JP2005519042A - 異脂肪血症状態を治療するための治療用化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、異脂肪血症状態、詳しくは、低下したＨＤＬコレステロールレベルの治療に有用である、式（Ｉ）の新規ＬＸＲリガンドおよびその製薬上許容される塩およびエステルに関する。
【化１】

Description

Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９年８月中の最近の発表（Ｙｏｕｎｇら、３１６頁；Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、３４７頁；Ｂｒｏｏｋｓ−Ｗｉｌｓｏｎら、３３５頁およびＲｕｓｔら、３５２頁）は、遺伝子ＡＢＣＡ１（これまでは当技術分野ではＡＢＣ１としても知られている）に突然変異を有するヒトは高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）が低レベルであるということを示した。低いＨＤＬレベルは、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの関連症状の危険性因子である。したがって、ＡＢＣＡ１遺伝子発現を増加させることによってＨＤＬレベルが高まり、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの関連症状の発生が減少すると予想される。ＡＢＣＡ１遺伝子発現は、細胞がコレステロールを含有することによって増加することが報告されている（Ｌａｎｇｍａｎｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、２５７、２９〜３３頁（１９９９））ＬＸＲαは、コレステロール摂食後のマウス肝臓におけるコレステロール７αヒドロキシラーゼの誘導に必要な核受容体である（Ｐｅｅｔら、Ｃｅｌｌ、９３、６９３〜７０４頁（１９９８））。ＬＸＲαおよびＬＸＲβは、２２−（Ｒ）−ヒドロキシコレステロールおよび他のオキシステロールによって活性化される（Ｊａｎｏｗｓｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ、９６、２６６〜２７１頁（１９９９）、Ｔｈｏｍａｓ Ａ．Ｓｐｅｎｃｅｒら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４４、８８６〜８９７頁、（２００１））。ＬＸＲαおよびＬＸＲβのいくつかの非ステロイド性小分子アゴニストが、ｉｎ ｖｉｖｏで循環ＨＤＬレベル、コレステロール吸収、コレステロールの逆輸送およびＡＢＣＡ１発現に影響を及ぼすと報告されている（Ｊ．Ｒ．Ｓｃｈｕｌｔｚら Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌ．１４、２８３１〜２８３８頁、（２０００）、Ｊ．Ｊ．Ｒｅｐａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８９、１５２４〜１５２９頁、（２０００））。ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβは、ＡＢＣＡ１発現の誘導または調節をもたらすこと、およびＬＸＲの小分子リガンドが、ＡＢＣＡ１発現を増加させ、ＨＤＬレベルを高め、それによってアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および末梢血管疾患および虚血性脳卒中などの関連症状の危険性を減少させる薬剤として有用であることがわかっている。

アテローム性動脈硬化症の危険性因子である、種々の異脂肪血症状態は、現在、数種の異なるクラスの薬剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるスタチン、胆汁酸イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）およびフィブラートで治療されている。しかし、ナイアシンを除いて、これらの治療のほとんどは、その一次作用としてはＨＤＬを上昇させない。スタチンクラスの薬剤は、多数のヒト研究において都合のよい結果があるので、ＬＤＬを、およびより少ない程度ではあるが、ＨＤＬおよびトリグリセリドを調節するために用いられる。主に血漿トリグリセリドの上昇および低ＨＤＬを特徴とする症状は、フィブラートクラスに属する薬剤で治療されることが多い。フィブラートは、多数の事例でトリグリセリドを低下させ、かつ、ＨＤＬを上昇させるＰＰＡＲαアゴニストである。一次作用がＬＸＲによって媒介される薬剤は現在市販されていない。

本発明者らは、今、ＬＸＲリガンド、すなわち、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβリガンドであり、したがって、ＨＤＬレベル、ＡＢＣＡ１遺伝子発現およびコレステロールの逆輸送の調節に有用であると予想される新規クラスの小分子を発見した。本化合物は、動物モデルにおいてＨＤＬの血漿レベルを上昇させること、およびｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞からのコレステロール流出を増加させることがわかった。これらの生物活性は、コレステロールの逆輸送にとって重要なものである。

本発明の新規化合物は、異脂肪血症、特に、低血漿ＨＤＬコレステロールレベルの処置、ならびに、アテローム性動脈硬化症の根本的な原因またはいっそう悪化させる因子である、アテローム性プラークにおける脂質蓄積の治療および／または予防のための処置として意図される。

次式Ｉの化合物は新規ＬＸＲリガンドであり、望ましいレベルよりも低いＨＤＬコレステロールを含めて異脂肪血症状態の処置に有用である。

本発明の一目的は、治療上有効量の式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、低下した血漿ＨＤＬコレステロールレベルを治療する方法を提供することである。

もう１つの目的は、必要に応じて、予防上または治療上有効量の式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、異脂肪血症状態を予防する方法または治療する方法を提供することである。

さらなる目的として、必要に応じて、予防上または治療上有効量の式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症が発症する危険性のある、またはすでにアテローム硬化性疾患にかかっている患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性を防ぐ方法または減少させる方法、ならびに、ひと度臨床上明らかとなれば、アテローム硬化性疾患の進行を停止させる方法または遅らせる方法を提供する。本発明の方法はまた、黄色腫およびアテローム硬化性病変などの組織沈着物から、それらの病変の細胞からのコレステロールの流出を促進することによって、コレステロールを除去するよう働く。さらなる目的は以下の詳細な記載から明らかとなろう。

本発明のその他の目的は、式Ｉの化合物の製造方法を提供すること、およびこれらの化合物を含む新規薬剤組成物を提供することである。さらなる目的は以下の詳細な説明から明らかとなろう。

本発明の新規ＬＸＲリガンドは次式Ｉの化合物

およびその製薬上許容される塩およびエステルである
［式中、
Ｒ^１は
（ａ）−ＣＦ_３、
（ｂ）−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−Ｃ_１〜６アルキル、および
（ｅ）−Ｃ_１〜２アルキル−フェニル
からなる群から選択され、
Ｒ^２は
（ａ）−Ｃ_１〜６アルキル、
（ｂ）−ＣＯＯＲ^３、
（ｃ）−ＣＲ^３Ｒ^４−Ｏ−Ｒ^５、
（ｄ）−ＣＲ^３Ｒ^４−Ｓ−Ｒ^５、および
（ｅ）−ＣＯＲ^３
からなる群から選択され、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、出現するごとに、−Ｈ、フェニルおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
ｎは２、３、４、５および６から選択される整数であり、
Ｚは

および

（ここで、ｍは０、１および２から選択される整数である）
から選択され、
Ｘは
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
（ｃ）−Ｃ_１〜６アルキル、および
（ｄ）−ＣＨ_２ＣＦ_３
からなる群から選択され、
Ｙは
（ａ）非置換であるか、出現するごとに、以下からなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル：
（ｉ）−ＣＯＯＲ^３、
（ｉｉ）−ＣＯＮＨ_２、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）チエニル、
（ｖｉ）−Ｓ−フェニル、
（ｖｉｉ）テトラゾリル、
（ｖｉｉｉ）ＮＲ^６Ｒ^７、
（ｉｘ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
（ｘ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜３アルキル、
（ｂ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
（ｃ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフラニル、
（ｄ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたピリジル、
（ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたチエニル、
（ｆ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル、および
（ｇ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３および−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された、炭素の総数が３〜５である、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ^６は−Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^７は
（ａ）−ＣＯＣ_１〜３アルキル、
（ｂ）−ＣＯＣＦ_３、および
（ｃ）−ＣＯＯＲ^３、
からなる群から選択され、
Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜４アルケニル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜４アルケニルからなる群から選択され、
ただし、Ｚが−Ｓ（Ｏ）_ｍ−である場合には、Ｙは−Ｃ_１〜８直鎖アルキルであり、また
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＸがＨであり、Ｙが−Ｃ_１〜２アルキルで置換されたフェニルである場合には、Ｃ_１〜２アルキルは、その末端の炭素が−ＣＯＯＲ_３で置換されていない］。

本発明の一実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物である。

第１の実施形態の一クラスは、Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルである式Ｉの化合物である。

第１の実施形態の第２のクラスは、Ｘが−Ｈおよび−Ｃ_１〜６アルキルから選択され、ｎが３、４および５から選択される式Ｉの化合物である。第２のクラスの一サブクラスは、Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルである化合物である。

第１の実施形態の第３のクラスは、Ｙが
（ａ）非置換であるか、出現するごとに、以下からなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル：
（ｉ）−ＣＯＯＲ^３、
（ｉｉ）−ＣＯＮＨ_２、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ハロ、
（ｖ）−Ｓ−フェニル、
（ｖｉ）テトラゾリル、および
（ｖｉｉ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよびＣ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜３アルキル
（ｂ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
（ｃ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフラニル、
（ｄ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたピリジル、
（ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたチエニル、
（ｆ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル
から選択される式Ｉの化合物である。

第３のクラスのサブクラス（ｉ）は、Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルである化合物である。

第３のクラスのサブクラス（ｉｉ）は、Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルであり、Ｘが−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ^８およびＲ^９が独立にＨおよび−Ｏ−Ｃ_１〜４アルケニルから選択され、ｎが３、４および５から選択される化合物である。第３のクラスのサブクラス（ｉｉ）内の特定の例を、表１に式Ｉについて定義する。

第３のクラスのサブクラス（ｉｉｉ）は、Ｒ^１が−ＣＦ_３であり、Ｒ^２がｎ−プロピルであり、Ｘが−Ｈおよび−Ｃ_１〜２アルキルから選択され、ｎが３および４から選択され、Ｒ^８およびＲ^９がＨであり、Ｙが
（ａ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、テトラゾリルおよび−Ｃ_１〜３アルキルから独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル、
（ｂ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたフェニル、
（ｃ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたピリジル、
（ｄ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたチエニル、および
（ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨおよびハロゲンから独立に選択される置換基で一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル
から選択される式Ｉの化合物である。

第３のクラスのサブクラス（ｉｉｉ）内の特定の例を、表２に式Ｉについて定義する。

第３のクラスのサブクラス（ｉｖ）は、Ｒ^１が−ＣＦ_３であり、Ｒ^２がｎ−プロピルであり、ｎが３であり、Ｘがメチルであり、Ｒ^８およびＲ^９がＨであり、Ｙが
（ａ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_１〜３アルキルから独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル、
（ｄ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたフェニル、および
（ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨおよびハロゲンから独立に選択される置換基で一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル
から選択される式Ｉの化合物である。

第３のクラスのサブクラス（ｉｖ）内の特定の例を、表３に式Ｉについて定義する。

本発明の第２の実施形態は、Ｚが−Ｓ（Ｏ）_ｍ−である式Ｉの化合物である。この実施形態の一クラスは、ｍが２である式Ｉの化合物である。本発明の第２の実施形態の特定の例を、表４に式Ｉについて定義する。

本明細書において「アルキル」は、特に断りのない限り、特定数の炭素原子を含む、分枝および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素群、例えば、メチル、（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）イソペンチル、イソヘキシルなどといったその異性体を含むものとする。アルキル基は非置換であるか、本明細書に記載されたところで場合によって置換されていてもよい。

本明細書において用語「Ｃ_１〜４アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝１〜４炭素鎖を指す。二重結合は、アルケニル基炭素とアルケニル基が結合している炭素の間に形成され得る。例えば、二重結合は、アルケニル基が結合している、Ｃ_１〜８直鎖アルキル基の炭素とアルケニル基の隣接する炭素の間に形成され得る。アルケニル置換基の適した例としては、それだけには限らないが、以下のものが挙げられる：＝ＣＨ_２、＝ＣＨ−ＣＨ_３、＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２、＝ＣＨ_２および＝ＣＨ−ＣＨ_３。

用語ハロまたはハロゲンは、特に断りのない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むよう意図される。フルオロが好ましい。

本明細書において用語「チエニル」は、以下の群を指す：

本明細書において用語「製薬上許容される塩」は、一般に、遊離酸を適した有機または無機塩基と反応させることによって調製される、本発明に用いた化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。製薬上許容されるカルボン酸基のエステルは、ジヒドロキシ開環酸スタチンをアルコールで処理することによって作製できる。ジヒドロキシ開環酸スタチンの製薬上許容されるエステルの例としては、それだけには限らないが、−Ｃ_１〜４アルキルならびにフェニル−、ジメチルアミノ−およびアセチルアミノで置換された−Ｃ_１〜４アルキルが挙げられる。本明細書において「Ｃ_１〜４アルキル」としては、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

本明細書において、場合によって置換されていてもよい骨格、例えば、アルキル基、シクロプロピル基、フェニル基、複素環基などを指す場合に、本明細書で用いる語句「独立に、非置換であるか、出現するごとに、独立に選択される置換基で一置換または多置換されている」は、骨格全体の置換の全数が０、１または２以上であり得ること、および所与の骨格中の置換に利用可能な各炭素原子が、独立に、非置換であるか、出現するごとに同一であるかまたは異なる、１個または複数の置換基で一置換または多置換されている場合があり、その結果、安定構造が生じることを意味するものとする。用語「多置換」は、２個または複数の置換、例えば、必要に応じて、二置換、三置換、四置換、五置換およびより高次のものを意味するものとする。

本発明の化合物の選択では、当業者ならば、種々の置換基、すなわち、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３などが、十分に公知の化学構造結合性の原則と一致して選択されるべきであるということを認識されよう。いずれかの可変物（例えば、Ｒ^３、Ｒ^４など）が、いずれかの構成要素中に、または式Ｉ中に２回以上出現する場合には、各出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義とも独立している。また、置換基および／または可変物の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

本発明の化合物はキラルである場合があり、本化合物はジアステリオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ）混合物、ラセミ化合物（ラセミ混合物）として、および個々のジアステリオマー（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｓ）または鏡像異性体として生じる場合があり、特定のキラル中心の立体配置が定義されているか、あるいは示されている場合を除き、すべてのかかる異性体型が本発明の範囲内に含まれる。本明細書に記載した化合物には、オレフィン二重結合を含むものもあり、特に断りのない限り、これらは、ＥおよびＺ双方の幾何異性体を含むものとする。さらに、本発明の化合物の結晶型には、多型として存在し得るものもあり、これも本発明に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物には、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得るものもある。かかる溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。

本明細書に用いた、いくつかの略語は以下の通りである：Ａｃはアセチル［ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−］であり、ＰＧは保護基であり、Ｐｈはフェニルであり、ＰｈＭｅはトルエンであり、Ｂｎはベンジルであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＥＤＡＣ（またはＥＤＣ）は１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドＨＣｌであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシリアジドナトリウムであり、ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムであり、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリンＮオキシドであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＲＴは周囲温度であり、Ｎは正常であり、ｍｍｏｌはミリモルであり、Ｍはモル濃度であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。

本発明の化合物は、以下の一般手順を用いて調製できる。ベンズイソキサゾール中間体は、スキームＩまたは文献で報告された代替合成経路に示されるように、市販の、または容易に入手可能なレゾルシノールから調製できる。例えば、Ｓｈｕｔｓｋｅ，Ｇ．Ｍ．ら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２５（１）、３６頁、（１９８２）；Ｐｏｉｓｓｏｎｎｅｔ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２７（２２）、３８３９〜３８４６頁、（１９９７）、Ｃｒａｂｂｅ，Ｐ．Ｖｉｌｌａｒｉｎｏ，Ａ．Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ ｌ、１９７３、２２２０参照。

以下のスキーム２に示されるように、これらのフェノール系ベンズイソキサゾールは、汎用性を最大にするために、種々のアミン基質との縮合に向けて中間体アルキル化剤に変換することができる。より複雑なアルキル化剤を用いるアルキル化によって、所望の化合物を直接導くことができる。

中間体１の、所望のアミドおよびイミド生成物への変換は、いくつかの経路で達成することができる。１のブロミドをアミンで置換し、次いで、無水物、環状無水物または酸塩化物によって生成した第一アミンまたは第二アミン２をアシル化して一般構造３ａ、３ｂおよび３ｃの化合物を得ることについての例を、以下のスキーム３〜６に示す。スキーム４〜６に示されるアリール、アルキル、ＸおよびＹ基は、式Ｉの化合物について先に定義したアリール、アルキル、ＸおよびＹ基に相当する。その後の加水分解または脱保護によって所望の最終例が生じる場合もある。

本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、脂質疾患を治療する方法、詳しくは、所望よりも低い血漿ＨＤＬコレステロールレベルを治療する方法、ならびに、ＬＸＲ活性によって影響を受ける疾病および状態を治療する方法および／またはその危険性を減少させる方法を提供する。血漿ＨＤＬコレステロールレベルが低下しているか、ＨＤＬコレステロールレベルが上昇することが望まれる患者であればいずれも、本治療を用いることができる。かかる治療を必要とする特に適した患者は、血漿ＨＤＬコレステロールレベルが低下している、すなわち、臨床上望ましいレベルよりも低いものである。現在、臨床上望ましいＨＤＬコレステロールレベルは、男性では約４０ｍｇ／ｄｌ以上、女性では約５０ｍｇ／ｄｌ以上であると考えられている。

本発明の方法はまた、アンギナ、跛行、雑音などの臨床的徴候によってアテローム硬化性疾患の徴候のある患者、心筋梗塞または一過性脳虚血発作を起こしたことのあるもの、または血管造影法、断層撮影またはＭＲＩで診断されたものにおいて、アテローム硬化性プラークまたは黄色腫など組織沈着物への脂質蓄積を防ぐよう、またはそこから脂質を除去するよう働く。

必要に応じて、予防上または治療上有効量の式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性にあるか、すでにアテローム硬化性疾患にかかっている、ヒトをはじめとする哺乳類に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を予防する方法または発症する危険性を減少させる方法、ならびに、臨床上明らかとなったアテローム硬化性疾患の進行を停止させる方法または遅らせる方法をさらに提供する。

アテローム性動脈硬化症は、医学の関連分野で実務にあたっている医師に認められ、理解されている、血管の疾患および症状を包含する。血管再生処置後の再狭窄、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）をはじめとするアテローム硬化性心血管疾患、脳血管性痴呆をはじめとする脳血管疾患、および勃起障害をはじめとする末梢血管疾患はすべて、アテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム硬化性疾患」に包含される。

式Ｉの化合物は、冠動脈心疾患事象、脳血管事象、および／または間欠性跛行の可能性が存在する場合に、発生または再発の危険性を防ぐか、または減少させるために投与することができる。冠動脈心疾患事象は、ＣＨＤによる死亡、心筋梗塞（すなわち、心発作）および冠動脈血管再生処置を含むものとする。脳血管事象は、虚血性または出血性脳卒中（脳血管障害としても知られる）および一過性虚血発作を含むものとする。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書において用語「アテローム硬化性疾患事象」とは、冠動脈心疾患事象、脳血管事象および間欠性跛行を包含するものとする。過去に１種または複数の非致死性のアテローム硬化性疾患事象を経験したことがある人は、かかる事象の再発の可能性がある人である。

したがって、本発明はまた、予防上有効量の式Ｉの化合物を、かかる事象の危険性にある患者に投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象が最初にまたは引き続いて発症する危険性を防ぐか、または減少させる方法を提供する。投与の時点では、患者はアテローム硬化性疾患にかかっている場合も、かかっていない場合も、あるいはそれを発症する危険性にある場合もある。

本治療法で処置される人としては、低下した、または望ましい血漿レベルより低いＨＤＬコレステロールをはじめとする異脂肪血症状態の人、ならびにアテローム硬化性疾患を発症する危険性にあるか、アテローム硬化性疾患事象のある人が挙げられる。標準的なアテローム硬化性疾患の危険性因子は、医学の関連分野で実務にあたっている普通の医師には知られている。かかる既知の危険性因子としては、それだけには限らないが、高血圧、喫煙、糖尿病、低レベルの高密度リポタンパク質コレステロール、およびアテローム硬化性心血管疾患の家族歴が挙げられる。アテローム硬化性疾患を発症する危険性にある人を決定するための公開ガイドラインは、Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ （ＮＣＥＰ） Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｌｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ （Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ），ＪＡＭＡ，２００１；２８５ ２４８６〜２４９７頁に見ることができる。１種または複数の前記危険性因子があると同定された人は、アテローム硬化性疾患を発症する危険性にあると考えられる人の群に含まれるものとする。１種または複数の前記危険性因子があると同定された人、ならびに、すでにアテローム性動脈硬化症にかかっている人は、アテローム硬化性疾患事象にかかる危険性にあると考えられる人の群内に含まれるものとする。

用語「患者」は、本活性薬剤を病状の予防または治療に用いる、哺乳類、特に、ヒトを含む。患者への薬物の投与は、自己投与と他者による患者への投与の双方を含む。患者は、既存の疾病または病状を治療する必要がある場合があり、またはコレステロールの逆輸送によって影響を受ける疾病および病状の危険性を防ぐか、または減少させる予防的処置を望む場合もある。

用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって追及されている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味するものとする。用語「予防上有効量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって、組織、システム、動物またはヒトにおいて防がれることが追及される、生物学的または医学的事象が発症する危険性を防ぐか、または減少させる医薬の量を意味するものとする。詳しくは、患者が受ける、式Ｉの化合物の投与量は、所望の脂質レベル改変量を達成するよう、詳しくは、所望のレベルのＨＤＬコレステロールを達成するよう選択することができる。標的脂質プロフィールに達するために、患者が受ける投与量を長期にわたって滴定してもよい。式Ｉの化合物を利用する投与計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別および病状、治療される症状の重篤度、投与するよう選択された化合物の効力、薬物組合せ、投与経路、患者の腎臓および肝臓機能をはじめとする種々の因子にしたがって選択する。症状の進行を防ぐ、対応するまたは停止させるために必要とされる、治療上有効なまたは予防上有効な投与量を決定するためにこれらの因子を考慮することは、十分に、普通の技術のある臨床家の範囲内である。

本発明の方法に用いる化合物の有効量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇ、または１日あたり単回または分割用量で患者当たり約０．７ｍｇ〜約２１００ｍｇである。より詳しくは、１日当たり単回または分割用量で患者当たり約７ｍｇ〜約１０５０ｍｇの量を投与することができる。しかし、投与量は、前記のように特定の化合物の効力をはじめとする因子に応じて変わる。本発明の活性な薬物は分割用量で、例えば、１日１回〜４回で投与することができるが、単回日用量の活性な薬物が好ましい。

本治療に用いる活性な薬物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよびエマルションなどの経口形で投与することができる。経口製剤が好ましい。

活性な薬物の投与は、いずれの医薬上許容される経路を介してもよく、また、いずれの製薬上許容される剤形であってもよい。これには経口の通常の即放性、徐放性および遅延放出型（例えば、腸溶コーティングされたもの）製薬剤形の使用が含まれる。本発明とともに使用するためのさらなる適した薬剤組成物は、製薬の技術分野の当業者には知られている；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ参照。

本発明の方法では、活性な薬物を、通常、意図される剤形、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル、シロップなどに対して適するよう選択され、従来の薬務と一致する、適した薬剤用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総じて「担体」物質と呼ばれる）との混合物で投与する
例えば、錠剤またはカプセル剤の形の経口投与には、活性な薬物成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、加工糖、加工デンプン、メチルセルロースおよびその誘導体、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールならびに他の還元および非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステリック酸（ｓｔｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなどといった非毒性の製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。液体系での経口投与には、薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などといった非毒性の、製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。さらに、所望のまたは必要な、適した結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤および矯味剤も混合物に組み込むことができる。抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、二亜硫酸カルシウム、ヒドロキノンおよび７−ヒドロキシクマリンなどの安定化剤も、剤形を安定化させるために加えることができる。他の適した成分としては、ゼラチン、甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。

活性な薬物はまた、リポソーム送達系の形、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。

活性な薬物はまた、化合物分子が結合しているモノクローナル抗体を、個々の担体として用いることによって送達することもできる。活性な薬物はまた、ターゲッティングできる薬物担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、活性な薬物は、薬物の徐放を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させてもよい。

本発明はまた、式Ｉの化合物を製薬上許容される担体と組合せることを含む、製剤組成物の調製方法を包含する。式Ｉの化合物を製薬上許容される担体と組合せることによって製造される薬剤組成物も包含される。

広い実施形態では、いずれかの適したさらなる活性な薬剤または薬剤類を、単回投与製剤の、式Ｉの化合物との組合せに用いることができ、または分割投与製剤で患者に投与することができ、これにより活性な薬剤の同時または逐次投与が可能となる。１種または複数のさらなる活性な薬剤を、式Ｉの化合物とともに投与することができる。さらなる活性な薬剤または薬剤類は、脂質改変化合物または他の薬剤活性を有する薬剤、または脂質改変作用と他の薬剤活性の双方を有する薬剤であってもよい。使用することができるさらなる活性な薬剤の例としては、それだけには限らないが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（これには、それだけには限らないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）、ＮＫ−１０４とも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００参照）およびＺＤ−４５２２（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号およびＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１９９９、２４（５）、５１１〜５１３頁参照）としても知られるロスバスタチンをはじめとする、ラクトン化またはジヒドロキシ開環酸型のスタチンおよびその製薬上許容される塩およびエステルが含まれる）；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）；ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤をはじめとするアシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、またチアゾリジンジオンとして知られる構造的クラス内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造的クラス外のＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；クロフィブラート、微粉末化フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）をはじめとするフェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ_６（ピリドキシンとしても知られる）およびそのＨＣｌ塩などの製薬上許容される塩；ビタミンＢ_１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸またはそのナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの製薬上許容される塩もしくはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびβカロテンなどの抗酸化ビタミン；β−遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアザム（ｄｉｌｔｉａｚａｍ）などのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリアン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ）アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する薬剤；阻害剤とアゴニストの双方を含むＦＸＲリガンド；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が挙げられる。さらに、本発明の式Ｉの化合物は、ＡＩＤＳに感染した患者において、抗レトロウイルス療法と組合せて、かかる治療に伴う脂質異常を治療するために使用できる。例えば、それだけには限らないが、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組合せた使用。

本発明の化合物と組合せて使用できるさらに別の種類の薬剤には、コレステロール吸収阻害剤がある。コレステロール吸収阻害剤は、コレステロールの腸内管から小腸壁の腸細胞への移動を遮断する。この遮断が血清コレステロールレベルを低下させる作用の主な様式である。これらの化合物は、主に、アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成の阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸イオン封鎖、および核ホルモンのアゴニストまたはアンタゴニストなどの転写調節などの作用機序によって血清コレステロールレベルを低下させる化合物とは、異なっている。コレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５，８４６，９６６号、同５，６３１，３６５号、同５，７６７，１１５号、同６，１３３，００１号、同５，８８６，１７１号、同５，８５６、４７３号、同５，７５６，４７０号、同５，７３９，３２１号、同５，９１９，６７２号、ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ／００６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５およびＷＯ９５／０８５３２に記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。

例示的コレステロール吸収阻害剤としては、ＳＣＨ−５８２３５としても知られるエゼチミベがあり、これは、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであり、米国特許第５，７６７，１１５号および同５，８４６，９６６号に記載されており、以下に示す通りである。

さらなる例示的ヒドロキシ置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５，７６７，１１５号、３９段、５４〜６１行および４０段
、１〜５１行（参照により本明細書に組み込む）に詳しく記載されており、２段、２０〜６３行で定義された（参照により本明細書に組み込む）次式で表される。

これらおよび他のコレステロール吸収阻害剤は、米国特許第５，７６７，１１５号、１９段、４７〜６５行（参照により本明細書に組み込む）に記載された、高脂血症ハムスターを用いる抗高脂血症化合物のアッセイによって同定することができている。これでは、ハムスターにコレステロール制限食を与え、試験化合物を７日間投与している。血漿脂質解析を実施し、データを対照に対する脂質の低下率として報告している。

治療上有効量のコレステロール吸収阻害剤は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの投与量を含む。したがって、７０ｋｇの平均体重には、投与レベルは１日当たり約０．７ｍｇ〜２１００ｍｇの薬物、例えば、１日当たり１０、２０、４０、１００または２００ｍｇであり、単回日用量として、または１日２〜６回の分割用量で、または徐放形で与えられることが好ましい。コレステロール吸収阻害剤を本発明の化合物と併用する場合には、この投与計画は、最適な治療応答を提供するよう調整することができる。

必要に応じて、治療上または予防上有効量の式Ｉの化合物を、脂質疾患を治療して、詳しくは、低下したＨＤＬコレステロールレベルを治療して、ならびに、ＬＸＲのアゴニズムによって影響を受ける疾病および状態の危険性を治療および／または減少させて、アテローム性硬化型の疾病が発症する危険性を防ぐか減少させ、ひと度臨床上明らかとなればアテローム性硬化型の疾病の進行を停止または遅延させ、およびアテローム硬化性疾患事象が最初またはその後に発症する危険性を防ぐまたは減少させるのに、有用な薬物の調製に使用することができる。例えば、この薬物は、約０．７ｍｇ〜約２１００ｍｇの式Ｉの化合物、より詳しくは、約７ｍｇ〜約１０５０ｍｇからなるものであり得る。式Ｉの化合物からなる薬物はまた、１種または複数のさらなる活性物質、例えば、前記のものとともに調製することができる。

本明細書において用語ＬＸＲは、この受容体のすべてのサブタイプを含む。式Ｉの化合物はＬＸＲリガンドであり、個々には、ＬＸＲαおよびＬＸＲβのどちらか一方に対する選択性が異なる可能性があり、またはＬＸＲαとＬＸＲβ双方に対して混合した結合親和性を有することもある。より詳しくは、実施例の節で以下に記載したＬＸＲ放射性リガンド競合シンチレーション近接アッセイを用いて、本発明の範囲内に含められる試験化合物のＩＣ_５０は、ＬＸＲαまたはＬＸＲβ受容体の少なくとも一方に対して２μＭ以下である。ヒトＬＸＲα受容体と結合する式Ｉの試験化合物のＩＣ_５０は、ＬＸＲα受容体に対して３００ｎＭ以下であることが好ましい。

以下のアッセイには化合物Ａを用い、これは以下の構造式を有する：

化合物Ａおよび関連化合物はその製造方法とともに、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９７／２８１３７（１９９７年１月３１日に出願された、米国特許出願第０８／７９１２１１号）に開示されている。

以下の実施例の化合物は、４００または５００ＭＨｚ磁場強度の^１Ｈ ＮＭＲを用いて、および／またはＥＳＩ質量分析法（ＭＳ）によって特性決定した。

放射性リガンド競合結合シンチレーション近接アッセイ：
組換えヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβの調製：
ヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβを、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ．）でＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。ヒトＬＸＲα（アミノ酸 １６４−４４７）およびヒトＬＸＲβ（アミノ酸 １４９−４５５）のリガンド結合ドメインｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。それぞれのプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離により回収した。再懸濁したペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を遠心分離により除去した。組換えヒトＬＸＲ受容体をグルタチオンセファロースでのアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、受容体をグルタチオンで溶出した。グリセロールを最終濃度５０％まで添加して受容体を安定化させ、アリコートを−８０℃で保存した。

ＬＸＲαとの結合：
各アッセイでは、ヒトＧＳＴ−ＬＸＲα受容体のアリコートを、１．２５ｍｇ／ｍｌケイ酸イットリウムプロテインＡコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、８．３μｇ／ｍｌ抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、０．１％脱脂粉乳および２５ｎＭ［^３Ｈ_２］化合物Ａ（１３．４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）±試験化合物を含む、最終容量１００μｌのＳＰＡバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭジチオスレイトールおよび２μｇ／ｍｌベンズアミジン）中でインキュベートした。１５℃で約１６時間、振盪しながらインキュベーションした後、アッセイプレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで計数した。本アッセイでは、ＬＸＲαの化合物Ａに対するＫｄは、約１５ｎＭである。

ＬＸＲβとの結合：
各アッセイでは、ヒトＧＳＴ−ＬＸＲβリガンド結合ドメイン受容体のアリコートを、１．２５ｍｇ／ｍｌケイ酸イットリウムプロテインＡコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、８．３μｇ／ｍｌ抗ＧＳＴ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、０．１％脱脂粉乳および２５ｎＭ［^３Ｈ_２］化合物Ａ（１３．４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）±試験化合物を含む、最終容量１００μｌのＳＰＡバッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭジチオスレイトールおよび２μｇ／ｍｌベンズアミジン）中でインキュベートした。１５℃で約１６時間、振盪しながらインキュベーションした後、アッセイプレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔで計数した。本アッセイでは、ＬＸＲβの化合物Ａに対するＫｄは、１０ｎＭである。

結果：
式Ｉの代表的な試験化合物は、ヒトＬＸＲαおよび／またはヒトＬＸＲβのリガンドであり、それぞれ、ＬＸＲα受容体に対して２，０００ｎＭ以下のＩＣ_５０値、ＬＸＲβ受容体に対して２０ｎＭ〜＞５０，０００ｎＭの範囲のＩＣ_５０値を有している。

転写促進アッセイ
プラスミド
発現構築物は、ヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβ ｃＤＮＡのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３の酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に隣接して挿入することによって調製し、それぞれ、ｐｃＤＮＡ３−ＬＸＲα／ＧＡＬ４およびｐｃＤＮＡ３−ＬＸＲβ／ＧＡＬ４を作製した。ＧＡＬ４応答性リポーター構築物、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃには、チミジンキナーゼ最小プロモーターに隣接して位置する５コピーのＧＡＬ４応答エレメントとルシフェラーゼリポーター遺伝子を含めた。トランスフェクション対照ベクター、ｐＥＧＦＰ−Ｎ１には、サイトメガロウイルスプロモーターの制御下に緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）遺伝子を含めた。

アッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞を、５％Ｃ０_２の湿潤雰囲気下、３７℃で、１０％チャコール処理ウシ胎児血清、１００単位／ｍｌペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含有するダルベッコの改変イーグル培地（高グルコース）を入れた、９６ウェルプレートに４０，０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、リポフェクタミン（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用い、製造業者の使用説明書に従って、トランスフェクションを実施した。一般に、トランスフェクション混合物には、０．００２μｇのＬＸＲα／ＧＡＬ４またはＬＸＲβ／ＧＡＬ４キメラ発現ベクター、０．０２μｇのリポーターベクター ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃおよびトランスフェクション効率の内部対照として０．０３４μｇのｐＥＧＦＰ−Ｎ１ベクターを含めた。化合物を、ある濃度範囲にわたって、トランスフェクトした細胞とともに４８時間インキュベーションすることによって、特性決定した。細胞溶解物を、細胞溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、製造業者の指示に従って、洗浄した細胞から調製した。細胞抽出物のルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼアッセイバッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてＭＬ３０００照度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で測定した。ＧＦＰ発現は、Ｔｅｃａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ Ｐｌｕｓを用いて、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍで測定した。ルシフェラーゼ活性をＧＦＰ発現に対して標準化して、トランスフェクション効率の変化を明らかにした。

式Ｉの代表的な試験化合物のＬＸＲα転写促進に関する結果では、ＥＣ_５０は３〜３，０００ｎＭであり、ＬＸＲβ転写促進に関する結果では、ＥＣ_５０は３〜＞１０，０００ｎＭである。

ＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡレベルの誘導
ヒト一次マクロファージを用いてＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡの発現を誘導するＬＸＲリガンドの能力を調べた。ＷｒｉｇｈｔおよびＳｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｖ１５６、１９８２年１０月、１１４９〜１１６４頁にしたがって、単球の収集および精製、ならびにテフロンジャーでの７〜９日間の培養によるそれらのその後のマクロファージへの分化を実施した。細胞をテフロンジャーより回収し、１２％ヒト血清および抗生物質を添加したＲＰＭＩ１６４０を入れた適当な容器に播種した。処置前に、細胞を一晩回復させた。処置は記載の化合物で１８時間とし、次いで、新鮮な化合物を、フェノールレッドを除き１０％チャコール処理ＦＣＳを添加したＤＭＥＭでさらに６時間再び適用した。細胞を回収し、全ＲＮＡをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．（ＴＲＩ ＲＥＡＧＥＮＴ（登録商標）カタログ番号 ＴＲ １１８）によって提供、記載されるフェノール／グアニジンイソチオシアネート法を用いて調製した。全ＲＮＡのＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡレベルをＴａｑＭａｎ（登録商標）ｍＲＮＡ定量系を用い、製造業者発行のプロトコール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）にしたがって、測定した。ＡＢＣＡ１の検出に使用したオリゴヌクレオチドＰＣＲプライマーは：
ＧＡＧＧＣＴＣＣＣＧＧＡＧＴＴＧＴＴＧおよびＧＴＡＴＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＣＣＧＡＧＣＡＴＣ
とした。使用したオリゴヌクレオチドプローブは：
６ＦＡＭ−ＡＡＡＣＴＴＴＡＡＣＡＡＡＴＣＣＡＴＴＧＴＧＧＣＴＣＧＣＣＴＧＴ−ＴＡＭＲＡ
とした。各サンプルのＡＢＣＡ１ ｍＲＮＡレベルを２３ｋＤａ高塩基性タンパク質のｍＲＮＡレベルに対して標準化した。２３ｋＤａ高塩基性タンパク質の検出に使用したオリゴヌクレオチドＰＣＲプライマーは：
ＧＣＴＧＧＡＡＧＴＡＣＣＡＧＧＣＡＧＴＧＡおよびＡＣＣＧＧＴＡＧＴＧＧＡＴＣＴＴＧＧＣＴＴＴ
とした。使用したオリゴヌクレオチドプローブは：
ＶＩＣ−ＴＣＴＴＴＣＣＴＣＴＴＣＴＣＣＴＣＣＡＧＧＧＴＧＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ
とした。

ステップ１ ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−１’，１’，１’−トリフルオロアセトフェノンの調製

２−プロピルレゾルシノール（５．０グラム）および無水トリフルオロ酢酸（９．６ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（３０．０ｍＬ）溶液を、塩化アルミニウム（４．３８グラム）で処理した。この混合物を一晩攪拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を塩化メチレンおよびシクロヘキサン（１：１）から再結晶化させると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）。

ステップ２ ３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシベンズイソキサゾールの調製

２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−１’，１’，１’−トリフルオロアセトフェノン（２．５グラム）、酢酸ナトリウム（４．１８グラム）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．５９グラム）およびメタノール（８０ｍＬ）の混合物を、一晩還流下で加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルとｐＨ７バッファーとの間に分配させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、オイルが得られた。次いで、このオイルを無水酢酸に溶解した。この溶液を２時間攪拌した後、無水酢酸を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチルとｐＨ７バッファーの間に分配させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を蒸発させると、オイルが得られた。このオイルをピリジンに溶解し、一晩還流した。溶媒を真空蒸発させると、オイルが得られた。これを酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付すと、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｓ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）。

６−ヒドロキシ−３−ネオペンチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソキサゾールの調製

実施例４ステップ１と同様に調製した１−（２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルフェニル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（２００グラム、０．８モル）を、実施例４ステップ２に記載したように、塩酸ヒドロキシルアミン（２７８グラム、４モル）および酢酸ナトリウム（３２０グラム）を用い、メタノール（２．５Ｌ）中で還流させながら、６−ヒドロキシ−３−ネオペンチル−７−プロピル−１，２−ベンズイソキサゾールに変換させた。塩酸ヒドロキシルアミン（１０６グラム、１．５モル）および酢酸ナトリウム（２５０グラム）の２回目の添加を１８時間後に還流させながら行い、続いて合計３６時間還流下でさらに加熱した。実施例４ステップ２に記載したようにオキシムを単離した後、粗物質をヘキサンから結晶化することにより精製した。酢酸オキシムへの変換は、実施例４ステップ２に記載したように、無水酢酸に溶解することによってなし遂げた。この場合の完全変換には１８時間を要した。実施例４ステップ２と同様に、ピリジンの閉環によって、黒ずんだオイルが得られた。塩化メチレンでシリカゲルから粗生成物を溶出した。得られたオイルをヘキサン：エーテルから結晶化すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．０７（ｂｒｄ，１Ｈ）、２．８９（つぶれたｄｄ，２Ｈ）、１．７７（ｓｅｃｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

ステップ１ ２，４−ジヒドロキシ−３−アリルベンゾフェノンの調製．

市販の４−アリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（１５グラム）を、オルト−ジクロロベンゼン（６０ｍＬ）中で２６時間、還流下で加熱することによって転位させた。反応混合物を５容量のヘキサンで希釈することによって生成物を単離すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ７．６２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０２（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２１，１０．１，６．２Ｈｚ）、５．７２（ｓ，１Ｈ，フェノールＯＨ）、５．１４〜５．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５３（きれいに分裂したｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。

ステップ２ ２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゾフェノンの調製

２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾフェノン（３グラム）の溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中、Ｈ_２約１気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．３グラム）により３時間還元した。生成物をメタノール／水から結晶化させることにより精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ７．６１〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．５１（ｓ，１Ｈ，フェノールＯＨ）、２．６６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，９．３Ｈｚ）、１．６１（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

ステップ３ ６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−フェニルベンズイソキサゾールの調製

２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゾフェノン（２．５グラム、９．８ｍｍｏｌ）を、実施例４ステップ２に記載したように、塩酸ヒドロキシルアミン（２．７グラム、３９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．２１グラム、３９ｍｍｏｌ）を用いてオキシムに変換させた。オキシムを、９７：３ トルエン：酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムから溶出することにより精製した。生成物オキシム（１．８２グラム）を、実施例４ステップ２と同様に、無水酢酸（１５ｍＬ）でさらに処理し、続いて、ピリジン（１５ｍＬ）中、還流下で加熱した。冷却した反応混合物を２Ｎ塩酸および酢酸エチルに注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空還元した。残渣を還流トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ＲＴに冷却すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ７．９２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１４（ｓ，１Ｈ，フェノールＯＨ）、２．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，７．６Ｈｚ）、１．７６（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ ＣＩ ＮＨ_３ Ｍ＋１ ２５４．１。

７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−（３−ブロモプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの調製

実施例４ステップ２で調製した６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール（５グラム、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に、１，３−ジブロモプロパン（１０ｍＬ、９８．５ｍｍｏｌ）、次に、炭酸セシウム（１０グラム、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。エーテル水溶液での後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：２．５％酢酸エチル）により、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４１（ｐｅｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．７２（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］イソフタル酸モノアミドの調製
ステップ１． 次式の調製：

実施例７で調製した３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−（３−ブロモプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール１グラムに、ＭｅＮＨ_２（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。真空濃縮後、アミンが得られ、次のステップにそのまま使用した。

ステップ２． 次式の調製：

３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および１０ｍＬのＤＭＦに溶かした、ステップ１のアミンの溶液に、イソフタル酸モノメチル（７４０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（７９０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．７２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。エーテル水溶液での後処理およびクロマトグラフィーにより、メチルエステルが得られた。

ステップ３． ［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］イソフタル酸モノアミドの調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした、ステップ２のメチルエステル（１．１グラム、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１．５ｍＬの１Ｎ溶液）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、酸性化し、ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８〜１．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒ）、１．５〜１．８（２Ｈ，ｂｒ）、２〜２．４（２Ｈ，ｂｒ）、２．６〜３．０（２Ｈ，ｂｒ）、３．１〜３．２（３Ｈ，ｂｒ）、３．６〜３．８（２Ｈ，ｂｒ）、４．０〜４．３（２Ｈ，ｂｒ）、６．９〜８．２（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）コハク酸モノアミドの調製

ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした、実施例８、ステップ１のアミン（２０ｍｇ）の溶液に、ＮＥｔ_３（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（９．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩攪拌した。５０μＬのＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．００ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．７２（４Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１２（３Ｈ，２ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）。

４−カルボキシ−４，４−ジメチル−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］ブチルアミドの調製

ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした、実施例８、ステップ１のアミン（２０ｍｇ）の溶液に、ＮＥｔ_３（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）および無水グルタル酸２，２−ジメチル（１３．５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩攪拌した。５０μＬのＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９９ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２０〜１．２６（６Ｈ，２ｓ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．０６（３Ｈ，２ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）。

４−カルボキシ−３，３−ジメチル−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］ブチルアミドの調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした、実施例８、ステップ１のアミン（１グラム）の溶液に、ＮＥｔ_３（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）および無水グルタル酸３，３−ジメチル（６７５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩攪拌した。１ｍＬのＴＦＡで酸性化し、ＨＰＬＣ精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．００ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１４〜１．１８（６Ｈ，２ｓ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．４６（２Ｈ，２ｓ）、２．３２〜２．３７（２Ｈ，２ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．２１（３Ｈ，２ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ１ ７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−（３−アジドプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの調製

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、実施例７で調製した７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−（３−ブロモプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（８．１５グラム、２２．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７．２４グラム、１１１．３ｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間攪拌した。この反応混合物をエーテルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させると、オイルが得られた。これを酢酸エチルおよびヘキサン（１：１９）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２ ７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−（３−アミノプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾールの調製

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ステップ１の７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−（３−アジドプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（１．８０グラム、５．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０７グラム、７．９ｍｏｌ）および水（０．９５ｍＬ、５２．６ｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をメタノールおよびジクロロメタン（１：９）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付すと、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｂｒ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−（３−｛７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル｝オキシ）プロピル）アセトアミドの調製

塩化メチレン（２ｍＬ）中、実施例１２、ステップ２で調製した７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−（３−アミノプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間攪拌した。この反応混合物をエーテルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させると、オイルが得られた。これをメタノールおよびジクロロメタン（１：９）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、５．６８（ｂｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）、３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０および１３．０）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．５）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）アセトアミドの調製

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、実施例１３で調製したＮ−（３−｛７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）アセトアミド（５７．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流した。この反応混合物をエーテルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させ、メタノールおよびジクロロメタン（１：１６）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０４＆２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−（３−｛７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）プロピオンアミドの調製

塩化メチレン（２ｍＬ）中、実施例１２、ステップ２で調製した７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−６−（３−アミノプロピルオキシ）−１，２−ベンズイソキサゾール（１２４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間攪拌した。この反応混合物をエーテルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させると、オイルが得られた。これをメタノールおよびジクロロメタン（１：９）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０）、５．６３（ｂｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）、３．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５および１３．０）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）、２．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５および１５．０）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）。

Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）プロピオンアミド

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、実施例１５で調製したＮ−（３−｛７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）プロピオンアミド（２６．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２８．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流した。この反応混合物をエーテルと水との間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させ、メタノールおよびジクロロメタン（１：１６）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．０２＆２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、０．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）。

［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］チオフェン−１，５−ジカルボン酸モノアミドの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした、実施例８、ステップ１のＮ−メチルアミン（０．０５ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液５ｍＬに、２，５−チオフェンジカルボン酸（２６．９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（９．１ｍｇ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（１１．９ｍｇ）、２ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでジイソプロピルエチルアミン（２６．５μＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、得られた固体を３ｍＬのメタノールに溶かし、ＨＰＬＣにより分離すると、標題化合物が白色の固体として得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ７．７７（ｂ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（ｂ，１Ｈ）、７．０７（ｂ，１Ｈ）、６．８２（ｂ，２Ｈ）、４．１８（ｂ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２７（ｂ，３Ｈ）、２．９１（ｂ，２Ｈ）、２．２６（ｂ，２Ｈ）、１．７０（ｂ，２Ｈ）、０．９６（ｂ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）。

［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］ピリジン３，５−ジカルボン酸モノアミドの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした、実施例８、ステップ１のＮ−メチルアミン（０．０５ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液５ｍＬに、３，５−ピリジンジカルボン酸（２８．４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１４．６ｍｇ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（２０．２ｍｇ）、２ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、得られた固体を３ｍＬのメタノールに溶かし、ＨＰＬＣにより分離すると、標題化合物が白色の固体として得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１０．５０（ｂ，交換可能なＨ）、９．３５（主回転異性体，ｓ，１Ｈ） ９．２６（副回転異性体，ｓ，１Ｈ）、９．０１（主回転異性体，ｓ，１Ｈ）、８．９４（副回転異性体，ｓ，１Ｈ）、８．６２（主回転異性体，ｓ，１Ｈ）、８．４５（副回転異性体，ｓ，１Ｈ）、７．６０（主回転異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ） ７．５６（副回転異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（主回転異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９８（副回転異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２８（主回転異性体，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．０５（副回転異性体，ｂ，２Ｈ）、３．８８（主回転異性体，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６８（副回転異性体，ｂ，２Ｈ）、３．２６（副回転異性体，ｓ，３Ｈ）、３．１５（主回転異性体，ｓ，３Ｈ）、２．９６（主回転異性体，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５４（副回転異性体，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３２（主回転異性体，ｂ，２Ｈ）、２．１８（副回転異性体，ｂ，２Ｈ）、１．７５（主回転異性体，ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５１（副回転異性体）、ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．００（主回転異性体，ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８２（副回転異性体，ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）。

［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］２，２−ジクロロシクロプロパン−１，３−ジカルボン酸モノアミドの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かした、実施例８、ステップ１のＮ−メチルアミン（０．０５ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液５ｍＬに、３，３−ジクロロ−１，２−シクロプロパンジカルボン酸（３７．３ｍｇ、シスおよびトランス異性体混合物）、ＨＯＢＴ（１１．９ｍｇ）、ＥＤＣ ＨＣｌ（１７．２ｍｇ）、２ｍＬ ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、得られた固体を２ｍＬのメタノールに溶かし、ＨＰＬＣにより分離すると、標題化合物が白色の固体として得られた。

選択されたシグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ８．２０（ｂ）、７．５８（副異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．５７（主異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０（副異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０４（主異性体，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２３（副異性体，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１５（主異性体，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．９６（副異性体，ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８５（主異性体，ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．７７（副異性体，ｍ，１Ｈ）、３．５９（主異性体，ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３０（主異性体，ｓ，３Ｈ）、３．１８（副異性体，ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３１（副異性体，ｍ，２Ｈ）、２．１７（主異性体，ｐｅｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７４（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）。

本発明をある特定の実施形態に関して記載および説明したが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変法、改変および置換を行うことができることは理解されよう。例えば、前記の本明細書に示した特定の投与量ではない有効な投与量を、前記で示したように本発明に用いた活性物質に対して、何らかの徴候に関する、治療されている哺乳類の反応性の変化の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答も、選択された特定の活性化合物または本製薬上の担体があるかどうか、ならびに用いた製剤の種類によって、およびそれに応じて変わることがあり、結果の、このような予想される変化または相違は、本発明の目的および実施にしたがって考慮される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、かかる特許請求の範囲は妥当な限りより広く解釈されるものとする。

Claims (28)

1. 次式Ｉの化合物
   

   

   およびその製薬上許容される塩およびエステル
   ［式中、
   Ｒ^１は
   （ａ）−ＣＦ_３、
   （ｂ）−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３、
   （ｃ）フェニル、
   （ｄ）−Ｃ_１〜６アルキル、および
   （ｅ）−Ｃ_１〜２アルキル−フェニル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^２は
   （ａ）−Ｃ_１〜６アルキル、
   （ｂ）−ＣＯＯＲ^３、
   （ｃ）−ＣＲ^３Ｒ^４−Ｏ−Ｒ^５、
   （ｄ）−ＣＲ^３Ｒ^４−Ｓ−Ｒ^５、および
   （ｅ）−ＣＯＲ^３
   からなる群から選択され、
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、出現するごとに、−Ｈ、フェニルおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
   ｎは２、３、４、５および６から選択される整数であり、
   Ｚは
   

   

   および
   

   

   （ここで、ｍは０、１および２から選択される整数である）
   から選択され、
   Ｘは
   （ａ）−Ｈ、
   （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   （ｃ）−Ｃ_１〜６アルキル、および
   （ｄ）−ＣＨ_２ＣＦ_３
   からなる群から選択され、
   Ｙは
   （ａ）非置換であるか、出現するごとに、以下からなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル：
   （ｉ）−ＣＯＯＲ^３、
   （ｉｉ）−ＣＯＮＨ_２、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）ハロ、
   （ｖ）チエニル、
   （ｖｉ）−Ｓ−フェニル、
   （ｖｉｉ）テトラゾリル、
   （ｖｉｉｉ）ＮＲ^６Ｒ^７、
   （ｉｘ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
   （ｘ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜３アルキル、
   （ｂ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
   （ｃ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフラニル、
   （ｄ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたピリジル、
   （ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたチエニル、
   （ｆ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル、および
   （ｇ）非置換であるか、非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３および−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された、炭素の総数が３〜５である、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^６は−ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^７は
   （ａ）−ＣＯＣ_１〜３アルキル、
   （ｂ）−ＣＯＣＦ_３、および
   （ｃ）−ＣＯＯＲ^３
   からなる群から選択され、
   Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜４アルケニル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜４アルケニルからなる群から選択され、
   ただし、Ｚが−Ｓ（Ｏ）_ｍ−である場合には、Ｙは−Ｃ_１〜８直鎖アルキルである］。
2. 次式Ｉの化合物
   

   

   およびその製薬上許容される塩およびエステル
   ［式中、
   Ｒ^１は
   （ａ）−ＣＦ_３、
   （ｂ）−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３、
   （ｃ）フェニル、
   （ｄ）−Ｃ_１〜６アルキル、および
   （ｅ）−Ｃ_１〜２アルキル−フェニル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^２は
   （ａ）−Ｃ_１〜６アルキル、
   （ｂ）−ＣＯＯＲ^３、
   （ｃ）−ＣＲ^３Ｒ^４−Ｏ−Ｒ^５、
   （ｄ）−ＣＲ^３Ｒ^４−Ｓ−Ｒ^５、および
   （ｅ）−ＣＯＲ^３
   からなる群から選択され、
   Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、出現するごとに、−Ｈ、フェニルおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
   ｎは２、３、４、５および６から選択される整数であり、
   Ｚは
   

   

   および
   

   

   （ここで、ｍは０、１および２から選択される整数である）
   から選択され、
   Ｘは
   （ａ）−Ｈ、
   （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   （ｃ）−Ｃ_１〜６アルキル、および
   （ｄ）−ＣＨ_２ＣＦ_３
   からなる群から選択され、
   Ｙは
   （ａ）非置換であるか、出現するごとに、以下からなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル：
   （ｉ）−ＣＯＯＲ^３、
   （ｉｉ）−ＣＯＮＨ_２、
   （ｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｖ）ハロ、
   （ｖ）チエニル、
   （ｖｉ）−Ｓ−フェニル、
   （ｖｉｉ）テトラゾリル、
   （ｖｉｉｉ）ＮＲ^６Ｒ^７、
   （ｉｘ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
   （ｘ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜３アルキル、
   （ｂ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
   （ｃ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフラニル、
   （ｄ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたピリジル、
   （ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたチエニル、
   （ｆ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル、および
   （ｇ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３および−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された、炭素の総数が３〜５である、−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル
   からなる群から選択され、
   Ｒ^６は−ＨおよびＣ_１〜６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^７は
   （ａ）−ＣＯＣ_１〜３アルキル、
   （ｂ）−ＣＯＣＦ_３、および
   （ｃ）−ＣＯＯＲ^３
   からなる群から選択され、
   Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｃ_１〜４アルケニル、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜４アルケニルからなる群から選択され、
   ただし、Ｚが−Ｓ（Ｏ）_ｍ−である場合には、Ｙは−Ｃ_１〜８直鎖アルキルであり、また、
   Ｚが−Ｃ（Ｏ）−であり、ＸがＨであり、Ｙが−Ｃ_１〜２アルキルで置換されたフェニルである場合には、Ｃ_１〜２アルキルは、その末端の炭素がＣＯＯＲ_３で置換されていない］。
3. Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルである請求項３に記載の化合物。
5. Ｘが−ＨおよびＣ_１〜６アルキルから選択され、ｎが３、４および５から選択される請求項３に記載の化合物。
6. Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルである請求項５に記載の化合物。
7. Ｙが
   （ａ）非置換であるか、出現するごとに、以下からなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル：
   （ｉ）−ＣＯＯＲ^３、
   （ｖｉｉ）−ＣＯＮＨ_２、
   （ｖｉｉｉ）−ＣＮ、
   （ｉｘ）−ハロ、
   （ｘ）−Ｓ−フェニル、
   （ｘｉ）テトラゾリル、および
   （ｖｉｉ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜３アルキル、
   （ｂ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフェニル、
   （ｃ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたフラニル、
   （ｄ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたピリジル、
   （ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換されたチエニル、
   （ｆ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＲ^３、ハロゲンおよび−Ｃ_１〜６アルキルからなる群から独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル
   から選択される請求項３に記載の化合物。
8. Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルである請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^１が−ＣＦ_３および−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ）_３から選択され、Ｒ^２がｎ−プロピルであり、Ｘが−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３および−Ｃ_１〜３アルキルから選択され、Ｒ^８およびＲ^９が独立に、Ｈおよび−Ｏ−Ｃ_１〜４アルケニルから選択され、ｎが３、４および５から選択される請求項７に記載の化合物。
10. Ｒ^１が−ＣＦ_３であり、Ｒ^２がｎ−プロピルであり、Ｘが−Ｈおよび−Ｃ_１〜２アルキルから選択され、ｎが３および４から選択され、Ｒ^８およびＲ^９がＨであり、Ｙが
    （ａ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、テトラゾリルおよび−Ｃ_１〜３アルキルから独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル、
    （ｂ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたフェニル、
    （ｃ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたピリジル、
    （ｄ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたチエニル、および
    （ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨおよびハロゲンから独立に選択される置換基で一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル
    から選択される請求項７に記載の化合物。
11. Ｒ^１が−ＣＦ_３であり、Ｒ^２がｎ−プロピルであり、ｎが３であり、Ｘがメチルであり、Ｒ^８およびＲ^９がＨであり、Ｙが
    （ａ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ_１〜３アルキルから独立に選択される置換基で、一置換または多置換された−Ｃ_１〜８直鎖アルキル、
    （ｄ）非置換であるか、−ＣＯＯＨで一置換または多置換されたフェニル、および
    （ｅ）非置換であるか、出現するごとに、−ＣＯＯＨおよびハロゲンから独立に選択される置換基で一置換または多置換された−Ｃ_３〜６シクロアルキル
    から選択される請求項７に記載の化合物。
12. ［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］イソフタル酸モノアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）コハク酸モノアミド、
    ４−カルボキシ−３，３−ジメチル−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］ブチルアミド、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）アセトアミド、
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］チオフェン−１，５−ジカルボン酸モノアミド、
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］ピリジン３，５−ジカルボン酸モノアミド、
    ［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］２，２−ジクロロシクロプロパン−１，３−ジカルボン酸モノアミド
    およびその製薬上許容される塩およびエステル
    からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
13. ［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］イソフタル酸モノアミドおよびその製薬上許容される塩およびエステルである請求項１２に記載の化合物。
14. Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）コハク酸モノアミドおよびその製薬上許容される塩およびエステルである請求項１２に記載の化合物。
15. ４−カルボキシ−３，３−ジメチル−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ｝プロピル）］ブチルアミドおよびその製薬上許容される塩およびエステルである請求項１２に記載の化合物。
16. Ｚが−Ｓ（Ｏ）_ｍ−である請求項１に記載の化合物。
17. ｍが２である請求項１６に記載の化合物。
18. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む異脂肪血症を治療する方法。
19. 異脂肪血症が血漿ＨＤＬコレステロールレベルの低下を含む請求項１８に記載の方法。
20. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含むアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
21. 予防上有効量の請求項１に記載の化合物を、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性のある患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性を減少させる方法。
22. 予防上有効量の請求項１に記載の化合物を、アテローム硬化性疾患事象にかかる危険性のある患者に投与することを含む、アテローム硬化性疾患事象が発症する危険性を減少させる方法。
23. 治療上有効量の式Ｉの化合物を、アテローム硬化性疾患を患っている患者に投与することを含む、アテローム硬化性疾患の進行を遅らせる方法。
24. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、組織沈着物からコレステロールを除去する方法。
25. 予防上有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、組織沈着物における脂質蓄積を防ぐ方法。
26. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とからなる薬剤組成物。
27. 請求項１に記載の化合物を製薬上許容される担体と組合せることによって製造された薬剤組成物。
28. 式Ｉの化合物を製薬上許容される担体と組合せることを含む薬剤組成物の調製方法。