JP2005521705A - 化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は肝臓X受容体(LXR)の調節剤として有用な化合物に関する。加えて、本発明はかかる化合物を含む医薬処方およびその医薬用途に関する。
LXRは転写調節因子である。そのオーファン核受容体、LXRαおよびLXRβ(集合的にLXRと称する)はコレステロール平衡の維持において一定の役割を果たしている。ピートら、Curr.Opin.Genet.Dev.8:571−575(1998)を参照のこと。加えて、LXRはATP結合カセットトランスポーター−1(ABCA1)遺伝子と結合し、該遺伝子の発現を増加させ、その結果としてABCA1蛋白の増加がもたらされる。ABCA1はコレステロールの肝外細胞から発生期HDL粒子への流出の調節に関与する膜結合輸送蛋白である。ABCA1遺伝子における変異は、HDLコレステロールが全く存在しない、あるいは低レベルで存在し、それと付随して心臓血管疾患の危険性が高度に増加する結果をもたらす遺伝病に関与している。ブルックス−ウィルソンら、Nat.Genet.22:336−345(1999);ボドジオックら、Nat.Genet.22:347−351(1999);およびルストら、Nat.Genet.22:352−355(1999)を参照のこと。ABCA1遺伝子における変異と同型接合のABCA1ノックアウトマウスは実質的には血漿中HDLがなく、それに対して異型接合体は野生型動物のHDLの50%を産生する。オルソら、Nat.Genet.24:192−196(2000)およびマックネイシュら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA97:4245−4250(2000)を参照のこと。ABCA1の発現増加はHDLコレステロールの増加、コレステロール吸収の減少および過剰なコレステロールのマクロファージを含む肝外組織からの除去の促進をもたらす。LXRアゴニストはまた、アポリポ蛋白EおよびABCA1(共に細胞コレステロールの流出に関与する)のマクロファージ発現をアップレギュレートする。マクロファージを刺激することで、ABCA1、ABCG1およびapoE発現のアップレギュレーションならびにコレステリルエステルトランスファー蛋白およびリポ蛋白リパーゼ、LXRアゴニストを含む他の標的遺伝子の発現の強化を通してのコレステロール流出は血漿中リポ蛋白に影響を及ぼす。
XはCHまたはNであり;
YはN(R10)、OまたはSであり、ここでYがN(R10)またはOである場合、tは0または1であり、YがSである場合、tは0である;
Uはハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R14)SO2R16あるいは5または6−員の複素環基から選択され;
Aはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでAがフェニル環部分である場合、kは0−3であって、tは0または1であり、Aがピリジル環部分である場合、k0−2であって、tは0である;
W1はC3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12および−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはC3−C8シクロアルキル、ArおよびHetから選択され、ここで、該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
nは2−8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R8およびR9は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R11およびR12は、各々、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはR11およびR12はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本発明の化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を製造する方法およびそれらを用いる方法も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた本発明の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
LXR介在疾患または症状は、炎症、心臓血管疾患およびアテローム性動脈硬化症を包含する。従って、本発明の方法はさらにコレステロール逆輸送を亢進し、コレステロール吸収を阻害し、炎症を減少させる方法を含む。本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本明細書で用いられる、「アルキル」なる語は、特記しない限り、炭素数1ないし10の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をいい、それは置換されていなくても後記する1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアルキルは、メチル(Me)、エチル(Et)、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその構造異性体を包含するが、これに限定されるものではない。本明細書中のいずれの「アルキル」もハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキルおよび−CO2Hからなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、その遊離塩基を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などと、あるいは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸、乳酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、グルタル酸、ラクトバイオニック(lactobionic)酸、オロチン酸、コール酸、ピラノシジル(pyranosidyl)酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、サリチル酸、桂皮酸、パモン酸または1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などで処理することを含む、当該分野にて知られているいずれか適当な方法により調製することができる。医薬上許容される塩のさらなる例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−ジオール酸塩、ヘキシン−1,6−ジオール酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩およびナフタレン−2−スルホン酸塩が挙げられる。本発明の化合物の医薬上許容される塩の具体例(例えば、塩酸塩)は実施例にて提供される。
本発明の化合物は少なくとも1つのキラル中心を含有し、単一の立体異性体(例えば、単一のエナンチオマー)、立体異性体の混合物(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物)またはそのラセミ混合物として存在しうる。かかる単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて、意図的に、本発明の広い範囲内に含まれる。本明細書にて単一の立体異性体として同定される化合物は、エナンチオマーとして少なくとも90%純粋な形態にて存在する化合物を意味するものとして記載する。本明細書にて示される化学構造物中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造物は意図的に該化合物に存在しうる各キラル中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物をも含むものである。かかる化合物は、光学的に純粋な(エナンチオマーとして純粋な)または実質的に光学的に純粋な材料を用い、合成的に本明細書に記載の操作に従って得てもよい。別法として、これらの化合物は、慣用的操作に従って、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物を分割/分離することにより得ることができる。立体異性体の混合物の分割/分離に有用な代表的な方法として、クロマトグラフィーおよび結晶化/再結晶化が挙げられる。他の有用な方法は「Enantiomers、Racemates, and Resolutions」 J. Jacquesら、1981、John Wiley and Sons, New York, NYにて見ることができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
XはCHまたはNであり;
YはOまたはSであり;
Uはハロ、−OR10、−NR14R15、シアノ、−COOR10、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO2NR14R15、−C(=NH)NR14R15あるいは5または6員の複素環基から選択され;
Aはフェニル縮合環部分であり、ここでkは0または1である;
W1はC3−C8シクロアルキル、アリールおよびHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R10、−C0−C4アルキル−C(O)SR10、−C0−C4アルキル−CONR11R12、−C0−C4アルキル−COR13、−C0−C4アルキル−NR11R12、−C0−C4アルキル−SR10、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR11R12、−C0−C4アルキル−SO2R10、−C0−C4アルキル−SOR13、−C0−C4アルキル−OCOR13、−C0−C4アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C4アルキル−OC(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C4アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
nは3であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0であり;
R1およびR2は、各々、H、フルオロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−SR10、−C1−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arまたは−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々、H、フルオロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R6およびR7は、各々、H、フルオロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R8およびR9は、各々、H、フルオロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R11およびR12は、各々、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはR11およびR12はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSより選択される1またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい4−7員の複素環式環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
本発明のLXR調節剤は上記した種々のU基を含有してもよい。本発明の一の具体例においては、Uはハロ、−OR10、−NR11R12、シアノ、−COOR10、−OCOR13、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R14)COR16または5または6員の複素環基から選択される。もう一つ別の具体例において、Uはハロ、OR10、−COOR10、−CONR11R12、−SO2NR11R12、−C(=NH)NR11R12および5または6員の複素環基から選択される。他の具体例において、Uはハロ、−OR10、−COOR10、−CONR11R12、−NR11R12または5または6員の複素環基であり、より具体的には、Uは−OR10、−COOR10、−CONR11R12または−NR11R12である。例えば、Uはブロモ、−OH、−COOH、−COOCH3、−CONH2、−COOCH3、−CON(H)CH2−フラン−2−イル、−N(H)CH2−フラン−2−イル、トリアゾリルトリアゾリルおよびテトラゾリルから選択することができる。本発明の化合物の具体例において、Uは−OH、−COOH、−CONH2、−CON(H)CH2−フラン−2−イルまたは−N(H)CH2−フラン−2−イルである。
他の具体例において、R1およびR2は、各々、H、C1−C4アルキルおよび−C0−C4アルキル−OR11から独立して選択される。「アルキル」なる語について上記した定義によれば、R3のこの定義はまた、上記した定義にて限定された置換基で置換されていてもよいアルキル基を包含する。従って、本発明の化合物および方法において、R1およびR2は、各々、H、C1−C4アルキル、−OH、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−NH2、−C1−C4アルキル−NH(C1−C4アルキル)または−C1−C4アルキル−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)から独立して選択してもよい。本発明の化合物の具体的な例では、R1およびR2はHである。
−Y(CR4R5)n−部分が置換されており、R4およびR5が少なくとも1個の(CR4R5)部分で異なる場合(例えば、R4またはR5の一方がメチルであり、R4およびR5の他方が水素である場合)、キラル化合物が得られる。これらのキメラ化合物の単一の立体異性体、混合物およびラセミ体はすべて意図的に本発明の広い範囲内に含まれるものである。
もう一つ別の具体例において、本発明の化合物はnが2−4であると定義される。具体的な例においては、nは3である。
Q基はC3−C7シクロアルキル、アリールおよびHetから選択される。「シクロアルキル」、「アリール」および「Het」なる語について上記した定義によれば、このQの定義はまた、1ないし4回、好ましくは1ないし3回置換されていてもよい、シクロアルキル、アリールおよびHet基を包含する。一の具体例において、Qはアリール基またはHet基である。限定されるものでない特定の具体例において、Qはハロ、C1−C4アルコキシ;またはC1−C4アルキル(具体的にはC1−C4ハロアルキルを含む)から選択される1個または2個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、またはQは1,3−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である。より具体的には、Qはクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される1個または2個の置換基により置換されているフェニル基あるいは1,3−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である。具体的には、本発明の具体例において、Qは2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルまたは(2,3−ジヒドロ)ベンゾフラン−5−イルである。
本発明の他の具体例において、本明細書で定義されている置換基の−C0−C6アルキル−および−C0−C4アルキル−部分は、各々、置換されていない−C0−C6アルキル−および置換されていない−C0−C4アルキル−部分である。
本発明は上記した個々のおよび好ましい基のすべての組み合わせに及ぶことを理解すべきである。
本発明のより具体的な例は、式Iおよび式IIの化合物(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびW3は、各々、Hであり;Uは−OH、−COOH、−CONH2、−CON(H)CH2−フラン−2−イルまたは−N(H)CH2−フラン−2−イルであり;Aはフェニル縮合環であり;Qはクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される1個または2個の置換基により置換されているフェニル基であるか、またはQは1,3−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基であり;pは1または2であり;nは3であり;mは1であり;qは1であり;kは0であり;tは0であり;W1は置換されていないフェニルであり;およびW2はメチルまたは置換されていないフェニルである)またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
2−[2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,3−メチレンジオキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(R)−2−[2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(R)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(S)−2−[2−[{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−ベンゾフラン酢酸、
(S)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,4−ジメトキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[(4−メトキシ−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル−アミノ]エチル}−ベンゾフラン−6−イル)−N−フラン−2−イル−メチル−アセトアミド、
2−{2−[(2,4−ジメトキシ−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]エチル}−ベンゾフラン−6−イル)−N−フラン−2−イル−メチル−アセトアミド、
2−{2−[(2(クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル−アミノ]エチル}−ベンゾフラン−6−イル)−アセトアミド、
(ラセミ)2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−酢酸、
2−(2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−エタノール、
2−(2−{3−[(2,4−ジメトキシ)−ベンジル−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−エタノール、
2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−酢酸、
2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−((S)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−酢酸、
(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−[3−(6−{2−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−エチル−ベンゾフラン−2−イル)−プロピル]−アミン
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体ならびにその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
2−[2−{[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(R)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,4−ジメトキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体ならびにその医薬上許容される塩または溶媒和物を包含する。
本発明の方法は、治療上有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。本明細書にて用いられる場合、「治療上有効量」なる語は所定の効果を得るのに十分な本発明の化合物の量をいう。したがって、LXR介在疾患または症状の予防または治療方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はLXR介在疾患または症状を予防または治療するのに十分な量であろう。同様に、コレステロール逆輸送を増大させる方法に用いられる本発明の化合物の治療上有効量はコレステロール逆輸送を増大させるのに十分な量であろう。
経口投与に適する処方は、錠剤、カプセル、カシェ、ロゼンジなどの別個の単位として提供され、その各々は、散剤または顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含有してもよい。
非経口投与に適する処方は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含む;その溶液は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適する他の付加的な処方として、生理学的に適当な共溶媒および/または界面活性剤およびシクロデキストリンなどの複合剤を含有する処方が挙げられる。水中油型エマルジョンはまた非経口処方用の適当な処方である。かかる溶液は静脈内に投与するのが好ましいが、皮下または筋肉内注射で投与してもよい。
局所または経鼻内投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルおよびオイルを包含する。かかる処方に適する担体として、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびその混合物が挙げられる。
本発明の処方は、いずれか適当な方法により、典型的には活性化合物を液体担体または微細化固体担体あるいはその両方と要求される割合にて均一かつ密に混合し、要すれば、その得られた混合物を所望の形状とすることにより調製することができる。
吸入投与に適する処方は、種々の型の定量加圧エアロゾル、噴霧器、吸引器により生成することのできる微粒子ダストまたはミストを包含する。
口腔を介して肺に投与する場合、その粉末または小滴の粒度は、典型的には、気管支樹にデリバリーできるように、0.5−10μM、好ましくは1−5μMの範囲にある。経鼻投与の場合、鼻腔にて保持されるように、10−500μMの範囲にある粒度が好ましい。
具体的に記載されている成分に加えて、本発明の処方は、問題となる処方の型を考慮した、製薬学の分野における当業者に既知の他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適する処方はフレーバー剤を含んでいてもよく、鼻腔内投与に適する処方は香料を含んでいてもよい。
本発明の一の具体例において、式IまたはIIの化合物の調製方法は、
(a)式で示されるアセチレンを、式:
で示されるフェノールと、金属触媒の存在下でカップリングさせ、式:
(b)工程(a)にて形成されたアリール−アルコールのアルコール部分をL’(L’は脱離基、例えばハロゲン(ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド)、スルホナート(トシラート、メシラート、トリフラートなど)であるか、または脱離基(例えば、アルコール)に変換される基である)に変形し、その得られた化合物を式:
(c)所望により、工程(b)からの式Iまたは式IIの化合物を、各々、式Iまたは式IIのもう一つ別の化合物に変形してもよく;および
(d)所望により、工程(c)にて形成された化合物をそのN−オキシドに酸化してもよい;
ことを含む。
(a)式で示されるアセチレンを、式:
で示されるフェノールと、金属触媒の存在下でカップリングさせ、式:
(b)工程(a)にて形成されたアリール−アルコールのアルコール部分をL’(L’は脱離基、例えばハロゲン(ヨーダイド、ブロミドまたはクロリド)またはスルホナート(トシラート、メシラート、トリフラートなど)であり、その得られた化合物をアジ化ナトリウムで処理し、つづいてパラジウム触媒の存在下で水素化し、式:
(c)その第一アミンを還元剤の存在下で第1のアルデヒドで処理して第二アミンを形成させ、その第二アミンを還元剤の存在下で処理して、各々、式Iまたは式IIの化合物を形成させ;
(e)所望により、工程(b)または(c)にて形成された化合物をそのN−オキシドに酸化してもよい;
ことを含む。
BOP、トリエチルアミンおよび適当なアミン(アンモニアまたはフルフリルアミン)を利用する標準的アミド化操作に付すことにより、カルボン酸/第三アミンIを対応するアミドIに変換した。そのアミドIをDIBAL−H/トルエンで処理して対応するアミンIに変換してもよい。
以下の中間体は式IおよびIIの化合物を製造するための本明細書に記載の方法にて有用である:
2−[2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,3−メチレンジオキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(R)−2−[2−[(2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(R)−2−[2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(R)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(S)−2−[2−[{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(S)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−{2−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,3−メチレンジオキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,4−ジメトキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−{2−[(4−メトキシ−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
試験方法および実施例において、以下の語は特定された意義を有する:「pRSETa」はインビトロゲンより入手可能な既知の発現ベクターであり;「IPTG」はイソプロピル β−D−チオガラクトピラノシドを意味し;「PO4」はホスフェートを意味し;「PBS」はリン酸緩衝セイラインを意味し;「TBS」はトリス緩衝セイラインを意味し;EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味し;「DTT」はジチオスレイトールを意味し;「FAF−BSA」は脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを意味し;「SRC−1」はステロイド受容体コアクチベーター1を意味し;「CS」はチャコールストリップドを意味し;「nM」はナノモル濃度を意味し;「μM」はマイクロモル濃度を意味し;「mM」はミリモル濃度を意味し;「pM」はピコモル濃度を意味し;「mmol」はミリモルを意味し;「g」はグラムを意味し;「ng」はナノグラムを意味し;「mg/ml」はミリリットル当たりのミリグラムを意味し;「μL」はマイクロリットルを意味し;および「mL」はミリリットルを意味する。
この検定はコアクチベーター蛋白、SRC1から由来のペプチドのアゴニスト結合LXR への補充を測定するものである。他の核受容体コファクターから由来のペプチドを同様に調製して検定してもよい。
LiSAに適するヒトLXRβリガンド結合ドメインを生成するために、修飾ポリヒスチジンタグ(MKKGHHHHHHG)(配列番号1)をフレームにてヒトLXRβリガンド結合ドメイン(ジンバンク受け入れ番号U07132のアミノ酸185−461)に融合させ、IPTG誘発性T7プロモーターの制御の下、発現ベクターpRSETa(インビトロゲン)にサブクローンした。ヒトLXRリガンド結合ドメインをイー・コリ株BL21(DE3)にて発現させた。10リットルの発酵バッチを、0.1mg/mlのアンピシリンを含むRichPO4培地中、25℃で12時間増殖させ、9℃に冷却し、OD600=14の密度になるまで36時間その温度を保持した。この細胞密度で、0.25mM IPTGを添加し、最終のOD600=16まで9℃で24時間誘導を行った。遠心分離(20分間、3500g、4℃)により細胞を収穫し、その濃縮細胞スラリーをPBS中−80℃で貯蔵した。
この検定において、1μMの24(S),25−エポキシコレステロールは、10000蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな20000蛍光単位の測定値を付与した。
his標識化LXRαリガンド結合ドメイン(ジンバンク受け入れ番号U22662のアミノ酸183−447、14番目のアミノ酸をAからRに訂正した)を用いてLXRαについての検定を上記した試験方法1に従って行った。この検定において、1μMの24(S),25−エポキシコレステロールは10000蛍光単位のバックグラウンド測定値より大きな20000蛍光単位の測定値を付与した。
標記化合物を文献記載の操作に従って調製した(Kometani,T;Watt,D.S.およびJi,T.、Tet.Lett. 26 (17)、2043−2046、1985)。
4−ヒドロキシ−5−ヨードフェニル酢酸メチルエステル(1.04g、0.0035ミリモル)および3−ブチン−1−オール(0.5g、0.007ミリモル)のトルエン/Et3Nの3:1溶液(25mL)中攪拌溶液に、PPh3(70mg、0.26ミリモル)、CuI(68mg、0.35ミリモル)およびPd(PPh3)2Cl2(50mg、0.07ミリモル)を添加した。その混合物を118℃にて1時間加熱し、ついで50℃に冷却した。その反応混合物にフロリシル(2g)を加え、ついでその混合物を5分間攪拌し、RTに冷却し、フリット漏斗を介して濾過した。その粗製ベンゾフランを濃縮し、溶出液として1% MeOH:CH2Cl2を用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して0.65g(78%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 235.0(M+H+)。
2−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(1.5g、0.0064ミリモル)およびトリエチルアミン(0.78g、0.0077ミリモル)のジクロロメタン(50mL)中冷却(0℃)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.8g、0.007ミリモル)を加えた。その反応混合物をRTに加温し、1時間攪拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮して2.0g(100%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 313.0(M+H+)。
2−[2−[(メタンスルホニル)オキシ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(2.6g、8.33ミリモル)のDMF(20mL)中攪拌溶液に、アジ化ナトリウム(0.71g、0.011ミリモル)を添加した。反応混合物を75℃で2時間加熱した。さらなる量のDMF(5mL)およびアジ化ナトリウム(300mg、4.6ミリモル)を添加し、該混合物を2時間加熱した。その反応混合物をRTに冷却し、H2O(40mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。そのEtOAc抽出液を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を溶出液として10%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、1.8g(83%)の標記化合物を油状物として得た。IR:2101.74cm−1(N3)。1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.44−7.38(m,2H)、7.18(m,1H)、6.51(s,1H)、3.72(s,3H)、3.62−3.71(m,4H)、および3.07(t,2H,J=6.8Hz)。
2−(2−アジドエチル)−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(1.5g、0.006モル)のMeOH(50mL)中溶液に、炭素上10%パラジウム(0.35g)を加えた。その混合物を外界圧で0.5時間水素添加に付した。触媒をフリット漏斗を用いて濾過し、その濾液を40mLの容量にまで濃縮した。その粗第一アミンをさらに精製することなく用いた。
MS(ESI)234.0(M+H+)。
2−[2−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(120mg、0.29ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(60.5mg、0.29ミリモル)のジクロロメタン(2mL)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(68mg、0.32ミリモル)および1滴の氷酢酸を添加した。反応物をRTで4時間攪拌し、ついでEtOAcで希釈した。反応混合物を飽和水性NH4Cl、飽和水性NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を溶出液として10%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を油状物として得た(0.17g、100%)。MS(ESI)606.2(M+H+)。
2−[2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(170mg、0.28ミリモル)のテトラヒドロフラン(2.5mL)およびH2O(0.7mL)中攪拌溶液に、LiOH・H2O(26mg、0.616ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣をH2O(3mL)で希釈し、水性混合物を1N HCl(水性)でpH=1.5にまで酸性化した。ついで、その水溶液をEtOAcで3回抽出した。有機層をH2Oおよび飽和水性NaClで洗浄した。ついで、該有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して第三アミンを油状物として得た。そのアミンをEt2Oに溶かし、1.0N HCl/Et2Oで酸性にした。該酸性溶液を真空下で濃縮し、74.8mg(43%)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI) 591.8(M+H+)。
2−[2−[(メタンスルホニル)オキシ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(100mg、0.32ミリモル)のCH3CN(10mL)中攪拌溶液に、(R)−(+)−β−メチルフェニルエチルアミン(44mg、0.32ミリモル)およびK2CO3(140mg、1.0ミリモル)を添加した。反応混合物を還流温度で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をH2O(10mL)で希釈した。水性混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を55%EtOAc−ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、46.8mg(43%)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)352.0(M+H+)。
(R)−2−[2−[(2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(73mg、0.21ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(44mg、0.21ミリモル)のジクロロメタン(4mL)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(47mg、0.22ミリモル)および1滴の氷酢酸を添加した。反応混合物をRTで一夜攪拌し、EtOAcで希釈した。ついで、該反応混合物を飽和水性NH4Cl、飽和水性NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を溶出液として10%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、73mg(65%)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI)543.8(M+H+)。
(R)−2−[2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(73mg、0.13ミリモル)のTHF(2.5mL)およびH2O(0.7mL)中攪拌溶液に、LiOH・H2O(12mg、0.32ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣をH2O(3mL)で希釈し、その水性混合物を1N HCl(水性)でpH1.5にまで酸性化した。ついで、該水溶液をEtOAcで3回洗浄した。有機層をH2Oおよび飽和水性NaClで洗浄した。ついで、該抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して第三アミンを油状物として得た。その油状物をEt2Oに溶かし、1.0N HCl/Et2Oで酸性にした。その酸性溶液を真空下で濃縮し、標記化合物を白色固体として得た(27.7mg、38%)。MS(ESI) 530.8(M+H+)。
0℃での(3−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(5.0g、0.033モル)の水性NH2OH(100mLのNH2OH(水性)および50mLのH2O)中攪拌溶液に、KI固体(7.6g、0.36ミリモル)およびI2固体(6.0g、0.030ミリモル)を添加した。反応混合物を2時間攪拌し、ついでH2O中に注いだ。水性混合物をEt2Oで3回抽出し、その有機抽出液を合した。そのエーテル抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をMeOH(100mL)に溶かし、濃HCl(2mL)を添加し、混合物を還流温度で一夜加熱した。該反応物をRTに冷却して濃縮した。粗メチルエステルをEtOAcに溶かし、H2O(50mL)で2回洗浄した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して2.67g(29%收率)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI)292.8(M+)。
(3−ヒドロキシ−4−ヨード−フェニル)−酢酸メチルエステル(1.04g、0.0035ミリモル)および3−ブチン−1−オール(0.5g、0.007モル)のトルエン/Et3Nの3:1溶液(25mL)中攪拌溶液に、PPh3(70mg、0.26ミリモル)、CuI(68mg、0.35ミリモル)およびPd(PPh3)2Cl2(50mg、0.07ミリモル)を添加した。混合物を118℃で1時間加熱し、ついでRTに冷却した。その反応混合物にフロリシル(2g)を加え、該混合物をフリット漏斗を介して濾過した。その粗ベンゾフランを濃縮し、溶出液として40%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、0.59g(71%收率)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI)235.0(M+H+)。
0℃での2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゾフラン]酢酸メチルエステル(0.33g、0.0014モル)のCH2Cl2(15mL)中攪拌溶液に、Et3N(0.21mL、0.0015ミリモル)および塩化メタンスルホニル(0.12mL、0.0015ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。ついで、該混合物を冷H2O中に注ぎ、CH2Cl2(30mL)で2回抽出した。そのCH2Cl2抽出液を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。そのメシラート粗製物(上記にて調製)をCH3CN(25mL)に溶かし、以下の試薬を該溶液に添加した:K2CO3固体(194mg、1.41ミリモル)およびN−2,2−ジフェニルエチルアミン(0.55g、0.0014ミリモル)。その反応混合物を88℃で一夜加熱した。混合物をフリット漏斗を介して濾過して濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(TMC CombiPrep PDS、75x30mm、25mL/分、アセトニトリル:H2O、254nmでのUV検出)に付して精製し、125mg(15%收率)の標記化合物を粘性の油状物として得た。MS(ESI) 400.0(M+H+)。
2−{2−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(160mg、0.39ミリモル)および2−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(81mg、0.39ミリモル)のCH2Cl2(4mL)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(91mg、0.43ミリモル)および2滴の氷酢酸を添加した。混合物を4時間攪拌し、EtOAc(10mL)で希釈した。混合物を飽和水性NH4Cl、飽和水性NaHCO3および飽和水性NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を溶出液として10%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカ(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、0.15g(64%)の標記化合物を油状物として得た。MS(ESI) 606.2(M+)。
0℃での2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル(150mg、0.25ミリモル)の4:1 H2O/THF(3mL)溶液中の攪拌溶液に、LiOH−H2O(23mg、0.55ミリモル)を添加した。反応混合物をRTに加温し、一夜攪拌した。その反応混合物を濃縮してTHFを除去し、H2O(5mL)で希釈した。水溶液を1N HCl(10mL)で酸性にし、EtOAcで3回抽出した。EtOAc抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた第三アミンをEt2Oに溶かし、1N HCl/Et2Oで酸性にした。該溶液を20分間攪拌し、ついで濃縮して122mg(78%收率)の標記化合物を白色固体として得た。MS(ESI) 592.0(M+)。
4−メトキシベンジルアミン(1.4g、0.010ミリモル)および2,2−ジフェニルアセトアルデヒド(2.0g、0.010モル)のジクロロメタン(50mL)中攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(2.38g、0.011ミリモル)および酢酸(2.0mL)を添加した。反応混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かした。EtOAc溶液を飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗混合物を溶出液として30%EtOAc:ヘキサンを用いるシリカゲル(シリカゲル60、EMサイエンス)上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、1.75g(54%收率)の標記化合物を黄色油として得た。MS(ESI) 318.0(M+H+)。
N−2,2−ジフェニルエチルアミンの代わりにN−(2,2−ジフェニルエチル)−N−(4−メトキシ−ベンジル)アミンを用いることを除き、実施例10−工程10(c)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(45mg、全体の27%)。MS(ESI) 534.0(M+H+)。
2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステルの代わりに2−{2−[(4−メトキシ−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例10−工程10(e)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(42mg、86%)。MS(ESI) 520.2(M+H+)。
0℃での2−[2−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンゾフラン]酢酸メチルエステル(0.33g、0.0014モル−実施例10の工程(a)−(b))のCH2Cl2(15mL)中攪拌溶液に、Et3N(0.21mL、0.0015ミリモル)および塩化メタンスルホニル(0.12mL、0.0015ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌した。ついで、該混合物を冷H2O中に注ぎ、CH2Cl2(30mL)で2回抽出した。そのCH2Cl2抽出液を飽和水性NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して対応するメシラートを得た。
[2−(2−アジド−エチル)−ベンゾフラン−6−イル]−酢酸メチルエステル(380mg、1.45ミリモル)のMeOH(7ml)中攪拌溶液に、炭素上10%パラジウム(30mg)を加え、その反応混合物を外界圧で1時間水素添加に付した。該混合物を濾過して濃縮し、そのアミン粗製物をさらに精製することなくその後の工程に使用した。MS(ESI)234.0(M+H+)。
工程(d)にて2−{2−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステルの代わりに2−{2−[2−フェニル−プロピルアミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステルを用いることを除き、実施例10(d)−(e)の操作に従って、標記化合物を白色固体として調製した(38mg(51%))。MS(ESI)529.8(M+H+)。
SEQUENCE LISTING
<110> Bhat, Ajita
Frazee, James S.
Kallander, Lara S.
Ma, Chun
Marino, Joseph P.
Neeb, Michael
Thompson, Scott K.
<120> COMPOUNDS AND METHODS
<130> P51329
<140> 60/368,415
<141> 2002-03-27
<160> 2
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified polyhistidine tag
<400> 1
Met Lys Lys Gly His His His His His His Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Biotinylated peptide comprising amino acids
675-699 of SRC-1
<400> 2
Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His
1 5 10 15
Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser
20 25
Claims (39)
- 式I:
[式中:
XはCHまたはNであり;
YはN(R10)、OまたはSであり、ここでYがN(R10)またはOである場合、tは0または1であり、YがSである場合、tは0である;
Uはハロ、−OR10、−NR14R15、ニトロ、シアノ、−COOR10、−COR13、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO3H、−SO2NR14R15、−C(=NR17)NR14R15、−N(R14)SO2R16あるいは5または6−員の複素環基から選択され;
Aはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここでAがフェニル環部分である場合、kは0−3であって、tは0または1であり、Aがピリジル環部分である場合、k0−2であって、tは0である;
W1はC3−C8シクロアルキル、アリールまたはHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12および−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W2はH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arおよび−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルのC3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W3はH、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OCONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C6アルキル−NR11COR13、−C0−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arおよび−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群より選択され、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはC3−C8シクロアルキル、ArおよびHetから選択され、ここで、該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
pは0−8であり;
nは2−8であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0または1であり;
R1およびR2は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SR10、−C1−C6アルキル−Het、−C1−C6アルキル−Arまたは−C1−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、またはR1およびR2はそれらが結合する炭素と一緒になって3−5員の炭素環または複素環式環を形成し、ここで該複素環式環はN、OまたはSから選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−CO2R10、−C0−C6アルキル−C(O)SR10、−C0−C6アルキル−CONR11R12、−C0−C6アルキル−COR13、−C0−C6アルキル−NR11R12、−C0−C6アルキル−SR10、−C0−C6アルキル−OR10、−C0−C6アルキル−SO3H、−C0−C6アルキル−SO2NR11R12、−C0−C6アルキル−SO2R10、−C0−C6アルキル−SOR13、−C0−C6アルキル−OCOR13、−C0−C6アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C6アルキル−OC(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C6アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C6アルキル−NR11COR13から独立して選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R6およびR7は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R8およびR9は、各々、H、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され;
R10はH、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R11およびR12は、各々、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはR11およびR12はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R14およびR15は、各々、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Het、−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−O−Ar、−C0−C6アルキル−O−Het、−C0−C6アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C6アルキル−S(O)x−Het、−C0−C6アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−NH−Ar、−C0−C6アルキル−NH−Het、−C0−C6アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C6アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C6アルキル−Ar、−C0−C6アルキル−Hetまたは−C0−C6アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され、ここでxは0、1または2であるか、あるいはR14およびR15はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSから選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C6アルキルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C6アルキル)、−N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、置換されていない−OC1−C6アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C6アルキル)、−CON(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C6アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C6アルキル)(置換されていないC1−C6アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R16はC1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetであり;および
R17はH、C1−C6アルキル、−C0−C6アルキル−Arまたは−C0−C6アルキル−Hetである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - pが0、1または2である、請求項1記載の化合物。
- tが0である、請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が、各々、Hである、請求項1−3のいずれか一項に記載の化合物。
- Aがフェニル縮合環である、請求項1−4のいずれか一項に記載の化合物。
- kが0である、請求項1−5のいずれか一項に記載の化合物。
- Uが−OR10、−COOR10、−CONR11R12または−NR11R12である、請求項1−6のいずれか一項に記載の化合物。
- Uが−OH、−COOH、−CONH2、−CON(H)CH2−フラン−2−イルまたは−N(H)CH2−フラン−2−イルである、請求項1−7のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2−4である、請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物。
- nが3である、請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物。
- qが1である、請求項1−10のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR9が、各々、Hである、請求項1−11のいずれか一項に記載の化合物。
- Qがハロ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキルから選択される1または2個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、あるいはQが1,3−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である、請求項1−12のいずれか一項に記載の化合物。
- Qがクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される1または2個の置換基により置換されているフェニル基であるか、あるいは1,3−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基である、請求項1−13のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1であり、R6およびR7が、各々、Hである、請求項1−14のいずれか一項に記載の化合物。
- W3がHである、請求項1−15のいずれか一項に記載の化合物。
- W1およびW2が、各々、置換されていないフェニルであるか、またはW1が置換されていないフェニルであり、W2がメチルである、請求項1−16のいずれか一項に記載の化合物。
- 式II:
[式中:
XはCHまたはNであり;
YはOまたはSであり;
Uはハロ、−OR10、−NR14R15、シアノ、−COOR10、−OCOR13、−CONR14R15、−N(R14)COR13、−SO2NR14R15、−C(=NH)NR14R15あるいは5または6員の複素環基から選択され;
Aはフェニル縮合環部分であり、ここでkは0または1である;
W1はC3−C8シクロアルキル、アリールおよびHetから選択され、ここで該C3−C8シクロアルキル、ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R10、−C0−C4アルキル−C(O)SR10、−C0−C4アルキル−CONR11R12、−C0−C4アルキル−COR13、−C0−C4アルキル−NR11R12、−C0−C4アルキル−SR10、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR11R12、−C0−C4アルキル−SO2R10、−C0−C4アルキル−SOR13、−C0−C4アルキル−OCOR13、−C0−C4アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C4アルキル−OC(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C4アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W2はH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−NR11R12、−C0−C4アルキル−SR10、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−CO2R10、−C0−C4アルキル−C(O)SR10、−C0−C4アルキル−CONR11R12、−C0−C4アルキル−COR13、−C0−C4アルキル−OCOR13、−C0−C4アルキル−OCONR11R12、−C0−C4アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C4アルキル−NR11COR13、−C0−C4アルキル−Het、−C0−C4アルキル−Arまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、該−C0−C4アルキル−Het、−C0−C4アルキル−Arおよび−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルの該C3−C7シクロアルキル、ArおよびHet部分は置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R10、−C0−C4アルキル−C(O)SR10、−C0−C4アルキル−CONR11R12、−C0−C4アルキル−COR13、−C0−C4アルキル−NR11R12、−C0−C4アルキル−SR10、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR11R12、−C0−C4アルキル−SO2R10、−C0−C4アルキル−SOR13、−C0−C4アルキル−OCOR13、−C0−C4アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C4アルキル−OC(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C4アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
W3はH、ハロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR11R12、−C0−C4アルキル−SR10、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−CO2R10、−C0−C4アルキル−C(O)SR10、−C0−C4アルキル−CONR11R12、−C0−C4アルキル−COR13、−C0−C4アルキル−OCOR13、−C0−C4アルキル−OCONR11R12、−C0−C4アルキル−NR11CONR11R12、−C0−C4アルキル−NR11COR13、−C0−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arおよび−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルからなる群より選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
QはArまたはHetであり;ここで、該ArおよびHetは置換されていなくても、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−CO2R10、−C0−C4アルキル−C(O)SR10、−C0−C4アルキル−CONR11R12、−C0−C4アルキル−COR13、−C0−C4アルキル−NR11R12、−C0−C4アルキル−SR10、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−SO3H、−C0−C4アルキル−SO2NR11R12、−C0−C4アルキル−SO2R10、−C0−C4アルキル−SOR13、−C0−C4アルキル−OCOR13、−C0−C4アルキル−OC(O)NR11R12、−C0−C4アルキル−OC(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)OR13、−C0−C4アルキル−NR11C(O)NR11R12または−C0−C4アルキル−NR11COR13から独立して選択される1またはそれ以上の基で置換されていてもよく、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
pは0−4であり;
nは3であり;
mは0または1であり;
qは0または1であり;
tは0であり;
R1およびR2は、各々、H、フルオロ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−SR10、−C1−C4アルキル−Het、−C1−C4アルキル−Arまたは−C1−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され、該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R3は、各々、同一または異なり、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−NR11R12、−C0−C4アルキル−OR10、−C0−C4アルキル−SO2NR11R12または−C0−C4アルキル−CO2Hから独立して選択され、ここで該C1−C6アルキルは置換されていなくても1個またはそれ以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々、H、フルオロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R6およびR7は、各々、H、フルオロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R8およびR9は、各々、H、フルオロおよびC1−C6アルキルから独立して選択され;
R10はH、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R11およびR12は、各々、H、C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択されるか、あるいはR11およびR12はそれらが結合する窒素と一緒になってN、OまたはSより選択される1またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい4−7員の複素環式環を形成し;
R13はC1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから選択され;
R14およびR15は、各々、H、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Het、−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキル、−C0−C4アルキル−O−Ar、−C0−C4アルキル−O−Het、−C0−C4アルキル−O−C3−C7シクロアルキル、−C0−C4アルキル−S(O)x−C1−C6アルキル、−C0−C4アルキル−S(O)x−Ar、−C0−C4アルキル−S(O)x−Het、−C0−C4アルキル−S(O)x−C3−C7シクロアルキル、−C0−C4アルキル−NH−Ar、−C0−C4アルキル−NH−Het、−C0−C4アルキル−NH−C3−C7シクロアルキル、−C0−C4アルキル−N(C1−C4アルキル)−Ar、−C0−C4アルキル−N(C1−C4アルキル)−Het、−C0−C4アルキル−N(C1−C4アルキル)−C3−C7シクロアルキル、−C0−C4アルキル−Ar、−C0−C4アルキル−Hetまたは−C0−C4アルキル−C3−C7シクロアルキルから独立して選択され、ここでxは0、1または2であるか、あるいはR14およびR15はそれらが結合する窒素と一緒になって、N、OまたはSより選択される1個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有してもよい4−7員の複素環式環を形成し、ここで該C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C6アルキニルはハロ、−OH、−SH、−NH2、−NH(置換されていないC1−C4アルキル)、−N(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)、置換されていない−OC1−C4アルキル、−CO2H、−CO2(置換されていないC1−C4アルキル)、−CONH2、−CONH(置換されていないC1−C4アルキル)、−CON(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)、−SO3H、−SO2NH2、−SO2NH(置換されていないC1−C4アルキル)および−SO2N(置換されていないC1−C4アルキル)(置換されていないC1−C4アルキル)からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9が各々Hであり;Uが−OR10、−COOR10、−CONR11R12または−NR11R12であり;Aがフェニル縮合環であり;Qがハロ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキルから選択される1個または2個の置換基を含有する置換フェニル基であるか、あるいはQが1,3−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基であり;pが1または2であり;nが3であり;mが1であり;qが1であり;kが0であり;tが0であり;W1がアリールであり;W2がアリールまたはC1−C4アルキルであり;およびW3がHであるところの、請求項1−18のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびW3が、各々、Hであり;Uが−OH、−COOH、−CONH2、−CON(H)CH2−フラン−2−イル、−N(H)CH2−フラン−2−イルであり;Aがフェニル縮合環であり;Qがクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシから選択される1個または2個の置換基により置換されているフェニル基であるか、あるいはQが1,3−ベンゾジオキソリルまたはジヒドロベンゾフラニル基であり;pが1または2であり;nが3であり;mが1であり;qが1であり;kが0であり;tが0であり;W1が置換されていないフェニルであり;W2がメチルまたは置換されていないフェニルであるところの、請求項19記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 2−[2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,3−メチレンジオキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(R)−2−[2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(R)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(S)−2−[2−[{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−ベンゾフラン酢酸、
(S)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,3−メチレンジオキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,4−ジメトキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[(4−メトキシ−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2,2−ジフェニルエチル−アミノ]エチル}−ベンゾフラン−6−イル)−N−フラン−2−イルメチル−アセトアミド、
2−{2−[(2,4−ジメトキシ−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]エチル}−ベンゾフラン−6−イル)−N−フラン−2−イルメチル−アセトアミド、
2−{2−[(2(クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル−アミノ]エチル}−ベンゾフラン−6−イル)−アセトアミド、
(ラセミ)2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−(2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−酢酸、
2−(2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−エタノール、
2−(2−{3−[(2,4−ジメトキシ)−ベンジル−(2,2−ジフェニルエチル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−エタノール、
2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−((R)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−酢酸、
2−{3−[(2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル)−((S)−2−フェニル−プロピル)−アミノ]−プロピル}−ベンゾフラン−6−イル)−酢酸、
(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2,2−ジフェニル−エチル)−[3−(6−{2−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−エチル−ベンゾフラン−2−イル)−プロピル]−アミン
あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物。 - 2−[2−{[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
(R)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸、
2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸、
2−[2−{[(2,4−ジメトキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸
あるいはその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される請求項21記載の化合物。 - 請求項1−22のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらに医薬上許容される担体または希釈体を含む、請求項23記載の医薬組成物。
- 医薬上有効量の請求項1−22のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、LXR介在疾患または症状の予防または治療方法。
- 該LXR介在疾患または症状が心臓血管疾患であるところの、請求項25記載の方法。
- 該LXR介在疾患または症状がアテローム性動脈硬化症であるところの、請求項25記載の方法。
- 該LXR介在疾患または症状が炎症であるところの、請求項25記載の方法。
- 治療上有効量の請求項1−22のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、コレステロールの逆輸送を増加させる方法。
- 治療上有効量の請求項1−22のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、コレステロール吸収を阻害する方法。
- 医薬として用いられる請求項1−22のいずれかに記載の化合物。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1−22のいずれかに記載の化合物の使用。
- 心臓血管疾患の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1−22のいずれかに記載の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1−22のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症の予防または治療用の医薬を製造するための請求項1−22のいずれかに記載の化合物の使用。
- コレステロールの逆輸送を増加させる医薬を製造するための請求項1−22のいずれかに記載の化合物の使用。
- コレステロール吸収を阻害する医薬を製造するための請求項1−22のいずれかに記載の化合物の使用。
- LXR介在疾患または症状の予防または治療にて用いるための請求項1−22のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 2−[2−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル−(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[2,4−ジメトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,3−メチレンジオキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[4−メトキシ−ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(R)−2−[2−[(2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(R)−2−[2−{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(R)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(S)−2−[2−[(2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ]エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(S)−2−[2−[{[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−ベンジル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
(S)−2−[2−{[(2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン)メチル](2−メチル−2−フェニルエチル)アミノ}エチル]−5−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−{2−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−{2−[[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,3−メチレンジオキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−[2−{[(2,4−ジメトキシ)ベンジル](2,2−ジフェニルエチル)アミノ}エチル]−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
2−{2−[(4−メトキシ−ベンジル)(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−エチル}−6−ベンゾフラン酢酸メチルエステル、
およびその立体異性体、立体異性体の混合物またはラセミ体ならびにその医薬上許容される塩または溶媒和物からなる群より選択される化合物。
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