JP2007536355A - Lxr受容体モジュレーター - Google Patents
Lxr受容体モジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007536355A JP2007536355A JP2007512270A JP2007512270A JP2007536355A JP 2007536355 A JP2007536355 A JP 2007536355A JP 2007512270 A JP2007512270 A JP 2007512270A JP 2007512270 A JP2007512270 A JP 2007512270A JP 2007536355 A JP2007536355 A JP 2007536355A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- harom
- phenyl
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Description
・ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体コアクチベーター−1α(PGC−1)、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)及びグルコース−6−ホスファターゼの発現の減少;
・肝グルコースの使用に有利にはたらくグルコキナーゼの発現の誘導。
i)次式の構造を有する化合物;
− (H)は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ基又はN(R)2基(Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表す)で置換されていてもよい、フェニル環又はシクロヘキシル環と縮合した5又は6員環の窒素含有飽和複素環を表し、
− R1は次:
・塩素原子、
・分岐又は環状のC3−C6アルキル基、
・鎖状若しくは分岐のC2−C6、又は、環状のC3−C6アルコキシ基、
・ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ基、
・フェニル基、あるいは、
・アセチル基又はトリフルオロアセチル基で置換されていてもよいアミノメチル基:を表し、
− R2は水素原子又はハロゲンを表す、あるいは、
− R1及びR2は一緒になって、1つ以上のC1−C3アルキル基、アシル基又はC2−C3パーフルオロアシル基で置換されていてもよい、酸素含有又は窒素含有複素環式化合物を形成し、
− Yは次:
・単結合、
・C1−C3アルコキシ基、フェニル基、N(R)2基若しくはCOOH基で置換されていてもよい、鎖状若しくは分岐のC1−C4、若しくは、環状のC3−C4アルキレン基、
・−(CH2)n−O−基
・−(CH2)n−S−基、又は、
・−(CH2)m−CO−基:を表し、
nは2又は3であり、
mは1、2又は3であり、
Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表し、
− Arは、フェニル基、ナフタレニル(naphthalenyl)基、テトラヒドロナフタレニル(tetrahydronaphthalenyl)基、ピリジニル基又はインドリル基から選択される芳香環又は複素環式芳香環を表し、これは、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、ヒドロキシ基、又は、式「−X−[C(R)2]p−COR5」の構造
(式中、・Xは単結合、酸素原子、硫黄原子又はNH基を表し、
・R5はOR又はN(R)2を表し、
・Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表し、
・pは0、1又は2である)を有する基から選択される1つ又は2つの同一又は異なる置換基R3、R4で置換されていてもよく、
上記置換基R3及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基を形成することもできる:
ii)式(I)の上記化合物の医薬品に許容される塩。
本明細書において、フェニル環又はシクロヘキシル環と縮合した5又は6員環の窒素含有飽和複素環は、2,3−ジヒドロインドール、オクタヒドロインドール、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、及び、デカヒドロイソキノリン等の複素環式化合物を意味する。分岐又は環状のC3−C6アルキル基は、炭素原子3〜6個を有する分岐又は環状の炭化水素鎖を意味し、例えば、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基、1−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロペンチルメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。C1−C4アルキル基は、炭素原子1〜4個を有する鎖状若しくは分岐の炭化水素鎖、又は、炭素原子を3個若しくは4個有する環を意味する。C1−C4アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、1−メチルエチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基及びシクロプロピルメチル基が含まれる。鎖状、分岐又は環状のC2−C6アルコキシ基は、特に、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、1−メチルエトキシ基、1−エチルエトキシ基又はシクロヘキシルオキシ基を意味する。鎖状又は分岐のC1−C4アルコキシ基は、特に、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、1−メチルエトキシ基、1−エチルエトキシ基、又は、1−若しくは2−メチルプロポキシ基を意味する。
a)次式の酸;
式「NH2−Y−Ar (III)」のアミン
(式中、
Yは次:
・単結合、
・C1−C3アルコキシ基、フェニル基、アミノ保護基(Boc以外)で保護されたアミノ基、若しくは、N(R)2基(Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表す)で置換されていてもよい、鎖状若しくは分岐のC1−C4アルキレン基、若しくは、環状のC3−C4基、
・−(CH2)n−O−基
・−(CH2)n−S−基、又は、
・−(CH2)m−CO−基:を表し、
nは2又は3であり、
mは1、2又は3であり、
Arは、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ピリジニル基又はインドリル基から選択される芳香環又は複素環式芳香環を表し、これは1つ又は2つの置換基R3、R4で置換されていてもよく、この置換基は、同一又は異なっていてよく、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基又はヒドロキシ基、アミノ保護基(Boc以外)で保護されたアミノ基、又は、式「−X−[C(R)2]p−COR5」の基
(式中、・Xは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・R5はOH、OR又はN(R)2を表し、
・RはC1−C4アルキル基を表し、
・pは0、1又は2である)から選択され、
上記置換基R3及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基を形成することもできる);とを、
ジクロロメタン等の無水溶媒中で、かつ、遊離の、又は、樹脂若しくはHOAT(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)にグラフトさせたDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)等の触媒の存在下において、室温に近い温度で2〜20時間反応させて、式IVのアミド;
b)上記で得られた式IVの化合物と、トリフルオロ酢酸とを、ジクロロメタン等の溶媒中で室温において2〜20時間反応させることによって、式Vの化合物;
c)式Vの化合物と、式VIのベンゼンスルホニルクロリド;
− R1は塩素原子、分岐若しくは環状のC3−C6アルキル基、鎖状、分岐若しくは環状のC2−C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ基、フェニル基、アセチル基若しくはトリフルオロアセチル基で置換されていてもよいアミノメチル基を表し、
− R2は水素原子若しくはハロゲンを表す、又は、
− R1及びR2は一緒になって、1つ以上のC1−C3アルキル基、アシル基若しくはC2−C3パーフルオロアシル基で置換されていてもよい、酸素含有若しくは窒素含有複素環式化合物を形成する);とを、
ジクロロメタン等の溶媒中で、室温において2〜20時間反応させて、式Iの化合物;
(d)必要であれば、Ar基の置換基R3又はR4の1つが、保護されたアミノ基を表す場合に、アミノ保護基を除去してR3又はR4を遊離アミンとして得る段階。
a)式VIのベンゼンスルホニルクロリド;
− R1は塩素原子、分岐若しくは環状のC3−C6アルキル基、鎖状、分岐若しくは環状のC2−C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ基、フェニル基、又は、アセチル基若しくはトリフルオロアセチル基で置換されていてもよいアミノメチル基を表し、
− R2は水素原子又はハロゲンを表す、あるいは、
− R1及びR2は一緒になって、1つ以上のC1−C3アルキル基、アシル基又はC2−C3パーフルオロアシル基で置換されていてもよい、酸素含有又は窒素含有複素環式化合物を形成する);と、
式VIIのエステル;
ジクロロメタン等の無水溶媒中で、室温において2〜10時間反応させて、式VIIIの化合物;
b)当業者に公知の方法に従って、含水アルコール媒体中で塩基を使用して、式VIIIのエステルを酸に変換し、式IXの酸;
c)酸性化合物(IX)と、式III「NH2−Y−Ar (III)」の第一級アミン
(式中、
Yは次:
・単結合、
・C1−C3アルコキシ基、フェニル基、N(R)2基若しくはCOOH基で置換されていてもよい、鎖状若しくは分岐のC1−C4アルキレン基、若しくは、環状のC3−C4基、
・−(CH2)n−O−基
・−(CH2)n−S−基、又は、
・−(CH2)m−CO−基:を表し、
nは2又は3であり、
mは1、2又は3であり、
Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表し、
Arは、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ピリジニル基又はインドリル基から選択される芳香環又は複素環式芳香環を表し、これは、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基又はN(R)2基、アミノ保護基で保護されたアミノ基、又は、式「−X−[C(R)2]p−COR5」の基
(式中、・Xは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・R5はOH、OR又はN(R)2を表し、
・RはC1−C4アルキル基を表し、
・pは0、1又は2である)から選択される1つ又は2つの同一又は異なる置換基R3、R4で置換されていてもよく、
上記置換基R3及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基を形成することもできる)とを、
上記過程の段階(a)に記載された方法と類似する方法によって反応させて、式(I)の化合物;
− mmol=ミリモル
− Boc=t−ブトキシカルボニル(又は、1,1−ジメチルエトキシカルボニル)
− HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニルカルボン酸、メチルエステル
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニルカルボン酸メチルエステル300mg(1.32mmol)とアセトニトリル20mlの溶液を調製し、室温で、4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリド309mg(1.32mmol)を添加した後、N−メチルモルホリン0.29ml(2.64mmol)を添加する。この反応混合物を溶媒を還流しながら18時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。蒸発残渣を酢酸エチル50ml中に集め、1N塩酸溶液で洗浄した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてメチルシクロヘキサン/酢酸エチル(99/1;v/v)混合物を使用し、その後メチルシクロヘキサン/酢酸エチル(95/5;v/v)混合物を使用して、粗生成物を精製する。これによって、所望の物質を白色の固体として得る(収率22%)。
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニルカルボン酸
調製例Iで得られた化合物112mg(0.289mmol)をテトラヒドロフラン6ml及び水4mlと混合し、撹拌しながら室温で、リチン18mg(0.429mmol)を添加する。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、塩酸溶液で酸性度をpH1に上げ、水で希釈してから酢酸エチル25mlで3回抽出する。有機相を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。これによって、所望の物質をオレンジ色の固体として得る(収率86%)。
PS−カルボジイミド樹脂(カルボジイミド基で官能基化されたポリスチレン樹脂、Argonaut Technologies社より入手)150mg(0.20mmol)をジクロロメタン5ml中で30分間順応させた後、溶媒をろ過して除去する。この樹脂をジクロロメタン4mlで洗浄した後、調製例IIで得られた酸50mg(0.134mmol)とジクロロメタン5mlの溶液、2−フェニルエタンアミン25μl(0.2mmol)及びHOAT 5mgを添加する。この反応混合物を室温で18時間撹拌した後、IR120樹脂200mgを添加してから、反応混合物を室温で3時間再び撹拌する。この混合物の液体相をろ過によって分離し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてメチルシクロヘキサン/酢酸エチル(70/30;v/v)混合物を使用して、粗生成物を精製する。これによって、所望の物質を白色の固体として得る(収率=55%)。
F=142−143℃
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド4.25g(19.9mmol)とTHF(テトラヒドロフラン)100mlの溶液を調製し、トリエチルアミン5.55ml(39.8mmol)を添加する。この混合物を撹拌して0℃に冷却し、4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリド6.02g(25.86mmol)とTHF 40mlの溶液を徐々に添加する。この反応混合物を室温で20時間撹拌し続けた後、水140mlを使用して加水分解して、酢酸エチル200mlで3回抽出する。有機相を集めて水50mlで3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてメチルシクロヘキサン/酢酸エチル(90/10;v/v)混合物を使用し、その後メチルシクロヘキサン/酢酸エチル(80/20;v/v)混合物を使用して、蒸発残渣を精製する。これによって、所望の物質を白色の結晶として得る(収率=53%)。
F=122℃
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボン酸
調製例IIIで得られたエステル2g(5.36mmol)をジオキサン20ml中に溶解し、水5mlを添加した後、水酸化ナトリウム0.43g(10.7mmol)を添加する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。白色の残渣を水30ml中に溶解し、得られた溶液を、1M塩酸溶液でpH1に酸性化する。白色の沈殿をろ過によって分離した後、デシケーター中で乾燥させる。これによって、所望の酸を白色の粉末として得る(収率=85%)。
PS−EDC樹脂(ポリスチレン樹脂と結合させたN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)400mg(0.556mmolに相当)をジクロロメタン4ml中で撹拌しながら15分間順応させた後、溶媒をろ過して除去する。この樹脂をジクロロメタン4mlで数回洗浄した後、調製例IVで得られた酸100mg(0.278mmol)、及び、2−フェノキシエタンアミン25.4mg(0.185mmol)とジクロロメタン6mlの溶液を添加する。この混合物を室温で20時間撹拌し、イソシアネート樹脂0.278mmolを添加する。この混合物を室温で2時間撹拌し、アンバーライト(商標)IRA 400樹脂0.278mmolを添加する。この混合物を2時間再び撹拌した後、樹脂をろ過によって除去する。その後、ろ液を減圧下で濃縮する。これによって、所望の化合物を白色の粉末として得る(収率=58%)。
収率=17%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.22 (t,1H,NHCO), 8.07 (d,2H,Harom.), 7.66 (d,2H,Harom.), 7.54 (d,2H,Harom.), 7.45 (m,3H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.08 (d,1H,Harom.), 7.02 (t,1H,Harom.), 4.68 (dd,1H,NCHCO), 3.41 (m,2H,CH2NCO), 2.99 (dd,1H,CH2CHCO), 2.89 (t,2H,CH2Ph), 2.79 (dd,1H,CH2CHCO), 1.24 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 508 (MH+).
収率=26%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.22 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.32−7.20 (m,2H,Harom.), 7.10−6.99 (m,5H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.37 (m,2H,CH2NCO), 3.04 (dd,1H,CH2CHCO), 2.81 (dd,1H,CH2CHCO), 2.75 (t,2H,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 481 (MH+).
収率=23%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.38 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.47−7.40 (m,3H,Harom.), 7.29−7.22 (m,2H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.03 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.33 (m,2H,CH2NCO), 3.09−3.00 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 2.87 (dd,1H,CH2CHCO), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
収率=15%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.08 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.44 (t,1H,Harom.), 7.30−7.18 (m,6H,Harom.), 7.09 (t,1H,Harom.), 7.01 (td,1H,Harom.), 4.72 (dd,1H,NCHCO), 3.27 (m,2H,CH2NCO), 3.05−2.90 (m,2H,H2CHCO,CHPh), 2.75 (dd,1H,CH2CHCO), 1.25 (s,9H,tBu); 1.18 (d,3H,CH3).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
収率=19%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.17 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.22−7.10 (m,3H,Harom.), 7.04−6.96 (m,4H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.32 (m,2H,CH2NCO), 3.05 (dd,1H,CH2CHCO), 2.84 (dd,1H,CH2CHCO), 2.69 (t,2H,CH2Ph), 2.27 (s,3H,CH3), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
収率=18%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.21 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.47 (m,3H,Harom.), 7.22−7.09 (m,3H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.68 (dd,1H,NCHCO), 3.35 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.83−2.78 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
収率=92%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.25 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.27−7.20 (m,3H,Harom.), 7.15−7.01 (m,4H,Harom.), 4.68 (dd,1H,NCHCO), 3.35 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.85−2.74 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 481 (MH+).
収率=11%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.01 (d,1H,NHCO), 7.68 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.47 (d,1H,Harom.), 7.18−7.03 (m,8H,Harom.), 4.74 (dd,1H,NCHCO), 4.05 (m,1H,CHNCO), 3.31 (d,2H,OCH2CHN), 3.28 (s,3H,OCH3), 3.02 (dd,1H,CH2CHCO), 2.78−2.71 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 507 (MH+).
収率=24%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.48 (t,1H,NHCO), 7.73 (d,2H,Harom.), 7.57 (dd,2H,Harom.), 7.42 (dd,1H,Harom.), 7.26−7.11 (m,7H,Harom.), 7.00 (t,1H,Harom.), 4.67 (dd,1H,NCHCO), 3.16 (m,1H,CHNCO), 2.96−2.83 (m,2H,CH2CHCO), 2.00 (m,1H,CHPh), 1.25 (s,9H,tBu), 1.18 (m,2H,PhCHCH2);
MS (ESI+) m/z 475 (MH+).
収率=34%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 250MHz), δ: 8.22 (t,1H,NHCO), 7.72 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.29−7.11 (m,12H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 4.01 (t,1H;CH(Ph)2), 3.45 (m,2H,CH2NCO), 3.17−2.86 (m,2H,CH2CHCO), 2.22 (m,2H,CH2−CH), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 553 (MH+).
収率=31%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.26 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.40 (d,1H,Harom.), 7.25−7.20 (m,4H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.03 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.35 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.89−2.80 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 497 (MH+).
収率=26%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.20 (t,1H,NHCO), 7.70 (d,2H,Harom.), 7.56 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.29−7.10 (m,6H,Harom.), 7.03 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.35 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.84−2.72 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 497 (MH+).
収率=24%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.17 (t,1H,NHCO), 7.68 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.30−7.18 (m,5H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.05 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.35 (m,2H,CH2NCO), 3.02 (dd,1H,CH2CHCO), 2.80 (dd,1H,CH2CHCO), 2.72 (t,2H,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 497 (MH+).
収率=24%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.24 (t,1H,NHCO), 7.68 (d,2H,Harom.), 7.57−7.54 (m,3H,Harom.), 7.46 (d,1H,Harom.), 7.24 (m,3H,Harom.), 7.11 (d,1H,Harom.), 7.02 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.34 (m,2H,CH2NCO), 3.01 (dd,1H,CH2CHCO), 2.87−2.78 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
収率=19%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.20 (t,1H,NHCO), 7.73 (d,2H,Harom.), 7.57 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.30−7.11 (m,7H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.72 (dd,1H,NCHCO), 3.16−3.08 (m,3H,CH2NCO,CH2CHCO), 2.91 (dd,1H,CH2CHCO), 2.58 (t,2H,CH2Ph), 1.73 (m,2H,CH2CH2Ph)1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
収率=25%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.12 (t,1H,NHCO), 7.71 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.44 (d,1H,Harom.), 7.29−7.10 (m,7H,Harom.), 7.00 (t,1H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.15−3.04 (m,3H,CH2NCO,CH2CHCO), 2.88 (dd,1H,CH2CHCO), 2.58 (t,2H,CH2Ph), 1.60−1.42 (m,4H,CH2CH2CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 491 (MH+).
収率=42%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.72 (t,1H,NHCO), 7.72 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.46 (d,1H,Harom.), 7.32−7.22 (m,6H,Harom.), 7.12 (d,1H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.82 (dd,1H,NCHCO), 3.34 (t,2H,CH2NCO), 3.16 (dd,1H,CH2CHCO), 2.94 (dd,1H,CH2CHCO), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 449 (MH+).
収率=17%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.23 (t,1H,NHCO), 7.71 (d,2H,Harom.), 7.55 (m,3H,Harom.,NH), 7.46 (d,1H,Harom.), 7.33 (d,1H,Harom.), 7.20 (t,1H,Harom.), 7.14−6.95 (m,6H,Harom.), 4.74 (dd,1H,NCHCO), 3.38 (m,2H,CH2NCO), 3.04 (dd,1H,CH2CHCO), 2.92−2.82 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 502 (MH+).
収率=25%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.42 (m,2H,Harom.), 8.24 (t 1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.59−7.54 (m,3H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.28−7.22 (m,2H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.02 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.38 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.83−2.73 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 464 (MH+).
収率=33%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.46 (t,1H,NHCO), 7.99 (d,2H,Harom.), 7.72 (d,2H,Harom.), 7.66 (d,1H,Harom.), 7.58−7.46 (m,5H,Harom.), 7.23 (t,1H,Harom.), 7.14 (d,1H,Harom.), 7.03 (t,1H,Harom.), 4.95 (dd,1H,NCHCO), 4.74 (dd,1H,CH2NCO), 4.62 (dd,1H,CH2NCO), 3.15 (dd,1H,CH2CHCO), 3.01 (dd,1H,CH2CHCO), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
収率=11%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.17 (t,1H,NHCO), 7.68 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.22−7.02 (m,7H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.35 (m, 2H,CH2NCO), 3.02 (dd,1H,CH2CHCO), 2.81 (dd,1H,CH2CHCO), 2.71 (t,2H,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 481 (MH+).
収率=20%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.49 (dd,1H,Harom.), 8.30 (t,1H,NHCO), 7.70−7.66 (m,3H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.23−7.19 (m,3H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.02 (t,1H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.47 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.91−2.82 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 464 (MH+).
収率=21%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.17 (t,1H,NHCO), 7.70 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.44 (d,1H,Harom.), 7.21 (t,1H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 6.39 (d,2H,Harom.), 6.33 (t,1H,Harom.), 4.72 (dd,1H,NCHCO), 3.70 (s,6H,OCH3), 3.32 (m,2H,CH2NCO), 3.02 (dd,1H,CH2CHCO), 2.85 (dd,1H,CH2CHCO), 2.69 (t,2H,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 523 (MH+).
収率=19%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.16 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.09 (s,4H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.31 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.82 (dd,1H,CH2CHCO), 2.68 (t,2H,CH2Ph), 2.56 (q,2H,CH2CH3), 1.25 (s,9H,tBu), 1.15 (t,3H,CH3).
MS (ESI+) m/z 491 (MH+).
収率=11%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.21 (t,1H,NHCO), 7.68 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.40−6.84 (m,11H,Harom.), 6.84 (t,1H,Harom.), 4.67 (dd,1H,NCHCO), 3.36 (m,2H,CH2NCO), 3.02 (dd,1H,CH2CHCO), 2.86−2.73 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 555 (MH+).
収率=13%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.73 (t,1H,NHCO), 8.05 (m,1H,Harom.), 7.94 (m,1H,Harom.), 7.85 (m,1H,Harom.), 7.73 (dd,2H,Harom.), 7.57−7.44 (m,7H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.12 (d,1H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.92−4.83 (m,2H,NCHCO,CH2NCO), 4.72 (dd,1H,CH2NCO), 3.15 (dd,1H,CH2CHCO), 2.94 (dd,1H,CH2CHCO), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 499 (MH+).
収率=12%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.14 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.12−7.01 (m,6H,Harom.), 4.70 (dd,1H,NCHCO), 3.29 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.83 (dd,1H,CH2CHCO), 2.67 (t,2H,CH2Ph), 2.26 (s,3H,CH3), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
収率=7%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.52 (t,1H,NHCO), 7.76 (dd,2H,Harom.), 7.56 (dd,2H,Harom.), 7.41 (dd,1H,Harom.), 7.24−7.12 (m,6H,Harom.), 6.99 (t,1H,Harom.), 4.96 (m,1H,CHNCO), 4.79 (m,1H,NCHCO), 3.17 (m,1H,CH2CHCO), 2.97 (m,1H,CH2CHCO), 2.76 (m,2H,CH2CH2CH2CHNCO), 1.92−1.69 (m,4H,CH2CH2CHNCO), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 489 (MH+).
収率=7%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.14 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.25−6.93 (m,6H,Harom.), 6.84 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.78 (s,3H,OCH3), 3.29 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.84 (dd,1H,CH2CHCO), 2.72 (m,2H,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 493 (MH+).
収率=14%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.64 (m,2H,Harom.), 8.29 (t,1H,NHCO), 7.68−7.63 (m,4H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.23 (t,1H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.02 (t,1H,Harom.), 4.66 (dd,1H,NCHCO), 3.35 (m,2H,CH2NCO), 3.06−2.94 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 2.80 (dd,1H,CH2CHCO), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 464 (MH+).
収率=10%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.14 (t,1H,NHCO), 7.70 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 6.78 (m,2H,Harom.), 6.62 (d,1H,Harom.), 5.95 (s,2H,OCH2O), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.26 (m,2H,CH2NCO), 3.04 (dd,1H,CH2CHCO), 2.84 (dd,1H,CH2CHCO), 2.64 (t,2H,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 507 (MH+).
収率=11%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.22 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.63 (d,2H,Harom.), 7. 55 (d,4H,Harom.), 7.45 (t,3H,Harom.), 7.37−7.22 (m,4H,Harom.), 7.09 (d,1H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.74 (dd,1H,NCHCO), 3.36 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.88−2.75 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 539 (MH+).
収率=10%;白色の粉末;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.17 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.28−7.22 (m,3H,Harom.), 7.10 (d,3H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.31 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.82 (dd,1H,CH2CHCO), 2.68 (t,2H,CH2Ph), 1.25 (s,18H,tBu).
MS (ESI+) m/z 519 (MH+).
収率=10%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.14 (t,1H,NHCO), 7.70 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.03−6.97 (m,3H,Harom.), 6.89 (d,1H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.31 (m,2H,CH2NCO), 3.05 (dd,1H,CH2CHCO), 2.84 (dd,1H,CH2CHCO), 2.65 (t,2H,CH2Ph), 2.18 (s,6H,CH3), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 491 (MH+).
収率=6%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.22 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.46 (d,1H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.10 (d,1H,Harom.), 7.04−6.90 (m,3H,Harom.), 6.70 (d,1H,Harom.), 4.70 (dd,1H,NCHCO), 3.78 (s,3H,OCH3), 3.73 (s,3H,OCH3), 3.29 (m,2H,CH2NCO), 3.04 (dd,1H,CH2CHCO), 2.86 (dd,1H,CH2CHCO), 2.72 (t,2H,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu);
MS (ESI+) m/z 523 (MH+).
収率=14%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.17 (t,1H,NHCO), 7.70 (d,2H,Harom.), 7.55 (d,2H,Harom.), 7.45 (d,1H,Harom.), 7.22−7.10 (m,3H,Harom.), 7.03−6.98 (m,4H,Harom.), 4.71 (dd,1H,NCHCO), 3.31 (m,2H,CH2NCO), 3.05 (dd,1H,CH2CHCO), 2.84 (dd,1H,CH2CHCO), 2.69 (t,2H,CH2Ph), 2.27 (s,3H,CH3), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 477 (MH+).
収率=9%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz), δ: 8.22 (t,1H,NHCO), 7.69 (d,2H,Harom.), 7.57−7.46 (m,7H,Harom.), 7.22 (t,1H,Harom.), 7.08 (d,1H,Harom.), 7.01 (t,1H,Harom.), 4.69 (dd,1H,NCHCO), 3.39 (m,2H,CH2NCO), 3.03 (dd,1H,CH2CHCO), 2.87−2.75 (m,3H,CH2CHCO,CH2Ph), 1.25 (s,9H,tBu).
MS (ESI+) m/z 531 (MH+).
PSカルボジイミド樹脂420mg(0.556mmol)をジクロロメタン4ml中で順応させる。10分間撹拌した後、樹脂をろ過して、その後、ジクロロメタン4mlで3回洗浄する。ジクロロメタン4ml及びテトラヒドロフラン(THF)4mlを添加した後、調製例IVで得られた酸100mg(0.278mmol)、2,5−ジメトキシベンゼンエタンアミン33.5mg(0.185mmol)及びHOAT 3.8mg(0.019mmol)を連続して導入する。その後、反応媒体を室温で撹拌する。16時間撹拌した後、IRA 400樹脂0.278mmolを反応媒体中に導入してから、2時間撹拌した後、イソシアネート樹脂0.278mmolを導入する。1時間撹拌した後、反応媒体をろ過して、その後、この樹脂をジクロロメタン3mlで3回洗浄する。ろ液を集めて濃縮した後、減圧下で乾燥させる。これによって、所望の化合物を無色の油として得る(収率60%)。
MS (ESI+) m/z 523 (MH+).
調製例IVで得られた酸100mg(0,278mmol)をジクロロメタン4ml及びTHF4mlに溶解して溶液を調製し、その後、EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド)64mg(0.334mmol)及びHOAT 7.8mg(0.028mmol)を添加する。室温で10分間撹拌した後、4−アミノベンゼンエタンアミン45.5mg(0.334mmol)、並びに、ジクロロメタン/THF(50/50)混合物4ml及びトリエチルアミン58μl(0.682mmol)を添加する。その後、反応媒体を室温で2時間撹拌する。その後、この媒体を、水20mlを添加することによって処理してから、酢酸エチル50mlで3回抽出する。その後、有機相を再び合わせて、水50mlで3回洗浄する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチル(95/5;v/v)混合物を使用し、その後ジクロロメタン/酢酸エチル(90/10;v/v)混合物を使用して、得られた粗生成物を精製する。これによって、所望の物質を白色の泡状で得る(収率30%)。
MS (ESI+) m/z 478 (MH+).
調製例IVで得られた酸100mg(0.278mmol)をジクロロメタン4ml及びTHF4mlに溶解して溶液を調製した後、EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド)64mg(0.334mmol)及びHOAT 7.8mg(0.028mmol)を添加する。室温で10分間撹拌した後、4−(2−アミノエチル)フェノール45.8mg(0.334mmol)、並びに、ジクロロメタン/THF(50/50)混合物4ml及びトリエチルアミン58μl(0.682mmol)を添加する。その後、反応媒体を室温で2時間撹拌する。その後、この媒体を、水20mlを添加することによって処理してから、酢酸エチル50mlで3回抽出する。その後、有機相を再び合わせて、水50mlで3回洗浄する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させてから、減圧下で濃縮する。その後、シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチル(95/5;v/v)混合物を使用し、その後ジクロロメタン/酢酸エチル(90/10;v/v)混合物を使用して、得られた粗生成物を精製する。これによって、所望の物質を白色の固体として得る(収率40%)。
MS (ESI+) m/z 479 (MH+).
2,3−ジヒドロ−2−[[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−(2S)−1H−インドール−1−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
DCC樹脂(シクロヘキシルカルボジイミド)564mg(0.75mmol)を室温で30分間、ジクロロメタン8ml中で順応させる。溶媒をろ過によって除去した後、ジクロロメタン8ml、2,3−ジヒドロ−(2S)1H−インドール−1,2−ジカルボン酸、1−(1,1−ジメチルエチルエステル132mg(0.5mmol)、HOAT 10mgを添加し、その後、2−フェニルエタンアミン94μl(0.75mmol)を添加する。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、IR 120樹脂1gを添加する。この混合物を3時間再び撹拌した後、樹脂をろ過によって除去する。その後、ろ液をIRA 400樹脂1gの存在下で2時間撹拌する。樹脂をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。これによって、所望のアミドを無色の油として得る(収率88%)。
MS (ESI+) m/z 367 (MH+).
2,3−ジヒドロ−N−(2−フェニルエチル)−(2S)−1H−インドール−2−カルボキサミド
調製例Vで得られたエステル4.3g(11.7mmol)をジクロロメタン5ml中に溶解して溶液を調製する。その後、濃トリフルオロ酢酸4mlを添加してから、反応媒体を室温で24時間撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で濃縮してから、10%重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってpH8に中和する。その後、得られた溶液を酢酸エチル50mlで3回抽出してから、有機相を水50mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。その後、シリカゲルクロマトグラフィーにてトルエン/イソプロパノール(100/5;v/v)混合物を溶離液として、得られた残渣を精製する。これによって、所望の化合物を薄褐色の固体として得る(収率82%)。
F=112−116℃
モルホリン樹脂(モルホリノメチルPS−HL 2%樹脂DVB Novabiochem)96mg(0.38mmol)をジクロロメタン3ml中で順応させる。溶媒を除去した後、アセトニトリル1ml、4(1−メチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリド52.4mg(0.24mmol)、調製例VIで得られた化合物50mg(0.187mmol)、続いてフッ化セシウム3mg(0.19mmol)を連続して添加する。その後、反応媒体を室温で撹拌する。20時間撹拌した後、樹脂をろ過して、ろ液をジクロロメタン3ml中に回収し、ポリアミン樹脂(ポリアミン樹脂HL Novabiochem)92mg(0.24mmol)で処理する。20時間撹拌した後、樹脂をろ過して、ろ液をジクロロメタン3ml中に回収し、IR 120アンバーライト(商標)樹脂0.37mmolで処理する。20時間撹拌した後、樹脂をろ過して、ろ液を濃縮してから、減圧下で乾燥させる。これによって、所望の物質を白色の固体として得る(収率45%)。
MS (ESI+) m/z 449 (MH+).
収率=46%;白色の固体
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 8.25 (t,1H,NHCO), 8.02 (d,1H,Harom.), 7.83 (d,1H,Harom.), 7.72 (dd,1H,Harom.), 7.43 (d,1H,Harom.), 7.27−7.14 (m,7H,Harom.), 7.04 (t,1H,Harom.), 4.84 (dd,1H,NCHCO), 3.36 (m,2H,CH2NCO), 3.13 (dd,1H,CH2CHCO), 2.85 (dd,1H,CH2CHCO), 2.73 (t,2H,CH2Ph).
Rf=0.8 (CH2Cl2/AcOEt:9/1);
MS (ESI+) m/z 475 (MH+).
収率=28%;白色の固体
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.22 (t,1H,NHCO), 7.84 (s,4H,Harom.), 7.70 (d,2H,Harom.), 7.51−7.45 (m,4H,Harom.), 7.27−7.03 (m,8H,Harom.), 4.79 (dd,1H,NCHCO), 3.36 (m,2H,CH2NCO), 3.08 (dd,1H,CH2CHCO), 2.85 (dd,1H,CH2CHCO), 2.74 (t,2H,CH2Ph).
Rf=0.6 (CH2C l2/AcOEt:9/1);
MS (ESI+) m/z 483 (MH+).
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.16 (t,1H); 7.75 (d,2H); 7.42−7.46 (m,3H); 7.01−7.30 (1m,3H); 4.71 (dd,1H); 3.33 (m,2H); 3.06 (dd,1H); 2.84 (dd,1H); 2.72 (t,2H).
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.13 (t,1H); 7.54 (d,1H); 7.44(d,1H); 7.25 (dd,1H); 7.15−7.25 (m,6H); 7.12 (d,1H); 7.02 (td,1H); 6,76 (d,1H); 4.68 (dd,1H); 3.33 (m,2H); 3.00(dd,1H); 2.62−2.83 (dd,1H); 2.78 (m,4H); 1.75 (t,2H); 1.26 (d,6H).
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.15(m,1H); 7.80 (dd,1H); 7.55 (m,1H); 7.46 (d,1H); 7.34 (d,1H); 7.09−7.32 (m,7H); 7.01(td,1H); 4.65−4.91 (m,3H); 3.78 (t,2H); 3.35 (q,2H); 2.81−3.06 (m,4H); 2.73 (t,2H).
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 8.15 (t,1H); 7.64 (d,1H); 7.44(d,2H); 7.10−7.26 (m,7H); 6.98−7.05 (m,3H); 4.68 (m,2H); 3.33(m,2H); 3.00(dd,1H); 2.83 (dd,1H); 2.72 (t,2H); 1.24 (d,6H).
オクタヒドロ−2−[[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル]−(2S)−1H−インドール−1−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
収率=48%;白色の固体
NMR 1H (DMSO, 250MHz) δ: 7.82 (s,1H,NHCO), 7.32−7.19 (m,5H,Harom.), 3.99 (dd,1H,NCHCO), 3.64 (m,1H,CHNCOOtBu), 3.37−3.20 (m,2H,CH2NCO), 2.72 (t,2H,CH2Ph), 2.21 (m,1H,CHCH2CHCO), 1.90−1.11 (m,19H,CH2CH2CH2CH2CHCH2CHCO,tBu).
MS (ESI+) m/z 373 (MH+).
2,3−ジヒドロ−N−(2−フェニルエチル)−(2S)−1H−インドール−2−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
調製例Vで得られた化合物182mg(0.36mmol)をジクロロメタン1.5ml中に溶解して溶液を調製し、トリフルオロ酢酸1.5mlを添加する。この反応混合物を室温で16時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧下で除去する。その後、蒸発残渣を水−アセトニトリル混合物(90/10;v/v)5ml中に回収し、得られた溶液を凍結乾燥させる。これによって、所望の化合物を白色の固体として得る(収率93%)。
MS (ESI+) m/z 267 (MH+).
オクタヒドロ−N−(2−フェニルエチル)−1H−(2S)−インドール−2−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
収率=91%;白色の固体
NMR 1H (DMSO, 250MHz), δ: 9.57 (s,1H,NH2 +), 8.55 (t,1H,NHCO), 7.91 (m,1H,NH2 +), 7.33−7.18 (m,5H,Harom.), 4.13 (m,1H,NCHCO), 3.61−3.48 (m,2H,CHNH2 +,CH2NCO), 3.34 (m,1H,CH2NCO), 2.79 (td,2H,CH2Ph), 2.23 (m,2H,CHCH2CHCO), 1.76−1.23 (m,9H,CH2CH2CH2CH2CHCH2CHCO).
MS (ESI+) m/z 273 (MH+).
調製例VIIIで得られた化合物144mg(0.39mmol)及びIRA 400樹脂0.5gをジクロロメタン2ml中に混合し、この混合物を撹拌しがら室温で3時間保持する。その後、樹脂をろ過によって除去し、ろ液を、ジクロロメタン3ml中であらかじめ順応させたモルホリン樹脂202mg(0.787mmol)の懸濁液に添加する。4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリド101mg(0.432mmol)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌する。樹脂を除去し、ろ液をポリアミン樹脂0.5g(1.3mmol)と共に室温で2時間撹拌する。その後、この樹脂をろ過によって除去し、ろ液をIR 120樹脂0.5gの存在下で室温で2時間撹拌する。樹脂を分離した後、ろ液を減圧下で濃縮し、これによって、所望の物質を褐色の固体として得る(収率49%)。
MS (ESI+) m/z 463 (MH+).
収率=76%;無色の油;
NMR 1H (DMSO, 300MHz) δ: 7.82−7.78 (m,3H,NHCO,Harom.), 7.62 (d,2H,Harom.), 7.32−7.20 (m,5H,Harom.), 3.93 (t,1H,NCHCO), 3.60 (m,1H,CHNSO2), 3.37 (m,2H,CH2NCO), 2.75 (t,2H,CH2Ph), 1.76 −1.10 (m,20H,CH2CH2CH2CH2CHCH2CHCO,tBu).
MS (ESI+) m/z 469 (MH+).
調製例IVで得られた化合物及び4−(2−アミノエトキシ)安息香酸メチルエステルを出発原料とし、実施例2と類似する方法で、所望の化合物を無色の油として得る(収率=85%)。
実施例52で得られた化合物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、シリカゲルクロマトグラフィーにてジクロロメタン/エタノール(98/2;v/v)混合物を溶離液として精製することによって、所望の化合物を白色の固体として得る(収率33.5%)。
調製例IVで得られた化合物及び4−(2−アミノエトキシ)ベンゼン酢酸メチルエステルを出発原料とし、実施例2と類似する方法で、所望の化合物を油として得る(収率35%)。
実施例54で得られた化合物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を油として得る(収率81%)。
1−[(3−シアノフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−N−(2−フェニルエチル)−(2S)−1H−インドール−2−カルボキサミド
3−シアノベンゼンスルホニルクロリドを出発原料とし、実施例43と類似する方法で、所望の化合物を薄褐色の固体として得る(収率88%)。
F=50℃
1−[[3−(アミノメチル)フェニル]スルホニル]−2,3−ジヒドロ−N−(2−フェニルエチル)−(2S)−1H−インドール−2−カルボキサミド
調製例Xで得られた化合物1g(2.31mmol)を無水エタノール55ml中に溶解して溶液を調製し、ラネーニッケル100mgを添加する。この混合物を、水素雰囲気下、室温かつ大気圧にて8時間撹拌する。その後、触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにてジクロロメタン/メタノール/アンモニウム(95/5/0,5;v/v/v)混合物を溶離液として、得られた残渣を精製する。これによって、所望の化合物を薄褐色の固体として得る(収率48%)。
調製例XIで得られた化合物474mg(1.1mmol)をジクロロメタン7.5ml中に溶解し、トリエチルアミン300μl及び無水トリフルオロ酢酸185μlを添加する。この反応混合物を室温で15時間撹拌した後、水5mlに注いで加水分解する。有機相を分離して硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにてジクロロメタン/酢酸エチル(85/15;v/v)混合物を溶離液として、粗生成物を精製する。これによって、所望の化合物を白色の固体として得る(収率80%)。
F=70℃
調製例IVで得られた酸100mg(0.278mmol)をジクロロメタン4mlに溶解して溶液を調製し、EDCI(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド)59mg(0.306mmol)及びHOAT 2.8mg(0.028mmol)を添加する。室温で10分間撹拌した後、ジクロロメタン1ml中に溶解した2−(ジメチルアミノ)−2−フェニルエタンアミン51mg(0.31mmol)を添加する。その後、反応媒体を室温で20時間撹拌する。その後、この媒体を、水20mlを添加することによって処理してから、ジクロロメタン50mlで3回抽出する。有機相を再び集めて水50mlで3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてジクロロメタン/エタノール(95/5;v/v)混合物を使用して、得られた粗生成物を精製する。これによって、所望の物質を白色の泡状で得る(収率=55%)。
N,N−ジメチル−4−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]ベンゼンアセトアミド
4−[2−(Boc−アミノ)エトキシ]ベンゼン酢酸1.2g(4.06mmol)をジクロロメタン4mlに溶解して溶液を調製した後、EDCI 932mg(4.87mmol)及びHOAT 55mg(0.406mmol)を添加する。室温で10分間撹拌した後、ジメチルアミンヒドロクロリド400mg(4.87mmol)を添加する。その後、反応媒体を室温で24時間撹拌する。その後、この媒体を、水20mlを添加することによって処理してから、ジクロロメタン50mlで3回抽出する。その後、有機相を再び集めて水50mlで3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてジクロロメタン/エタノール(95/5;v/v)混合物を使用して、得られた粗生成物を精製する。これによって、所望の物質を無色の油として得る(収率46%)。
4−(2−アミノエトキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンアセトアミド
調製例XIIで得られた生成物200mg(0.62mmol)をジクロロメタン5ml中に溶解し、トリフルオロ酢酸940μlを添加する。室温で1時間撹拌する。ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸を蒸発させ、生成物を水中に回収して、得られた水相をジクロロメタンで洗浄する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加することによって、水相のpHをアルカリ性にする。ジクロロメタンで抽出し、有機相を最小量の水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。所望の物質を黄白色の固体として収率20%で得る。
調製例IVで得られた酸及び調製例XIIIで得られた生成物を出発原料とし、実施例57と類似する方法で、所望の化合物を無色の油として得る(収率48%)。
4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
マグネシウムチップ119mg(4.90mmol)を、4−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸500mg(2.44mmol)とメタノール10mlの溶液に添加する。この混合物を10℃の浴中で3時間撹拌した後、室温で1時間撹拌する。塩酸20mlを0℃で添加し、1時間撹拌する。その後、3Nアンモニア溶液を添加することによってpH10とし、酢酸エチル50mlで3回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーにて、溶離液としてジクロロメタン/酢酸エチル(98/2;v/v)混合物を使用し、その後ジクロロメタン/酢酸エチル(95−5;v/v)混合物を使用して、蒸発残渣を精製する。所望の物質を褐色の油として収率64%で得る。
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
調製例XIVで得られた生成物及び4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホニルクロリドを出発原料とし、実施例43と類似する方法で、所望の化合物を褐色の固体として得る(収率79%)。
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
調製例XVで得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を黒色の固体として得る(収率89%)。
調製例XVIで得られた生成物及びベンゼンエタンアミンを出発原料とし、調製例Vと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率72%)。
F=188−192℃
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
2,3−ジヒドロ−5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルを出発原料とし、調製例XVと類似する方法で、所望の化合物をピンク色の固体として得る
(収率72%)。
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
調製例XVIIで得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を赤色の固体として得る(収率84%)。
調製例XVIIIで得られた生成物及びベンゼンエタンアミンを出発原料とし、調製例Vと類似する方法で、所望の化合物を黄色の固体として得る(収率75%)。
F=168−172℃
1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボニルクロリド
塩化オキサリル14.11g(111mmol)を調製例IVで得られた酸20g(55.6mmol)とトルエン150mlの溶液に滴下した後、室温で撹拌する。溶媒を蒸発させた後、生成物をトルエン100ml中に回収し、溶媒を再び減圧下で除去する。所望の物質を薄褐色の固体として収率95%で得る。
F=148℃
N,N−ジメチル−4−(2−アミノエトキシ)ベンゼンエタンアミンビストリフルオロ酢酸塩132mg(1.27mmol)をジクロロメタン10mlに溶解して溶液を調製し、調製例XIXで得られた生成物200mg(0.529mmol)を添加し、トリエチルアミン402mg(3.96mmol)を添加する。室温で16時間撹拌する。この反応媒体に水を添加した後、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、まずシリカゲルクロマトグラフィーにて溶離液としてトルエン/エタノール/アンモニア(8/2/0.1;v/v/v)混合物を使用して、次に逆相クロマトグラフィーにて溶離液としてアセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸混合物を使用して精製する。所望の物質を無色の油として収率26%で得る。
4−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]−3−フルオロ安息香酸、メチルエステル
3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル227mg(1.32mmol)、(2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸1,1−ジメチルエステル278mg(1.72mmol)及びトリフェニルホスフィン452mg(2.12mmol)を無水トルエン10ml中に混合する。−10℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)349mg(1.72mmol)を徐々に添加する。−10℃で15分間撹拌した後、室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、シリカカラムクロマトグラフィーにて、溶離液としてトルエン/酢酸エチル(100/0;v/v)混合物を使用して30分間、その後トルエン/酢酸エチル(80/20;v/v)混合物を使用して、蒸発残渣を精製する。所望の物質を白色の固体として収率93%で得る。
4−(2−アミノエトキシ)−3−フルオロ安息香酸、メチルエステル
調製例XXで得られた生成物387mg(1.235mmol)をジクロロメタン2ml中に溶解した後、トリフルオロ酢酸1mlを添加して、室温で16時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加して、有機相を10%炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。その後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮する。所望の物質を白色の固体として収率89%で得る。
調製例XXIで得られた生成物230mg(1.079mmol)を無水ジクロロメタン10ml中に溶解した後、アルゴン下で、1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボニルクロリド408mg(1.079mmol)及びトリエチルアミン180.5μl(1.29mmol)を添加する。室温で16時間撹拌する。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ、蒸発残渣を、酢酸エチル溶液中に回収して、有機相を水中で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発させる。シリカカラムクロマトグラフィーにてトルエン/イソプロパノール(95/5;v/v)混合物を溶離液として、蒸発残渣を精製する。所望の物質を白色の固体として収率46%で得る。
実施例62で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率79%)。
4−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]−3−フルオロベンゼン酢酸、メチルエステル
3−フルオロ−4−ヒドロキシベンゼン酢酸メチルエステルを出発原料とし、調製例XXと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率92%)。
4−(2−アミノエトキシ)−3−フルオロベンゼン酢酸、メチルエステル
調製例XXIIで得られた生成物を出発原料とし、調製例XXIと類似する方法で、所望の化合物を無色の油として得る(収率91%)。
調製例XXIIIで得られた生成物を出発原料とし、実施例62と類似する方法で、所望の化合物を薄褐色のペーストとして得る(収率61%)。
実施例64で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率34%)。
トリエチルアミン54mg(0.53mmol)を、3−(アミノメチル)フェノールヒドロクロリド42.26mg(0.265mmol)をジクロロメタン8ml中に懸濁した懸濁液に室温で添加した後、1−[[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボニルクロリド100mg(0.265mmol)とジクロロメタン2mlの溶液を10分間かけて添加する。これを室温で1時間撹拌する。反応媒体を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残渣を、シリカカラムクロマトグラフィーにて、溶離液としてトルエン/酢酸エチル(8/2;v/v)混合物を使用して精製する。所望の物質を白色の固体として収率51%で得る。
F=94℃
4−クロロベンゼンメタンアミンヒドロクロリドを出発原料とし、実施例66と類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率98%)。
F=69℃
4−(アミノメチル)安息香酸メチルエステルヒドロクロリドを出発原料とし、実施例66と類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率80%)。
F=190℃
実施例68で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(量的収率)。
F=105−120℃
(4−アミノメチル)ベンゼンプロパン酸メチルエステルヒドロクロリドを出発原料とし、実施例66と類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率89%)。
F=56℃
実施例70で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率97%)。
F=80−85℃
(4−アミノメチル)ベンゼン酢酸メチルエステルヒドロクロリドを出発原料とし、実施例67と類似する方法で、所望の化合物を無色の油として得る(収率89%)。
実施例72で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率94%)。
F=80−85℃
(2S)−1−[(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド及び3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル−スルホニルクロリドを出発原料とし、調製例Iと類似する方法で、所望の化合物を黄色の油として得る(収率93%)。
(2S)−1−[(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
調製例XXXIVで得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率91%)。
調製例XXXVで得られた酸及び4−(2−アミノエトキシ)安息香酸メチルエステルを出発原料とし、調製例Vと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率82%)。
実施例74で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率32%)。
3−[3−(アミノメチル)フェノキシ]プロパン酸、メチルエステルヒドロクロリド
3−(3−シアノフェノキシ)プロパン酸メチルエステルヒドロクロリド0.8g(3.9mmol)をメタノール20ml中に溶解する。10N塩酸0.4mlを添加した後、不活性雰囲気下でパラジウム炭素100mgを添加する。この混合物を、水素雰囲気下、室温かつ大気圧にて撹拌する。触媒をろ過により除去した後、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をトルエンを使用して回収し、再び蒸発させる。生成物をメタノール/エチルエーテル(10/50;v/v)混合物で再結晶させ、真空下で乾燥させる。所望の物質を白色の固体として収率84%で得る。
F=134℃。
調製例XXXVIで得られた生成物を出発原料とし、実施例66と類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率97%)。
F=103℃
実施例76で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の泡状で得る(収率33%)。
F=122℃
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル及び[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニルクロリドを出発原料とし、調製例Iと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率76%)。
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[[4−(1−メチルエトキシ)フェニル]スルホニル]−1H−インドール−2−カルボン酸
調製例XXXVIIで得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率98%)。
調製例XXXVIIIで得られた酸50mg(0.139mmol)をジクロロメタン1 mlと混合する。0℃で撹拌し、トリエチルアミン42μl及び塩化チオニル22μl(0.3mmol)を添加する。0℃で30分間撹拌する。反応媒体の温度を上昇させて室温とし、溶媒を蒸発させる。4−(2−アミノエトキシ)ベンゼン酢酸30mgをトリエチルアミン43μl及びジクロロメタン2ml中に懸濁した懸濁液を蒸発残渣に添加した後、室温で一晩撹拌する。反応媒体をジクロロメタン10ml中に回収し、水で洗浄する。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン/メタノール(95/5;v/v)混合物を溶離液として、蒸発残渣を精製する。所望の物質を白色の固体として収率21%で得る。
7−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−1H−インドール−2−カルボン酸、エチルエステル
7−アミノ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.8g(3.925mmol)をテトラヒドロフラン16ml及び炭酸カリウム1.08g(7.83mmol)と混合する。反応媒体を冷却して0℃とし、クロロギ酸ベンジル0.615ml(4.30mmol)を添加する。0℃で1時間30分撹拌した後、この混合物の温度を1時間かけて上昇させて室温とする。その後、水30mlを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーにてメチルシクロヘキサン/酢酸エチル(90/1;v/v)混合物を溶離液として、蒸発残渣を精製する。所望の物質を白色の結晶として収率61%で得る。
7−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
調製例XXXIXで得られた生成物を出発原料とし、調製例XIVと類似する方法で、所望の化合物を褐色の固体として得る(収率59%)。
1−[[4−(ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−7−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
調製例XLで得られた生成物を出発原料とし、調製例Iと類似する方法で、所望の化合物を黄色のペーストとして得る(収率71%)。
1−[[4−(ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−7−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
調製例XLIで得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率84%)。
1−[[4−(ジメチルエチル)フェニル]スルホニル]−N−(2−フェニルエチル)−7−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
調製例XLIIで得られた生成物を出発原料とし、実施例57と類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率67%)。
調製例XLIIIで得られた生成物30mg(0.049mmol)をメタノール3mlと混合する。保護雰囲気下で、パラジウム炭素3mgを添加し、この反応混合物を、水素雰囲気下、室温かつ大気圧にて5時間撹拌する。反応媒体をろ過し、触媒をメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーにてメチルシクロヘキサン/酢酸エチル(75/25;v/v)混合物を溶離液として、蒸発残渣を精製する。所望の物質を白色の固体として収率83%で得る。
調製例XXXVで得られた酸及び4−(2−アミノエトキシ)ベンゼン酢酸を出発原料とし、実施例78と類似する方法で、所望の化合物を黄色の固体として得る(収率74%)。
4−[(2−アミノエチル)チオ]−3−クロロ−ベンゼン酢酸、メチルエステルヒドロクロリド
3−クロロ−4−[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]エチルチオ]ベンゼン酢酸メチルエステル50mg(0.144mmol)を、トリフルオロ酢酸 322μl中に溶解する。室温で2時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を、メチルシクロヘキサンと共に蒸発させることによって除去する。蒸発残渣を酢酸エチル中に溶解し、10%炭酸ナトリウム溶液を添加することによって中和する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮する。所望の物質をオレンジ色の油として量的収率で得る。
調製例XLIVで得られた生成物53.6mg(0,142mmol)を無水ジクロロメタン4ml中に溶解した後、樹脂に基づくモルホリン109mg(3.42mmol)及び[4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニルクロリド40mg(0.142mmol)を添加して、室温で4日間撹拌する。樹脂をろ過して、ろ液を減圧下で濃縮し、所望の物質を灰色の固体として収率95%で得る。
実施例81で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率60%)。
3−(4−シアノフェノキシ)プロパン酸、メチルエステル
3−(4−シアノフェノキシ)プロパン酸3.80g(19.9mmol)とメタノール10mlの溶液を氷浴で冷却する。塩化チオニル3ml(40mmol)を滴下した後、溶媒を還流しながら反応媒体を2時間撹拌する。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、シリカカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン/メタノール(99/1;v/v)混合物を溶離液として、蒸発残渣を精製する。所望の物質を白色の固体として収率79%で得る。
F=51℃
3−[4−(アミノメチル)フェノキシ]プロパン酸、メチルエステル(ヒドロクロリド)
調製例XLVで得られた物質を出発原料とし、調製例XXXVIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率60%)。
F=217℃
調製例XLVIで得られた物質を出発原料とし、実施例66と類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率83%)。
F=50−52℃
実施例83で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率41%)。
F=75℃
4−(アミノメチル)ニトロベンゼンを出発原料とし、実施例66と類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率68%)。
F=75−80℃
実施例85で得られた物質を出発原料とし、調製例XXXVIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として得る(収率82%)。
F=83−87℃
実施例86で得られた生成物400mg(0.864mmol)、ブロモ酢酸メチル264mg(1.728mmol)及び炭酸カリウム120mg(0.864mmol)とアセトン8mlを試験管中でマイクロ波をかけて混合する。この混合物を、マイクロ波をかけながら1時間かけて130℃に加熱する。この反応媒体をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーにて、溶離液としてトルエン/酢酸エチル(95/5;v/v)混合物を使用し、その後トルエン/酢酸エチル(90/10;v/v)混合物を使用して、蒸発残渣を精製する。所望の物質を白色の固体として収率31%で得る。
F=70℃
実施例87で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を黄色がかった固体として得る(収率24%)。
F=110℃
2,3−ジヒドロ−2−[[[2−[4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)フェノキシ]エチル]アミノ]カルボニル]−(2S)−1H−インドール−1−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
1−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボン酸を出発原料とし、調製例XIIと類似する方法で、所望の化合物を白色の泡状で得る(収率48%)。
4−[2−[[[(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル]カルボニル]アミノ]エトキシ]ベンゼン酢酸、メチルエステル
調製例XLVIIで得られた物質を出発原料とし、調製例XXIと類似する方法で、所望の化合物を薄褐色の固体として得る(収率89%)。
調製例XXLVIIIで得られた生成物0.2g(0.564mmol)をジクロロメタン4ml中に溶解する。トリエチルアミン0.086g(0.846mmol)及び(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロリド0.178g(0.621mmol)を添加し、室温で20時間撹拌する。ジクロロメタンを蒸発させ、シリカカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン/酢酸エチル(9/1;v/v)混合物を溶離液として、蒸発残渣を精製する。所望の物質を無色の油として収率76%で得る。
実施例89で得られた生成物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として収率65%で得る
F=65℃
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)スルホニル]インドール−2−カルボン酸
2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボン酸1g(6.13mmol)及び炭酸カリウム0.97g(7.05mmol)を水2ml中に溶解する。3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−スルホニルクロリド1.6g(6.13mmol)をアセトニトリル12ml及び水2ml中に溶解したものを添加する。室温で5時間撹拌する。水を反応媒体に添加し、酢酸エチルで洗浄して、1N塩酸溶液で水相の酸性度をpH3に上げた後、酢酸エチルで抽出する。有機相を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮する。シリカカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタン/メタノール(9/1;v/v)混合物を溶離液として、蒸発残渣を精製する。所望の物質を薄褐色の泡状で収率73%で得る。
調製例ILで得られた生成物及び(βS)−β−アミノベンゼンブタン酸t−ブチルエステルを出発原料とし、実施例87と類似する方法で、所望の化合物を白色の泡状で収率15%で得る。
実施例91で得られた生成物を出発原料とし、調製例XIIIと類似する方法で、所望の化合物を白色の泡状で収率34%で得る。
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[[4−(フェニルメトキシ)フェニル]スルホニル]インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
4−(フェニルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド及び2,3−ジヒドロ−(2S)−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルを出発原料とし、調製例ILと類似する方法で、所望の物質を白色の粉末として収率81%で得る。
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[(4−ヒドロキシフェニル)スルホニル]インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
調製例Lで得られた化合物を出発原料とし、調製例XLIIIと類似する方法で、所望の化合物を薄褐色の固体として収率98%で得る。
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[[4−(1,1−ジメチルエトキシ)フェニル]スルホニル]インドール−2−カルボン酸、メチルエステル
調製例LIで得られたエステル2.4g(7.2mmol)とトルエン140mlの溶液を加熱しながら調製し、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−t−ブチルアセタール9.6ml(40mmol)を徐々に添加する。この反応混合物を100℃で2時間撹拌し続けた後、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル(85/15;v/v)混合物を使用して、油性の残渣を精製する。これによって、所望の物質を灰色の粉末として収率38%で得る。
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[[4−(1,1−ジメチルエトキシ)フェニル]スルホニル]インドール−2−カルボン酸
調製例LIIで得られた化合物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として収率91%で得る。
(2S)−2,3−ジヒドロ−1−[[4−(1,1−ジメチルエトキシ)フェニル]スルホニル]インドール−2−カルボニルクロリド
調製例LIIIで得られた化合物を出発原料とし、調製例XIXと類似する方法で、所望の物質を黄色の固体として収率98%で得、これを実施例93での合成のために迅速に反応させる。
調製例LIVで得られた化合物及び4−(2−アミノエトキシ)ベンゼン酢酸メチルエステルを出発原料とし、実施例61と類似する方法で、所望の物質を淡黄色の固体として収率50%で得る。
F=45−48℃
実施例93で得られた化合物を出発原料とし、調製例IIと類似する方法で、所望の化合物を白色の固体として収率68%で得る。
F=68−71℃
実施例55で得られた生成物960.65mg(1.791mmol)をアセトニトリル1ml中に溶解した後、0.5 N炭酸ナトリウム溶液3.58ml(1.791mmol)を添加して、室温で30分間撹拌する。反応媒体を凍結乾燥し、凍結乾燥物をイソプロパノール中で再結晶させて、所望の物質を白色の固体として量的収率で得る。
COS7細胞の一過性トランスフェクション後の、GAL4−LXRキメラのトランス活性化試験
トランス活性化試験は核内受容体の次の能力に基づくものである:
(1)プロモーターの前に位置する特定のDNA配列(RE=応答要素)への、そのDNA結合ドメイン(DBD)を介した結合能力、及び、
(2)このプロモーターの制御下における、アゴニストリガンドの存在下での、そのリガンド結合ドメイン(LBD)を介する、遺伝子の転写を増加させる能力。
−Gal4(DBD)−LXRα(LBD)キメラタンパク質をコードする発現ベクター又はGal4(DBD)−LXRβ(LBD)キメラをコードする発現ベクター、
−ルシフェラーゼ遺伝子を制御する最小プロモーターPTKの前に位置し、Gal4のDBDを認識するGal4応答要素を含むレポーターベクター。
Q=1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
I=インドリン(4−OMe−I=4−メトキシインドリン(indolin))
HI=オクタヒドロインドール
*3−FAM=3−(トリフルオロアセチルアミノメチル)
**:ラセミ化合物
#:この例において、式R1及びR2は次のユニットを表す。
Claims (12)
- 次から選択されることを特徴とするベンゼンスルホンアミド化合物:
i)次式の構造を有する化合物;
− (H)は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ基又はN(R)2基(Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表す)で置換されていてもよい、フェニル環又はシクロヘキシル環と縮合した5又は6員環の窒素含有飽和複素環を表し、
− R1は次:
・塩素原子、
・分岐又は環状のC3−C6アルキル基、
・鎖状若しくは分岐のC2−C6、又は、環状のC3−C6アルコキシ基、
・ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ基、
・フェニル基、あるいは、
・アセチル基又はトリフルオロアセチル基で置換されていてもよいアミノメチル基:を表し、
− R2は水素原子又はハロゲンを表す、あるいは、
− R1及びR2は一緒になって、1つ以上のC1−C3アルキル基、アシル基又はC2−C3パーフルオロアシル基で置換されていてもよい、酸素含有又は窒素含有複素環式化合物を形成し、
− Yは次:
・単結合、
・C1−C3アルコキシ基、フェニル基、N(R)2基若しくはCOOH基で置換されていてもよい、鎖状若しくは分岐のC1−C4、若しくは、環状のC3−C4アルキレン基、
・−(CH2)n−O−基
・−(CH2)n−S−基、又は、
・−(CH2)m−CO−基:を表し、
nは2又は3であり、
mは1、2又は3であり、
Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表し、
− Arは、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ピリジニル基又はインドリル基から選択される芳香環又は複素環式芳香環を表し、これは、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基又はヒドロキシ基、又は、式「−X−[C(R)2]p−COR5」の構造
(式中、・Xは単結合、酸素原子、硫黄原子又はNH基を表し、
・R5はOR又はN(R)2を表し、
・Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表し、
・pは0、1又は2である)を有する基から選択される1つ又は2つの同一又は異なる置換基R3、R4で置換されていてもよく、
前記置換基R3及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基を形成することもできる:
ii)式(I)の前記化合物の医薬品に許容される塩。 - 医薬有効物質として使用するための、請求項1又は2に記載の化合物。
- 神経組織変性疾患、心血管疾患、炎症、糖尿病又は高コレステロール血症の治療用の医薬品の調製における、請求項1又は2に記載の化合物の使用。
- 有効物質として請求項1又は2に記載の化合物を少なくとも1つ含む
ことを特徴とする医薬組成物。 - 有効物質として請求項1又は2に記載の化合物と、第二の糖尿病治療薬又は低コレステロール血症治療薬とを含む
ことを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。 - 心血管疾患及び高コレステロール血症の治療用の、請求項5に記載の組成物。
- 糖尿病の治療用の、請求項5に記載の組成物。
- 神経組織変性疾患の治療用の、請求項5に記載の組成物。
- 炎症の治療用の、請求項5に記載の組成物。
- 以下の段階を含むことを特徴とする、請求項1に記載の化合物の調製方法:
a)次式の酸;
式「NH2−Y−Ar (III)」のアミン
(式中、
Yは次:
・単結合、
・C1−C3アルコキシ基、フェニル基、アミノ保護基(Boc以外)で保護されたアミノ基、若しくは、N(R)2基(Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表す)で置換されていてもよい、鎖状若しくは分岐若しくは環状のC1−C4アルキレン基、
・−(CH2)n−O−基
・−(CH2)n−S−基、又は、
・−(CH2)m−CO−基:を表し、
nは2又は3であり、
mは1、2又は3であり、
Arは、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ピリジニル基又はインドリル基から選択される芳香環又は複素環式芳香環を表し、これは1つ又は2つの置換基R3、R4で置換されていてもよく、この置換基は、同一又は異なっていてよく、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基又はヒドロキシ基、アミノ保護基(Boc以外)で保護されたアミノ基、又は、式「−X−[C(R)2]p−COR5」の基
(式中、・Xは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・R5はOH、OR又はN(R)2を表し、
・RはC1−C4アルキル基を表し、
・pは0、1又は2である)から選択され、
前記置換基R3及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基を形成することもできる);とを、
無水溶媒中で、かつ、遊離の、又は、樹脂若しくはHOAT(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール)にグラフトさせたDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)等の触媒の存在下において、室温に近い温度で2〜20時間反応させて、式IVのアミド;
b)前記で得られた式IVの化合物と、トリフルオロ酢酸とを、溶媒中で室温において2〜20時間反応させることによって、式Vの化合物;
c)式Vの化合物と、式VIのベンゼンスルホニルクロリド;
− R1は塩素原子、分岐若しくは環状のC3−C6アルキル基、鎖状、分岐若しくは環状のC2−C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ基、フェニル基、アセチル基若しくはトリフルオロアセチル基で置換されていてもよいアミノメチル基を表し、
− R2は水素原子若しくはハロゲンを表す、又は、
− R1及びR2は一緒になって、1つ以上のC1−C3アルキル基、アシル基若しくはC2−C3パーフルオロアシル基で置換されていてもよい、酸素含有若しくは窒素含有複素環式化合物を形成する);とを、
溶媒中で、室温において2〜20時間反応させて、式Iの化合物;
(d)必要であれば、置換基R3又はR4の1つが、保護されたアミノ基を表す場合に、アミノ保護基を除去してR3又はR4を遊離アミンとして得る段階。 - 以下の段階を含むことを特徴とする、請求項1に記載の化合物の調製方法:
a)式VIのベンゼンスルホニルクロリド;
− R1は塩素原子、分岐若しくは環状のC3−C6アルキル基、鎖状、分岐若しくは環状のC2−C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ基、フェニル基、又は、アセチル基若しくはトリフルオロアセチル基で置換されていてもよいアミノメチル基を表し、
− R2は水素原子又はハロゲンを表す、あるいは、
− R1及びR2は一緒になって、1つ以上のC1−C3アルキル基、アシル基又はC2−C3パーフルオロアシル基で置換されていてもよい、酸素含有又は窒素含有複素環式化合物を形成する);と、
式VIIのエステル;
無水溶媒中で、室温において2〜10時間反応させて、式VIIIの化合物;
b)当業者に公知の方法に従って、含水アルコール媒体中で塩基を使用して、式VIIIのエステルを酸に変換し、式IXの酸;
c)酸性化合物(IX)と、式III「NH2−Y−Ar (III)」の第一級アミン
(式中、
Yは次:
・単結合、
・C1−C3アルコキシ基、フェニル基、N(R)2基若しくはCOOH基で置換されていてもよい、鎖状若しくは分岐のC1−C4アルキレン基、若しくは、環状のC3−C4基、
・−(CH2)n−O−基
・−(CH2)n−S−基、又は、
・−(CH2)m−CO−基:を表し、
nは2又は3であり、
mは1、2又は3であり、
Rは水素原子又はC1−C4アルキル基を表し、
Arは、フェニル基、ナフタレニル基、テトラヒドロナフタレニル基、ピリジニル基又はインドリル基から選択される芳香環又は複素環式芳香環を表し、これは、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アミノ保護基で保護されたアミノ基、又は、式「−X−[C(R)2]p−COR5」の基
(式中、・Xは単結合、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・R5はOH、OR又はN(R)2を表し、
・RはC1−C3アルキル基を表し、
・pは0、1又は2である)から選択される1つ又は2つの同一又は異なる置換基R3、R4で置換されていてもよく、
前記置換基R3及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基を形成することもできる)とを、
請求項11に記載の方法の段階(a)に記載された方法と類似する方法によって反応させて、式(I)の化合物;
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0404958A FR2869904B1 (fr) | 2004-05-07 | 2004-05-07 | Modulateurs des recepteurs lxr |
FR0404958 | 2004-05-07 | ||
PCT/FR2005/001139 WO2005121093A1 (fr) | 2004-05-07 | 2005-05-09 | Modulateurs des recepteurs lxr |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007536355A true JP2007536355A (ja) | 2007-12-13 |
JP4892475B2 JP4892475B2 (ja) | 2012-03-07 |
Family
ID=34945760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007512270A Expired - Fee Related JP4892475B2 (ja) | 2004-05-07 | 2005-05-09 | Lxr受容体モジュレーター |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7872021B2 (ja) |
EP (1) | EP1742918A1 (ja) |
JP (1) | JP4892475B2 (ja) |
CN (2) | CN102321020A (ja) |
AU (1) | AU2005251979B2 (ja) |
CA (1) | CA2564642A1 (ja) |
FR (1) | FR2869904B1 (ja) |
NO (1) | NO20065501L (ja) |
WO (1) | WO2005121093A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010540482A (ja) * | 2007-09-27 | 2010-12-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ビアリールスルホンアミド誘導体 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2886293B1 (fr) * | 2005-05-30 | 2007-08-24 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes de l'indoline |
GB0526257D0 (en) * | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR101171507B1 (ko) | 2007-08-13 | 2012-08-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규 피페라진 아마이드 유도체 |
CA2811145A1 (en) | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Snu R&Db Foundation | Sesterterpene compound and use thereof |
EP3319968A1 (en) | 2015-07-06 | 2018-05-16 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
PL3319959T3 (pl) | 2015-07-06 | 2022-02-14 | Alkermes, Inc. | Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej |
US11746097B2 (en) | 2016-06-24 | 2023-09-05 | Saint Louis University | LXR inverse agonists for treatment of cancer |
WO2018132533A1 (en) | 2017-01-11 | 2018-07-19 | Rodin Therapeutics, Inc. | Bicyclic inhibitors of histone deacetylase |
SI3664802T1 (sl) | 2017-08-07 | 2022-10-28 | Alkermes, Inc. | Biciklični zaviralci histon deacetilaze |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001512136A (ja) * | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4により仲介される白血球接着を抑制する化合物 |
JP2001517245A (ja) * | 1997-05-29 | 2001-10-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのビアリールアルカン酸類 |
JP2001524465A (ja) * | 1997-11-24 | 2001-12-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体 |
JP2002525357A (ja) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 2−置換複素環式スルホンアミド |
JP2002539155A (ja) * | 1999-03-15 | 2002-11-19 | テュラリク インコーポレイテッド | Lxr調節剤 |
US20030008861A1 (en) * | 2001-03-20 | 2003-01-09 | Lin Linus S. | N-arylsulfonyl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors |
WO2003008380A1 (fr) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Derives d'acide carboxylique |
WO2003043985A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and methods of use |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6559127B1 (en) * | 1997-07-31 | 2003-05-06 | Athena Neurosciences, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6251932B1 (en) * | 1998-09-25 | 2001-06-26 | Asta Medica Ag | Immunophilin ligands |
AU2003222083A1 (en) | 2002-03-27 | 2003-10-13 | Smithkline Beecham Corporation | Acid and ester compounds and methods of using the same |
ES2337037T3 (es) | 2002-03-27 | 2010-04-20 | Glaxosmithkline Llc | Ciertos heterociclos aminoalquilicos sustituidos farmaceuticamente utiles. |
WO2003090869A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Lxr modulators |
WO2003090746A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases |
DE10229777A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate |
US20060035884A1 (en) * | 2004-05-20 | 2006-02-16 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase |
FR2886293B1 (fr) * | 2005-05-30 | 2007-08-24 | Fournier S A Sa Lab | Nouveaux composes de l'indoline |
-
2004
- 2004-05-07 FR FR0404958A patent/FR2869904B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-09 CA CA002564642A patent/CA2564642A1/fr not_active Abandoned
- 2005-05-09 JP JP2007512270A patent/JP4892475B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-09 WO PCT/FR2005/001139 patent/WO2005121093A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2005-05-09 AU AU2005251979A patent/AU2005251979B2/en not_active Ceased
- 2005-05-09 CN CN2011102511968A patent/CN102321020A/zh active Pending
- 2005-05-09 EP EP05769960A patent/EP1742918A1/fr not_active Withdrawn
- 2005-05-09 CN CNA2005800146178A patent/CN1950340A/zh active Pending
-
2006
- 2006-11-07 US US11/593,474 patent/US7872021B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-29 NO NO20065501A patent/NO20065501L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001517245A (ja) * | 1997-05-29 | 2001-10-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としてのビアリールアルカン酸類 |
JP2001512136A (ja) * | 1997-07-31 | 2001-08-21 | エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Vla−4により仲介される白血球接着を抑制する化合物 |
JP2001524465A (ja) * | 1997-11-24 | 2001-12-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体 |
JP2002525357A (ja) * | 1998-09-30 | 2002-08-13 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 2−置換複素環式スルホンアミド |
JP2002539155A (ja) * | 1999-03-15 | 2002-11-19 | テュラリク インコーポレイテッド | Lxr調節剤 |
US20030008861A1 (en) * | 2001-03-20 | 2003-01-09 | Lin Linus S. | N-arylsulfonyl aza-bicyclic derivatives as potent cell adhesion inhibitors |
WO2003008380A1 (fr) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Derives d'acide carboxylique |
WO2003043985A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-05-30 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and methods of use |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010540482A (ja) * | 2007-09-27 | 2010-12-24 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ビアリールスルホンアミド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1742918A1 (fr) | 2007-01-17 |
AU2005251979B2 (en) | 2012-04-12 |
NO20065501L (no) | 2007-01-30 |
WO2005121093A1 (fr) | 2005-12-22 |
JP4892475B2 (ja) | 2012-03-07 |
FR2869904B1 (fr) | 2006-07-28 |
US20070099960A1 (en) | 2007-05-03 |
CN1950340A (zh) | 2007-04-18 |
AU2005251979A1 (en) | 2005-12-22 |
CA2564642A1 (fr) | 2005-12-22 |
CN102321020A (zh) | 2012-01-18 |
FR2869904A1 (fr) | 2005-11-11 |
US7872021B2 (en) | 2011-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4892475B2 (ja) | Lxr受容体モジュレーター | |
JP3035253B2 (ja) | 異項環置換アシルアミノチアゾールを含む医薬組成物 | |
JP5108765B2 (ja) | 新規インドール化合物 | |
RU2288914C2 (ru) | Новые замещенные индолы | |
EP0687251B1 (fr) | Derives de 1,3-dihydroindol-2-one substitues en 3 par un groupe azote comme agonistes et/ou antagonistes de la vasopressine et/ou de l'ocytocine | |
JP5713999B2 (ja) | アミド化合物、その製造方法及びそれを含む薬学組成物 | |
CA2766328C (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
HUT54643A (en) | Process for producing 2-aminoarylindoles and indolines, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
CA2322163A1 (en) | Inhibitors of phospholipase a2 | |
JPH0653736B2 (ja) | 新規な酸性インド−ル化合物 | |
TWI287005B (en) | 1,2-diaylbenzimidazoles and their pharmaceutical use | |
CA2681979A1 (en) | Indole derivatives having cpla2 inhibiting activity and applications and production methods of the same | |
IE913328A1 (en) | Benzene, pyridine and pyrimidine derivative | |
WO2018188795A1 (en) | Liver x receptors (lxr) modulators | |
EP1885695B8 (fr) | Composes de l'indoline | |
JP2004524295A (ja) | ウロテンシン−ii受容体アンタゴニスト | |
CA2655913A1 (en) | Novel 6-5 system bicyclic heterocyclic derivative and its pharmaceutical utility | |
US7102007B2 (en) | Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives | |
HRP970653A2 (en) | 4-hydroxy-piperidine derivatives | |
DK155280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20071122 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20071122 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080328 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110329 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110617 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110617 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110627 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110819 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110826 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111129 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141222 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |