JP2002539155A - Ｌｘｒ調節剤 - Google Patents

Ｌｘｒ調節剤

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JP2002539155A
JP2002539155A JP2000604835A JP2000604835A JP2002539155A JP 2002539155 A JP2002539155 A JP 2002539155A JP 2000604835 A JP2000604835 A JP 2000604835A JP 2000604835 A JP2000604835 A JP 2000604835A JP 2002539155 A JP2002539155 A JP 2002539155A
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レピン・リ
ジュリオ・シー・メディナ
浩彦 長谷川
セレナ・ティ・カトラー
ジウェン・リウ
リウシェン・ジュ
ベイ・シャン
ケビン・ラスティグ
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テュラリク インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は細胞内のＬＸＲの作用を調節する化合物、組成物および方法を提供する。化合物および組成物は、ＬＸＲ機能の診断的指示薬、および薬理学的活性剤としても有用である。化合物および組成物は、コレステロール代謝に関連する病態、特に動脈硬化症や高コレステロール血症などの疾病の治療において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 (技術分野) 本発明はＬＸＲの調節に有用な化合物およびその方法に関する。コレステロー
ル恒常性の制御におけるＬＸＲ活性の観点から、ここに開示の化合物は血漿コレ
ステロールレベルの低下に有用である。 【０００２】 (背景技術) コレステロールは肝臓において胆汁酸合成、細胞膜の製造および修復、および
ステロイドホルモンの合成に用いられる。外因性および内因性のコレステロール
源がある。平均的アメリカ人は一日約４５０ｍｇのコレステロールを摂取し、さ
らに肝臓や他の組織で５００ｍｇ〜１,０００ｍｇを作り出す。もうひとつの供
給源として、腸管に毎日分泌される５００から１,０００ｍｇの胆汁性コレステ
ロールがあり、その約５０パーセントは再吸収(腸肝循環)される。動脈壁での過
剰なコレステロール蓄積は動脈硬化症を起こし、これはプラーク形成を特徴とす
る。プラークは血流を阻害し、血餅(clot)生成を促進し、最終的には心臓発作、
脳卒中および跛行を引き起こす。動脈硬化症および他のコレステロール代謝に関
連する疾病の治療に用いる治療剤の開発は、関与する生化学経路のさらなる完全
な理解を達成することに集中している。ごく最近では、肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ、L
iver X Receptor)がコレステロール恒常性における重要成分であると同定された
。 【０００３】 ＬＸＲは当初は、そのリガンドと機能が未知の核受容体スーパーファミリーの
のオーファンメンバーとして同定された。２つのＬＸＲプロテイン(αおよびβ)
が哺乳動物に存在することが知られている。ＬＸＲαの発現は、その最高レベル
が肝臓で観察され、その最低レベルが腎臓、腸、脾臓、および副腎で見られると
限定されている(ウィリーら、Genes Dev. 9(9): 1033-1045 (1995))。ＬＸＲβ
はかなり遍在していて、調べた殆どすべての組織で発見されている。ＬＸＲの最
近の研究では、ＬＸＲは、２２(Ｒ)−ヒドロキシコレステロール、２４(Ｓ)−ヒ
ドロキシコレステロール、および２４，２５(Ｓ)−エポキシコレステロールを含
むある種の天然のコレステロール酸化誘導体により活性化されることが示されて
いる(レーマンら、J. Biol. Chem. 272 (6):3137-3140 (1997))。ＬＸＲおよび
そのオキシステロールリガンドの発現パターンから、これらの受容体がコレステ
ロール代謝において役割を担っていることが最初に示唆された(ヤノウスキ(Jano
wski)ら、Nature 383: 728-731 (1996))。 【０００４】 上記で述べたとおり、哺乳動物におけるコレステロール代謝はステロイドホル
モンあるいは胆汁酸への変換を介して生じる。コレステロール恒常性におけるＬ
ＸＲの役割は、コレステロール７α−ヒドキシラーゼ(ＣＹＰ７Ａ)が律速的に作
用する、胆汁酸合成経路が関係すると最初に仮定された。この仮定を支持するも
のとして、オキシステロール−およびレチノイド−依存的にＲＸＲ／ＬＸＲヘテ
ロ二量体により活性化され得る、機能的ＬＸＲ応答エレメントをＣＹＰ７Ａプロ
モーターが含有することが、追加の実験により発見されたことがある。コレステ
ロール代謝における転写コントロールポイントとしてのＬＸＲ機能の確認は、ノ
ックアウトマウス、特にオキシステロール受容体ＬＸＲαの欠如したものを用い
て行われた(ピートら、Cell 93: 693-704 (1998)参照)。 【０００５】 受容体ＬＸＲαが欠損したマウス(例えば、ノックアウトあるいは(−／−)マ
ウス)は食餌性コレステロールの増加に正常に応答するその能力を失っており、
新たに合成されるものより過剰のコレステロールに耐えることが出来ない。ＬＸ
Ｒα(−／−)マウスは、追加のコレステロールを含む食餌を与えられた場合は、
ＣＹＰ７Ａをコードする遺伝子の転写を誘発することが出来ない。これは、コレ
ステロールの大量の蓄積を起こし、ＬＸＲα(−／−)マウスの肝臓における肝機
能を害する。これらの結果により、コレステロール恒常性の必須の調節成分とし
てのＬＸＲαの役割が立証される。ＬＸＲαはまた脂肪酸合成に関与していると
信じられている。よって、ＬＸＲαの調節(例えば、ＬＸＲαアゴニストあるい
はアンタゴニストの使用)は肥満や糖尿病を含む多様な脂質障害の治療法を提供
できる。 【０００６】 ＬＸＲの、特にコレステロール代謝と脂肪酸生合成の微妙なバランスに対する
ＬＸＲαの重要性を鑑みて、コレステロール性胆石、アテローム性動脈硬化症、
脂質蓄積疾病、肥満、および糖尿病を含む胆汁酸およびコレステロール代謝に関
連する疾病の治療薬または診断薬として有用なＬＸＲの調節剤を開示する。ここ
に開示の薬は冠動脈心臓疾患などの高コレステロール血症を伴う病態にも有用で
ある。 【０００７】 発明の概要 一つの態様では、本発明は細胞内でのＬＸＲα機能の調節用組成物を提供する
。組成物は一般的には薬理学的に許容される賦形剤および下記式の化合物を含む
。 【化２５】 式中、Ａｒはアリール基； Ｒ1は−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)アルキル
、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、
−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2
または−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ5)アルキル； Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、アリールおよびアリ
ール(Ｃ1−Ｃ7)アルキル； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキ
ル、(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアルキル、Ｆ、またはＣｌ、但し、Ｘ1からＸ6中３基以上
はＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルあるいは(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアルキルではない；および Ｙは−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)
−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｓ)−、または−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(
Ｏ)Ｏ− Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して水素、(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘ
テロアルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基で
、Ｙが−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−または−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−の場合は、Ｒ12 は、それぞれＡｒまたはＲ2への共有結合を介してＡｒまたはＲ2に縮合した５員
、６員または７員環を形成してもよい； 上記Ｙ中、下付きｍは１〜２の整数である。 【０００８】 好ましい組成物は、上記の化合物がＬＸＲαのリガンド結合ドメインに少なく
とも１マイクロモルの親和性で結合したものである。 【０００９】 上記組成物に有用な多くの化合物は新規化合物である。よって、本発明はさら
に上記式の化合物を以下の条件付きで提供するものである。つまり、Ｒ1がＯＨ
で−Ｙ−Ｒ2が−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−Ｒ2あるいは−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−Ｒ2 で、Ａｒに結合している４級炭素に対してパラ位に結合しており、およびＲ2が
フェニル、ベンジルまたはベンゾイルである場合は、ｉ)少なくともＲ12あるい
はＲ13の一方は水素原子以外の基で、電子吸引置換基を含有し、あるいはｉｉ)
Ｒ2はアミノ、アセタミド、ジ(Ｃ1−Ｃ7)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ7)アルキル
アミノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、あるいは(Ｃ1−Ｃ7)アルキル以外の基で置
換されているか、あるいはｉｉｉ)Ｒ2のベンゼン環はＹ基の他に少なくとも３個
の基で置換されている。 【００１０】 他の態様では、本発明は、上記式Ｉの化合物を含有する組成物を細胞に投与あ
るは接触させることにより、該細胞内でＬＸＲを調節する方法を提供する。 【００１１】 さらに他の態様では、本発明は式Ｉの化合物を含有する組成物を、必要な対象
に投与することにより、ＬＸＲ応答疾病の治療方法を提供する。これらの方法は
特に高コレステロール血症、動脈硬化症、および高リポプロテイン血症などの病
状の治療に有用である。ある態様では、化合物は追加の抗高コレステロール血症
剤、例えば胆汁酸金属イオン封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸(fibric acid)
誘導体またはＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤などと共に対象に投与することがで
きる。 【００１２】 本化合物は全身的に(化合物は血流中に入ったのちに肝臓などの関連する組織
に浸透する)、あるいは局所的に(例えば、化合物が必ずしも血流中に入ることな
く、経口投与後、腸上皮細胞のＬＸＲ機能を調節することにより)その作用を発
揮する。いくつかの病態においては、いくつかの好ましい化合物は良好な全身的
分布を示すものであり、一方、他の場合においては、好ましい化合物は血流に浸
透することなく腸管あるいは皮膚に局所的に作用するものである。 【００１３】 本発明のある化合物は抗増殖性物質であり、異常な細胞増殖を伴う疾病(例え
ば、癌)の治療用組成物に用いることが出来る。異常な高レベルの細胞増殖を伴
う他の疾病は、血管平滑筋細胞が関与する再狭窄、上皮細胞、炎症細胞および糸
球体細胞が関与する炎症性病態、心筋細胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与
する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／
または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感染やマラリアなどの感染症等を含む。感
染源および寄生虫源そのもの(例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)も
また本組成物および本化合物を用いた選択的増殖制御の対象となる。 【００１４】 発明の詳細な説明定義 単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しな
い限り、指定の数(つまり、Ｃ1−Ｃ10は１〜１０個の炭素原子を意味する)の炭
素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の、あるいは環状炭化水素基、あるいはそれら
の組合されたもので、完全に飽和、単不飽和あるいは多不飽和の、二価および多
価の基を意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シク
ロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n−ペ
ンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等の同族体および異性体など
が挙げられる。不飽和アルキル基としては、１個あるいはそれ以上の二重結合ま
たは三重結合を持つものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−
プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペ
ンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロ
ピニル、３−ブチニル、およびその高級同族体および異性体が挙げられる。特に
言及しない限り、用語「アルキル」は、以下に「シクロアルキル」および「アル
キレン」としてさらに詳細に定義するアルキルの誘導体もまた意味する。単独、
あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」は、アルカンから誘導さ
れる二価の基、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。一般的には、アル
キル基は１〜２４個の炭素原子を持ち、１０個あるいはそれ以下の炭素原子のも
のが本発明では望ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は比較
的短い鎖のアルキルあるいはアルキレン基を意味し、一般的には８あるいはそれ
以下の炭素原子のものを意味し、４あるいはそれ以下の炭素原子を持つものが望
ましい。 【００１５】 単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アルコキシ」と
は、特に言及しない限り、酸素原子を介して分子の残りと結合した上記のアルキ
ル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ
、およびその高級同族体および異性体を意味する。 【００１６】 単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」
は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓから選ば
れる１〜３個のヘテロ原子で構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状
の炭化水素基、またはその組合されたものを意味し、窒素原子およびイオウ原子
は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化されていてもよい。該へテロ
原子Ｏ、Ｎ、Ｓは、該へテロアルキル基が分子の残りに結合している位置を除く
、ヘテロアルキル基のどの位置にあってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアル
キル基のいずれの位置にあってもよく、分子の残りにアルキル基が結合する位置
であってもよい。例として、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ
Ｈ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−ＣＨ＝
ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3が挙げられる。２個までのヘテロ原子は、例えば、
−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3や−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3のように連続していても
よい。用語「ヘテロアルキル」には「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロ
アルキル」として以下に詳細に述べる基も含まれる。単独、あるいは他の置換基
の一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ 2 ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−のような、ヘテロアルキ
ルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子が
その鎖の一端あるいは両端に位置することが出来る。さらには、アルキレンおよ
びヘテロアルキレン連結基としては、ここに述べる他のすべての連結基と同様に
、その配向性は特に意味するものではない。 【００１７】 単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル
」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アル
キル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。用語「シクロアルキル」
および「ヘテロシクロアルキル」はまたその２環、３環および多環形も意味する
ものである。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子はヘテロ環基が分
子の残りと結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例として
は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキ
セニル、シクロヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オ
クチル、アダマンチル等が挙げられ、ヘテロシクロアルキルの例としては、１−
(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル
、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、１，４−ジアザビ
シクロ[２.２.２]オクト−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒ
ドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−
３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。 【００１８】 単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「
ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子
を意味する。さらに、「フルオロアルキル」などの用語はモノフルオロアルキル
およびポリフルオロアルキルを包含するものとする。 【００１９】 単独で、あるいは他の用語と組み合わされて(例えばアリールオキシ、アリー
ルチオキシ、アリールアルキル)用いられる用語「アリール」とは、特に言及し
ない限り、単環あるいは多環(３環まで)の、共に縮合した、あるいは共有的に結
合した芳香族置換基を意味する。環はそれぞれＮ、ＯおよびＳから選ばれる０〜
４個のヘテロ原子を含有し、その窒素原子およびイオウ原子は酸化されていても
よく、窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を含有するアリール基は
「ヘテロアリール」と称され、炭素原子あるいはヘテロ原子を介して分子の残り
と結合することができる。アリール基の例としては、これらに限定されないが、
例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリ
ル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イ
ミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾ
リル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダ
ゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサ
リニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる
。上記の各アリール環系の置換基は以下に述べる許容される置換基から選ばれる
。 【００２０】 用語「アリールアルキル」および「アリールヘテロアルキル」は、アリール基
がアルキル基に結合した基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)
やヘテロアルキル基に結合した基(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオ
キシメチル、１−ナフチルオキシ−３−プロピル等)を含むものである。アリー
ルアルキルおよびアリールヘテロアルキル基は一般的には、共有結合、あるいは
環を、例えば、シクロアルキルかヘテロシクロアルキル基に縮合することにより
、該アルキルあるいはヘテロアルキル部に結合した１〜３個のアリール部を含む
。アリールヘテロアルキル基では、該基が分子の残りと結合している位置をヘテ
ロ原子が占めていてもよい。例えば、用語「アリールヘテロアルキル」はベンジ
ルオキシ、２−フェニルエトキシ、フェネチルアミン等を包含するものである。 【００２１】 上記の各用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」等)
はその基の置換および非置換形両者を含むものである。各基の好ましい置換基は
以下に挙げるものである。 【００２２】 アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレ
ン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば称される基も
含む)の置換基としては、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”
、−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−
ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ'Ｒ'”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＨＣ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝
ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ
'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2の広い範囲から選ばれる基であり、その数は０から
(２Ｎ＋１)(Ｎはその基の炭素原子の総数である)個の間の数である。好ましくは
、置換アルキル基は１〜６個の独立して選択した置換基を持ち、さらに好ましく
は１〜４個の独立して選択した置換基を持ち、もっとも好ましくは１〜３個の独
立して選択した置換基を持つ。上記に挙げた置換基のなかで、Ｒ'、Ｒ”および
Ｒ'”はそれぞれ独立して、水素原子、非置換の(Ｃ1−Ｃ8)アルキルおよびヘテ
ロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置
換のアルキル、アルコキシあるいはチオアルコキシ基、あるいはアリール−(Ｃ1 −Ｃ4)アルキル基である。Ｒ'およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合は
、それらは該窒素原子と結合して５員、６員または７員環を形成していてもよい
。例えば、−ＮＲ'Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むもの
である。 【００２３】 同様に、アリール基の置換基は多様で、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'
、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'
Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＲ
”Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'”、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−
ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、
−Ｎ3、−ＣＨ(Ｐｈ)2、パーフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、およびパーフルオ
ロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル(Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ1−Ｃ 8 )アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール)−(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル、および(非置換アリール)オキシ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれ
る基である)から選ばれる基であり、その数は０からその芳香環系における開放
原子価の総数の間の数である。好ましくは、置換アリール基は１〜４個のそれぞ
れ独立して選択した置換基を有し、さらに好ましくは、１〜３個のそれぞれ独立
して選択した置換基を有し、最も好ましくは、１〜２個のそれぞれ独立して選択
した置換基を有する。 【００２４】 アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)q−
Ｕ−(ＴおよびＵはそれぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ2−、あるいは
単結合であり、ｑは０〜２の整数である)で示される置換基と置き換わってもよ
い。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ａ−(ＣＨ2 )r−Ｂ−(ＡおよびＢはそれぞれ独立して、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ
−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ2)−、−Ｓ(Ｏ2)ＮＲ'、あるいは単結合であり、ｒは
１〜３の整数である)で示される置換基と置き換わってもよい。かくして形成さ
れる新しい環の単結合中のひとつは二重結合で置き換わってもよい。あるいは、
アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−(ＣＨ2)s−Ｘ−(ＣＨ2)t−
(ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜３の整数、およびＸは−Ｏ−、−ＮＲ'−、
−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、あるいは−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'−である)で示され
る置換基と置き換わってもよい。−ＮＲ'−と−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'−の置換基Ｒ'は水
素原子または非置換(Ｃ1−Ｃ6)アルキルである。 【００２５】 ここで用いる用語「ヘテロ原子」は酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)、および
シリコン(Ｓｉ)を意味するものである。 【００２６】 用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性
化合物との塩を意味し、本化合物の特殊な置換基に依存する。本発明化合物が相
対的に酸性の官能基を持っている場合は、該化合物のフリー体を十分量の所望の
塩基と、無溶媒下あるいは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付
加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマ
グネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基
性の官能基を持っている場合は、該化合物のフリー体を十分量の所望の酸と、無
溶媒下あるい適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩が得られる
。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭
酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モノ水
素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロピオ
ン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン
酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホ
ン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から誘導
される塩が含まれる。例えば、アルギニン塩などのアミノ酸との塩、例えば、グ
ルクロン酸あるいはガラクツロン酸などの有機酸との塩等も含まれる(例えば、
バージェ、Ｓ.Ｍ.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル・オブ・ファーマシューティ
カル・サイエンス、６６巻、１−１９頁(１９７７)参照)。塩基性および酸性官
能基を両方持つ本発明のある特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩の両
方に変換できる。 【００２７】 遊離塩基は、塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離す
ることにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的
性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目
的にとっては化合物の親形態と同等である。 【００２８】 塩形態の他に、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べる
本化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受け式Ｉの化合
物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境下で化学的ある
いは生化学的方法により本発明化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは
適当な酵素と共に経皮用パッチ式リザバー(transdermal patch reservoir)に入
れておくと、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。 【００２９】 本発明のある種の化合物は非溶媒和形で存在し、同様に水和形を含む溶媒和形
でも存在する。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に
包含されるものである。本発明のある種の化合物は多晶体あるいはアモルファス
で存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途にお
いては同等であり、本発明範囲に包含されるべきものである。 【００３０】 本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは二重結合を持ち、ラセ
ミ体、ジアステレオマー体、幾何異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲
に包含されるものである。 【００３１】 本発明化合物は、その化合物を構成している１つまたは複数の原子上に、不自
然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム(3Ｈ
)、ヨウ素−１２５(125Ｉ)や炭素−１４(14Ｃ)のような、放射性同位元素を用い
て標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活性にしろ
非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。 【００３２】概論 本発明は細胞内のＬＸＲ機能を調節するための組成物、化合物および方法を開
示する。この調節に有用な組成物は一般的にはＬＸＲ調節化合物の有効量を含有
するものであろう。一般的には、ＬＸＲ調節化合物の有効量とは、例えば出願中
の米国特許出願０８／９７５,６１４(１９９７年１１月２１日出願)および０９
／１６３,７１３(１９９８年９月３０日出願)に開示のアッセイのような、細胞
ベースレポーター遺伝子アッセイ(Cell-based reportor gene assay)での、ある
いは生化学ペプチドセンサーアッセイ(Biochemical peptide-sensor assay)での
ＬＸＲ活性の５０％増加／減少を達成する為の化合物の濃度を意味する。 【００３３】発明の態様 一つの態様において、本発明は細胞内のＬＸＲ機能の調節用組成物を提供する
。組成物は一般的には薬理学的に許容される賦形剤と下記式の化合物のＬＸＲ調
節量を含有する。 【００３４】 【化２６】 記号Ａｒはアリール基を示す。置換あるいは非置換の両者を含む多様なアリー
ル基が本発明で有用である。好ましいアリール基は単環あるいは縮合２環式芳香
族環である。特に好ましいアリール環系はベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キ
ノリン、イソキノリン、ピロール、フランおよびチオフェンである。さらに好ま
しくは、Ａｒはベンゼンあるいはピリジン環であり、ベンゼン環が最も好ましい
。 【００３５】 Ａｒが置換芳香環(−Ｙ−Ｒ2と、Ｒ1を保持する炭素原子以外にも置換基を有
する)である場合は、置換基は一般的には−ＯＨ、−ＮＨ2、低級アルキル(例え
ば、メチル、ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等)、低級アル
コキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ブトキシ等)、−
ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ’、−Ｃ
Ｏ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ’、−Ｎ
Ｒ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'”、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−Ｎ
Ｒ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ
’、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2であり、Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”
はそれぞれ独立して水素原子および(Ｃ1−Ｃ5)アルキルから選ばれる基である。
好ましい化合物はＡｒ基上の置換基の数が(−Ｙ−Ｒ2と、Ｒ1を保持する炭素原
子以外に)０〜２の範囲である。 【００３６】 Ａｒに結合する基はいかなる空間配置であってもよい。Ａｒがベンゼン環の場
合、式Ｉにおける２基は好ましくは、１，３−配向(メタ位)あるいは１，４−配
向(パラ位)でＡｒに結合している。さらに好ましくは、式Ｉにおける２基はベン
ゼンあるいはピリジン環に１，４−配向(パラ位)で結合している。 【００３７】 式Ｉに話を戻すと、Ｒ1は−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(
Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7 )ヘテロアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−Ｎ((Ｃ1 −Ｃ7)アルキル)2あるいは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルから選ばれる
基である。さらに好ましくは、Ｒ1は−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1
−Ｃ7)アルキル、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2あるいは−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−
Ｃ5)アルキルである。最も好ましくは、Ｒ1は−ＯＨである。Ｒ1がジアルキルア
ミノ基(−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2)である態様においては、アルキル基は同一
または異なっていてもよい。 【００３８】 記号Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ5)ア
ルキル、(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアルキル、Ｆ、またはＣｌであって、Ｘ1からＸ6の３
基以上はＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルあるいは(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアルキルではない。
さらに好ましくはＸ1からＸ6中の３基以上はＨではなく、残りがＦである。最も
好ましくは、Ｘ1からＸ6は各々Ｆである。 【００３９】 記号Ｙは−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ
(Ｏ)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｓ)−または−Ｎ(Ｒ12)Ｃ
(Ｏ)Ｏ−から選ばれる連結基で、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−
Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1−Ｃ 7 )アルキルから選ばれる基で、Ｙが−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−または−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ
)mＮ(Ｒ13)−の場合は、Ｒ12は、ＡｒまたはＲ2への共有結合を介してそれぞれ
ＡｒまたはＲ2に縮合した５員、６員、または７員環を形成してもよい。上記Ｙ
基中、下付きｍは１〜２の整数である。好ましくは、Ｙは−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−
、−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−または−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｏ−である。最も好ま
しくは、Ｙは−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−である。 【００４０】 上記のように、Ｒ12およびＲ13は水素原子、(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)
へテロアルキル、アリールまたはアリール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルであり、後者２基
の場合は、置換されていてもよい。態様の１群において、Ｒ12は水素原子、また
は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、好ましくはフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである。特に好
ましいＲ12は２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましい態様の他の群に
おいて、Ｒ12はＡｒに結合して縮合環系、例えば、インドリン、テトラヒドロキ
ノリンあるいはテトラヒドロイソキノリンを形成する。 【００４１】 Ｙに結合したＲ2は、(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)へテロアルキル、アリ
ールまたはアリール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルである。列挙したＲ2基各々は、置換さ
れていてもよい。好ましい態様においては、Ｒ2はアリール基である。さらに好
ましくは、Ｒ2はフェニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、あるいは
ピリジルである。最も好ましいＲ2はフェニルあるいは２−チエニル、３−チエ
ニルを含むチエニルである。好ましい置換されたＲ2基としては、３−クロロフ
ェニル、３−ブロモフェニル、３−シアノフェニル、３−(トリフルオロメチル)
フェニル、２−クロロ−３−チエニルおよび２,５−ジクロロ−３−チエニルが
挙げられる。 【００４２】 上記の列挙は本発明の化合物および組成物の多数の好ましい基を示す。さらに
、上記基のある種の組合せもまた好ましい。例えば、態様の１群においては、本
発明の組成物は下記群の式で示される化合物を包含する。 【００４３】 【化２７】 上記の各式中、下付きｎは０〜４の整数；各Ｒ11はそれぞれ独立して−ＯＨ、
−ＮＨ2、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン
、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(
Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)ＮＲ'
Ｒ'”、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2 )＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−
ＮＯ2であり、各Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ独立して水素原子または(Ｃ1
−Ｃ5)アルキルである。上記式中の残りの基は式Ｉで示した意味と同様の意味で
ある。 【００４４】 態様のさらに好ましい群において、組成物は下記群の式で示される化合物を包
含する。 【化２８】 好ましい態様に本群において、種々の基(例えば、Ｒ1、Ｘ1、Ｘ6、Ｒ2、Ｒ11
、Ｒ12およびＲ13)は式Ｉにおいて示した上記の意味を有する。好ましくは、Ｒ1 は−ＯＨあるいは−ＮＨ2、およびＸ1およびＸ6はそれぞれ独立して水素原子ま
たはフッ素原子である。この態様群内でさらに好ましいものは、Ｒ2が置換アリ
ール基で、さらに好ましくは置換フェニルあるいは置換チエニル基であるもので
ある。 【００４５】 さらに好ましくは、組成物は下記群の式で示される化合物を包含する。 【化２９】 【００４６】 最も好ましくは、化合物が下記式で示される化合物であるものである。 【化３０】 【００４７】 式ＩＩａまたはＩＩｂで示される好ましい化合物の群内では、置換基を少なく
とも３つのグループに分けるのが好ましい。 好ましい置換基の第一の群において、Ｒ1は−ＯＨまた−ＮＨ2；Ｘ1およびＸ6 はそれぞれ独立して水素原子またはフッ素原子；Ｒ12はフルオロ(Ｃ1−Ｃ4)アル
キル；およびＲ2はアリールである。 【００４８】 好ましい置換基の第二の群において、Ｒ1は−ＯＨまた−ＮＨ2；Ｘ1およびＸ6 はそれぞれ独立して水素原子またはフッ素原子；Ｒ12は水素原子または(Ｃ1−Ｃ 4 )アルキル；およびＲ2は置換または非置換チエニルである。 【００４９】 好ましい置換基の第三の群において、組成物はＲ1が−ＯＨまた−ＮＨ2；Ｘ1
およびＸ6がそれぞれ独立して水素原子またはフッ素原子；Ｒ12が(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキルまたは(Ｃ1−Ｃ4)ヘテロアルキル；およびＲ2がハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ
Ｆ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−
Ｏ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ((
Ｃ1−Ｃ4)アルキル)2から選ばれる少なくとも１つの基で置換されたフェニルで
ある、式ＩＩの化合物を少なくとも１つ含有する。さらに好ましくは、Ｒ1が−
ＯＨ；およびＲ2が−ＣＮ、−ＣＦ3および−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれ
る少なくとも１つの基で置換されたフェニル基であるものである。 【００５０】 さらに他の好ましい態様は下記群の式で示される化合物を有する。 【化３１】 上記各式中、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ12および下付きｍは式Ｉで示した上記の意味を有
する。 【００５１】 更に好ましい組成物は、上記化合物がＬＸＲ受容体の、さらに好ましくはＬＸ
Ｒαの、リガンド結合ドメインに、少なくとも１マイクロモルの親和性で結合し
たものである。 【００５２】 本組成物に用いる多くの化合物は新規化合物である。よって、本発明は他の局
面においては上記式Ｉ(列挙した各置換基は上記の意味を有する)の化合物、但し
、−Ｙ−Ｒ2が−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−Ｒ2あるいは−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−Ｒ2 で、Ａｒに結合する４級炭素原子にパラ位で結合し、Ｒ2が置換または非置換フ
ェニル、ベンジルあるいはベンゾイルである場合は、ｉ)Ｒ12あるいはＲ13の少
なくとも１つは水素原子あるいは非置換アルキル以外の基で、あるいはｉｉ)Ｒ2 はアミノ、アセタミド、ジ(Ｃ1−Ｃ7)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ7)アルキルアミ
ノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、あるいは(Ｃ1−Ｃ7)アルキル以外の基で置換さ
れ、あるいはｉｉｉ)Ｒ2フェニル基はＹ基の他に３個の置換基で置換されている
、を提供する。 【００５３】 式Ｉの化合物のいくつかは立体異性体として存在することがあり、本発明はこ
れらのすべての活性立体異性体を包含する。光学活性異性体の場合は、そのよう
な化合物は対応する光学活性前駆体から上記の方法で、あるいはラセミ体混合物
を分割して得ることができる。分割はクロマトグラフィー、誘導した不斉塩の反
復再結晶、あるいは誘導化などの様々な技術を用いて行うことができ、この技術
はこの分野の通常の技術者には既知である。 【００５４】 本発明化合物は様々な方法で標識できる。例えば、化合物は3Ｈ(トリチウム)
と14Ｃ(炭素−１４)などの放射活性アイソトープを含有できる。同様に、本化合
物は、それによりプロドラッグとして、また担体、標識、アジュバンド、共活性
体、安定剤等として機能する、広範囲の他の化合物と共有結合または非共有結合
で、直接的にあるいは連結分子を介して有利に結合することができる。そのよう
な標識された、および結合した化合物は本発明範囲内に包含される。 【００５５】 さらに他の局面では、本発明は細胞内でＬＸＲ受容体、好ましくはＬＸＲαの
作用を調節する方法を提供する。本方法によれば、細胞を、検知されるアゴニス
ティックあるいはアンタゴニスティック作用いずれにしても、式Ｉの化合物を含
有する組成物の充分量と接触させる。好ましい態様において、組成物は、ＬＸＲ
−介在症状に所望の治療あるいは予防効果を示すように決定された所定の化合物
量を含有する。 【００５６】 さらに他の局面において、本発明は高コレステロール血症、動脈硬化症、およ
び高リポプロティン血症などの病状の治療に、前述の一般式Ｉの化合物を含有す
る医薬組成物を用いて治療する方法を提供する。簡単には、発明のこの態様は本
組成物の１あるいは２個の有効製剤を患者に投与することを特徴とする。他の態
様では、式Ｉの化合物は他の抗高コレステロール血症剤(例えば、胆汁酸金属イ
オン封鎖剤、ニコチン酸、フィブリン酸誘導体またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤)と共に、あるいはコレステロールあるいは脂質代謝に影響する他の薬剤と
共に投与できる。 【００５７】合成 本発明の化合物は入手容易な出発物質あるいは既知の中間体を用いて調製する
ことができる。反応工程式１は本化合物の製造の為の多様な合成経路を示す。こ
の分野の技術者であれば、他の方法も有用であることは理解できるであろう。 【００５８】 反応工程式１ 【化３２】 【００５９】 反応工程式Ｉに示すように、アニリンｉ(置換アニリンおよび他のアリールア
ミンの代表として)はアルキル化、アシル化あるいはアリール化(Ｒ基の一般的付
加)してｉｉとなり、あるいは芳香環は例えばヘキサフルオロアセトンで誘導さ
れてｉｉｉとなる。ｉｉｉを適当なアルキル化剤、アシル化剤あるいはアリール
化剤で処理してｉｖを得、これを例えば適当はスルホニルハライドでスルホニル
化してｖｉを得る。別法として、アニリン誘導体ｉｉｉをスルホニル化してｖを
得、これをアルキル化あるいはアシル化して式ｖｉの化合物を得ることもできる
。 【００６０】 他の本発明化合物は置換されたアニリンｉｖ(あるいは別法としてｉｉｉ)をア
ミドｖｉｉ、カルバメートｖｉｉｉ、およびウレアｉｘの生成に適した試薬で処
理して生成できる。多様な試薬が上記反応工程式に有用で、例えば、マーチ、Ad
vanced Organic Chemistry 4th Ed., John Wiley & Sons, New York, NY (1992)
で開示されている。好ましい試薬および条件は下記実施例で示す。 【００６１】 スルホンアミド結合が逆配向を有している化合物の合成方法は反応工程式２に
示す。反応工程式２によれば、置換ベンゼンスルホンアミドｘ(置換ベンゼンス
ルホニルクロリドおよびアミンまたはアニリンから調製)は、テトラブチルアン
モニウムフルオリドの存在下、テトラヒドロフラン中でＣＦ3−ＴＭＳで処理し
て所望のアルコールｘｉに変換できる。別法として、ハロ置換ベンゼンスルホン
アミドｘｉｉ(ハロ−置換ベンゼンスルホニルクロリドおよびアミンまたはアニ
リンから同様にして調製)は、ｎ−ブチルリチウムで処理し、ついでトリフルオ
ロ酢酸メチルで−７８℃で処理してトリフルオロメチルケトンｘｉｉｉに変換で
きる。ついでｘｉｉｉをＣＦ3−ＴＭＳで、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ドの存在下、テトラヒドロフラン中で処理して、式ｘｉの化合物を得る。 【００６２】 反応工程式２ 【化３３】 【００６３】固相合成法 反応工程式３は本発明化合物を固相合成法を用いて調製する方法を示す。この
方法では、初期化合物はスズキカップリング法を用いて、スルホニル部に隣接す
るフェニル環上にさらにアリール置換基を包含するように合成する。反応工程式
２に概略した方法によれば、活性樹脂(例えば、ノババイオケムからの４−(ブロ
モメチル)フェノキシエチルポリスチレン)を親化合物で処理して誘導化(例えば
、化合物ｘｉｖ)して、結合反応性種(tethered reactive species)ｘｖを得る。
スズキカップリング反応条件をついで採用して芳香族部(Ａｒ)を臭素置換基(工
程２参照)の代わりに結合し、支持体に結合した修飾された標的化合物(ｘｖｉ)
を得る。修飾された標的化合物(ｘｖｉｉ)をついで支持体からはずし、シリカゲ
ルで濾過する。 図１および図２はこの方法を用いて合成される化合物の構造式を示す。スズキ
カップリング法で用いるアリールホウ素酸は市販品(例えば、アルドリッチケミ
カル社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡ；ランカスター、デジタルス
ペシャルティケミカルズ社、およびコンビ−ブロックス)を用いた。 【００６４】 反応工程式３ 【化３４】 【００６５】化合物の分析 代表的な化合物および組成物がインビトロおよびインビボアッセイで薬理活性
を示すこと、つまり細胞性生理機能を特異的に調節して付随する病変を減少し、
あるいはその予防処置を提供、あるいは増強することが立証された。 ある種の好ましい化合物および組成物はＬＸＲを特異的に調節することができ
る。化合物はインビトロでＬＸＲ受容体機能を活性化するその能力を生化学分析
(出願中の出願番号０８／９７５,６１４(１９９７年１１月２１日出願)および０
９／１６３,７１３(１９９８年９月３０日出願)参照)、あるいは、レーマンら、
J. Biol. Chem. 1997, 272 (6), 3137-3140に記載の細胞ベースアッセイを用い
て評価できる。別法として、化合物および組成物は、ウエスタン・ブロット法を
用いて、ＬＸＲで調節される遺伝子発現を増加あるいは減少するその能力で評価
できる。化合物のコレステロール低下能を評価するために確立された動物モデル
はこの分野で既知である。例えば、本明細書で開示の化合物は高コレステロール
食餌で飼育されたハムスターのコレステロール値を低くすることが、スパディー
ら、(１９８８)、Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest.、８１巻、３００頁；エバンスら、(１９
９４)、Ｊ. Ｌipid. Ｒes.、３５巻、１６３４頁；リンら、(１９９５)、Ｊ. Ｍ
ed. Ｃhem.、３８巻、２７７頁に記載の方法に類似の工程を用いて示される。さ
らに、ＬＸＲα動物モデル(例えば、ＬＸＲα(＋／−)および(−／−)マウス)は
本発明化合物および組成物の評価に用いることが出来る(例えば、ピートら、Cel
l 1998, 93, 693-704)。 【００６６】 よって、ここに用いるように、用語「ＬＸＲ調節量」は細胞ベースアッセイ、
生化学アッセイ、あるいは上記の動物モデルのいずれかに所望の効果を発揮する
ために必要な化合物の量を意味する。一般的には、化合物のＬＸＲ調節量は少な
くとも、リポーター遺伝子細胞ベースアッセイにおいて、ＥＣ50を発揮する量(
非処理対照に比較して)であろう。 【００６７】製剤および化合物および医薬組成物の投与 本発明は、細胞内のＬＸＲ受容体機能を活性化し、宿主の血清コレステロール
濃度を減少させ、腫瘍等の増大を含む異常な細胞増殖を減速および／あるいは減
少させる、疾病を治療あるいは医薬的予防を提供する為の所望の化合物および組
成物を用いる方法を提供する。これらの方法は一般的に細胞を本化合物あるいは
薬理学的に許容される組成物の効果量と接触、あるいはそれを宿主に投与するこ
と特徴とする。 【００６８】 本発明の組成物および化合物およびその薬理学的に許容される塩は経口投与、
非経口投与、あるいは局所投与などのいずれの有効な方法によっても投与できる
。一般的に、対象疾病、患者、および投与方法により変更・調整が必要ではある
が、化合物は一日あたり約２ｍｇから約２,０００ｍｇの範囲の投与量で投与さ
れる。好ましい投与量は、経口投与の場合、一日あたり体重１ｋｇあたり、約０
.０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらに好ましくは、約０.
０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、最も好ましくは約０.０５ｍ
ｇ／ｋｇから約０.２ｍｇ／ｋｇの範囲である。 【００６９】 ひとつの態様として、本発明は無菌食塩水や他の溶媒、水、ゼラチン、油等の
薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、薬理学的に許容される組成物を形
成する本化合物を提供するものである。組成物および／または化合物は単独で、
あるいは他の通常の担体、希釈剤等と一緒に投与でき、一回あるいは複数個の投
与単位に分けて投与される。利用できる担体としては、固体、半固体、あるいは
水や非毒性有機溶媒を含む液体溶媒が含まれる。 【００７０】 他の態様として、本発明はプロドラッグの形の本化合物を提供し、それは投与
されたホストにより代謝されて本化合物に変換される。広範囲のプロドラッグ製
剤が本分野では知られている。 【００７１】 組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、粉剤
、スプレー剤、クリーム剤、坐剤等を含む通常の製剤として提供される。組成物
そのものは、薬理学的許容される投与単位あるいはバルクの状態で、広範囲から
選ばれる容器に封入される。例えば、投与単位はカプセル剤、丸剤等を含む広範
囲の容器に封入される。 【００７２】 組成物は本化合物とは異なる他のコレステロール低下治療剤あるいは予防剤と
有利に混合され、および／または一緒に用いられる。多くのケースでは、本組成
物と共に投与することにより、そのような薬剤の効果は高められる。そのような
コレステロール低下剤および／または脂質低下剤の例としては、４級アミン(コ
レスチラミンやコレスチポール)のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；ニコチン酸
およびその誘導体；メバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン等の
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ゲムフィブロジルおよびクロフィブラート、フ
ェノフィブラート、ベンザフィブラート、およびシポフィブラート等の他のフィ
ブリン酸；プロブコール；ラロキシフェンおよびその誘導体；およびこれらの混
合物が挙げられる。 【００７３】 化合物および組成物はまた診断試験を含む種々のインビトロおよびインビボア
ッセイに有用である。例えば、種々のアロタイプＬＤＬ受容体遺伝子発現工程は
本化合物、組成物、あるいはそのパネル体の感度アッセイで顕著である。ある種
のアッセイおよびインビボ分散試験、例えば放射性リガンド置換アッセイ等では
、本化合物と組成物の標識したものを使用することが望ましい。依って、本発明
は、光学分析可能な(例えば蛍光)、放射活性な探知可能標識を含んだ本発明化合
物および組成物も提供する。 下記の実施例は例示の為に記述したものであり、本発明を限定するものではな
い。 【００７４】実施例 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアン ジェミニ ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記
録した。有意なピークは次の順で表とし、一般的に以下のものを含む：プロトン
数、多重度(ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；
ｂｒ ｓ、ブロード一重線)およびヘルツで示す結合定数。電子衝突イオン化(Ｅ
Ｉ)質量スペクトルはヒュレット パッカード ５９８９Ａ質量分析計で記録した
。質量分析結果は電荷に対する質量割合として記録し、引き続いて各イオンの比
存在度をカッコ内に示す。下記の合成実施例の出発物質はアルドリッチケミカル
社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡなどの市販品から、あるいは文献
記載方法により入手可能である。下記実施例で用いる略号は化学文献において認
められた意味を持つ。例えば、ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)、Ｅｔ2Ｏ(ジエチル
エーテル)、ＭｅＯＨ(メタノール)、ＣＨ2Ｃｌ2(メチレンクロリド)、ＬＤＡ(リ
チウムジイソプロピルアミド)、ＭｅＣＮ(アセトニトリル)、およびＤＭＡＰ(４
−ジメチルアミノピリジン)。 【００７５】実施例１ 本実施例は化合物１の合成を例示する。 【化３５】 市販の４−(１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピ
ル)アニリン(１.９３ミリモル、５００ｍｇ、ランカスターシンセシス社、ティ
ーネック、ニュージャージー、ＵＳＡ)をＴＨＦ(８ｍｌ)に溶解し、トリエチル
アミン(３.８６ミリモル、３９１ｍｇ)を加え、ついでエチルイソシアネート(１
.９３ミリモル、１３７ｍｇ)を加えた。混合物を６０℃で２４時間加熱した。得
られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で反応を止めた。有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去して、得られた粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で
再結晶して１(３５３ｍｇ)を得た。 融点：１７０−１７２℃ 【数１】 【００７６】実施例２ 本実施例はスルホンアミド２の合成を例示する。 【化３６】 ４−(ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル)アニリン(７７.２ミリモ
ル、２０ｇ)のＭｅＯＨ(２００ｍｌ)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(６１.
７４ミリモル、１１.０１ｇ)を加えた。混合物を常温で２.５時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去し、粗精製物をＥｔ2Ｏに溶解し、３Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機
層を分離し、溶媒を留去し、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(２５
％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)で精製して、生成物(１４.７ｇ)を得た。 融点：１１１−１１３℃ 【数２】 【００７７】 以下の化合物は上記に類似の方法で合成した。 ２.１ 【化３７】 融点：２０５−２０９℃ 【数３】 【００７８】 ２.２ 【化３８】 融点：１１３−１１５℃ 【数４】 【００７９】実施例３ 本実施例は(２)のＮ−メチル化を介した(３)の合成を例示する。 【化３９】 Ｎ−[４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフルオロメ
チル)エチル]フェニルベンゼンスルホンアミド(２)(２.５ｇ)のＤＭＦ(６０ｍｌ
)溶液にＫ2ＣＯ3(１.６ｇ)とヨウ化メチル(０.６４ｍｌ)を加えた。反応液を室
温で１.５時間攪拌し、ついで標準的方法を用いて処理して、得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(３.５ｇ)を得た。 融点：７９−８１℃ 【数５】 【００８０】実施例４ 本実施例はスルホンアミド４の合成を例示する。 【化４０】 ギルバートら(J. Org. Chem., 1965, 30, 1001)の報告のように調製したＮ−
メチル−４−(ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル)アニリン(０.９１
５ミリモル、２５０ｍｇ)のＭｅＯＨ(２.５ｍｌ)溶液にｐ−トルエンスルホニル
クロリド(０.７６３ミリモル、１４５ｍｇ)を加えた。反応溶液を常温で一晩攪
拌し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、３Ｎ ＨＣｌで
洗浄した。有機層を分離し、溶媒を留去して、得られた粗精製物をシリカカラム
クロマトグラフィーで精製して４(１３０ｍｇ)を得た。 融点：９８−１０１℃ 【数６】 【００８１】 以下の化合物をここに開示の、あるいは後述の方法と同様の方法を用いて、適
当に置換したアリールスルホニルクロリドあるいはアルキルスルホニルクロリド
を用いて調製した。４.１ 【化４１】 融点：１３２−１３４℃ 【数７】 【００８２】４.２ 【化４２】 融点：１０４−１０６℃ 【数８】 【００８３】４.３ 【化４３】 融点：６５−６９℃ 【数９】 【００８４】４.４ 【化４４】 融点：１０９−１１１℃ 【数１０】 【００８５】４.５ 【化４５】 融点：１７５−１８０℃ 【数１１】 【００８６】４.６ 【化４６】 融点：１１３−１１５℃ 【数１２】 【００８７】４.７ 【化４７】 融点：１９５−１９７℃ 【数１３】 【００８８】４.８ 【化４８】 融点：９０−９１℃ 【数１４】 【００８９】４.９ 【化４９】 融点：９８−９９℃ 【数１５】 【００９０】４.１０ 【化５０】 融点：９８−１００℃ 【数１６】 【００９１】４.１１ 【化５１】 融点：１１４−１１６℃ 【数１７】 【００９２】４.１２ 【化５２】 融点：１２４−１２６℃ 【数１８】 【００９３】４.１３ 【化５３】 融点：７９−８１℃ 【数１９】 【００９４】４.１４ 【化５４】 融点：１３５−１３７℃ 【数２０】 【００９５】４.１５ 【化５５】 融点：１３５−１３７℃ 【数２１】 【００９６】４.１６ 【化５６】 融点：１１５−１１８℃ 【数２２】 【００９７】４.１７ 【化５７】 融点：８８−８９℃ 【数２３】 【００９８】４.１８ 【化５８】 【数２４】 【００９９】４.１９ 【化５９】 融点：１８０−１８３℃ 【数２５】 【０１００】４.２０ 【化６０】 融点：２０８−２１０℃ 【数２６】 【０１０１】４.２１ 【化６１】 融点：１０２−１０６℃ 【数２７】 【０１０２】４.２２ 【化６２】 融点：２０４−２０６℃ 【数２８】 【０１０３】４.２３ 【化６３】 融点：１９９−２０２℃ 【数２９】 【０１０４】４.２４ 【化６４】 融点：１３３−１３６℃ 【数３０】 【０１０５】４.２５ 【化６５】 融点：１２０−１２２℃ 【数３１】 【０１０６】４.２６ 【化６６】 油状物 【数３２】 【０１０７】４.２７ 【化６７】 融点：１４８−１４９℃ 【数３３】 【０１０８】４.２８ 【化６８】 融点：１３０−１３４℃ 【数３４】 【０１０９】４.２９ 【化６９】 融点：８３−８６℃ 【数３５】 【０１１０】４.３０ 【化７０】 融点：８７−８９℃ 【数３６】 【０１１１】４.３１ 【化７１】 融点：１４２−１４５℃ 【数３７】 【０１１２】４.３２ 【化７２】 【数３８】 【０１１３】４.３３ 【化７３】 【数３９】 【０１１４】４.３４ 【化７４】【数４０】 【０１１５】４.３５ 【化７５】 【数４１】 【０１１６】４.３６ 【化７６】 【数４２】 【０１１７】４.３７ 【化７７】 【数４３】 【０１１８】４.３８ 【化７８】 【数４４】 【０１１９】４.３９ 【化７９】 【数４５】 【０１２０】４.４０ 【化８０】 【数４６】 【０１２１】４.４１ 【化８１】【数４７】 【０１２２】４.４２ 【化８２】 【数４８】 【０１２３】４.４３ 【化８３】 【数４９】 【０１２４】４.４４ 【化８４】 【数５０】 【０１２５】４.４５ 【化８５】 【数５１】 【０１２６】４.４６ 【化８６】 【数５２】 【０１２７】４.４７ 【化８７】 【数５３】 【０１２８】４.４８ 【化８８】 【数５４】 【０１２９】４.４９ 【化８９】 【数５５】 【０１３０】４.５０ 【化９０】 【数５６】 【０１３１】４.５１ 【化９１】 【数５７】 【０１３２】４.５２ 【化９２】【数５８】 【０１３３】４.５３ 【化９３】 【数５９】 【０１３４】４.５４ 【化９４】 【数６０】 【０１３５】４.５５ 【化９５】 【数６１】 【０１３６】４.５６ 【化９６】 【数６２】 【０１３７】４.５７ 【化９７】 【数６３】 【０１３８】４.５８ 【化９８】 【数６４】 【０１３９】４.５９ 【化９９】 本化合物は４.４６から後記実施例５(クロロ置換基の不完全還元を得る反応を
モニターする)のパラジウム接触還元と同様の条件を用いて調製した。 【数６５】 【０１４０】４.６０ 【化１００】 本化合物は４.４６から後記実施例５のパラジウム接触還元と同様の条件を用
いて調製した。 【数６６】 【０１４１】４.６１ 【化１０１】 出発物質アニリンは４−(トリフルオロアセチル)アニリンをメチルマグネシウ
ムブロミドで処理して調製した。続くアルキル化とスルホニル化反応は上記実施
例記載と同様にして行った。 【数６７】 【０１４２】実施例５ 本実施例は４.２８の還元による化合物５の合成を例示する。 【化１０２】 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(ト
リフルオロメチル)エチル]フェニル]−３−ニトロベンゼンスルホンアミド(４.
２８)(７０ｍｇ)とのＭｅＯＨ(１０ｍｌ)混合物に１０％Ｐｄ／炭素(１０ｍｇ)
を加え、反応混合物を水素雰囲気下２日間攪拌した。得られた混合物をセライト
濾過し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をプレパラティブＴＬＣで精製して、
油状の標記化合物(３０ｍｇ)を得た。 【数６８】 【０１４３】実施例６ 本実施例は４.２３のエステル化による化合物６の合成を例示する。 【化１０３】 Ｎ−メチル−Ｎ−[４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(ト
リフルオロメチル)エチル]フェニル]−３−カルボキシベンゼンスルホンアミド( ４.２３ )(０.５３６ミリモル、２４５ｍｇ)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液に窒素下０
℃で、トリエチルアミン(２.１５ミリモル、３００μＬ)、ＭｅＯＨ(０.８６４
ミリモル、３５μＬ)およびビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィ
ニッククロリド(０.８３３ミリモル、２１２ｍｇ)を加えた。混合物を０℃で２
０時間攪拌した。水を加えて反応を止め、ＴＨＦを真空除去し、反応生成物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を留去し、粗生成
物をプレパラティブＴＬＣで精製して、固体状の標記化合物(１０６ｍｇ)を得た
。 融点：８８−９０℃ 【数６９】 【０１４４】実施例７ 本実施例は化合物７の合成を例示する。 【化１０４】 Ｎ−メチル−４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフル
オロメチル)エチル]アニリン(８０ｍｇ、０.２９３ミリモル)とジイソプロピル
エチルアミン(１１２ｍｌ、０.６３０ミリモル)のジクロロメタン(２ｍｌ)溶液
に攪拌下イソブチルクロロホルメート(４２ｍｌ、０.３２３ミリモル)を０℃で
加えた。得られた混合物を６時間攪拌し、その間冷却槽温度は室温まで上昇した
。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌと食塩水で連続的に
洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１)で精製して澄明油状物の標記化合物(８０ｍｇ、７３.２％)を得た。 【数７０】 【０１４５】 以下のカルバミン酸塩を同様にして合成した。７.１ 【化１０５】【数７１】 【０１４６】７.２ 【化１０６】 【数７２】 【０１４７】７.３ 【化１０７】 【数７３】 【０１４８】７.４ 【化１０８】 【数７４】 【０１４９】７.５ 【化１０９】 【数７５】 【０１５０】７.６ 【化１１０】 【数７６】 【０１５１】実施例８ 本実施例はウレア(８)の合成を例示する。 【化１１１】 Ｎ−メチル−４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフル
オロメチル)エチル]アニリン(５０ｍｇ、０.８３ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン(ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０.１８３ミリモル)および４−トリフルオ
ロメチルフェニルイソシアネート(２６ｍｌ、０.１８３ミリモル)とトルエン(１
ｍｌ)混合物を、反応がｔｌｃで完了するまで室温下攪拌した。得られた混合物
を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌと食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で
乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー(溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製して標記化合物(８、７０.
０ｍｇ、８５％)を得た。 【数７７】 【０１５２】 以下のウレアを適したイソシアネートを用いて上記と同様にして合成した。８.１ 【化１１２】【数７８】 【０１５３】８.２ 【化１１３】 【数７９】 【０１５４】８.３ 【化１１４】 【数８０】 【０１５５】実施例９ 本実施例は、Ｎ−メチル−Ｎ−(４−モルホリンカルボニル)−４−[２,２,２
−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフルオロメチル)エチル」アニリン
(９)を例に挙げて、本発明ウレアの合成の別法を例示する。 【化１１５】 【０１５６】 Ｎ−メチル−４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフル
オロメチル)エチル」アニリン(５０ｍｇ、０.１８３ミリモル)とジイソプロピル
エチルアミン(７３.３ｍｌ、０.４２１ミリモル)のジクロロメタン(２ｍｌ)溶液
に攪拌下４−モルホリンカルボニルクロリド(２１ｍｌ、０.１８３ミリモル)を
加えた。攪拌を室温下１００時間続けた。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、１Ｎ ＨＣｌと食塩水で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過した。溶媒を減圧下濾液から除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、澄明な油状物
の標記化合物(５０ｍｇ、７０.０％)を得た。 【数８１】 【０１５７】実施例１０ 本実施例は実施例２で得た本発明のスルホンアミド化合物のＮ−アルキル誘導
体、および関連する類縁体の合成を開示する。 【化１１６】 【０１５８】 化合物１０.１の合成 【化１１７】 スルホンアミド２(実施例２で得た、２.０８ｇ、５.２１ミリモル)とブロモ酢
酸エチル(０.９５０ｇ、５.６８ミリモル)のＤＭＦ(１５ｍｌ)とＴＨＦ(５ｍｌ)
混合物に攪拌下水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、０.２３０ｇ、５.７０ミ
リモル)を０℃で加えた。混合物を一晩攪拌し、その間温度が室温まで上昇した
。反応完了後(薄層クロマトグラフィーで測定)、混合物を酢酸エチルで希釈し、
食塩水(×３)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１勾
配)で精製して澄明な油状物の標記化合物(２.０１ｇ、８４％)を得た。 【数８２】 【０１５９】 化合物１０.２の合成 【化１１８】 化合物１０.１(１００ｍｇ、０.１７６ミリモル)のメタノール(１ｍｌ)、ＴＨ
Ｆ(１ｍｌ)および水(１ｍｌ)溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(０.４４０ｍｌ)を加えた。得
られた混合物を室温下３時間攪拌し、ついで酢酸エチルに希釈し、食塩水(×３)
で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー(溶出液；ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１０：１：０.０５
)で精製して澄明な油状物の標記化合物(６０ｍｇ、６５％収率)を得た。 【数８３】 【０１６０】 化合物１０.３の合成 【化１１９】 実施例１０.１で得た化合物の一部(７１ｍｇ、０.１４６ミリモル)をＬｉＡｌ
Ｈ4(１Ｍ ＴＨＦ溶液、２００ｍｌ、０.２００ミリモル)でＴＨＦ中０℃下で処
理した。水を注意深く加えて反応を止めた。酢酸エチルを加え、得られた懸濁液
をセライトパッドで濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減
圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ＝２：１)で精製して標記化合物(４８ｍｇ、７４％収率)を得た。 【数８４】 【０１６１】 化合物１０.４の合成 【化１２０】 上記で得た酸１０.２(１３７ｍｇ、０.３００ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(４ｍｌ)
溶液にＤＭＦを２滴加え、その混液をオキサリルクロリド(２Ｍ ＣＨ2Ｃｌ2溶液
、４ｍｌ)で室温下２時間処理した。溶媒を減圧留去して中間体アシルクロリド
を得た。アシルクロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液にピロリジン(８０ｍｌ、０.９５８ミ
リモル)を加えた。３０分間攪拌後、さらにＣＨ2Ｃｌ2を加えた。有機層を１Ｎ
ＨＣｌ(×２)と食塩水(×３)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成
物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
＝４：１)で精製して標記化合物(１５０ｍｇ、１００％)を得た。 【数８５】 【０１６２】 以下の化合物を上記と同様にしてピロリジンを適当なアミンに代えて調製した
。１０.５ (ジエチルアミンを使用) 【数８６】 【０１６３】１０.６ (４−メチルピペラジンを使用) 【数８７】 【０１６４】１０.７ (２−メチルピペリジンを使用) 【数８８】 【０１６５】実施例１１ 本実施例は実施例１０で調製したアミドをその対応するアミン誘導体に還元す
る工程を例示する。 化合物１０.４から化合物１１.１の合成 【化１２１】 １０.４で得たアミド(１２６ｍｇ、０.２４７ミリモル)をＬｉＡｌＨ4(１８.
７ｍｇ、３７.４ミリモル)でＴＨＦ(３ｍｌ)中２時間還流下処理した。水を注意
深く加えて反応を止め、酢酸エチルを加え、得られた懸濁液をセライトパッドで
濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ストリッピングした。
粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液；ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍ
ｅＯＨ＝２０：１)で精製してアミン１１.１(６０ｍｇ、５０％収率)を得た。 【数８９】 【０１６６】 同様にして、アミド１０.５、１０.６および１０.７を還元してそれらの対応
するアミドを得た。 化合物１１.２(化合物１０.５から調製) 【数９０】 【０１６７】 化合物１１.３(化合物１０.６から調製) 【数９１】 【０１６８】 化合物１１.４(化合物１０.７から調製) 【数９２】 【０１６９】実施例１２ 本実施例は化合物１２の合成を例示する。 【化１２２】 【０１７０】１２.１ Ｎ−トリフルオロエチルアニリン誘導体の合成 【化１２３】 ４−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフルオロメチル)
エチル]アニリン(９.０７ｇ、３５.０ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(１００ｍｌ)懸濁
液に無水トリフルオロ酢酸(５.７ｍｌ、４０.２ミリモル)のＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍ
ｌ)溶液を室温下滴下した。溶液を３時間(溶液は透明)攪拌し、ＴＬＣで反応が
完了したことを確認した。反応混合物を水、ＮａＨＣＯ3水溶液、および食塩水
で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体ト
リフルオロアセトアニリド(１２.１ａ、１２.１ｇ)を得た。中間体１２.１ａを
ＴＨＦ(５０ｍｌ)に溶解し、ＬｉＡｌＨ4(４.００ｇ、１０６ミリモル)で還流下
１０時間処理した。水(４ｍｌ)、１５％ ＮａＯＨ(４ｍｌ)および水(１２ｍｌ)
を連続して加えて反応を止めた。得られた懸濁液をさらに３０分間攪拌し、セラ
イトパッドで濾過し、ついでＴＨＦで洗浄した。集めた濾液と洗液を減圧下濃縮
した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し
、濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ＝４：１)で精製して標記化合物(１２.１ｂ；１１.０ｇ、９２
％)を得た。 【数９３】 【０１７１】１２.２ １２.１ｂのスルホニル化 上記で得た１２.１ｂの一部(１.８７ｇ、５.４８ミリモル)をベンゼンスルホ
ニルクロリド(１.１８ｇ、６.６８ミリモル)でピリジン(１０ｍｌ)中室温下１０
日間処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水
で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１)で精製して
化合物１２(１.６５ｇ、６２％)を得た。 【数９４】 【０１７２】 同様にして、化合物１２.３をベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−シ
アノベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。 【化１２４】 【数９５】 【０１７３】実施例１３ 本実施例は１３およびその関連する誘導体１３.３および１３.４の合成を例示
する。 【化１２５】 化合物１３.１の合成 インドリン(５.３２ｇ、４４.６ミリモル)とトルエンスルホン酸(７５ｍｇ、
０.３９５ミリモル)の混合物に攪拌下ヘキサフルオロアセトン水和物(７ｍｌ、
４９.１ミリモル)を９０℃で１５分間かけて加えた。得られた混合物を１３５℃
で一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3
水溶液(×２)と食塩水(×２)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、
濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ＝６：１〜４：１)で精製して中間体置換インドリン(１３.１；６.３５ｇ
、５０％収率)を得た。 【数９６】 【０１７４】 化合物１３の合成 化合物１３.１のスルホニル化は上記実施例と同様にして行い、標記化合物(１ ３ )を得た。 【数９７】 【０１７５】 同様にして、テトラヒドロキノリンと適当な(置換)ベンゼンスルホニルクロリ
ドから以下の化合物を合成した。１３.３ 【化１２６】 【数９８】 【０１７６】１３.４ 【化１２７】【数９９】 【０１７７】実施例１４ 本実施例は化合物１４.１の合成を例示する。 【化１２８】 ヘキサフルオロアセトン３水和物(９.６８ｇ、４４ミリモル)を２,６−ジメチ
ルアニリン(４.８４ｇ、４０ミリモル)とｐ−トルエンスルホン酸(３０４ｍｇ、
１.６ミリモル)に室温下加えた。混合物を１３０℃で１４時間窒素雰囲気下で攪
拌した。冷却後、固化した混合物を重炭酸ナトリウム溶液、水およびヘキサンで
洗浄し、乾燥して４−［２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリ
フルオロメチル)エチル]−２,６−ジメチルアニリン(１０ｇ)を得た。 【数１００】 【０１７８】 ４−［２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフルオロメチル)
エチル]−２,６−ジメチルアニリン(４.３ｇ、１５ミリモル)と２,６−ルチジン
(３.５ｍｌ、３０ｍｌ)のアセトン(２５ｍｌ)溶液に、ベンゼンスルホニルクロ
リド(３.１８ｇ、１８ミリモル)を加えた。混合物を室温下２０時間攪拌し、５
０℃で２０時間、ついで７０℃で２４時間攪拌した。冷却後、固体を濾別した。
濾液を濃縮し、残渣を３Ｎ ＨＣｌ(２００ｍｌ)で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶出液；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
＝９：１)で精製して生成物(実施例１４.１；５.１ｇ)を得た。 【数１０１】 【０１７９】 化合物１４.２〜１４.１１をそれらの対応するアニリンから１４.１と同様に
して合成した。１４.２ 【化１２９】 【数１０２】 【０１８０】１４.３ 【化１３０】 【数１０３】 【０１８１】１４.４ 【化１３１】 【数１０４】 【０１８２】１４.５ 【化１３２】 【数１０５】 【０１８３】１４.６ 【化１３３】 【数１０６】 【０１８４】１４.７ 【化１３４】 【数１０７】 【０１８５】１４.８ 【化１３５】 【数１０８】 【０１８６】１４.９ 【化１３６】 【数１０９】 【０１８７】１４.１０ 【化１３７】 【数１１０】 【０１８８】１４.１１ 【化１３８】 【数１１１】 【０１８９】実施例１５ 本実施例は化合物１５.１の合成を例示する。 【化１３９】 発煙硝酸(９０％、５ｍｌ)を１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロ−２−フェ
ニル−２−プロパノール(４.２ｍｌ、２５ミリモル)に濃硫酸(１５ｍｌ)中０℃
で滴下した。混合物を０℃で３０分間、ついで室温下２時間攪拌し、氷水中に注
いだ。固体を濾過し、重炭酸ナトリウム溶液、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥
して１−[２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフルオロメチル
)エチル]−３−ニトロベンゼン(６.２ｇ)を得た。 【数１１２】 【０１９０】 パラジウム炭素(１０％、１５０ｍｇ)を上記化合物(２.０ｇ、６.９ミリモル)
のエタノール(２０ｍｌ)溶液に加えた。混合物を水素１気圧下、６時間室温で攪
拌した。触媒をセライトで濾別した。濾液を濃縮して固体生成物(３−［２,２,
２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−(トリフルオロメチル)エチル］アニリ
ン；１.７８ｇ)を得た。 【数１１３】 【０１９１】 上記生成物(７７０ｍｇ、３ミリモル)と２,６−ルチジン(０.７ｍｌ、６ミリ
モル)のアセトン(１０ｍｌ)溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(０.４６ｍｌ
、３.６ミリモル)を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。固体を濾別した
。濾液を濃縮し、残渣を３Ｎ ＨＣｌ(１００ｍｌ)で処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶出液；ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン＝１：２)で精製して、１５.１(１.０８ｇ)を得た。 【数１１４】 【０１９２】 ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに３−(２,５−ジメチルチエニル)スル
ホニルクロリドを用いる以外は、上記と同様にして化合物１５.２を得た。 【化１４０】 【数１１５】 【０１９３】 実施例１６ 本実施例は化合物１６.１の合成を例示する。 【化１４１】 水素化ナトリウム(６０％、１１６.４ｍｇ、２.９１ミリモル)を化合物１４.
１(１.１３ｇ、２.６５ミリモル)にＤＭＦ(１０ｍｌ)中室温下で加えた。混合物
を室温下２０分間攪拌した。ついで、ヨードメタン(０.１８ｍｌ、２.９１ミリ
モル)を加えた。混合物を室温下２時間攪拌した。ＤＭＦを真空除去し、残渣を
水で処理し、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶出液；ＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン＝１：５)で精製して生成物(１.０６ｇ)を得た。 【数１１６】 【０１９４】 化合物１６.２〜１６.３８を１６.１で記載の方法と同様にして合成した。
１６.２ 【化１４２】 【数１１７】 【０１９５】１６.３ 【化１４３】【数１１８】 【０１９６】１６.４ 【化１４４】 【数１１９】 【０１９７】１６.５ 【化１４５】 【数１２０】 【０１９８】１６.６ 【化１４６】 【数１２１】 【０１９９】１６.７ 【化１４７】 【数１２２】 【０２００】１６.８ 【化１４８】 【数１２３】 【０２０１】１６.９ 【化１４９】 【数１２４】 【０２０２】１６.１０ 【化１５０】 【数１２５】 【０２０３】１６.１１ 【化１５１】 【数１２６】 【０２０４】１６.１２ 【化１５２】【数１２７】 【０２０５】１６.１３ 【化１５３】 【数１２８】 【０２０６】１６.１４ 【化１５４】 【数１２９】 【０２０７】１６.１５ 【化１５５】 【数１３０】 【０２０８】１６.１６ 【化１５６】 【数１３１】 【０２０９】１６.１７ 【化１５７】 【数１３２】 【０２１０】１６.１８ 【化１５８】 【数１３３】 【０２１１】１６.１９ 【化１５９】 【数１３４】 【０２１２】１６.２０ 【化１６０】【数１３５】 【０２１３】１６.２１ 【化１６１】 【数１３６】 【０２１４】１６.２２ 【化１６２】【数１３７】 【０２１５】１６.２３ 【化１６３】 【数１３８】 【０２１６】１６.２４ 【化１６４】【数１３９】 【０２１７】１６.２５ 【化１６５】 【数１４０】 【０２１８】１６.２６ 【化１６６】【数１４１】 【０２１９】１６.２７ 【化１６７】 【数１４２】 【０２２０】１６.２８ 【化１６８】【数１４３】 【０２２１】１６.２９ 【化１６９】 【数１４４】 【０２２２】１６.３０ 【化１７０】【数１４５】 【０２２３】１６.３１ 【化１７１】 【数１４６】 【０２２４】１６.３２ 【化１７２】【数１４７】 【０２２５】１６.３３ 【化１７３】 【数１４８】 【０２２６】１６.３４ 【化１７４】【数１４９】 【０２２７】１６.３５ 【化１７５】 【数１５０】 【０２２８】１６.３６ 【化１７６】【数１５１】 【０２２９】１６.３７ 【化１７７】 【数１５２】 【０２３０】１６.３８ 【化１７８】【数１５３】 【０２３１】実施例１７ 本実施例は化合物１７.１の合成を例示する。 【化１７９】 硝酸(９０％、０.２ｍｌ)を化合物１４.１１(２７３ｍｇ、０.５ミリモル)に
酢酸(２ｍｌ)中０℃で加えた。混合物を室温で１８時間、６０℃で６時間、つい
で１００℃で３時間攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層を重炭酸ナトリウム溶液と０.１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残
渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶出液；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５)
で精製して生成物(２１０ｍｇ)を得た。 【数１５４】 【０２３２】実施例１８ 本実施例は化合物１８.１の合成を例示する。 【化１８０】 Ｎ−メチルアニリン(１.０８ｍｌ、１０ミリモル)、ピプシルクロリド(３.０
２ｇ、１０ミリモル)および２,６−ルチジン(２.３３ｍｌ、２０ミリモル)のア
セトン(３０ｍｌ)混合物を室温で２０時間攪拌した。ルチジン・ＨＣｌ塩を濾過
した。濾液をヘキサンと水で洗浄し、乾燥して白色固体(Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド；３.６ｇ)を得た。 【数１５５】 【０２３３】 ｎ−ＢｕＬｉ(１.６Ｍ、１.２５ｍｌ、２ミリモル)を上記生成物(３７３ｍｇ
、１ミリモル)のＴＨＦ(１０ｍｌ)溶液に−７８℃で加えた。混合物を３０分間
攪拌し、この混合物をトリフルオロ酢酸メチル(０.４ｍｌ、４ミリモル)のＴＨ
Ｆ(１０ｍｌ)溶液に−７８℃で滴下した。混合物を放置して室温までゆっくりと
温め、室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、食塩水で洗浄し、
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(溶出液；３０％Ｅ
ｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して生成物(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−ト
リフルオロアセチルベンゼンスルホンアミド；２００ｍｇ)を得た。 【数１５６】 【０２３４】 テトラブチルアンモニウムフルオリド(１.０Ｍ ＴＨＦ溶液、０.０１ｍｌ)を
上記生成物(１８６ｍｇ、０.５４ミリモル)とトリフルオロメチルトリメチルシ
ラン(０.５Ｍ ＴＨＦ溶液、１.６２ｍｌ、０.８１ミリモル)のＴＨＦ(７ｍｌ)溶
液に０℃で加えた。ついで、混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ(５０ｍ
ｌ)を反応混合液に加え、食塩水で洗浄、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液；３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して生
成物１８.１(９０ｍｇ)を得た。 【数１５７】 【０２３５】 化合物１８.１の合成で開示した方法と同様にして、化合物１８.２〜１８.１
５を調製した。１８.２ 【化１８１】 【数１５８】 【０２３６】１８.３ 【化１８２】 【数１５９】 【０２３７】１８.４ 【化１８３】 【数１６０】 【０２３８】１８.５ 【化１８４】 【数１６１】 【０２３９】１８.６ 【化１８５】 【数１６２】 【０２４０】１８.７ 【化１８６】 【数１６３】 【０２４１】１８.８ 【化１８７】 【数１６４】 【０２４２】１８.９ 【化１８８】 【数１６５】 【０２４３】１８.１０ 【化１８９】 【数１６６】 【０２４４】１８.１１ 【化１９０】 【数１６７】 【０２４５】１８.１２ 【化１９１】 【数１６８】 【０２４６】１８.１３ 【化１９２】 【数１６９】 【０２４７】１８.１４ 【化１９３】 【数１７０】 【０２４８】１８.１５ 【化１９４】 【数１７１】 【０２４９】 上記と同様の方法により調製された追加の実施例１８.１６ 【化１９５】 【数１７２】 【０２５０】１８.１７ 【化１９６】 【数１７３】 【０２５１】１８.１８ 【化１９７】 【数１７４】 【０２５２】１８.１９ 【化１９８】 【数１７５】 【０２５３】１８.２０ 【化１９９】 【数１７６】 【０２５４】１８.２１ 【化２００】 【数１７７】 【０２５５】１８.２２ 【化２０１】 【数１７８】 【０２５６】１８.２３ 【化２０２】 【数１７９】 【０２５７】１８.２４ 【化２０３】【数１８０】 【０２５８】１８.２５ 【化２０４】 【数１８１】 【０２５９】１８.２６ 【化２０５】 【数１８２】 【０２６０】１８.２７ 【化２０６】 【数１８３】 【０２６１】１８.２８ 【化２０７】 還元的アミノ化： ４−(ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル)アニリン(１.０ｇ、０.
３８６モル)およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(０.４３３ｇ、０.４
３３モル、アルドリッチケミカル社から入手)のメタノール混合物を一晩攪拌し
た。この溶液に酢酸(０.２５ｍｌ)、ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.
３６５ｇ、０.００６モル)を加えた。さらに３時間攪拌を継続すると、ＴＬＣ分
析で反応が完了したことが判明した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１)で
精製して純粋な生成物１８.２８(１.０６ｇ、８０.０％)を得た。 【数１８４】 【０２６２】１８.２９ 【化２０８】 スルホニル化の標準的工程を経て、化合物１８.２８から化合物１８.２９を得
た。 【数１８５】 【０２６３】１８.３０ 【化２０９】 テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりにシクロペンタノンを用いて
、化合物１８.３０を化合物１８.２８の合成と同様の方法で合成した。 【数１８６】 【０２６４】１８.３１ 【化２１０】 【数１８７】 【０２６５】１８.３２ 【化２１１】 【数１８８】 【０２６６】１８.３３ 【化２１２】 【０２６７】１８.３４ 【化２１３】 上記の標準的スルホニル化工程を経て、対応するスルホニルクロリドから化合
物１８.３３を調製した。化合物１８.３３(１５０ｍｇ、０.３４２ミリモル)を
レミュー・ジョンソン(Lemieux-Johnson)酸化的開裂条件下(ＯｓＯ4；０.０３４
２ミリモル；ＮａＩＯ4；２５０ｍｇ、１.２７ミリモル；アセトン：水＝２：１
)で処理して、対応するアルデヒドを得た。ついで、アルデヒドをメタノール中
０℃でＮａＢＨ4で還元して化合物１８.３４(５０ｍｇ、３０％)を得た。 【数１８９】 【０２６８】１８.３５ 【化２１４】 化合物１８.３４の一部(２２ｍｇ、０.０４９ミリモル)を無水ＴＨＦ(２ｍｌ)
に溶解した。これに、トリフェニルホスフィン(３２.５ｍｇ、０.１２４ミリモ
ル)、ついでアゾジカルボン酸ジエチル(１５.６ｍｌ、０.１０ミリモル)を０℃
で加えた。さらに２時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：
１)で精製して化合物１８.３５(１８.２ｍｇ、８６.２％)を得た。 【数１９０】 【０２６９】１８.３６ 【化２１５】 ４−(ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル)安息香酸(１００ｍｇ、
０.３５ミリモル、ランカスターから入手)をオキサリルクロリド(２.０Ｍ ジク
ロロメタン溶液、０.３５ｍｌ、０.７０ミリモル)でジクロロメタン(２ｍｌ)中
、常温下２時間処理した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン(２ｍｌ)に
再溶解して、Ｎ−メチルアニリン(５６ｍｇ、０.５３ミリモル)とジイソプロピ
ルエチルアミン(０.１２ｍｌ、０.７０ミリモル)のジクロロメタン(２ｍｌ)混合
物に攪拌下加えた。反応終了後、混合物をジクロロメタンで希釈し、０.５Ｎ Ｈ
Ｃｌ、食塩水およびＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、
濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
して化合物１８.３６(１１８ｍｇ、９０.１％)を得た。 【数１９１】 【０２７０】 実施例１９ ＬＸＲαアゴニスト活性は細胞ベースアッセイあるいはペプチドセンサーアッ
セイにおいて特徴付け出来る。２４,２５−エポキシコレステロールなどのＬＸ
Ｒαアゴニストの作用をブロックする化合物の能力を評価することにより、同様
のアッセイがＬＸＲα拮抗活性を特徴つけるためにも利用できる。 【０２７１】 簡単には、細胞ベースアッセイでは、非受容体転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合
ドメインが、ＬＸＲαの推定のリガンド結合ドメインと縮合した。得られた化合
物はＵＡＳ−含有ルシフェラーゼリポーター結合物と共に、２９３個の細胞に導
入された。トランスフェクションされた細胞はついで化学ライブラリーで処理し
、ルシフェラーゼ活性を測定した。個々の化合物は対照(化合物非添加)と比べて
評価され、ＥＣ50を最大ルシフェラーゼ活性の５０％を示すために必要な濃度と
して決定した。 【０２７２】 ペプチドセンサーアッセイはインビトロアッセイであり、出願中の０８／９７
５,６１４(１９９７年１１月２１日出願)や０９／１６３,７１３(１９９８年９
月３０日出願)中に一般的に開示されたようにして行われる。ここで述べる化合
物で観察される活性の典型は化合物２(各アッセイにおけるＥＣ50が２マイクロ
モル以下)により示される。 【０２７３】 本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特
許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細
書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実
施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいく
らかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にと
っては容易に自明のことであろう。 【図面の簡単な説明】 【図１】 反応工程式３に概略した固相合成法を用いて調製した化合物の構
造を示す。 【図２】 反応工程式３に概略した固相合成法を用いて調製した化合物の構
造を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/351 Ａ６１Ｋ 31/351 ４Ｃ０６２ 31/381 31/381 ４Ｃ０６３ 31/40 31/40 ４Ｃ０７２ 31/404 31/404 ４Ｃ０８６ 31/42 31/42 ４Ｃ２０４ 31/4245 31/4245 ４Ｃ２０６ 31/426 31/426 ４Ｈ００６ 31/429 31/429 31/433 31/433 31/4406 31/4406 31/4436 31/4436 31/47 31/47 31/472 31/472 31/5375 31/5375 31/538 31/538 31/5415 31/5415 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/02 Ａ６１Ｐ 3/02 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 19/10 19/10 25/30 25/30 Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｃ 271/28 271/58 271/58 275/32 275/32 311/21 311/21 311/29 311/29 311/44 311/44 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 213/71 213/71 215/36 215/36 215/58 215/58 223/16 223/16 Ａ 261/10 261/10 265/36 265/36 271/08 271/08 277/54 277/54 279/02 279/02 285/14 285/14 295/10 295/10 Ｚ 295/20 295/20 Ｚ 309/14 309/14 333/34 333/34 333/40 333/40 333/42 333/42 409/04 409/04 409/12 409/12 413/12 413/12 513/04 ３３１ 513/04 ３３１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 長谷川 浩彦 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１−98 (72)発明者 セレナ・ティ・カトラー アメリカ合衆国94301カリフォルニア州パ ロ・アルト、ホーソーン・アベニュー・ナ ンバー３、449番 (72)発明者 ジウェン・リウ アメリカ合衆国94010カリフォルニア州バ ーリンゲイム、ローリンズ・ロード1075 番、アパートメント211 (72)発明者 リウシェン・ジュ アメリカ合衆国94010カリフォルニア州バ ーリンゲイム、トラウズデイル・ドライブ 2001番、アパートメント211 (72)発明者 ベイ・シャン アメリカ合衆国94065カリフォルニア州レ ッドウッド・シティ、キー・レイン349番 (72)発明者 ケビン・ラスティグ アメリカ合衆国94080カリフォルニア州サ ウス・サン・フランシスコ、トゥー・コー ポレイト・ドライブ Ｆターム(参考） 4C023 HA04 4C031 HA07 QA01 4C036 AA15 AA17 AA20 4C055 AA01 BA01 CA02 CB04 CB15 CB16 DA01 FA01 4C056 AA01 AB01 AB02 AC01 AC06 AD01 AD03 AE03 AF05 EA01 EB01 EC16 FA01 FB01 FC01 4C062 AA26 4C063 AA01 BB01 BB09 CC92 DD12 DD14 EE01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 DD05 EE13 FF05 GG07 HH02 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA03 BA07 BB02 BC13 BC17 BC28 BC31 BC67 BC73 BC82 BC85 BC87 BC89 CB27 GA04 GA06 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA70 ZC22 ZC33 ZC35 ZC39 4C204 CB03 DB01 EB01 FB31 GB14 4C206 AA01 AA03 FA31 HA30 JA20 MA01 MA03 NA14 ZA45 ZA70 ZC22 ZC33 ZC35 ZC39 4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 BJ50 BM10 BM71 BN10 RA38 RA40 RA42 RA52

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式： 【化１】 式中、Ａｒはアリール基； Ｒ1は−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ 7 )アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロ
    アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2お
    よび−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルから選ばれる基； Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、アリールおよびアリ
    ール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアルキル、Ｆ、およびＣｌから選ばれる基であって、Ｘ1
    からＸ6中の３基以上はＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルあるいは(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアル
    キルではない； Ｙは−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)
    −、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｓ)−、および−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−から選ばれる２価の連結基であって、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立し
    てＨ、(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、アリール、およびアリ
    ール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基で、Ｙが−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−または−
    Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−の場合は、Ｒ12は、ＡｒまたはＲ2への共有結合を介
    してそれぞれＡｒまたはＲ2に縮合した５員または６員環を形成してもよい；お
    よび下付きｍは１〜２の整数である； 但し、Ｒ1がＯＨで、−Ｙ−Ｒ2が−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−Ｒ2あるいは−Ｎ(Ｒ12)
    Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−Ｒ2で、Ａｒに結合している４級炭素に対してパラ位に結合し
    、およびＲ2がフェニル、ベンジルまたはベンゾイルである場合は、ｉ)少なくと
    もＲ12およびＲ13の一方は水素原子以外の基で、電子吸引置換基を有し、あるい
    はｉｉ)Ｒ2はアミノ、アセタミド、ジ(Ｃ1−Ｃ7)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ7)ア
    ルキルアミノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、あるいは(Ｃ1−Ｃ7)アルキル以外の
    基で置換されているか、あるいはｉｉｉ)Ｒ2のベンゼン環はＹ基以外に、あるい
    はＹ基の結合部位以外に、少なくとも３個のそれぞれ独立した基で置換されてい
    る、 で示される化合物、またはその薬理的に許容される塩と、薬理的に許容される賦
    形剤を含有する、細胞内ＬＸＲ機能調節用組成物。 【請求項２】 Ａｒがベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソキ
    ノリン、ピロール、フランおよびチオフェンから選ばれる、置換または非置換環
    基である、請求項１記載の組成物。 【請求項３】 Ａｒがベンゼン環である、請求項１記載の組成物。 【請求項４】 Ｒ1が−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)アル
    キル、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2および−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3から選ばれる基
    である、請求項１記載の組成物。 【請求項５】 Ｒ2がアリールである、請求項１記載の組成物。 【請求項６】 Ｒ2がフェニルであり、該フェニルがＹに結合している位置
    に対してオルト位あるいはパラ位で少なくとも１個の置換基で置換されている、
    請求項１記載の組成物。 【請求項７】 Ｘ1〜Ｘ6中、１基までが水素原子あるいは(Ｃ1−Ｃ5)アルキ
    ルである、請求項１記載の組成物。 【請求項８】 化合物が下記群から選ばれる式で示される請求項１記載の組
    成物。 【化２】 式中、下付きｎは０〜４の整数；および各Ｒ11はそれぞれ独立して−ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ2、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−
    ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)
    ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝Ｎ
    Ｈ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(
    Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−ＮＯ2から選ばれる基である。 【請求項９】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１記載の
    組成物。 【化３】 【請求項１０】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１記載
    の組成物。 【化４】 【請求項１１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6がそれぞれＦである、
    請求項１記載の組成物。 【請求項１２】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6がそれぞれＦ、Ｒ1が
    −ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)−(
    Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基、Ｙが−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(
    Ｏ)−および−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−から選ばれる基、およびＲ2がアリール
    である、請求項１記載の組成物。 【請求項１３】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１０記
    載の組成物。 【化５】 式中、Ｒ1は−ＯＨおよび−ＮＨ2から選ばれる基、Ｘ1およびＸ6はそれぞれ独立
    して水素原子またはフッ素原子、Ｒ12はフルオロ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、およびＲ 2 がアリールである。 【請求項１４】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１０記
    載の組成物。 【化６】 式中、Ｒ1は−ＯＨおよび−ＮＨ2から選ばれる基、Ｘ1およびＸ6はそれぞれ独立
    して水素原子またはフッ素原子、Ｒ12はＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ2−Ｃ 4 )へテロアルキル、およびＲ2が置換または非置換チエニルである。 【請求項１５】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１０記
    載の組成物。 【化７】式中、Ｒ1は−ＯＨおよび−ＮＨ2から選ばれる基、Ｘ1およびＸ6はそれぞれ独立
    してＨまたはＦ、Ｒ12は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、およびＲ2はハロゲン、−ＣＮ、
    −ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ
    )−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)
    Ｎ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)2から選ばれる、少なくとも１つの基で置換されたフェ
    ニルである。 【請求項１６】 Ｒ1が−ＯＨ、Ｘ1およびＸ6がそれぞれフッ素原子、およ
    びＲ2が−ＣＮ、−ＣＦ3、および−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる少なく
    とも１つの基で置換されたフェニルである、請求項１５記載の組成物。 【請求項１７】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１記載
    の組成物。 【化８】 【請求項１８】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１記載
    の組成物。 【化９】 【請求項１９】 化合物が下記群から選ばれる式で示される、請求項１記載
    の組成物。 【化１０】 【請求項２０】 式： 【化１１】 式中、Ａｒはアリール基； Ｒ1は−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ 7 )アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロ
    アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2お
    よび−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルから選ばれる基； Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、アリールおよびアリ
    ール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアルキル、Ｆ、およびＣｌから選ばれる基であって、Ｘ1
    からＸ6中、３基以上はＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルあるいは(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアル
    キルではない； Ｙは−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)
    −、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｓ)−、および−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−から選ばれる２価の連結基； Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテ
    ロアルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基で、
    Ｙが−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−または−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−の場合は、Ｒ12は
    、ＡｒまたはＲ2への共有結合を介してそれぞれＡｒまたはＲ2に縮合した５員ま
    たは６員環を形成してもよい、および 下付きｍは１〜２の整数である、 但し、Ｒ1がＯＨで−Ｙ−Ｒ2が−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−Ｒ2あるいは−Ｎ(Ｒ12)Ｃ
    (Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−Ｒ2で、Ａｒに結合している４級炭素に対してパラ位に結合し、
    およびＲ2がフェニル、ベンジルまたはベンゾイルである場合は、ｉ)少なくとも
    Ｒ12あるいはＲ13の一方は水素原子以外の基で、電子吸引置換基を有し、あるい
    はｉｉ)Ｒ2はアミノ、アセタミド、ジ(Ｃ1−Ｃ7)アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ7)ア
    ルキルアミノ、ハロゲン、水酸基、ニトロ、あるいは(Ｃ1−Ｃ7)アルキル以外の
    基で置換されているか、あるいはｉｉｉ)Ｒ2のベンゼン環は結合しているＹの他
    に、さらに３個の置換基を有している、 で示される化合物またはその薬理的に許容される塩。 【請求項２１】 Ａｒがベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノリン、イソ
    キノリン、ピロール、フランおよびチオフェンから選ばれる、置換または非置換
    環基である、請求項２０記載の化合物。 【請求項２２】 Ａｒがベンゼン環である、請求項２０記載の化合物。 【請求項２３】 Ｒ1が−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)ア
    ルキル、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2および−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3から選ばれる
    基である、請求項２０記載の化合物。 【請求項２４】 Ｒ2がアリールである、請求項２０記載の化合物。 【請求項２５】 Ｒ2がフェニルであり、該フェニルがＹに結合している位
    置に対してオルト位あるいはパラ位で少なくとも１個の置換基で置換されている
    、請求項２０記載の化合物。 【請求項２６】 Ｘ1〜Ｘ6中、１基までが水素原子あるいは(Ｃ1−Ｃ5)アル
    キルである、請求項２０記載の化合物。 【請求項２７】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２０記載の化合
    物。 【化１２】 式中、下付きｎは０〜４の整数；および各Ｒ11はそれぞれ独立して−ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ2、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−
    ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)
    ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ'”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)2
    Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)
    ＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−Ｎ
    Ｏ2から選ばれる基であり、Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ独立して(Ｃ1−Ｃ5 )アルキルおよび(Ｃ1−Ｃ5)ハロアルキルから選ばれる基である。 【請求項２８】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２７記載の化合
    物。 【化１３】 【請求項２９】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２８記載の化合
    物。 【化１４】 【請求項３０】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6がそれぞれＦである、
    請求項２０記載の化合物。 【請求項３１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6がそれぞれＦ、Ｒ1が
    −ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)アルキルおよび−ＯＣ(Ｏ)−(
    Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基、Ｙが−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(
    Ｏ)−および−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−から選ばれる基、およびＲ2がアリール
    である、請求項２０記載の化合物。 【請求項３２】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２９記載の化合
    物。 【化１５】 式中、Ｒ1は−ＯＨおよび−ＮＨ2から選ばれる基、Ｘ1およびＸ6はそれぞれ独立
    して水素原子またはフッ素原子、Ｒ12はフルオロ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、およびＲ 2 はアリールである。 【請求項３３】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２９記載の化合
    物。 【化１６】式中、Ｒ1は−ＯＨおよび−ＮＨ2から選ばれる基、Ｘ1およびＸ6はそれぞれ独立
    してＨまたはＦ、Ｒ12はＨ、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ2−Ｃ4)へテロアルキ
    ル、およびＲ2は置換または非置換チエニルである。 【請求項３４】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２９記載の化合
    物。 【化１７】 式中、Ｒ1は−ＯＨおよび−ＮＨ2から選ばれる基、Ｘ1およびＸ6はそれぞれ独立
    して水素原子またはフッ素原子、Ｒ12は(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、およびＲ2はハロ
    ゲン、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ4)ア
    ルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
    および−Ｃ(Ｏ)Ｎ((Ｃ1−Ｃ4)アルキル)2から選ばれる少なくとも１つの基で置
    換されたフェニルである。 【請求項３５】 Ｒ1が−ＯＨ、Ｘ1およびＸ6がそれぞれフッ素原子、およ
    びＲ2が−ＣＮ、−ＣＦ3、および−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルから選ばれる少なく
    とも１つの基で置換されたフェニルである、請求項３４記載の化合物。 【請求項３６】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２０記載の化合
    物。 【化１８】 【請求項３７】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２０記載の化合
    物。 【化１９】 【請求項３８】 下記群から選ばれる式で示される、請求項２０記載の化合
    物。 【化２０】 【請求項４０】 式： 【化２１】 式中、Ａｒはアリール基； Ｒ1は−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ 7 )アルキル、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、−ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロ
    アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ7)アルキル)2お
    よび−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)2−(Ｃ1−Ｃ5)アルキルから選ばれる基； Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテロアルキル、アリールおよびアリ
    ール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基； Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキ
    ル、(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアルキル、Ｆ、およびＣｌから選ばれる基であって、Ｘ1
    からＸ6中の３基以上はＨ、(Ｃ1−Ｃ5)アルキルあるいは(Ｃ1−Ｃ5)ヘテロアル
    キルではなく；および Ｙは−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−、−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)
    −、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ13)−、−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(Ｓ)−、および−Ｎ(Ｒ12)Ｃ(
    Ｏ)Ｏ−から選ばれる基であり Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ7)アルキル、(Ｃ1−Ｃ7)ヘテ
    ロアルキル、アリール、およびアリール(Ｃ1−Ｃ7)アルキルから選ばれる基で、
    Ｙが−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)m−または−Ｎ(Ｒ12)Ｓ(Ｏ)mＮ(Ｒ13)−の場合は、Ｒ12は
    、ＡｒまたはＲ2への共有結合を介してそれぞれＡｒまたはＲ2に縮合した５員ま
    たは６員を形成してもよい、 下付きｍは１〜２の整数である、 で示される化合物あるいはその薬理学的に許容される塩のＬＸＲ調節量を含有す
    る医薬組成物と、細胞、組織あるいは動物を接触させることを特徴とする、該細
    胞内、組織内、あるいは動物内のＬＸＲ機能を調節する方法。 【請求項４１】 該ＬＸＲ機能は脂質障害および他の代謝障害から選ばれる
    疾病または病態を伴う、請求項４０記載の方法。 【請求項４２】 該疾病または病態が、動脈硬化症、高ＬＤＬ血漿レベル、
    低ＨＤＬ血漿レベル、高トリグリセリド血症、高血圧および高コレステロール血
    症から選ばれる、請求項４１記載の方法。 【請求項４３】 該疾病または病態が、肥満、糖尿病、ビタミン欠乏症、骨
    粗鬆症、および化学療法剤に対する多薬耐性から選ばれる、請求項４１記載の方
    法。 【請求項４４】 該化合物を第２の脂質低下あるいはコレステロール低下剤
    と共に投与することを特徴とする、請求項４０記載の方法。 【請求項４５】 さらに第２の脂質低下あるいはコレステロール低下剤を含
    有する、請求項１記載の組成物。 【請求項４６】 該化合物が下式の化合物である、請求項１記載の組成物。 【化２２】 【請求項４７】 該化合物が下式の化合物である、請求項１記載の組成物。 【化２３】 【請求項４８】 該化合物が下式の化合物である、請求項１記載の組成物。 【化２４】
JP2000604835A 1999-03-15 2000-03-15 Ｌｘｒ調節剤 Pending JP2002539155A (ja)

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