JP2013542183A - セスタテルペン化合物およびこれらの物質の用途 - Google Patents

セスタテルペン化合物およびこれらの物質の用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2013542183A
JP2013542183A JP2013528120A JP2013528120A JP2013542183A JP 2013542183 A JP2013542183 A JP 2013542183A JP 2013528120 A JP2013528120 A JP 2013528120A JP 2013528120 A JP2013528120 A JP 2013528120A JP 2013542183 A JP2013542183 A JP 2013542183A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
disease
formula
stereoisomer
enantiomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2013528120A
Other languages
English (en)
Inventor
ヘン ジュン カン，
ドン ファン ウォン，
イン ホ ヤン，
ウン オ キム，
ジュン ア キム，
アワダット ガジェンダ ギリ，
ヴェンカット レディ マルパリー，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SNU R&DB Foundation
Original Assignee
SNU R&DB Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SNU R&DB Foundation filed Critical SNU R&DB Foundation
Publication of JP2013542183A publication Critical patent/JP2013542183A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Abstract

本発明は、セスタテルペン化合物、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびセスタテルペン化合物が有するインスリン非依存性糖尿病、糖尿合併症（糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症）、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患、肥満、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患、脳疾患（パーキンソン病、躁鬱病、精神分裂症およびアルツハイマー病）に対する予防および治療効能に関する。また、本発明は、これらの物質の機能性食品、機能性飲料、機能性化粧品および機能性飼料の組成物の提供に関する。
【選択図】図８

Description

本発明は、新規のセスタテルペン化合物とセスタテルペン化合物の糖尿病、肥満、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患）、心血管系疾患［高脂血症、（アテローム性）動脈硬化症（atherosclerosis）］および脳疾患（パーキンソン病およびアルツハイマー病など）の予防および治療効能に関する。本発明のセスタテルペン化合物は、抗糖尿効能を有するタンパク質の発現と細胞内信号を調節することで２型糖尿病および糖尿病によって発病する２次疾患（腎不全症および足部潰瘍症など）の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制して肥満治療および予防のための組成物の有効成分として用いられることができる。それだけでなく、動脈硬化誘発因子である炎症性サイトカイン（pro‐inflammatory cytokine）の活性および生成を抑制し、血管収縮を調節する一酸化窒素（ＮＯ）の形成を抑制することにより、単独でまたは従来の核受容体ＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症、および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、ドーパミン神経細胞の機能を調節する遺伝子の発現および活性を増加させてパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病などの中枢神経系疾患の予防と治療用組成物の有効成分として用いられることができる。また、本発明のセスタテルペン化合物は、従来の核受容体ＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、アルツハイマー病の予防と治療剤として用いることができる。したがって、本発明により開発されたセスタテルペン化合物は、インスリン非依存性糖尿病、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性およびウイルス性）、肥満、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症）および脳疾患（パーキンソン病およびアルツハイマー病など）の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
現代人にとって過栄養および運動量減少のような生活様式の変化は、糖尿病、脂肪肝、肥満、高脂血症、動脈硬化症などの代謝性疾患と、パーキンソン病およびアルツハイマー疾患などの中枢神経系疾患の急激な増加をもたらした。
糖尿病は、それだけでも生命を脅かす主な疾患であるが、糖尿病による２次疾患、すなわち、慢性合併症による失明、末期腎不全症、神経疾患、足部潰瘍などの疾患の発病に直接の原因となる。そのうち最も危険な疾患は脳血管疾患および心血管系疾患である。糖尿病にかかった患者は、正常人より冠状動脈疾患の有病率が２倍であり、末梢血管疾患に対する有病率は約３倍以上であると知られている。この原因としては、高血糖、脂質代謝異常、高インスリン血症、高血圧、血液凝固機序の変化などが知られている。
核受容体は、生体内代謝、細胞の分化と消滅、発生などの生理機能を調節するリガンド依存的転写調節因子である。そのうち、ＮＲ４Ａは、補活性化因子（co‐activator）との結合部位が存在せず、現在まで正確なリガンドが究明されていないオーファン核受容体に分類されてきた（Wang et al．，Nature、２００３，４２３，５５５‐５６０）。したがって、現在までのＮＲ４Ａの生理的機能は、主にこの遺伝子の過発現（gain of function）や、この遺伝子の選択的な除去（loss of function）研究により究明されてきた。しかし、最近の研究でＮＲ４Ａもまたリガンド依存的転写因子であることが明らかになり、代謝性疾患治療のための新たな薬物分子ターゲットとして浮上している（Zhan et al．，Nat Chem Biol．，２００８，４，５４８‐５５６）。
ＮＲ４Ａは、肝における脂肪酸合成を調節するＳＲＥＢＰ１Ｃ（sterol frgulatory element binding protein‐１c）の発現を減少させる（Pei et al．，Nat．Med．，２００６，１２，１０４８‐１０５５；Pols TW et al．，Biochem．Biophys．Res．Commun．，２００８，３６６，９１０‐９１６）。筋肉と脂肪においては糖の吸収に係るグルコース輸送体（glucose transporter）の発現を増加させ、インスリン信号機序を活性化して、これにより糖代謝を増加させる（Fu et al．，J．Biol．Chem．，２００７，２８２，３１５２５‐３１５３３）。また、熱発生（thermogenesis）を調節するＵＣＰｓ（uncoupling proteins）と脂肪酸酸化を調節するＰＧＣ‐１αおよびβ、ＬＰＬ（lipoprotein lipase）、ＦＡＢＰ４（fatty acid binding protein４）、ＰＤＫ４（pyruvate dehydrogenase kinase、isozyme４）などの発現を増加させて脂肪代謝を増加させる（Pearen，MA et al．，Endocrinology，２００６，１４７，５２１７‐５２２７；Weyrich，P et al．，Diabetes，２００９，５８，２７８８‐２７９６；Pearen，MA et al．，Endocrinology，２００７，１４９，２８５３‐２８６５；Chao，LC et al．，Mol．Endocrinol．，２００７，２１，２１５２‐２１６３）。したがって、優れた効能を有するＮＲ４Ａリガンドが開発されると、これを糖尿、脂肪肝および肥満の治療剤として用いることができる。
マクロファージにおけるＮＲ４Ａを用いた実験の結果、ＬＰＳやｏｘ‐ＬＤＬによる炎症性サイトカイン（pro‐inflammatory cytokine）の発現がＮＲ４Ａによって抑制された（Peter I．Bonta et al．，Arterioscler Thromb Vasc Biol．，２００６，２６，２２８８‐２２９４）。また、ＮＲ４Ａは、血管平滑筋で細胞周期抑制タンパク質であるｐ２７Kip1の発現を増加させて平滑筋細胞の増殖を抑制し、ＩＬ‐１β、ＴＮＦα、ＭＣＰ‐１のような炎症性サイトカイン（pro‐inflammatory cytokine）の発現を減少させて動脈硬化症の発病を抑制した（Peter I．Bonta et al．，Circulation，２０１０，１２１，２０２３‐２０３２）。したがって、優れた効能を有するＮＲ４Ａリガンドが開発されると、これを動脈硬化症（atherosclerosis）治療剤として用いることができる。
ＬＸＲアゴニスト（agonists）は、血中の悪玉コレステロール（ＬＤＬ）を減少させ、善玉コレステロール（ＨＤＬ）を増加させることで高脂血症治療剤として開発されることができ、炎症反応を起こすサイトカインの発現を減少させることで動脈硬化症を抑制する（Dai，Inflammation，２００７，３０，１０５‐１１７）。また、脳におけるアルツハイマー病の発病原因であるベータアミロイドを除去してアルツハイマー病を改善することができる（Riddell，Mol Cell Neurosce．，２００７，３４，６２１‐６２８）。しかし、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）は、高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などに対する治療効能があるにもかかわらず、脂肪肝を誘発して深刻な肝毒性をもたらすという問題を有している（Barunowski，J Physiol Pharmacol．，２００８，５９，３１‐５５；Chisholm、J．Lipid Res．２００３，４４，２０３９‐２０４８）。ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、肝における脂肪合成と脂肪過酸化（lipid peroxidation）を増加させてアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患発病の直接の原因となる（Hwahng et al，Hepatology，２００９，４９，１９１３‐１９２５；Na et al．，Hepatology．２００９，１１２２‐１１３１）。また、ＬＸＲアゴニストによる脂肪の過酸化は、ミトコンドリアの機能を阻害して糖尿病の発病を促進する（Chu，Mol Cell Biol．，２００６，２６，６７８６‐６７９８；Liang，J Biol Chem．，２００２，２７７，９５２０‐９５２８；Barunowski，J Physiol Pharmacol．，２００８，５９，３１‐５５）。すなわち、現在まで開発されたＬＸＲアゴニスト（agonist）は、糖尿病や肝における脂肪肝疾患のような合併症をもたらすため、単一製剤として高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などの治療剤として用いるには適していない。したがって、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）の副作用（脂肪肝）を抑制する化合物は、既に開発されたＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症およびアルツハイマー病などの疾患の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。したがって、本化合物は、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、高脂血症、動脈硬化症またはアルツハイマー病治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
中枢神経系障害疾患は、ドーパミン合成神経細胞の消滅と深く関係している。ＮＲ４Ａの一種であるＮｕｒｒ１は、中脳のドーパミン神経細胞に主に発現する核受容体タンパク質であり、ドーパミンの合成（Tyrosine hydroxylase）と輸送（dopamine transporter）に係る遺伝子の発現を直接調節する（Sakurada et al．，Development，１９９９，４０１７４０２６；Sacchetti et al．，J．Neurochem．２００１，１５６５１５７２）。パーキンソン病の家族歴を分析した結果、Ｎｕｒｒ１遺伝子の突然変異がパーキンソン病の発病の原因となることが究明された（Le et al．，Nat Genet．，２００２，３３，８５‐８９）。また、Ｎｕｒｒ１が欠損した動物モデルからドーパミン神経細胞の欠損が確認されて、パーキンソン病などの神経疾患における病理学的重要性が立証された（Joseph et al．，Proc．Natl．Acad．Sci．U．S．A．，２００２，１００，１５６１９‐１５６２４）。したがって、Ｎｕｒｒ１を活性化させる物質は、パーキンソン病および精神分裂症、躁鬱病などの中枢神経系疾患の治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
本発明者らは、インスリン非依存性糖尿病、肥満、脂肪肝疾患、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症）および脳疾患（パーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病）の治療および予防を目的として、ＮＲ４Ａアゴニストである新たなセスタテルペン化合物を開発し、本発明を完成した。また、本発明者らは、従来のＬＸＲ活性リガンドの副作用（脂肪肝）を解消するために、肝においてＬＸＲタンパク質の活性を選択的に抑制する新たなセスタテルペンを開発し、本発明を完成した。さらに、疾患動物モデルでセスタテルペン化合物による糖尿病、心血管系疾患、脳疾患（パーキンソン病）の予防と治療効能を立証することで本発明を完成した。
本発明は、
第一に、糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症など）の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第二に、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第三に、アルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第四に、脂肪細胞の分化を抑制することで肥満の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第五に、パーキンソン病、精神分裂症および躁鬱病のような中枢神経系疾患の改善、予防および治療に優れた効能を有する化合物を提供することを目的とする。
第六に、Ｎｕｒｒ１に対して優れた活性を有する化合物を提供することを目的とする。
第七に、ＬＸＲに対して優れた抑制活性を有する化合物を提供することを目的とする。
第八に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症、躁鬱病）の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第九に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第十に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第十一に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症、躁鬱病）の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第十二に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第十三に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第十四に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む肥満の改善および予防用の機能性化粧品組成物を提供することを目的とする。
第十五に、下記化学式Ｉの化合物を有効成分として含む糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症、腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症、動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患、肥満または中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症、躁鬱病）の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
第十六に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含む高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）、動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
第十七に、従来のＬＸＲアゴニストとの複合製剤として、化学式Ｉの化合物を有効成分として含むアルツハイマー病の改善および予防用の機能性飼料組成物を提供することを目的とする。
第十八に、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第十九に、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供することを目的とする。
第二十に、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の改善および予防用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
第二十一に、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および治療用の機能性食品および機能性飲料組成物を提供することを目的とする。
本発明は、新規のセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩およびこれらの物質の用途に関し、前記セスタテルペン化合物は、糖尿病、糖尿病による足部潰瘍症および腎不全症、アルコール性、非アルコール性および肝炎ウイルスによる脂肪肝、肥満、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患、またはパーキンソン病、アルツハイマー病、精神分裂症および躁鬱病などの中枢神経系疾患に対する優れた治療および予防活性を提供する。
本発明のセスタテルペン化合物は、下記化学式Ｉで表される。
［化学式Ｉ］
［前記化学式Ｉ中、
Ｗは、Ｃ（＝Ａ）またはＣＲ11Ｒ12であり、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ13であり、Ｒ13は、水素、ＯＨ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ13、Ｓ、ＳＯ2またはＳｅであり；
Ｒ18は、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、‐ＮＲ19Ｒ20または（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
Ｘは、単結合、ＣＲ20、Ｏ、ＳまたはＮＲ20であり；
Ｙ´は、Ｏ、ＳまたはＮＲ´´であり；Ｚ´は単結合、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；Ｒ´およびＲ´´は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
Ｒ28は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ＯＨまたはＯＭであり；
Ｍは、アルカリ金属であり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐Ｌ‐Ｒ29であり；Ｒ29は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは‐ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ6は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり、前記Ｒ2とＲ3、Ｒ5とＲ6、およびＲ7とＲ8は、それぞれ独立して、互いに結合して二重結合を形成するか、酸素（Ｏ）を介して連結されてエポキシドを形成するか、または硫黄（Ｓ）を介して連結されてチイラン（thiirane）を形成していてもよく；
Ｒ9は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり、前記Ｒ9は、Ｒ8と二重結合を形成していてもよく；
Ｒ30は、水素、ハロゲン、ＯＨ、‐ＮＲ15Ｒ16、ＳＨまたはＳｅＨであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ｍは、１〜５の整数であり；
前記Ｒ1およびＲ21のヘテロアリール、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ22〜Ｒ25およびＲ31のアルキル、Ｒ11およびＲ12のヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ´およびＲ´´のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ14のアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ17およびＲ32〜Ｒ35のアリール、アルキル、Ｒ18のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、Ｒ26のアルキル、アリール、アルキルジアリールシリルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ27のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ28のアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、Ｒ29のアルキル、アルキルカルボニル、アリールは、それぞれ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ６‐Ｃ２０）アル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアミノ、モノまたはジ（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。］
前記化学式Ｉの化合物を具体的に例示すると、次のとおりである。
［Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｄは、アミノ酸であり；
Ｒ9は、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり；
前記化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、下記化学式ＩＩで表されてもよく、本発明は、下記化学式ＩＩの新規のセスタテルペン化合物を提供する。
［化学式ＩＩ］
［前記化学式ＩＩ中、
Ｗは、Ｃ（＝Ａ）またはＣＲ11Ｒ12であり、Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ13であり、Ｒ13は、水素、ＯＨ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ13、Ｓ、ＳＯ2またはＳｅであり；
Ｒ14は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、‐ＳＯ2Ｒ17、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または‐（ＣＨ2）m‐Ｒ18であり；Ｒ17は、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸、ブドウ糖または‐（ＣＨ2）m‐Ｒ18であり；
Ｒ18は、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、‐ＮＲ19Ｒ20または（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり；
Ｘは、単結合、ＣＲ20、Ｏ、ＳまたはＮＲ20であり；Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２‐Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４‐Ｃ２０）ヘテロアリール、アミノ酸または（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールであり；
Ｒ28は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ＯＨまたはＯＭであり；
Ｍはアルカリ金属であり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたは‐Ｌ‐Ｒ29であり；Ｒ29は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは‐ＳＯ2Ｒ17であり；
Ｒ6は、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルまたはＯＨであり；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールまたは（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリールであり、前記Ｒ2とＲ3、Ｒ5とＲ6、およびＲ7とＲ8は、それぞれ独立して、互いに結合して二重結合を形成するか、酸素（Ｏ）を介して連結されてエポキシドを形成するか、または硫黄（Ｓ）を介して連結されてチイラン（thiirane）を形成していてもよく；
Ｒ9は、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり；
Ｒ30は、水素、ハロゲン、ＯＨ、‐ＮＲ15Ｒ16、ＳＨまたはＳｅＨであり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
ｍは、１〜５の整数であり；
前記Ｒ1、Ｒ18およびＲ21のヘテロアリール、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＲ28のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ22〜Ｒ25およびＲ31のアルキル、Ｒ11およびＲ12のヘテロアリール、アリールおよびＲ14、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ26、Ｒ29およびＲ32〜Ｒ35のアルキル、アリールおよびＲ27のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルはそれぞれ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ６‐Ｃ２０）アル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアミノ、モノまたはジ（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。］
前記化学式ＩＩの化合物を具体的に例示すると、次のとおりである。
［ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ9は、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＯＯＨであり；
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を複合製剤とすることを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を複合製剤とすることを特徴とするアルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするＮｕｒｒ１活性用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするＬＸＲ抑制用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および改善用の機能性食品、飲料および化粧品組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩と、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）を含むことを特徴とするアルツハイマー病の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中のような心血管系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするアルコール性、非アルコール性およびウイルス性の脂肪肝疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする肥満の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、薬学的に許容可能な担体および活性成分として前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするパーキンソン病、精神分裂病、躁鬱病のような中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物を提供する。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または許容可能なそのれら塩を含むことを特徴とするＮｕｒｒ１活性化による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。前記疾患は、糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝）、肥満および中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病）を含む。
また、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とするＬＸＲ活性抑制による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物を提供する。前記疾患は、糖尿病、糖尿合併症（足部潰瘍症または腎不全症）、心血管系疾患（高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中）、脂肪肝疾患（アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝）、肥満および中枢神経系疾患（パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病）を含む。
本発明で言及するＬＸＲアゴニスト（agonists）を例示すると、以下のとおりである。しかし、本発明は、以下に例示された物質に限定されず、全てのＬＸＲアゴニストに適用される［従来のＬＸＲアゴニスト：ＷＯ２０１０／０５４２２９、ＷＯ２０１０／０３９５２９、ＷＯ２０１０／０２３３１７、ＷＯ２００９／１５０１０９、ＷＯ２００９／０４０２８９、ＷＯ２００９／０２４５５０、ＷＯ２００９／０２１８６８、ＷＯ２００８／１１９６５７、ＷＯ２００８／０７３８２５、ＷＯ２００７／０９２０６５、ＷＯ２００７／０８１３３５、ＷＯ２００７／０５０４２５、ＷＯ２００７／０５０２７１、ＷＯ２００７／０４７９９１、ＷＯ２００７／００２５６３、ＷＯ２００７／００２５５９、ＷＯ２００６／１０９６３３、ＷＯ２００６／０７３３６７、ＷＯ２００６／０７３３６６、ＷＯ２００６／０７３３６５、ＷＯ２００６／０７３３６４、ＷＯ２００６／０７３３６３、ＷＯ２００６／０６６７７９、ＷＯ２００６／０４６５９３、ＷＯ２００６／０３７４８０、ＷＯ２００６／０１７３８４、ＷＯ２００６／００３９２３、ＷＯ２００５／１２１０９３、ＷＯ２００５／１１３４９９、ＷＯ２００５／０７７１２４、ＷＯ２００５／０７７１２２、ＷＯ２００５／０５８８３４、ＷＯ２００５／０２３７８２、ＷＯ２００５／０２３２４７、ＷＯ２００５／０２３１９６、ＷＯ２００５／０２３１８８、ＷＯ２００５／０１６２７７、ＷＯ２００５／００５４１７、ＷＯ２００５／００５４１６、ＷＯ２００４／０７６４１８、ＷＯ２００４／０７２０４１、ＷＯ２００４／０２６８１６、ＷＯ２００４／０２４１６２、ＷＯ２００４／０２４１６１、ＷＯ２００４／０１１４４８、ＷＯ２００４／００９０９１、ＷＯ２００３／１０６４３５、ＷＯ２００３／０９９７７５、ＷＯ２００３／０９９７６９、ＷＯ２００３／０９０８６９、ＷＯ２００３／０９０７４６、ＷＯ２００３／０９０７３２、ＷＯ２００３／０８２８０２、ＷＯ２００３／０８２２０５、ＷＯ２００３／０８２１９２、ＷＯ２００３／０６００７８、ＷＯ２００３／０５９８８４、ＷＯ２００３／０５９８７４、ＷＯ２００３／０５３３５２、ＷＯ２００３／０４５３８２、ＷＯ２００３／０３１４０８、ＷＯ２００２／０６２３０２、ＷＯ２００２／０２４６３２、ＷＯ２００１／０６０８１８、ＷＯ２００１／００３７０５、ＷＯ２０００／０６６６１１、ＷＯ２０００／０５４７５９、ＷＯ１９９７／０２８１３７、ＥＰ１３９８０３２、など］。
前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることが好ましい。
本発明による治療学的効果を達成するために用いられる化学式Ｉのセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩の量は、特定化合物、投与方法、治療する対象、および治療する疾患によって異なるか、通常の医薬の投与量に依存するが、より好ましくは、前記化学式Ｉの化合物の有効投与量は、１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／１日の範囲内で投与される。また、１日有効投与量の範囲内で一日に一回または一日に数回に分けて投与する。また、剤形によって経口投与または局所投与用の両方が可能である。本発明による薬学的組成物の経口投与の場合、従来の全ての様々な形態に製造することができ、例えば、錠剤、粉末剤、乾燥シロップ、咀嚼錠、顆粒剤、チュアブル錠、カプセル剤、ソフトカプセル剤、丸剤、ドリンク剤、舌下錠などの様々な形態で存在することができる。本発明による錠剤は、有効量で生物学的利用能を有する任意の形態または方式、すなわち、経口経路で患者に投与することができ、治療または予防しようとする疾病状態の特性、疾病の段階、およびその他の関連事情によって適した投与形態または方式を容易に選択することができ、本発明による組成物が錠剤である場合、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができ、このような賦形剤の割合および性質は、選択される錠剤の溶解度および化学的特性、選択される投与経路および標準薬務によって決定されることができる。
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、優れたＮｕｒｒ１活性により、血糖を調節および維持し、インスリン非依存性糖尿病を治療し、これによる合併症の発病を予防することができる。また、糖代謝に係るホルモンの調節によりインスリン感受性を向上させ、膵臓の機能を保護することで空腹時血糖を調節し、糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の発病を予防することができ、糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制する効果に優れ、肥満の改善、予防および治療に有用である。
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、悪玉コレステロール（ＬＤＬ）を減少させ、マクロファージと内皮細胞由来の炎症性サイトカインと信号機序タンパク質および肝における脂質生合成酵素の発現を抑制させることができ、単独でまたは現在まで開発された従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤形態で、高脂血症、動脈硬化症などの心血管系疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、Ｎｕｒｒ１を活性化させる本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、単独でパーキンソン病、躁鬱病、精神分裂症のような脳疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、アルツハイマー病の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
ＣＭＤＤ‐Ｘの化学構造式を示す図である。
化合物ＣＭＤＤ‐ＸのＮｕｒｒ１に対する活性を示すグラフである。
化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの選択性を示す結果である。
糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの空腹時血糖（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの血漿インスリンの濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの血漿内アディポネクチン濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの血漿内アディポネクチン重合体濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
糖尿ｄｂ／ｄｂマウスの耐糖能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
糖尿ｄｂ／ｄｂマウスのインスリン抵抗性（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
高脂肪摂取マウスの耐糖能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
高脂肪摂取マウスのインスリン抵抗性（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
体内蓄積されたブドウ糖を分解して脂肪合成を促進する遺伝子の発現（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
体内蓄積されたブドウ糖を分解して新たに生成された脂肪を分解し熱として放出することで糖尿の治療に係る遺伝子の発現（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
糖尿疾患モデルで糖尿合併症である腎不全症のバイオマーカーである血中尿素窒素量（ＢＵＮ）（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を測定したグラフである。
脂肪肝疾患モデルにおける投与物質による肝機能改善効能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
投与物質の悪玉コレステロール（ＬＤＬ）降下効能（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
脂肪肝疾患モデルにおける脂肪合成関連遺伝子の発現変化（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
脂肪肝疾患モデルで脂肪を分解して熱として放出することにより肝機能を改善するために必要な遺伝子の発現（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
脂肪肝疾患モデルで炎症反応を抑制して肝機能を改善（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）するために必要な遺伝子の発現を示すグラフである。
活性化されたマクロファージで発現するサイトカイン遺伝子（ＴＮＦ‐α）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
活性化されたマクロファージで発現するサイトカイン遺伝子（ＩＬ‐６）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
活性化されたマクロファージで発現するサイトカイン（ＩＬ‐６）の濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
活性化されたマクロファージで発現する一酸化炭素（nitric oxide）の濃度（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
活性化されたマクロファージで発現する誘導型一酸化窒素合成酵素（inducible nitric oxide synthase）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
活性化された内皮細胞で発現するサイトカイン遺伝子（ＭＣＰ‐１）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
活性化された内皮細胞で発現する細胞間接着分子遺伝子（ＶＣＡＭ‐１）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
活性化された内皮細胞で発現する細胞間接着分子タンパク質（ＶＣＡＭ‐１）の増減（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すウェスタンブロット（western blotting）の結果である。
パーキンソン病を誘導したマウスに前記化合物を投与した後のマウスの運動能力の改善（ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群）を示すグラフである。
以下、実施例を参照して本発明についてより詳細に説明する。しかし、下記実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明は下記実施例によって限定されず、多様に修正および変更されることができる。
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および治療剤としての用途を明らかにするものである。
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および改善に役に立つ機能性食品および飲料の有効成分としての用途を明らかにするものである。
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の肥満予防および改善に役に立つ化粧品有効成分としての用途を明らかにするものである。
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体または薬学的に許容可能なその塩とこれらの物質の糖尿病、糖尿病による腎不全症および足部潰瘍症、肥満、脂肪肝、高脂血症、動脈硬化症および動脈硬化性脳卒中などの心血管系疾患、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳疾患の予防および改善に役に立つ機能性飼料の有効成分としての用途を明らかにするものである。
また、本発明は、前記化学式ＩＩの新規のセスタテルペン化合物を提供する。
実施例１：化合物１の合成
ホルバケタールＡ（phorbaketal A）（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Rho et．al．，Organic Letters、２００９，１１，５５９０‐５５９３）をジクロロメタンに溶解させ、ｐ‐ＴｓＣｌ（５．４ｍｇ、１．２ｅｑ）とトリエチルアミン（０．０１ｍｍｏｌ）を入れて５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と水（４０ｍｌ）で反応を終了した。有機溶媒層を水で二回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後、蒸発濃縮器を用いて濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２．化合物２の合成
化合物１（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（dimethylformamide、５ｍｌ）に溶解させ、ＮａＮ3（１１．７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を入れて窒素条件、７０℃で８時間反応させた。反応液を冷却してから氷水を入れて水で洗浄した後、有機溶媒層を分離した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後に減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３．化合物３の合成
化合物２（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、ＮａＩ（０．２０ｍｍｏｌ）を入れてＦｅＣｌ3（０．０３２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を２０分間撹拌した後、クロロホルム（５ｍｌ）を入れて反応を終了する。Ｎａ2ＳＯ3水溶液とＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、得られた有機溶媒層をまた塩水で洗浄した。有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４．化合物４の合成
ホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に準備したデスマーチンペルヨージナン（２１．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を入れて撹拌した。３０分後、均質反応液にジクロロメタン（５０ｍｌ）を入れて１．３Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）を入れた。有機溶媒層を減圧蒸留して残留物を得て、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて化合物４（１５．９ｍｇ、８０％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.５９（３Ｈ,ｓ）,１.６７（３Ｈ,ｓ）,１.７８（３Ｈ,ｓ）,１.７９（３Ｈ,ｓ）,１.８７（３Ｈ,ｓ）,２.１２（６Ｈ,ｍ）,２.３８（１Ｈ,ｔ）,２.７１（１Ｈ,ｄｄ）,３.０２（１Ｈ,ｄ）,４.５６（１Ｈ,ｓ）,４.８２（１Ｈ,ｔ）,５.１１（１Ｈ,ｓ）,５.２７（１Ｈ,ｄ）,５.４０（１Ｈ,ｓ）,６.５３（１Ｈ,ｓ）,６.６７（１Ｈ,ｄ）,９.５２（１Ｈ,ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５．化合物５の合成
８０％ＮａＣｌＯ2（４５．３ｍｇ、２０ｅｑ）とＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ（５２ｍｇ、１５ｅｑ）を水（５ｍｌ）に準備し、０℃でｔｅｒｔ‐ブチルアルコール（１０ｍｌ）に溶解した化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と２‐メチルブタ‐２‐エン（１０ｍｌ）を入れた。ジオキサン（５ｍｌ）を追加して混合物を室温で８．５時間撹拌した。水（４５ｍｌ）に希釈した後、目的生成物をクロロホルム（２＊３０ｍｌ）で抽出して、塩水（６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して残った残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、不定形の化合物５（９．５ｍｇ、９１％収率）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６３（３Ｈ,ｓ）,１.６９（３Ｈ,ｓ）,１.７９（３Ｈ,ｓ）,１.８３（３Ｈ,ｓ）,１.９２（３Ｈ,ｓ）,２.０３‐２.１６（６Ｈ,ｍ）,２.３６（１Ｈ,ｔ）,２.７１（１Ｈ,ｄｄ）,２.９９（１Ｈ,ｄ）,４.５０（１Ｈ,ｓ）,４.７６（１Ｈ,ｔ）,５.１２（１Ｈ,ｓ）,５.２４（１Ｈ,ｄ）,５.３５（１Ｈ,ｓ）,６.３９（１Ｈ,ｓ）,６.７３（１Ｈ,ｄ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６．化合物６の合成
化合物５（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、塩化オキサリル（１．０ｍｌ）を入れて３時間撹拌した。過量の塩化オキサリルを減圧蒸留して除去した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）に準備した酸塩化物と混合し、ピペリジン（２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた。１時間撹拌した後、水と混合して有機溶媒層を分離してから水（２５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６を得た（１．９ｍｇ、９２％）。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.５６‐１.６８（１２Ｈ,ｓ）１.７６（６Ｈ,ｓ）１.８８（３Ｈ,ｓ）２.０４‐２.１３（６Ｈ,ｍ）２.５４（２Ｈ,ｄ）３.９２（１Ｈ,ｍ）,３.５１（４Ｈ,ｂｓ）４.６６（１Ｈ,ｓ）４.７７（１Ｈ,ｓ）５.１０（１Ｈ,ｓ）５.２３（１Ｈ,ｄ）５.３６（１Ｈ,ｓ）,５.６３（１Ｈ,ｓ）６.６５（１Ｈ,ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７．化合物７の合成
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（５ｍｌ）に準備したＤＡＳＴ（diethylaminosulfur trifluoride、Ｅｔ2ＮＳＦ3）（６．０６ｍｇ、１．５ｅｑ）を‐７８℃で徐々に混入した。反応液の温度を室温に上げて水と混合した。有機溶媒層を水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥して減圧蒸留し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。７．８ｍｇの化合物７を得た（７８％）。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６１（３Ｈ,ｓ）,１.７０（３Ｈ,ｓ）,１.７７（３Ｈ,ｓ）,１.７８（３Ｈ,ｓ）,１.８５（３Ｈ,ｓ）,２.０８‐２.１６（６Ｈ,ｍ）,２.５１２.６８（３Ｈ,ｍ）,４.６１（１Ｈ,ｄ）,４.７１‐４.８３（２Ｈ,ｍ）,４.９２（１Ｈ,ｍ）,５.１０（１Ｈ,ｄ）,５.２７（１Ｈ,ｄ）,５.３５（１Ｈ,ｓ）,５.７３（１Ｈ,ｄ）,６.６７（１Ｈ,ｄ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８．化合物８の合成
ホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に準備した。無水Ｋ2ＣＯ3（６．９３ｍｇ、２ｅｑ）を入れて混合液を４０℃で３０分間反応させた。プロパルギルブロミド（３‐bromopropyne、１２ｍｇ、２ｅｑ）を混合液に徐々に入れてＴＬＣで反応の進行を確認し、６時間さらに進行した。水（５０ｍｌ）で反応を終了し、エチルアセテート（３＊５０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒層を水（５０ｍｌ＊２）で洗浄した後、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８（１５．２ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例９．化合物９の合成
化合物８（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とフェニルアジド（２．７ｍｇ、０．０２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した後、６５℃で撹拌しながら１Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（０．２ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）と１Ｍ ＣｕＳＯ4（０．１ｍｌ、１０ｍｏｌ％）を順に入れた。反応溶液は６５℃で２４時間撹拌し、冷水を徐々に入れて反応を終了した。水が入って生じた沈殿物を濾過して水で洗浄した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１０．化合物１０の合成
化合物２（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をフェニルアセチレン（２．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（５ｍ）に準備し、６５℃で撹拌しながら１Ｍ アスコルビン酸ナトリウム（０．２ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）と１Ｍ ＣｕＳＯ4（０．１ｍｌ、１０ｍｏｌ％）を順に入れた。反応液を６５℃で２４時間撹拌し、冷水を徐々に入れて反応を終了した。水が入って生じた沈殿物を濾過して水で洗浄した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１１．化合物１１の合成
ホルバケタールＡ（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に混合し、Ｋ2ＣＯ3（３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れて室温で２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍｌ）とエチルアセテート（３＊５０ｍｌ）を用いて層分離した。有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物１１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１２．化合物１２の合成
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した後、ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解したｍ‐ＣＰＢＡ（１０．２ｍｇ、２．４ｅｑ）を０℃で徐々に混ぜた。室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を入れて３０分をさらに撹拌した。反応混合物はジクロロメタンを抽出し、有機溶媒層は水で洗浄して乾燥した後、減圧蒸留した。残留物はシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１２（７．７ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１３．化合物１３の合成
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に細かく砕いた分子体（１００ｍｇ）を混ぜた後、‐２０℃に冷却した。（‐）‐Diethyl‐tartrate（１．５ｍｇ、０．２ｅｑ）とＴｉ（ＯｉＰｒ）4（２．１ｍｇ、０．２ｅｑ）を入れて３０分間撹拌した。ホルバケタールＡ（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を入れて、３０分間さらに撹拌した。ＴＢＨＰ（tert‐butyl hydroperoxide）（４ｍｇ、１．２eq）を入れて３時間撹拌した後、ＴＬＣで反応の進行を確認した。０℃で水（１０ｍｌ）を用いて反応を終了し、０℃で１時間さらに撹拌した。３０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）とＮａＣｌ（２ｍｌ）水溶液を混合して３０分間撹拌した後、セライト層を用いて濾過した。セライト層をジクロロメタンを用いて洗浄し、有機溶媒を減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物１３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１４．化合物１４の合成
化合物１１（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した後ジイソプロピルアミン（１．２ｍｍｏｌ）を混ぜて４時間撹拌した。反応液の温度を０℃に下げ、水（２０ｍｌ）で反応を終了した。有機溶媒層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１５．化合物１５の合成
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した後、ｔｅｒｔ‐ブチルジフェニルシリルクロリド（８．２ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して６時間撹拌した。反応が終了した後、水とエチルアセテート（２＊１５ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層はＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１６．化合物１６の合成
化合物１３（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、‐７８℃でＤＩＢＡＬ‐Ｈ（（i‐Ｂｕ2ＡｌＨ）２、４０μｌ、１．５Ｍ in toluene）を添加して３０分間撹拌した。エタノール（１０μｌ）を用いて反応を終了させ、水（１０ｍｌ）とＮａＦ（２０ｍｇ）を入れた。有機溶媒層を分離して乾燥し、減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６３９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１７．化合物１７の合成
化合物１７は、化合物１６（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物８を合成した方法を用いて得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６６３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１８．化合物１８の合成
化合物１８は、化合物１７（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物９を合成した方法を用いて得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７９６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１９．化合物１９の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解して準備した化合物１８（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（tetra‐Ｎ‐butylammonium fluoride、（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）４Ｎ+Ｆ-）（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間撹拌した。反応液は塩化アンモニウム飽和水溶液とエチルアセテートを用いて層分離を行い、得られた有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２０．化合物２０の合成
化合物２０は、化合物１５（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１を合成した方法を用いて得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７９３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２１．化合物２１の合成
化合物２１は、化合物２０（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２を合成した方法を用いて得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６６４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２２．化合物２２の合成
化合物２２は化合物２１（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１０を合成した方法を用いて得た。ＭＳ ｍ／ｚ ７６６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２３．化合物２３の合成
化合物２３は、化合物２２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物１９を合成した方法を用いて得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２４．化合物２４の合成
化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解した後、エチルシアノアセテート（５．７ｍｇ、２ｅｑ）と少量のピペリジンを入れた。反応液は８時間撹拌し、ＴＬＣを用いて反応の進行を確認した。水とジクロロメタンを用いて反応を終了し、層分離を行った。有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２５．化合物２５の合成
化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とｏ‐フェニレンジアミン（２．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を水／アセトニトリル１：１混合液（３ｍｌ）に溶解した後、クライジンク(clayzinc)（２０ｍｇ）を入れて室温で充分に撹拌した。ジクロロメタンを用いて抽出した後、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２６．化合物２６の合成
化合物２６は、化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２５を合成した方法を用いて９．４ｍｇを得た（６９％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２７．化合物２７の合成
化合物２６（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した後、５０℃で５時間撹拌した。反応が終了した後、水と塩酸を用いて中和し、エチルアセテート（２５ｍｌ）を用いて層分離を行い、無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後に減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２７を得た（６．１６ｍｇ、６５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２８．化合物２８の合成
化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエタノールと水（７：３）溶液（３ｍｌ）に溶解した後、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（３．４５ｍｇ、２ｅｑ）とＮａＨＣＯ3（４．２ｍｇ、２ｅｑ）を入れて室温で２時間撹拌した。反応液に氷水（３０ｍｌ）を注入した後、エチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて層分離した。得られた有機溶媒層は無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留した。得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２８を得た（８．８３ｍｇ、８６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２９．化合物２９の合成
ＮａＯＨ（０．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に入れて窒素条件を作った。ジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解したトリエチルホスホノアセテート（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れて２０分間撹拌した後、０℃で３０分間さらに撹拌した。化合物４（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍｌ）に溶解して前記反応液に徐々に添加し、４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）と塩酸（５ｍｌ）、エーテル（４＊２０ｍｌ）を入れ、得られた有機溶媒層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２９（９．１ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３０．化合物３０の合成
化合物３０は、化合物２９（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物２７を合成した方法を用いて６．９ｍｇを得た（７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３１．化合物３１の合成
化合物３１は、化合物３０（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物６を合成した方法を用いて得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３２．化合物３２合成
化合物２８（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とＮ‐クロロスクシンイミド（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した後、５分間室温で撹拌した。３０分間さらに撹拌した後、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２＊２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層は無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３３．化合物３３の合成
化合物２８（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とＮ‐クロロスクシンイミド（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した後、室温で５分間撹拌した。化合物３２が生成されたことがＴＬＣで確認された後、フェニルアセチレン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２８ｍｍｏｌ）を反応液に入れた。３０分間さらに撹拌した後、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２＊２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層は無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物はシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物３３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３４．化合物３４の合成
ホルバケタールアセテート（phorbaketal acetate）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を用いて水素条件でメタノール（４ｍｌ）溶媒と１０時間反応させて得た。セライトを用いて濾過し、メタノールを用いて洗浄した有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３４（９ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３５．化合物３５の合成
過酸化水素（４．６μｌ、０．０６８ｍｍｏｌ）とホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）、６Ｎ 過酸化ナトリウム（７．５μｌ、０．０４５ｍｍｏｌ）と０℃で６時間反応させた。ジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物３５を得た（８ｍｇ、８７％）。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：１.２７（ｓ,３Ｈ）,１.４９（ｓ,３Ｈ）,１.６２（ｓ,３Ｈ）,１.９８‐１.８６（ｍ,８Ｈ）,２.０８‐２.８８（ｍ,５Ｈ）,２.５４‐２.６９（ｍ,２Ｈ）,３.４８（ｓ,１Ｈ）,４.０９（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,４.７５（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,５.１１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,５.２６（ｓ,１Ｈ）,５.２９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,５.５８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３６．化合物３６の合成
ＮａＢＨ4（１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）に溶解した化合物３５（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に０℃で混ぜた。反応液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して残った残留物をジクロロメタンで抽出した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３６（６ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３７．化合物３７の合成
化合物３６（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とＴＰＰ（１２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐クロロスクシンイミド（６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をトルエン溶媒に混ぜ、８０℃で６時間反応させた。反応が完了した後、溶媒を減圧蒸留し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３７（５ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３８．化合物３８の合成
ホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶媒にベンゼンチオール（９．３μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）とともに入れて１０時間加熱した。反応が完了した後、反応液は水（２０ｍｌ）とエチルアセテートを用いて層分離した。有機溶媒層は乾燥した後、シリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例３９．化合物３９の合成
ＤＩＡＢＬ（０．５ｍｌ）を‐７８℃で無水ＴＨＦに溶解したホルバケタールアセテート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に入れた。飽和塩化アンモニウム溶液を入れてエチルアセテート（２＊２０ｍｌ）を用いて層分離した。得られた有機溶媒層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留して得た残留物を用いて次の反応を行った。得られた残留物（１７ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ）を０℃で徐々に混ぜた。塩化メチルをともに室温で１時間反応させた後、ジクロロメタンと水を用いて層分離して有機溶媒層を濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して１８ｍｇの結果物を得た。この結果物（１０ｍｇ）をＣｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦでＮ‐ジメチルアミノプロピルアミン（８１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と７０℃で４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーを用いて化合物３９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４０．化合物４０の合成
化合物３７（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に混合した後、フェニルピペラジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とともに８０℃で６時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物４０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４１．化合物４１の合成
ＮａＢＨ4（１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を塩化セリウム七水和物（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）混合物に徐々に入れた。反応液を室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留した。残留物をジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後、すぐに次の段階に移動した。ジクロロメタンに溶解した後、８５％テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体とフェニルピペラジンを‐６０℃で徐々に添加しながら１時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンを用いて層分離して減圧蒸留した後、有機溶媒層をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離精製し、化合物４１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５８７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４２．化合物４２の合成
化合物４１（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した後、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）を入れた。反応液を室温で１時間撹拌した後、濾過して減圧蒸留し、残留物を得た。シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物４２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４３．化合物４３の合成
実施例４４．化合物４４の合成
トリメチルアンモニウム（３７μｌ、０．０７ｍｍｏｌ、２Ｍ solution）をジクロロメタン（６ｍｌ）に混ぜて０℃に冷却した。ベンゼンチオール（７９μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）を徐々に混ぜて混合液を２０分間撹拌した。‐７８℃で化合物４（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）を添加して５分間撹拌した後、アセトアルデヒド（４３μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。２０分間さらに撹拌した後、水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）を添加して層分離した。有機溶媒層を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で洗浄し、さらにエチルアセテート（２＊５ｍｌ）を用いて水溶性層を抽出した。有機溶媒層を全て合わせ水（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物４４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４５．化合物４５の合成
ホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を出発物質とし、シクロヘキサン溶媒で酢酸を硫酸を触媒として反応させて、フリーアルコールをアセチル基に変えた。得られた結果物を出発物質として、化合物１２を合成した方法を用いて化合物４５（１９ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４６．化合物４６の合成
０℃でトリエチルアミン（１ｍｌ）と化合物４５（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、メタンスルホニルクロリド（８．６μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応液は水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層は水と塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留した後、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物４６（２０ｍｇ、９４％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.５６（ｓ,３Ｈ）１.６２（ｓ,３Ｈ）１.６９（ｓ,３Ｈ）１.７３（ｓ,３Ｈ）,１.７８（ｓ,３Ｈ）,１.９０（ｓ,３Ｈ）,１.９８‐２.０５（ｍ,１１Ｈ）,２.４６（ｂｒｄ,１Ｈ）,４.４４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,４.５５‐４.７０（ｄ,２Ｈ）,４.７６‐４.８０（ｍ,１Ｈ）,５.０７‐５.１１（ｍ,１Ｈ）,５.２５（ｓ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.６８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,５.６９（ｂｒ ｓ,１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４７．化合物４７の合成
化合物４６（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した後、０℃に温度を下げた。ヒスタミン（５９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で７時間撹拌した。エチルアセテート（５０ｍｌ）と水（３＊１０ｍｌ）を用いて層分離し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４８．化合物４８の合成
ホルバケタールＡ（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）をジクロロメタンに溶解した後、２‐クロロ‐２，２‐ジフェニルアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を入れて室温で１０時間撹拌した。反応が終了した後、ジクロロメタンと水を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６２７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４９．化合物４９の合成
０℃でホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に混ぜた後、２‐カルボメトキシ‐３‐チオフェンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加して室温で１２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４９（１３ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６０３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５０．化合物５０の合成
化合物４９（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）に溶解しているリチウムヒドロキシド（１Ｎ、１０μｌ）を混ぜた後、室温で１時間撹拌した。２Ｎ 塩酸水溶液を用いて酸化させた後、シリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物５０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５８９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５１．化合物５１の合成
‐２０℃でホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に混ぜた後、無水トリフリック（triflic anhydride）（０．０１５ｍｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）に希釈して冷却した１Ｎ 塩酸水溶液とＮａＨＣＯ3、塩水、水を用いて洗浄した。有機溶媒層を分離した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留して得た残留物をＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に混ぜて０℃でチオモルホリン（２００ｍｇ）を添加した。４時間撹拌した後、エチルアセテート（１００ｍｌ）と水（３＊１０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥してシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５１（８ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５２．化合物５２の合成
０℃でホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１ｍｌ）とともに無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れてジフェニルアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて１０時間撹拌した。水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３０ｍｌ）を用いて層分離した後、塩水と水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した後、減圧蒸留してシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物５２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５３．化合物５３の合成
ＮａＢＨ4（１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に０℃で混ぜた。反応液を４時間撹拌した後、溶媒を減圧蒸留して残った残留物をジクロロメタン（３＊２０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して減圧蒸留した。シリカカラムクロマトグラフィーで残留物を精製し、化合物５３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５４．化合物５４の合成
０℃でホルバケタールＡ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍｌ）とともに無水ジクロロメタン（５ｍｌ）でトリエチルホスフェート（１２μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を混ぜて９時間室温で反応させた。反応液を１０％ＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、水とジクロロメタンを用いて層分離し、有機溶媒層をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５４を得た（１０ｍｇ、６３％）ＭＳ ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５５．化合物５５の合成
化合物５４（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を２，４，６‐コリジン（２５μｌ）とブロモトリメチルシラン（２５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）とともに無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に０℃で反応させた。室温で１５時間反応させた後、溶媒を除去し、残留物を２Ｎ ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）と室温で４時間反応させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーを用いて化合物５５を得た（７ｍｇ、７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５６．化合物５６の合成
０℃でホルバケタールＡ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ ＳＯ3ピリジン（pyridine）複合体（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を徐々に混ぜた。室温で１時間撹拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５７．化合物５７の合成
０℃でホルバケタールＡ（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１ｍｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に混ぜた後、メタンスルホニルクロリド（８．６μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５８．化合物５８の合成
ホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とＨｇ（ＯＡＣ）3を入れてＴＨＦ（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒で２時間反応させた。ＴＨＦを減圧蒸留して除去し、水（５ｍｌ）を入れた後、ＮａＯＨ（２０ｍｇ）、ＮａＢＨ4（１０ｍｇ）を入れて３０分間反応させた。水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いて層分離し、有機溶媒層を減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５９．化合物５９の合成
ホルバケタールＡ（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と２‐チオフェンカルボニルクロリド（５．５０ｍｇ、１ｅｑ）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ‐diisopropylethylamine）（０．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに混合し、室温で２時間撹拌した。反応液に氷水（３０ｍｌ）を注入し、エチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて反応を終了した。有機溶媒層を集めた後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥して減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５９（１６。５ｍｇ、８６％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６０（３Ｈ,ｓ）１.６８（３Ｈ,ｓ）１.７６（３Ｈ,ｓ）１.７８（３Ｈ,ｓ）１.８４（３Ｈ,ｓ）２.０７‐２.２０（６Ｈ,ｍ）２.５６‐２.７４（３Ｈ,ｔ）４.６４（１Ｈ,ｓ）,４.７０‐４.８８（３Ｈ,ｔ）５.１０（１Ｈ,ｓ）５.２６（１Ｈ,ｄ）５.３６（１Ｈ,ｓ）,５.７７（１Ｈ,ｓ）６.６６（１Ｈ,ｓ）７.１２（１Ｈ,ｍ）７.５７（１Ｈ,ｄ）７.８１（１Ｈ,ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６０．化合物６０の合成
ＮａＨ（０．７２ｍｇ、１．２ｅｑ）とホルバケタールＡ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２，２‐ジフルオロ臭化ベンジル（５．２ｍｇ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れて０℃で４時間撹拌した。水とエチルアセテート（３＊２５ｍｌ）を用いて反応を終了し、得られた有機溶媒層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、化合物６０（１１．１ｍｇ、８５％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６０（３Ｈ,ｓ）１.６８（３Ｈ,ｓ）１.７４（３Ｈ,ｓ）１.７６（３Ｈ,ｓ）１.８２（３Ｈ,ｓ）２.０４‐２.１２（６Ｈ,ｍ）２.４７‐２.６３（２Ｈ,ｔ）３.９２‐４.１０（２Ｈ,ｍ）,４.５５（２Ｈ,ｓ）４.７６（３Ｈ,ｔ）５.０９（１Ｈ,ｓ）５.２６（１Ｈ,ｄ）５.３２（１Ｈ,ｓ）,５.６６（１Ｈ,ｓ）６.６４（１Ｈ,ｓ）６.８８（２Ｈ,ｍ）７.２２（１Ｈ,ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６１．化合物６１の合成
化合物６１は、化合物６０の合成方法と同一の方法を用いるが、２，２‐ジフルオロ臭化ベンジルの代わりに２，３，５，６‐テトラフルオロメチル‐４‐トリフルオロメタン‐臭化ベンジルを用いて９１％の収率で得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）：δ１.６１（３Ｈ,ｓ）１.６８（３Ｈ,ｓ）１.７５（３Ｈ,ｓ）１.７６（３Ｈ,ｓ）１.８２（３Ｈ,ｓ）２.０８‐２.１１（６Ｈ,ｍ）２.５１‐２.７６（３Ｈ,ｍ）４.４７（２Ｈ,ｓ）４.５３‐４.６４（３Ｈ,ｍ）,４.８０（１Ｈ,ｓ）５.１０（１Ｈ,ｓ）５.２７（１Ｈ,ｄ）５.３５（１Ｈ,ｓ）,５.７８（１Ｈ,ｓ）６.６８（１Ｈ,ｄ）。ＭＳ ｍ／ｚ ６２９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６２．化合物６２の合成
化合物５（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエタノールと水の７：３混合液（３ｍｌ）に溶解した後、ＮＨ2ＯＨＨＣｌ（３．９ｍｇ、２．２ｅｑ）とＮａＯＨ（４．０ｍｇ、４ｅｑ）を入れて室温で２時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍｌ）に入れてエチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて層分離を行った。有機溶媒層を集め、ＮａＳＯ4を用いて乾燥した。有機溶媒を減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４２７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６３．化合物６３の合成
ホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をエタノールと水の７：３混合液（３ｍｌ）に溶解した後、ＮＨ2ＯＨＨＣｌ（１．５ｍｇ、１ｅｑ）とＮａＯＨ（１．８ｍｇ、２ｅｑ）を入れて室温で２時間反応させた。反応液を氷水（３０ｍｌ）に入れてエチルアセテート（２＊２５ｍｌ）を用いて層分離を行った。有機溶媒層を集めてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。有機溶媒を減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６４．化合物６４の合成
ホルバケタールアセテート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に入れてｍ‐ＣＰＢＡ（meta‐Chloroperoxybenzoic acid）（３．９ｍｇ、１ｅｑ）をＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）に溶解して徐々に混合した。室温で３時間反応させた後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を添加して３０分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いて層分離し、有機溶媒層を乾燥した。減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物６４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６５．化合物６５の合成
化合物３８（６ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（１ｍｇ）を混ぜて１時間撹拌した。反応液を濾過して濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６５を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２７（ｄ,３Ｈ）,１.５０（ｓ,３Ｈ）,１.５８（ｓ,３Ｈ）,１.６５（ｓ,３Ｈ）,１.７２（ｓ,３Ｈ）,１.８０（ｓ,３Ｈ）,１.９８‐２.０５（ｍ,２Ｈ）,２.１１（ｓ,６Ｈ）,２.６１（ｄｄ,１Ｈ）,２.９４（ｂｒ ｄｄｄ,１Ｈ）,３.４２‐３.４８（ｍ,１Ｈ）,３.７８‐３.８１（ｍ,１Ｈ）,４.３４（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,４.７１‐４.８１（ｍ,１Ｈ）,５.０３‐５.１２（ｍ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.５２（ｓ,１Ｈ）,５.７０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）７.２２‐７.３１（ｍ,５Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６６．化合物６６の合成
実施例６７．化合物６７の合成
ホルバケタールアセテート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、窒素条件で‐７８℃に温度を下げてＬ‐セレクトリド（１．０Ｍ in ＴＨＦ、０．０７ｍｌ）を混合した。反応液を‐７８℃で３０分間撹拌した後、室温に温度を上げた。反応液に１０％ＮａＯＨ水溶液を入れた後、有機溶媒層を分離した。水溶液層をエチルアセテート（３ｍｌ＊５）で層分離し、分離した有機溶媒層を集めて無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧蒸留して得た残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物６７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６８．化合物６８の合成
シアン化銅（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した後、‐１０℃でＭｅＬｉ（１．６Ｍ in diethyl ether、２３ｍｇ、１．１２ｍｏｌ）を混ぜて１時間撹拌した。化合物４３（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を追加して３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液とエチルアセテートを用いて層分離した後、有機溶媒層を乾燥してシリカカラムクロマトグラフィーで分離し、化合物６８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６９．化合物６９の合成
化合物３７（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に混合した後、フェニルピペラジン（１ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）とともに８０℃で６時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物６９（３ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７０．化合物７０の合成
化合物３７（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ）をイソプロピルアミン（５ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）に混合した後、加熱して６時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、化合物７０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７１．化合物７１の合成
０℃でホルバケタール（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とα‐Ｄ‐グルコピラノシルブロミドテトラベンゾエート（８２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と分子体（０．５ｇ）をジクロロメタンに混ぜた後、シルバートリプレット（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を徐々に混ぜた。室温で８時間撹拌した後、フィルターで濾過して水で洗浄した後、減圧蒸留して得た残留物をシリカカラムクロマトグラフィーを行い、化合物７１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７２．化合物７２の合成
室温でホルバケタール（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とＤＣＣ（Ｎ，Ｎ´‐dicyclohexylcarbodiimide）（６．１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）とＮ‐boc proline（０．６２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に触媒の機能をする４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を入れてエステル構造が完了するまで撹拌した。Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシル尿素を水（３＊３０ｍｌ）と５％酢酸（３＊３０ｍｌ）を用いて洗浄し、また水（３＊３０ｍｌ）を用いて洗浄した後、無水ＮａＳＯ4を用いて乾燥した。溶媒を除去し、減圧蒸留して残った残留物をカラムクロマトグラフィーを行い、化合物７２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９６［Ｍ＋Ｈ］+
下記化合物（化合物７３‐８１）は、Phorbas海綿から下記の過程を経て分離精製した。海綿を凍結乾燥した後、乾燥重量５００ｇをメタノールとＣＨ2Ｃｌ2１：１混合溶液で抽出した。抽出液は水とＣＨ2Ｃｌ2を用いて層分離した。有機溶媒層を９０％メタノール水溶液とｎ‐ヘキサンを用いて層分離した。９０％メタノール水溶液階を逆相シリカカラムクロマトグラフィーを用いて分化した。以下、実施例の具体的な分離条件は下記の表のとおりである。
実施例７３．化合物７３
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２９（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８７（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｓ,１Ｈ）,２.５９（ｓ,１Ｈ）,２.７７（ｓ,１Ｈ）,４.０６（ｓ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｓ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５４（ｓ,１Ｈ）,５.６１（ｄ,１Ｈ）,５.６６（ｄ,１Ｈ）,６.７０（ｍ,１Ｈ）：ＭＳ ｍ／ｚ ４３１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７４．化合物７４
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.１４（ｓ,３Ｈ）,１.１７（ｓ,３Ｈ）,１.４０（ｄ,１Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.７８（ｍ,１Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８２（ｓ,３Ｈ）,１.８７（ｍ,１Ｈ）,２.０５（ｍ,１Ｈ）,２.０８（ｍ,１Ｈ）,２.１９（ｍ,１Ｈ）,２.３３（ｍ,１Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,３.２７（ｍ,１Ｈ）,４.０７（ｓ,２Ｈ）,４.５１（ｍ,１Ｈ）,４.７７（ｍ,１Ｈ）,５.２８（ｄ,１Ｈ）,５.３０（ｓ,１Ｈ）,５.５５（ｓ,１Ｈ）,６.７１（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７５．化合物７５
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.１１（ｓ,１Ｈ）,１.１８（ｓ,１Ｈ）,１.２９（ｓ,１Ｈ）,１.４４（ｍ,１Ｈ）,１.５１（ｓ,１Ｈ）,１.６７（ｓ,１Ｈ）,１.６９（ｓ,１Ｈ）,１.７６（ｓ,１Ｈ）,１.８１（ｓ,１Ｈ）,１.８３（ｍ,１Ｈ）,２.０１（ｓ,１Ｈ）,２.０２（ｓ,１Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,２.６１（ｓ,１Ｈ）,２.６３（ｓ,１Ｈ）,４.００（ｓ,１Ｈ）,４.０８（ｍ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,５.２４（ｓ,１Ｈ）,５.５１（ｓ,１Ｈ）,６.６６（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７６．化合物７６
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.０７（ｓ,３Ｈ）,１.０８（ｓ,３Ｈ）１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８０（ｓ,３Ｈ）,１.８２（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０１（ｍ,１Ｈ）,２.０３（ｓ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.２８（ｍ,２Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,２.６０（ｓ,１Ｈ）,２.６７（ｍ,２Ｈ）,４.０５（ｓ,１Ｈ）,４.０８（ｓ,２Ｈ）,４.５０（ｍ,１Ｈ）,４.７４（ｍ,１Ｈ）,５.２４（ｍ,１Ｈ）,５.３０（ｓ,１Ｈ）,５.５４（ｓ,１Ｈ）,６.７１（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７７．化合物７７
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２７（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,２.７５（ｄ,１Ｈ）,４.０６（ｂｒ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５３（ｓ,１Ｈ）,５.６０（ｍ,１Ｈ）,５.６６（ｍ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７８．化合物７８
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.２７（ｓ,６Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,２.７５（ｄ,１Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.６０（ｍ,２Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５９（ｓ,１Ｈ）,５.６０（ｍ,１Ｈ）,５.６６（ｍ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４５７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７９．化合物７９
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.７６（ｓ,３Ｈ）,１.８０（ｓ,３Ｈ）,１.８２（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０１（ｍ,１Ｈ）,２.０３（ｓ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.３４（ｔ,２Ｈ）,２.４４（ｍ,１Ｈ）,２.５９（ｍ,１Ｈ）,２.６０（ｓ,１Ｈ）,２.９０（ｓ,２Ｈ）,４.０５（ｓ,２Ｈ）,４.０８（ｓ,２Ｈ）,４.５０（ｍ,１Ｈ）,４.７４（ｍ,１Ｈ）,５.２４（ｍ,１Ｈ）,５.３０（ｓ,１Ｈ）,５.５４（ｓ,１Ｈ）,５.８６（ｄ,１Ｈ）,６.０９（ｓ,１Ｈ）,６.７１（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８０．化合物８０
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.６５（ｍ,２Ｈ）,１.７１（ｓ,３Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７９（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.１１（ｍ,２Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,３.９９（ｍ,１Ｈ）,４.０６（ｂｒ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,４.８２（ｓ,１Ｈ）,４.９２（ｓ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５３（ｓ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８１．化合物８１
1Ｈ‐ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１.６５（ｍ,２Ｈ）,１.７１（ｓ,３Ｈ）,１.７５（ｓ,３Ｈ）,１.７９（ｓ,３Ｈ）,１.８１（ｓ,３Ｈ）,１.８６（ｍ,１Ｈ）,２.０４（ｍ,１Ｈ）,２.１１（ｍ,２Ｈ）,２.４３（ｍ,１Ｈ）,２.５７（ｍ,１Ｈ）,２.５８（ｍ,１Ｈ）,３.９９（ｍ,１Ｈ）,４.０６（ｂｒ,２Ｈ）,４.４９（ｍ,１Ｈ）,４.７５（ｍ,１Ｈ）,４.８２（ｓ,１Ｈ）,４.９２（ｓ,１Ｈ）,５.２７（ｄ,１Ｈ）,５.２９（ｓ,１Ｈ）,５.５３（ｓ,１Ｈ）,６.０９（ｍ,１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８２：本発明による化学式Ｉの化合物の核受容体（ＮＵＲＲ１）に対する活性効能検証および選択性測定
トランスフェクション検索には動物細胞株ＣＶ‐１を用いた。細胞は５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＤＭＥＭ培地に培養した。培地には１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μg／ｍｌのストレプトマイシンが含まれた。実験の最初日にＣＶ‐１細胞を９６ウェル（well）プレート（plate）に５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種した。二日目に接種された細胞にＧＡＬ‐ｍＮｕｒｒ１を発現するプラスミド（plasmid）、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するプラスミドおよびβガラクトシダーゼ（β‐galactosidase）を発現するプラスミドをトランスフェクション試薬であるSuperfect（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてトランスフェクションした。１６時間後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解している化学式Ｉの化合物をトランスフェクションした細胞に濃度別に処理した。負の対照群としてはジメチルスルホキシドを最終濃度１％になるように処理した。２４時間培養した後、細胞溶解試薬（lysis buffer）を用いて細胞を溶解し、ルミノメーター（luminometer）でルシフェリン（luciferin）を添加してルシフェラーゼ（luciferase）活性を測定した。βガラクトシダーゼ（β‐galactosidase）活性は、ＯＮＰＧ試薬を添加した後、ＥＬＩＳＡリーダー（ELISA reader）で測定された。測定されたルシフェラーゼ数値をβガラクトシダーゼ活性数値で補正した。この実験の結果、ＣＭＤＤ‐Ｘ（図１）はＮｕｒｒ１に対してＥＣ50値が７０ｎＭを示した（図２）。化合物１は２８ｎＭ、化合物４は７ｎＭ、化合物７は３２ｎＭ、化合物８は２５ｎＭのＥＣ50値を示した。前記化学式Ｉの残りの化合物もＣＭＤＤ‐Ｘと類似した活性値を示した。また、様々な核受容体（ＲＸＲ、ＰＰＡＲ、ＰＸＲ、ＣＡＲ、ＥＲ、ＬＲＨ‐１、ＧＲ、ＮＧＦＩ‐Ｂ、ＥＲＲ、Ｒｅｖ‐ｅｒｂ、ＧＣＮＦ、ＴＲ、ＨＮＦ４、ＣＯＵＰ、ＥＡＲ、ＶＤＲ、ＡＲ、ＤＡＸ‐１、ＴＬＸ、ＶＤＲ）に対する選択性を測定するために、同一の方法で各種核受容体に対する活性を測定した。ＣＭＤＤ‐Ｘは他の核受容体に対しては全く活性を示すことなく優れた選択性を示した（図３）。それ以外の化学式Ｉの化合物も他の核受容体に対して活性を示すことなく優れた選択性を示した。したがって、前記化学式Ｉの化合物はＮｕｒｒ１に対して選択的な化合物であることを立証した。
実施例８３：本発明による化学式Ｉの化合物の核受容体（ＬＸＲ）に対する活性効能検証および選択性測定
トレンスペッション検索には動物細胞株ＣＶ‐１を用いた。細胞は５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＤＭＥＭ培地に培養された。培地には１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μg／ｍｌのストレプトマイシンが含まれた。実験の最初日にＣＶ‐１細胞を９６ウェル（well）プレート（plate）に５，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種した。二日目の接種された細胞にＧＡＬ‐ｈＬＸＲαまたはＧＡＬ‐ｈＬＸＲβを発現するプラスミド（plasmid）、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するプラスミドおよびβガラクトシダーゼを発現するプラスミドをトランスフェクション試薬であるSuperfect（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてトランスフェクションした。１６時間後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解している化学式Ｉの化合物をトランスフェクションした細胞に濃度別に処理した（この際、ＬＸＲアゴニスト（agonist）であるＴ０９０１５１７の最終濃度は５００ｎＭにした）。負の対照群としてはジメチルスルホキシドを最終濃度１％になるように処理した。２４時間培養した後、細胞溶解試薬（lysis buffer）を用いて細胞を溶解し、ルミノメーター（luminometer）でルシフェリン（luciferin）を添加してルシフェラーゼ活性を測定した。βガラクトシダーゼ活性は、ＯＮＰＧ試薬を添加した後、ＥＬＩＳＡリーダー（ELISA reader）で測定された。測定されたルシフェラーゼ数値をβガラクトシダーゼ活性数値で補正した。この実験の結果、ＣＭＤＤ‐ＸはＬＸＲに対して２０ｎＭのＩＣ50値を示した。また、化合物１は２１ｎＭ、化合物４は５ｎＭ、化合物７は１１ｎＭ、化合物８は８５ｎＭのＩＣ50値を示した。前記化学式Ｉの残りの化合物もＣＭＤＤ‐Ｘと類似した拮抗活性値を示した。また、様々な核受容体（ＲＸＲ、ＰＰＡＲ、ＰＸＲ、ＣＡＲ、ＥＲ、ＬＲＨ‐１、ＧＲ、ＮＧＦＩ‐Ｂ、ＥＲＲ、Ｒｅｖ‐ｅｒｂ、ＧＣＮＦ、ＴＲ、ＨＮＦ４、ＣＯＵＰ、ＥＡＲ、ＶＤＲ、ＡＲ、ＤＡＸ‐１、ＴＬＸ、ＶＤＲ）に対する選択性を測定するために同一の方法で各種核受容体に対する拮抗活性を測定した（各核受容体に対するアゴニストのみ交替する）。ＣＭＤＤ‐Ｘは他の核受容体に対しては全く拮抗活性を示すことなく優れた選択性を示した。それ以外の化学式Ｉの化合物も他の核受容体に対して拮抗活性を示すことなく優れた選択性を示した。したがって、前記化学式Ｉの化合物はＬＸＲに対して選択的な拮抗剤化合物であることを立証した。
実施例８４：前記化学式Ｉの化合物の抗糖尿効能検証
本実施例では、本発明による前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）の糖尿病予防および治療効能、検証のためにインスリン非依存性糖尿モデル動物であるＢＫＳ．Ｃｇ‐＋Ｌｅｐｒdb／＋Ｌｅｐｒdb（ｄｂ／ｄｂ）マウスと高脂肪飼料を摂取させた一般のマウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）を用いた。ＣＭＤＤ‐Ｘを前記疾患動物モデルに経口投与した後、投与群と対照群との糖尿関連指標を測定して糖尿病の予防および治療剤としての効能を検証した。２型糖尿動物モデルであるＢＫＳ．Ｃｇ‐＋Ｌｅｐｒdb／＋Ｌｅｐｒdb（ｄｂ／ｄｂ）（雄、７週令）を購入して用いた。１週間ペレット形態の一般飼料（lab‐chow）を提供して飼育環境に適応させた後、血糖と体重が同様になるように乱塊法（randomized block design）によって実験動物を１８匹ずつ２群に分類した。また他の動物モデルである高脂肪飼料を摂取させた一般のマウスはＣ５７ＢＬ／６Ｊ６週令を購入して２週間実験室環境に適応させた後、高脂肪食餌３５％の脂肪食（fat diet）（重量割合、Research Diets．Co．Ltd．）を１４週間摂取させた。ＣＭＤＤ‐Ｘによる糖尿病の予防および治療効能は、経口投与して観察した。負の対照群としては薬物輸送体である０．５％カルボキシメチルセルロースのみを摂取させたマウスが用いられ、ｄｂ／ｄｂマウスは４週間総２８日を、高脂肪飼料を摂取させたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは最後の６週間を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの容量で薬物を経口投与した。投与が終了した実験動物は、解剖する前に１５時間絶食させた後、眼窩静脈叢採血により採取した血液をヘパリンで処理した後１，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離して血漿を分離し、インスリン（insulin）、アディポネクチン濃度を測定するために分析を行うまで‐７０℃に冷蔵保管した。膵臓組織はＰＢＳを含む１０％ホルムアルデヒド溶液で固定させた。残りの臓器組織は摘出直後に液体窒素に急速冷却させた後、‐７０℃に保管して分析した。対照群と投与群に対してＴ‐検定を行って有意差が５％未満（Ｐ＜０．０５）である時に推計的有意性を有すると判断した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）の血糖降下効能を測定するために、実験を終了する前に、食後および１５時間空腹後にｄｂ／ｄｂマウスの尾静脈から採血した後、グルコースオキシダーゼ方法を用いて血糖を測定した。飼料を摂取した後、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖は、対照群に比べて投与群が２３．６％低く、空腹時の血糖は約２６．３％減少した（図４）。化合物７の投与群は飼料摂取後と空腹時の血糖がそれぞれ２７％と２８％を示す。
ＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を４週間経口投与したｄｂ／ｄｂマウスの眼窩静脈で得た血漿のインスリンおよびアディポネクチン濃度は、ＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。対照群とＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血漿インスリンの濃度は図５のとおりである。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群のインスリン血中濃度が対照群に対して７０％と大きく減少した。化合物７の投与群のインスリン血中濃度も対照群に対して７３％と大きく減少した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の糖尿の改善を確認することができる分子指標であるアディポネクチンの全体量が有意性のある増加を示した（ｐ＜０．０５以下、図６）。さらに実質的な生理的機能を行うアディポネクチン重合体も推計的有意性のある増加を示した（ｐ＜０．０１以下、図７）。したがって、ＣＭＤＤ‐Ｘおよび化合物７は、インスリン調節および血糖降下に優れた効能を有することが立証された。
実験終了日に１５時間の絶食させた後、ブドウ糖溶液を体重ｋｇ当たり１ｇずつ腹腔内に投与し、それぞれ時間の経過に応じてｄｂ／ｄｂマウスの尾採血により血液を収集した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と対照群の時間別の血糖を測定した結果は図８のとおりである。実験結果、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖レベルは、糖を投与した４５分前後に上昇してから１２０分になったときに有意的に減少した。反面、対照群は、１２０分になっても血糖がブドウ糖投与前のレベルに回復しなかった。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群のインスリン抵抗性テスト（３ｕｎｉｔ／ｋｇ）の結果は図９のとおりである。インスリンを投与した後、４０分にわたってＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖が対照群に比べて有意的に減少し、対照群に比べて血糖が非常に効果的に減少する傾向を示した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の最終血糖は、対照群に対して５７％の減少を示した。化合物７の投与群の最終血糖は、対照群に対して５８％の減少を示した。
ｄｂ／ｄｂマウスと同様な方法で高脂肪食餌によって糖尿が誘導された疾患動物も実験終了日に１５時間絶食させた後、ブドウ糖溶液を体重ｋｇ当たり１ｇずつ腹腔内に投与し、それぞれ時間の経過に応じてマウス尾採血により血液を収集した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と対照群の時間別の血糖レベルを観察した結果は図１０のとおりである。実験結果、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の血糖が対照群に比べてより速く回復することを示した。同様に、ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群のインスリン抵抗性テスト（１ｕｎｉｔ／ｋｇ）結果は図１１のとおりである。インスリンを投与した後、４０分にわたって投与群の血糖が対照群に比べて有意的に減少し、対照群に比べて血糖が速く減少してから速く回復することを確認した。化合物７を投与した場合にも類似した効能を示した。
作用機序を究明するために遺伝子発現分析を行った。遺伝子分析はマイクロアレイ（micro‐array）とＱ‐ＲＴ ＰＣＲ法を用いた。ＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を摂取させたマウスでは解糖作用（glycolysis）バイオマーカーであるＧｙｋが１．３倍増加し、分解されたブドウ糖を用いて脂肪酸を合成する遺伝子であるＬＸＲ、ＳＲＥＢＰ１ｃおよびＳＣＤ１遺伝子の発現が大きく増加した（図１２）。このように新たに生成された脂肪を燃焼して熱として放出する遺伝子であるＰＰＡＲαとＵＣＰの発現が増加した（図１３）。したがって、ＣＭＤＤ‐Ｘは、アディポネクチンを増加させることでブドウ糖を分解して脂肪に変え、これをまた分解して熱として放出することにより抗糖尿効能を示した。化合物７を摂取させたマウスも同様な作用機序を示した。
実施例８５：本発明による化学式Ｉの化合物の糖尿合併症である腎不全症に対する効能検証
糖尿合併症である腎不全症の治療効能を検証するためにｄｂ／ｄｂ疾患動物モデルを用いた。８週令であるｄｂ／ｄｂマウスに４週間前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの容量で経口投与した後、腎不全症の治療マーカーである血中尿素窒素量を測定した。ＣＭＤＤ‐Ｘ投与群の結果は図１４に示した。化合物７はＣＭＤＤ‐Ｘより若干優れた効能を示した。したがって、前記化学式Ｉの化合物は、糖尿合併症である腎不全症に対しても優れた効能を示す。
実施例８６：本発明による化学式Ｉの化合物の脂肪肝治療効能検証
本実施例では、本発明による前記化合物の脂肪肝の予防および治療効能検証のために薬物による脂肪肝発病モデル、高脂肪による脂肪肝発病モデル、ＭＣＤ（methione‐deficient diet）による脂肪肝発病モデルを用いた。一般飼料（chow diet）を摂取させたマウスに核受容体ＬＸＲアゴニスト（agonist、T０９０１３１７）を同時に投与して脂肪肝を誘導した後、前記化学式Ｉの化合物による脂肪肝の予防および治療効能を検証した。ＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を疾患動物モデルに経口投与した後、投与群と対照群との脂肪肝関連指標を測定して脂肪肝の予防および治療効能を検証した。負の対照群としては薬物輸送体である０．７５％カルボキシメチルセルロースのみを摂取させたマウスが用いられた。まず一般飼料を摂取させたＣ５７ＢＬ／６ＪのマウスにＬＸＲアゴニスト（agonist）［Ｔ０９０１３１７（１０ｍｇ／ｋｇ）］を５日間、一日１回経口投与して脂肪肝発病を誘導した。また、前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７、１０ｍｇ／ｋｇ）をＬＸＲアゴニストと同時に投与して脂肪肝の発病予防および治療効能を検証した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊのマウスに３５％高脂肪飼料を８週間摂取させて脂肪肝を誘導した後、高脂肪食とともにＣＭＤＤ‐Ｘ（または化合物７）を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの容量で６週間経口投与した。ｏｂ／ｏｂ動物モデルにＭＣＤ dietを４週間摂取させて脂肪肝を誘導しながら、前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７、１０ｍｇ／ｋｇ）を同時に経口投与して脂肪肝の発病予防および治療効能を検証した。分析結果、薬物による脂肪肝発病モデル、高脂肪による脂肪肝発病モデル、ＭＣＤによる脂肪肝発病モデル全てにおいて肝への脂肪吸収を抑制した。それだけでなく、肝における脂肪酸生合成を抑制し、蓄積された脂肪酸を分解して熱として放出することで血中ＬＤＬが減少し、肝機能が大きく改善した。これは、肝機能のバイオマーカーであるＡＬＴの減少と炎症サイトカインであるＭＣＰ‐１およびＴＮＦａの減少を示した（図１５〜図１９）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
実施例８７：本発明による化学式Ｉの化合物の抗動脈硬化症効能検証
本実施例では、本発明による前記化学式Ｉの化合物（例：ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）の抗動脈硬化症効能を検定するためにＬＰＳによって活性化されたＲａｗ２６４．７マクロファージとＴＮＦ‐αによって活性化されたＨＵＶＥＣ内皮細胞を用いた。Ｒａｗ２６４．７のマクロファージは５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＤＭＥＭ培地に培養された。培地には１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μg／ｍｌのストレプトマイシンが含まれた。化合物処理する一日前にｒａｗ２６４．７の細胞を６ウェル（well）プレート（plate）に５０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種し、翌日、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを濃度別に１時間前処理した後、１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを２４時間処理してｑＲＴ‐ＰＣＲを行った。ＴＮＦ‐αとＩＬ‐６は動脈硬化症の発病に係るサイトカインであり、マクロファージで主に生成されて炎症反応を誘発して白血球を誘導し、動脈硬化症を進行させる。化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの濃度が増加するに伴いＴＮＦ‐αとＩＬ‐６の遺伝子の発現が有意的に減少した（図２０、図２１）。また、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを処理した培地でＥＬＩＳＡ（Enzyme‐linked immunosorbent assay）実験を行った。前記結果と同様に、ＩＬ‐６の分泌が有意的に減少する結果を得た（図２２）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
前記実験で処理したｒａｗ２６４．７のマクロファージの培地内の一酸化窒素（Nitric oxide；ＮＯ）の濃度を測定した。ＮＯは動脈硬化症が進行した損傷部位に存在するマクロファージや泡沫細胞で生成されるが、これは血液内で酸化的ストレスを誘発してｏｘＬＤＬの生成を誘発し、動脈硬化症進行部位の破裂に係る。また、従来報告されたｉＮＯＳおよびａｐｏＥ欠損マウス結果からｉＮＯＳが生成するＮＯは動脈硬化症の発病と進行に重要因子として作用することが分かる（Detmers PA et al．，J Immunol．２０００．，３４３０‐３４３５）。ＮＯ assay結果、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの濃度が増加するにつれてＮＯの発現が有意的に減少する結果を得た（図２３）。前記化合物ＣＭＤＤ‐ＸによってｉＮＯＳの発現が調節されるかを確認するために化合物を１時間前処理した後、８時間１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳで活性化されたＲａｗ２６４．７マクロファージからウェスタンブロット（western blotting）を行った。その結果、ＬＰＳによって増加したｉＮＯＳの発現が化合物ＣＭＤＤ‐Ｘによって減少した（図２４）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
ＭＣＰ‐１は動脈硬化症に重要に係るサイトカインであり、内皮細胞で生成されて炎症部位への単核球誘導を促進して動脈硬化症の初期病変形成に寄与する（Gerszten RE et al、NATURE、１９９９、７１８‐７２３）。ＨＵＶＥＣ内皮細胞は５％二酸化炭素が含まれた３７℃の細胞培養器でＥＧＭ‐２培地に培養された。化合物ＣＭＤＤ‐Ｘ処理一日前にＨＵＶＥＣ内皮細胞を６ウェル（well）プレート（plate）に３０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで接種し、翌日、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを濃度別に１時間前処理した後、１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ‐αを６時間処理してｑＲＴ‐ＰＣＲを行った。ｑＲＴ‐ＰＣＲの結果、化合物ＣＭＤＤ‐Ｘの濃度が増加するにつれてＭＣＰ‐１遺伝子の発現が有意的に減少した（図２５）。また、化合物７を投与した場合にもＣＭＤＤ‐Ｘ投与群と類似した効果が現われた。
動脈硬化症のまた他の重要な因子であるＶＣＡＭ‐１は、動脈硬化症の発病初期に単核球の内皮細胞への付着を媒介し、病変の周縁に発現して病変の拡張に係る（Nakashima Y et al．，Arterioscler Thromb Vasc Biol，１９９８，８４２‐８５１）。前記化合物ＣＭＤＤ‐ＸがＨＵＶＥＣ内皮細胞で細胞間接着分子遺伝子（ＶＣＡＭ‐１）の発現とタンパク質の発現に及ぼす効能を前記実験のような方法で試料を得て、ｑＲＴ‐ＰＣＲとＷｅｓｔｅｒｎ実験を行った。その結果、ＶＣＡＭ‐１の発現は前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘによって有意的に減少し、ＶＣＡＭ‐１タンパク質発現もまた有意的に減少した（図２６、図２７）。
実施例８８：本発明による化学式Ｉの化合物のパーキンソン病治療効能検証
本実施例では、神経変性疾患の一つであるパーキンソン病において、本発明による前記化学式Ｉの化合物のパーキンソン病の予防および治療効能検証のためにＭＰＴＰ（１‐メチル‐４‐フェニル‐１，２，３，６‐テトラヒドロピリジン）を投与したマウスを用いた。パーキンソン病が誘発された疾患モデルに前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘまたは化合物７）を投与した後、マウスの運動能力を測定してパーキンソン病の予防および治療効能を検証した。Ｃ５７ＢＬ／６のマウス（雄、１２週令）を用いた。１週間ペレット形態の一般飼料を提供しながら飼育環境に適応させた後、体重が同様になるように５匹ずつ３群に分類した。ＭＰＴＰを投与する前に、前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを５ｍｇ／ｋｇの濃度で鼻腔投与した。３時間後、ＭＰＴＰ排出抑制剤であるプロベネシド（Probenecid）を２５０ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスの腹腔内に投与し、２５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを２時間後に腹腔投与した。１日に１回投与して総５日間投与し、３日後にマウスの運動能力をロータロッド（Rotarod）を用いて測定した。運動能力の測定は、所定の速度で回転する棒上に乗せられたマウスが底部に落ちずに棒上で存在する時間を測定した。最大１８０秒の時間を与え、次第に速度を高め、休む時間を同様に付与した。実験結果、前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘを処理したグループの運動能力は正常マウスに類似したレベルに回復した（図２８）。化合物７の場合にもＣＭＤＤ‐Ｘと同一の結果が現われた。したがって、前記化合物ＣＭＤＤ‐Ｘと化合物７はパーキンソン病および神経変性疾患の予防および治療に対して優れた効能を示した。
実施例８９．本発明の化学式Ｉの化合物を有効成分とする製剤製造
本発明の前記化学式Ｉの化合物（例：ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）はヒトを含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与することができる。前記化合物の利用は特定の製剤に限定されず、経口投与剤、点滴液剤、錠剤、粉剤、液剤、座薬、外用剤、貼付剤、静脈注射液、散剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、懸濁剤、液剤、アンプル、注射液などに調剤することができ、その他に何れの形状の医薬品にも応用することができる。
製造例１：錠剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で錠剤を製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１０ｍｇ
乳糖９５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
製造例２：散剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で散剤を製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１５ｍｇ
乳糖２０ｍｇ
デンプン１５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム適量
製造例３．カプセル剤の製造
下記成分を混合して通常の方法でハードカブセルを製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）２０ｍｇ
乳糖３０ｍｇ
デンプン２５ｍｇ
タルク２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム適量
製造例４．ソフトカプセル剤の製造
下記成分を混合して通常の方法でソフトカプセルの内容物を準備した。１つのカプセル当たりに、ゼラチン１３２ｍｇ、濃グリセリン５０ｍｇ、７０％ジソルビトール液６ｍｇ、および着香剤としてエチルバニリン適量、コーティング基剤としてカルナウバロウを用いて通常の方法でソフトカプセルを製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）２０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００ ４００ｍｇ
濃グリセリン５０ｍｇ
精製水３５ｍｇ
製造例５．懸濁剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で懸濁剤を製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１５ｍｇ
異性化糖１０ｇ
砂糖２５ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇ
レモンフレーバー適量
精製水を用いて総製造容量を１００ｍｌに合わせる。
製造例６．注射剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で１つのアンプル当たり（２ｍｌ）下記の成分含量で製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）１０ｍｇ
マンニトール１８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水２９７４ｍｇ
第二リン酸ナトリウム２６ｍｇ
製造例７．軟膏剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で軟膏剤（例示１〜３）を製造した。
［例示１］
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．５ｗｔ％
白色ペトロラタム７０ｗｔ％
鉱油５ｗｔ％
ポリオキシルステアリルエーテル５ｗｔ％
ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ４００またはＵＳＰ）１９．２ｗｔ％
ブチルヒドロキシアニソール０．３ｗｔ％
［例示２］
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．５ｗｔ％
白色ペトロラタム７０ｗｔ％
鉱油５ｗｔ％
ポリオキシルステアリルエーテル５ｗｔ％
ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ４００またはＵＳＰ）１９．２ｗｔ％
ブチルヒドロキシアニソール０．２ｗｔ％
パラベン（例：メチルパラベンまたはプロピルパラベン）０．１ｗｔ％
［例示３］
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．０１〜２ｗｔ％
白色ペトロラタム３０〜７５ｗｔ％
鉱油２〜１０ｗｔ％
ポリオキシルステアリルエーテル０．３〜１０ｗｔ％
ポリエチレングリコール（例：ＰＥＧ４００またはＵＳＰ）２〜４５ｗｔ％
ブチルヒドロキシアニソール０ｗｔ％または０．００２〜２．５ｗｔ％
パラベン（例：メチルパラベンまたはプロピルパラベン）０ｗｔ％または０．０１〜１．５ｗｔ％
製造例８．クリーム剤の製造
下記成分を混合して通常の方法で外部局所用クリーム剤（例示１〜２）を製造した。
［例示１］
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．１ｗｔ％
白色ペトロラタム４０ｗｔ％
鉱油１１ｗｔ％
ポリオキシルステアリルエーテル８．５ｗｔ％
プロピレングリコール１８ｗｔ％
ブチルヒドロキシアニソール０．０２ｗｔ％
精製水適量（２２．３８ｗｔ％）
［例示２］
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．０１〜３ｗｔ％
白色ペトロラタム３０〜７５ｗｔ％
鉱油２〜１０ｗｔ％
ポリオキシルステアリルエーテル０．３〜１０ｗｔ％
プロピレングリコール０．３〜４５ｗｔ％
ブチルヒドロキシアニソール０．００２〜２．５ｗｔ％
パラベン（例：メチルパラベンまたはプロピルパラベン）０．０１〜３．５ｗｔ％
精製水適量（２〜３０ｗｔ％）
製造例９．飲料の製造
下記成分に精製水を適量混合して通常の方法で総１００ｍｌになるように飲料を製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）２ｍｇ
クエン酸９ｇ
白糖９ｇ
ブドウ糖２．８ｇ
ＤＬ‐リンゴ酸０．２５ｇ
精製水適量
製造例１０．食品の製造
１０‐１．料理用調味料の製造
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部として健康増進用の料理用調味料を製造した。
１０‐２．粉食の製造
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部で小麦粉に添加し、これを用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカーおよび麺類を製造して健康増進用食品を製造した。
１０‐３．乳製品（dairy products）の製造
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部で牛乳に添加し、前記牛乳を用いてバター、アイスクリーム、粉ミルクおよび離乳食のような様々な乳製品を製造した。
１０‐４．ジュースの製造
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）を０．００１〜０．２重量部でトマト、ニンジンなどの野菜や、リンゴ、ブドウ、オレンジ、パイナップルなどの果物ジュース１，０００ｍｌに添加して健康増進用ジュースを製造した。
製造例１１．動物飼料の製造
下記成分を混合して通常の方法で動物用飼料１ｋｇを製造した。
前記化学式Ｉの化合物（ＣＭＤＤ‐Ｘ、化合物７）０．１ｇ
カゼイン２００ｇ
トウモロコシデンプン（cornstarch）４００ｇ
ジェトロース（dyetrose）１３０ｇ
砂糖１００ｇ
セロース５０ｇ
大豆油（soybean oil）７０ｇ
抗酸化剤（例：t‐butylhydroquinone）０．０２ｇ
無機物（例：salt mix）３５ｇ
ビタミン（例：vitamin mix）１０ｇ
Ｌ‐シスチン（L‐cystine）３ｇ
重酒石酸コリン（Choline bitartrate）２ｇ
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、優れたＮｕｒｒ１活性により、血糖を調節および維持し、インスリン非依存性糖尿病を治療し、これによる合併症の発病を予防することができる。また、糖代謝に係るホルモンの調節によりインスリン感受性を向上させ、膵臓の機能を保護することで空腹時血糖を調節し、糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の発病を予防することができ、糖尿病および糖尿合併症（足部潰瘍症および腎不全症）の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、脂肪細胞の分化を抑制する効果に優れ、肥満の改善、予防および治療に有用である。
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、肝における脂肪酸生成を抑制し、肝に蓄積された脂肪酸を燃焼して熱として放出するβ酸化を増進させることで肝における脂肪蓄積を著しく減少させ、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、悪玉コレステロール（ＬＤＬ）を減少させ、マクロファージと内皮細胞由来の炎症性サイトカインと信号機序タンパク質および肝における脂質生合成酵素の発現を抑制させることができ、単独でまたは現在まで開発された従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤形態で、高脂血症、動脈硬化症などの心血管系疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、Ｎｕｒｒ１を活性化させる本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、単独でパーキンソン病、躁鬱病、精神分裂症のような脳疾患の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。
また、本発明による化学式Ｉのセスタテルペン化合物は、従来のＬＸＲアゴニスト（agonists）との複合製剤として、アルツハイマー病の改善、治療および予防のための組成物の有効成分として用いることができる。

Claims (40)

  1. ＺはＯまたはＳであり；
    ｍは、１〜５の整数であり；
    前記Ｒ1およびＲ21のヘテロアリール、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8のアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ22〜Ｒ25およびＲ31のアルキル、Ｒ11およびＲ12のヘテロアリール、アリール、アルケニル、アルキニル、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ´およびＲ´´のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ14のアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ17およびＲ32〜Ｒ35のアリール、アルキル、Ｒ18のアルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、Ｒ26のアルキル、アリール、アルキルジアリールシリルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｒ27のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｒ28のアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、Ｒ29のアルキル、アルキルカルボニル、アリールは、それぞれ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロゲン、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリール、（Ｃ６‐Ｃ２０）アル（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルチオ、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールチオ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルアミノ、モノまたはジ（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキル（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールアミノ、（Ｃ１‐Ｃ８）アルキルカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールカルボニル、（Ｃ１‐Ｃ８）アルコキシカルボニル、（Ｃ６‐Ｃ２０）アリールオキシカルボニル、（Ｃ２‐Ｃ２０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミルおよびカルボキシルからなる群から選択される一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよく、
    前記ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む。］
  3. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および治療用の薬学的組成物。
  4. 前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
  6. 前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項３に記載の薬学的組成物。
  7. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
  8. 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学的組成物。
  10. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
  11. 前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および治療用の薬学的組成物。
  13. 前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
  15. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および治療用の薬学的組成物。
  16. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
  17. 前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項１６に記載の機能性食品および飲料組成物。
  18. 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項１６に記載の機能性食品および飲料組成物。
  19. 前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項１６に記載の機能性食品および飲料組成物。
  20. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
  21. 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項２０に記載の機能性食品および飲料組成物。
  22. 前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項２０に記載の機能性食品および飲料組成物。
  23. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
  24. 前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項２３に記載の機能性食品および飲料組成物。
  25. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
  26. 前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項２５に記載の機能性食品および飲料組成物。
  27. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または化粧品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、肥満の予防および改善用の機能性化粧品組成物。
  28. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、Ｎｕｒｒ１活性化による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
  29. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、ＬＸＲ抑制活性による疾患の予防および改善用の機能性食品および飲料組成物。
  30. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、糖尿病、糖尿合併症、心血管系疾患、脂肪肝疾患または肥満の予防および改善用の機能性飼料組成物。
  31. 前記糖尿合併症は、足部潰瘍症または腎不全症であることを特徴とする、請求項３０に記載の機能性飼料組成物。
  32. 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）および動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項３０に記載の機能性飼料組成物。
  33. 前記脂肪肝疾患は、アルコール性、非アルコール性またはウイルス性の脂肪肝疾患であることを特徴とする、請求項３０に記載の機能性飼料組成物。
  34. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、心血管系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物。
  35. 前記心血管系疾患は、高脂血症、動脈硬化症（atherosclerosis）または動脈硬化性脳卒中であることを特徴とする、請求項３４に記載の機能性飼料組成物。
  36. 前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項３４に記載の機能性飼料組成物。
  37. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩を含むことを特徴とする、中枢神経系疾患の予防および改善用の機能性飼料組成物。
  38. 前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病、精神分裂症または躁鬱病であることを特徴とする、請求項３７に記載の機能性飼料組成物。
  39. 請求項１に記載の化学式Ｉで表されるセスタテルペン化合物、その立体異性体、その鏡像異性体、生体内で加水分解可能なその前駆体、または食品添加物として許容可能なそれらの塩、およびＬＸＲアゴニスト（agonist）を含むことを特徴とする、アルツハイマー病の予防および改善用の機能性飼料組成物。
  40. 前記ＬＸＲアゴニスト（agonist）は、Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）‐Ｎ‐［４‐［２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシ‐１‐（トリフルオロメチル）エチル］フェニル］‐ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７）または３‐［３‐［［［２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２，２‐ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ］ベンゼン酢酸（ＧＷ３９６５）であることを特徴とする、請求項３９に記載の機能性飼料組成物。
JP2013528120A 2010-09-07 2011-09-07 セスタテルペン化合物およびこれらの物質の用途 Withdrawn JP2013542183A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20100087552 2010-09-07
KR10-2010-0087552 2010-09-07
KR10-2011-0020118 2011-03-07
KR20110020118 2011-03-07
PCT/KR2011/006638 WO2012033353A2 (ko) 2010-09-07 2011-09-07 세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013542183A true JP2013542183A (ja) 2013-11-21

Family

ID=45811085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013528120A Withdrawn JP2013542183A (ja) 2010-09-07 2011-09-07 セスタテルペン化合物およびこれらの物質の用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20130274212A1 (ja)
EP (1) EP2615094A4 (ja)
JP (1) JP2013542183A (ja)
KR (1) KR101901741B1 (ja)
CN (1) CN103517908A (ja)
AU (1) AU2011299703A1 (ja)
BR (1) BR112013005425A2 (ja)
CA (1) CA2811145A1 (ja)
RU (1) RU2013115395A (ja)
WO (1) WO2012033353A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103858820A (zh) * 2014-03-11 2014-06-18 广西大学 一种小型猪2型糖尿病模型的制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11166949B2 (en) 2016-04-27 2021-11-09 The Board Of Regents Of The University Of Texas System NURR1 activation in the treatment of metabolic disorders and as an exercise mimetic
KR101674622B1 (ko) * 2016-07-07 2016-11-09 국민대학교산학협력단 세스퀴테르펜 유도체의 신규한 용도
WO2023173232A1 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 The University Of British Columbia Alotaketal compounds and derivatives thereof for use as antiviral agents

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69720429T9 (de) 1996-02-02 2004-09-23 Merck & Co., Inc. Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
US6316503B1 (en) 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
AU775630B2 (en) 1999-04-30 2004-08-05 Arch Development Corporation Steroid derivatives
AU6074700A (en) 1999-07-08 2001-01-30 Tularik Inc. Compositions and methods for raising hdl cholesterol levels
AU2000235960A1 (en) 2000-02-14 2001-08-27 Tularik, Inc. Lxr modulators
EP1318976B1 (en) 2000-09-18 2004-11-24 Glaxo Group Limited Substituted aminopropoxyaryl derivatives useful as agonists for lxr
CA2438221A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 The University Of Chicago Steroidal derivatives
AU2002336433A1 (en) 2001-10-08 2003-04-22 Eli Lilly And Company Tricyclic compounds useful for modulating lxr
JP2005518362A (ja) 2001-11-21 2005-06-23 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 脂質異常状態を治療するための治療用化合物
JP2005519042A (ja) 2001-12-20 2005-06-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 異脂肪血症状態を治療するための治療用化合物
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
MXPA04006203A (es) 2001-12-21 2004-10-15 Pharmacia Corp Moduladores aromaticos del receptor x de higado de tioeter.
EP1465882B1 (en) 2001-12-21 2011-08-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Hetrocyclic modulators of nuclear receptors
AU2003222083A1 (en) 2002-03-27 2003-10-13 Smithkline Beecham Corporation Acid and ester compounds and methods of using the same
ATE453389T1 (de) 2002-03-27 2010-01-15 Smithkline Beecham Corp Bestimmte pharmazeutisch wertvolle substituierte aminoalkyl-heterocyclen
EP1575495A4 (en) 2002-03-27 2009-12-02 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
AU2003228614A1 (en) 2002-04-23 2003-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lxr modulators
WO2003090746A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
AU2003223684A1 (en) 2002-04-23 2003-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lxr modulators for the treatment of cardiovascular diseases
US6822120B2 (en) 2002-05-24 2004-11-23 Pharmacia Corporation Sulfone liver X-receptor modulators
US6900244B2 (en) 2002-05-24 2005-05-31 Pharmacia Corporation Anilino liver X-receptor modulators
WO2004009091A1 (en) 2002-06-17 2004-01-29 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
AU2003238157A1 (en) 2002-06-18 2003-12-31 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
WO2004011448A1 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
EP1407774A1 (en) 2002-09-10 2004-04-14 LION Bioscience AG 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds
US20040110947A1 (en) 2002-09-17 2004-06-10 Pharmacia Corporation Aromatic liver X-receptor modulators
WO2004072041A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Care X S.A. Tetrahydroquinolines as agonists of liver- x receptors
WO2004076418A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
GB0316237D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0316232D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1660459A2 (en) 2003-08-12 2006-05-31 Amgen inc. Arylsulfonamidobenzylic compounds
WO2005023247A1 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2005023196A2 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2005023188A2 (en) 2003-09-03 2005-03-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
JP2006193426A (ja) 2003-09-05 2006-07-27 Sankyo Co Ltd 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
EP2284157A1 (en) 2003-12-12 2011-02-16 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
US8158662B2 (en) 2004-02-11 2012-04-17 Hamilton Compounds and compositions as LXR modulators
BRPI0507626A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Irm Llc compostos e composiçoes como moduladores de lxr
FR2869904B1 (fr) 2004-05-07 2006-07-28 Fournier S A Sa Lab Modulateurs des recepteurs lxr
WO2005113499A1 (ja) 2004-05-20 2005-12-01 Sankyo Company, Limited インドール化合物
WO2006003923A1 (ja) 2004-06-30 2006-01-12 Sankyo Company, Limited 置換ベンゼン化合物
AR050279A1 (es) 2004-08-03 2006-10-11 Wyeth Corp Indazoles como moduladores de lxr utiles en la preparacion de medicamentos pata el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y mediadas por th1 y composiciones farmaceuticas que los contienen como principio activo.
PL1802566T3 (pl) 2004-10-01 2009-05-29 Hoffmann La Roche Podstawione heksafluoroizopropanolem pochodne eteru
AU2005297984B2 (en) 2004-10-27 2009-11-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
CN101087754B (zh) 2004-12-22 2012-01-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 环己烷衍生物
JP2008526841A (ja) 2005-01-10 2008-07-24 アストラゼネカ アクチボラグ 肝臓ｘ受容体調節因子としてのイソチアゾール−３（２ｈ）−オン１，１−ジオキシドのアニリン系誘導体
SE0500058D0 (sv) 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 5
JP2008526842A (ja) 2005-01-10 2008-07-24 アストラゼネカ アクチボラグ 肝ｘ受容体モジュレーターとしてのイソチアゾール−３（２ｈ）−チオン１，１−ジオキシドのアニリン誘導体
SE0500055D0 (sv) 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 3
SE0500056D0 (sv) 2005-01-10 2005-01-10 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 4
WO2006109633A1 (ja) 2005-04-07 2006-10-19 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換インドール化合物
SG162804A1 (en) 2005-06-27 2010-07-29 Exelixis Inc Pyrazole based lxr modulators
US7790745B2 (en) 2005-10-21 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US20070093524A1 (en) 2005-10-25 2007-04-26 Wyeth 5-Lipoxygenase modulators
US20090062260A1 (en) 2005-11-14 2009-03-05 Irm Llc Compounds and compositions as lxr modulators
WO2007081335A1 (en) 2006-01-12 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions
EP2121621B1 (en) 2006-12-08 2014-05-07 Exelixis Patent Company LLC Lxr and fxr modulators
MX2009010567A (es) 2007-03-30 2009-10-22 Hoffmann La Roche Derivados de imidazolidinona.
WO2009021868A2 (en) 2007-08-13 2009-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel piperazine amide derivatives
TW200922582A (en) 2007-08-20 2009-06-01 Organon Nv N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
US8039493B2 (en) 2007-09-27 2011-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl sulfonamide derivatives
US8063088B2 (en) 2008-06-11 2011-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidine derivatives
FR2935380B1 (fr) 2008-08-29 2010-09-10 Galderma Res & Dev Nouveaux composes hexafluoro-2-biphenyl-isopropanol, modulateurs des recepteurs de type lxrs, leur procede de preparation et leur application comme medicaments en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
WO2010039529A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treament of inflammatory disease
AU2009310544A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Snu R&Db Foundation Novel compound with spiro chiral carbon backbone, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
JP2012508250A (ja) 2008-11-07 2012-04-05 ワイス・エルエルシー キノキサリン系のｌｘｒモジュレーター

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103858820A (zh) * 2014-03-11 2014-06-18 广西大学 一种小型猪2型糖尿病模型的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011299703A1 (en) 2013-04-11
EP2615094A2 (en) 2013-07-17
WO2012033353A9 (ko) 2012-06-07
RU2013115395A (ru) 2014-10-20
CA2811145A1 (en) 2012-03-15
CN103517908A (zh) 2014-01-15
KR101901741B1 (ko) 2018-10-01
US20130274212A1 (en) 2013-10-17
WO2012033353A2 (ko) 2012-03-15
WO2012033353A3 (ko) 2012-07-26
BR112013005425A2 (pt) 2018-05-02
KR20120025440A (ko) 2012-03-15
EP2615094A4 (en) 2013-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7339992B2 (ja) セラストロールの類似体
JP6620096B2 (ja) ピラノクロメニルフェノール誘導体、及び代謝症候群または炎症疾患治療用医薬組成物
JPWO2003068205A1 (ja) 肥満治療剤および肥満防止または改善用食品
JP2018531289A6 (ja) セラストロールの類似体
WO2016159577A2 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
US20220370407A1 (en) Composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, containing diterpene-based compound
JP2013542183A (ja) セスタテルペン化合物およびこれらの物質の用途
WO2000053563A1 (fr) Nouveaux ligands de recepteurs nucleaires ppar
TW201808961A (zh) 光學活性吡喃並苯並吡喃基苯酚衍生物及包含其的醫藥組成物
JP2006273839A (ja) アディポネクチン産生増進剤
KR101898610B1 (ko) ＰＰＡＲδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도
JP7223477B2 (ja) Ｔｒｐｖ４活性抑制剤
KR102059160B1 (ko) 다프난 또는 포볼 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP4503302B2 (ja) 脂質代謝改善用組成物および食品
KR101898608B1 (ko) ＰＰＡＲδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도
KR101934074B1 (ko) ＰＰＡＲδ 활성물질의 태자 재프로그래밍 용도
RU2776845C2 (ru) Аналоги целастрола
KR102482984B1 (ko) 베타-펠토보이키놀산을 포함하는 폐섬유화증 및 미세먼지 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20240115589A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing cytokine storm
WO2012049566A1 (en) Combination therapy for use in treating diabetes
KR102276327B1 (ko) 신규 옥사다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물
KR101964889B1 (ko) 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2003063849A9 (fr) Composition pharmaceutique destinee au diagnostic, a la prevention ou au traitement d'un syndrome multifactoriel
JP2011032267A (ja) １１βＨＳＤ１阻害剤およびその用途
KR20140050120A (ko) Ｔｒａｉｌ을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20141202