S, 2H, OCHzO), 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.26 (m, 2H, CHzNCO), 3.04 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, iH, CHzCHCO), 2.64 (t, 2H, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z 507 (MH+).
Exemple 34 1-[[4-( 1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-di hydro-N-[2-(4-phényl-phényl)éthyl]-2S-Ilfindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.63 (d, 2H, Harom.)i 7. 55 (d, 4H, Harom.)i 7.45 (t, 3H, Harom.). 7.37-7.22 (m, 4H, Harom.)i 7.09 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.). 4.74 (dd, 1H, NChCO), 3.36 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.88-2.75 (m, 3H, C/~CHCO, Cff~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z539 (MH+).
Exemple 35 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]éthyl]-2S-1H-indole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.17 (t, 1H, Nf~CO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)~ 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.28-7.22 (m, 3H, Harom.), 7.10 (d, 3H, Harom.). 7.01 (t, 1H, Harom.). 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CH~NCO), 3.03 (dd, iH, CHzCHCO), 2.82 (dd, 1H, CHaCHCO), 2.68 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 18H, tBu).
MS (ESI+) m/z519 (MH+).
Exemple 36 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4-diméthylphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz), ~ : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.03-6.97 (m, 3H, Harom.)r 6.89 (d, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CHzNCO), 3.05 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, 1H, CHZCHCO), 2.65 (t, 2H, CHZPh), 2.18 (s, 6H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z491 (MH+).
Exemple 37 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,3-diméthoxyphényl)éthyl]-2S-lffindole-2-carboxamide Rdt = 6% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.46 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.), 7.10 (d, 1H, Harom.).
7.04-6.90 (m, 3H, Harom.)i 6.70 (d, 1H, Harom.)i 4.70 (dd, 1H, NChCO), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 2H, Cf/zNCO), 3.04 (dd, iH, CHzCHCO), 2.86 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.72 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 523 (MH+).
Exemple 38 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-méthyl-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 14% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22-7.10 (m, 3H, Harom.)i 7.03-6.98 (m, 4H, Harom.)~ 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CH~NCO), 3.05 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.84 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.69 (t, 2H, CH~Ph), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/~477 (MH+).
Exemple 39 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[3-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]-2S-1H-indole-2-carboxamide Rdt = 9% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.).
7.57-7.46 (m, 7H, Harom.)r 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.08 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.39 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.87-2.75 (m, 3H, Cf~fzCHCO, CHZPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
Exemple 40 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,5-diméthoxyphényl)éthyl]-2S-.~ffindole-2-carboxamide 420 mg (0,556 mmol) de résine PS-carbodümide sont conditionnés dans 4 ml de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, la résine est filtrée puis rincée 3 fois avec 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de tétrahydrofurane (THF), puis on introduit successivement 100 mg (0,278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV, 33,5 mg (0,185 mmol) de 2,5-diméthoxybenzèneéthanamine et 3,8 mg (0,019 mmol) de HOAT. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante. Après 16h d'agitation, on introduit dans le milieu réactionnel 0,278 mmol de résine IRA400 puis, après 2 heures d'agitation, 0,278 mmol de résine isocyanate. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est filtré puis les résines sont lavées 3 fois avec 3 ml de dichlorométhane. Les filtrats rassemblés sont concentrés puis séchés sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 60 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7~'44 (d, 1H, Harom.)i 7.21 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 5 7.00 (t, 1H, Harom.)i 6.87 (d, 1H, Harom.)i 6.74 (m, 2H, Harom.)~ 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 2H, CHzNCO), 3.05 (dd, 1H, CHaCHCO), 2.84 (dd, 1H, CHaCHCO), 2.69 (m, 2H, Cff~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z523 (MH+).
Exemele 41 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-amino-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcarbodümide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,5 mg (0,334 mmol) de 4 aminobenzèneéthanamine, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF
(50/50) et 58 p.l (0,682 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau.
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 30 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) F : 8.09 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.)r 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.11 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)r 6.82 (d, 2H, Harom.)i 6.47 (d, 2H, Harom.)i 4.84 (S, 2H, PhNHz), 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.23 (m, 2H, CHzNCO), 3.04 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.85 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.53 (t, 2H, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z478 (MH+).
Exemple 42 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-2S-lffindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcarbodümide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,8 mg (0,334 mmol) de 4-(2 aminoéthyl)phénol, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF (50/50) et 58 p.l (0,682 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité
à
température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 9.15 (s, 1H, PhOf~, 8.12 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.04-6.95 (m, 3H, Harom.)i 6.65 (d, 2H, Harom.). 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.25 (m, 2H, Cf~NCO), 3.04 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.84 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.60 (t, 2H, CHZPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z479 (MH+).
Pré~uaration V
Acide 2,3-dihydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)-lffindole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On conditionne pendant 30 mn à température ambiante 564 mg (0,75 mmol) de résine DCC (cyclohexylcarbodümide) dans 8 ml de dichlorométhane. On élimine le solvant par filtration, puis ajoute 8 ml de dichlorométhane, 132 mg (0,5 mmol) d'ester 1-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide 2,3-dihydro-(2S)iH-indole-1,2-dicarboxylique, 10 mg de HOAT, puis 94 pl (0,75 mmol) de 2-phényléthanamine . Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, puis on ajoute 1 g de résine IR 120 ; Le mélange est à nouveau agité pendant 3 heures, puis les résines sont éliminées par filtration. Le filtrat est ensuite agité pendant 2 heures en présence de 1 g de résine IRA 400. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi l'amide attendue sous forme d'une huile incolore (rendement = 88%).
RMN iH (DMS~, 300 MHZ) 8 : 8.14 (s, 1H, NhCO), 7.72 (s, 1H, Harom.).
7.31-7.12 (m, 7H, Harom.)~ 7.89 (t, 1H, Harom.)i '4.68 (dd, 1H, NChCO), 3.44-3.33 (m, 2H, CHzCHCO, CHzNCO), 3.23 (m, 1H, Cf~NCO), 2.82-2.71 (m, 3H, CHzPh, CHaCHCO), 1.42 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z367 (MH+).
Préparation VI
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide On prépare une solution de 4,3 g (11,7 mmol) d'ester obtenu selon la préparation V dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 4 ml d'acide trifluoroacétique concentré, puis le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant 24h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis est neutralisé jusqu'à pH 8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. La solution obtenue est ensuite extraite 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 3 fois avec 50 ml d'eau et séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/isopropanol ( 100/5 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement =
82%).
F = 112-116°C
Exemple 43 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-Iff indole-2-carboxamide On conditionne 96 mg (0,38 mmol) de résine morpholine (Résine morpholinométhyl PS-HL 2% DVB Novabiochem) dans 3 ml de dichlorométhane.
Après élimination du solvant, on ajoute successivement 1 ml d'acétonitrile, 52,4 mg (0,24 mmol) de chlorure de 4(1-méthyléthyl)benzènesulfonyle, 50 mg (0,187 mmol) du composé obtenu selon la préparation VI, puis 3 mg (0,19 mmol) de fluorure de césium . Le milieu réactionnel est alors agité à
température ambiante. Après 20h d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 92 mg (0,24 mmol) de résine polyamine (Résine polyamine HL Novabiochem). Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 0,37 mmol de résine IR120 Amberlite. Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est concentré puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.68. (d, 2H, Harom.).
7.47-7.40 (m, 3H, Harom.). 7.27-7.17 (m, 6H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.34 (m, 2H, CH~NCO), 3.02-2.91 (m, 2H, CH~CHCO, Cf~CH3)2), 2.82 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.73 (t, 2H, CHzPh), 1.16 (d, 6H, CH(CH3)2).
MS (ESI+) m/z449 (MH+).
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, on obtient les composés suivants Exemple 44 1-[(3,4-dichlorophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 46% ; solide blanc ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) cS: 8.25 (t, 1H, NhCO), 8.02 (d, 1H, Harom.). 7.83 (d, 1H, Harom.)i 7.72 (dd, 1H, Harom.)i 7.43 (d, 1H, Harom.)i 7.27-7.14 (m, 7H, H~rom.)i 7.04 (t, 1H, Harom.)i 4.84 (dd, 1H, NChCO), 3.36 (m, 2H, Cff~NCO), 3.13 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.85 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.73 (t, 2H, CHaPh).
Rf = 0,8 (CH~CIZ/AcOEt : 9/1) ;
MS (ESI+) m/z475 (MH+).
Exemple 45 1-[(4-phénylphényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-lEfindole-2-carboxamide Rdt = 28% ; solide blanc ;
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.84 (s, 4H, Harom.)i 7.70 (d, 2H, Harom.)~ 7.51-7.45 (m, 4H, Harom.). 7.27-7.03 (m, 8H, Harom.)i 4.79 (dd, 1H, NC/~CO), 3.36 (m, 2H, CHzNCO), 3.08 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.85 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.74 (t, 2H, Cf~Ph).
Rf = 0,6 (CHIC h/AcOEt : 9/1) ;
MS (ESI+) m/z483 (MH+).
Exemple 46 2,3-dihydro-1-[(4-phénoxyphényl)sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 8.16 (t,lH) ; 7.75 (d,2H); 7.42-7.46 (m,3H); 7.01-7.30 (im,3H); 4.71 (dd,lH); 3.33 (m,2H); 3.06 (dd,lH); 2.84 (dd,lH); 2.72 (t,2H).
Exemple 47 1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-~ffbenzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8 : 8.13 (t,lH) ; 7.54 (d,iH); 7.44(d,lH); 7.25 (dd,iH); 7.15-7.25 (m,6H); 7.12 (d,lH); 7.02 (td,lH); 6,76 (d,lH); 4.68 (dd,lH);
3.33 (m,2H); 3.00(dd,lH); 2.62-2.83 (dd,lH); 2.78 (m,4H); 1.75 (t,2H); 1.26 (d,6H).
Exemple 48 2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-1-[[1,2,3,4-tétrahydro-2-(trifluoro-acétyl)-7-isoquinolinyl]sulfonyl]-(2S)-Iffindole-2-carboxamide RMN iH (DMSO, 250 MHz) b : 8.15(m,lH) ; 7.80 (dd,lH); 7.55 (m,lH);
7.46 (d,lH); 7.34 (d,lH); 7.09-7.32 (m,7H); 7.01(td,lH); 4.65-4.91 (m,3H);
3.78 (t,2H); 3.35 (q,2H); 2.81-3.06 (m,4H); 2.73 (t,2H).
Exemple 49 2,3-dihydro-1-[[4-(1-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)-Iff indole-2-carboxamide RMN iH (DMSO, 250 MHz) b : 8.15 (t,lH) ; 7.64 (d,lH); 7.44(d,2H); 7.10-7.26 (m,7H); 6.98-7.05 (m,3H); 4.68 (m,2H); 3.33(m,2H); 3.00(dd,lH); 2.83 (dd,lH); 2.72 (t,2H); 1.24 (d,6H).
En opérant de façon analogue à la préparation V, on obtient les composés suivants Préparation VII
Acide octahydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)-1H-indole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester.
Rdt = 48% ; solide blanc ;
RMN iH (DMSO, 250 MHz) S : 7.82 (s, 1H, NhCO), 7.32-7.19 (m, 5H, Harom.)~ 3.99 (dd, 1H, NChCO), 3.64 (m, 1H, ChNCOOtBu), 3.37-3.20 (m, 2H, CH~NCO), 2.72 (t, 2H, CHzPh), 2.21 (m, 1H, ChCHZCHCO), 1.90-1.11 (m, 19H, CHzCHzCHzCHzCHCHzCHCO, tBu).
5 MS (ESI+) m/z373 (MH+).
Préparation VIII
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide, trifluoroacétate .
On prépare une solution de 182 mg (0,36 mmol) du composé obtenu 10 selon la préparation V dans 1,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis le dichlorométhane est chassé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est ensuite repris dans 5 ml d'un mélange eau acétonitrile (90/10 ; v/v) et la solution obtenue est lyophilisée. On obtient ainsi le 15 composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) S : 7.99 (t, iH, NhCO), 7.30-7.15 (m, 5H, Harom.)i 7.06-6.97 (m, 2H, Harom.), 6.68 (t, 2H, Harom.). 4.40 (S, 1H, NhCHCO), 4.24 (dd, 1H, NChCO), 3.37-3.25 (m, 3H, Cf~CHCO, CHzNCO), 2.88 (dd, iH, CH2,CHC0), 2.73 (t, 2H, CHzPh).
20 MS (ESI+) m/z267 (MH+).
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, on obtient le composé suivant Préparation IX
25 Octahydro-N-(2-phényléthyl)-lff(2S)-indole-2-carboxamide, trifluoro-acétate Rdt = 91% ; solide blanc ;
RMN 1H (DMSO, 250 MHz), S : 9.57 (s, iH, Nf~+), 8.55 (t, 1H, NhCO), 7.91 (m, 1H, Nff~,+), 7.33-7.18 (m, 5H, Harom.). 4.13 (m, 1H, NChCO), 3.61-3.48 (m, 2H, ChNH2+, CHzNCO), 3.34 (m, 1H, CHzNCO), 2.79 (td, 2H, CHzPh), 2.23 30 (m, 2H, CHCHzCHCO), 1.76-1.23 (m, 9H, CHZCf~CH2CH2ChCHZCHCO).
MS (ESI+) m/z 273 (MH+).
Exemale 50 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)-35 Iffindole-2-carboxamide On prépare un mélange de 144 mg (0,39 mmol) du composé obtenu selon la préparation VIII et de 0,5 g de résine IRA400 dans 2 ml de dichlorométhane et on maintient ce mélange sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est ajouté à une suspension de 202 mg (0,787 mmol) de résine morpholine préalablement conditionnée dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute 101 mg (0,432 mmol) de chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 16 heures. La résine est éliminée et le filtrat est agité pendant 2 heures, à température ambiante, avec 0,5 g (1,3 mmol) de résine polyamine. Cette résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est agité en présence de 0,5 g de résine IR120, pendant 2 heures à température ambiante. Après séparation de la résine, le filtrat est concentré sous pression réduite et on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 49%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) ~ : 7.93 (m, 1H, NhCO), 7.66 (d, 2H, Harom.)i 7.54 (d, 2H, Harom.). 7.43 (d, 1H, Harom.)r 7.25-6.99 (m, 8H, Harom.). 4.70 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CH~NCO), 3.01 (dd, iH, CHz,CHCO), 2.89 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.73 (t, 2H, CHzPh), 1.24 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/~463 (MH+).
En opérant de façon analogue à l'exemple 50, au départ du composé
obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé suivant Exemule 51 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-octahydro-N-(2-phényl-éthyl)-2S-Ih~
indole-2-carboxamide Rdt = 76% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) S : 7.82-7.78 (m, 3H, NhCO, Harom.)i 7.62 (d, 2H, Harom.)i 7.32-7.20 (m, 5H, Harom.). 3.93 (t, 1H, NChCO), 3.60 (m, 1H, ChNS02), 3.37 (m, 2H, CHzNCO), 2.75 (t, 2H, Cf~Ph), 1.76 -1.10 (m, 20H, CHzCHzCHzCHzChCHzCHCO, tBu).
MS (ESI+) m/z469 (MH+).
Exemple 52 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzdique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé
obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 4-(2 aminoéthoxy)benzdique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore. (rendement = 85%).
RMNiH (DMSO, 300 MHz) : 8,40 (t,lH) ; 7,90 (d,2H) ; 7,70 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,iH) ; 7,21 (t,lH) ; 7,15-6,95 (m,4H); 4,79 (dd,lH); 4,12 (t,2H);
3,81 (s,3H); 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,iH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 53 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iH-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzôique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 52 et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol (98/2 ; v/v), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33,5%) RMN1H (DMSO, 300 MHz) : 12,57 (s Iarge,iH) ; 8,40 (t,lH) ; 7,88 (d,2H) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,21 (t,lH); 7,10 (d,lH);
7,05 6,9 (m,3H); 4,79 (dd,iH); 4,11 (t,2H) ; 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,lH) ; 2,9 (dd,iH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 54 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iH-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé
obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 4-(2 aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 35%) RMNiH (DMSO, 300 MHz) : 8,37 (t,iH) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,iH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,iH) ; 6,88 (d,2H); 4,79 (dd,lH); 4,00 (t,2H) ;
3,60 (s,3H); 3,59 (s,2H) ; 3,6-3,3 (m,2H) ; 3,10 (dd,iH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 55 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iH-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 81%) RMN1H (DMSO, 300 MHz) 8: 12,20 (s Iarge,iH); 8,37 (t,lH) ; 7,71 (d,2H) 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,lH); 6,88 (d,2H); 4,80 (dd,lH); 4,00 (t,2H); 3,6-3,3 (m,4H) ; 3,10 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Préaaration X
1-[(3-cyanophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-1/findole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de chlorure de 3-cyanobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige. (rendement = 88%).
F = 50°C
Préparation XI
1-[[3-(aminométhyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-1/f indole-2-carboxamide On prépare une solution de 1 g (2,31 mmol) du composé obtenu selon la préparation X dans 55 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 100 mg de Nickel de Raney. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 8 heures. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite ; Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ( 95/5/0,5 ; v/v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48%).
RMN1H (DMSO, 300 MHz) &: 8.16 (t,lH) ; 7.76 (s,lH); 7.42-7.60 (m,4H); 7.15-7.30 (m,6H); 7.09 (dd,iH); 7.02 (td,iH); 4.76 (dd,lH); 3.71 (s,2H); 3.34 (m,2H); 2.97 (dd,lH); 2.83 (dd,iH); 2.73 (t,2H).
Exemple 56 2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-1-[[3-[[(trifluoroacétyl)amino]méthyl]
phényl]sulfonyl]-(2S)-Iffindole-2-carboxamide On dissout 474 mg (1,1 mmol) du composé obtenu selon la préparation XI dans 7,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 300 pl de triéthylamine et 185 pl d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant heures à température ambiante, puis hydrolysé sur 5ml d'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 10 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 85/15; v/v).
On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc(rendement =
80%).
F= 70°C
RMN1H (DMSO, 300 MHz) : 10.00 (s,iH) ; 8.18 (t,iH); 7.75 (s,iH); 7.63 15 (dt,lH); 7.47-7.57 (m,2H); 7.43 (d,lH); 7.15-7.28 (m,6H); 7.09 (dd,iH);
7.01 (td,iH), 4.76 (dd,lH); 4.41 (s,2H); 3.33 (m,2H); 2.98 (dd,iH); 2.84 (dd,lH);
2.72 (t,2H).
Exemale 57 /IE[2-(diméthylamino)-2-phényléthyl]-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl) phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)- 1/findole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 59 mg (0,306 mmol) de EDCI (chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide) et 2,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 51 mg (0,31 mmol) de 2-(diméthylamino)-2-phényléthanamine dissoute dans 1 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ;
v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 55 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 7,9-7,75 (m, NH); 7,68 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,42 (dd, 1H); 7,40-7,15 (m, 6H); 7,15-6,95 (m, 2H); 4,76 (dd, iH); 3,75-3,25 (m, 3H); 3,05-2,85 (m, iH); 2,85-2,55 (m, iH); 2,10 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préaaration XII
N,/IEdiméthyl-4-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]
benzèneacétamide On prépare une solution de 1,2 g (4,06 mmol) d'acide 4-[2-(Boc-10 amino)éthoxy]benzèneacétique dans 4 ml de dichlorométhane et puis on ajoute 932 mg (4,87 mmol) de EDCI et 55 mg (0,406 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 400 mg (4,87 mmol) de chlorhydrate de diméthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à
température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est alors traité par addition 15 de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient 20 ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 46 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 7,11 (d, 2H); 7,05-6,9 (m, NH); 6,85 (d, 2H); 3,92 (t, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
Préaaration XIII
25 4-(2-aminoéthoxy)- N,IIEdiméthyl-benzèneacétamide On dissout 200 mg (0,62 mmol) du produit obtenu selon la préparation XII dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 940 pl d'acide trifluoroacétique. On agite heure à température ambiante. On évapore le dichlorométhane et l'acide trifluoroacétique, on reprend le produit à l'eau, on lave la phase aqueuse obtenue 30 à l'aide de dichlorométhane. On amène la phase aqueuse à pH alcalin par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane, lave la phase organique avec un minimum d'eau, sèche sur sulfate de sodium, et concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 20%.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 7,11 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,59 (s, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,81 (s, 3H).
Exemple 58 /IE[2-[4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]phénoxy]éthyl]-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(25)-Iffindole-2-carboxamide En opérant de faon analogue à l'exemple 57, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et du produit obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48%).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8 : 8,37 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,00 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,80 (dd, 1H);
4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,6-3,35 (m, 2H); 3,11 (dd, 1H); 2,98 (s, 3H);
2,91 (dd, iH); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préaaration XIV
Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-ih~indole-2-carboxylique, méthyl ester A une solution de 500 mg (2,44 mmol) d'acide 4-méthoxy-llfindole-2-carboxylique dans 10 ml de méthanol, on ajoute 119 mg (4,90 mmol) de tournures de magnésium. Le mélange est agité 3 heures dans un bain à
10°C
puis 1 heure à température ambiante. On additionne 20 ml d'acide chlorhydrique à 0°C et on agite une heure. On additionne ensuite une solution d'ammoniaque 3N jusqu'à pH 10 et on extrait 3 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 puis 95-5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron avec un rendement de 64%.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 6,91 (t, iH); 6,24-6,20 (m, 2H); 5,97 (d, 1H); 4,41-4,34 (m; iH); 3,70 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,17 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H).
Préearation XV ' Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-1/~-indole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ du produit obtenu selon la préparation XIV et du chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 79%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,77 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,20 (t, iH); 7,01 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,02 (dd, iH); 3,72 (s; 6H); 3,26 (dd, iH); 2,92 (dd, iH);
1,27 (s, 9H).
Préparation XVI
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-1ff indole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide noir (rendement = 89 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) â: 13,10 (s large, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,57 (d, 2H);
7,19 (t, 1H); 6,99 (d, 1H); 6,66 (d, iH); 4,99 (dd, iH); 3,72 (s; 3H); 3,24 (dd, iH); 2,87 (dd, 1H); 1,25 (s, 9H).
Exemple 59 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-/I~(2-phényl éthyl)-2,3-dihydro-iH )indole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVI et de la benzèneéthanamine, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).
F = 188-192 °C.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 8,15 (t, iH); 7,70 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,28-7,16 (m, 6H); 7,08 (d, iH); 6,68 (d, iH); 4,72 (dd, iH); 3,72 (s; 3H); 3,35-3,29 (m, 2H); 2,92 (dd, 1H); 2,76-2,65 (m, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XVII
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-ih~indole-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-fluoro-iffindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,74 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,40-7,35 (m, iH);
7,07-7,02 (m, 2H); 5,05 (dd, iH); 3,72 (s; 3H); 3,26 (dd, 1H); 3,06 (dd, iH);
1,26 (s, 9H).
Préparation XVIII
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-iffindole-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rouge (rendement = 84 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 6: 13,10 (s large, iH); 7,74 (d, 2H); 7,56 (d, 2H);
7,38-7,33 (m, 1H); 7,07-7,00 (m, 2H); 4,91 (dd, iH); 3,28 (dd, 1H); 3,02 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemule 60 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-ll~(2-phényléthyl)-2,3-dihydro-llfindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVIII et de la benzèneethanamine, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 75 %).
F = 168-172 °C.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) b: 8,19 (t, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,47-7,43 (m, iH); 7,26-6,98 (m, 7H); 4,72 (dd, 1H); 3,37-3,27 (m, 2H); 2,93 (dd, 1H);
2,82 (dd, 1H); 2,72 (t, 2H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XIX
Chlorure de 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2,~-1ff indole-2-carbonyle A une solution de 20 g (55,6 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV
dans 150 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 14,11 g (111 mmol) de chlorure d'oxalyle, puis on agite une heure à température ambiante. On évapore le solvant, puis on reprend le produit dans 100m1 de toluène et on chasse à
nouveau le solvant sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 95%.
F = 148 °C.
Exemple 61 4-[2-[[[(25~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ir~indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-N,/IEdiméthyl-benzeneéthane-aminium, trifluoroacétate On prépare une solution de 132mg (1,27 mmol) de N,/I~diméthyl-4-(2-aminoéthoxy) benzèneéthanamine, bis trifluoroacétate dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 200 mg (0,529 mmol) du produit obtenu selon la préparation XIX et 402 mg (3,96 mmol) de triéthylamine. On agite 16 heures à
température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, puis on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants. Le produit brut est purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/éthanol/ammoniaque (8/2/0,1 ;v/v/v), puis une seconde fois par chromatographie en phase inverse en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (gradient volumétrique de 20/80/1 à
80/20/1). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 26%.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) ~ : 9,32 (sl, NH); 8,35 (t, NH); 7,71 (dd, 2H); 7,55 (dd, 2H); 7,45 (d, iH); 7,30-7,15 (m, 3H); 7,11 (d, iH); 7,01 (t, 1H); 6,92 (d, 2H); 4,79 (dd, 1H); 3,99 (dd, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,3-3,2 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, 1H); 3,0-2,75 (m, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préaaration XX
Acide 4-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzôique, méthyl ester 5 On mélange 227 mg (1,32 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzôique, 278 mg (1,72 mmol) d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (2-hydroxyéthyl)carbamique, 452 mg (2,12 mmol) de triphénylphosphine dans 10 ml de toluène anhydre. On refroidit à - 10 °C puis on ajoute lentement 349 mg (1,72 mmol) de düsopropyl-azodicarboxylate (DIAD). On agite à -10 °C
pendant 10 15 minutes puis 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants puis on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (100/0 pendant 30 minutes puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93%.
15 RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 7,78-7,66 (m, 2H); 7,30 (t, 1H); 7,02 (t, 1H);
4,14 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,32 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).
Préparation XXI
Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzdique, méthyl ester 20 On dissout 387 mg (1,235 mmol) du produit obtenu selon la préparation XX
dans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacétique et on agite 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution de carbonate de sodium à 10 %. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de 25 magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ~ : 7,78 (d, 1H); 7,70 (d, iH); 7,29 (t, 1H); 4,09 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,91 (t, 2H); NH2 non visibles 30 Exemple 62 Acide 4-[2-[[[(2.~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzdique, méthyl ester On dissout 230 mg (1,079 mmol) du produit obtenu selon la préparation XXI
dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis on ajoute sous argon 408 mg (1,079 mmol) de chlorure de 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carbonyle et 180,5 pl (1,29 mmol) de triéthylamine.
On agite 16 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation en solution dans l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre, on évapore. Le résidu d'évaporation est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc, avec un rendement de 46%.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 8,42 (t, 1H); 7,80-7,67 (m, 4H); 7,54 (d, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,99 (t, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,21 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,60-3,48 (m, 2H); 3,11 (dd, iH); 2,90 (dd, 1H); 1,24 (s, 9H).
Exemule 63 Acide 4-[2-[[[(25~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzdique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ~: 12,95 (s large, iH); 8,43 (t, iH); 7,76-7,64 (m, 4H); 7,56 (d, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,10 (d, 1H);
6,99 (t, iH); 4,78 (dd, iH); 4,20 (t, 2H); 3,60-3,47 (m, 2H); 3,11 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 1,26 (s, 9H).
Préparation XXII
Acide 4-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,18-6,98 (m, 4H); 4,01 (t, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,29 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).
Préparation XXIII
Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparation XXII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore(rendement = 91 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,16-6,99 (m, 3H); 4,35 (s large, 2H); 4,03 (t, 2H);
3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 2,99 (t, 2H).
Exemale 64 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 62, au départ du produit obtenu selon la préparation XXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 61 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) ~: 8,40 (t, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, 1H); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,81 (dd; 1H); 4,08 (t, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,44 (m, 2H); 3,11 (dd, 1H); 2,90 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 65 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 34 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) â: 12,40 (s large, 1H); 8,40 (t, 1H); 7,71 (d, 2H);
7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, 1H); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,79 (dd; iH); 4,08 (t, 2H); 3,63-3,40 (m, 4H); 3,11 (dd, 1H); 2,90 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 66 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-/I~[(3-hydroxyphényl) méthyl]-2,3-dihydro-(25)-lffindole-2-carboxamide A une suspension de 42,26 mg (0,265 mmol) de chlorhydrate de 3-(aminométhyl)phénol dans 8 ml de dichlorométhane à température ambiante, on additionne 54 mg (0,53 mmol) de triéthylamine, puis on ajoute une solution de 100 mg (0,265 mmol) de chlorure de 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2,~-1/findole-2-carbonyle dans 2 ml de dichlorométhane en 10 minutes. On laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure. On lave le milieu réactionnel à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore les solvants et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v).
On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 51%.
F=94°C.
Exemale 67 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-/If-[(4-chlorophényl)méthyl] -2,3-dihydro-(25)-iffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de chlorhydrate de 4-chloro- benzèneméthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98%).
F = 69 °C.
Exemple 68 Acide 4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzdique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzôique, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80%).
F = 190 °C.
Exemple 69 Acide 4-[[[[(2~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzôique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement quantitatif).
F = 105-120 °C.
Exemple 70 Acide 4-[[[[(25~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropandique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (4-aminométhyl)benzènepropandique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89%).
F = 56 °C.
Exemple 71 Acide 4-[[[[(2.5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanôique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%).
F = 80-85 °C.
Exemale 72 Acide 4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (4-aminométhyl)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 89 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) â: 8,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,46 (d, iH); 7,3-7,15 (m, 5H); 7,13 (d, 1H); 7,01 (t, iH); 4,81 (dd, 1H); 4,4-4,2 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,13 (dd, iH); 2,94 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 73 Acide 4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %).
F = 80 - 85 °C.
Préparation X70CIV
Acide (25)-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2/f1-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (2S)-2,3-dihydro-1/findole-2-carboxylique et du chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2h~1-benzopyran-6-yl-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 93 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,62 (d, 1H); 7,46 (dd, iH); 7,36 (d, 1H); 7,25-7,13 (m, 2H); 6,99 (t, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 3,71.(s, 3H); 3,33 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Préparation )O(XV
Acide (2,5~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation ?OOCIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) â: 13,05 (s Iarge,lH); 7,62 (s, 1H); 7,46 (dd, iH);
7,34 (d, iH); 7,23-7,13 (m, 2H); 7,00 (t, iH); 6,78 (d, 1H); 4,85 (dd, 1H);
3,31 (dd, 1H); 3,00 (dd, iH); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Exemale 74 Acide 4-[2-[[[(25~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]
benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'acide obtenu selon la préparation XXXV et de l'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 8,34 (t,lH); 7,89 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,11-6,95 (m, 4H); 6,76 (d, 1H); 4,75 (dd, iH); 4,11 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,06 (dd, iH); 2,88 (dd, 1H); 2,90-2,63 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Exemale 75 Acide 4-[2-[[[(2.~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzdique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,57 (s large, 1H); 8,34 (t,lH); 7,87 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,21 (t, iH); 7,22 (d, iH); 7,03-6,98 (m, 3H);
6,75 (d, 1H); 4,75 (dd, 1H); 4,10 (t, 2H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,84-2,58 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Préaaration )OOCVI
Chlorhydrate de l'acide 3-[3-(aminométhyl)phénoxy]propandique, méthyl ester On dissout 0,8 g (3,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-(3-cyanophénoxy)propandique dans 20 ml de méthanol. On additionne 0,4 ml~
d'acide chlorhydrique 10 N puis, sous atmosphère inerte, 100 mg de palladium sur charbon. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu au toluène et on évapore à nouveau. On recristallise le produit dans un mélange méthanol/éther éthylique (10/50 ; v/v), et on sèche sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%.
F = 134 °C.
Exemple 76 Acide 3-[3-[[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1fE
indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propandique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation )OCXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%).
F = 103 °C.
Exemple 77 Acide 3-[3-[[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propandique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 76, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 33%).
F = 122 °C.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) ~: 5,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, iH); 6,9-6,7 (m, 3H); 4,52 (dd, 1H); 4,4-4,2 (m, 2H); 4,12 (t, 2H); 3,13 (dd, iH); 2,93 (dd, 1H); 2,56 (t, 2H); 1,25 (s, 9H).
Préparation X)OCVII
Acide (2,5)-2,3-dihydro-1-[[4-(1-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-iffindol-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de l'ester méthylique de l'acide (2~-2,3-dihydro-lffindole-2-carboxylique et du chlorure de [4-(1 méthyléthoxy)phényl]sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,73 (d, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,22-7,13 (m, 2H);
7,05-6,97 (m, 3H); 4,99 (dd, iH); 4,69 (hep, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,32 (dd, iH);
3,04 (dd, 1H); 1,24 (d, 6H).
Préparation X)O(VIII
Acide (2.5)-2,3-dihydro-1-[[4-(1-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-iffindol-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation )OOCVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) â: 13,11 (s large, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,35 (d, 1H);
7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,95 (m, 3H); 4,84 (dd, 1H); 4,68 (hep, iH); 3,31 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 1,24 (d, 6H).
Exemple 78 Acide 4-[2-[[[(2.~-2,3-dihydro-1-[[4-[(1-méthyléthoxy)phényl] sulfonyl]-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique On mélange 50 mg (0,139 mmol) d'acide obtenu selon la préparation )OOCVIII et 1 ml de dichlorométhane. On agite à 0°C et on additionne 42 pl de triéthylamine et 22 pl (0,3 mmol) de chlorure de thionyle. On agite 30 minutes à 0 °C. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et on évapore les solvants. On additionne sur le résidu d'évaporation une suspension de 30 mg d'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique dans 43 pl de triéthylamine et 2 ml de dichlorométhane, puis on agite une nuit à température ambiante. On reprend le milieu réactionnel dans 10 ml de dichlorométhane, et on lave avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 %.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) &: 12,25 (s large, 1H); 8,33 (t, iH); 7,66 (d, 2H);
7,44 (d, iH); 7,23-6,86 (m, 9H); 4,79-4,63 (m, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,55-3,35 (m, 4H);
3,07 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 1,24 (d, 6H) Préparation XXXIX
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-iffindole-2-carboxylique, éthyl ester On mélange 0,8 g (3,925 mmol) d'ester éthylique de l'acide 7-amino-1/findole-2-carboxylique avec 16 ml de tétrahydrofurane et 1,08 g (7,83 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 °C et on ajoute 0,615 ml (4,30 mmol) de chloroformate de benzyle. On agite 1 heure 30 à 0 °C, puis on laisse la température du mélange remonter à température ambiante pendant une heure. On ajoute ensuite 30 ml d'eau et on extrait le produit par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 61 %.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 11,67 (s large, 1H); 9,68 (s large, 1H); 7,82 (d,iH); 7,49-7,34 (m, 6H); 7,16 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,35 (q, 2H);
1,34 (t, 3H).
Préparation XL
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-1/findole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 59 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) S: 9,07 (s large, iH); 7,47-7,31 (m, 5H); 7,28 (d, iH);
6,81 (d, iH); 6,59 (t, iH); 5,78 (d, 1H); 5,14 (s, 2H); 4,48-4,41 (m, iH);
3,67 (s, 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,14 (dd, 1H).
Préparation XLI
Acide 1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-iffindole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du produit obtenu selon la préparation XL, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 71 %).
SS
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) b: 8,86 (s, iH); 7,76 (d, iH); 7,79-7,32 (m, 9H); 7,16 (t, iH); 6,86 (d, iH); 5,20-5,15 (m, 3H); 3,64 (s, 3H); 2,86 (d, iH); 2,36 (dd, 1H); 1,24 (s, 9H).
Préparation XLII
Acide 1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-iffindole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XLI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 13,13 (s large, iH); 8,92 (s, 1H); 7,77 (d, 1H);
7,72-7,35 (m, 9H); 7,15 (t, 1H); 6,85 (d, iH); 5,20 (s, 2H); 5,03 (dd, 1H);
2,83 (d, iH); 2,28 (dd, iH); 1,24 (s, 9H).
Préparation XLIII
1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-7-[[(phényl méthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-iffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 57, au départ du produit obtenu selon la préparation XLII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 9,57 (s, iH); 8,87 (t, iH); 7,63 (d, iH); 7,50-7,31 (m, 9H); 7,16 (t, iH); 7,09-7,06 (m, 3H); 6,97-6,94 (m, 2H); 6,79 (d, iH);
5,22 (s, 2H); 4,68 (d, iH); 3,32-3,20 (m, 2H); 2,77 (d, iH); 2,62 (t, 2H); 2,06 (dd, iH); 1,25 (s, 9H) Exemgle 79 7-amino-1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-2,3-dihydro-1/f indole-2-carboxamide On mélange 30 mg (0,049 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIII et 3 ml de méthanol. Sous atmosphère protégée, on additionne 3 mg de palladium sur charbon et le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène à
température ambiante et pression atmosphérique pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le catalyseur lavé au méthanol et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 8,12 (t, 1H); 7,55-7,49 (m, 4H); 7,22-7,03 (m, 5H);
6,84 (t, iH); 6,59 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 5,49 (s, 2H); 4,67 (d, iH); 3,31-3,24 (m, 2H); 2,73-2,63 (m, 3H); 2,07 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 80 Acide 4-[2-[[[(25)-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2/fi-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de faon analogue à l'exemple 78, au départ de l'acide obtenu selon la préparation X?OCV et de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 74 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 12,23 (s large, 1H); 8,30 (t,iH); 7,55 (s, iH); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,22-7,09 (m, 4H); 7,00 (t, 1H); 6,87 (m, 2H); 6,76 (d, 1H);
4,76 (dd, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,52-3,41 (m, 4H); 3,07-2,62 (m, 4H); 1,75 (t, 2H);
1,25 (d, 6H).
Préparation XLIV
Chlorhydrate de l'acide 4-[(2-aminoéthyl)thio]-3-chloro-benzène acétique, méthyl ester On dissout 50 mg (0,144 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3-chloro-4-[2 [[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthylthio] benzèneacétique dans 322 pl d'acide trifluoroacétique. On agite 2 heures à température ambiante. On chasse l'acide trifluoroacétique par coévaporation avec du méthylcyclohexane. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, et on neutralise par ajout d'une solution de carbonate de sodium à 10 %. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange avec un rendement quantitatif.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 8,24 (s large, 3H); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,27 (d, 1H);
3,71 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,32-3,21 (m, 2H); 3,00 (t, 2H).
Exemple 81 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique, méthyl ester On dissout 53,6 mg (0,142 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIV
dans 4 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 109 mg (3,42 mmol) de morpholine supportée sur résine et 40 mg (0,142 mmol) de chlorure de [4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyle, on agite 4 jours à température ambiante. On filtre la résine, on concentre le filtrat sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide gris avec un rendement de 95 %.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 8,46 (t, iH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49-7,46 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, iH); 7,01 (t, 1H); 4,73 (dd, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemale 82 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl) sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 81, 'on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,40 (s large, 1H); 8,46 (t, 1H); 7,71 (d, 2H);
7,55 (d, 2H); 7,48-7,45 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, iH);
7,01 (t, iH); 4,73 (dd, 1H); 3,56 (s, 2H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, 1H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XLV
Acide 3-(4-cyanophénoxy)propandique, méthyl ester On refroidit par un bain de glace une solution de 3,80 g (19,9 mmol) d'acide 3-(4-cyanophénoxy)propandique dans 10 ml de méthanol. On additionne goutte à
goutte 3 ml (40 mmol) de chlorure de thionyle, on agite ensuite le milieu réactionnel à reflux du solvant pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange Ss dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 79%.
F=51°C.
Préuaration XLVI
Acide 3-[4-(aminométhyl)phénoxy]prôpanoïque, méthyl ester (chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon la préparation XLV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60%).
F=217°C.
Exemple 83 Acide 3-[4-[[[[(25>-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propandique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83%).
F = 50-52 °C.
Exemule 84 Acide 3-[4-[[[[(2,5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1h~
indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 83, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41%).
F = 75 °C.
Exemple 85 (2.5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-/IE[(4-nitrophényl)méthyl]-lffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de 4-(aminométhyl)-nitrobenzène, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68%).
F = 75-80 °C.
Exemple 86 (2~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-/I~[(4-aminophényl)méthyl]-iffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon l'exemple 85, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82%).
F = 83-87 °C
Exemple 87 /I~[4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ih~-indol-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine, méthyl ester On mélange, dans un tube de réaction sous micro-ondes, 400 mg (0,864 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 86, 264 mg (1,728 mmol) de bromoacétate de méthyle et 120 mg (0,864 mmol) de carbonate de potassium dans 8 ml d'acétone. Le mélange est chauffé à 130 °C pendant une heure à l'aide de micro-ondes. On filtre le milieu réactionnel, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ;
v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec une rendement de 31%.
F = 70 °C.
Exemple 88 /IE[4-[[[[(2,5~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ih~indol-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 87, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaunâtre (rendement = 24%).
F = 110 °C.
Préparation XLVII
Acide 2,3-dihydro-2-[[[2-[4-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)phénoxy]éthyl]
amino]carbonyl]-(2,~-iffindole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XII, au départ d'acide 1-[(1,1 5 diméthyléthoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 48 %).
Préparation XLVIII
Acide 4-[2-[[[(2S~-2,3-dihydro-1/findol-2-yl]carbonyl]amino] éthoxy]
10 benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparationXLVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) &: 8,03 (t, NH) ; 7,16 (dd, 2H) ; 7,05-6,80 (m, 4H) ;
15 6,65-6,5 (m, 2H) ; 5,93 (d, NH) ; 4,22 (ddd, 1H) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,59 et 3,58 (2s, 5H) ; 3,55-3,4 (m, 2H) ; 3,31 (dd, iH) ; 2,90 (dd, 1H).
Exemple 89 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-20 2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester On dissout 0,2 g (0,564 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLVIII
dans 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,086 g (0,846 mmol) de triéthylamine et 0,178 g (0,621 mmol) de chlorure de (4-fluorophénoxy)benzènesulfonyle, on agite 20 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane, on 25 purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (9/1 ;v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 76%.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8,36 (t, NH); 7,77 (d, 2H); 7,43 (d, iH); 7,35-7,1 30 (m, 8H); 7,1-6,95 (m, 3H); 6,88 (d, 2H); 4,79 (dd, iH); 4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 5H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,12 (dd, iH); 2,92 (dd, iH).
Exemule 90 Acide 4-[2-[[[(25~-1-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ilfindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 89, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65%.
F = 65 °C.
Préuaration IL:
Acide (25)-2,3-dihydro-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]indole-2-carboxylique On solubilise 1 g (6,13 mmol) d'acide 2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, 0,97 g (7,05 mmol) de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau. On ajoute 1,6 g (6,13 mmol) de chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2/fi-benzopyran-6-sulfonyle solubilisé dans 12 ml d'acétonitrile et 2 ml d'eau. On laisse sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, on lave à l'acétate d'éthyle, on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH
3 par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une mousse beige avec un rendement de 73%.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,59 (s, iH); 7,44 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,20 7,05 (m, 2H); 6,96 (t, iH); 6,75 (d, iH); 7,74 (s large , 1H); 3,1-2,85 (m, 2H);
2,85-2,60 (m, 2H); 1,73 (t, 2H); 1,25 (m, 6H).
Exemple 91 Acide (~3S)-[i-[[[(2,~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-l/findol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanôique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du produit obtenu selon la préparation IL et de l'ester tbutylique de l'acide (~S)-[i-amino-benzènebutanôique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 15 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 8,02 (d, iH); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,34 (dd, 1H);
7,25 (t, iH); 7,16-7,01 (m, 7H); 6,76,(d,lH); 4,63 (dd, 1H); 4,25 (hex, iH);
2,94 (dd, 1H); 2,75-2,65 (m, 5H); 2,46-2,30 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,39 (s, 9H);
1,26 (m, 6H).
Exemple 92 Acide ([iS)-[i-[[[(25~-1-[(3,4-dihydro-2,2-di méthyl-2ff 1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lh~indol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanôique En opérant de façon analogue à la préparation XIII, au départ du produit obtenu selon l'exemple 91, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 34 %.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,30 (s large, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,52 (d, 1H);
7,46 (d, 1H); 7,34 (dd, iH); 7,24 (t, 1H); 7,18-7,01 (m, 7H); 6,76 (d, 1H);
4,65 (dd, 1H); 4,25 (hex, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,81-2,63 (m, 5H); 2,54-2,30 (m, 2H
);
1,75 (t, 2H); 1,26 (m, 6H).
Préparation L
Acide (25)-2,3-dihydro-1-[[4-(phénylméthoxy)phényl]sulfonyl]indole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IL, au départ du chlorure de 4-(phénylméthoxy)benzènesulfonyle et d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 81 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,73 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,37-7,33 (m, 5H); 7,20 (t, iH); 7,07-6,95 (m, 4H); 5,06 (s, 2H); 4,78 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,25-3,05 (m, 2H).
Préaaration LI
Acide (25)-2,3-dihydro-1-[(4-hydroxyphényl)sulfonyl]indole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XLIII, au départ du composé
obtenu selon la préparation L, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 98 %.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 10,67 (s large, iH); 7,66-7,61 (m, 2H); 7,36-7,33 (m, 1H); 7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,96 (m, iH); 6,85-6,81 (m, 2H); 4,97-4,90 (m, iH); 3,72 (s, 3H); 3,5-3,20 (m, 1H); 3,05-2,95 (m, 1H).
Préparation LII
Acide (2~-2,3-dihydro-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2-carboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 2,4 g (7,2 mmol) d'ester obtenu selon la préparation LI dans 140 ml de toluène à chaud et on ajoute lentement 9,6 ml (40 mmol) de di-t butylacétal de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100 °C pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite.
Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre grise avec un rendement de 38 %.
RMN iH (CDCL3, 300 MHz) 8: 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,12-6,95 (m, 4H); 4,81 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H) 3,25-3,07 (m, 2H); 1,27 (s, 9H).
Préparation LIII
Acide (2~-2,3-dihydro-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %.
RMN iH (CDCL3, 300 MHz) â: 7,65-7,58 (m, 3H); 7,26-7,20 (m, 1H); 7,06-6,95 (m, 4H); 4,77 (dd, 1H); 3,27-3,06 (m, 2H);1,39 (s, 9H).
Préparation LIV
Chlorure de (2.~-2,3-dihydro-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl] sulfonyl]indole-2- carbonyle En opérant de façon analogue à la préparation XIX, au départ du composé
obtenu selon la préparation LIII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 98 % sous forme d'un solide jaune que l'on remet en réaction rapidement pour la synthèse de l'exemple 93.
Exemple 93 Acide 4-[2-[[[(2,5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 61, au départ du composé obtenu selon la préparation LIV et d'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 50 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,71 (d, iH); 7,46 (d, 2H); 7,40 (t, iH); 7,26-7,01 (m, 5H); 7,87 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 4,61 (dd, 1H); 4,01(m, 2H); 3,80-3,60 (m, 5H); 3,56 (s, 2H); 3,24 (dd, 1H); 2,73 (dd, 1H); 1,36 (s, 9H).
F = 45-48°C.
Exemple 94 Acide 4-[2-[[[(2,~-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %.
F = 68-71°C.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,5 (s large, iH); 8,37 (t, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,44 (d, iH); 7,24-6,99 (m, 7H); 6,88 (d, 2H); 4,78 (dd, 1H); 3,99 (dd, 2H); 3,60-3,40 (m, 4H); 3,09-2,85 (m, 2H); 1,34 (s, 9H).
Exemule 95 Sodium 4-[2-[[[(2,5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétate On dissout 960,65 mg (1,791 mmol) du produit obtenu à l'exemple 55 dans 1 ml 5 d'acétonitrile, puis on ajoute 3,58 ml (1,791 mmol) d'une solution de soude à 0,5 N et on agite 30 minutes à température ambiante. On lyophilise le milieu réactionnel, on recristallise le lyophilisat dans l'isopropanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 8,42 (t, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44(d, 10 2H); 7,21 (t, iH); 7,14-7,10 (m, 3H); 6,99 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 4,81 (dd, 1H);
3,97 (t, 2H); 3,63-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 2H); 3,11 (dd, iH); 2,90 (dd, iH);
1,25 (s, 9H).
Activité biologique 15 Test de transactivation des chimeres GAL4-LXR après transfection transitoire en cellules COS7 Les tests de transactivation reposent sur la capacité des récepteurs nucléaires (1) à se lier à une séquence ADN spécifique (RE = Response Element) 20 située devant un promoteur, via leur domaine de liaison à l'ADN (ou DBD =
DNA
Binding Domain).
(2) et à augmenter la transcription d'un gène sous contrôle de ce promoteur en présence d'un ligand agoniste, via leur domaine de liaison au ligand (ou LBD = Ligand Binding Domain).
25 Le test de transactivation en cellules COS7 développé ici vise à évaluer l'effet de composés sur l'activité des LXRs humains : il permet de valider l'interaction des composés avec les LXRs et de déterminer l'EC50 de l'interaction.
Ce test est basé sur l'utilisation de protéines chimères « Gal4-LXR »
contenant le LBD du LXR (LXRa humain ou LXR~3 humain) fusionné avec le DBD de Gal4. Les 30 cellules COS7 sont ainsi co-transfectées de façon transitoire avec - un vecteur d'expression codant pour la protéine chimère « Gal4(DBD)-LXRa(LBD) a> ou un vecteur d'expression codant pour la chimère « Gal4(DBD)-LXR[3(LBD) »
- un vecteur rapporteur comportant l'élément de réponse Gal4-RE (Gal4-Response Element) reconnaissant le DBD du Gal4, et situé devant le promoteur minimal PTK qui contrôle le gène de la luciférase.
L'activité de la luciférase ainsi produite génère de la luminescence en présence d'un excès de substrat, donnée quantifiable qui reflète l'interaction du composé avec le LBD du LXR.
Les composés selon l'invention sont évalués par rapport à un composé de référence (T-0901317, CAS RN : 293754-55-9).
Selon ce test les composés selon l'invention présentent une EC 50 inférieure à 1 ~,M .
Les propriétés biologiques des composés selon l'invention démontrent leur intérêt potentiel et leur utilité pour leur application en tant que substances actives de médicaments destinés au traitement ou à la prévention des maladies dépendantes d'une dérégulation des fonctions des récepteurs LXR oc et LXR Vii, notamment les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, ainsi que l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires, certaines neurodégénérescences et les maladies inflammatoires. Les composés selon l'invention présentent également un intérêt en thérapeutique quand il est nécessaire de corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrôme métabolique.
En fonction des pathologies à traiter, les composés selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec les traitements connus du diabète comme par exemple la metformine, les sulfonylurées, l'acarbose, les activateurs PPARy, l'insuline ou encore en association avec les composés analogues de GLP-1 (Glucagon-like Peptide), les inhibiteurs de DPP-IV, PPARa/y, PPARb/y, PPARB, panPPAR, les inhibiteurs de 11~i-HSD1(11 beta hydroxysteroid dehydrogenase), les inhibiteurs de PTP-iB (Protein Tyrosin Phosphatase), les antagonistes du récepteur CB1 (Cannabinoide), les antagonistes du récepteur au glucagon, les inhibiteurs de PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase), les activateurs de Glucokinase Hépatique et les inhibiteurs de GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase).
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques font appel à des formulations classiques comprenant des excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables de préférence par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.
~N ,,.~~N~A~B~Ar (H) CH H
z Ex (H) R1 R2 A B Ar 1 Q C(CHs)s H (CH~)2 -2 I C(CHs)s H (CH~)z 3 I C(CH3)3 H (CHZ)z -N0~
4 I C(CH3)3 H (CH~)2 - F
I C(CH3)3 H (CHZ)~ - Cl Cl 6 I C(CH3)3 H -CHz-CH(CH3)-7 I C(CH3)3 H (CHZ)z - H3C
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ;
ü) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de la formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, le diabète, l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. D'une façon plus générale, les composés de formule I selon l'invention trouvent leur utilité
pour corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrôme métabolique. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, certaines maladies inflammatoires comme par exemple les dermatites, et les neurodégénérescences comme par exemple la maladie d'Alzheimer.
Descriation détaillée Dans la présente description, on entend par hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou un cyclohexyle, un hétérocycle tel que 2,3-dihydroindole, octahydroindole, 1,2,3,4-tétrahydroquinolëine, décahydroquinolëine, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolëine et décahydroisoquinolëine. On entend par groupe alkyle en C3-C6 ramifié ou cyclisé, une chaîne hydrocarbonée ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ramifiée ou ô
cyclique, par exemple et sans limitation, les groupes 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, 1-méthylbutyle, 1,1-diméthylpropyle, 1-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopentylméthyle. On entend par groupe alkyle en Cl-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyle en Cl-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle ou cyclopropylméthyle. Par groupe alkoxy en CZ-C6 linéaire, ramifié ou cyclique, on entend notamment les groupes éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-méthyléthoxy, 1-éthyléthoxy ou cylohexyloxy. Par groupe alkoxy en Ci-C4 linéaire ou ramifié, on entend notamment les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1-éthyléthoxy, 1- ou 2-méthylpropoxy.
Par groupe alkylène en Cl-C4, linéaire ou ramifié, on entend une chaîne saturée disubstituée comprenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les groupes -CHZ-, -(CH2)~-, -(CHZ)3-, -CH(CH3)-CHa-, ou -CHZ-CH(CH3)-CHI-.
Par halogène, on comprend un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés.
Les composés selon I invention comprennent un carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide) qui peut être soit racémique, soit de configuration R ou, préférentiellement, de configuration S (fig. Ia) ~NH
\Y-Ar ( Ia) Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé
faisant appel aux étapes consistant à
a) faire réagir un acide de formule C(CH3)3 O O
OH
N
(H) H2 II
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Ci-C4, ou un groupe N (R)~ dans lequel R
représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, avec une amine de formule NH2 Y-Ar III
dans laquelle Y représente o une liaison simple, o un groupe alkylène en C1-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Cl-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)Z, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, o un groupe -(CHa)~-O-, o un groupe -(CHZ)~-S-, ou o un groupe -(CH~)m CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alkoxy en Cl-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé
par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule -X-[C(R)Z]P CORS dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre o R5 représente OH, OR ou N(R)Z
o R représente un groupe alkyle en Cl-C4, 5 o p est égal à 0, 1 ou 2 ;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane et en présence 10 d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicyclohexylcarbodümide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IV
,C(CH3)3 C) C1 N ~ N H-Y-Ar ~ (H) H2 IV
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule V
O
H
~ N H-Y-Ar / ~H) H2 V
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé
(IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
dans laquelle - Rl représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en CZ-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - Rl et R~ forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Cl-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en Cz-C3.
dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I
O
R1 ~ N Y-Ar (H) H2 I
dans laquelle Ri, RZ, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou R4 du groupe Ar représente un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou R4 sous forme d'une amine libre.
En variante du procédé décrit ci-dessus, les composés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus selon un procédé consistant à
a) faire réagir un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
R~ VI
dans laquelle - Ri représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en CZ-C6 linéaire ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoracétyle, - RZ représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou - Rl et RZ forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, avec un ester de formule VII
N
CH) H2 VII
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en Cl-C4, dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIII
R1 S~2 C02CH3 N
(H) H2 VIII
dans laquelle (H), Ri et RZ conservent la même signification que dans les composés de départ, b) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
N
(H) H2 IX
dans laquelle (H), Ri et Rz restent inchangés, c) faire réagir le composé acide (IX) avec une amine primaire de formule III
NH2 Y-Ar III
dans laquelle Y représente o une liaison simple, o un groupe alkylène en Ci-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en Ci-C3, un groupe phényle , un groupe N(R)z ou un groupe COOH, o un groupe -(CHZ)~ O-, o un groupe -(CHZ)~-S-, ou o un groupe -(CHZ)m-CO-, n est égal à 2 ou 3 ;
m est égal à 1, 2 ou 3 ;
R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4, Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alkoxy en Ci-C4, vitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, N(R)2, un groupe amino protégé par un groupe aminoprotecteur, ou un groupe de formule -X-[C(R)Z]p CORS dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre , o RS représente OH, OR ou N(R)2, o R représente un groupe alkyle en Ci-C4, o p est égal à 0, 1 ou 2 ;
lesdits substituants R3 et R~ pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé
précédent, pour obtenir le composé de formule (I) O
R1 ~ N Y-är (H) H2 I
dans laquelle (H), Rl, Rz, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ.
Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.Dans ces exemples, on désigne par «préparation» les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par «exemples» ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet).
La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
La température ambiante est de 20°C ~ 2°C.
Dans ces exemples, les abréviations suivantes ont été utilisées - mmol» signifie millimole - Boc signifie tbutoxycarbonyl (ou : 1,1-diméthyléthoxycarbonyl) - « HOAT » signifie 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Préparation I:
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 300 mg (1,32 mmol) d'ester méthylique de 5 l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute, à température ambiante, 309 mg (1,32 mmol) de chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, puis 0,29 ml (2,64 mmol) de N-méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à reflux du solvant puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est 10 repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (99/1 puis 15 95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ~ : 7.52-7.61 (m,SH); 7.19-7.24 (m,iH); 7.05-7.10 (m,2H); 5.03 (t,iH); 3.65 (s,3H); 2.41-2.49 (m,lH); 2.12-2.17 (m,lH);
1.89-1.95 (m,iH); 1.73-1.80 (m,iH); 1.26 (s,9H).
Préparation II
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-1,2,3,4-tétrahydro-2-quinolinylcarboxylique On mélange 112 mg (0,289 mmol) du composé obtenu selon la préparation I avec 6 ml de tétrahydrofurane et 4 ml d'eau et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 18 mg (0,429 mmol) de lithine. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis acidifié
jusqu'à pH 1 par une solution d'acide chlorhydrique, dilué à l'eau puis extrait par 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 86%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 7.49-7.74 (m,6H) ; 7.16-7.23 (m,iH); 7.05 (dd,iH); 4.9 (t,lH); 2.42-2.51 (m,lH); 1.80-2.07 (m,3H); 1.27 (s,9H).
Exemple 1 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-quinolinylcarboxamide On conditionne 150 mg (0,20 mmol) de résine PS-carbodümide (résine polystyrène fonctionnalisée avec un groupe carbodümide fournie par la société
Argonaut Technologies) dans 5 ml de dichlorométhane pendant 30 mn puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée par 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 50 mg (0,134 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation II en solution dans 5 ml de dichlorométhane, 25 pl (0,2 mmol) de 2 phényléthanamine et 5 mg de HOAT. Ce mélange réactionnel est agité à
température ambiante pendant 18 heures, puis on ajoute 200 mg de résine IR120 et on agite à nouveau le mélange réactionnel pendant 3 heures à
température ambiante. La phase liquide du mélange est séparée par filtration et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %).
F = 142-143°C
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 7.94 (t,iH); 7.65 (dd,lH); 7.54 (d,2H);
7.44 (d,2H); 7.04-7.24 (m,BH); 4.66 (t,lH); 3.29 (m,2H); 2.66 (t,2H); 2.27-2.34 (m,iH); 1.87-1.92 (m,lH); 1.48-1.66 (m,2H); 1.26 (s,9H).
Préparation III
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 4,25 g (19,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique dans 100 ml de THF (tétrahydrofurane) et on ajoute 5,55 ml (39,8 mmol) de triéthylamine. Le mélange est agité et refroidi à 0° C et on ajoute lentement une solution de 6,02 g (25,86 mmol) de chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle dans 40 ml de THF. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à
température ambiante puis hydrolysé avec 140 ml d'eau, et extrait 3 fois par ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 3 fois par 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 puis 80/20 ; v/v). on obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 53 %).
F = 122° C
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 7.78 (d, 2H, Harom.)~ 7.58 (d, 2H, Harom.) 7.38 (d, 1H, Harom.)i 7.23-7.14 (m, 2H, Harom.). 6.99 (t, 1H, Harom.)i 5.02 (dd, 1H, NChCO), 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.40 (dd, 1H, CHzCHCO), 3.06 (dd, 1H, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Préparation IV
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-1/f-indole-2-carboxylique On dissout 2 g (5,36 mmol) de l'ester obtenu selon la préparation III dans ml de dioxane et on ajoute 5 ml d'eau, puis 0,43 g (10,7 mmol) d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu 15 blanc obtenu est dissout dans 30 ml d'eau et la solution obtenue est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 1M, jusqu'à pHi. Le précipité blanc est séparé
par filtration puis séché dans un dessicateur. On obtient ainsi l'acide attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 13.10 (s, 1H, C00/~, 7.77 (d, 2H, Harom.).
20 7.57 (d, 2H, Harom.)~ 7.36 (d, 1H, Harom.). 7.20-7.13 (m, 2H, Harom.)i 6.98 (t, 1H, Harom.)i 4.88 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (dd, 1H, CHzCHCO), 3.02 (dd, 1H, CH~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
Exemale 2 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phénoxy-éthyl)-(2S)-lffindole-2-carboxamide On conditionne 400 mg (équivalent à 0,556 mmol) de résine PS-EDC (N-(3-diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodümide fixé sur résine polystyrène) dans 4 ml de dichlorométhane sous agitation pendant 15 mn, puis on élimine le solvant par filtration. La résine est rincée plusieurs fois avec 4 ml de dichlorométhane, puis on ajoute une solution de 100 mg (0, 278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV et 25,4 mg (0,185 mmol) de 2-phénoxyéthanamine en solution dans 6 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine isocyanate. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante et on ajoute 0,278 mmol de résine Amberlite IRA 400. On agite le mélange à nouveau pendant 2 heures puis on élimine les résines par filtration.
Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le composé
attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) 8 : 8.37 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.32-7.20 (m, 3H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)~ 7.03-6.93 (m, 4H, Ha,-om.)i 4.80 (dd, 1H, NChCO), 4.02 (t, 2H, CHzOPh), 3.50 (m, 2H, CHzNCO), 3.11 (dd, iH, CH~CHCO), 2.91 (dd, iH, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, on obtient les composés suivants Exemple 3 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-nitro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 17% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 8.07 (d, 2H, Harom.)r 7.66 (d, 2H, Harom.)i 7.54 (d, 2H, Harom.). 7.45 (m, 3H, Harom.). 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.08 (d, 1H, Harom.)i 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.68 (dd, 1H, NCf~CO), 3.41 (m, 2H, CHzNCO), 2.99 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.89 (t, 2H, CHzPh), 2.79 (dd, 1H, CH~CHCO), 1.24 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z508 (MH+).
Exemple 4 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-fluoro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 26% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.32-7.20 (m, 2H, Harom.)i 7.10-6.99 (m, 5H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.37 (m, 2H, CHzNCO), 3.04 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.81 (dd, iH, CHzCHCO), 2.75 (t, 2H, CH~,Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z481 (MH+).
Exemple 5 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,6-dichlorophényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 23% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.38 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.47-7.40 (m, 3H, Harom.)i 7.29-7.22 (m, 2H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.03 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.33 (m, 2H, CHzNCO), 3.09-3.00 (m, 3H, CH~CHCO, CHzPh), 2.87 (dd, iH, Cf~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
Exemple 6 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-propyl)-2S-.off indole-2-carboxamide Rdt = 15% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), ~ : 8.08 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.44 (t, 1H, Harom.)~ 7.30-7.18 (m, 6H, Harom.)~ 7.09 (t, 1H, Harom.)i 7.01 (td, 1H, Harom.)i 4.72 (dd, 1H, NChCO), 3.27 (m, 2H, CHzNCO), 3.05-2.90 (m, 2H, CHzCHCO, CfyPh), 2.75 (dd, 1H, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ; 1.18 (d, 3H, CH3).
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemale 7 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-méthyl-phényl)éthyl]-2S-1/findole-2-carboxamide Rdt = 19% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)~ 7.22-7.10 (m, 3H, Harom.)~ 7.04-6.96 (m, 4H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.32 (m, 2H, CHzNCO), 3.05 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, iH, CHzCHCO), 2.69 (t, 2H, CHzPh), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemale 8 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4-dichlorophényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 18% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.21 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.47 (m, 3H, Harom.)~ 7.22-7.09 (m, 3H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.68 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.83-2.78 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z531 (MH+).
5 Exem~ole 9 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-fluoro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 92% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), ~ : 8.25 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 10 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.27-7.20 (m, 3H, Harom.)i 7.15-7.01 (m, 4H, Harom.), 4.68 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, Cf~NCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.85-2.74 (m, 3H, Cff~CHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z481 (MH+).
15 Exemple 10 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(méthoxy)-1-(phénylméthyl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), ~ : 8.01 (d, 1H, N/'~CO), 7.68 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 20 2H, Harom.)i 7.47 (d, 1H, Harom.)~ 7.18-7.03 (m, 8H, Harom.). 4.74 (dd, 1H, NChCO), 4.05 (m, 1H, ChNCO), 3.31 (d, 2H, OC/~,CHN), 3.28 (s, 3H, OCH3), 3.02 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.78-2.71 (m, 3H, CHzCHCO, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 507 (MH+).
Exemple 11 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[E-phényl-cyclopropyl]-2S-1/findole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.48 (t, 1H, NhCO), 7.73 (d, 2H, Harom.)i 7.57 (dd, 2H, Harom.)i 7.42 (dd, 1H, Harom.)i 7.26-7.11 (m, 7H, Harom.)i 7.00 (t, 1H, Harom.), 4.67 (dd, iH, NChCO), 3.16 (m, iH, ChNCO), 2.96-2.83 (m, 2H, CHzCHCO), 2.00 (m, 1H, ChPh), 1.25 (s, 9H, tBu), 1.18 (m, 2H, PhCHCHz) ;
MS (ESI+) m/z475 (MH+).
Exemale 1~
1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3,3-diphénylpropyl)-rffindole-2-carboxamide Rdt = 34% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ), 8 : 8.22 (t, 1H, NfiCO), 7.72 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.29-7.11 (m, 12H, Harom.). 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 4.01 (t, iH ; C/~Ph)Z), 3.45 (m, 2H, CHzNCO), 3.17-2.86 (m, 2H, CHzCHCO), 2.22 (m, 2H, CHz-CH), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z553 (MH+).
Exemple 13 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-chloro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 31% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) ~ : 8.26 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.40 (d, 1H, Harom.)i 7.25-7.20 (m, 4H, Harom.)~ 7.10 (d, 1H, Harom.)r 7.03 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CH~NCO), 3.03 (dd, 1H, CffzCHCO), 2.89-2.80 (m, 3H, CffzCHCO, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z497 (MH+).
Exemple 14 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-chloro-phényl)éthyl]-2S-Iff-indole-2-carboxamide Rdt = 26% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.20 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, H~rom.)i 7.56 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.29-7.10 (m, 6H, Harom.)i 7.03 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84-2.72 (m, 3H, C/~CHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z497 (MH+).
Exemale 15 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-chloro-phényl)éthyl]-2S-1/findole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)~ 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.30-7.18 (m, 5H, Harom.). 7.10 (d, 1H, Harom.). 7.05 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, Cf~,NCO), 3.02 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.80 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.72 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z497 (MH+) Exemple 16 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-2S-lffindole-2-carboxamide Rdt = 24% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) b : 8.24 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.).
7.57-7.54 (m, 3H, Harom.)i 7.46 (d, 1H, Harom.)i 7.24 (m, 3H, Harom.). 7.11 (d, 1H, Harom.)i 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NCf7C0), 3.34 (m, 2H, CH~NCO), 3.01 (dd, iH, CHzCHCO), 2.87-2.78 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
Exemple 17 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(3-phényl-propyl)-2S-Ifi~
indole-2-carboxamide Rdt = 19% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.20 (t, 1H, N/~CO), 7.73 (d, 2H, Harom.)i 7.57 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.30-7.11 (m, 7H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.). 4.72 (dd, 1H, NChCO), 3.16-3.08 (m, 3H, Cf/zNCO, CHzCHCO), 2.91 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.58 (t, 2H, CHzPh), 1,73 (m, 2H, CHzCH2Ph)1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemple 18 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(4-phényl-butyl)-2S-Iff indole-2-carboxamide Rdt = 25% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.12 (t, 1H, NhCO), 7.71 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.44 (d, 1H, Harom.), 7.29-7.10 (m, 7H, Harom.). 7.00 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.15-3.04 (m, 3H, Cff~NCO, Cf/zCHCO), 2.88 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.58 (t, 2H, CHzPh), 1.60-1.42 (m, 4H, Cf~C/~,CHZPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z491 (MH+).
Exemple 19 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(phényl-méthyl)-2S-1ff indole-2-carboxamide Rdt = 42% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.72 (t, 1H, NhCO), 7.72 (d, 2H, Ha,.om.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.'46 (d, 1H, Harom.). 7.32-7.22 (m, 6H, Harom.). 7.12 (d, 1H, Harom.). 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.82 (dd, 1H, NChCO), 3.34 (t, 2H, CHaNCO), 3.16 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.94 (dd, 1H, Cf~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z449 (MH+).
Exemple 20 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(Iffindol-3-yl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 17% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.23 (t, 1H, NhCO), 7.71 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (m, 3H, Harom.r nl~, 7.46 (d, 1H, Harom.)i 7.33 (d, 1H, Harom.)i 7.20 (t, 1H, Harom.)i 7.14-6.95 (m, 6H, Harom.)i 4.74 (dd, 1H, NCfiCO), 3.38 (m, 2H, Cf~NCO), 3.04 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.92-2.82 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 502 (MH+).
Exemale 21 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-pyridinyl)éthyl]-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 25% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) ô : 8.42 (m, 2H, Harom.)~ 8.24 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.59-7.54 (m, 3H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)~ 7.28-7.22 (m, 2H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.). 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.38 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, iH, CHzCHCO), 2.83-2.73 (m, 3H, CHzCHCO, CHz,Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z464 (MH+).
Exemple 22 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-oxo-2-phényléthyl)-2S-Ih~indole-2-carboxamide Rdt = 33% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.46 (t, 1H, NhCO), 7.99 (d, 2H, Harom.)i 7.72 (d, 2H, Harom.)i 7.66 (d, 1H, Harom.). 7.58-7.46 (m, 5H, Harom.). 7.23 (t, 1H, Harom.), 7.14 (d, 1H, Harom.)~ 7.03 (t, 1H, Harom.)~ '1'.95 (dd, 1H, NChCO), 4.74 (dd, 1H, CHzNCO), 4.62 (dd, 1H, CHzNCO), 3.15 (dd, 1H, CHz,CHCO), 3.01 (dd, 1H, CH~CHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z477 (MH+).
Exemple 23 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-fluoro-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.17 (t, 1H, Nf~CO), 7.68 (d, 2H, Harom.).
7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.'45 (d, 1H, Harom.)i 7.22-7.02 (m, 7H, Harom.). '4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.02 (dd, 1H, Cff~CHCO), 2.81 (dd, iH, CHzCHCO), 2.71 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z481 (MH+).
Exemple 24 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-pyridinyl)éthyl]-Iff-indole-2-carboxamide Rdt = 20% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHZ) & : 8.49 (dd, 1H, Harom.). 8.30 (t, 1H, NhCO), 7.70-7.66 (m, 3H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.23-7.19 (m, 3H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.), 7.02 (t, 1H, Harom.). 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.47 (m, 2H, Cf/~NCO), 3.03 (dd, iH, CHzCHCO), 2.91-2.82 (m, 3H, CHzCHCO, CH2Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z464 (MH+).
Exemple 25 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,5-diméthoxyphényléthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 21% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.44 (d, 1H, Harom.)i 7.21 (t, 1H, Harom.). 7.10 (d, 1H, Harom.).
7.01 (t, 1H, Harom.)i 6.39 (d, 2H, Harom.)i 6.33 (t, 1H, Harom.). 4~72 (dd, 1H, NChCO), 3.70 (s, 6H, OCH3), 3.32 (m, 2H, CHzNCO), 3.02 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.85 (dd, iH, CHzCHCO), 2.69 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z523 (MH+).
Exemple 26 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-éthylphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 19% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.16 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.), 7.22 (t, 1H, Harom.)r 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.09 (s, 4H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.82 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.68 (t, 2H, CHzPh), 2.56 (q, 2H, CHzCH3), 1.25 (s, 9H, tBu), 1.15 (t, 3H, CH3).
MS (ESI+) m/z491 (MH+).
Exemele 27 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-phénoxyphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) 8 : 8.21 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.40-6.84 (m, 11H, Harom.)i 6.84 (t, 1H, Harom.)i 4.67 (dd, 1H, NChCO), 3.36 (m, 2H, CHzNCO), 3.02 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.86-2.73 (m, 3H, CHzCHCO, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z 555 (MH+).
Exemple 28 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[(1-naphtalènyl)méthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 13% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) 8 : 8.73 (t, 1H, NhCO), 8.05 (m, 1H, Harom.)i 7.94 (m, 1H, Harom.)~ 7.85 (m, 1H, Harom.). 7.73 (dd, 2H, Harom.)i 7.57-7.44 (m, 7H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.12 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.92-4.83 (m, 2H, NChCO, CHzNCO), 4.72 (dd, 1H, CHzNCO), 3.15 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.94 (dd, iH, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z499 (MH+).
Exemple 29 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-méthyl-phényl)éthyl]-2S-llfindole-2-carboxamide Rdt = 12% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHZ) b : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Ha,.om.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.). 7.12-7.01 (m, 6H, Harom.)i 4.70 (dd, 1H, NChCO), 3.29 (m, 2H, CH~NCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.83 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.67 (t, 2H, CHzPh), 2.26 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z477 (MH+) Exemple 30 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-Z,3-dihydro-N-(1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtalényl)-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 7% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 250 MHz) ~ : 8.52 (t, 1H, NhCO), 7.76 (dd, 2H, Harom.).
7.56 (dd, 2H, Harom.). 7.4'1 (dd, 1H, Ha,.om.)i 7.24-7.12 (m, 6H, Harom.).
6.99 (t, 1H, Harom.)~ 4.96 (m, 1H, ChNCO), 4.79 (m, 1H, NChCO), 3.17 (m, 1H, Cf~CHCO), 2.97 (m, 1H, CHzCHCO), 2.76 (m, 2H, CHZCH~CHZCHNCO), 1.92-1.69 (m, 4H, CHzCHzCHNCO), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z489 (MH+).
Exemple 3i 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2-méthoxyphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 7% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.25-6.93 (m, 6H, Harom.)i 6.84 (t, 1H, Harom.)i '4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 2H, C//zNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, iH, CHzCHCO), 2.72 (m, 2H, Cf~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z493 (MH+).
Exemele 32 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-1/findole-2-carboxamide Rdt = 14% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.64 (m, 2H, Harom.)i 8.29 (t, 1H, NhCO), 7.68-7.63 (m, 4H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)o 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.23 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.02 (t, 1H, Harom.)i 4.66 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CHzNCO), 3.06-2.94 (m, 3H, CHzCHCO, CHaPh), 2.80 (dd, iH, CHzCHCO), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z464 (MH+).
Exemple 33 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.).
7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)~ 7.10 (d, 1H, Harom.).
7.01 (t, 1H, Harom.)i 6.78 (m, 2H, Harom.)r 6.62 (d, 1H, Harom.)i 5.95 (S, 2H, OCHzO), 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.26 (m, 2H, CHzNCO), 3.04 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, iH, CHzCHCO), 2.64 (t, 2H, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z 507 (MH+).
Exemple 34 1-[[4-( 1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-di hydro-N-[2-(4-phényl-phényl)éthyl]-2S-Ilfindole-2-carboxamide Rdt = 11% ; poudre blanche ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.63 (d, 2H, Harom.)i 7. 55 (d, 4H, Harom.)i 7.45 (t, 3H, Harom.). 7.37-7.22 (m, 4H, Harom.)i 7.09 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.). 4.74 (dd, 1H, NChCO), 3.36 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.88-2.75 (m, 3H, C/~CHCO, Cff~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z539 (MH+).
Exemple 35 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]éthyl]-2S-1H-indole-2-carboxamide Rdt = 10% ; poudre blanche ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.17 (t, 1H, Nf~CO), 7.69 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.)~ 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.28-7.22 (m, 3H, Harom.), 7.10 (d, 3H, Harom.). 7.01 (t, 1H, Harom.). 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CH~NCO), 3.03 (dd, iH, CHzCHCO), 2.82 (dd, 1H, CHaCHCO), 2.68 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 18H, tBu).
MS (ESI+) m/z519 (MH+).
Exemple 36 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3,4-diméthylphényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 10% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz), ~ : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.03-6.97 (m, 3H, Harom.)r 6.89 (d, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CHzNCO), 3.05 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.84 (dd, 1H, CHZCHCO), 2.65 (t, 2H, CHZPh), 2.18 (s, 6H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z491 (MH+).
Exemple 37 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,3-diméthoxyphényl)éthyl]-2S-lffindole-2-carboxamide Rdt = 6% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHZ), 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.) 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.46 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.), 7.10 (d, 1H, Harom.).
7.04-6.90 (m, 3H, Harom.)i 6.70 (d, 1H, Harom.)i 4.70 (dd, 1H, NChCO), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 2H, Cf/zNCO), 3.04 (dd, iH, CHzCHCO), 2.86 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.72 (t, 2H, CHzPh), 1.25 (s, 9H, tBu) ;
MS (ESI+) m/z 523 (MH+).
Exemple 38 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(3-méthyl-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 14% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.70 (d, 2H, Harom.)i 7.55 (d, 2H, Harom.). 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22-7.10 (m, 3H, Harom.)i 7.03-6.98 (m, 4H, Harom.)~ 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.31 (m, 2H, CH~NCO), 3.05 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.84 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.69 (t, 2H, CH~Ph), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/~477 (MH+).
Exemple 39 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-[3-(trifluorométhyl)phényl]éthyl]-2S-1H-indole-2-carboxamide Rdt = 9% ; huile incolore ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz), 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.).
7.57-7.46 (m, 7H, Harom.)r 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.08 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.39 (m, 2H, CHzNCO), 3.03 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.87-2.75 (m, 3H, Cf~fzCHCO, CHZPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
Exemple 40 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(2,5-diméthoxyphényl)éthyl]-2S-.~ffindole-2-carboxamide 420 mg (0,556 mmol) de résine PS-carbodümide sont conditionnés dans 4 ml de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, la résine est filtrée puis rincée 3 fois avec 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de tétrahydrofurane (THF), puis on introduit successivement 100 mg (0,278 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV, 33,5 mg (0,185 mmol) de 2,5-diméthoxybenzèneéthanamine et 3,8 mg (0,019 mmol) de HOAT. Le milieu réactionnel est alors agité à température ambiante. Après 16h d'agitation, on introduit dans le milieu réactionnel 0,278 mmol de résine IRA400 puis, après 2 heures d'agitation, 0,278 mmol de résine isocyanate. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est filtré puis les résines sont lavées 3 fois avec 3 ml de dichlorométhane. Les filtrats rassemblés sont concentrés puis séchés sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 60 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) 8 : 8.14 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.), 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7~'44 (d, 1H, Harom.)i 7.21 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 5 7.00 (t, 1H, Harom.)i 6.87 (d, 1H, Harom.)i 6.74 (m, 2H, Harom.)~ 4.69 (dd, 1H, NChCO), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.29 (m, 2H, CHzNCO), 3.05 (dd, 1H, CHaCHCO), 2.84 (dd, 1H, CHaCHCO), 2.69 (m, 2H, Cff~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z523 (MH+).
Exemele 41 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-amino-phényl)éthyl]-2S-Iffindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcarbodümide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,5 mg (0,334 mmol) de 4 aminobenzèneéthanamine, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF
(50/50) et 58 p.l (0,682 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau.
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 30 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHZ) F : 8.09 (t, 1H, NhCO), 7.68 (d, 2H, Harom.)r 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.). 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.11 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)r 6.82 (d, 2H, Harom.)i 6.47 (d, 2H, Harom.)i 4.84 (S, 2H, PhNHz), 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.23 (m, 2H, CHzNCO), 3.04 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.85 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.53 (t, 2H, CH~Ph), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z478 (MH+).
Exemple 42 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-2S-lffindole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et 4 ml de THF puis on ajoute 64 mg (0,334 mmol) de EDCI (chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcarbodümide) et 7,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 45,8 mg (0,334 mmol) de 4-(2 aminoéthyl)phénol, ainsi que 4 ml de mélange dichlorométhane/THF (50/50) et 58 p.l (0,682 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité
à
température ambiante pendant 2 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extraction 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 95/5 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 9.15 (s, 1H, PhOf~, 8.12 (t, 1H, NhCO), 7.69 (d, 2H, Harom.). 7.55 (d, 2H, Harom.)i 7.45 (d, 1H, Harom.)i 7.22 (t, 1H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.04-6.95 (m, 3H, Harom.)i 6.65 (d, 2H, Harom.). 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.25 (m, 2H, Cf~NCO), 3.04 (dd, 1H, CH~CHCO), 2.84 (dd, 1H, Cf~CHCO), 2.60 (t, 2H, CHZPh), 1.25 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z479 (MH+).
Pré~uaration V
Acide 2,3-dihydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)-lffindole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester On conditionne pendant 30 mn à température ambiante 564 mg (0,75 mmol) de résine DCC (cyclohexylcarbodümide) dans 8 ml de dichlorométhane. On élimine le solvant par filtration, puis ajoute 8 ml de dichlorométhane, 132 mg (0,5 mmol) d'ester 1-(1,1-diméthyléthylique) de l'acide 2,3-dihydro-(2S)iH-indole-1,2-dicarboxylique, 10 mg de HOAT, puis 94 pl (0,75 mmol) de 2-phényléthanamine . Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, puis on ajoute 1 g de résine IR 120 ; Le mélange est à nouveau agité pendant 3 heures, puis les résines sont éliminées par filtration. Le filtrat est ensuite agité pendant 2 heures en présence de 1 g de résine IRA 400. La résine est éliminée par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi l'amide attendue sous forme d'une huile incolore (rendement = 88%).
RMN iH (DMS~, 300 MHZ) 8 : 8.14 (s, 1H, NhCO), 7.72 (s, 1H, Harom.).
7.31-7.12 (m, 7H, Harom.)~ 7.89 (t, 1H, Harom.)i '4.68 (dd, 1H, NChCO), 3.44-3.33 (m, 2H, CHzCHCO, CHzNCO), 3.23 (m, 1H, Cf~NCO), 2.82-2.71 (m, 3H, CHzPh, CHaCHCO), 1.42 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/z367 (MH+).
Préparation VI
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide On prépare une solution de 4,3 g (11,7 mmol) d'ester obtenu selon la préparation V dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite 4 ml d'acide trifluoroacétique concentré, puis le milieu réactionnel est agité à
température ambiante pendant 24h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis est neutralisé jusqu'à pH 8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. La solution obtenue est ensuite extraite 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase organique est lavée 3 fois avec 50 ml d'eau et séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/isopropanol ( 100/5 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement =
82%).
F = 112-116°C
Exemple 43 1-[[4-(1-méthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-Iff indole-2-carboxamide On conditionne 96 mg (0,38 mmol) de résine morpholine (Résine morpholinométhyl PS-HL 2% DVB Novabiochem) dans 3 ml de dichlorométhane.
Après élimination du solvant, on ajoute successivement 1 ml d'acétonitrile, 52,4 mg (0,24 mmol) de chlorure de 4(1-méthyléthyl)benzènesulfonyle, 50 mg (0,187 mmol) du composé obtenu selon la préparation VI, puis 3 mg (0,19 mmol) de fluorure de césium . Le milieu réactionnel est alors agité à
température ambiante. Après 20h d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 92 mg (0,24 mmol) de résine polyamine (Résine polyamine HL Novabiochem). Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est repris dans 3 ml de dichlorométhane et traité avec 0,37 mmol de résine IR120 Amberlite. Après 20 heures d'agitation, la résine est filtrée et le filtrat est concentré puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8.17 (t, 1H, NhCO), 7.68. (d, 2H, Harom.).
7.47-7.40 (m, 3H, Harom.). 7.27-7.17 (m, 6H, Harom.)i 7.10 (d, 1H, Harom.)i 7.01 (t, 1H, Harom.)i 4.71 (dd, 1H, NChCO), 3.34 (m, 2H, CH~NCO), 3.02-2.91 (m, 2H, CH~CHCO, Cf~CH3)2), 2.82 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.73 (t, 2H, CHzPh), 1.16 (d, 6H, CH(CH3)2).
MS (ESI+) m/z449 (MH+).
En opérant de façon analogue à l'exemple 43, on obtient les composés suivants Exemple 44 1-[(3,4-dichlorophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-Iffindole-2-carboxamide Rdt = 46% ; solide blanc ;
RMN iH (DMSO, 300 MHz) cS: 8.25 (t, 1H, NhCO), 8.02 (d, 1H, Harom.). 7.83 (d, 1H, Harom.)i 7.72 (dd, 1H, Harom.)i 7.43 (d, 1H, Harom.)i 7.27-7.14 (m, 7H, H~rom.)i 7.04 (t, 1H, Harom.)i 4.84 (dd, 1H, NChCO), 3.36 (m, 2H, Cff~NCO), 3.13 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.85 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.73 (t, 2H, CHaPh).
Rf = 0,8 (CH~CIZ/AcOEt : 9/1) ;
MS (ESI+) m/z475 (MH+).
Exemple 45 1-[(4-phénylphényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-2S-lEfindole-2-carboxamide Rdt = 28% ; solide blanc ;
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 8.22 (t, 1H, NhCO), 7.84 (s, 4H, Harom.)i 7.70 (d, 2H, Harom.)~ 7.51-7.45 (m, 4H, Harom.). 7.27-7.03 (m, 8H, Harom.)i 4.79 (dd, 1H, NC/~CO), 3.36 (m, 2H, CHzNCO), 3.08 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.85 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.74 (t, 2H, Cf~Ph).
Rf = 0,6 (CHIC h/AcOEt : 9/1) ;
MS (ESI+) m/z483 (MH+).
Exemple 46 2,3-dihydro-1-[(4-phénoxyphényl)sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 8.16 (t,lH) ; 7.75 (d,2H); 7.42-7.46 (m,3H); 7.01-7.30 (im,3H); 4.71 (dd,lH); 3.33 (m,2H); 3.06 (dd,lH); 2.84 (dd,lH); 2.72 (t,2H).
Exemple 47 1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-~ffbenzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8 : 8.13 (t,lH) ; 7.54 (d,iH); 7.44(d,lH); 7.25 (dd,iH); 7.15-7.25 (m,6H); 7.12 (d,lH); 7.02 (td,lH); 6,76 (d,lH); 4.68 (dd,lH);
3.33 (m,2H); 3.00(dd,lH); 2.62-2.83 (dd,lH); 2.78 (m,4H); 1.75 (t,2H); 1.26 (d,6H).
Exemple 48 2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-1-[[1,2,3,4-tétrahydro-2-(trifluoro-acétyl)-7-isoquinolinyl]sulfonyl]-(2S)-Iffindole-2-carboxamide RMN iH (DMSO, 250 MHz) b : 8.15(m,lH) ; 7.80 (dd,lH); 7.55 (m,lH);
7.46 (d,lH); 7.34 (d,lH); 7.09-7.32 (m,7H); 7.01(td,lH); 4.65-4.91 (m,3H);
3.78 (t,2H); 3.35 (q,2H); 2.81-3.06 (m,4H); 2.73 (t,2H).
Exemple 49 2,3-dihydro-1-[[4-(1-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)-Iff indole-2-carboxamide RMN iH (DMSO, 250 MHz) b : 8.15 (t,lH) ; 7.64 (d,lH); 7.44(d,2H); 7.10-7.26 (m,7H); 6.98-7.05 (m,3H); 4.68 (m,2H); 3.33(m,2H); 3.00(dd,lH); 2.83 (dd,lH); 2.72 (t,2H); 1.24 (d,6H).
En opérant de façon analogue à la préparation V, on obtient les composés suivants Préparation VII
Acide octahydro-2-[[(2-phényléthyl)amino]carbonyl]-(2S)-1H-indole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester.
Rdt = 48% ; solide blanc ;
RMN iH (DMSO, 250 MHz) S : 7.82 (s, 1H, NhCO), 7.32-7.19 (m, 5H, Harom.)~ 3.99 (dd, 1H, NChCO), 3.64 (m, 1H, ChNCOOtBu), 3.37-3.20 (m, 2H, CH~NCO), 2.72 (t, 2H, CHzPh), 2.21 (m, 1H, ChCHZCHCO), 1.90-1.11 (m, 19H, CHzCHzCHzCHzCHCHzCHCO, tBu).
5 MS (ESI+) m/z373 (MH+).
Préparation VIII
2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-Iffindole-2-carboxamide, trifluoroacétate .
On prépare une solution de 182 mg (0,36 mmol) du composé obtenu 10 selon la préparation V dans 1,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,5 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis le dichlorométhane est chassé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est ensuite repris dans 5 ml d'un mélange eau acétonitrile (90/10 ; v/v) et la solution obtenue est lyophilisée. On obtient ainsi le 15 composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) S : 7.99 (t, iH, NhCO), 7.30-7.15 (m, 5H, Harom.)i 7.06-6.97 (m, 2H, Harom.), 6.68 (t, 2H, Harom.). 4.40 (S, 1H, NhCHCO), 4.24 (dd, 1H, NChCO), 3.37-3.25 (m, 3H, Cf~CHCO, CHzNCO), 2.88 (dd, iH, CH2,CHC0), 2.73 (t, 2H, CHzPh).
20 MS (ESI+) m/z267 (MH+).
En opérant de façon analogue à la préparation VIII, on obtient le composé suivant Préparation IX
25 Octahydro-N-(2-phényléthyl)-lff(2S)-indole-2-carboxamide, trifluoro-acétate Rdt = 91% ; solide blanc ;
RMN 1H (DMSO, 250 MHz), S : 9.57 (s, iH, Nf~+), 8.55 (t, 1H, NhCO), 7.91 (m, 1H, Nff~,+), 7.33-7.18 (m, 5H, Harom.). 4.13 (m, 1H, NChCO), 3.61-3.48 (m, 2H, ChNH2+, CHzNCO), 3.34 (m, 1H, CHzNCO), 2.79 (td, 2H, CHzPh), 2.23 30 (m, 2H, CHCHzCHCO), 1.76-1.23 (m, 9H, CHZCf~CH2CH2ChCHZCHCO).
MS (ESI+) m/z 273 (MH+).
Exemale 50 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényl-éthyl)-(2S)-35 Iffindole-2-carboxamide On prépare un mélange de 144 mg (0,39 mmol) du composé obtenu selon la préparation VIII et de 0,5 g de résine IRA400 dans 2 ml de dichlorométhane et on maintient ce mélange sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est ajouté à une suspension de 202 mg (0,787 mmol) de résine morpholine préalablement conditionnée dans 3 ml de dichlorométhane. On ajoute 101 mg (0,432 mmol) de chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 16 heures. La résine est éliminée et le filtrat est agité pendant 2 heures, à température ambiante, avec 0,5 g (1,3 mmol) de résine polyamine. Cette résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est agité en présence de 0,5 g de résine IR120, pendant 2 heures à température ambiante. Après séparation de la résine, le filtrat est concentré sous pression réduite et on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 49%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) ~ : 7.93 (m, 1H, NhCO), 7.66 (d, 2H, Harom.)i 7.54 (d, 2H, Harom.). 7.43 (d, 1H, Harom.)r 7.25-6.99 (m, 8H, Harom.). 4.70 (dd, 1H, NChCO), 3.35 (m, 2H, CH~NCO), 3.01 (dd, iH, CHz,CHCO), 2.89 (dd, 1H, CHzCHCO), 2.73 (t, 2H, CHzPh), 1.24 (s, 9H, tBu).
MS (ESI+) m/~463 (MH+).
En opérant de façon analogue à l'exemple 50, au départ du composé
obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé suivant Exemule 51 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-octahydro-N-(2-phényl-éthyl)-2S-Ih~
indole-2-carboxamide Rdt = 76% ; huile incolore ;
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) S : 7.82-7.78 (m, 3H, NhCO, Harom.)i 7.62 (d, 2H, Harom.)i 7.32-7.20 (m, 5H, Harom.). 3.93 (t, 1H, NChCO), 3.60 (m, 1H, ChNS02), 3.37 (m, 2H, CHzNCO), 2.75 (t, 2H, Cf~Ph), 1.76 -1.10 (m, 20H, CHzCHzCHzCHzChCHzCHCO, tBu).
MS (ESI+) m/z469 (MH+).
Exemple 52 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzdique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé
obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 4-(2 aminoéthoxy)benzdique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore. (rendement = 85%).
RMNiH (DMSO, 300 MHz) : 8,40 (t,lH) ; 7,90 (d,2H) ; 7,70 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,iH) ; 7,21 (t,lH) ; 7,15-6,95 (m,4H); 4,79 (dd,lH); 4,12 (t,2H);
3,81 (s,3H); 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,iH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 53 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iH-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzôique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 52 et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol (98/2 ; v/v), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 33,5%) RMN1H (DMSO, 300 MHz) : 12,57 (s Iarge,iH) ; 8,40 (t,lH) ; 7,88 (d,2H) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,21 (t,lH); 7,10 (d,lH);
7,05 6,9 (m,3H); 4,79 (dd,iH); 4,11 (t,2H) ; 3,65-3,35 (m,2H) ; 3,11 (dd,lH) ; 2,9 (dd,iH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 54 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iH-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé
obtenu selon la préparation IV et d'ester méthylique de l'acide 4-(2 aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 35%) RMNiH (DMSO, 300 MHz) : 8,37 (t,iH) ; 7,71 (d,2H) ; 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,iH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,iH) ; 6,88 (d,2H); 4,79 (dd,lH); 4,00 (t,2H) ;
3,60 (s,3H); 3,59 (s,2H) ; 3,6-3,3 (m,2H) ; 3,10 (dd,iH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Exemple 55 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iH-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé
obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 81%) RMN1H (DMSO, 300 MHz) 8: 12,20 (s Iarge,iH); 8,37 (t,lH) ; 7,71 (d,2H) 7,55 (d,2H) ; 7,44 (d,lH) ; 7,25-7,05 (m,4H) ; 7,01 (t,lH); 6,88 (d,2H); 4,80 (dd,lH); 4,00 (t,2H); 3,6-3,3 (m,4H) ; 3,10 (dd,lH) ; 2,90 (dd,lH) ; 1,25 (s,9H).
Préaaration X
1-[(3-cyanophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-1/findole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ de chlorure de 3-cyanobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige. (rendement = 88%).
F = 50°C
Préparation XI
1-[[3-(aminométhyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-(2S)-1/f indole-2-carboxamide On prépare une solution de 1 g (2,31 mmol) du composé obtenu selon la préparation X dans 55 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 100 mg de Nickel de Raney. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 8 heures. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite ; Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque ( 95/5/0,5 ; v/v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 48%).
RMN1H (DMSO, 300 MHz) &: 8.16 (t,lH) ; 7.76 (s,lH); 7.42-7.60 (m,4H); 7.15-7.30 (m,6H); 7.09 (dd,iH); 7.02 (td,iH); 4.76 (dd,lH); 3.71 (s,2H); 3.34 (m,2H); 2.97 (dd,lH); 2.83 (dd,iH); 2.73 (t,2H).
Exemple 56 2,3-dihydro-N-(2-phényléthyl)-1-[[3-[[(trifluoroacétyl)amino]méthyl]
phényl]sulfonyl]-(2S)-Iffindole-2-carboxamide On dissout 474 mg (1,1 mmol) du composé obtenu selon la préparation XI dans 7,5 ml de dichlorométhane et on ajoute 300 pl de triéthylamine et 185 pl d'anhydride trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant heures à température ambiante, puis hydrolysé sur 5ml d'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 10 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle ( 85/15; v/v).
On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc(rendement =
80%).
F= 70°C
RMN1H (DMSO, 300 MHz) : 10.00 (s,iH) ; 8.18 (t,iH); 7.75 (s,iH); 7.63 15 (dt,lH); 7.47-7.57 (m,2H); 7.43 (d,lH); 7.15-7.28 (m,6H); 7.09 (dd,iH);
7.01 (td,iH), 4.76 (dd,lH); 4.41 (s,2H); 3.33 (m,2H); 2.98 (dd,iH); 2.84 (dd,lH);
2.72 (t,2H).
Exemale 57 /IE[2-(diméthylamino)-2-phényléthyl]-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl) phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)- 1/findole-2-carboxamide On prépare une solution de 100 mg (0,278 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV dans 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 59 mg (0,306 mmol) de EDCI (chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide) et 2,8 mg (0,028 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 51 mg (0,31 mmol) de 2-(diméthylamino)-2-phényléthanamine dissoute dans 1 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors traité par addition de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ;
v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 55 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 7,9-7,75 (m, NH); 7,68 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,42 (dd, 1H); 7,40-7,15 (m, 6H); 7,15-6,95 (m, 2H); 4,76 (dd, iH); 3,75-3,25 (m, 3H); 3,05-2,85 (m, iH); 2,85-2,55 (m, iH); 2,10 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préaaration XII
N,/IEdiméthyl-4-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]
benzèneacétamide On prépare une solution de 1,2 g (4,06 mmol) d'acide 4-[2-(Boc-10 amino)éthoxy]benzèneacétique dans 4 ml de dichlorométhane et puis on ajoute 932 mg (4,87 mmol) de EDCI et 55 mg (0,406 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 400 mg (4,87 mmol) de chlorhydrate de diméthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à
température ambiante pendant 24 heures. Le milieu est alors traité par addition 15 de 20 ml d'eau puis extrait 3 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont ensuite regroupées et lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient 20 ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 46 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8 : 7,11 (d, 2H); 7,05-6,9 (m, NH); 6,85 (d, 2H); 3,92 (t, 2H); 3,59 (s, 2H); 3,35-3,20 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,38 (s, 9H).
Préaaration XIII
25 4-(2-aminoéthoxy)- N,IIEdiméthyl-benzèneacétamide On dissout 200 mg (0,62 mmol) du produit obtenu selon la préparation XII dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 940 pl d'acide trifluoroacétique. On agite heure à température ambiante. On évapore le dichlorométhane et l'acide trifluoroacétique, on reprend le produit à l'eau, on lave la phase aqueuse obtenue 30 à l'aide de dichlorométhane. On amène la phase aqueuse à pH alcalin par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait au dichlorométhane, lave la phase organique avec un minimum d'eau, sèche sur sulfate de sodium, et concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 20%.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 7,11 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 3,88 (t, 2H); 3,59 (s, 2H); 2,97 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,81 (s, 3H).
Exemple 58 /IE[2-[4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]phénoxy]éthyl]-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(25)-Iffindole-2-carboxamide En opérant de faon analogue à l'exemple 57, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et du produit obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48%).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8 : 8,37 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H); 7,00 (t, 1H); 6,88 (d, 2H); 4,80 (dd, 1H);
4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 2H); 3,6-3,35 (m, 2H); 3,11 (dd, 1H); 2,98 (s, 3H);
2,91 (dd, iH); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préaaration XIV
Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-ih~indole-2-carboxylique, méthyl ester A une solution de 500 mg (2,44 mmol) d'acide 4-méthoxy-llfindole-2-carboxylique dans 10 ml de méthanol, on ajoute 119 mg (4,90 mmol) de tournures de magnésium. Le mélange est agité 3 heures dans un bain à
10°C
puis 1 heure à température ambiante. On additionne 20 ml d'acide chlorhydrique à 0°C et on agite une heure. On additionne ensuite une solution d'ammoniaque 3N jusqu'à pH 10 et on extrait 3 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 puis 95-5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron avec un rendement de 64%.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 6,91 (t, iH); 6,24-6,20 (m, 2H); 5,97 (d, 1H); 4,41-4,34 (m; iH); 3,70 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,17 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H).
Préearation XV ' Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-1/~-indole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 43, au départ du produit obtenu selon la préparation XIV et du chlorure de 4-(1,1-diméthyléthyl)benzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 79%).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,77 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,20 (t, iH); 7,01 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,02 (dd, iH); 3,72 (s; 6H); 3,26 (dd, iH); 2,92 (dd, iH);
1,27 (s, 9H).
Préparation XVI
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dihydro-1ff indole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide noir (rendement = 89 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) â: 13,10 (s large, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,57 (d, 2H);
7,19 (t, 1H); 6,99 (d, 1H); 6,66 (d, iH); 4,99 (dd, iH); 3,72 (s; 3H); 3,24 (dd, iH); 2,87 (dd, 1H); 1,25 (s, 9H).
Exemple 59 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-4-méthoxy-/I~(2-phényl éthyl)-2,3-dihydro-iH )indole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVI et de la benzèneéthanamine, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %).
F = 188-192 °C.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 8,15 (t, iH); 7,70 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,28-7,16 (m, 6H); 7,08 (d, iH); 6,68 (d, iH); 4,72 (dd, iH); 3,72 (s; 3H); 3,35-3,29 (m, 2H); 2,92 (dd, 1H); 2,76-2,65 (m, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XVII
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-ih~indole-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-fluoro-iffindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rose (rendement = 72 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,74 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,40-7,35 (m, iH);
7,07-7,02 (m, 2H); 5,05 (dd, iH); 3,72 (s; 3H); 3,26 (dd, 1H); 3,06 (dd, iH);
1,26 (s, 9H).
Préparation XVIII
Acide 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-2,3-dihydro-iffindole-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rouge (rendement = 84 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 6: 13,10 (s large, iH); 7,74 (d, 2H); 7,56 (d, 2H);
7,38-7,33 (m, 1H); 7,07-7,00 (m, 2H); 4,91 (dd, iH); 3,28 (dd, 1H); 3,02 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemule 60 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-5-fluoro-ll~(2-phényléthyl)-2,3-dihydro-llfindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ du produit obtenu selon la préparation XVIII et de la benzèneethanamine, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 75 %).
F = 168-172 °C.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) b: 8,19 (t, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,47-7,43 (m, iH); 7,26-6,98 (m, 7H); 4,72 (dd, 1H); 3,37-3,27 (m, 2H); 2,93 (dd, 1H);
2,82 (dd, 1H); 2,72 (t, 2H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XIX
Chlorure de 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2,~-1ff indole-2-carbonyle A une solution de 20 g (55,6 mmol) de l'acide obtenu selon la préparation IV
dans 150 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 14,11 g (111 mmol) de chlorure d'oxalyle, puis on agite une heure à température ambiante. On évapore le solvant, puis on reprend le produit dans 100m1 de toluène et on chasse à
nouveau le solvant sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 95%.
F = 148 °C.
Exemple 61 4-[2-[[[(25~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ir~indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-N,/IEdiméthyl-benzeneéthane-aminium, trifluoroacétate On prépare une solution de 132mg (1,27 mmol) de N,/I~diméthyl-4-(2-aminoéthoxy) benzèneéthanamine, bis trifluoroacétate dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 200 mg (0,529 mmol) du produit obtenu selon la préparation XIX et 402 mg (3,96 mmol) de triéthylamine. On agite 16 heures à
température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, puis on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants. Le produit brut est purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/éthanol/ammoniaque (8/2/0,1 ;v/v/v), puis une seconde fois par chromatographie en phase inverse en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (gradient volumétrique de 20/80/1 à
80/20/1). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 26%.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) ~ : 9,32 (sl, NH); 8,35 (t, NH); 7,71 (dd, 2H); 7,55 (dd, 2H); 7,45 (d, iH); 7,30-7,15 (m, 3H); 7,11 (d, iH); 7,01 (t, 1H); 6,92 (d, 2H); 4,79 (dd, 1H); 3,99 (dd, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,3-3,2 (m, 2H); 3,2-3,0 (m, 1H); 3,0-2,75 (m, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 1,25 (s, 9H).
Préaaration XX
Acide 4-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzôique, méthyl ester 5 On mélange 227 mg (1,32 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzôique, 278 mg (1,72 mmol) d'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (2-hydroxyéthyl)carbamique, 452 mg (2,12 mmol) de triphénylphosphine dans 10 ml de toluène anhydre. On refroidit à - 10 °C puis on ajoute lentement 349 mg (1,72 mmol) de düsopropyl-azodicarboxylate (DIAD). On agite à -10 °C
pendant 10 15 minutes puis 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants puis on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (100/0 pendant 30 minutes puis 80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93%.
15 RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 7,78-7,66 (m, 2H); 7,30 (t, 1H); 7,02 (t, 1H);
4,14 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,32 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).
Préparation XXI
Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzdique, méthyl ester 20 On dissout 387 mg (1,235 mmol) du produit obtenu selon la préparation XX
dans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 1 ml d'acide trifluoroacétique et on agite 16 heures à température ambiante. On évapore les solvants, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par une solution de carbonate de sodium à 10 %. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de 25 magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ~ : 7,78 (d, 1H); 7,70 (d, iH); 7,29 (t, 1H); 4,09 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,91 (t, 2H); NH2 non visibles 30 Exemple 62 Acide 4-[2-[[[(2.~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzdique, méthyl ester On dissout 230 mg (1,079 mmol) du produit obtenu selon la préparation XXI
dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis on ajoute sous argon 408 mg (1,079 mmol) de chlorure de 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carbonyle et 180,5 pl (1,29 mmol) de triéthylamine.
On agite 16 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation en solution dans l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre, on évapore. Le résidu d'évaporation est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc, avec un rendement de 46%.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8 : 8,42 (t, 1H); 7,80-7,67 (m, 4H); 7,54 (d, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,99 (t, 1H); 4,78 (dd, 1H); 4,21 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,60-3,48 (m, 2H); 3,11 (dd, iH); 2,90 (dd, 1H); 1,24 (s, 9H).
Exemule 63 Acide 4-[2-[[[(25~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzdique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) ~: 12,95 (s large, iH); 8,43 (t, iH); 7,76-7,64 (m, 4H); 7,56 (d, 2H); 7,44 (d, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,21 (t, 1H); 7,10 (d, 1H);
6,99 (t, iH); 4,78 (dd, iH); 4,20 (t, 2H); 3,60-3,47 (m, 2H); 3,11 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 1,26 (s, 9H).
Préparation XXII
Acide 4-[2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XX, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,18-6,98 (m, 4H); 4,01 (t, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,29 (q, 2H); 1,37 (s, 9H).
Préparation XXIII
Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-fluorobenzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparation XXII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore(rendement = 91 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,16-6,99 (m, 3H); 4,35 (s large, 2H); 4,03 (t, 2H);
3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 2,99 (t, 2H).
Exemale 64 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 62, au départ du produit obtenu selon la préparation XXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte beige (rendement = 61 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) ~: 8,40 (t, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, 1H); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,81 (dd; 1H); 4,08 (t, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,58-3,44 (m, 2H); 3,11 (dd, 1H); 2,90 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 65 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluoro-benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 34 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) â: 12,40 (s large, 1H); 8,40 (t, 1H); 7,71 (d, 2H);
7,55 (d, 2H); 7,44 (d,lH); 7,21 (t, 1H); 7,16-6,98 (m, 5H); 4,79 (dd; iH); 4,08 (t, 2H); 3,63-3,40 (m, 4H); 3,11 (dd, 1H); 2,90 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 66 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-/I~[(3-hydroxyphényl) méthyl]-2,3-dihydro-(25)-lffindole-2-carboxamide A une suspension de 42,26 mg (0,265 mmol) de chlorhydrate de 3-(aminométhyl)phénol dans 8 ml de dichlorométhane à température ambiante, on additionne 54 mg (0,53 mmol) de triéthylamine, puis on ajoute une solution de 100 mg (0,265 mmol) de chlorure de 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-(2,~-1/findole-2-carbonyle dans 2 ml de dichlorométhane en 10 minutes. On laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure. On lave le milieu réactionnel à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore les solvants et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v).
On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 51%.
F=94°C.
Exemale 67 1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-/If-[(4-chlorophényl)méthyl] -2,3-dihydro-(25)-iffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de chlorhydrate de 4-chloro- benzèneméthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98%).
F = 69 °C.
Exemple 68 Acide 4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzdique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzôique, on obtient le composé
attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80%).
F = 190 °C.
Exemple 69 Acide 4-[[[[(2~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzôique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement quantitatif).
F = 105-120 °C.
Exemple 70 Acide 4-[[[[(25~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropandique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (4-aminométhyl)benzènepropandique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89%).
F = 56 °C.
Exemple 71 Acide 4-[[[[(2.5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanôique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%).
F = 80-85 °C.
Exemale 72 Acide 4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 67, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (4-aminométhyl)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 89 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) â: 8,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,46 (d, iH); 7,3-7,15 (m, 5H); 7,13 (d, 1H); 7,01 (t, iH); 4,81 (dd, 1H); 4,4-4,2 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,13 (dd, iH); 2,94 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 73 Acide 4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %).
F = 80 - 85 °C.
Préparation X70CIV
Acide (25)-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2/f1-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (2S)-2,3-dihydro-1/findole-2-carboxylique et du chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2h~1-benzopyran-6-yl-sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 93 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,62 (d, 1H); 7,46 (dd, iH); 7,36 (d, 1H); 7,25-7,13 (m, 2H); 6,99 (t, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,99 (dd, 1H); 3,71.(s, 3H); 3,33 (dd, 1H); 3,04 (dd, 1H); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Préparation )O(XV
Acide (2,5~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation ?OOCIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) â: 13,05 (s Iarge,lH); 7,62 (s, 1H); 7,46 (dd, iH);
7,34 (d, iH); 7,23-7,13 (m, 2H); 7,00 (t, iH); 6,78 (d, 1H); 4,85 (dd, 1H);
3,31 (dd, 1H); 3,00 (dd, iH); 2,83-2,66 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Exemale 74 Acide 4-[2-[[[(25~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]
benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation V, au départ de l'acide obtenu selon la préparation XXXV et de l'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 8,34 (t,lH); 7,89 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,11-6,95 (m, 4H); 6,76 (d, 1H); 4,75 (dd, iH); 4,11 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,06 (dd, iH); 2,88 (dd, 1H); 2,90-2,63 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Exemale 75 Acide 4-[2-[[[(2.~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzdique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,57 (s large, 1H); 8,34 (t,lH); 7,87 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,21 (t, iH); 7,22 (d, iH); 7,03-6,98 (m, 3H);
6,75 (d, 1H); 4,75 (dd, 1H); 4,10 (t, 2H); 3,60-3,34 (m, 2H); 3,03 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,84-2,58 (m, 2H); 1,74 (t, 2H); 1,25 (d, 6H).
Préaaration )OOCVI
Chlorhydrate de l'acide 3-[3-(aminométhyl)phénoxy]propandique, méthyl ester On dissout 0,8 g (3,9 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-(3-cyanophénoxy)propandique dans 20 ml de méthanol. On additionne 0,4 ml~
d'acide chlorhydrique 10 N puis, sous atmosphère inerte, 100 mg de palladium sur charbon. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante et pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu au toluène et on évapore à nouveau. On recristallise le produit dans un mélange méthanol/éther éthylique (10/50 ; v/v), et on sèche sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%.
F = 134 °C.
Exemple 76 Acide 3-[3-[[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1fE
indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propandique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation )OCXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97%).
F = 103 °C.
Exemple 77 Acide 3-[3-[[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propandique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 76, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 33%).
F = 122 °C.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) ~: 5,69 (t, NH); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 7,3-7,1 (m, 3H); 7,02 (t, iH); 6,9-6,7 (m, 3H); 4,52 (dd, 1H); 4,4-4,2 (m, 2H); 4,12 (t, 2H); 3,13 (dd, iH); 2,93 (dd, 1H); 2,56 (t, 2H); 1,25 (s, 9H).
Préparation X)OCVII
Acide (2,5)-2,3-dihydro-1-[[4-(1-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-iffindol-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de l'ester méthylique de l'acide (2~-2,3-dihydro-lffindole-2-carboxylique et du chlorure de [4-(1 méthyléthoxy)phényl]sulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 7,73 (d, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,22-7,13 (m, 2H);
7,05-6,97 (m, 3H); 4,99 (dd, iH); 4,69 (hep, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,32 (dd, iH);
3,04 (dd, 1H); 1,24 (d, 6H).
Préparation X)O(VIII
Acide (2.5)-2,3-dihydro-1-[[4-(1-méthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-iffindol-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation )OOCVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) â: 13,11 (s large, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,35 (d, 1H);
7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,95 (m, 3H); 4,84 (dd, 1H); 4,68 (hep, iH); 3,31 (dd, 1H); 3,01 (dd, 1H); 1,24 (d, 6H).
Exemple 78 Acide 4-[2-[[[(2.~-2,3-dihydro-1-[[4-[(1-méthyléthoxy)phényl] sulfonyl]-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique On mélange 50 mg (0,139 mmol) d'acide obtenu selon la préparation )OOCVIII et 1 ml de dichlorométhane. On agite à 0°C et on additionne 42 pl de triéthylamine et 22 pl (0,3 mmol) de chlorure de thionyle. On agite 30 minutes à 0 °C. On laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante et on évapore les solvants. On additionne sur le résidu d'évaporation une suspension de 30 mg d'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique dans 43 pl de triéthylamine et 2 ml de dichlorométhane, puis on agite une nuit à température ambiante. On reprend le milieu réactionnel dans 10 ml de dichlorométhane, et on lave avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 %.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) &: 12,25 (s large, 1H); 8,33 (t, iH); 7,66 (d, 2H);
7,44 (d, iH); 7,23-6,86 (m, 9H); 4,79-4,63 (m, 2H); 3,99 (t, 2H); 3,55-3,35 (m, 4H);
3,07 (dd, 1H); 2,90 (dd, 1H); 1,24 (d, 6H) Préparation XXXIX
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-iffindole-2-carboxylique, éthyl ester On mélange 0,8 g (3,925 mmol) d'ester éthylique de l'acide 7-amino-1/findole-2-carboxylique avec 16 ml de tétrahydrofurane et 1,08 g (7,83 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 °C et on ajoute 0,615 ml (4,30 mmol) de chloroformate de benzyle. On agite 1 heure 30 à 0 °C, puis on laisse la température du mélange remonter à température ambiante pendant une heure. On ajoute ensuite 30 ml d'eau et on extrait le produit par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (90/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 61 %.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 11,67 (s large, 1H); 9,68 (s large, 1H); 7,82 (d,iH); 7,49-7,34 (m, 6H); 7,16 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,35 (q, 2H);
1,34 (t, 3H).
Préparation XL
Acide 7-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-1/findole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XIV, au départ du produit obtenu selon la préparation XXXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 59 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) S: 9,07 (s large, iH); 7,47-7,31 (m, 5H); 7,28 (d, iH);
6,81 (d, iH); 6,59 (t, iH); 5,78 (d, 1H); 5,14 (s, 2H); 4,48-4,41 (m, iH);
3,67 (s, 3H); 3,32 (dd, 1H); 3,14 (dd, 1H).
Préparation XLI
Acide 1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-iffindole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du produit obtenu selon la préparation XL, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte jaune (rendement = 71 %).
SS
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) b: 8,86 (s, iH); 7,76 (d, iH); 7,79-7,32 (m, 9H); 7,16 (t, iH); 6,86 (d, iH); 5,20-5,15 (m, 3H); 3,64 (s, 3H); 2,86 (d, iH); 2,36 (dd, 1H); 1,24 (s, 9H).
Préparation XLII
Acide 1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-7-[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]-2,3-dihydro-iffindole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon la préparation XLI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 13,13 (s large, iH); 8,92 (s, 1H); 7,77 (d, 1H);
7,72-7,35 (m, 9H); 7,15 (t, 1H); 6,85 (d, iH); 5,20 (s, 2H); 5,03 (dd, 1H);
2,83 (d, iH); 2,28 (dd, iH); 1,24 (s, 9H).
Préparation XLIII
1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-7-[[(phényl méthoxy)carbonyl]amino]-2,3-dihydro-iffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 57, au départ du produit obtenu selon la préparation XLII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 9,57 (s, iH); 8,87 (t, iH); 7,63 (d, iH); 7,50-7,31 (m, 9H); 7,16 (t, iH); 7,09-7,06 (m, 3H); 6,97-6,94 (m, 2H); 6,79 (d, iH);
5,22 (s, 2H); 4,68 (d, iH); 3,32-3,20 (m, 2H); 2,77 (d, iH); 2,62 (t, 2H); 2,06 (dd, iH); 1,25 (s, 9H) Exemgle 79 7-amino-1-[[4-(diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-N-(2-phényléthyl)-2,3-dihydro-1/f indole-2-carboxamide On mélange 30 mg (0,049 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIII et 3 ml de méthanol. Sous atmosphère protégée, on additionne 3 mg de palladium sur charbon et le mélange réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène à
température ambiante et pression atmosphérique pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est filtré, le catalyseur lavé au méthanol et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (75/25 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 8,12 (t, 1H); 7,55-7,49 (m, 4H); 7,22-7,03 (m, 5H);
6,84 (t, iH); 6,59 (d, 1H); 6,22 (d, 1H); 5,49 (s, 2H); 4,67 (d, iH); 3,31-3,24 (m, 2H); 2,73-2,63 (m, 3H); 2,07 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemple 80 Acide 4-[2-[[[(25)-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2/fi-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de faon analogue à l'exemple 78, au départ de l'acide obtenu selon la préparation X?OCV et de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 74 %).
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 12,23 (s large, 1H); 8,30 (t,iH); 7,55 (s, iH); 7,45-7,36 (m, 2H); 7,22-7,09 (m, 4H); 7,00 (t, 1H); 6,87 (m, 2H); 6,76 (d, 1H);
4,76 (dd, 1H); 3,99 (t, 2H); 3,52-3,41 (m, 4H); 3,07-2,62 (m, 4H); 1,75 (t, 2H);
1,25 (d, 6H).
Préparation XLIV
Chlorhydrate de l'acide 4-[(2-aminoéthyl)thio]-3-chloro-benzène acétique, méthyl ester On dissout 50 mg (0,144 mmol) d'ester méthylique de l'acide 3-chloro-4-[2 [[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthylthio] benzèneacétique dans 322 pl d'acide trifluoroacétique. On agite 2 heures à température ambiante. On chasse l'acide trifluoroacétique par coévaporation avec du méthylcyclohexane. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, et on neutralise par ajout d'une solution de carbonate de sodium à 10 %. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange avec un rendement quantitatif.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 8,24 (s large, 3H); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,27 (d, 1H);
3,71 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,32-3,21 (m, 2H); 3,00 (t, 2H).
Exemple 81 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl] sulfonyl]-2,3-dihydro-lffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique, méthyl ester On dissout 53,6 mg (0,142 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLIV
dans 4 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 109 mg (3,42 mmol) de morpholine supportée sur résine et 40 mg (0,142 mmol) de chlorure de [4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyle, on agite 4 jours à température ambiante. On filtre la résine, on concentre le filtrat sous pression réduite et on obtient le produit attendu sous forme d'un solide gris avec un rendement de 95 %.
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) 8: 8,46 (t, iH); 7,71 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,49-7,46 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, iH); 7,01 (t, 1H); 4,73 (dd, 1H); 3,68 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, iH); 1,25 (s, 9H).
Exemale 82 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl) sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio] benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 81, 'on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %).
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,40 (s large, 1H); 8,46 (t, 1H); 7,71 (d, 2H);
7,55 (d, 2H); 7,48-7,45 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,26-7,20 (m, 2H); 7,12 (d, iH);
7,01 (t, iH); 4,73 (dd, 1H); 3,56 (s, 2H); 3,42-3,02 (m, 5H); 2,94 (dd, 1H); 1,25 (s, 9H).
Préparation XLV
Acide 3-(4-cyanophénoxy)propandique, méthyl ester On refroidit par un bain de glace une solution de 3,80 g (19,9 mmol) d'acide 3-(4-cyanophénoxy)propandique dans 10 ml de méthanol. On additionne goutte à
goutte 3 ml (40 mmol) de chlorure de thionyle, on agite ensuite le milieu réactionnel à reflux du solvant pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et on purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange Ss dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 79%.
F=51°C.
Préuaration XLVI
Acide 3-[4-(aminométhyl)phénoxy]prôpanoïque, méthyl ester (chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon la préparation XLV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60%).
F=217°C.
Exemple 83 Acide 3-[4-[[[[(25>-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iff indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propandique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du produit obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83%).
F = 50-52 °C.
Exemule 84 Acide 3-[4-[[[[(2,5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1h~
indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]propanoïque En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 83, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41%).
F = 75 °C.
Exemple 85 (2.5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-/IE[(4-nitrophényl)méthyl]-lffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de 4-(aminométhyl)-nitrobenzène, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68%).
F = 75-80 °C.
Exemple 86 (2~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-/I~[(4-aminophényl)méthyl]-iffindole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à la préparation XXXVI, au départ du produit obtenu selon l'exemple 85, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82%).
F = 83-87 °C
Exemple 87 /I~[4-[[[[(25)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ih~-indol-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine, méthyl ester On mélange, dans un tube de réaction sous micro-ondes, 400 mg (0,864 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 86, 264 mg (1,728 mmol) de bromoacétate de méthyle et 120 mg (0,864 mmol) de carbonate de potassium dans 8 ml d'acétone. Le mélange est chauffé à 130 °C pendant une heure à l'aide de micro-ondes. On filtre le milieu réactionnel, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 ;
v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec une rendement de 31%.
F = 70 °C.
Exemple 88 /IE[4-[[[[(2,5~-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ih~indol-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glycine En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 87, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaunâtre (rendement = 24%).
F = 110 °C.
Préparation XLVII
Acide 2,3-dihydro-2-[[[2-[4-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)phénoxy]éthyl]
amino]carbonyl]-(2,~-iffindole-1-carboxylique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XII, au départ d'acide 1-[(1,1 5 diméthyléthoxy)carbonyl]-2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 48 %).
Préparation XLVIII
Acide 4-[2-[[[(2S~-2,3-dihydro-1/findol-2-yl]carbonyl]amino] éthoxy]
10 benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XXI, au départ du produit obtenu selon la préparationXLVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %).
RMN 1H (DMSO, 250 MHz) &: 8,03 (t, NH) ; 7,16 (dd, 2H) ; 7,05-6,80 (m, 4H) ;
15 6,65-6,5 (m, 2H) ; 5,93 (d, NH) ; 4,22 (ddd, 1H) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,59 et 3,58 (2s, 5H) ; 3,55-3,4 (m, 2H) ; 3,31 (dd, iH) ; 2,90 (dd, 1H).
Exemple 89 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-iffindol-20 2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester On dissout 0,2 g (0,564 mmol) du produit obtenu selon la préparation XLVIII
dans 4 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,086 g (0,846 mmol) de triéthylamine et 0,178 g (0,621 mmol) de chlorure de (4-fluorophénoxy)benzènesulfonyle, on agite 20 heures à température ambiante. On évapore le dichlorométhane, on 25 purifie le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (9/1 ;v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 76%.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8 : 8,36 (t, NH); 7,77 (d, 2H); 7,43 (d, iH); 7,35-7,1 30 (m, 8H); 7,1-6,95 (m, 3H); 6,88 (d, 2H); 4,79 (dd, iH); 4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 5H); 3,65-3,35 (m, 2H); 3,12 (dd, iH); 2,92 (dd, iH).
Exemule 90 Acide 4-[2-[[[(25~-1-[[4-(4-fluorophénoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-ilfindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du produit obtenu selon l'exemple 89, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65%.
F = 65 °C.
Préuaration IL:
Acide (25)-2,3-dihydro-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]indole-2-carboxylique On solubilise 1 g (6,13 mmol) d'acide 2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, 0,97 g (7,05 mmol) de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau. On ajoute 1,6 g (6,13 mmol) de chlorure de 3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2/fi-benzopyran-6-sulfonyle solubilisé dans 12 ml d'acétonitrile et 2 ml d'eau. On laisse sous agitation pendant 5 heures à température ambiante. On ajoute de l'eau au milieu réactionnel, on lave à l'acétate d'éthyle, on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH
3 par une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié
par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une mousse beige avec un rendement de 73%.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,59 (s, iH); 7,44 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,20 7,05 (m, 2H); 6,96 (t, iH); 6,75 (d, iH); 7,74 (s large , 1H); 3,1-2,85 (m, 2H);
2,85-2,60 (m, 2H); 1,73 (t, 2H); 1,25 (m, 6H).
Exemple 91 Acide (~3S)-[i-[[[(2,~-1-[(3,4-dihydro-2,2-diméthyl-2ff1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-l/findol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanôique, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du produit obtenu selon la préparation IL et de l'ester tbutylique de l'acide (~S)-[i-amino-benzènebutanôique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 15 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 8,02 (d, iH); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,34 (dd, 1H);
7,25 (t, iH); 7,16-7,01 (m, 7H); 6,76,(d,lH); 4,63 (dd, 1H); 4,25 (hex, iH);
2,94 (dd, 1H); 2,75-2,65 (m, 5H); 2,46-2,30 (m, 2H); 1,75 (t, 2H); 1,39 (s, 9H);
1,26 (m, 6H).
Exemple 92 Acide ([iS)-[i-[[[(25~-1-[(3,4-dihydro-2,2-di méthyl-2ff 1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-lh~indol-2-yl]carbonyl]amino] benzène butanôique En opérant de façon analogue à la préparation XIII, au départ du produit obtenu selon l'exemple 91, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 34 %.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,30 (s large, 1H); 8,04 (d, 1H); 7,52 (d, 1H);
7,46 (d, 1H); 7,34 (dd, iH); 7,24 (t, 1H); 7,18-7,01 (m, 7H); 6,76 (d, 1H);
4,65 (dd, 1H); 4,25 (hex, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,81-2,63 (m, 5H); 2,54-2,30 (m, 2H
);
1,75 (t, 2H); 1,26 (m, 6H).
Préparation L
Acide (25)-2,3-dihydro-1-[[4-(phénylméthoxy)phényl]sulfonyl]indole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation IL, au départ du chlorure de 4-(phénylméthoxy)benzènesulfonyle et d'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-(2S)-lffindole-2-carboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 81 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,73 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,37-7,33 (m, 5H); 7,20 (t, iH); 7,07-6,95 (m, 4H); 5,06 (s, 2H); 4,78 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,25-3,05 (m, 2H).
Préaaration LI
Acide (25)-2,3-dihydro-1-[(4-hydroxyphényl)sulfonyl]indole-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation XLIII, au départ du composé
obtenu selon la préparation L, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 98 %.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 10,67 (s large, iH); 7,66-7,61 (m, 2H); 7,36-7,33 (m, 1H); 7,22-7,12 (m, 2H); 7,02-6,96 (m, iH); 6,85-6,81 (m, 2H); 4,97-4,90 (m, iH); 3,72 (s, 3H); 3,5-3,20 (m, 1H); 3,05-2,95 (m, 1H).
Préparation LII
Acide (2~-2,3-dihydro-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2-carboxylique, méthyl ester On prépare une solution de 2,4 g (7,2 mmol) d'ester obtenu selon la préparation LI dans 140 ml de toluène à chaud et on ajoute lentement 9,6 ml (40 mmol) de di-t butylacétal de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 100 °C pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite.
Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à
l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre grise avec un rendement de 38 %.
RMN iH (CDCL3, 300 MHz) 8: 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,12-6,95 (m, 4H); 4,81 (dd, 1H); 3,80 (s, 3H) 3,25-3,07 (m, 2H); 1,27 (s, 9H).
Préparation LIII
Acide (2~-2,3-dihydro-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl] indole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon la préparation LII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %.
RMN iH (CDCL3, 300 MHz) â: 7,65-7,58 (m, 3H); 7,26-7,20 (m, 1H); 7,06-6,95 (m, 4H); 4,77 (dd, 1H); 3,27-3,06 (m, 2H);1,39 (s, 9H).
Préparation LIV
Chlorure de (2.~-2,3-dihydro-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl] sulfonyl]indole-2- carbonyle En opérant de façon analogue à la préparation XIX, au départ du composé
obtenu selon la préparation LIII, on obtient le produit attendu avec un rendement de 98 % sous forme d'un solide jaune que l'on remet en réaction rapidement pour la synthèse de l'exemple 93.
Exemple 93 Acide 4-[2-[[[(2,5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 61, au départ du composé obtenu selon la préparation LIV et d'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 50 %.
RMN 1H (DMSO, 300 MHz) 8: 7,71 (d, iH); 7,46 (d, 2H); 7,40 (t, iH); 7,26-7,01 (m, 5H); 7,87 (d, 2H); 7,80 (d, 2H); 4,61 (dd, 1H); 4,01(m, 2H); 3,80-3,60 (m, 5H); 3,56 (s, 2H); 3,24 (dd, 1H); 2,73 (dd, 1H); 1,36 (s, 9H).
F = 45-48°C.
Exemple 94 Acide 4-[2-[[[(2,~-1-[[4-(1,1-diméthyléthoxy)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon l'exemple 93, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %.
F = 68-71°C.
RMN iH (DMSO, 300 MHz) 8: 12,5 (s large, iH); 8,37 (t, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,44 (d, iH); 7,24-6,99 (m, 7H); 6,88 (d, 2H); 4,78 (dd, 1H); 3,99 (dd, 2H); 3,60-3,40 (m, 4H); 3,09-2,85 (m, 2H); 1,34 (s, 9H).
Exemule 95 Sodium 4-[2-[[[(2,5)-1-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétate On dissout 960,65 mg (1,791 mmol) du produit obtenu à l'exemple 55 dans 1 ml 5 d'acétonitrile, puis on ajoute 3,58 ml (1,791 mmol) d'une solution de soude à 0,5 N et on agite 30 minutes à température ambiante. On lyophilise le milieu réactionnel, on recristallise le lyophilisat dans l'isopropanol et on obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc avec un rendement quantitatif.
RMN iH (DMSO, 250 MHz) 8: 8,42 (t, 1H); 7,72 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,44(d, 10 2H); 7,21 (t, iH); 7,14-7,10 (m, 3H); 6,99 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 4,81 (dd, 1H);
3,97 (t, 2H); 3,63-3,35 (m, 2H); 3,20 (s, 2H); 3,11 (dd, iH); 2,90 (dd, iH);
1,25 (s, 9H).
Activité biologique 15 Test de transactivation des chimeres GAL4-LXR après transfection transitoire en cellules COS7 Les tests de transactivation reposent sur la capacité des récepteurs nucléaires (1) à se lier à une séquence ADN spécifique (RE = Response Element) 20 située devant un promoteur, via leur domaine de liaison à l'ADN (ou DBD =
DNA
Binding Domain).
(2) et à augmenter la transcription d'un gène sous contrôle de ce promoteur en présence d'un ligand agoniste, via leur domaine de liaison au ligand (ou LBD = Ligand Binding Domain).
25 Le test de transactivation en cellules COS7 développé ici vise à évaluer l'effet de composés sur l'activité des LXRs humains : il permet de valider l'interaction des composés avec les LXRs et de déterminer l'EC50 de l'interaction.
Ce test est basé sur l'utilisation de protéines chimères « Gal4-LXR »
contenant le LBD du LXR (LXRa humain ou LXR~3 humain) fusionné avec le DBD de Gal4. Les 30 cellules COS7 sont ainsi co-transfectées de façon transitoire avec - un vecteur d'expression codant pour la protéine chimère « Gal4(DBD)-LXRa(LBD) a> ou un vecteur d'expression codant pour la chimère « Gal4(DBD)-LXR[3(LBD) »
- un vecteur rapporteur comportant l'élément de réponse Gal4-RE (Gal4-Response Element) reconnaissant le DBD du Gal4, et situé devant le promoteur minimal PTK qui contrôle le gène de la luciférase.
L'activité de la luciférase ainsi produite génère de la luminescence en présence d'un excès de substrat, donnée quantifiable qui reflète l'interaction du composé avec le LBD du LXR.
Les composés selon l'invention sont évalués par rapport à un composé de référence (T-0901317, CAS RN : 293754-55-9).
Selon ce test les composés selon l'invention présentent une EC 50 inférieure à 1 ~,M .
Les propriétés biologiques des composés selon l'invention démontrent leur intérêt potentiel et leur utilité pour leur application en tant que substances actives de médicaments destinés au traitement ou à la prévention des maladies dépendantes d'une dérégulation des fonctions des récepteurs LXR oc et LXR Vii, notamment les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, ainsi que l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires, certaines neurodégénérescences et les maladies inflammatoires. Les composés selon l'invention présentent également un intérêt en thérapeutique quand il est nécessaire de corriger la dérive des paramètres annonciateurs d'un syndrôme métabolique.
En fonction des pathologies à traiter, les composés selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec les traitements connus du diabète comme par exemple la metformine, les sulfonylurées, l'acarbose, les activateurs PPARy, l'insuline ou encore en association avec les composés analogues de GLP-1 (Glucagon-like Peptide), les inhibiteurs de DPP-IV, PPARa/y, PPARb/y, PPARB, panPPAR, les inhibiteurs de 11~i-HSD1(11 beta hydroxysteroid dehydrogenase), les inhibiteurs de PTP-iB (Protein Tyrosin Phosphatase), les antagonistes du récepteur CB1 (Cannabinoide), les antagonistes du récepteur au glucagon, les inhibiteurs de PDK (Pyruvate Dehydrogenase Kinase), les activateurs de Glucokinase Hépatique et les inhibiteurs de GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase).
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques font appel à des formulations classiques comprenant des excipients pharmaceutiquement acceptables afin d'obtenir des formes administrables de préférence par voie orale, par exemple des comprimés ou des gélules.
De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg.
~N ,,.~~N~A~B~Ar (H) CH H
z Ex (H) R1 R2 A B Ar 1 Q C(CHs)s H (CH~)2 -2 I C(CHs)s H (CH~)z 3 I C(CH3)3 H (CHZ)z -N0~
4 I C(CH3)3 H (CH~)2 - F
I C(CH3)3 H (CHZ)~ - Cl Cl 6 I C(CH3)3 H -CHz-CH(CH3)-7 I C(CH3)3 H (CHZ)z - H3C
8 I C(CH3)3 H (CH2)2 Cl Cl
9 I C(CH3)3 H (CHz)z - F
I C(CH3)s H OMe -11 I C(CH3)3 H '''~.. -12 I C(CH3)3 H --(CHZ)2 13 I C(CH3)3 H (CHz)z - Cl 14 I C(CH3)3 H (CHz)z - Cl I C(CH3)3 H (CHz)z -Cl 16 I C(CH3)3 H (CHz)z - Cl Cl 17 I C(CH3)3 H (CHz)3 -18 I C(CH3)s H (CHz)4 -19 I C(CH3)3 H _CHz_ -20 I C(CH3)3 H (CHz)z -N
21 I C(CH3)3 H (CHz)z -22 I C(CH3)3 H -CHz- -CO-23 I C(CH3)3 Fi (CHz)z -F
24 I C(CH3)3 H (CHz)z - /
25 I C(CH3)3 H (CHz)z - OMe OMe 26 I C(CH3)3 H (CHz)z C~H5 27 I C(CH3)3 H (CHz)z -O
28 I C(CH3)3 H _CHz_ -29 I C(CH3)3 H (CHz)z -30 I C(CH3)3 H - -31 I C(CH3)s H (CHz)z - Me0 32 I C(CH3)3 H (CHz)z N
33 I C(CH3)3 H (CHz)z - O
34 I C(CH3)s H (CHz)z -35 I C(CH3)3 H (CHz)z - / \ CH3 36 I C(CH3)3 H (CHz)z -37 I C(CH3)3 H (CHz)z MeO~ OMe 38 I C(CH3)3 H (CHz)z 39 I C(CH3)3 H (CHz)z 40 I C(CH3)3 H (CHz)z - Me0 OMe 41 I C(CH3)3 H (CHz)z -NHz 42 I C(CH3)3 H (CHz)z _ e \
OH
43 I CH(CH3)z H (CHz)z - e 44 I 4-CI 3-CI (CHz)z - e 45 I e \ H (CHz)z - e 46 I ~ e \ H (CHz)z - e O
47# I ~,, O CH3 (CHz)z _ ~I CH3 o v .~,..
48# I ~ (CHz)z - e \
y N
O~CF
49 I -O-CH(CH3)z H (CHz)z - e 50 I -C(CH3)3 H (CHz)z - e \
51 HI -C(CH3)3 H (CHz)z - e 52 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O- e \
53 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O- e COOH
54 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O-~OOCH3 55 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O-1:00H
56 I H FAM (CHz)z -57 I -C(CH3)3 H H3C~ ~CH3 -N
I _C(CH ) H (CHz)z -0- ~ 0 N
~ H3Ci wCH3 59* 4- -C(CH3)3 H (CHz)z -* OMe-I
60* 5-F-I -C(CH3)3 H (CHz)z -61 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0-N
~ H3Ci wCH3 62 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0- F
OMe 63 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0- F
~OH
64 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O- F ~ OMe / O
65 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0- F OH
/ O
66 I -C(CH3)s H CHz -OH
67 I -C(CH3)s H CHz -Cl 68 I -C(CH3)3 H CHz - / \ O
v OMe 69 I -C(CH3)s H CHz - ~ \ O
OH
70 I -C(CH3)s H CHz -O OMe 71 I -C(CH3)s H CHz -O OH
72 I -C(CH3)3 H CHz - ~ 0 OMe 73 I -C(CH3)s H CHz - ~ O
OH
74# I ~~. O C CH (CHz)z -~- ~ ~ O
' 3 i . '~.- OMe 75# I y. O C CH (CHz)z -~- ~ ~ O
' 3 . '~.~ OH
76 I -C(CH3)s H CHz -0 OMe 77 I -C(CH3)3 H CHz -O
78 I -O-CH(CH3)z H (CHz)z -O-L:OOH
79* 7- -C(CHs)s H (CHz)z -* NHz-I
80# I ~,, 0 CH3 (CHz)z O
-- L:OOH
81 I -C(CH3)3 (CHz)z -S- Cl ~ OMe 82 I -C(CH3)3 H (CHz)z -S- Cl ~ OH
83 I -C(CH3)3 H CHz - / O
OMe 84 I -C(CH3)3 H CHz - / O
OH
85 I -C(CH3)3 H CHz -NOz 86 I -C(CH3)3 H CHz -87 I -C(CH3)3 H CHz - H
/ N
O OMe 88 I -C(CH3)3 H CHz - H
/ N
\
O OH
89 I / F H (CHZ)~ -O- \ O
\ \ / OMe 90 I / F ~ H (CH2)2 -O- \ 0 \ \ ~ ~ / Ö
91# I ~,, O CH3 COOtBu -CHs .\
92# I ~,, 0 CH3 COOH -- \
-. ~.-- ,,,,, 93 I -O-C(CH3)3 H (CH~)Z -O- \
r / OMe 94 I -O-C(CH3)3 H (CH2)~ -0- \
r / OH
95 I -C(CH3)3 H (CH~)2 -0- \
r / ONa Me = CH3 Q = 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine I = indoline (4-OMe-I = 4-méthoxy-indoline) HI = octahydroindole *3-FAM = 3-(trifluoroacétylaminométhyl) ** : composé racémique Ri ~I
# : dans cet exemple la formule R1 et RZ représente l'ensemble R2
I C(CH3)s H OMe -11 I C(CH3)3 H '''~.. -12 I C(CH3)3 H --(CHZ)2 13 I C(CH3)3 H (CHz)z - Cl 14 I C(CH3)3 H (CHz)z - Cl I C(CH3)3 H (CHz)z -Cl 16 I C(CH3)3 H (CHz)z - Cl Cl 17 I C(CH3)3 H (CHz)3 -18 I C(CH3)s H (CHz)4 -19 I C(CH3)3 H _CHz_ -20 I C(CH3)3 H (CHz)z -N
21 I C(CH3)3 H (CHz)z -22 I C(CH3)3 H -CHz- -CO-23 I C(CH3)3 Fi (CHz)z -F
24 I C(CH3)3 H (CHz)z - /
25 I C(CH3)3 H (CHz)z - OMe OMe 26 I C(CH3)3 H (CHz)z C~H5 27 I C(CH3)3 H (CHz)z -O
28 I C(CH3)3 H _CHz_ -29 I C(CH3)3 H (CHz)z -30 I C(CH3)3 H - -31 I C(CH3)s H (CHz)z - Me0 32 I C(CH3)3 H (CHz)z N
33 I C(CH3)3 H (CHz)z - O
34 I C(CH3)s H (CHz)z -35 I C(CH3)3 H (CHz)z - / \ CH3 36 I C(CH3)3 H (CHz)z -37 I C(CH3)3 H (CHz)z MeO~ OMe 38 I C(CH3)3 H (CHz)z 39 I C(CH3)3 H (CHz)z 40 I C(CH3)3 H (CHz)z - Me0 OMe 41 I C(CH3)3 H (CHz)z -NHz 42 I C(CH3)3 H (CHz)z _ e \
OH
43 I CH(CH3)z H (CHz)z - e 44 I 4-CI 3-CI (CHz)z - e 45 I e \ H (CHz)z - e 46 I ~ e \ H (CHz)z - e O
47# I ~,, O CH3 (CHz)z _ ~I CH3 o v .~,..
48# I ~ (CHz)z - e \
y N
O~CF
49 I -O-CH(CH3)z H (CHz)z - e 50 I -C(CH3)3 H (CHz)z - e \
51 HI -C(CH3)3 H (CHz)z - e 52 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O- e \
53 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O- e COOH
54 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O-~OOCH3 55 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O-1:00H
56 I H FAM (CHz)z -57 I -C(CH3)3 H H3C~ ~CH3 -N
I _C(CH ) H (CHz)z -0- ~ 0 N
~ H3Ci wCH3 59* 4- -C(CH3)3 H (CHz)z -* OMe-I
60* 5-F-I -C(CH3)3 H (CHz)z -61 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0-N
~ H3Ci wCH3 62 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0- F
OMe 63 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0- F
~OH
64 I -C(CH3)3 H (CHz)z -O- F ~ OMe / O
65 I -C(CH3)3 H (CHz)z -0- F OH
/ O
66 I -C(CH3)s H CHz -OH
67 I -C(CH3)s H CHz -Cl 68 I -C(CH3)3 H CHz - / \ O
v OMe 69 I -C(CH3)s H CHz - ~ \ O
OH
70 I -C(CH3)s H CHz -O OMe 71 I -C(CH3)s H CHz -O OH
72 I -C(CH3)3 H CHz - ~ 0 OMe 73 I -C(CH3)s H CHz - ~ O
OH
74# I ~~. O C CH (CHz)z -~- ~ ~ O
' 3 i . '~.- OMe 75# I y. O C CH (CHz)z -~- ~ ~ O
' 3 . '~.~ OH
76 I -C(CH3)s H CHz -0 OMe 77 I -C(CH3)3 H CHz -O
78 I -O-CH(CH3)z H (CHz)z -O-L:OOH
79* 7- -C(CHs)s H (CHz)z -* NHz-I
80# I ~,, 0 CH3 (CHz)z O
-- L:OOH
81 I -C(CH3)3 (CHz)z -S- Cl ~ OMe 82 I -C(CH3)3 H (CHz)z -S- Cl ~ OH
83 I -C(CH3)3 H CHz - / O
OMe 84 I -C(CH3)3 H CHz - / O
OH
85 I -C(CH3)3 H CHz -NOz 86 I -C(CH3)3 H CHz -87 I -C(CH3)3 H CHz - H
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O OMe 88 I -C(CH3)3 H CHz - H
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O OH
89 I / F H (CHZ)~ -O- \ O
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91# I ~,, O CH3 COOtBu -CHs .\
92# I ~,, 0 CH3 COOH -- \
-. ~.-- ,,,,, 93 I -O-C(CH3)3 H (CH~)Z -O- \
r / OMe 94 I -O-C(CH3)3 H (CH2)~ -0- \
r / OH
95 I -C(CH3)3 H (CH~)2 -0- \
r / ONa Me = CH3 Q = 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine I = indoline (4-OMe-I = 4-méthoxy-indoline) HI = octahydroindole *3-FAM = 3-(trifluoroacétylaminométhyl) ** : composé racémique Ri ~I
# : dans cet exemple la formule R1 et RZ représente l'ensemble R2
Claims (12)
1. Composé de benzènesulfonamide, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) les composés de formule:
dans laquelle - (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en C1-C4 ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
- R1 représente ~ un atome de chlore, ~ un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, ~ un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, ~ un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, ~ un groupe phényle, ou ~ un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, - Y représente:
~ une liaison simple, ~ un groupe alkylène en C1-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en C1-C3, ~ -un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH
~ un groupe -(CH2)n-O-, ~ un groupe -(CH2)n-S-, ou ~ un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, amino, hydroxy, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle ~ X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH, ~ R5 représente OR ou N(R)2, ~ R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1l-C4, ~ p est égal à 0, 1 ou 2 ;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ;
ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
dans laquelle - (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en C1-C4 ou un groupe N(R)2 dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ;
- R1 représente ~ un atome de chlore, ~ un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, ~ un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou en C3-C6 cyclisé, ~ un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, ~ un groupe phényle, ou ~ un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, - Y représente:
~ une liaison simple, ~ un groupe alkylène en C1-C4, linéaire ou ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en C1-C3, ~ -un groupe phényle, un groupe N(R)2 ou un groupe COOH
~ un groupe -(CH2)n-O-, ~ un groupe -(CH2)n-S-, ou ~ un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, amino, hydroxy, ou un groupe de formule -X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle ~ X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH, ~ R5 représente OR ou N(R)2, ~ R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1l-C4, ~ p est égal à 0, 1 ou 2 ;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy ;
ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide) est de configuration S (fig Ia)
3. Composé selon l'une des revendications 1 et 2, pour son utilisation en tant que substance pharmaceutiquement active.
4. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter les neurodégénérescences, les maladies cardiovasculaires, les maladies inflammatoires, le diabète ou les hypercholestérolémies.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2 en tant que substance active.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2 en tant que substance active, en association avec un second principe actif antidiabétique ou hypocholestérolémiant.
7. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des maladies cardiovasculaires et des hypercholestérolémies.
8. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement du diabète.
9. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des neurodégénérescences.
10. Composition selon la revendication 5, destinée au traitement des maladies inflammatoires.
11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
a) faire réagir un acide de formule:
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en C1-C4 ou un groupe N(R)2 dans laque) R
représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec une amine de formule NH2-Y-Ar III
dans laquelle:
Y représente:
~ une liaison simple, ~ un groupe alkylène en C1-C4, linéaire, ramifié ou cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en C1-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)2, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ~ ~un groupe -(CH2)n-O-, ~ ~un groupe -(CH2)n-S-, ou ~ ~un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé
par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule - X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle:
~ ~X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ~ ~R5 représente OH, OR ou N(R)2 ~ ~R représente un groupe alkyle en C1-C4 ~ ~p est égal à 0, 1 ou 2;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, dans un solvant anhydre et en présence d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicyclohexylcarbodiimide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IV
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacétique, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule V
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé
(IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
dans laquelle - R1 représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou R4 représentent un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou R4 sous forme d'une amine libre.
a) faire réagir un acide de formule:
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène, un groupe alcoxy en C1-C4 ou un groupe N(R)2 dans laque) R
représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec une amine de formule NH2-Y-Ar III
dans laquelle:
Y représente:
~ une liaison simple, ~ un groupe alkylène en C1-C4, linéaire, ramifié ou cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en C1-C3, un groupe phényle, un groupe amino protégé par un groupe amino protecteur (différent de Boc) ou un groupe N(R)2, dans lequel R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ~ ~un groupe -(CH2)n-O-, ~ ~un groupe -(CH2)n-S-, ou ~ ~un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé
par un groupe amino protecteur (différent de Boc), ou un groupe de formule - X-[C(R)2]p-COR5 dans laquelle:
~ ~X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre ~ ~R5 représente OH, OR ou N(R)2 ~ ~R représente un groupe alkyle en C1-C4 ~ ~p est égal à 0, 1 ou 2;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, dans un solvant anhydre et en présence d'un catalyseur tel que par exemple le DCC (dicyclohexylcarbodiimide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule IV
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, b) faire réagir le composé de formule IV obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacétique, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule V
dans laquelle (H), Y et Ar conservent la même signification que dans le composé
(IV), c) faire réagir le composé de formule V avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
dans laquelle - R1 représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C6, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle éventuellement substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, dans un solvant, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, (H), Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ, d) si nécessaire, dans le cas où l'un des substituants R3 ou R4 représentent un groupe amino protégé, éliminer le groupement aminoprotecteur pour obtenir R3 ou R4 sous forme d'une amine libre.
12. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à
a) faire réagir un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
dans laquelle - R1 représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C8, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, avec un ester de formule VII
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, dans un solvant anhydre, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIII
dans laquelle (H), R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, d) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
dans laquelle (H), R1 et R2 restent inchangés, e) faire réagir le composé acide (IX) avec une amine primaire de formule III
dans laquelle Y représente:
~ une liaison simple, ~ un groupe alkylène en C1-C4, linéaire, ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en C1-C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2, ou un groupe COOH, ~ un groupe -(CH2)n-O-, ~ un groupe -(CH2)n-S-, ou ~ un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé
par un groupe amino protecteur ou un groupe de formule -X-[C(R)2]P-COR5 dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, o R5 représente OH, OR ou N(R)2, o R représente un groupe alkyle en C1-C34, o p est égal à 0, 1 ou2;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé
selon la revendication 11, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle (H), R1, R2, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ.
a) faire réagir un chlorure de benzènesulfonyle de formule VI
dans laquelle - R1 représente un atome de chlore, un groupe alkyle en C3-C8, ramifié ou cyclisé, un groupe alkoxy en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe phénoxy éventuellement substitué par un halogène, un groupe phényle, ou un groupe aminométhyle substitué par un groupe acétyle ou trifluoroacétyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, ou, - R1 et R2 forment ensemble un hétérocycle oxygéné ou azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C3, par un groupe acyle ou par un groupe perfluoroacyle en C2-C3, avec un ester de formule VII
dans laquelle (H) représente un hétérocycle saturé azoté à 5 ou 6 chaînons condensé avec un noyau phényle ou cyclohexyle, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, dans un solvant anhydre, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures pour obtenir le composé de formule VIII
dans laquelle (H), R1 et R2 conservent la même signification que dans les composés de départ, d) transformer l'ester VIII en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule IX
dans laquelle (H), R1 et R2 restent inchangés, e) faire réagir le composé acide (IX) avec une amine primaire de formule III
dans laquelle Y représente:
~ une liaison simple, ~ un groupe alkylène en C1-C4, linéaire, ramifié ou en C3-C4 cyclisé, éventuellement substitué par un groupe alkoxy en C1-C3, un groupe phényle, un groupe N(R)2, ou un groupe COOH, ~ un groupe -(CH2)n-O-, ~ un groupe -(CH2)n-S-, ou ~ un groupe -(CH2)m-CO-, n est égal à 2 ou 3, m est égal à 1, 2 ou 3, R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, - Ar représente un noyau aromatique ou hétéroaromatique choisi parmi les groupes phényle, naphtalényle, tétrahydronaphtalényle, pyridinyle ou indolyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants R3, R4 identiques ou différents choisi parmi un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, phényle, phénoxy, trifluorométhyle, hydroxy, un groupe amino protégé
par un groupe amino protecteur ou un groupe de formule -X-[C(R)2]P-COR5 dans laquelle o X représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, o R5 représente OH, OR ou N(R)2, o R représente un groupe alkyle en C1-C34, o p est égal à 0, 1 ou2;
lesdits substituants R3 et R4 pouvant en outre former ensemble un groupe méthylènedioxy, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé
selon la revendication 11, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle (H), R1, R2, Y et Ar conservent la même signification que dans les composés de départ.
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