ES2337037T3 - Ciertos heterociclos aminoalquilicos sustituidos farmaceuticamente utiles. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** donde: X es CH o N; Y es N(R10), O, o S, donde t es 0 o 1 cuando Y es N(R10) u O, y t es 0 cuando Y es S; U se selecciona entre halo, -OR10, -NR14R15, nitro, ciano, -COOR10, -COR13, -OCOR13, -CONR14R15, -N(R14)COR13, -SO3H, -SO2NR14R15, -C(=NR17)NR14R15, -N(R14)SO2R16, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros; A es un radical anular fusionado a fenilo o un radical anular fusionado a piridilo, donde cuando A es un radical anular fenilo, k es 0-3 y t es 0 o 1 y cuando A es un radical anular piridilo, k es 0-2 y t es 0; W1 se selecciona entre cicloalquilo C3-C8, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C3-C8, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR3, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo; W2 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OCONR11R12, -alquil C0-C6-NR11CONR11R12, -alquil C0-C6-NR11COR13, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y alquil C0-C8-cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C3-C7, Ar y Het de dichos -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7 están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R2, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C0-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo; W3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6 -CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OCONR11R12, -alquil C0-C6-NR11CONR11R12, -alquil C0-C6-NR11COR13, -alquil C0-C6-Het, -alquil C1-C6-Ar y -alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C7, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo; Q se selecciona entre cicloalquilo C3-C8, Ar y Het; donde dichos cicloalquilo C3-C8, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo; p es 0-8; n es 2-8; m es 0 o 1; q es 0 o 1; t es 0 o 1; cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C1-C6-Het, -alquil C1-C6-Ar y -alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C7, o R1 y R2 tomados con el carbono al cual están anclados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-5 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo; cada R3 es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-CO2R10, -alquil C0-C6-C(O)SR10, -alquil C0-C6-CONR11R12, -alquil C0-C6-COR13, -alquil C0-C6-NR11R12, -alquil C0-C6-SR10, -alquil C0-C6-OR10, -alquil C0-C6-SO3H, -alquil C0-C6-SO2NR11R12, -alquil C0-C6-SO2R10, -alquil C0-C6-SOR13, -alquil C0-C6-OCOR13, -alquil C0-C6-OC(O)NR11R12, -alquil C0-C6-OC(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)OR13, -alquil C0-C6-NR11C(O)NR11R12, y -alquil C0-C6-NR11COR13, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo; cada uno de R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-Ar y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7; R10 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, - alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7; cada R11 y cada R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están anclados forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S; R13 se selecciona entre alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het, -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-O-Ar, -alquil C0-C6-O-Het, -alquil C0-C6-O-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-S(O)x-alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-S(O)x-Ar, -alquil C0-C6-S(O)x-Het, -alquil C0-C6-S(O)x-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-NH-Ar, -alquil C0-C6-NH-Het, -alquil C0-C6-NH-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-N(alquil C1-C4)-Ar, -alquil C0-C6-N(alquil C1-C4)-Het, -alquil C0-C6-N(alquil C1-C4)-cicloalquilo C3-C7, -alquil C0-C6-Ar, -alquil C0-C6-Het y -alquil C0-C6-cicloalquilo C3-C7, donde x es 0, 1 o 2, o R14 y R15, junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH2, -NH(alquilo C1-C6 insustituido), -N(alquil C1-C6 insustituido)(alquilo C1-C6 insustituido), -Oalquilo C1-C6 insustituido, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6 insustituido), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C6 insustituido), -CON(alquil C1-C6 insustituido)(alquilo C1-C6 insustituido), -SO2H, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6 insustituido) y -SO2N(alquil C1-C6 insustituido)(alquilo C1-C6 insustituido); R16 es alquilo C1-C6, -alquil C0-C6l-Ar o -alquil C0-C6-Het; y R17 es H, alquilo C1-C6, -alquil C0-C6-Ar o -alquil C0-C6-Het; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables ; con la condición de que el compuesto de Fórmula (I) no sea N,N-dibencil-3-(5-metoxi-1H-indol-2-il)propanamina ni N,N-dibencil-4-(5-metoxi-1H-indol-2-il)butanamina.

Description

Ciertos heterociclos aminoalquílicos sustituidos farmacéuticamente útiles.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles como agentes moduladores para los receptores X del hígado (LXR). Adicionalmente, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso terapéutico de las mismas.

Antecedentes de la invención

El LXR es un factor de transcripción. Los receptores nucleares de orfano, LXR\alpha y LXR\beta (conjuntamente LXR) juegan un papel en el mantenimiento del equilibrio del colesterol. Peet et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 8:571-575 (1998). Además, LXR se une al gen del Transportador de la Casete de Expresión de Unión a ATP (ABCA1) e incrementa la expresión del gen para producir un incremento de la proteína ABCA1. ABCA1 es una proteína de transporte unida a la membrana que está implicada en la regulación del eflujo de colesterol desde las células extrahepáticas sobre las partículas de HDL nacientes. Las mutaciones en el gen ABCA1 son responsables de enfermedades genéticas que dan como resultado la ausencia completa o niveles bajos de colesterol HDL y un enorme aumento del riesgo concomitante de enfermedad cardiovascular. Véase Brooks-Wilson et al., Nat. Genet. 22:336-345 (1999); Bodzioch et al., Nat. Genet. 22: 347-351 (1999); y Rust et al., Nat. Genet. 22:352-355 (1999). Los ratones con el gen ABCA1 desactivado homocigotos para la mutación en el gen ABCA1 no tienen virtualmente HDL en plasma, mientras los heterocigotos producen 50% de la HDL de los animales de tipo salvaje. Véase, Orso et al., Nat. Genet. 24:192-196 (2000) y McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000). Los ratones con el gen ABCA1 desactivado también muestran un aumento de la absorción de colesterol. Véase, McNeish et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:4245-4250 (2000). El aumento de expresión de ABCA1 da como resultado un aumento del colesterol HDL, una disminución de la absorción de colesterol, y un aumento de la eliminación del exceso de colesterol de los tejidos extrahepáticos, incluyendo los macrófagos. Los agonistas de LXR también regulan al alza la expresión en macrófagos de la apolipoproteína E y ABCG1, ambos los cuales contribuyen al eflujo de colesterol celular. Estimulando el eflujo de colesterol de los macrófagos por medio de la regulación al alza de la expresión de ABCA1, ABCG1, y apoE, así como incrementando la expresión de otros genes diana incluyendo la proteína de transferencia del éster de colesterilo y la lipoproteína lipasa, los agonistas de LXR influyen en las lipoproteínas del plasma.

Por consiguiente, los compuestos que funcionan como agentes moduladores de LXR, y concretamente como agonistas de LXR, serían útiles en los métodos de incremento de la expresión de ABCA1, ABCG1, y apolipoproteína E, aumento del eflujo de colesterol desde las células periféricas, y tratamiento de las enfermedades y afecciones mediadas por LXR tales como enfermedades cardiovasculares e inflamación.

En el documento WO 00/54759 se describen derivados de sulfonilamina sustituidos con fenilo útiles como moduladores de LXR.

Compendio de la invención

Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

1

donde:

X es CH o N;

Y es N(R^{10}), O, o S, donde t es 0 o 1 cuando Y es N(R^{10}) u O, y t es 0 cuando Y es S;

U se selecciona entre halo, -OR^{10}, -NR^{14}R^{15}, nitro, ciano, -COOR^{10}, -COR^{13}, -OCOR^{13}, -CONR^{14}R^{15}, -N(R^{14})COR^{13}, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{14}R^{15}, -C(=NR^{17})NR^{14}R^{15}, -N(R^{14})SO_{2}R^{16}, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

A es un radical anular fusionado a fenilo o un radical anular fusionado a piridilo, donde cuando A es un radical anular fenilo, k es 0-3 y t es 0 o 1 y cuando A es un radical anular piridilo, k es 0-2 y t es 0;

W^{1} se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}. -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6}, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{2} se selecciona entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C -SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}- cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar y Het de dicho -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7} están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6} -C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12},
-alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)NR^{11}R^{12},
-alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}
COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6}, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{3} se selecciona del grupo formado por: H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{1}-C_{6}-Ar y -alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Q se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het; donde dichos cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6}, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

p es 0-8;

n es 2-8;

m es 0 o 1;

q es 0 o 1;

t es 0 o 1;

cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{1}-C_{6}-Het, -alquil C_{1}-C_{6}-Ar y -alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o R^{1} y R^{2} tomados con el carbono al cual están anclados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-5 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, - alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13},
-alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{10} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, - alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

cada uno de R^{11} y cada uno de R^{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S;

R^{13} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6},
-alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-O-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-O-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-Het,
-alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-NH-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-NH-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-NH-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Het. -alquil C_{0}-C_{6}-N(alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde x es 0, 1 o 2, o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al que están anclados, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -N(alquil C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -O-alquilo C_{1}-C_{6} insustituido, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -CON(alquil C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -SO_{3}H, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido);

R^{16} es alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar o -alquil C_{0}-C_{6}-Het; y

R^{17} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar o -alquil C_{0}-C_{6}-Het;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

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A menos que se estipule de otro modo, cada alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o Het (incluyendo cualquiera de los anillos o radicales anulares carbocíclicos o heterocíclicos de 3-5 miembros, 4-7 miembros, 5-6 miembros o 5-7 miembros) en la presente memoria está independientemente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes definidos más abajo.

También se incluyen en el alcance de esta invención los métodos para preparar los compuestos de esta invención, o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y los métodos para su uso. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Las enfermedades o afecciones mediadas por LXR incluyen inflamación, enfermedades cardiovasculares y aterosclerosis. Por consiguiente, los métodos de esta invención comprenden adicionalmente métodos para incrementar el transporte inverso de colesterol, inhibir la absorción de colesterol, y disminuir la inflamación. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Descripción detallada de la invención

Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" representa un carbohidrato saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que se estipule de otro modo, que puede estar insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos más abajo. Los alquilos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, neopentilo y hexilo y sus isómeros estructurales. Cualquier "alquilo" de la presente memoria puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -N(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -Oalquilo C_{1}-C_{6} insustituido,
y -CO_{2}H.

Cuando se combina con otro término sustituyente (p. ej., arilo o cicloalquilo como en -alquil-Ar o -alquil-cicloalquilo), el término "alquilo" hace referencia allí a un radical alquileno, que es, un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada divalente insustituido, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que se estipule de otro modo. Por ejemplo, se pretende que el término "-alquil C_{0}-C_{6}-Ar", donde C es de 1 a 6 represente un radical -alquil-arilo (p. ej., -CH_{2}-arilo o -CH(CH_{3})-arilo) y está representado por la disposición del enlace presente en un grupo bencilo. El término "alquilo C_{0}" en un radical, tal como -alquil C_{0}-C_{6}-Ar o -O-(alquil C_{0}-C_{6})-Ar, estipula que no se encuentra presente en el radical ningún grupo alquilo/alquileno. De este modo, cuando C es cero, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar es equivalente a -Ar y -O-(alquil C_{0}-C_{6})-Ar es equivalente a -O-Ar.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquenilo" representa un carbohidrato de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, a menos que se estipule de otro modo, y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar insustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos más abajo. Los alquenilos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo, butadienilo, pentenilo y hexenilo y sus isómeros estructurales. Los isómeros tanto cis (Z) como trans (E) de cada doble enlace que pueden estar presentes en los compuestos de esta invención están incluidos en el alcance de esta invención. Cualquier "alquenilo" de la presente memoria puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -N(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -Oalquilo C_{1}-C_{6} insustituido, y -CO_{2}H.

Según se utiliza en la presente memoria, el término "alquinilo" representa un carbohidrato de cadena lineal o ramificada, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, a menos que se estipule de otro modo, y uno o más enlaces triples carbono-carbono y, opcionalmente, uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los isómeros tanto cis (Z) como trans (E) de cada doble enlace que pueden estar presentes en los compuestos de esta invención están incluidos en el alcance de esta invención. Los alquinilos ilustrativos incluyen, pero no están limitados a etinilo, propinilo (propargilo, isopropinilo), 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo y hexinilo y sus isómeros estructurales. Cualquier "alquinilo" de la presente memoria puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -N(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -Oalquilo C_{1}-C_{6} insustituido, y -CO_{2}H.

Para los fines de esta invención, cuando un grupo alquenilo o alquinilo es un sustituyente en un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre (p. ej, como en los radicales oxi (-OR), tio (-SR), éster (-CO_{2}R o -C(O)SR), amino (-NRR) o amido (-CONRR) y similares), se entiende que un doble o triple enlace del grupo alquenilo o alquinilo no está localizado en los carbonos que son \alpha,\beta con respecto al átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. No se pretende que los compuestos que contienen radicales en-amino o de tipo enol (-NR-CR=CR- o -O-CR=CR-) están incluidos en el alcance de esta invención.

"Cicloalquilo" representa un hidrato de carbono monocíclico, bicíclico, o tricíclico no aromático que contiene de 3 a 10 átomos de carbono que puede estar insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos más abajo y puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los cicloalquilos ilustrativos incluyen anillos monocíclicos que tienen 3-7, preferiblemente 3-6, átomos de carbono, tales como ciclopropilo; ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo. Cualquier "cicloalquilo" de la presente memoria puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} (que incluye específicamente haloalquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-OH, - alquil C_{0}-C_{6}-SH y - alquil C_{0}-C_{6}-NR'R''), alquenilo C_{3}-C_{6}, oxo, -Oalquilo C_{1}-C_{6}, -Oalquenilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR', -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R', -alquil C_{0}-C_{6}-CONR'R'', -Oalquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}H, -Oalquil C_{2}-C_{6}-NR'R'', y -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR'R'', donde cada uno de R' y R'' se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6} insustituido.

Los términos "Ar" o "arilo" según se utilizan en la presente memoria indistintamente en todas las apariciones representan un grupo aromático carbocíclico sustituido o insustituido, que puede estar opcionalmente fusionado a otro radical de grupo aromático carbocíclico o a un radical de grupo cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido o insustituido. Los ejemplos de los grupos Ar o arilo incluyen fenilo, naftilo, indenilo, 1-oxo-1H-indenilo y tetrahidronaftilo. Cualquier "Ar", "arilo" o "fenilo" de la presente memoria puede estar opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} (que incluye específicamente haloalquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-OH, -alquil C_{0}-C_{6}-SH y -alquil C_{0}-C_{6}-NR'R''), alquenilo C_{3}-C_{6}, -Oalquilo C_{1}-C_{6}, -Oalquenilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR', -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R', -alquil C_{0}-C_{6}-CONR'R'', -Oalquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}H, -Oalquil C_{2}-C_{6}-NR'R'', -alquil C_{0}-_{6}-C(=NR')NR'R'', y -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR'R'', donde cada uno de R' y R'' se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6} insustituido.

El término "Het" según se utiliza en la presente memoria representa un grupo anular heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros estable, uno bicíclico de 7 a 10 miembros estable, o uno tricíclico de 11 a 18 miembros estable, todos los cuales son saturados, insaturados o aromáticos, y consisten en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y que incluye anillos bicíclicos y tricíclicos que contienen uno o más radicales anulares cicloalquilo, arilo (p. ej., fenilo) o heteroarilo (Het aromático) fusionados. Según se utiliza en la presente memoria también se pretende que el término "Het" abarque grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno y/o azufre donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados o el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternarizado. El grupo heterocíclico puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable. Cualquier "Het" de la presente memoria puede estar opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} (que incluye específicamente haloalquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-OH. -alquil C_{0}-C_{6}-SH y -alquil C_{0}-C_{6}-NR'R''), alquenilo C_{3}-C_{6}, oxo, -Oalquilo C_{1}-C_{6}, -Oalquenilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR', -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R', -alquil C_{0}-C_{6}-CONR'R'', -Oalquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}H, -Oalquil C_{2}-C_{6}-NR'R'', -alquil C_{0}-C_{6}-C(=NR')NR'R'' y -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR'R'', donde cada uno de R' y R'' se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6} insustituido.

Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepanilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, 1,3-benzodioxolilo (p. ej., fenilo sustituido con metilendioxi), 1,4-benzodioxolilo, quinuclidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, furilo, piranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidroindolilo, tetrazolilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, y oxadiazolilo, así como triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo que son asequibles mediante síntesis química rutinaria y son estables.

Los ejemplos de los anillos heterocíclicos de 4-7 miembros útiles en los compuestos de esta invención, incluyen, pero no están limitados a azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, azepanilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, furilo, piranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, tetrazolilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, y oxadiazolilo, así como triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo que son asequibles mediante síntesis química rutinaria y son estables. El grupo heterocíclico de 4-7 miembros puede estar opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} (que incluye específicamente haloalquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-OH, -alquil C_{0}-C_{6}-SH y -alquil C_{0}-C_{6}-NR'R''), alquenilo C_{3}-C_{6}, oxo, -Oalquilo C_{1}-C_{6}, -Oalquenilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR', -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R', - alquil C_{0}-C_{6}-CONR'R'', -Oalquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}H, -Oalquil C_{2}-C_{6}-NR'R'', -alquil C_{0}-C_{6}-C(=NR')NR'R'' y -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR'R'', donde cada R' y R'' se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6} insustituido.

Los ejemplos de los grupos heterocíclicos de 5 o 6 miembros incluyen, pero no están limitados a piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolidinilo_{;} oxazolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolilo, furilo, piranilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, tetrazolilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, y oxadiazolilo, así como triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo que son asequibles mediante síntesis química rutinaria y son estables. 5-6 El grupo heterocíclico de 5-6 miembros puede estar anclado a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de como resultado la creación de una estructura estable. El grupo heterocíclicos de 5-6 miembros puede estar opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6} (que incluye específicamente haloalquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-OH, -alquil C_{0}-C_{6}-SH y -alquil C_{0}-C_{6}-NR'R''), alquenilo C_{3}-C_{6}, oxo, -Oalquilo C_{1}-C_{6}, -Oalquenilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR', -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R', -alquil C_{0}-C_{6}-CONR'R'', -Oalquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}H, -Oalquil C_{2}-C_{6}-NR'R'', -alquil C_{0}-_{6}-C(=NR')NR'R'', y -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR'R'', donde cada uno de R' y R'' se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{6} insustituido.

En los compuestos de esta invención, el grupo A se define como un radical anular fusionado a fenilo o piridilo y se ilustra por medio de lo siguiente:

Radical anular fusionado al Grupo A:

2

Los términos "halógeno" y "halo" representan sustituyentes cloro, flúor, bromo o yodo. Se pretende que "alcoxi" represente el radical -OR_{a}, donde R_{a} es un grupo alquilo, donde alquilo se define como antes, siempre que -O-alquilo C_{1} pueda estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo y -CO_{2}H. Los grupos alcoxi ilustrativos incluyen metoxi, etoxi o propoxi y similares. Se pretende que "fenoxi" represente el radical -OR_{ar}, donde R_{ar} es un grupo fenilo. Se pretende que "acetoxi" represente el radical -O-C(=O)-metilo. Se pretende que "benzoiloxi" represente el radical -O-C(=O)-fenilo. Se pretende que "oxo" represente el dirradical ceto =O, como el que está presente en un anillo de pirrolidin-2-ona.

Si un sustituyente descrito en la presente memoria no es compatible con los métodos sintéticos de esta invención, se puede proteger el sustituyente con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reacción utilizadas en estos métodos. El grupo protector puede ser eliminado en un punto adecuado dentro de la secuencia de reacciones del método, para proporcionar un compuesto intermedio o compuesto objetivo, deseado. Los grupos protectores adecuados, y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes mediante el empleo de dichos grupos protectores adecuados, son bien conocidos por los expertos en la técnica, cuyos ejemplos se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. En algunos casos, se puede seleccionar específicamente un sustituyente para que sea reactivo en las condiciones de reacción utilizadas en los métodos de esta invención. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que, o bien es útil como un compuesto intermedio en los métodos de esta invención, o bien es un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.

Se pretende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" describa una sal que conserva la eficacia biológica del ácido o la base libre de un compuesto especificado y no sea no deseable biológicamente o de otro modo.

Si el compuesto de la invención es una base, se puede preparar una sal deseada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido láctico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido málico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glutárico, lactobiónico, orótico, cólico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido salicílico, ácido cinámico, ácido pamoico o ácido 1-hidroxi-2-naftoico, un ácido sulfónico, tal como ácido benzenesulfónico, ácido p-toluenesulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o similar. Los ejemplos adicionales de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, mandelatos, y sulfonatos, tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos y naftaleno-2-sulfonatos. Las realizaciones de una sal farmacéuticamente aceptable (p. ej., la sal hidrocloruro) de los compuestos de esta invención se proporcionan en los Ejemplos.

Si un compuesto de la invención es un ácido, se puede preparar una sal deseada mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con un exceso de reactivo alcalino inorgánico u orgánico. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen sales derivadas de amoniaco; aminas primarias, secundarias, terciarias (incluyendo aminas cíclicas secundarias y terciarias), tales como etilendiamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina, y piperazina; sales derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina; así como sales derivadas de un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, o hidróxido de amonio, carbonato, alcóxido o sulfato, tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, sulfato de sodio, etc., y las correspondientes sales alcalinas que contienen, por ejemplo, cationes Li^{+}, K^{+}, Ca^{++}, Mg^{++} y NH_{4}^{+}.

Debido a que los compuestos de esta invención pueden contener radicales tanto ácidos como alcalinos, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables tratando estos compuestos con un reactivo alcalino o un reactivo ácido, respectivamente. Por consiguiente, esta invención también proporciona la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, p. ej., una sal hidrocloruro, en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, p. e., una sal mesilato o una sal sódica.

Se pretende que el término "solvato" represente una forma solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado de esta invención, o una de sus sales, que conserve la eficacia biológica de semejante compuesto. Los ejemplos de los solvatos incluyen los compuestos de la invención combinados con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, o etanolamina. En el caso de compuestos, sales, o solvatos que sean sólidos, los expertos en la técnica entienden que los compuestos de la invención, las sales, o los solvatos pueden existir en diferentes formas cristalinas, todas las cuales están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas.

Los profármacos de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos éster de esta invención, donde X es distinto de -OH, pueden ser considerados profármacos. Tales compuestos éster pueden ser convertidos en compuestos que son activos como moduladores de LXR y pueden ser, por sí mismos, activos como moduladores de LXR. Se pretende que el término "profármaco" represente un compuesto que se convierte en condiciones fisiológicas, p. ej., mediante solvólisis o metabólicamente, en un compuesto de acuerdo con esta invención que sea farmacéuticamente activo. Un profármaco puede ser un derivado de uno de los compuestos de esta invención que contiene un radical éster o amida de ácido carboxílico o fosfórico que puede ser escindido en condiciones fisiológicas. Se puede preparar un profármaco que contiene semejante radical de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento de un compuesto de esta invención que contiene un radical amino, amido o hidroxilo con un agente derivatizante adecuado, por ejemplo, un haluro de ácido carboxílico o fosfórico o anhídrido de ácido, o convirtiendo un radical carboxilo de un compuesto de esta invención en un éster o amida. Los profármacos de esta invención pueden ser determinados utilizando mecanismos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de estudios metabólicos. Véase, p. ej., "Design of Prodrugs," (H. Bundgaard, Ed.) 1985, Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, Holanda.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de esta invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente memoria están destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de esta invención pueden contener al menos un centro quiral y pueden existir en forma de estereoisómeros individuales (p. ej., enantiómeros individuales), mezclas de estereoisómeros (p. ej., cualquier mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros) o sus mezclas racémicas. Se pretende que todos estos estereoisómeros individuales, mezclas y racematos estén incluidos en el amplio alcance de la presente invención. Se pretende que los compuestos identificados en la presente memoria como estereoisómeros individuales describan compuestos que están presentes en una forma que sea enantioméricamente pura al menos en 90%. Cuando la estereoquímica de los carbonos quirales presentes en las estructuras químicas ilustradas en la presente memoria no se especifica, se pretende que la estructura química abarque los compuestos que contienen cualquier estereoisómero de cada centro quiral presente en el compuesto. Tales compuestos se pueden obtener sintéticamente, de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria, utilizando sustancias ópticamente puras (enantioméricamente puras) o esencialmente ópticamente puras. Alternativamente, estos compuestos se pueden obtener mediante resolución/separación de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, utilizando procedimientos convencionales. Los métodos ilustrativos que pueden ser útiles para la resolución/separación de mezclas de estereoisómeros incluyen cromatografía y cristalización/recristalización. Se pueden encontrar otros métodos útiles en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY, cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia.

En una realización de esta invención, el grupo U-(CR^{1}R^{2})_{p-} está localizado en el radical anular A en una posición meta o para con respecto al radical Y-(CR^{4}R^{5})_{n}-. Preferiblemente, el grupo U-(CR^{1}R^{2})_{p}- está localizado en una posición meta con respecto al radical -Y-(CR^{4}R^{5})_{n}-.

En otra realización, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula II:

3

donde:

X es CH o N;

Y es O o S;

\vocalinvisible

\textoinvisible

U se selecciona entre halo, -OR^{10}, -NR^{14}R^{15}, ciano, -COOR^{10}, -OCOR^{13}, -CONR^{14}R^{15}, -N(R^{14})COR^{13}, -SO^{2}NR^{14}
R^{15}, -C(=NH)NR^{14}R^{15}, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

A es un radical fusionado a fenilo, donde k es 0 o 1;

W^{1} se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12} -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{2} se selecciona entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, - alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4} -OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCONR^{11}R^{12}. -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar y Het de dichos -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7} están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, - alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{3}H, - alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)OR^{13}. -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{3} se selecciona del grupo formado por: H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10},
-alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{1}-C_{4}-Ar y -alquil C_{1}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Q es Ar o Het; donde dichos Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4} -OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}
COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo,

p es 0-4;

n es 3;

m es 0 o 1;

q es 0 o 1;

t es 0;

cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre H, flúor, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{1}-C_{4}-Het, -alquil C_{1}-C_{4}-Ar y -alquil C_{1}-C_{4}-ciclolalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}H, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre H, flúor y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente entre H, flúor y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente entre H, flúor y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{10} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

cada R^{11} y cada R^{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o R^{11} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están anclados forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S;

R^{13} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-O-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-O-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-
Het, -alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-NH-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-NH-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-NH-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-N(alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde x es 0, 1 o 2, o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S, donde dichos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -N(alquil C_{1}-C_{4} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -Oalquilo C_{1}-C_{4} insustituido, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -CON(alquil C_{1}-C_{4} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -SO_{3}H, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido);

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

A menos que se estipule de otro modo, cada alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o Het de la presente memoria está independientemente insustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos aquí antes.

Los agentes moduladores de LXR de esta invención pueden contener la variedad de grupos U definida antes. En una realización de esta invención, U se selecciona entre halo, -OR^{10}, -NR^{11}R^{12}, ciano, -COOR^{10}, -OCOR^{13},
-SO_{2}NR^{14}R^{15}, -C(=NR^{17})NR^{14}R^{15}, -N(R^{14})COR^{16} y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. En otra realización, U se selecciona entre halo, OR^{10}, -COOR^{10}, -CONR^{11}R^{12}, -SO_{2}NR^{11}R^{12}, -C(=NH)NR^{11}R^{12}, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. En otras realizaciones, U es halo, -OR^{10}, -COOR^{10}, -CONR^{11}R^{12}, -NR^{11}R^{12}, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros más específicamente, U es -OR^{10}, -COOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} o -NR^{11}R^{12}. Por ejemplo, U se puede seleccionar entre bromo, -OH, -COOH, -COOCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -CON(H)CH_{2}-furan-2-ilo, N(H)CH_{2}-furan-2-ilo, triazolilo triazolilo y tetrazolilo. En realizaciones específicas de los compuestos de esta invención, U es -OH, -COOH, -CONH_{2}, -CON(H)CH_{2}-furan-2-ilo, o -N(H)CH_{2}-furan-2-ilo.

En realizaciones específicas, se definen los compuestos de esta invención en los que p es 0-3. En realizaciones específicas, p es 0, 1 o 2. En realizaciones específicas de esta invención, p es 1 o 2.

En otras realizaciones, cada R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4} y -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{11}. En virtud de las definiciones dadas antes para el término "alquilo", esta definición de R^{3} también barca grupos alquilo que están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados en las definiciones anteriores. Por consiguiente, en los compuestos y métodos de esta invención, cada R^{1} y R^{2} se pueden seleccionar independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, -OH, -alquil C_{1}-C_{4}-OH, - alquil C_{1}-C_{4}-NH_{2}, -alquil C_{1}-C_{4}-NH(alquilo C_{1}-C_{4}), y - alquil C_{1}-C_{4}-N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{4}). En una realización específica de los compuestos de esta invención, R^{1} y R^{2} son H.

El grupo 4 describe un anillo aromático de 6 miembros, específicamente, un anillo de fenilo o piridilo, que puede estar insustituido (k = 0) o sustituido con uno o más sustituyentes R^{3}. En una realización preferida, se definen los compuestos de esta invención en los que el grupo A es un radical anular fusionado con fenilo. El número total de sustituyentes R^{3} que pueden estar presentes en un compuesto de esta invención está representado por "k". Cuando A es un radical anular fusionado con fenilo, k es 0-3, representando que puede haber hasta tres sustituyentes R^{3} en el anillo aromático de 6 miembros. Cuando SA es un radical anular fusionado con piridilo, k es 0-2, representando que puede haber hasta dos sustituyentes R^{3} en el anillo aromático de 6 miembros. En esta realización, R^{3} no está anclado al átomo de N del anillo del radical anular piridilo. Preferiblemente, k es 0 o 1. En realizaciones específicas, k es 0.

En las realizaciones en las que k es 1 o más, cada R^{3} puede ser igual o diferente y se puede seleccionar independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi C_{1}-C_{4}. En virtud de las definiciones dadas antes para el término "alquilo", esta definición de R^{3} también barca grupos alquilo que están opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados en las definiciones anteriores.

Cuando el radical Y(CR^{4}R^{5})_{n}- está sustituido y R^{4} y R^{5} son diferentes en al menos un radical (CR^{4}R^{5}) (p. ej., cuando uno de R^{4} o R^{5} es metilo y el otro de R^{4} y R^{5} es hidrógeno) se obtiene un compuesto quiral. Se pretende que todos los isómeros individuales, mezclas y racematos de estos compuestos quirales están incluidos en el amplio alcance de la presente invención.

En otra realización, se definen compuestos de esta invención en los que n es 2-4. En realizaciones específicas, n es 3.

En los compuestos de esta invención, t puede ser 0 o 1. Cuando t es 1, el compuesto de esta invención es el N-óxido de la amina terciaria, que tiene la fórmula:

5

Cuando t es 0, el compuesto de esta invención es la amina terciaria que tiene la fórmula:

6

En las realizaciones específicas de los compuestos de esta invención, q es 1 y R^{8} y R^{9} son ambos H.

El grupo Q se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo y Het. En virtud de las definiciones dadas antes para los términos "cicloalquilo", "arilo" y "Het", esta definición de Q también abarca los grupos cicloalquilo, arilo y Het que están opcionalmente sustituidos de 1 a 4 veces, más preferiblemente de 1 a 3 veces. En una realización, Q es un grupo arilo o un grupo Het. En las realizaciones no limitantes específicas, Q es un grupo fenilo sustituido, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}-C_{4}; y alquilo C_{1}-C_{4} (incluyendo específicamente haloalquilo C_{1}-C_{4}) o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo. Más específicamente, Q es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cloro, trifluorometilo y metoxi o es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo. Específicamente, en los compuestos de esta invención, Q es 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o (2,3-dihidro)benzofuran-5-ilo.

En una realización de los compuestos de esta invención, m es 0 o 1 y R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4.} En otra realización, W^{3} es H. En otra realización más, W^{1} y W^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo y Het. En otra realización, m es 1, R^{6} y R^{7} son ambos H, W^{3} es H, W^{1} se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo y Het y W^{2} se selecciona entre -CO_{2}R^{10}, -NR^{11}R^{12}, -CONR^{11}R^{12}, -OCOR^{13}, -OCONR^{11}R^{12}, alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{1}-C_{4}-Het, -alquil C_{1}-C_{4}-Ar y -alquil C_{1}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}. En otras realizaciones de los compuestos de esta invención, m es 0 o m es 1 y R^{6} y R^{7} son ambos H, W^{1} se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo y Het y W^{2} y W^{3} son cada uno H. En virtud de las definiciones dadas antes, para los términos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo" y "Het", W^{1} y W^{2} también abarcan los grupos anteriores opcionalmente sustituidos con los sustituyentes especificados en las definiciones anteriores. En una realización, W^{1} y/o W^{2} pueden ser fenilo, tienilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, morfolinilo, o pirrolidinilo, donde cada fenilo, tienilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, morfolinilo, o pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces, más preferiblemente de 1 a 2 veces con uno o más de los sustituyentes definidos aquí antes. Por ejemplo, W^{1} y/o W^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}. -OH, halo, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, y -haloalquilo C_{1}-C_{4}, En otra realización, W^{1} puede ser fenilo, tienilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, morfolinilo, o pirrolidinilo y W^{2} puede ser fenilo, tienilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, ciclohexilo, ciclopentilo, alquilo C_{1}-C_{4} (tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo y sec-butilo) o haloalquilo C_{1}-C_{4}, donde cada fenilo, tienilo, piridilo, furanilo, pirrolilo, morfolinilo, o pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido independientemente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{4}, -OH, halo, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, y -haloalquilo C_{1}-C_{4}.

En realizaciones específicas de esta invención, m es 1 y R^{6} y R^{7} son ambos H, W^{1} es arilo y W^{2} es arilo o alquilo C_{1}-C_{4}. En realizaciones más específicas, m es 1 y R^{6} y R^{7} son ambos H, W^{3} es H, W^{1} y W^{2} son cada uno fenilo insustituido o W^{1} es fenilo insustituido y W^{2} es metilo.

En otras realizaciones de esta invención, los radicales -alquil C_{0}-C_{6}- y -alquil C_{0}-C_{4}- de los sustituyentes definidos en la presente memoria son radicales -alquil C_{0}-C_{6}-insustituido y-alquil C_{0}-C_{4}- insustituido, respectivamente.

Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en este documento.

Las realizaciones específicas de esta invención comprenden compuestos de Fórmula I y Fórmula II donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H; U es -OR^{10}, -COOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} o -NR^{11}R^{12}; A es un anillo fusionado con fenilo; Q es un grupo fenilo sustituido que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo; p es 1 o 2; n es 3; m es 1; q es 1; k es 0; t es 0; W^{1} es arilo; W^{2} es arilo o alquilo C_{1}-C_{4}; y W^{3} es H; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Las realizaciones más específicas de esta invención comprenden compuestos de Fórmula I y Fórmula II donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y W^{3} son cada uno H; U es -OH, -COOH, -CONH_{2}, -CON(H)CH_{2}-furan-2-ilo, o -N(H)CH_{2}-furan-2-ilo; A es un anillo fusionado con fenilo; Q es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cloro, trifluorometilo y metoxi o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo; p es 1 o 2; n es 3; m es 1; q es 1; k es 0; t es 0; W^{1} es fenilo insustituido; y W^{2} es metilo o fenilo insustituido; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables .

Los compuestos de esta invención incluyen:

ácido 2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-([(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[4-metoxi-bencil](2,2-difeniletil}amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino)etil]-5-benzofurano-acético,

ácido (S)-2-[2-[{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-benzofuranoacético,

ácido (S)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofurano-acético,

ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofuranoacético,

ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

2-{2-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-il-metil-acetamida,

2-{2-[(2,4-dimetoxi-bencil)(2,2-difeniletil)-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-il-metil-acetamida,

2-{2-[(2(cloro-3-(trifluorometil)-bencil)(2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-acetamida,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético (racémi-
co),

2-(2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol,

2-(2-{3-[(2,4-dimetoxi)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((R)-2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((S)-2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético,

(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-(2,2-difenil-etil)-[3-(6-{2-[(furan-2-ilmetil)-amino]-etil-benzofuran-2-il)-propil]-amina,

y uno de sus estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas o racematos y una de sus sales o solvatos farmacéuti-
camente aceptables.

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Los compuestos preferidos de esta invención incluyen:

ácido 2-[2-{[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofurano-acético,

ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofuranoacético,

y uno de sus estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas o racematos y una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables

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Según se utiliza en la presente memoria, el término "agonista de LXR" hace referencia a compuestos que logran una activación de al menos 20% de LXR con respecto al 24(S),25-epoxicolesterol, el control positivo apropiado en el análisis HTRF descrito más abajo en el Método de Ensayo 1. Se debe observar que para mostrar actividad en los métodos específicos descritos en la presente memoria, el compuesto modulador de LXR se debe unir al receptor nuclear LXR y reclutar el péptido específico derivado de la proteína co-activadora, SRC1, para el complejo de LXR unido al compuesto modulador. Los compuestos de esta invención que forman un complejo de LXR-compuesto modulador y reclutan SRC1, también pueden reclutar al menos uno o más de los >80 cofactores receptores nucleares conocidos diferentes. Los péptidos reclutadores derivados de estos otros cofactores receptores nucleares se pueden preparar de un modo similar y analizar de acuerdo con los procedimientos conocidos.

Los compuestos de esta invención son útiles para una variedad de fines medicinales. Los compuestos de esta invención se pueden utilizar en los métodos para la prevención o tratamiento de las enfermedades y afecciones mediadas por LXR. Esta invención proporciona adicionalmente compuestos de esta invención para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por LXR. Las enfermedades o afecciones mediadas por LXR incluyen inflamación, enfermedades cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, e hiperlipidemia. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y la prevención de la inflamación, las enfermedades cardiovasculares incluyendo aterosclerosis e hipercolesterolemia.

La presente invención también proporciona un método para incrementar el transporte inverso de colesterol, los compuestos de esta invención para incrementar el transporte inverso de colesterol y el uso de los compuestos de esta invención para la preparación de un medicamento para incrementar el transporte inverso de colesterol. El metabolismo de lipoproteínas es un proceso dinámico que comprende la producción de partículas ricas en triglicéridos a partir del hígado (como VLDL), la modificación de estas partículas de lipoproteína en el plasma (VLDL a IDL a LDL) y el aclaramiento de las partículas del plasma, de nuevo por el hígado. Este proceso proporciona el transporte de triglicéridos y colesterol libre a las células del organismo. El transporte inverso de colesterol es el mecanismo propuesto por el cual el colesterol periférico vuelve al hígado desde el tejido extra-hepático. El proceso es llevado a cabo por el colesterol HDL. La combinación de producción de lipoproteína (VLDL, HDL) desde el hígado, modificación de partículas (todas) del plasma y posterior aclaramiento de vuelta al hígado, explica la concentración de colesterol en estado estacionario del plasma. Sin desear estar ligado a ninguna teoría concreta, se cree actualmente que los compuestos de esta invención aumentan el transporte inverso de colesterol incrementando el eflujo de colesterol desde las arterias.

Adicionalmente, esta invención proporciona un método para inhibir la absorción de colesterol, los compuestos de esta invención para inhibir la absorción de colesterol y el uso de los compuestos de esta invención para la preparación de un medicamento para inhibir la absorción de colesterol. Esta invención también proporciona un método para incrementar el transporte inverso de colesterol, los compuestos de esta invención para incrementar el transporte inverso de colesterol y el uso de compuestos de esta invención para la preparación de un medicamento para incrementar el transporte inverso de colesterol.

Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles para la prevención o el tratamiento de la inflamación o las enfermedades neurodegenerativas o los trastornos neurológicos. Por consiguiente, esta invención también proporciona un método para prevenir o tratar la inflamación (Véase A.J. Fowler et al., J. Invest. Dermatol., 2003 Feb., 120 (2): 246-255 y S.B. Joseph, et al. Nat. Med., 2003 Feb., 9 (2): 213-219) y un método para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas o trastornos neurológicos, concretamente enfermedades neurodegenerativas o trastornos caracterizados por degeneración neuronal, lesión neuronal o plasticidad deteriorada o inflamación en el SNC (como se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/368.424, presentada el 27 Marzo, 2002). Las enfermedades o afecciones concretas que se caracterizan por degeneración e inflamación neuronales, y de este modo se benefician del crecimiento y/o reparación de las neuronas incluyen ictus, enfermedad de Alzheimer, demencias fronto-temporales (tauopatías), neuropatía periférica, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. Las enfermedades o afecciones que se caracterizan por degeneración neuronal y/o plasticidad deteriorada incluyen trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y depresión. Las enfermedades y afecciones concretas que se caracterizan por lesión neuronal incluyen aquellas afecciones asociadas con lesión en el cerebro y/o la médula espinal, incluyendo traumatismos.

Los métodos de la presente invención son útiles para el tratamiento de animales incluyendo mamíferos en general y concretamente seres humanos. La presente invención proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de esta invención para la preparación de un medicamento para incrementar el transporte inverso de colesterol.

Los métodos de la presente invención comprenden la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de esta invención. Según se utiliza en la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" hace referencia a una cantidad del compuesto de esta invención que es suficiente para lograr el efecto establecido. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención utilizado en el método para la prevención o el tratamiento de las enfermedades o afecciones mediadas por LXR será una cantidad suficiente para prevenir o tratar la enfermedad o afección mediada por LXR. De un modo similar, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención para su uso en el método para incrementar el transporte inverso de colesterol será una cantidad suficiente para incrementar el transporte inverso de colesterol.

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La cantidad de un compuesto de esta invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que se requiere para lograr el efecto biológico deseado dependerá de numerosos factores tales como el uso pretendido, los métodos de administración, y el receptor, y por último estará en el criterio del médico o veterinario asistente. En general, se puede esperar que una dosis diaria típica para el tratamiento de las enfermedades y afecciones mediadas por LXR en un ser humano, por ejemplo, esté en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. Esta dosis se puede administrar en forma de una única dosis o en forma de varias dosis unitarias separadas o en forma de infusión continua. Dosis similares serían aplicables para el tratamiento de otras enfermedades, afecciones y terapias que incluyen aumento del transporte inverso de colesterol, e inhibición de la absorción de colesterol.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo, y al menos un portador o diluyente farmacéutico. Estas composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en la profilaxis y el tratamiento de las enfermedades o afecciones anteriores y en terapias cardiovasculares como se ha mencionado antes. El portador debe ser farmacéuticamente aceptable y debe ser compatible, esto es, no tener un efecto perjudicial, con los otros ingredientes de la composición. El portador puede ser sólido o líquido y se formula preferiblemente en forma de una formulación de dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido que puede contener de 0,05 a 95% en peso del ingrediente activo.

Las formulaciones posibles incluyen las adecuadas para administración oral, sublingual, bucal, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, o intravenosa), rectal, tópica, incluyendo transdérmica, intranasal e inhalación. Los métodos de administración más adecuados para un paciente concreto dependerán de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad o afección que esté siendo tratada o de la naturaleza de la terapia que esté siendo utilizada y de la naturaleza del compuesto activo, pero cuando sea posible, se prefiere la administración oral para la prevención y el tratamiento de las enfermedades y afecciones mediadas por LXR.

Las formulaciones adecuadas para la administración oral se pueden proporcionar como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, sellos, grageas, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del compuesto activo; como polvos o gránulos; como soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; o como emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.

Las formulaciones adecuadas para la administración sublingual o bucal incluyen grageas que comprenden el compuesto activo y, típicamente una base aromatizada, tal como azúcar y acacia o tragacanto y pastillas que comprenden el compuesto activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa, acacia.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden generalmente disoluciones acuosas estériles que contienen una cantidad predeterminada del compuesto activo; la solución es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor al que está destinado. Las formulaciones adicionales adecuadas para administración parenteral incluyen formulaciones que contienen codisolventes fisiológicamente adecuados y/o agentes acomplejantes tales como tensioactivos y ciclodextrinas. Las emulsiones de aceite en agua también son formulaciones adecuadas para las formulaciones parenterales. Aunque dichas disoluciones se administran preferiblemente de forma intravenosa, también pueden administrarse mediante una inyección subcutánea o intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se proporcionan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria que comprenden el principio activo en uno o más vehículos sólidos que forman la base del supositorio, por ejemplo, manteca de cacao.

Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica o intranasal incluyen ungüentos, cremas, lociones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles y aceites. Los vehículos adecuados para dichas formulaciones incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de los mismos.

Las formulaciones de la invención se pueden preparar por cualquier método adecuado, típicamente mediante mezcla de forma uniforme e íntima del compuesto activo con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones necesarias y luego, si fuera necesario, conformado de la mezcla resultante en la forma deseada.

Por ejemplo, se puede preparar un comprimido comprimiendo una mezcla íntima que comprende un polvo o gránulos del ingrediente activo y uno o más ingredientes opcionales, tales como un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, o agente de dispersión tensioactivo, o moldeando una mezcla íntima de ingrediente activo en polvo y diluyente líquido inerte.

Las formulaciones adecuadas para la administración por inhalación incluyen espolvoreables de partícula fina o nieblas que pueden ser generadas mediante diferentes tipos de aerosoles, nebulizadores, o insufladores dosificadores a presión.

Para la administración pulmonar por boca, el tamaño de partícula del polvo o las gotitas está típicamente en el intervalo de 0,5-10 \muM, preferiblemente 1-5 \muM, para asegurar la liberación en el árbol bronquial. Para la administración nasal, se prefiere un tamaño de partícula en el intervalo de 10-500 \muM para asegurar la retención en la cavidad nasal.

Los inhaladores dosificadores son dispensadores de aerosol presurizados, que contienen típicamente una formulación en suspensión o solución del ingrediente activo en un propelente licuado. Durante su uso, estos dispositivos descargan la formulación a través de una válvula adaptada para liberar un volumen medido, típicamente de 10 a 150 \muL, para producir una pulverización de partícula fina que contiene el ingrediente activo. Los propelentes adecuados incluyen ciertos compuestos fluorocarbonados, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y sus mezclas. La formulación puede contener adicionalmente uno o más co-disolventes, por ejemplo, tensioactivos de etanol, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, anti-oxidantes y agentes aromatizantes adecuados. Los nebulizadores son dispositivos disponibles en el mercado que transforman soluciones o suspensiones del ingrediente activo en una niebla de aerosol terapéutico ya sea por medio de aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u oxígeno, a través de un orificio vénturi estrecho, ya sea por medio de agitación ultrasónica. Las formulaciones adecuadas para su uso en nebulizadores consisten en el ingrediente activo en un portador líquido y comprenden hasta 40% p/p de la formulación, preferiblemente menos de 20% p/p. El portador es típicamente agua o una solución alcohólica acuosa diluida, preferiblemente isotónica con los fluidos corporales por adición, por ejemplo, de cloruro de sodio. Los aditivos opcionales incluyen conservantes si la formulación no se prepara en condiciones estériles, por ejemplo, hidroxi-benzoato de metilo, anti-oxidantes, agentes aromatizantes, aceites volátiles, agentes tamponadores y tensioactivos.

Las formulaciones adecuadas para la administración mediante insuflación incluyen polvos finamente molidos que se pueden liberar por medio de un insuflador o absorbidas en la cavidad nasal como un producto para esnifar. En el insuflador, el polvo está contenido en cápsulas o cartuchos, típicamente de gelatina o plástico, que son típicamente perforados o abiertos in situ y el polvo es liberado por el aire arrastrado a través del dispositivo tras la inhalación o por medio de una bomba accionada manualmente. El polvo empleado en el insuflador consiste o bien solamente en el ingrediente activo o bien en una mezcla de polvo que comprende el ingrediente activo, un diluyente en polvo adecuado, tal como lactosa, y un tensioactivo opcional. El ingrediente activo comprende típicamente de 0,1 a 100 p/p de la formulación.

Además de los ingredientes mencionados específicamente antes, las formulaciones de la presente invención pueden incluir agentes conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes y las formulaciones adecuadas para la administración intranasal pueden incluir perfumes.

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Métodos Generales

En una realización de esta invención, el método de preparación de los compuestos de Fórmulas I o II comprende las etapas de:

(a) acoplamiento de un acetileno que tiene la fórmula: con un fenol que tiene la fórmula:

7, donde Halo es un halógeno seleccionado entre yodo y bromo, en presencia de un catalizador metálico para formar un aril-alcohol que tiene la fórmula:

8

(b) conversión del radical alcohol del aril-alcohol formado en la etapa (a) en L', donde L' es un grupo eliminable tal como un halógeno (yoduro, bromuro o cloruro), sulfonato (tosilato, mesilato, triflato, etc.) o es un grupo que se convierte en un grupo eliminable (p. ej., un alcohol), y tratamiento del compuesto resultante con una amina que tiene la fórmula:

9

para formar el compuesto Fórmula I o de Fórmula II, respectivamente;

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(c) opcionalmente conversión del compuesto de Fórmula I o Fórmula II de la etapa (b) en otro compuesto de Fórmula I o de Fórmula II, respectivamente; y

(d) opcionalmente oxidación del compuesto formado en la etapa (c) a uno de sus N-óxidos.

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En otra realización de esta invención, el método para la preparación de los compuestos de Fórmulas I o II comprende las etapas de:

(a) acoplamiento de un acetileno que tiene la fórmula: con un fenol que tiene la fórmula:

10 donde Halo es halógeno seleccionado entre yodo y bromo, en presencia de un catalizador metálico para formar un aril-alcohol que tiene la fórmula:

11

(b) conversión del radical alcohol del aril-alcohol formado en la etapa (a) en L', donde L' es un grupo eliminable tal como un halógeno (yoduro, bromuro o cloruro) o un sulfonato (tosilato, mesilato, triflato, etc.) y tratamiento del compuesto resultante con azida de sodio, seguido de hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio para formar una amina primaria que tiene la fórmula:

12

(c) tratamiento de la amina primaria con un primer aldehído en presencia de un agente reductor, para formar una amina secundaria y tratamiento de la amina secundaria con un segundo aldehído en presencia de un agente reductor para formar el compuesto de Fórmula I o de Fórmula II, respectivamente,

13

(d) opcionalmente convertir el compuesto de Fórmula I o Fórmula II de la etapa (b) en otro compuesto de Fórmula I o Fórmula II, respectivamente; y

(e) opcionalmente oxidar el compuesto formado en la etapa (b) o (c) a uno de sus N-óxidos.

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Métodos Específicos

Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II con la sustitución de benzofurano en la posición 6 fueron preparados mediante métodos análogos a los descritos en el Esquema 1.

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Esquema 1

14

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Esquema 2

140

El fenol 1 fue yodado utilizando triyodoamina (generada in situ) para proporcionar el correspondiente ácido fenilacético indicado en el Esquema 1. El ácido se convirtió en el éster metílico en condiciones de esterificación convencionales. El tratamiento del éster metílico con PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} en presencia de CuI condujo a la formación de benzofurano 3. El benzofurano se convirtió en el mesilato 5. El mesilato 5 se alquiló directamente con una amina secundaria (tal como N-(2,2-difeniletil)-N-(4-metoxi-bencil)amina - preparada en el Esquema 2) para formar 6, o se alquiló con una amina primaria (tal como N-2,2-difeniletilamina) para formar una amina secundaria y después se aminó reductivamente utilizando un benzaldehído sustituido (tal como 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído, 2,3-metilendioxi)benzaldehído, y 2,4-dimetoxi)benzaldehído) para proporcionar la amina terciaria 6. El éster metílico 6 se hidrolizó después utilizando hidróxido de litio, y el ácido carboxílico resultante se trató con HCl 4 N para formar la sal I de HCl de la amina terciaria. El éster metílico 6 también se puede convertir en el correspondiente alcohol I mediante tratamiento del éster con hidruro de litio y aluminio en THF.

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El ácido carboxílico/amina terciaria I se convirtió en la correspondiente amida I utilizando un procedimiento de amidación convencional que emplea BOP, trietilamina, y una amina apropiada (amoniaco o furfuril-amina). La amida I se puede convertir en la correspondiente amina I mediante tratamiento de la amida con DIBAL-H en tolueno.

Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II con sustitución de benzofurano en la posición 5 se prepararon mediante métodos análogos a los descritos en el Esquema 2.

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Esquema 3

15

El tratamiento del éster metílico con PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} en presencia de CuI condujo a la formación del benzofurano 8 como se ilustra en el Esquema 3. A continuación se convirtió el benzofurano en el mesilato 9. Se utilizaron dos rutas sintéticas para preparar la amina terciaria 11. En el primer procedimiento, se alquiló el mesilato 9 con una amina primaria (tal como (R)-(+)-\beta-metilfeniletilamina o (S)-(-)-\beta-metilfeniletilamina) para formar la correspondiente amina secundaria. La amina secundaria se aminó después reductivamente con un benzaldehído sustituido (tal como 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído y 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehído) para proporcionar la amina terciaria 11. En el segundo procedimiento, se convirtió el mesilato 9 en la azida, y después se sometió la azida a hidrogenación catalítica para proporcionar la amina primaria 10. Luego se aminó reductivamente la amina primaria 10 con difenilacetaldehído para formar la amina secundaria, y se sometió la amina secundaria a una segunda aminación reductiva con un benzaldehído sustituido (tal como 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído, 2,3-metilendioxi)benzaldehído, 2,4-di-metoxi)benzaldehído, 4-metoxibenzaldehído y 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehído) para proporcionar 11. Después se hidrolizó el éster metílico 11 utilizando hidróxido de litio, y el ácido carboxílico resultante se trató con HCl 4 N para formar la sal de HCl de la amina terciaria I.

Cada uno de los métodos descritos antes incluye adicionalmente las etapas opcionales de formación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, y/o de formación de un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los siguientes intermedios son útiles en los métodos descritos en la presente memoria para elaborar los compuestos de Fórmulas I y II:

éster metílico de ácido 2-[2-[(2,2-difeniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido 2-[2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil-(2,2-difeniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido 2-[2-{[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofurano-acético,

éster metílico de ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofurano-acético,

éster metílico de ácido 2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido 2-[2-{[4-metoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofurano-acético,

éster metílico de ácido (R)-2-[2-[(2-metil-2-feniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido (S)-2-[2-[(2-metil-2-feniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido (S)-2-[2-[{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido (S)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido 2-{2-[(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

éster metílico de ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofurano-acético,

éster metílico de ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofurano-acético,

éster metílico de ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

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Los siguientes Métodos de Ensayo y Ejemplos están destinados solamente a ilustrar y no se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno; estando definida la presente invención por las reivindicaciones.

En los Métodos de Ensayo y los Ejemplos, los siguientes términos tienen el significado designado: "pRSETa" es un vector de expresión conocido asequible de Invitrogen; "IPTG" representa isopropil \beta-D-tiogalactopiranosido; "PO_{4}" representa fosfato; "PBS" significa disolución salina tamponada de fosfato; "TBS" representa disolución salina tamponada con tris; EDTA representa ácido etilendiaminotetraacético; "DTT" representa ditiotreitol; "FAF-BSA" representa albúmina de suero bovino libre de ácido graso; "SRC-1" representa el coactivador 1 del receptor de esteroides; "CS" representa tratado con carbón vegetal; "nM" representa nanomolar; "\muM" representa micromolar; "mM" representa milimolar; "pM" representa picomolar; "mmol" representa milimoles; "g" representa gramos; "ng" representa nanogramos; "mg/ml" representa miligramo por millilitro; "\muL" representa microlitros; y "mL" representa millilitro.

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Método de Ensayo 1

Análisis de Sensibilización con Ligando (LiSA) para la Actividad Agonística de LXR\beta

Este análisis mide el reclutamiento de un péptido derivado de la proteína coactivadora, SRC1, para el LXR\beta unido al agonista. Los péptidos derivados de otros cofactores de receptores nucleares pueden ser preparados y analizados de un modo similar.

Para generar un dominio de unión al ligando LXR\beta humano adecuado para LiSA, se fusionó una etiqueta de polihistidina modificada (MKKGHHHHHHG) (SEQ ID No. 1) en marco al dominio de unión al ligando LXR\beta humano (aminoácidos 185-461 del número de acceso Genbank U07132) y se subclonó en el vector de expresión pRSETa (Invitrogen) bajo el control de un promotor de T7 inducible por IPTG. El dominio de unión al ligando LXR\beta humano se expresó en la cepa BL21(DE3) de E. coli. Se cultivaron lotes de fermentación de diez litros en medios Rich PO_{4} con 0,1 mg/ml de ampicilina, a 25ºC durante 12 horas, se enfrió a 9ºC, y se mantuvo a esa temperatura durante 36 horas hasta una densidad de DO600=14. Con esta densidad celular, se añadió IPTG 0,25 mM, y la inducción continuó durante 24 horas a 9ºC, hasta una densidad óptica final de DO600 = 16. Las células se recogieron por centrifugación (20 minutos, 3500 g, 4ºC), y las suspensiones celulares concentradas se almacenaron en PBS a -80ºC.

Típicamente, 25-50 g de pasta celular se resuspenden en 250-500 ml de TBS, de pH 8,0 (Tris 25 mM, NaCl 150 mM). Las células se lisan haciéndolas pasar 3 veces a través de un homogeneizador APV Rannie MINI-lab y los desechos celulares se separan mediante centrifugación (30 minutos, 20.000 g, 4ºC). El sobrenadante aclarado se filtra a través de prefiltros gruesos, y se añade TBS, pH 8,0, que contiene imidazol 500 mM para obtener una concentración final de imidazol 50 mM. Este producto lisado se carga en una columna (XK-26, 10 cm) cargada con una resina de Quelación de Sefarosa [cargada con Ni++] (asequible de Pharmacia) y pre-equilibrada con TBS pH 8,0/imidazol 50 mM. Después de lavar hasta la absorbancia de la línea base con tampón de equilibrado, la columna se lava con aproximadamente el volumen de una columna de TBS pH \sim8,0 que contiene imidazol 95 mM. Se hace eluir LXR\betaLBD (185-461) con un gradiente de imidazol 50 a 500 mM. Las fracciones pico de la columna se reúnen inmediatamente y se diluyen 5 veces con Tris 25 mM pH 8,0, que contiene 1,2-propanodiol al 5%, EDTA 0,5 mM y DTT 5 mM. La muestra de proteína diluida se carga luego en una columna (XK-16, 10 cm) cargada con resina Poros HQ (intercambio aniónico). Después de lavar para obtener un valor de referencia de absorbancia con el tampón de dilución, la proteína se eluye con un gradiente de NaCl de 50-500 mM. Las fracciones pico se reúnen y se concentran utilizando dispositivos de filtro Centri-prep 10K (Amicon) y se someten a exclusión por tamaños, utilizando una columna (XK-26, 90 cm) cargada con resina Superdex-75 (Pharmacia) pre-equilibrada con TBS, pH 8,0, que contiene 1,2-propanodiol al 5%, EDTA 0,5 mM y DTT 5 mM.

La proteína LXR\beta se diluyó a aproximadamente 10 \muM en PBS y se añadió un exceso molar de cinco veces de NHS-LC-Biotina (Pierce) en un volumen mínimo de PBS. Esta disolución se incubó con un mezclado suave durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de modificación por biotinilación se detuvo mediante la adición de un exceso molar 2000x de Tris-HCl, pH 8. La proteína LXR\beta modificada se sometió a diálisis frente a 4 cambios de tampón, cada uno de al menos 50 volúmenes, PBS que contenía DTT 5 mM, EDTA 2 mM y sacarosa al 2%. La proteína LXR\beta biotinilada se sometió a un análisis espectrométrico de masas para revelar el grado de modificación por el reactivo de biotinilación. En general, aproximadamente 95% de la proteína tenía al menos una única posición de biotinilación; y la extensión global de la biotinilación siguió una distribución normal de posiciones múltiples, que variaron entre uno y nueve.

La proteína biotinilada se incubó durante 20-25 minutos a una concentración 5 nM en tampón de análisis (NaF 50 mM, MOPS 50 mM -pH 7,5, 0,1 mg/ml de FAF-BSA, CHAPS 0,05 mM, DTT 10 mM) con cantidades equimolares de estreptavidina-aloficocianina "AlloPhycoCyanin" (APC, Molecular Probes). Al mismo tiempo, el péptido biotinilado que comprendía los aminoácidos 676-700 de SRC-1 (CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2) (SEQ ID No. 2) a una concentración 10 nM se incubó en tampón de análisis con una cantidad 1/2 molar de Europio marcado con estreptavidina (Wallac) durante 20-25 minutos. Una vez completadas las incubaciones iniciales, se añadió un exceso 20 molar de biotina a cada una de las soluciones para bloquear los reactivos de estreptavidina no anclados. Después de 20 minutos a la temperatura ambiente, las soluciones se mezclaron produciendo una concentración 5 nM para la proteína LXR marcada con colorante y 10 nM para el péptido SRC-1.

Se añadieron 49 \muL de la mezcla de proteína/péptido a cada pocillo de una placa de análisis que contenía 1 \mul de compuesto de ensayo diluido seriadamente en DMSO al 100%. El volumen final de cada pocillo fue de 0,05 mL, y la concentración en el pocillo para la proteína marcada con colorante y el péptido fue 5 nM para la proteína y 10 nM para el péptido SRC1. Las concentraciones finales de compuesto de ensayo estuvieron entre 33 pM y 20 \muM. Las placas se incubaron a la temperatura ambiente 2 horas y después se contaron en un lector de placa fluorescente Wallac Victor V.

En este análisis el 24(S),25-epoxicolesterol 1 \muM produjo una lectura de 20000 unidades de fluorescencia sobre una lectura del fondo de 10000 unidades de fluorescencia.

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Método de Ensayo 2

Análisis de Sensibilización con Ligando para la Actividad Agonística de LXR\alpha

El análisis para LXR se realizó de acuerdo con los procedimientos del Método de Ensayo 1, anterior utilizando el dominio de unión al ligando LXR\alpha marcado con histidina (aminoácidos 183-447 del número de acceso Genbank U22662, con el 14º aminoácido corregido a A a partir de R). En este análisis el 24(S),25-epoxicolesterol 1 \muM produjo una lectura de 20000 unidades de fluorescenciasobre una lectura del fondo de 10000 unidades de fluorescencia.

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Ejemplo 1 Hidrocloruro de ácido 2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2,2-difeniletil)amino}-etil]-5-benzofuranoacético

16

a) Éster metílico de ácido 4-hidroxi-5-yodo-fenil-acético

Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Kometani, T; Watt, D. S., y Ji, T. Tet. Lett. 26 (17), 2043-2046, 1985).

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b) Éster metílico de ácido 2-(2-hidroxi-etil)-5-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 4-hidroxi-5-yodo-fenil-acético (1,04 g, 0,0035 moles) y 3-butin-ol (0,5 g, 0,007 moles) en una solución 3:1 de tolueno/Et_{3}N (25 mL) se añadió PPh_{3} (70 mg, 0,26 mmoles), CuI (68 mg, 0,35 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (50 mg, 0,07 mmoles). La mezcla se calentó durante 1 h a 118ºC y después se enfrió hasta 50ºC. A la mezcla de reacción se le añadió florisil (2 g), después se agitó la mezcla durante 5 min, se enfrió a la temperatura ambiente, y se filtró a través de un embudo fritado. El benzofurano bruto se concentró y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 1% como eluyente para proporcionar 0,65 g (rendimiento 78%) del compuesto del título en forma de aceite. MS (ESI) 235,0 (M + H^{+}).

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c) Éster metílico de ácido 2-[2-[(metanosulfonil)oxi]etil]-5-benzofurano-acético

A una solución agitada (0ºC) de éster metílico de ácido 2-(2-hidroxi-etil)-5-benzofuranoacético (1,5 g, 0,0064 moles) y trietilamina (0,78 g, 0,0077 moles) en diclorometano (50 mL) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,8 g, 0,007 moles). La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se reacción se vertió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío proporcionando 2,0 g (rendimiento 100%) del compuesto del título como un aceite.

MS (ESI) 313,0 (M + H^{+}).

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d) Éster metílico de ácido 2-(2-azidoetil)-5-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-[2-[(metanosulfonil)oxi]etil]-5-benzofurano (2,6 g, 8,33 moles) en DMF (20 mL) se le añadió azida de sodio (0,71 g, 0,011 moles). La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 2 h. Se añadieron cantidades adicionales de DMF (5 mL) y azida de sodio (300 mg, 4,6 mmoles) y la mezcla se calentó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O (40 mL), y se extrajo tres veces con EtOAc. Los estractos de EtOAc se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El producto filtrado se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 10% como eluyente para proporcionar 1,8 g (83%) del compuesto del título en forma de aceite. IR: 2101,74 cm^{-1} (N_{3}). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) 44-7,38 (m, 2H), 71,8 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62 -3,71 (m, 4H), y 3,07 (t, 2H, J = 6,8 Hz).

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e) Éster metílico de ácido 2-[2-[(2,2-difeniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético

A una solución de éster metílico de ácido 2-(2-azidoetil)-5-benzofuranoacético (1,5 g, 0,006 moles) en MeOH (50 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,35 g). La mezcla se hidrogenó a la presión atmosférica durante 0,5 h. El catalizador se filtró utilizando un embudo fritado y el producto filtrado se concentró a un volumen de 40 mL. La amina primaria bruta se usó sin purificación adicional.

MS (ESI) 234,0 (M + H^{+}).

A la solución metanólica agitada (anterior) del éster metílico de ácido 2-(2-aminoetil)-5-benzofuranoacético (aprox. 6 mmoles) se le añadió difenilacetaldehído (1,06 g, 0,0054 moles) y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó durante 45 minutos y se enfrió a 0ºC. A la solución agitada se le añadió borohidruro de sodio (0,3 g, 0,008 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, de filtró, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 50% para proporcionar 0,5 g (22%) del compuesto del título en forma de aceite. MS (ESI) 414,2 (M + H^{+}).

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f) Éster metílico de ácido 2-[2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil-(2,2-difeniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-[2-[(2,2-difeniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético (120 mg, 0,29 mmoles) y 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (60,5 mg, 0,29 mmoles) en diclorometano (2 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (68 mg, 0,32 mmoles) y 1 gota de ácido acético glacial. La reacción se agitó durante 4 h a la temperatura ambiente, y después se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se lavó después con NH_{4}Cl acuoso saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 10% como eluyente para proporcionar 0,17 g (100%) del compuesto del título en forma de aceite (0,17 g, 100%).

MS (ESI) 606,2 (M + H^{+}).

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g) Hidrocloruro de ácido 2-[2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil-(2,2-difeniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-[2-1[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil-(2,2-difeniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético (170 mg, 0,28 mmoles) en etrahidrofurano (2,5 mL) y H_{2}O (0,7 mL) se le añadió LiOH\cdot H_{2}O (26 mg, 0,616 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró a vacío. El residuo resultante se diluyó con H_{2}O (3 mL) y la mezcla acuosa se aciduló a pH = 1,5 con HCl 1 N (acuoso). La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron después sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron para proporcionar una amina terciaria en forma de aceite. La amina se disolvió en Et_{2}O y se aciduló con HCl/Et_{2}O 1,0 N. La solución ácida se concentró a vacío para proporcionar 74,8 mg (43%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) 591,8 (M + H^{+}).

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Ejemplo 2 Hidrocloruro de ácido 2-[2-{2[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

17

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (a)-(g) excepto que se utilizó 2,4-metoxibenzaldehído en la etapa 1(f) en lugar de 2-cloro-3-trifluorometil-benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (total 4%). MS (ESI) 550,0 (M + H^{+}).

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Ejemplo 3 Hidrocloruro de ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (a)-(g) excepto que se utilizó 2,3-(metilendioxi)benzaldehído en la etapa 1(f) en lugar de 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (total 9%). MS (ESI) 534,0 (M + H^{+}).

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Ejemplo 4 Hidrocloruro de ácido 2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil] (2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

19

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(a)-(c) excepto que se utilizó 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehído en la etapa 1(f) en lugar de 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (total 5%). MS (ESI) 532,0 (M + H^{+}).

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Ejemplo 5 Hidrocloruro de ácido 2-[2-{[4-metoxi-bencil] (2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (a)-(g) excepto que que se utilizó 4-metoxibenzaldehído en la etapa 1(f) en lugar de 2-cloro-3-trifluorometil-benzaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (total 11%). MS (ESI) 520,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 6 Hidrocloruro de (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil] (2-metil)-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

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a) Éster metílico de ácido (R)-2-[2-[(2-metil-2-feniletil)amino]etil]-5-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-[2-[(metanosulfonil)oxi]etil]-5-benzofurano-acético (100 mg, 0,32 mmoles) en CH_{3}CN (10 mL) se le añadió (R)-(+)-\beta-metilfeniletilamina (44 mg, 0,32 mmoles) y K_{2}CO_{3} (140 mg, 1,0 mmoles). Se calentó a reflujo durante una noche la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se diluyó con H_{2}O (10 mL). La mezcla acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El producto filtrado se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc-hexano al 55% para proporcionar 46,8 mg (43%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) 352,0 (M + H^{+}).

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b) Éster metílico de ácido (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil] (2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido (R)-2-[2-{[2-metil-2-feniletil)aminoetil]-5-benzofuranoacético (73 mg, 0,21 mmoles) y 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (44 mg, 0,21 mmoles) en diclorometano (4 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg, 0,22 mmoles) y 1 gota de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a la temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc. La mezcla de reacción se lavó después con NH_{4}Cl acuoso saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó Na_{2}SO_{4}, y se filtró. El producto filtrado se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 10% como eluyente para proporcionar 73 g (65%) del compuesto del título en forma de aceite. MS (ESI) 543,8 (M + H^{+}).

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c) Hidrocloruro de ácido (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil] (2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)benci]l-(2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético (73 mg, 0,13 mmoles) en THF (2,5 mL) y H_{2}O (0,7 mL) se le añadió LiOH\cdot H_{2}O (12 mg, 0,32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se concentró a vacío. El residuo resultante se diluyó con H_{2}O (3 mL) y la mezcla acuosa se aciduló a pH = 1,5 con HCl 1 N (acuoso). La solución acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa organical se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado. Los extractos se secaron después sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron para proporcionar una amina terciaria en forma de aceite. El aceite se disolvió en Et_{2}O y se aciduló con HCl/Et_{2}O 1,0 N. La solución ácida se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (27,7 mg, 38%). MS (ESI) 530,8
(M + H^{+}).

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Ejemplo 7 Hidrocloruro de ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

22

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6(a)-(c) excepto que se utilizó 2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehído en la etapa 6(b) en lugar de 2-cloro-trifluorometilbenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (total 15%). MS (ESI) 470,0 (M + H^{+}).

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Ejemplo 8 Hidrocloruro de ácido (S)-2-[2-[{[12-cloro-3-(trifluorometil)-bencil] (2-metil-2-feniletil)amino}etil]-benzofuranoacético

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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 (a)-(c) excepto que se utilizó (S)-(-)-\beta-metilfeniletilamina en la etapa 6(a) en lugar de (R)-(+)-\beta-metilfeniletilamina, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (total 10%). MS (ESI) 530,0 (M + H^{+}).

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Ejemplo 9 Hidrocloruro de ácido (S)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético

24

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6(a)-(c) excepto que se utilizó (S)-(-)-\beta-metilfeniletilamina en la etapa 6(a) en lugar de (R)-(+)-\beta-metilfeniletilamina, y además, se utilizó (2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-carboxaldehído en la etapa 6(b) en lugar de 2-cloro-trifluorometilbenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (total 9%). MS (ESI) 470,0 (M + H^{+}).

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Ejemplo 10 Hidrocloruro de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

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a) Éster metílico de ácido (3-hidroxi-4-iodo-fenil)-acético

A una solución agitada de ácido (3-hidroxi-fenil)-acético (5,0 g, 0,033 moles) en NH_{2}OH acuoso (100 mL NH_{2}OH (acuoso) y 50 mL de H_{2}O a 0ºC se le añadió Kl sólido (7,6 g, 0,36 moles) e I_{2} sólido (6,0 g, 0,030 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró en H_{2}O. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con Et_{2}O, y los extractos orgánicos se combinaron. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se disolvió en MeOH (100 mL), se añadió HCl conc. (2 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se concentró. El éster metílico bruto se disolvió en EtOAc, y se lavó dos veces con H_{2}O (50 mL). La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (TMC CombiPrep PDS, 75X30 mm, 25 mL/min, acetonitrilo: H_{2}O, detección UV a 254 nm) para dar 2,67 mg (rendimiento 29%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso. MS (ESI) 292,8 (M^{+}).

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b) Éster metílico de ácido 2-(2-hidroxi-etil)-6-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido (3-hidroxi-4-iodo-fenil)-acético (1,04 g, 0,0035 moles) y 3-butin-1-ol (0,5 g, 0,007 moles) en una solución 3:1 de tolueno/Et_{3}N (25 mL) se le añadieron PPh_{3} (70 mg, 0,26 mmoles), CuI (68 mg, 0,35 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (50 mg, 0,07 mmoles). La mezcla se calentó a 118ºC durante 1 h y después se enfrió a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió florisil (2 g) y la mezcla se filtró a través de un embudo fritado. El benzofurano bruto se concentró y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 40% como eluyente para proporcionar 0,59 g (rendimiento 71%) del compuesto del título en forma de aceite. MS (ESI) 235,0 (M + H^{+}).

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c) Éster metílico de ácido 2-{2-[(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-[2-(2-hidroxi-etil)-benzofurano]acético (0,33 g, 0,0014 moles) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) a 0ºC se le añadió Et_{3}N (0,21 mL, 0,0015 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0,12 mL, 0,0015 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0ºC. La mezcla se vertió después en H_{2}O fría, y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (30 mL). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío. El mesilato bruto (preparado antes) se disolvió en CH_{3}CN (25 mL), y se añadieron los siguientes reactivos a la solución: K_{2}CO_{3} sólido (194 mg, 1,41 mmoles) y N-2,2-difeniletilamina (0,55 g, 0,0014 moles). La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 88ºC. La mezcla se filtró a través de un embudo fritado y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (TMC CombiPrep PDS, 75X30 mm, 25mL/min, acetonitrilo: H_{2}O, detección UV a 254 nm) para dar 125 mg (rendimiento 15%) del compuesto del título en forma de un aceite viscoso. MS (ESI) 400,0 (M + H^{+}).

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d) Éster metílico de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-{2-[(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético (160 mg, 0,39 mmoles) y 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído (81 mg, 0,39 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se le añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (91 mg, 0,43 mmoles) y dos gotas de ácido acético glacial. La mezcla se agitó durante 4 h y después se diluyó con EtOAc (10 ml). La mezcla de reacción se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado, NaHCO_{3} acuoso saturado, y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc: Hexano al 10% para proporcionar 0.15 g (rendimiento 64%) del compuesto del título en forma de un aceite. MS (ESI) 606,2 (M^{+}).

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e) Hidrocloruro de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

A un solución agitada de éster metílico de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético (150 mg, 0,25 mmoles) en una solución 4:1 de H_{2}O/THF (3 mL) a 0ºC se le añadió LiOH-H_{2}O (23 mg, 0,55 mmoles). La mezcla de reacción se templó a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para separar el THF y se diluyó con H_{2}O (5 mL). La solución acuosa se aciduló con HCl 1 N (10 mL) y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. La amina terciaria resultante se disolvió en Et_{2}O y se aciduló con HCl en Et_{2}O 1 N. La solución se agitó durante 20 min. y después se concentró para proporcionar 122 mg (rendimiento 78%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) 592,0 (M^{+}).

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Ejemplo 11 Hidrocloruro de ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofuranoacético

26

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10(a)-(e) excepto que se utilizó (2,3-metilendimetoxibenzaldehído en la etapa 10(d) en lugar de 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (total 3%). MS (ESI) 534,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 12 Hidrocloruro de ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofuranoacético

27

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10(a)-(e) excepto que se utilizó (2,4-dimetoxi)benzaldehído en la etapa 10(d) en lugar de 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (total 4%). MS (ESI) 550,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 13 Hidrocloruro de ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

28

a)N-(2,2-Difeniletil)-N-(4-metoxi-bencil)amina

A una solución agitada de 4-metoxibencilamina (1,4 g, 0,010 moles) y 2,2-difenilacetaldehído (2,0 g, 0,010 moles) en diclorometano (50 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,38 g, 0,011 moles) y ácido acético (2,0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron . La mezcla bruta se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc: Hexano al 30% para proporcionar 1.75 g (rendimiento 54%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) 318,0 (M + H^{+}).

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b) Éster metílico de ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10 - etapa 10(c), excepto que se utilizó N-(2,2-difeniletil)-N-(4-metoxi-bencil)amina en lugar de N-2,2-difeniletilamina se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45 mg, total 27%). MS (ESI) 534,0 (M + H^{+}).

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c) Hidrocloruro de ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10 - etapa 10(e), excepto que se utilizó éster metílico de ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético en la etapa 10/e) en lugar de éster metílico de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (42 mg, 86%). MS (ESI) 520,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 14 Hidrocloruro de 2-{2-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2,2-difeniletil-amino] etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-il-metil-acetamida

29

A una mezcla agitada de 2-{2-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2,2-difeniletil)-amino]- etil}-benzofuran-6-il)-acético y (0,19 g, 0,32 mmoles), furfurilamina (0,031 g, 0,32 mmoles) y acetonitrilo (5 mL) se le añadió reactivo BOP (0,146 g, 0,33 mmoles). Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, HCl (acuoso) 0,01 N y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Después de la concentración del producto filtrado a vacío, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 30% como eluyente para proporcionar 0,166 g (78%) del compuesto del título en forma de aceite. MS (ESI) 671,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 15 Hidrocloruro de 2-{2-[(2,4-dimetoxi-bencil)(2,2-difeniletil)-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-ilmetil-acetamida

30

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 excepto que se utilizó ácido 2-{2-[(2,4-dimetoxi-bencil)(2,2-difeniletil-amino]-etil}-6-benzofuran-6-ilacético (Ejemplo 12) en lugar de ácido 2-{2-[(2-cloro-3-(trifluorometil)bencil)(2,2-difeniletil-amino]etil}-6-benzofuran-6-il)acético, se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma (25%). MS (ESI): (M+H)^{+} 629,4.

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Ejemplo 16 Hidrocloruro de 2-{2-[(2(cloro-3-(trifluorometil)-bencil) (2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-acetamida

31

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14 excepto que se utilizó NH_{3} en dioxano (0,5 M) en lugar de furfurilamina, se obtuvo el compuesto del título en forma de espuma (44%). MS (ESI): 591,2 (M+H^{+})

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Ejemplo 17 Hidrocloruro de ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2-fenilpropil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético (Racémico)

32

a) Éster metílico de ácido [2-(2-azido-etil)-benzofuran-6-il]-acético

A una solución agitada de éster metílico de ácido 2-[2-(2-hidroxi-etil)-benzofurano]acético (0,33 g, 0,0014 moles- Ejemplo 10 etapas (a)-(b)) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) a 0ºC se le añadió Et_{3}N (0,21 mL, 0,0015 moles) y cloruro de metanosulfonilo (0,12 mL, 0,0015 moles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0ºC. La mezcla se vertió después en H_{2}O fría, y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (30 mL). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a vacío para proporcionar el correspondiente mesilato.

A una solución agitada del mesilato (0,53 g, 1,71 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió azida de sodio (0,16 g, 2,56 mmoles). La reacción se calentó hasta 85ºC durante 1,5 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (50 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 15% como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de cloro amarillo, 380 g (85%). MS (ESI) 260,0 (M^{+}H).

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b) Éster metílico de ácido 2-{2-[2-fenil-propilamino]-etil}-6-benzofuranoacético

A una solución agitada de éster metílico de ácido [2-(2-azido-etil)-benzofuran-6-il]-acético (380 mg, 1,45 mmoles) en MeOH (7 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (30 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a la presión atmosférica durante 1 hora. La mezcla se filtró, se concentró, y la amina bruta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI) 234,0 (M + H^{+}).

A una solución agitada de la amina bruta (anterior) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió 2-fenil-propionaldehído (0,20 ml, 1,52 mmoles). A esta mezcla se le añadió TFA (1 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,4 g, 1,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en H_{2}O (20 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando EtOAc:hexano al 30% como eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, 0.15 g (30%). MS (ESI) 352,4 (M + H^{+}).

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c) Hidrocloruro de ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10 (d)-(e) excepto que se empleó éster metílico de ácido 2-{2-[2-fenil-propilamino]-etil}-6-benzofuranoacético en la etapa (d) en lugar de éster metílico de ácido 2-{2-[(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (51%). MS (ESI) 529,8 (M + H^{+}).

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Ejemplo 18 Hidrocloruro de 2-(2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol

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33

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A una mezcla agitada de éster metílico de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino-etil}-6-benzofuranoacético (0,1 g, 0,165 mmoles-Ejemplo 10 (a)-(c)) y éter (15 mL) a -15ºC se le añadió LAH (1 M en THF, 0,5 mL, 0,5 mmoles) gota a gota. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se sofocó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se agitó durante 15 min. Se añadió MgSO_{4} y la mezcla heterogénea se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y el aceite resultante se convirtió en la sal HCl utilizando HCl/ éter 1,0 M para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 65 mg (65%) MS (ESI) 578.4 (M+H^{+}).

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Ejemplo 19 Hidrocloruro de 2-(2-{3-[(2,4-dimetoxi)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol

34

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18 excepto que se utilizó éster metílico de ácido 2-{2-[[2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino-etil}-6-benzofuranoacético (Ejemplo12) en lugar de éster metílico de ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino-etil}-6-benzofuranoacético se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (66%). MS (ESI) 536,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 20 Hidrocloruro de ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((R)-2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético

35

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10 (a-e) excepto que se utilizó (R)-(+)-\beta-metilfeniletilamina en lugar de N-2,2-difeniletilamina en la etapa 10(c) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (total 2%). MS (ESI) 530,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 21 Hidrocloruro de 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((S)-2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético

36

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10 (a-e) excepto que se utilizó (S)-(-)-\beta-metilfeniletilamina en lugar de N-2,2-difeniletilamina en la etapa 10(c) se preparó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (total 1,5%). MS (ESI) 530,2 (M + H^{+}).

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Ejemplo 22 Dihidrocloruro de (2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-(2,2-difenil-etil)-[3-(6-{2-[(furan-2-ilmetil)-amino]-etil-benzofuran-2-il)-propil]-amina

37

A una solución agitada de 2-{2-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-ilmetil-acetamida (0,16 g, 0,24 mmoles - Ejemplo 14) en THF (1,5 mL) se le añadió DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 0,32 mL, 0,48 mmoles). Después de agitar en argón durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Los extractos orgánicos se filtraron y después se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Gel de sílice 60, EM Science) utilizando MeOH al 5%: NH_{4}OH conc, al 0,1%: diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite. La base libre se convirtió en la sal HCl utilizando HCl/éter 0,1 M para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 31%. MS (ESI) 657,2 (M+H^{+}).

<110> Bhat, Ajita

\hskip1cm

Frazee, James S.

\hskip1cm

Kallander, Lara S.

\hskip1cm

Ma, Chun

\hskip1cm

Marino, Joseph P.

\hskip1cm

Neeb, Michael

\hskip1cm

Thompson, Scott K.

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\vskip0.400000\baselineskip

<120> COMPUESTOS y MÉTODOS

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<130> P51329

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\vskip0.400000\baselineskip

<140> 60/368,415

\vskip0.400000\baselineskip

<141> 2002-03-27

\vskip1.000000\baselineskip

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<160> 2

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<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0

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<210> 1

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<211> 11

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<212> PRT

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<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

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<223> Etiqueta de polihistidina modificada

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<400> 1

\hskip1cm

38

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<210> 2

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<211> 25

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<212> PRT

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Péptido biotinilado que comprende los aminoácidos 675-699 de SRC-1

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<400> 2

\hskip1cm

39

Claims (31)

1. Un compuesto de Fórmula I:

40

donde:

X es CH o N;

Y es N(R^{10}), O, o S, donde t es 0 o 1 cuando Y es N(R^{10}) u O, y t es 0 cuando Y es S;

U se selecciona entre halo, -OR^{10}, -NR^{14}R^{15}, nitro, ciano, -COOR^{10}, -COR^{13}, -OCOR^{13}, -CONR^{14}R^{15}, -N(R^{14})COR^{13}, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{14}R^{15}, -C(=NR^{17})NR^{14}R^{15}, -N(R^{14})SO_{2}R^{16}, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

A es un radical anular fusionado a fenilo o un radical anular fusionado a piridilo, donde cuando A es un radical anular fenilo, k es 0-3 y t es 0 o 1 y cuando A es un radical anular piridilo, k es 0-2 y t es 0;

W^{1} se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{3}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6}, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{2} se selecciona entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y alquil C_{0}-C_{8}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar y Het de dichos -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7} están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{2}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{0}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6}, está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{3} se selecciona del grupo que consiste en: H, halo,_{ }alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6} -CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{1}-C_{6}-Ar y -alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Q se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het; donde dichos cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

p es 0-8;

n es 2-8;

m es 0 o 1;

q es 0 o 1;

t es 0 o 1;

cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10}, -alquil C_{1}-C_{6}-Het, -alquil C_{1}-C_{6}-Ar y -alquil C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o R^{1} y R^{2} tomados con el carbono al cual están anclados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-5 miembros, donde dicho anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SR^{10},
-alquil C_{0}-C_{6}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{6}-SOR^{13},
-alquil C_{0}-C_{6}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{6}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{6}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{10} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, - alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

cada R^{11} y cada R^{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno al cual están anclados forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S;

R^{13} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6},
-alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-O-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-O-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-Het,
-alquil C_{0}-C_{6}-S(O)_{x}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-NH-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-NH-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-NH-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Het, -alquil C_{0}-C_{6}-N(alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar, -alquil C_{0}-C_{6}-Het y -alquil C_{0}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde x es 0, 1 o 2, o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -N(alquil C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -Oalquilo C_{1}-C_{6} insustituido, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -CON(alquil C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido), -SO_{2}H, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{6} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{6} insustituido);

R^{16} es alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}l-Ar o -alquil C_{0}-C_{6}-Het; y

R^{17} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{6}-Ar o -alquil C_{0}-C_{6}-Het;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables ;

con la condición de que el compuesto de Fórmula (I) no sea N,N-dibencil-3-(5-metoxi-1H-indol-2-il)propanamina ni N,N-dibencil-4-(5-metoxi-1H-indol-2-il)butanamina.

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2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde p es 0, 1, o 2.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde t es 0.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R^{1} y R^{2} son cada uno H.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde A es un anillo fusionado con fenilo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde k es 0.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde U es -OR^{10}, -COOR^{10},
-CONR^{11}R^{12} o -NR^{11}R^{12}.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde U es -OH, -COOH, -CONH_{2}, -CON(H)CH_{2}-furan-2-ilo, o -N(H)CH_{2}-furan-2-ilo.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde n es 2-4.

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde n es 3.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde q es 1.

12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde R^{8} y R^{9} son cada uno H.

13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde Q es un grupo fenilo sustituido, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}-C_{4}; y alquilo C_{1}-C_{4} o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo.

14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde Q es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cloro, trifluorometilo y metoxi o es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo.

15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde m es 1 y R^{8} y R^{7} son ambos H.

16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde W^{3} es H.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 donde cada uno de W^{1} y W^{2} es fenilo insustituido o W^{1} es fenilo insustituido y W^{2} es metilo.

18. Un compuesto de Fórmula II:

41

donde:

X es CH o N;

Y es O o S;

U se selecciona entre halo, -OR^{10}, -NR^{14}R^{15}, ciano, -COOR^{10}, -OCOR^{13}, -CONR^{14}R^{15}, -N(R^{14})COR^{13}, -SO_{2}NR^{14}
R^{15}, -C(=NH)NR^{14}R^{15}, y un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros;

K es 0 o 1;

W^{1} se selecciona entre cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo y Het, donde dichos cicloalquilo C_{3}-C_{8}, Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{3}H -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{2} se selecciona entre H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo, y donde los radicales cicloalquilo C_{3}-C_{7}, Ar y Het de dichos -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar y -alquil C_{0}-C_{4-}cicloalquilo -C_{3}-C_{7} están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

W^{3} se selecciona del grupo formado por: H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{1}-C_{4}-Ar y -alquil C_{1}-C_{4}- cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Q es Ar o Het; donde dichos Ar y Het están opcionalmente insustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-C(O)SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-CONR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-COR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{3}H, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}R^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-OCOR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4} -OC(O)NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OC(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)OR^{13}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}C(O)NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}COR^{13}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo,

p es 0-4;

n es 3;

m es 0 o 1;

q es 0 o 1;

t es 0;

cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, flúor, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SR^{10}, -alquil C_{1}-C_{4}-Het, -alquil C_{1}-C_{4}-Ar y -alquil C_{1}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R^{3} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre halo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-NR^{11}R^{12}, -alquil C_{0}-C_{4}-OR^{10}, -alquil C_{0}-C_{4}-SO_{2}NR^{11}R^{12}, y -alquil C_{0}-C_{4}-CO_{2}H, donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente entre H, flúor y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente entre H, flúor y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente entre H, flúor y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{10} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

cada uno de R^{11} y cada uno de R^{12} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, o R^{11} y R^{2} junto con el nitrógeno al que están anclados forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S;

R^{13} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4} -Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7};

R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6},
-alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-O-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-O-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-O-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-Het,
-alquil C_{0}-C_{4}-S(O)_{x}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-NH-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-NH-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-NH-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-N(alquil C_{1}-C_{4})-Het, -alquil C_{0}-C_{4}-N(alquil C_{1}-C_{4})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -alquil C_{0}-C_{4}-Ar, -alquil C_{0}-C_{4}-Het y -alquil C_{0}-C_{4}-cicloalquilo C_{3}-C_{7}, donde x es 0, 1 o 2, o R^{14} y R^{15}, junto con el nitrógeno al cual están anclados, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, y S, donde dichos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente del grupo halo, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -N(alquil C_{1}-C_{4} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -Oalquilo C_{1}-C_{4} insustituido, -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -CONH_{2}, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -CON(alquil C_{1}-C_{4} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido), -SO_{3}H, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido) y -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{4} insustituido)(alquilo C_{1}-C_{4} insustituido);

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que el compuesto de Fórmula (I) no sea N,N-dibencil-3-(5-metoxi-1H-indol-2-il)propanamina ni N,N-dibencil-4-(5-metoxi-1H-indol-2-il)butanamina.

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19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 18, donde: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son cada uno H; U es -OR^{10}, -COOR^{10}, -CONR^{11}R^{12} o -NR^{11}R^{12}; A es un anillo fusionado con fenilo; Q es un grupo fenilo sustituido que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{4} o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo; p es 1 o 2; n es 2; m es 1; q es 1; k es 0; t es 0; W^{1} es arilo; W^{2} es arilo o alquilo C_{1}-C_{4}; y W^{3} es H; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y W^{3} son cada uno H; U es -OH, -COOH, -CONH_{2}, -CON(H)CH_{2}-furan-2-ilo, o -N(H)CH_{2}-furan-2-ilo; A es un anillo fusionado con fenilo; Q es un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre cloro, trifluorometilo y metoxi o Q es un grupo 1,3-benzodioxolilo o dihidrobenzofuranilo; p es 1 o 2; n es 3; m es 1; q es 1; k es 0; t es 0; W^{1} es fenilo insustituido; y W^{2} es metilo o fenilo insustituido; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

21. Un compuesto seleccionado entre:

ácido 2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[4-metoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (S)-2-[2-[{[2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-benzofuranoacético,

ácido (S)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino)etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,3-metilendioxi)bencil](2,2-difeniletil}amino}etil]-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-6-benzofuranoacético,

ácido 2-{2-[(4-metoxi-bencil)(2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

2-{2-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-il metil-acetamida,

2-{2-[(2,4-dimetoxi-bencil)(2,2-difeniletil)-amino]etil}-benzofuran-6-il)-N-furan-2-il-metil-acetamida,

2-(2-[(2(cloro-3-(trifluorometil)-bencil)(2,2-difeniletil-amino]etil}-benzofuran-6-il)-acetamida,

\newpage

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-(2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético (racémi-
co),

2-(2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol,

2-(2-{3-[(2,4-dimetoxi)-bencil-(2,2-difeniletil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-etanol,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((R)-2-fenil-propil)-amino]propil}-benzofuran-6-il)-acético,

ácido 2-{3-[(2-cloro-3-(trifluorometil)-bencil)-((S)-2-fenil-propil)-amino]-propil}-benzofuran-6-il)-acético,

(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-(2,2-difenil-etil)-[3-(6-{2-[(furan-2-ilmetil}-amino]-etil-benzofuran-2-il)-propil]-amina,

y uno de sus estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas o racematos y una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

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22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, seleccionado entre:

ácido 2-[2-{[2,4-dimetoxi-bencil](2,2-difeniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido (R)-2-[2-{[(2,3-dihidrobenzo[b]furan)metil](2-metil-2-feniletil)amino}etil]-5-benzofuranoacético,

ácido 2-{2-[[2-cloro-3-(trifluorometil)bencil](2,2-difeniletil)amino]-etil}-6-benzofuranoacético,

ácido 2-[2-{[(2,4-dimetoxi)bencil](2,2-difeniletil)amino]etil]-6-benzofuranoacético,

y uno de sus estereoisómeros, mezclas estereoisoméricas o racematos y una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

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23. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por LXR.

25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular.

26. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la aterosclerosis.

27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la inflamación.

28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para aumentar el transporte inverso del colesterol.

29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para la preparación de un medicamento para inhibir la absorción de colesterol.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, para su uso como medicamento.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, donde el medicamento es para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección definida en una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29.