ES2375936T3 - Compuestos, sus composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o profármacos de éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la queQ es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o hidroxilo; L es un enlace u O; P es benceno o un tiazol opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4); y R1 es un imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4) o un triazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C4).
Description
Compuestos, sus composiciones farmacéuticas y su
uso en el tratamiento de trastornos metabólicos.
La presente invención se refiere a compuestos
que pueden modular el receptor acoplado a proteína G GPR40, a
composiciones que comprenden los compuestos, y a sus usos en el
control de los niveles de insulina in vivo y en el
tratamiento de estados tales como diabetes tipo II, hipertensión,
cetoacidosis, obesidad, intolerancia a la glucosa, e
hipercolesterolemia y trastornos relacionados asociados con niveles
de glucosa, triglicéridos o lipoproteínas plasmáticas, altos o bajos
de manera anómala.
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La producción de insulina es fundamental para la
regulación del metabolismo de lípidos e hidratos de carbono. Los
desequilibrios de insulina conducen a estados tales como diabetes
mellitus tipo II, una enfermedad metabólica grave que afecta a
aproximadamente el 5% de la población en sociedades occidentales y a
más de 150 millones de personas en todo el mundo. La insulina se
secreta por las células \beta pancreáticas en respuesta a la
glucosa plasmática elevada que se aumenta por la presencia de ácidos
grasos. El reconocimiento reciente de la función del receptor
acoplado a proteína G GPR40 en modular la secreción de insulina ha
proporcionado comprensión sobre la regulación del metabolismo de
lípidos e hidratos de carbono en vertebrados, y ha proporcionado
además dianas para el desarrollo de agentes terapéuticos para
trastornos tales como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular
y dislipidemia.
El GPR40 es un miembro de la superfamilia de
genes de receptores acoplados a proteína G ("GPCR"). Los GPCR
son proteínas de membrana caracterizadas porque tienen siete
dominios transmembrana putativos que responden a una variedad de
moléculas mediante la activación de rutas de señalización
intracelular críticas para una diversidad de funciones fisiológicas.
El GPR40 se identificó por primera vez como un receptor huérfano (es
decir, un receptor sin un ligando conocido) a partir de un fragmento
de ADN genómico humano. Sawzdargo et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. 239:543-547 (1997). El GPR40 se expresa
altamente en líneas de células pancreáticas y células secretoras de
insulina. La activación del GPR40 está ligada a la modulación de la
familia G_{q} de proteínas de señalización intracelular y la
inducción concomitante de niveles de calcio elevados. Se ha
reconocido que los ácidos grasos sirven como ligandos para el GPR40
y que los ácidos grasos regulan la secreción de insulina a través
del GPR40. Itoh et al., Nature 422: 173-176
(2003); Briscoe et al., J. Biol. Chem.
278:11303-11311 (2003); Kotarsky et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 301:406-410
(2003).
El documento WO 2005/086661 da a conocer
composiciones útiles para modular los niveles de insulina. El
documento WO 2004/041266 da a conocer un agente de control de la
función del receptor GPR40 que contiene un compuesto que tiene un
anillo aromático y un grupo que puede liberar un catión y que es
útil como un agente promotor de la segregación de insulina o un
remedio/preventivo para la diabetes. El documento WO 2004/106276 da
a conocer un compuesto de anillo condensado que tiene la actividad
de regular la función del receptor GPR40 y que es útil como promotor
de segregación de insulina o como agente preventivo/terapéutico para
la diabetes mellitus. El documento WO 01/00603 da a conocer
derivados de tiazol y oxazol que son útiles como activadores
selectivos de PPAR delta humano. El documento WO 03/074050 da a
conocer derivados de tiazol y oxazol que modulan la actividad del
PPAR. La síntesis y actividad de agonistas del GPR40 de molécula
pequeña se da a conocer en Garrido et al., Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, Oxford, R.U., vol. 16, n.º 7, 1 de
abril de 2006, págs.
1840-1845.
1840-1845.
La prevalencia de la diabetes tipo II, obesidad,
hipertensión, enfermedad cardiovascular y dislipidemia resalta la
necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir de manera eficaz
estos estados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionan en el presente documento
compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en
el tratamiento o la prevención de un estado o trastorno tal como
diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la
glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia,
hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome
metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis,
enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía,
neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual,
dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer o edema. También se
proporciona el uso de tales compuestos en la preparación de
medicamentos para tratar o prevenir de tales estados o
trastornos.
\newpage
En un aspecto, la invención proporciona
compuestos que tienen la fórmula I:
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\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o profármacos de
éster farmacéuticamente aceptables del
mismo,
en la que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo,
trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o
hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
y
R^{1} es un imidazolilo opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o
triazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención se refiere a un
compuesto que tiene la fórmula (I'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o profármacos de
éster farmacéuticamente aceptables del
mismo,
en la que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo,
trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o
hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{1} es un oxazolilo opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el
oxazolilo opcionalmente sustituido es distinto de
5-metil-oxazol-2-ilo,
un tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
-C(O)NR^{2}R^{3}; y
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
con la condición de que cuando Q es
4-trifluorometil-fenilo, P es
benceno y L es un enlace, entonces R^{1} no es dimetilcarbamilo o
-C(=O)NH_{2}, con la condición adicional de que cuando Q es
4-trifluorometil-fenilo, P es
benceno y L es un enlace, entonces R^{1} no es un tetrazolilo no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones preferidas se exponen en las
reivindicaciones dependientes.
En determinadas realizaciones, el compuesto de
fórmula I proporcionado es una mezcla de enantiómeros S- y R-. En
otras realizaciones, el compuesto se proporciona como el enantiómero
S mientras que en otras realizaciones, el compuesto se proporciona
como el enantiómero R.
\newpage
En algunas realizaciones, el compuesto de
fórmula I proporcionado es un enantiómero estereoméricamente puro
que tiene la fórmula Ia o Ib:
en las que Q, L, P y R^{1} son
tal como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto de
la invención tiene la fórmula II o III:
en las que Q, L y R^{1} son tal
como se definió en la fórmula I anterior. En algunas de tales
realizaciones, el compuesto tiene la fórmula IIA o
IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto de
la invención tiene la fórmula IV:
en la que Q, L y R^{1} son tal
como se definió en la fórmula I
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto de
la invención tiene la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, L y R^{1} son tal
como se definió en la fórmula I anterior. En algunas de tales
realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
Va:
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto es
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-pro-
piónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico; o ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
piónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico; o ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
En determinadas realizaciones, el compuesto es
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-
propiónico; ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico; ácido (S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; ácido (S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; ácido (S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-
triazol-3-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; o ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico.
propiónico; ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; ácido (S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico; ácido (S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; ácido (S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; ácido (S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-
triazol-3-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico; o ácido (S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico.
En determinadas realizaciones, el compuesto es
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-
propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-
(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-
imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,
2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-
1H-tetrazol-5-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; o ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico.
propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-
(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-
imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,
2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-
1H-tetrazol-5-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico; ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico; o ácido (S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico.
Todavía en otras realizaciones, el compuesto es
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-succinámico;
ácido
(S)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
o ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
Los compuestos de la invención incluyen sales,
solvatos, hidratos, tautómeros, y/o profármacos de éster
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
invención.
En determinadas realizaciones, la composición
farmacéutica proporcionada comprende un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
y ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
del compuesto en la preparación de un medicamento o composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o
estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II,
obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la
insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión,
hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad
cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis,
trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética,
retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia,
hipoglucemia, cáncer y edema. En algunas de tales realizaciones, la
enfermedad o estado es diabetes tipo II.
En aún otro aspecto, la invención proporciona el
uso del compuesto, o el uso del compuesto en la preparación de un
medicamento o composición farmacéutica, para modular la
concentración de la insulina circulante en un
sujeto.
sujeto.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse o usarse en combinación con uno o más de otros agentes
terapéuticos. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos de
la invención se administran o usan en combinación con un segundo
agente terapéutico. En algunas de tales realizaciones, el segundo
agente terapéutico se selecciona de metformina o una
tiazolidindiona. Los compuestos de la invención pueden usarse o
administrarse a un sujeto antes, durante o después del segundo
agente terapéutico.
Los compuestos, medicamentos y composiciones
farmacéuticas de la invención pueden administrarse a un sujeto en
diversas formas. Por tanto, en un aspecto, un compuesto o
composición de la invención se administra a un sujeto por vía oral,
por vía parenteral o por vía tópica.
Otros objetos, características y ventajas de la
invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a
partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo", por sí mismo o como
parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca lo
contrario, una cadena lineal o ramificada, o radical hidrocarbonado
cíclico, o combinación de los mismos, que tiene el número de átomos
de carbono designado (por ejemplo, C_{1}-C_{4}
significa de uno a cuatro carbonos). Los ejemplos de grupos alquilo
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, isobutilo,
sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo,
ciclopropilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por
ejemplo, n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo y similares.
Normalmente, un radical alquilo tendrá desde
cero hasta tres sustituyentes, prefiriéndose aquellos grupos que
tienen dos o menos sustituyentes en la presente invención. Más
preferiblemente, un radical alquilo estará no sustituido o
monosustituido. Lo más preferiblemente, un radical alquilo estará no
sustituido.
\newpage
Tal como se usa en el presente documento, el
término "estado o trastorno mediado por GPR40" y similares se
refieren a un estado o trastorno caracterizado por una actividad del
GPR40 inapropiada, por ejemplo, inferior o superior a lo normal. Un
estado o trastorno mediado por el GPR40 puede estar mediado completa
o parcialmente por una actividad del GPR40 inapropiada. Sin embargo,
un estado o trastorno mediado por el GPR40 es uno en el que la
modulación del GPR40 da como resultado algunos efectos en el estado
o enfermedad subyacente (por ejemplo, un modulador de GPR40 da como
resultado algunas mejoras en el bienestar del paciente en al menos
algunos pacientes). Los ejemplos de estados y trastornos mediados
por el GPR40 incluyen cáncer y trastornos metabólicos, por ejemplo,
diabetes, diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a
la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia,
hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis,
hipoglucemia, trastornos trombóticos, síndrome metabólico, síndrome
X y trastornos relacionados, por ejemplo, enfermedad cardiovascular,
aterosclerosis, enfermedad renal, nefropatía, neuropatía diabética,
retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia y
edema.
Los términos "halo" o "halógeno," por
sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que
se establezca lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Adicionalmente, términos tales como "haloalquilo", pretenden
incluir alquilo sustituido con átomos de halógeno que pueden ser
iguales o diferentes, en un número que oscila desde uno hasta (2m' +
1), en el que m' es el número total de átomos de carbono en el grupo
alquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo
(C_{1}-C_{4})" pretende incluir
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
4-clorobutilo, 3-bromopropilo y
similares. Por tanto, el término "haloalquilo" incluye
monohaloalquilo (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y
polihaloalquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en un
número que oscila desde dos hasta (2m' + 1) átomos de halógeno).
Los términos "modular", "modulación" y
similares se refieren a la capacidad de un compuesto para aumentar o
disminuir la función o actividad del GPR40 o bien directa o bien
indirectamente. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se
unen para, bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir,
evitar, retrasar la activación, inactivar, desensibilizar o regular
por disminución la transducción de señales, tal como, por ejemplo,
antagonistas. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, se
unen para, estimular, aumentar, activar, facilitar, potenciar la
activación, sensibilizar o regular por incremento la transducción de
señales, tal como agonistas por ejemplo. La modulación puede
producirse in vitro o in vivo.
Los términos "prevenir", "que
previene" y "prevención", tal como se usan en el presente
documento, se refieren a un método para retrasar o impedir la
aparición de un estado o enfermedad y/o los síntomas que conlleva,
impidiendo que un sujeto adquiera un estado o enfermedad o
reduciendo el riesgo de que un sujeto adquiera un estado o
enfermedad.
El "sujeto" se define en el presente
documento para incluir animales tales como mamíferos, incluyendo,
pero sin limitarse a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas,
ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y
similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser
humano.
Los términos "tratar", "que trata" y
"tratamiento", tal como se usan en el presente documento,
pretenden incluir aliviar, mejorar o suprimir un estado o enfermedad
y/o los síntomas que conlleva.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que provocará la
respuesta médica o biológica de un tejido, sistema o sujeto que se
está buscando. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz"
incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es
suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta
medida, uno o más de los síntomas del estado o trastorno que está
tratándose en un sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz en un
sujeto variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su
gravedad y la edad, el peso, etc., del sujeto que va a tratarse.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" pretende incluir una sal del compuesto activo que se
prepara con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de
los sustituyentes particulares encontrados en el compuesto descrito
en el presente documento. Cuando un compuesto de la invención
contiene funcionalidades relativamente ácidas, puede obtenerse una
sal de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tal
compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, o bien
pura o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales
de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de
sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal
similar. Cuando un compuesto de la invención contiene
funcionalidades relativamente básicas, puede obtenerse una sal de
adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tal
compuesto con una cantidad suficiente del ácido deseado, o bien puro
o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas
de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico,
carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico,
monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico,
monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como
las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos
como ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico,
benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico,
bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico,
tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de
aminoácidos tales como arginina y similares, y sales de ácidos
orgánicos como ácido glucurónico o galacturónico y similares (véase,
por ejemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci.
66:1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de
la invención contienen ambas funcionalidades básicas y ácidas que
permiten a los compuestos convertirse en una sal de adición o bien
de base o bien de ácido.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las formas neutras de los compuestos pueden
regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o ácido y
aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma
original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal
en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás, las sales son equivalentes a
la forma original del compuesto para los propósitos de la
invención.
Además de las formas de sal, la invención
proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los
profármacos de los compuestos descritos en el presente documento son
aquellos compuestos que se someten fácilmente a cambios químicos en
condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la
invención. Adicionalmente, los profármacos pueden convertirse en los
compuestos de la invención mediante métodos químicos o bioquímicos
en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden
convertirse lentamente en los compuestos de la invención cuando se
colocan en un depósito de parche transdérmico con un reactivo
químico o una enzima adecuados. Los profármacos son a menudo útiles
porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que
el fármaco original. Pueden estar, por ejemplo, biodisponibles para
administración oral mientras que el fármaco original no lo está. El
profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en
composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco original. El
profármaco es un compuesto de la invención que se administra como un
éster (el "profármaco"), pero entonces se hidroliza
metabólicamente para dar el ácido carboxílico, la entidad
activa.
Tal como se usa en el presente documento,
"solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención o
una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o
no estequiométrica de disolvente unido mediante fuerzas
intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el
solvato es un hidrato.
Ciertos compuestos de la invención pueden
existir en múltiples formas amorfas o cristalinas. En general, todas
las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por
la invención y pretenden estar dentro del alcance de la
invención.
Ciertos compuestos de la invención tienen átomos
de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se
pretende que los racematos, enantiómeros, diastereómeros, isómeros
geométricos e isómeros individuales estén todos abarcados dentro del
alcance de la invención.
Tal como se usa en el presente documento y a
menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero"
o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un
compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de
ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que
tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero
opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que
tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros
diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro
típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un
estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en
peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más
de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto
y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros
estereoisómeros del compuesto, incluso más preferiblemente más de
aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y
menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros
del compuesto, y lo más preferiblemente más de aproximadamente el
97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de
aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del
compuesto. Debe observarse que si la estereoquímica de una
estructura o una parte de una estructura no se indica con, por
ejemplo, líneas discontinuas o en negrita, la
estructura o parte de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la misma.
estructura o parte de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la misma.
Diversos compuestos de la invención contienen
uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas
de enantiómeros, mezclas de diastereómeros o compuestos
enantiomérica u ópticamente puros. Esta invención abarca el uso de
formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso
de mezclas de aquellas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden
cantidades iguales o distintas de los enantiómeros de un compuesto
particular de la invención pueden usarse en métodos y composiciones
de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente
o resolverse usando técnicas habituales tales como columnas quirales
o agentes de resolución quirales. Véanse, por ejemplo, Jacques, J.,
et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions
(Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.
H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1997); Eliel, E. I.,
Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill,
NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical
Resolutions, p. 268 (E.I. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press,
Notre Dame, 1 N, 1972).
Los compuestos de la invención también pueden
contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más
de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los
compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos,
tales como por ejemplo tritio (^{3}H), yodo-125
(^{125}I) o carbono-14 (^{14}C). Los compuestos
radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos,
reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de
GPR40, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de obtención
de imágenes in vivo. Se pretende que todas las variaciones
isotópicas de los compuestos de la invención, ya sean radiactivas o
no, estén abarcadas dentro del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, una clase de los compuestos que
modulan el GPR40 se describe en el presente documento. Dependiendo
del entorno biológico (por ejemplo, tipo de células, estado
patológico del sujeto, etc.), estos compuestos pueden modular, por
ejemplo, activar o inhibir, las acciones del GPR40. Modulando el
GPR40, los compuestos se usan como agentes terapéuticos que pueden
regular los niveles de insulina en un sujeto. Los compuestos se usan
como agentes terapéuticos para modular enfermedades y estados que
responden a la modulación del GPR40 y/o mediados por el GPR40 y/o
mediados por células \beta pancreáticas. Tal como se observó
anteriormente, los ejemplos de tales enfermedades y estados incluyen
diabetes, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, cáncer, hiperinsulinemia,
hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis,
hipoglucemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad
cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, nefropatía,
trastornos trombóticos, neuropatía diabética, retinopatía diabética,
dermatopatía, dispepsia y edema. Adicionalmente, los compuestos son
útiles para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones de
estas enfermedades y trastornos (por ejemplo, diabetes tipo II,
disfunción sexual, dispepsia, etcétera).
Aunque se cree que los compuestos de la
invención ejercen sus efectos mediante la interacción con el GPR40,
el mecanismo de acción mediante el cual actúan los compuestos no es
una realización limitante de la invención.
Los compuestos contemplados por la invención
incluyen, pero no se limitan a, los compuestos a modo de ejemplo
proporcionados en el presente documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto que tiene la fórmula I o I':
en la que Q, L, P y R^{1} se
definen a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, Q es un fenilo no
sustituido.
En algunas realizaciones, Q es un fenilo
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de metilo, trifluorometilo, halógeno, metoxilo,
etoxilo, butoxilo e hidroxilo.
En algunas realizaciones, Q es
4-trifluorometil-fenilo,
3-cloro-2-metil-fenilo,
4-cloro-2-metil-fenilo,
5-cloro-2-metil-fenilo,
5-metil-2-butoxi-fenilo,
3-etoxi-fenilo,
4-metil-fenilo o fenilo no
sustituido.
L es un enlace u O. En algunas realizaciones, L
es un enlace. En otra realización L es un O.
En determinadas realizaciones, Q es un fenilo no
sustituido y L es un O.
En algunas realizaciones, Q es un fenilo no
sustituido y L es un enlace.
P es un benceno o un anillo de tiazol
opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En algunas realizaciones, P es un benceno no
sustituido o un tiazol no sustituido.
En algunas realizaciones, P es un tiazol
sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).
En algunas de tales realizaciones, P es un tiazol con un
sustituyente metilo.
R^{1} es un oxazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo cada uno opcionalmente sustituido con un
grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o
-C(O)NR^{2}R^{3} en el que R^{2} y R^{3} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En determinadas realizaciones, R^{1} se
selecciona de un imidazolilo opcionalmente sustituido o un
triazolilo opcionalmente sustituido, es decir en algunas
realizaciones, R^{1} es un grupo imidazolilo no sustituido o es un
grupo triazolilo no sustituido mientras que en otras realizaciones,
R^{1} es un grupo imidazolilo o triazolilo sustituido con un grupo
alquilo (C_{1}-C_{4}). En algunas realizaciones,
el imidazolilo o triazolilo está sustituido con un grupo metilo. En
algunas de tales realizaciones, R^{1} se selecciona de
1-metil-1H-imidazol-2-ilo
o
2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilo.
En determinadas realizaciones, R^{1} se
selecciona de un oxazolilo que es distinto de
5-metil-oxazol-2-ilo,
un tetrazolilo o -C(O)NR^{2}R^{3}. En algunas de
tales realizaciones, R^{1} no es dimetilcarbamilo o
-C(=O)NH_{2} cuando Q es
4-trifluorometil-fenilo, P es
benceno y L es un enlace. En algunas realizaciones, R^{1} no es un
tetrazolilo no sustituido cuando Q es
4-trifluorometil-fenilo, P es
benceno y L es un enlace. En algunas realizaciones, R^{1} es un
grupo oxazolilo no sustituido o un grupo tetrazolilo no sustituido.
En otras realizaciones, R^{1} es un grupo tetrazolilo u oxazolilo
sustituido que está sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}). En algunas de tales
realizaciones, R^{1} se selecciona de
oxazol-2-ilo o
1-metil-1H-tetrazol-5-ilo.
En otras realizaciones, R^{1} es grupo oxazolilo no sustituido o
es un grupo tetrazolilo sustituido con metilo. En algunas
realizaciones, R^{1} se selecciona de dimetilcarbamilo,
oxazol-2-ilo o
1-metil-1H-tetrazol-5-ilo.
En algunas realizaciones, R^{2} y R^{3} son ambos metilo.
Los compuestos de la invención incluyen sales,
solvatos o profármacos de éster farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En determinadas realizaciones, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula I que es una mezcla de
los enantiómeros (S) y (R).
En algunas realizaciones, el compuesto de
fórmula I es un enantiómero (S). Por ejemplo, en algunas
realizaciones, el enantiómero (S) puede estar presente en un exceso
enantiomérico igual o superior al 90%, al 93%, al 95% o al 97%. En
otras realizaciones, el compuesto de fórmula I es un enantiómero
(R). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el enantiómero (R) puede
estar presente en un exceso enantiomérico igual o superior al 90%,
al 93%, al 95% o al 97%.
En algunas realizaciones, el compuesto
proporcionado tiene la fórmula Ia o Ib:
en las que Q, L, P y R^{1} se
definieron en la fórmula I anterior. En algunas de tales
realizaciones, el compuesto tiene la fórmula
Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, la presente
invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula II o
III:
en las que Q, L y R^{1} son tal
como se definió anteriormente en la fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, un compuesto tiene la
fórmula IIa o IIIa:
en las que Q, L y R^{1} son tal
como se definió anteriormente en la fórmula
I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, un compuesto tiene la
fórmula IIb o IIIb:
en las que Q, L y R^{1} son tal
como se definió anteriormente en la fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico,
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico
y
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico,
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico,
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico
y
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
y
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico,
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
y
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico,
y
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico,
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico,
y
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto de
la invención tiene la fórmula IV:
en la que Q, L y R^{1} son tal
como se definió en la fórmula I
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, la presente
invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula V:
en la que Q, L y R^{1} se definen
en la fórmula I
anterior.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto
proporcionado tiene la fórmula Va o Vb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q, L y R^{1} se
definen en la fórmula I anterior. En algunas realizaciones, el
compuesto tiene la fórmula
Va.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-succinámico;
ácido
(S)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propióni-
co;
co;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-pro-
piónico;
piónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propióni-
co;
co;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En determinadas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propióni-
co;
co;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-pro-
piónico;
piónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
y
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\newpage
En determinadas realizaciones, el compuesto se
selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-succinámico;
ácido
(S)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propióni-
co;
co;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden prepararse
usando una variedad de técnicas sintéticas o semisintéticas. Los
ejemplos en la sección 5 a continuación proporcionan una variedad de
rutas de síntesis para los compuestos proporcionados en el presente
documento. Un esquema general para la preparación de los compuestos
de la fórmula I se presenta en el Esquema 1. Las condiciones para
sintetizar el éster intermedio y convertirlo en un ácido carboxílico
se encuentran en todos los ejemplos en el presente documento. Los
materiales de partida apropiados pueden prepararse mediante técnicas
conocidas o evidentes para los expertos en la técnica o los
materiales de partida pueden estar disponibles comercialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un experto en la técnica entenderá que las rutas
sintéticas pueden modificarse para usar materiales de partida
diferentes o reactivos alternativos y que ajustes adecuados en las
condiciones (por ejemplo, temperaturas, disolventes, etc.) pueden
realizarse para lograr las transformaciones deseadas.
Adicionalmente, un experto en la técnica reconocerá que los grupos
protectores pueden ser necesarios para la preparación de
determinados compuestos y será consciente de las condiciones
compatibles con un grupo protector seleccionado. Los grupos
protectores adecuados son conocidos para los expertos en la técnica.
Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen, por ejemplo,
aquellos expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis,
Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, N.
Y., (3ª Edición, 1999). Por consiguiente, los métodos a modo de
ejemplo y los ejemplos descritos en el presente documento son
ilustrativos de la presente invención y no deben interpretarse como
limitativos del alcance del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas adecuadas para uso farmacéutico que
comprenden uno o más compuestos de la invención y un portador,
excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El término "composición" tal como se usa en
el presente documento pretende abarcar un producto que comprende los
componentes especificados (y en las cantidades especificadas, si se
indican), así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los componentes especificados
en las cantidades especificadas. Con "farmacéuticamente
aceptables" quiere decirse que el portador o excipiente es
compatible con los otros componentes de la formulación y no es
perjudicial para el receptor del mismo.
En determinadas realizaciones, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, Ia, Ib, II, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV,
V, Va o Vb.
En algunas realizaciones, la composición
farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, la composición
farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
y
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, la composición
farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
y
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición de la formulación puede mejorar
una o más propiedades farmacocinéticas (por ejemplo,
biodisponibilidad oral, permeabilidad de la membrana) de un
compuesto de la invención (denominado en el presente documento como
principio activo).
Las composiciones farmacéuticas para la
administración de los compuestos de esta invención pueden
presentarse convenientemente en una forma farmacéutica unitaria y
pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos
en la técnica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el
principio activo en asociación con el portador que constituye uno o
más componentes auxiliares. En general, las composiciones
farmacéuticas se preparan poniendo el principio activo de manera
uniforme e íntima en asociación con un portador líquido o un
portador sólido finamente dividido, o ambos, y entonces, si es
necesario, conformar el producto para dar la formulación deseada. En
la composición farmacéutica se incluye el compuesto activo objeto en
una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el
proceso o estado de las enfermedades.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral,
por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar,
suspensiones oleosas o acuosas, gránulos o polvos dispersables,
emulsiones, cápsulas blandas o duras, o jarabes o elixires. Las
composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse según
cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de
composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno
o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin
de proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables y
elegantes. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla
con otros excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que
son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de
calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de
sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón
de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo
almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo
estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos
pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas
conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida
durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un
material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las
técnicas descritas en las patentes estadounidenses n.^{os}
4.256.108; 4.160.452 y 4.265.874 para formar comprimidos
terapéuticos osmóticos para controlar la
liberación.
liberación.
Las formulaciones para uso oral también pueden
presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o
un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o
aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la
fabricación de las suspensiones acuosas. Tales excipientes son
agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato
de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga;
agentes humectantes o dispersantes pueden ser un fosfátido que se
produce de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo
estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de
etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol tal como monooleato de
polioxietileno-sorbitol, o productos de condensación
de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos
y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de
polietileno-sorbitano. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o
n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los
agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y los
agentes aromatizantes pueden añadirse para proporcionar una
preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse
mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de
agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente
humectante o dispersante, agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes humectantes o dispersantes y agentes de
suspensión adecuados se muestran a modo de ejemplo mediante aquéllos
ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes
excipientes adicionales, por ejemplo agentes colorantes,
aromatizantes y edulcorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de emulsiones de agua en aceite. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina
líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser gomas que se producen de manera natural, por ejemplo goma
arábiga o goma tragacanto, fosfátidos que se producen de manera
natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo
monooleato de sorbitano, y productos de condensación de los ésteres
parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de
polioxietileno-sorbitano. Las emulsiones también
pueden contener agentes aromatizantes y edulcorantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol
o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un
demulcente, un conservante y agentes colorantes y aromatizantes.
\newpage
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta
suspensión puede formularse según la técnica conocida usando los
agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados
que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable
estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable
estéril en un disolvente o diluyente aceptable por vía parenteral no
tóxico, por ejemplo como una disolución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de
Ringer y disolución de cloruro sódico isotónica. Además, aceites
fijos, estériles se emplean convencionalmente como disolvente o
medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier
aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la
preparación de los inyectables.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
administrarse en forma de supositorios para la administración rectal
del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a
temperaturas ordinarias pero líquido a temperatura rectal y por
tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas,
vaselinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los
compuestos de la invención. Tal como se usa en el presente
documento, la aplicación tópica también pretende incluir el uso de
enjuagues y gargarismos.
Además de los excipientes y portadores descritos
anteriormente, pueden usarse excipientes y portadores
farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la
técnica para preparar composiciones usando los compuestos de la
presente invención. Tales excipientes y portadores se describen, por
ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co.,
Nueva Jersey (1991) y otros textos relacionados de este tipo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos,
tal como se observa en el presente documento, útiles en el
tratamiento de diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia,
intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina,
hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión,
hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad
cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis,
trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética,
retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia,
hipoglucemia, cáncer y edema.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
del compuesto en la preparación de un medicamento o composición
farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o
estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes tipo II,
obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la
insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión,
hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia,
dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad
cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis,
trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética,
retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia,
hipoglucemia, cáncer y edema. En algunas de tales realizaciones, la
enfermedad o estado es diabetes tipo II.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o
estado es diabetes tipo II.
En algunas realizaciones, la enfermedad o estado
es obesidad.
En algunas realizaciones, la enfermedad o estado
es hipertensión.
En algunas realizaciones de administrar el
compuesto o composición de la invención, el compuesto o composición
se administra por vía oral.
En otras realizaciones, el compuesto o
composición se administra por vía parenteral.
En otras realizaciones, el compuesto o
composición se administra en combinación con un segundo agente
terapéutico. El segundo agente terapéutico puede administrarse
antes, durante o después de administrar el compuesto o composición
de la invención.
En algunas realizaciones, el segundo agente
terapéutico es un agente de sensibilización de insulina, tal como,
por ejemplo, metformina o una tiazolidindiona.
Dependiendo de la enfermedad que va a tratarse y
el estado del sujeto, los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante vías de administración oral, parenteral (por
ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, infusión
o inyección intracisternal, implante o inyección subcutánea),
inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por
ejemplo, transdérmica, local) y pueden formularse, solos o juntos,
en formulaciones farmacéuticas unitarias adecuadas que contienen
portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no
tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración.
La invención también contempla la administración de los compuestos
de la invención en una formulación de liberación retardada, en la
que el principio activo se libera a lo largo de un periodo de tiempo
definido.
En el tratamiento o la prevención de diabetes
tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia,
hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X,
enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal,
cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía
diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía,
dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema, un nivel de dosificación
apropiado será en general aproximadamente de 0,001 a 100 mg por kg
de peso corporal del paciente por día que puede administrarse en
dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación
será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg por día; más
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg
por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser aproximadamente
de 0,01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente de 0,05 a 10 mg/kg por
día o aproximadamente de 0,1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este
intervalo, la dosificación puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5
o de 0,5 a 5,0 mg/kg por día. Para administración oral, las
composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de
comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio
activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0,
75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0,
800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio activo el ajuste
sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse. Los
compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por
día, preferiblemente una o dos veces por día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis
específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente
particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que
incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la
edad, peso corporal, salud general, género, dieta, modo y tiempo de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la
gravedad del estado particular y el huésped sometido a terapia.
Los compuestos de la invención pueden combinarse
o usarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento,
prevención, supresión o mejora de las enfermedades o estados para
los que son útiles los compuestos de la invención, incluyendo
diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la
glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia,
hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome
metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis,
enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía,
neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual,
dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema. Tales otros
agentes, o fármacos, pueden administrarse, mediante una vía y en una
cantidad usada comúnmente para los mismos, simultánea o
secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un
compuesto de la invención se usa contemporáneamente con uno o más de
otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que
contiene tales otros fármacos además del compuesto de la invención.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención
aquéllas que también contienen uno o más de otros principios activos
o agentes terapéuticos, además del compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención pueden usarse en
combinación con un segundo agente terapéutico tal como los descritos
en el presente documento. Por tanto, en algunas realizaciones, se
proporcionan composiciones terapéuticas que incluyen un compuesto de
la invención y un segundo agente terapéutico como preparación
combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de un sujeto con una enfermedad o estado modulado por el
GPR40. En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones
terapéuticas que incluyen un compuesto de la invención y un segundo
agente terapéutico como preparación combinada para su uso
simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento profiláctico de
un sujeto que corre el riesgo de padecer una enfermedad o estado
modulado por el GPR40. En algunas de tales realizaciones, los
componentes se proporcionan como una composición simple. En otras
realizaciones, el compuesto y el segundo agente terapéutico se
proporcionan por separado como partes de un kit.
Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que
pueden combinarse con un compuesto de la invención, o bien
administrarse por separado o bien en las mismas composiciones
farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a) agentes que
reducen el colesterol tales como inhibidores de
HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina,
simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras
estatinas), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo,
colestiramina y colestipol), vitamina B_{3} (también conocida como
ácido nicotínico o niacina), vitamina B_{6} (piridoxina), vitamina
B_{12} (cianocobalamina), derivados del ácido fíbrico (por
ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato),
probucol, nitroglicerina, e inhibidores de absorción de colesterol
(por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de
acil-CoA-colesterol aciltransferasa
(ACAT) tales como melinamida), inhibidores de
HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa
e inhibidores de escualeno sintetasa; (b) agentes antitrombóticos,
tales como agentes trombolíticos (por ejemplo, estreptocinasa,
alteplasa, anistreplasa y reteplasa), derivados de heparina,
hirudina y warfarina, \beta-bloqueantes (por
ejemplo, atenolol), agonistas \beta-adrenérgicos
(por ejemplo, isoproterenol), Inhibidores de la ECA y vasodilatores
(por ejemplo, nitroprusiato de sodio, clorhidrato de nicardipina,
nitroglicerina y enalaprilato); y (c) agentes antidiabéticos tales
como insulina y miméticos de la insulina, sulfonilureas (por
ejemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por ejemplo,
metformina (Glucophage®), inhibidores de
\alpha-glucosidasa (acarbosa), sensibilizadores de
insulina, por ejemplo, compuestos de tiazolidinona, rosiglitazona
(Avandia®), troglitazona (Rezulin®), ciglitazona, pioglitazona
(Actos®) y englitazona, inhibidores de la DPP-IV,
por ejemplo, vildagliptina (Galvus®), sitagliptina (Januvia^{TM})
y análogos del GLP-I, por ejemplo, exenatida
(Byetta®). En algunas realizaciones, un compuesto de la invención
puede administrarse junto con un inhibidor de DPP-IV
o un análogo de GLP-I.
La razón en peso del compuesto de la invención
con respecto al segundo principio activo puede variar y dependerá de
la dosis eficaz de cada componente. Generalmente se usará una dosis
eficaz de cada uno. Las combinaciones de un compuesto de la
invención y otros principios activos también estarán generalmente
dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso,
deberá usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
En aún otro aspecto, la invención proporciona el
uso del compuesto en la preparación de un medicamento o composición
farmacéutica, para modular la concentración de insulina circundante
en un sujeto. En algunas de tales realizaciones, la concentración de
insulina se aumenta mientras que en otras realizaciones la
concentración de insulina se reduce después de administrar un
medicamento de este tipo a un sujeto.
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Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de
ilustración y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los
expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de
parámetros no críticos que pueden modificarse para producir
resultados esencialmente similares.
A menos que se establezca lo contrario, se
obtuvieron todos los compuestos de fuentes comerciales o se
prepararon usando los métodos y procedimientos experimentales
descritos en el presente documento. También se exponen diversos
procedimientos en la solicitud de patente estadounidense publicada
n.º 2006/0004012. Las siguientes abreviaturas se usan para referirse
a diversos reactivos, disolventes, procedimientos experimentales o
técnicas analíticas que se describen en los ejemplos:
- DCM
- Diclorometano
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- ESI
- Ionización por electrospray
- EtOAc
- Acetato de etilo
- EtOH
- Etanol
- HPLC
- Cromatografía líquida de alto rendimiento
- MeOH
- Metanol
- EM
- Espectrometría de masas
- RMN
- Resonancia magnética nuclear
- i-PrOH
- i-Propanol
- n-PrOH
- n-Propanol
- PCC
- Clorocromato de piridinio
- t-BuOH
- t-Butanol
- THF
- Tetrahidrofurano
- TFA
- Ácido trifluoroacético
\vskip1.000000\baselineskip
5.1 Ejemplo
1
Este ejemplo ilustra la preparación del éster
metílico del ácido
(3S)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico
(1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-Hidroxi-benciliden)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
(1.1). Se lleva a cabo la condensación con ácido de Meldrum
según el método de Bigi et. al., Tetrahedron Lett.
42:5203-5205 (2001). Se cargó un matraz con forma de
pera de 2 l con 4-hidroxibenzaldehído (50 g, 409
mmol) y agua (400 ml). Se colocó el matraz en un baño de agua a 75ºC
y se añadió ácido de Meldrum (62 g, 430 mmol) como una suspensión en
400 ml de agua. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas y se
enfrió en un baño de hielo durante 2 horas. Se recogió por
filtración el producto y se enjuagó con agua fría. Después de secar
meticulosamente, se obtuvieron 95 g del aducto 1,1 como un polvo
amarillo fino. ^{1}H-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s a, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,24 (d,
2H, J=10 Hz); 6,98 (d, 2H, J=10 Hz); 1,76 (s, 6H). EM ESI (pos.)
m/e: 519,0 (2 M + Na).
(+/-)-5-[1-(4-Hidroxi-fenil)-but-2-inil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
(1.2). Se colocó un matraz de 3 bocas de 3 l secado en horno,
equipado con agitador mecánico, entrada de nitrógeno y salida de
nitrógeno en un baño de agua a temperatura ambiente. Después de
purgar con nitrógeno durante 20 minutos, se añadió una disolución de
bromuro de 1-propinilmagnesio en THF (0,5 N, 600 ml)
mediante una cánula. En un matraz de fondo redondo de 500 ml lavado
con nitrógeno y secado en horno separado, se disolvió el compuesto
1,1 (35 g, 142 mmol) en THF anhidro (350 ml) con calentamiento
suave. Se añadió la disolución de 1,1 a lo largo de 15 minutos. A lo
largo del transcurso de la adición, la mezcla de reacción cambió a
una suspensión amarilla, espesa. Después de completarse la adición,
se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos y se extinguió con
NH_{4}Cl acuoso (0,6 N, 750 ml) y se diluyó con hexanos (800 ml).
Se separaron las capas y se desechó la fase orgánica. Se acidificó
la fase acuosa hasta pH ~2 con KHSO_{4} acuoso saturado y se
extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Se lavaron los extractos combinados
con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron para dar un sólido amarillo claro (37 g).
^{1}H-RMN (500 MHz, acetona-d_{6})
\delta 8,26 (s, 1H); 7,39 (d, 2H, J=8,5 Hz); 6,76 (d, 2H, J=8,4
Hz); 4,73 (s a, 1H); 4,46 (d, 1H, J=2,4 Hz); 1,82 (s, 3H); 1,81 (s,
3H); 1,64 (s, 3H). EM ESI (pos.) m/e: 599,0 (2 M + Na).
Ácido
(+/-)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico
(1.3). Se cargó un matraz de fondo redondo de 1 l con el
compuesto 1,2 (37 g), dietil cetona (160 ml) y agua (80 ml). Se
calentó hasta reflujo la suspensión durante 48 horas. Después de
enfriar, se saturó la fase acuosa con NaCl(s) y se separó. Se
secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para dar un aceite marrón claro que se cristalizó en EtOAc:hexanos
(1:2) caliente. Después de recoger y secar, se obtuvo el producto
como un polvo blanquecino (20,3 g). ^{1}H-RMN (500
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,2 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 7,12
(d, 2H, J=8,5 Hz); 6,67 (d, 2H, J=8,6 Hz); 3,87 (m, 1H); 2,54 (m,
2H); 1,82 (d, 3H, J=2,4 Hz). EM ESI (pos.) m/e: 205,1 (M + H); 227,1
(M + Na).
Ácido
(3S)-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico
(1.4). Se cargó un matraz de fondo redondo de 5 l con el
compuesto 1,3 (66,4 g, 325 mmol) e i-PrOH (1 l) y se
calentó hasta 70ºC. Se disolvió (1S,
2R)-1-amino-2-indanol
(46,1 g, 309 mmol) en i-PrOH (1 l) con calentamiento
suave. Se añadió la disolución de amina al ácido carboxílico
disuelto y se permitió que la disolución resultante se enfriara
hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, se recogieron y se
secaron los cristales. Se volvió a suspender la sal en 2 l de
i-PrOH y se disolvió mediante calentamiento hasta
reflujo. Después de permitir que se enfriara hasta temperatura
ambiente, se recogió la sal después de 16 horas. Se descompuso una
pequeña muestra de la sal con ácido acuoso y se analizó el ácido
carboxílico libre mediante HPLC quiral (columna ChiralPAK
AD-H de Daicel, eluyente: TFA al 0,1% en
hexanos:i-PrOH 90:10) y se encontró que tenía el 75%
de ee. Se volvió a suspender la sal en 1,5 l de
i-PrOH y se disolvió mediante calentamiento hasta
reflujo. Después de permitir que se enfriara hasta temperatura
ambiente, se recogió la sal después de 16 horas. Se encontró que
este material tenía el 96% de ee mediante HPLC quiral. Se suspendió
este material en EtOAc (300 ml) y agua (100 ml). Se añadió
KHSO_{4} acuoso saturado (100 ml) con mezclado vigoroso. Después
de obtener dos fases claras, se separaron las fases y se extrajo la
fase acuosa con EtOAc (100 ml). Se lavaron los extractos combinados
con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentraron para dar un aceite amarillo claro que cristalizó al
secarlo a vacío. Se obtuvo el compuesto 1,4 como un sólido
blanquecino (23,5 g).
Éster metílico del ácido
(3S-3-(4-hidroxi-fenil)-hex-4-inoico
(1). Se disolvió el fenol 1.4 (23,5 g, 115 mmol) en acetona (230
ml) y se trató con KHCO_{3} (11,5 g, 115 mmol). Después de 15
minutos, se añadió yoduro de metilo (5 ml, 80 mmol), y se agito la
reacción a 40ºC durante 14 horas. Se añadió una parte adicional de
yoduro de metilo (3 ml, 48 mmol) y se continuó con el calentamiento
durante 24 horas. Se retiraron las sales de potasio mediante
filtración y se enjuagaron meticulosamente con acetona. Se concentró
el filtrado para dar un aceite que se filtró a través de un tapón de
1 cm de gel de sílice. La elución con MeOH al 2,5% en DCM seguida
por una concentración proporcionó fenol 1 (21,5 g) como un aceite
amarillo claro. ^{1}H-RMN (500 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 8,2 (s a, 1H); 7,20 (d, 2H, J=9,5
Hz); 6,77 (d, 2H, J=9,0 Hz); 3,98 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 2,65 (m,
2H); 1,78 (d, 3H, J=2,5 Hz). EM ESI (pos.) m/e: 219,1 (M + H); 241,1
(M + Na).
\vskip1.000000\baselineskip
5.2 Ejemplo
2
Este ejemplo ilustra la preparación de la sal de
sodio del ácido
(3S)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico
(2,4).
Ácido
3-(4-trifluorometilfenil)-benzoico
(2.1). Se llevó a cabo el acoplamiento de Suzuki según el método
de Dyer et al. (2001) Tetrahedron Letters
42:1765-1767. Se suspendieron ácido
4-(trifluorometil)fenilborónico (15 g, 78,7 mmol) y ácido
3-bromobenzoico (15,1 g, 75 mmol) disponibles
comercialmente en i-PrOH:agua (1:4, 72 ml). Se
añadió Pd al 10%/C (1,5 g) seguido por Na_{2}CO_{3} acuoso (39
ml, 20% en peso). Se calentó la mezcla resultante a 70ºC durante 4
horas. Se filtró el precipitado y se enjuagó con una disolución de
Na_{2}CO_{3} acuosa al 20%. Se diluyó el filtrado con agua y se
acidificó hasta pH=2. Se filtró el sólido blanco y secó a vacío para
proporcionar 2.1 (19,69 g).
Alcohol
3-(4-trifluorometilfenil)-bencílico
(2.2). Se añadió gota a gota ácido carboxílico 2.1 (13,3 g, 50
mmol) en THF anhidro (100 ml) a LiAlH_{4} (2,9 g, 75 mmol) en THF
anhidro (150 ml) a 0ºC durante 30 minutos. Se calentó lentamente la
mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4
horas. Se extinguió lentamente la reacción con agua (2,9 ml) a 0ºC,
disolución acuosa de NaOH al 15% (2,9 ml) y otra parte de agua (8,7
ml). Se secó la mezcla sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para
dar 2.2 como un sólido blanco (11,9 g).
Cloruro de
3-(4-trifluorometilfenil)-bencilo
(2.3). Se disolvió el alcohol 2.2 (15 g, 59,5 mmol) en DCM
anhidro (100 ml). Se añadió gota a gota lentamente cloruro de
tionilo (10 ml) a la disolución anterior. Se agitó la mezcla
resultante a temperatura ambiente durante 24 horas. Se extrajo el
disolvente orgánico a vacío. Se cromatografió el residuo (SiO_{2}
gel 60, eluído con DCM al 20% en hexanos). Se combinaron las
fracciones que contenían el producto deseado 2.3 y se concentraron
para dar un sólido blanco (14,0 g). ^{1}H-RMN (400
MHz) (CDCl_{3}) \delta 7,73 (4H, s); 7,65 (1H, s); 7,58 (1H, s);
7,52-7,28 (2H, m); 4,69 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
(3S)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-hex-4-inoico
(2.4). Se disolvieron cloruro de bencilo 2.3 (28,0 g, 103 mmol)
y fenol 1 (21,5 g, 98 mmol) en acetona (150 ml) y se trataron con
Cs_{2}CO_{3} (39,9 g, 122 mmol). Se agitó la reacción a 50ºC
durante 16 horas, se filtró y se concentró para dar un aceite
amarillo pálido que se cromatografió (gel de sílice, DCM a del 33%
al 66% en hexanos). Se concentró el eluyente que contenía el
compuesto 2,4 para dar un aceite incoloro (40,0 g).
\vskip1.000000\baselineskip
5.3 Ejemplo
3
Este ejemplo ilustra la preparación de ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico
(3).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico (3.1). Se disolvió el
compuesto 2.4 (5,5 g, 12,16 mmol) en 100 ml de EtOAc y se añadió
quinolina (2 ml, 1,093 g/ml, 16,93 mmol) y se burbujeó nitrógeno a
través de la disolución durante 5 minutos. Se añadieron 500 mg de
catalizador de Lindlar y se acopló un balón de hidrógeno. Después de
8 horas, se filtró la mezcla a través de un tapón de sílice con
EtOAc. Se lavó la fase orgánica con HCl 2 N (ac.) (2 x 50 ml),
NaHCO_{3} saturado (ac.) (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se
secó con MgSO_{4}. Se filtró la fase orgánica y se concentró a
presión reducida. Se cromatografió el material en sílice con EtOAc
al 10%/hexano para proporcionar 3.1 (5,1 g, 11,22 mmol) como un
aceite incoloro. EM ESI (pos.) m/e: 455,0 (M+H)^{+}.
Aldehído (3.2). Se disolvió el alqueno
3.1 (5,1 g, 11,22 mmol) en 100 ml de 4:1
(1,2-dioxano/agua) y se añadió
2,6-lutidina (2,61 ml, 0,920 g/ml, 22,44 mmol).
Luego, se añadió gota a gota 1,2 g de OsO_{4} al 3,4% en
disolución de tBuOH (0,22 mmol) a lo largo de 5 minutos. Se añadió
NaIO_{4} (9,6 g, 44,88 mmol) en 25 ml de agua. La temperatura de
reacción interna no subió por encima de 30ºC. Después de 8 horas a
temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con 500 ml de
DCM, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con
HCl_{(ac.)} 0,5 M (2 x 50 ml), NaHCO_{3} saturado (ac.) (1 x 50
ml), sulfito de sodio al 5% (ac.) (1 x 50 ml) y salmuera. Se secó la
fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida
en sílice con EtOAc al 30%/hexanos para proporcionar 3.2 (4,0 g,
9,09 mmol) como un aceite amarillo. EM ESI (pos.) m/e: 443,4
(M+H)^{+}.
Ácido (3.3). Se disolvió el aldehído 3.2
(2,32 g, 5,25 mmol) en 20 ml de acetonitrilo. A esto se le añadió
KH_{2}PO_{4} (178 mg, 1,31 mmol) en 5 ml de agua. Se enfrió la
disolución hasta -5ºC y se añadió H_{2}O_{2} al 30% (ac.) (714
mg, 6,30 mmol). Se disolvió NaClO_{2} (712 mg, 7,88 mmol) en 5 ml
de agua y se añadió por medio de una bomba de jeringa durante 3
horas mientras se mantenía a una temperatura por debajo de 0ºC.
Después de la adición de la disolución de NaClO_{2}, se agitó la
mezcla durante 1 hora. Se añadieron 300 ml de DCM y se ajustó el pH
de la fase acuosa a 2 con HCl 2 N (ac.). Se extrajo la fase acuosa
con DCM (2 x 100 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados
con sulfito de sodio al 5% (ac.) (1 x 50 ml) y salmuera. Se secó la
fase orgánica con NaSO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida. Se cromatografió el residuo en sílice con EtOAc al
50%/hexanos para proporcionar 3.3 (2,12 g, 4,62 mmol) como un aceite
incoloro. EM ESI (pos.) m/e: 459,3 (M+H)^{+}.
Dietilamida (3.4). Se disolvió el ácido
3.3 (3,5 g, 7,64 mmol) en 50 ml de DCM. A esta mezcla se le añadió
1-hidroxibenzotriazol hidratado (2,17 g, 16,04
mmol), clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbonodiimida
(2,93 g, 15,28 mmol) y dimetilamina 2 M en THF (7,7 ml, 15,28 mmol).
Se agitó la reacción durante 8 horas y se diluyó con 400 ml de
EtOAc. Se lavó la fase orgánica con HCl_{(ac.)} 2 N (2 x 50 ml),
NaHCO_{3(ac.)} (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se secó
con MgSO_{4} y se filtró. Se concentró la fase orgánica a presión
reducida y se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida a
través de sílice con EtOAc al 15%/DCM. Se concentraron las
fracciones combinadas a presión reducida para proporcionar 3.4 (3,4
g, 7,03 mmol) como un aceite incoloro.
(S)-4-(Dimetilamino)-3-(4-hidroxifenil)-4-oxobutanoato
de metilo (3.5). Se disolvió dimetilamina 3.4 (2,1 g, 4,23 mmol)
en 50 ml de EtOAc y se burbujeó nitrógeno a través de la disolución
durante 5 minutos. Se añadió 1 g de paladio sobre carbono (5% en
peso, contenido de humedad del 50% de agua) y se acopló un balón de
hidrógeno. Después de 8 horas, se filtró la mezcla a través de un
tapón de sílice con MeOH al 10% en EtOAc. Se concentró la fase
orgánica a presión reducida y se repartió entre acetonitrilo (100
ml) y hexano (50 ml). Se lavó la fase de acetonitrilo con hexano (4
x 50 ml). Se concentró la fase de acetonitrilo a presión reducida
para proporcionar
(S)-4-(dimetilamino)-3-(4-hidroxifenil)-4-oxobutanoato
de metilo 3.5 (1,0 g, 3,98 mmol) como un aceite incoloro. EM ESI
(pos.) m/e: 252,4 (M+H)^{+}.
Ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico
(3). Se disolvió el fenol 3.5 (315 mg, 1,26 mmol) en 5 ml de DMF
y se añadió cloruro de bencilo 9.9 (346 mg, 1,38 mmol) seguido por
carbonato de cesio (600 mg, 1,88 mmol). Se agitó la reacción durante
14 horas y se diluyó con 250 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica
con HCl 1 N (ac.) (50 ml), NaHCO_{3} saturado (ac.) (50 ml) y
salmuera (2 x 50 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en
15 ml de THF y se añadió NaOH 0,111 N (ac.) (16 ml, 1,78 mmol). Se
añadió MeOH (10 ml) y la mezcla se volvió homogénea. Se agitó la
disolución durante 8 horas y se concentró para eliminar el
disolvente orgánico. Se diluyó la suspensión con agua (50 ml) y DCM
(300 ml). Se ajustó la mezcla con HCl 2 N (ac.) a un pH de 2. Se
extrajo el material con DCM (3 x 75 ml). Se secó la fase orgánica
con Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se sometió
el residuo a cromatografía ultrarrápida a través de sílice con MeOH
al 3% en DCM para proporcionar dimetilamina 3 (376 mg, 0,833 mmol)
como una película incolora. ^{1}H-RMN (400 MHz)
(CDCl_{3}) \delta 7,41-7,47 (m, 2H); 7,31 (m,
1H); 7,15-7,26 (m, 6H); 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 2H);
5,10 (s, 2H); 4,24 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,94 (s,
3H); 2,70 (m, 1H), 2,24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
5.4 Ejemplo
4
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido
(S)-4-(dimetilamino)-3-(4-((4-metil-2-p-toliltiazol-5-il)metoxi)fenil)-4-oxobutanoico
(4).
Ácido
(S)-4-(dimetilamino)-3-(4-((4-metil-2-p-toliltiazol-5-il)metoxi)fenil)-4-oxobutanoico
(4). Se preparó cloruro de tiazilo 4.8 según el método descrito
en el ejemplo 2 partiendo de ácido
4-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carboxílico
disponible comercialmente. Se disolvió el fenol 3.5 (276 mg, 1,10
mmol) en 5 ml de DMF y se añadió cloruro de tiazilo 4.8 (317 mg,
1,16 mmol) seguido por carbonato de cesio (715 mg, 2,20 mmol). Se
agitó la reacción durante 14 horas y se diluyó con 250 ml de EtOAc.
Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N (ac.) (50 ml), NaHCO_{3}
saturado (ac.) (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Se secó la fase
orgánica con MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida. Se disolvió el residuo en 15 ml de THF y se añadió NaOH
0,111 N (ac.) (15 ml, 1,65 mmol). Se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla
se volvió homogénea. Se agitó la disolución durante 8 horas y se
concentró para eliminar el disolvente orgánico. Se diluyó la
suspensión con agua (50 ml) y DCM (300 ml). Se ajustó la mezcla con
HCl 2 N (ac.) a un pH de 2. Se extrajo el material con DCM (3 x 75
ml). Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró a
presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida
a través de sílice con MeOH al 5% en DCM para proporcionar
dimetilamida 4 (346 mg, 0,79 mmol) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 7,83 (d,
J = 8,0, 2H); 7,20-7,28 (m, 4H); 6,96 (d, J = 8,5,
2H); 5,17 (s, 2H); 4,22 (dd, J = 3,8, 8,9 Hz, 1H); 3,13 (dd, J =
8,9, 15,8 Hz, 1H); 3,02 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 2,80 (dd, J = 3,8,
15,8 Hz, 1H); 2,51 (s, 3H); 2,41 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
5.5 Ejemplo
5
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
(5).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Amida (5.1). Se disolvió el ácido 3.3
(6,0 g, 13,1 mmol) en 100 ml de DCM. A esto se le añadió
1-hidroxibenzotriazol hidratado (3,7 g, 27,5 mmol),
clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbonodiimida
(5,0 g, 26,2 mmol) y amoniaco 2 M en n-PrOH (14 ml,
26,2 mmol). Se agitó la reacción durante 8 horas y se diluyó con 500
ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con HCl 2 N (ac.) (2 x 75 ml),
NaHCO_{3} (ac.) (1 x 75 ml) y salmuera (1 x 75 ml) y se secó con
MgSO_{4} y se filtró. Se concentró la fase orgánica a presión
reducida y se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida a
través de sílice con EtOAc al 25%/DCM. Se concentraron las
fracciones combinadas a presión reducida para proporcionar 5.1 (5,3
g, 11,5 mmol) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
(5). Se disolvió la amida 5.1 (6,48 g, 14,2 mmol) en 7 ml de
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (119,17 PM,
0,894 g/ml, 52,6 mmol). Se calentó gradualmente la disolución hasta
80ºC a lo largo de 30 minutos. Se permitió que la mezcla se enfriara
hasta 35ºC y se concentró la muestra a presión reducida. Se disolvió
el residuo en 20 ml de ácido acético seguido por la adición
cuidadosa del metilhidrazina (5 ml, 0,866 g/ml, 94,0 mmol) durante 5
minutos (se usó la exoterma ácido/base para ejecutar la reacción).
La temperatura aumentó hasta 65ºC y se usó un baño de aceite a 80ºC
para acabar la reacción. El tiempo de calentamiento total fue de 45
minutos. Se permitió que la reacción llegara hasta temperatura
ambiente y se diluyó con 500 ml de DCM. Se lavó la fase orgánica con
agua (3 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un residuo. Se
sometió el material a cromatografía ultrarrápida en sílice con
acetonitrilo al 10%/DCM para proporcionar metiltriazol 5 (4,3 g, 8,7
mmol) como un aceite amarillo. EM ESI (pos.) m/e: 496,5
(M+H)^{+}.
\newpage
5.6 Ejemplo
6
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico
(6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-3-(4-Hidroxifenil)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato
de metilo (6.1). Se disolvió metiltriazol 5 (2,78 g, 5,61 mmol)
en 50 ml de EtOAc y se burbujeó nitrógeno a través de la disolución
durante 5 minutos. Se añadió 1 g de paladio sobre carbono (5% en
peso, contenido de humedad del 50% de agua) y se acopló un balón de
hidrógeno. Después de 8 horas, se filtró la mezcla a través de un
tapón de sílice con MeOH al 10% en EtOAc. Se concentró la fase
orgánica a presión reducida y se repartió entre acetonitrilo (100
ml) y hexano (50 ml). Se lavó la fase de acetonitrilo con hexano (4
x 50 ml). Se concentró la fase de acetonitrilo a presión reducida
para proporcionar
(S)-3-(4-hidroxifenil)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato
de metilo 6,1 (1,30 g, 4,99 mmol) como un aceite incoloro. EM ESI
(pos.) m/e: 262,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico
(6). Se disolvió el fenol 6.1 (21 mg, 0,081 mmol) en 1 ml de DMF
y se añadió cloruro de bencilo 9.9 (22 mg, 0,089 mmol) seguido por
carbonato de cesio (52 mg, 0,161 mmol). Se agitó la reacción durante
14 horas y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica
con HCl 1 N (ac.) (10 ml), NaHCO_{3} saturado (ac.) (10 ml) y
salmuera (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en
2 ml de THF y se añadió NaOH 0,111 N (ac.) (1,1 ml, 0,12 mmol). Se
añadió MeOH (1 ml) y la mezcla se volvió homogénea. Se agitó la
disolución durante 8 horas y se concentró para eliminar el
disolvente orgánico. Se disolvió la suspensión en DMSO y se llevó el
pH a un pH de 2 con HCl 2 N (ac.). Se cromatografió el material
usando HPLC. Se combinaron las fracciones combinadas y se
concentraron para proporcionar metiltriazol 6 (22 mg, 0,049 mmol)
como una película incolora. ^{1}H-RMN (400 MHz)
(CDCl_{3}) \delta 8,68 (sa, 1H); 8,11 (s, 1H);
7,32-7,45 (m, 2H); 7,33 (s, 1H);
7,21-7,28 (m, 5H); 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,97
(d, J = 8,7 Hz, 2H); 5,09 (s, 2H); 4,63 (dd, J = 4,9, 10,2 Hz, 1H);
3,83 (s, 3H); 3,54 (dd, J = 10,2, 17,4 Hz, 1H); 3,06 (dd, J = 4,9,
17,4 Hz, 1H); 2,23 (s, 3H).
\newpage
5.7 Ejemplo
7
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
(7).
Metilamida (7.1). Se disolvió el ácido
3.3 (6,0 g, 13,1 mmol) en 100 ml de DCM. A esta mezcla se le
añadieron 1-hidroxibenzotriazol hidratado (3,7 g,
27,5 mmol), clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbonodiimida
(5,0 g, 26,2 mmol) y metilamina 2 M en THF (14 ml, 26,2 mmol). Se
agitó la reacción durante 8 horas, se diluyó con 500 ml de EtOAc y
se lavó la fase orgánica con HCl 2 N (ac.) (2 x 75 ml), NaHCO_{3}
(ac.) (1 x 75 ml), salmuera (1 x 75 ml) y se secó con MgSO_{4} y
se filtró. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se
sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida a través de sílice
con EtOAc al 15%/DCM. Se concentraron las fracciones combinadas a
presión
reducida para proporcionar 7.1 (4,2 g, 11,5 mmol) como un aceite incoloro. EM ESI (pos.) m/e: 472,3 (M+H)^{+}.
reducida para proporcionar 7.1 (4,2 g, 11,5 mmol) como un aceite incoloro. EM ESI (pos.) m/e: 472,3 (M+H)^{+}.
Ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
(7). Se disolvió la metilamina 7.1 (2,15 g, 4,59 mmol) en 50 ml
de acetonitrilo. Se añadió NaN_{3} (900 mg, 13,8 mmol) seguido por
la adición gota a gota de Tf_{2}O (5,2 g, 18,4 mmol). La
temperatura se elevó hasta 34ºC. Se agitó la reacción durante 12
horas y se diluyó con 250 ml de DCM. Se lavó la fase orgánica con
NaHCO_{3} (ac.) (2 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se secó con
MgSO_{4} y se filtró. Se concentró la fase orgánica a presión
reducida y se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida a
través de sílice con EtOAc al 15%/DCM. Se concentraron las
fracciones combinadas a presión reducida para proporcionar
metiltetrazol 7 (1,52 g, 3,07 mmol) como un aceite incoloro. EM ESI
(pos.) m/e: 497,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
5.8 Ejemplo
8
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico
(8).
(S)-3-(4-Hidroxifenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propanoato
de metilo (8.1). Se disolvió metiltetrazol 7 (413 mg, 0,833
mmol) en 5 ml de EtOAc y se burbujeó nitrógeno a través de la
disolución durante 5 minutos. Se añadió paladio sobre carbono (200
mg, 5% en peso, contenido de humedad del 50% de agua) y se acopló un
balón de hidrógeno. Después de 8 horas, se filtró la mezcla a través
de un tapón de sílice con MeOH al 10% en EtOAc. Se concentró la fase
orgánica a presión reducida y se repartió entre acetonitrilo (10 ml)
y hexano (5 ml). Se lavó la fase de acetonitrilo con hexano (4 x 5
ml). Se concentró la fase de acetonitrilo a presión reducida para
proporcionar
(S)-3-(4-hidroxifenil)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propanoato
de metilo (8.1) (203 mg, 0,775 mmol) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico
(8). Se disolvió el fenol 8.1 (42 mg, 0,160 mmol) en 1 ml de DMF
y se añadió cloruro de bencilo 9.9 (45 mg, 0,1763 mmol) seguido por
carbonato de cesio (78 mg, 0,241 mmol). Se agitó la reacción durante
14 horas y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se lavó la fase orgánica
con HCl 1 N (ac.) (10 ml), NaHCO_{3} saturado (ac.) (10 ml) y
salmuera (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en
2 ml de THF y se añadió NaOH 0,111 N (ac.) (1,1 ml, 0,12 mmol). Se
añadió MeOH (1 ml) y la mezcla se volvió homogénea. Se agitó la
disolución durante 8 horas y se concentró para eliminar el
disolvente orgánico. Se disolvió la suspensión en DMSO y se llevó el
pH a un pH de 2 con HCl 2 N (ac.). Se cromatografió el material
usando HPLC. Se concentraron las fracciones combinadas para
proporcionar metiltetrazol 8 (59 mg, 0,128 mmol) como una película
incolora. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,38-7,43 (m, 2H); 7,31 (s, 1H);
7,19-7,26 (m, 4H); 7,13 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 2H);
6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 5,07 (s, 2H); 4,55 (dd, J = 5,6, 9,4 Hz,
1H); 3,81 (s, 3H); 3,58 (dd, J = 9,4, 17,4 Hz, 1H); 3,05 (dd, J =
5,6, 17,4 Hz, 1H); 2,20 (s, 3H).
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5.9 Ejemplo
9
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico
(9).
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(1-Metil-1H-imidazol-2-il)(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)metanol
(9.1). Se añadió lentamente bromuro de
4-(2-tetrahidro-2H-piranoxi)fenilmagnesio
(0,5 M en THF, 160 ml, 80 mmol) a una disolución de
1-metil-2-imidazolcarboxaldehído
(8 g, 72,7 mmol) en THF (100 ml) por medio de una jeringa a -78ºC.
Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 3 horas y
se extinguió con NH_{4}Cl saturado (ac.). Se extrajo la mezcla con
EtOAc (2 x 100 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida para proporcionar 9.1 como un aceite incoloro (21 g), que
se usó directamente en la etapa siguiente.
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(1-Metil-1H-imidazol-2-il)(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)metanona
(9.2). Se añadió dicromato de piridinio (36 g, 95,7 mmol) a una
disolución de 9,1 (21 g, 72,7 mmol) en DCM (100 ml) a 0ºC en varias
partes. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y a temperatura
ambiente durante 6 horas. Se añadió gel de sílice (75 g) a la mezcla
de reacción y se filtró la emulsión resultante a través de una
almohadilla de gel de sílice. Se lavó el sólido con DCM (200 ml). Se
lavó el filtrado con agua y salmuera saturada, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para
dar un residuo oleoso, que se sometió a cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, EtOAc a del 0 al 30% en hexano) para proporcionar
cetona 9.2 como un sólido amarillo (16 g).
^{1}H-RMN (500 MHz) (CDCl_{3}) \delta
8,33-8,35 (m, 2H); 7,10-7,29 (m,
4H); 5,56 (t, J= 3,0 Hz, 1H); 4,08 (s, 3H);
3,85-3,90 (m, 1H); 3,61-3,65 (m,
1H); 2,03 (m, 1H); 1,90-1,91 (m, 2H);
1,69-1,74 (m, 2H); 1,61-1,64 (m,
1H).
(Z/E)-3-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)acrilato
de etilo (9.3). Se añadió lentamente una disolución de
hexametildisilazida de litio (1 M en THF, 64 ml) a una disolución
agitada de (trimetilsilil)acetato de etilo (9,9 g, 61,5 mmol)
y cetona 9.2 (16 g, 55,9 mmol) en THF anhidro (60 ml) por medio de
una jeringa a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción a esta
temperatura durante 2 horas. Se permitió que la temperatura de
reacción aumentara hasta -20ºC durante 6 horas. Se extinguió la
mezcla de reacción con cloruro de amonio saturado (ac.) a esta
temperatura, se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, se eliminó el disolvente
a presión reducida para proporcionar 9.3 como un aceite incoloro (21
g, incluyendo algo de (trimetilsilil)acetato) de etilo, que
se usó directamente en la etapa siguiente. CL-EM ESI
(pos.) m/e: 357 (M+H).
(+/-)-3-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)propanoato
de etilo (9.4). Se agitó una disolución de olefina 9.3 (21 g,
55,9 mmol) en EtOH (200 ml) con Pd al 10%-C (2,1 g, 2 mmol) bajo una
atmósfera de hidrógeno (proporcionada mediante un balón) a
temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de
reacción a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró
para proporcionar el éster protegido 9.4 como un aceite blanquecino
(21 g), que se usó directamente en la etapa siguiente.
CL-EM ESI (pos.) m/e: 359 (M+H).
(+/-)-3-(4-Hidroxifenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato
de etilo (9.5). Se añadió con precaución ácido trifluoroacético
(21 ml) a una disolución de éster protegido 9.4 (21 g) en DCM seco
(210 ml) a 0ºC. Se llevó la mezcla hasta temperatura ambiente a lo
largo de 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida para proporcionar un residuo oleoso amarillo, que se volvió
a disolver en DCM (200 ml) y se lavó con agua, NaHCO_{3} saturado,
agua y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la
filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida y se
cristalizó el producto en EtOAc-hexano. Se concentró
el líquido madre y se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, EtOAc al 50% en hexano como eluyente). Se obtuvo el
producto,
(\pm)-3-(4-hidroxifenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato
de etilo (9.5) como un cristal incoloro (11 g de rendimiento
combinado). CL-EM ESI (pos.) m/e: 275 (M+H).
^{1}H-RMN (500 MHz) (CDCl_{3}) \delta 9,28 (s,
1H); 6,98-7,00 (m, 3H); 6,65-6,77
(m, 3H); 4,41 (dd, J=9,0, 3,0 Hz, 1H); 3,96 (q, J=7,0, 2H); 3,39 (s,
3H); 3,19 (dd, J=16,0, 7,0 Hz, 1H); 2,78 (dd, J= 16,0, 6,5 Hz, 1H);
1,80 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
(S)-3-(4-Hidroxifenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato
de etilo (9.6). Se separó el compuesto racémico 9.5 en una HPLC
quiral preparativa con una columna CHIRALPAK AD, usando
i-PrOH al 11% en hexano como eluyente. Se concentró
el eluyente que contenía el pico con mayor tiempo de retención y se
obtuvo el compuesto 9.6 como un cristal incoloro. Se asignó la
configuración absoluta por analogía con los otros compuestos
agonistas de GPR40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
(9.7). A una mezcla de ácido 3-yodobenzoico
(11,9 g, 48 mmol), ácido
4-cloro-2-metilfenilborónico
(9,8 g, 57,7 mmol) y carbonato de sodio (6,1 g, 57,7 mmol) bajo una
atmósfera de hidrógeno, se le añadió con precaución
i-PrOH-agua (1/1, 180 ml) seguido
por Pd al 10%-C (2 g, 19,2 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a
80ºC bajo nitrógeno durante la noche. Se retiró el catalizador
mediante filtración y se lavó el catalizador filtrado con EtOH (60
ml). Se eliminó la mayoría del disolvente orgánico a presión
reducida. Se trató el residuo acuoso resultante con HCl 2 N (ac.)
para llevar el pH a < 2. Se extrajo la mezcla resultante con
EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados
con agua y salmuera saturada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo el
compuesto 9.7 como un sólido blanco (12 g), que se usó directamente
en la etapa siguiente. EM ESI (neg.) m/e: 245
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-il)-metanol
(9.8). Se añadió lentamente LiAlH_{4} (1,0 M en THF, 50 ml, 50
mmol) a una disolución de 9.7 (6,0 g, 24,4 mmol) en THF (40 ml) por
medio de una jeringa a 0ºC, bajo una atmósfera de hidrógeno. Se
llevó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente agitando
durante la noche. Se extinguió con precaución la mezcla de reacción
con agua fría. Se filtró la mezcla de reacción a través de una
almohadilla pequeña de gel de sílice después de tratarse con Celite
(6 g). Se lavó la torta sólida filtrada con EtOAc (150 ml). Se
concentraron los extractos orgánicos combinados a presión reducida y
se volvieron a disolver en EtOAc (150 ml). Se lavó la disolución
orgánica resultante con NaOH (10% en agua, 30 ml), agua y salmuera
saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
presión reducida. Se obtuvo el compuesto 9.8 como un aceite incoloro
(5,4 g) que se usó directamente en la etapa siguiente.
CL-EM ESI (pos.) m/e: 233 (M+H), 215
(M+H-H_{2}O).
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\vskip1.000000\baselineskip
4-Cloro-3'-clorometil-2-metil-bifenilo
(9.9). Se añadió lentamente SOCl_{2} (12 ml) a una disolución
de 9.8 (5,4 g, 23,2 mmol) en DCM (100 ml) por medio de una jeringa a
0ºC, bajo una atmósfera de hidrógeno. Se llevó la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente agitando durante la noche. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se sometió el residuo a
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al
0-5% en hexano). Se obtuvo el compuesto 9.9 como un
aceite incoloro (5,2 g). CL-EM ESI (pos.) m/e: 251
(M+H), 215 (M+H-HCl). ^{1}H-RMN
(500 MHz) (CDCl_{3}) \delta 7,17-7,44 (m, 7H);
4,65 (s, 2H); 2,27 (s, 3H).
Éster etílico del ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico
(9.10). Se añadieron sucesivamente Cs_{2}CO_{3} (72 mg, 0,22
mmol) y el compuesto 9.9 (53 mg, 0,21 mmol) a una disolución de
(S)-3-(4-hidroxifenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato
de etilo (9.6) (55 mg, 0,2 mmol) en DMF seco (3 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, se
diluyó con EtOAc (60 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. Se sometió el
residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (MeOH al
0-5% en DCM) para proporcionar
(S)-3-(4-[3-(4-cloro-2-metilfenil)benciloxi]fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato
de etilo (9.10) como un aceite incoloro (97 mg).
CL-EM ESI (pos.) m/e: 489 (M+H).
Ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico
(9). Se añadió NaOH al 10% (ac.) (1 ml) a una disolución de
(S)-3-(4-[3-(4-cloro-2-metilfenil)benciloxi]fenil)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)propanoato
de etilo (9.10) (49 mg, 0,1 mmol) en EtOH (2 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió HCl 1
N para neutralizar la mezcla a pH 6-7. Se extrajo la
mezcla con EtOAc (2 x 20 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida.
Se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
MeOH al 0-10% en DCM) para proporcionar ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico
(9) como un aceite incoloro. EM ESI (neg.) m/e: 459
(M-H). ^{1}H-RMN (500 MHz) (DMSO)
\delta 7,87 (s ancho, 1H); 6,63-7,46 (m, 13H);
5,06 (s, 2H); 4,49 (dd, J=8,4, 3,2 Hz, 1H); 3,39 (s, 3H); 3,29 (dd,
J=15,0, 8,5 Hz, 1H); 3,10 (dd, J=15,2, 3,0 Hz, 1H); 2,23 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
5.10 Ejemplo
10
Este ejemplo ilustra la preparación del ácido
(S)-3-[4-(5'-metil-2'-butoxibifenilmetoxi)fenil]-3-(oxazol-2-il)propanoico
(10).
Oxazol-2-il(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)metanol
(10.1). Se añadió gota a gota bromuro de
4-(2-tetrahidro-3H-piranoxi)fenilmagnesio
(0,5 M en THF, 6,7 mmol) a una disolución de
oxazol-2-carbaldehído (5,15 mmol) en
THF (8 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5
horas, se extinguió la reacción con agua, se extrajo con EtOAc (200
ml), se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se
cromatografió el residuo (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:2) para
obtener el compuesto 10.1 (3,1 mmol). EM ESI (pos.) m/e: 276 (M+H).
^{1}H-RMN (400 MHz) (DMSO-d_{6})
\delta 8,02 (s, 1H); 7,31 (d, J=8,7 Hz, 2H); 7,14 (s, 1H);
6,97-7,01 (m, 2H); 6,27 (d, J=5 Hz, 1H); 5,74 (d,
J=5 Hz, 1H); 5,44 (s, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,52 (M, 1H);
1,72-1,81 (m, 3H);
1,52-1,60(m, 4H).
Oxazol-2-il(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)metanona
(10.2). Se añadió PCC (14,5 mmol, 20% p/p en gel de sílice) a
una disolución de 10.1 (2,91 mmol) en DCM (20 ml). Después de 1
hora, se cromatografió la mezcla de reacción (gel de sílice,
EtOAc/hexano 1:2) para obtener el compuesto 10.2 (2,41 mmol). EM ESI
(pos.) m/e: 296,0 (M+Na). ^{1}H-RMN (500 MHz)
(DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (s, 1H); 8,43 (d, J=9
Hz, 2H); 7,67 (s, 1H); 7,23 (d, J=9 Hz, 2H); 5,71 (m, 1H);
3,74-3,76 (m, 1H); 3,62-3,65 (m,
1H); 1,88-1,91 (m, 2H); 1,81-1,82
(m, 1H); 1,59-1,67 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Oxazol-2-il)-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)acrilato
de metilo (10.3). Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de litio (3,46 mmol, 1 M en
THF) a una disolución de trimetilsililacetato de metilo (3,46 mmol)
en THF (5 ml) a -78ºC. Después de 20 minutos a -78ºC, se añadió gota
a gota una disolución de 10.2 (2,16 mmol) en THF (9 ml) y se mantuvo
la reacción a -78ºC durante 1,5 horas. Se extinguió la reacción con
agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a
presión reducida. Se cromatografió el residuo (gel de sílice,
EtOAc/hexano 1:1) para proporcionar el compuesto 10.3. EM ESI (pos.)
m/e 330,1 (M+1).
3-(Oxazol-2-il)-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)fenil)propanoato
de metilo (10.4). Se agitó una mezcla del compuesto 10.3 (2,55
mmol) y Pd-C (440 mg) en MeOH bajo hidrógeno a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrajo el
Pd-C mediante filtración a través del gel de sílice
con EtOAc como eluyente. Después de la concentración, se
cromatografió el residuo (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:1) para
proporcionar el compuesto 10.4. EM ESI (pos.) m/e 332,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-Hidroxifenil)-3-(oxazol-2-il)propanoato
de metilo (10.5). Se agitó una mezcla del compuesto 10.4 (2,1
mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,57
mmol) en MeOH (15 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
Después de extinguir con NaHCO_{3} acuoso saturado, se eliminó el
MeOH a presión reducida. Se extrajo el residuo con EtOAc y se
lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera saturada, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de un
tapón pequeño de gel de sílice. Tras la concentración, se obtuvo el
compuesto 10.3. EM ESI (pos.) m/e 248,1 (M+1).
^{1}H-RMN (500 MHz) (DMSO-d_{6})
\delta 9,04 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,05 (m, 2H);
6,72 (m, 2H); 4,49-4,52 (m, 1H); 3,57 (s, 1H);
3,22-3,27 (m, 1H); 2,89-2,94 (m,
1H).
3-[4-(5'-Metil-2'-butoxibifenilmetoxi)fenil]-3-(oxazol-2-il)propanoato
de metilo (10.6). Se agitó una mezcla de 10.5 (1,02 mmol),
bromuro de
4-(2'-butoxi-5'-metilfenil)bencilo
(1,33 mmol) y carbonato de cesio (2,55 mmol) en DMF a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se extinguió la reacción con agua y se
extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión
reducida. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, EtOAc/hexano
1:3) y se obtuvo el compuesto 10.6. EM ESI (pos.) m/e 500,2 (M+1).
^{1}H-RMN (500 MHz) (DMSO-d_{6})
\delta 8,00 (s, 1H); 7,53 (d, J=8 Hz, 2H); 7,47 (d, J=8 Hz, 2H);
7,21 (d, J=8 Hz, 2H); 7,14 (m, 3H); 7,00 (m, 3H); 5,13 (s, 2H); 4,56
(m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 2,98 (m, 1H);
2,30 (s, 3H); 1,63 (m, 2H); 1,37 (m, 2H); 0,89 (m, 3H).
Ácido
3-[4-(5'-metil-2'-butoxibifenilmetoxi)fenil]-3-(oxazol-2-il)propanoico
(10.7). Se agitó una mezcla de 10.6 (1,2 mmol), NaOH al 10%
(ac., 10 ml) y EtOH (22 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de eliminar el EtOH a presión reducida, se acidificó el
residuo con HCl diluido (1 N) a pH 3-4 y se extrajo
con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
se concentraron a presión reducida. Se cromatografió el residuo (gel
de sílice, MeOH/DCM 1:9) y se obtuvo el compuesto 10.7. EM ESI
(neg.) m/e 484,1 (M-I). ^{1}H-RMN
(500 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (m, 1H); 7,53
(d, J=8,5 Hz, 2H); 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H);
7,14 (m, 3H), 7,00 (m, 3H); 5,13 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 3,96 (m,
2H); 3,16-3,31 (m, 1H); 2,83-2,86
(m, 1H); 2,30 (s, 3H); 1,65 (m, 2H); 1,37 (m, 2H); 0,89 (m, 3H).
Ácido
(S)-3-[4-(5'-metil-2'-butoxibifenilmetoxi)fenil]-3-(oxazol-2-il)propanoico
(10). Se separaron los enantiómeros del compuesto 10.7 usando la
columna CHIRALPAK AD-H de Chiral Technologies Inc.
con i-PrOH al 10%:hexanos como eluyente. Se obtuvo
el enantiómero con el mayor tiempo de retención 10 (80 mg) con un
92% de ee. Se asignó la configuración absoluta de 10 por analogía
con los otros agonistas del GPR40 activos. EM ESI (neg.) m/e 484,1
(M-H). ^{1}H-RMN (500 MHz)
(DMSO-d_{6}) \delta 7,99 (m, 1H); 7,53 (d, J=8,5
Hz, 2H); 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,14 (m,
3H), 7,00 (m, 3H); 5,13 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 3,96 (m, 2H);
3,16-3,31 (m, 1H); 2,83-2,86 (m,
1H); 2,30 (s, 3H); 1,65 (m, 2H); 1,37 (m, 2H); 0,89 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
5.11 Ejemplo
11
Se emplearon ensayos de aecuorina basados en
células para caracterizar la actividad moduladora de los compuestos
en la ruta de señalización del GPR40. En un ensayo a modo de
ejemplo, se transfectaron de manera estable células de CHO tanto con
GPR40 como aecuorina (Euroscreen). Se separaron las células de la
placa de cultivo tisular con 2 ml de tripsina (0,25% (p/v)). Se
detuvo la tripsinización con 28 ml de solución salina tamponada de
Hanks que contenía Hepes 20 mM (H/HBSS) y albúmina sérica humana
(ASH) libre de ácidos grasos al 0,01%. Se añadió coelenterazina
hasta 1 \mug/ml y se incubaron las células durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se disolvieron los compuestos en DMSO para la
preparación de disoluciones madre 10 mM. Se diluyeron los compuestos
en H/HBSS que contenían cada uno ASH al 0,01%. Se prepararon
diluciones en serie de los compuestos de prueba para determinar la
respuesta a la dosis.
Se realizaron mediciones de luminiscencia con
aecuorina usando un luminómetro de 96 pocillos EG&G Berthold y
se midió la respuesta a lo largo de un intervalo de 20 segundos
después de mezclar las células y los compuestos. Se representaron
las unidades de luz relativa máxima para determinar la respuesta a
la dosis. Se determinó la CE_{50} (concentración eficaz para
alcanzar el 50% de respuesta máxima) a partir de la representación
de la respuesta a la dosis.
La tabla 1 presenta los datos representativos
(valores de CE_{50}) obtenidos para los compuestos a modo de
ejemplo de la invención para la activación relativa del GPR40
humano.
Los estereoisómeros en la tabla 1 son tal como
se especificaron, es decir, enantiómeros S o enantiómeros R, y si no
se especifican, son mezclas de, enantiómeros S y enantiómeros R.
Además, la presente invención proporciona los enantiómeros S y los
enantiómeros R, y las mezclas de ambos enantiómeros S y enantiómeros
R incluyendo los racematos de cada compuesto preparados según los
métodos sintéticos descritos en el presente documento o adaptados
con las modificaciones menores necesarias de estos métodos.
\newpage
5.12 Ejemplo
12
Se aislaron islotes humanos de donantes
cadavéricos. Se trataron los islotes con tripsina (0,25% (p/v)) y se
sembraron las células en placas de 96 pocillos que contenían 3.000
células por pocillo. Se cultivaron las células en medio del Roswell
Park Memorial Institute (RMPI) que contenía suero bovino fetal al
10%.
Para la determinación de la secreción de
insulina, se retiraron los medios de las células de islote y se
sustituyeron por tampón bicarbonato de Krebs-Ringer
que contenía HEPES 10 mM (KRBH) y glucosa 2 mM. Después de una hora
de incubación, se sustituyó el medio por KRBH que contenía glucosa
11,2 mM y los compuestos de prueba. Se midió la insulina liberada al
medio desde las células de islote usando el ensayo de proximidad de
centelleo (SPA). Los compuestos de los ejemplos 4 y 9 estimularon la
secreción de insulina desde las células de islote con valores de
CE_{50} inferiores a 1 uM.
Para la determinación de la secreción de
insulina desde los islotes de roedores, se sacrificaron ratones
C57/B16 con gas de dióxido de carbono. Se pinza el conducto biliar
pancreático proximal al duodeno y entonces se introduce una cánula.
Entonces se infunde H/HBSS que contiene colagenasa XI 0,75 mg/ml
(Sigma) al páncreas a través de la cánula. Se corta el páncreas y se
incuba entonces a 37ºC durante 13 minutos para completar la
digestión enzimática. Se extingue la digestión con colagenasa en
H/HBSS que contiene BSA al 1% y se lava una vez en el mismo tampón.
Pueden purificarse los islotes usando centrifugación en gradiente de
densidad usando Histopaque (Sigma) y se recogen a mano bajo un
estereomicroscopio.
Se cultivan los islotes durante la noche en el
medio del Roswell Park Memorial Institute (RMPI) que contiene suero
bovino fetal al 10% y beta-mercaptoetanol 50 uM.
Tras el cultivo durante la noche, se incuban los islotes en KRBH que
contiene glucosa 2,8 mM durante una hora.
Para la determinación de la secreción de
insulina, se incuban los islotes en DMEM que contiene glucosa 12,5
mM y los compuestos de prueba durante una hora. Se mide la insulina
liberada al medio de cultivo desde los islotes usando un ELISA de
insulina.
Claims (37)
1. Compuesto que tiene la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o profármacos de
éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo,
trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o
hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
y
R^{1} es un imidazolilo opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o
un triazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
1-metil-1H-imidazol-2-ilo
y
2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilo.
3. Compuesto que tiene la fórmula (I'):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o profármacos de
éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
Q es un fenilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes seleccionados independientemente de metilo,
trifluorometilo, halógeno, metoxilo, etoxilo, butoxilo o
hidroxilo;
L es un enlace u O;
P es benceno o un tiazol opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{1} es un oxazolilo opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el
oxazolilo opcionalmente sustituido es distinto de
5-metil-oxazol-2-ilo,
un tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}) o
-C(O)NR^{2}R^{3}; y
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
con la condición de que cuando Q es
4-trifluorometil-fenilo, P es
benceno y L es un enlace, entonces R^{1} no es dimetilcarbamilo o
-C(=O)NH_{2}, con la condición adicional de que cuando Q es
4-trifluorometil-fenilo, P es
benceno y L es un enlace, entonces R^{1} no es un tetrazolilo no
sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
dimetilcarbamilo, oxazol-2-ilo y
1-metil-1H-tetrazol-5-ilo.
\newpage
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula (Ia):
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es
4-trifluorometil-fenilo,
3-cloro-2-metil-fenilo,
4-cloro-2-metil-fenilo,
5-cloro-2-metil-fenilo,
5-metil-2-butoxi-fenilo,
3-etoxi-fenilo,
4-metil-fenilo o fenilo no
sustituido.
7. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es un fenilo no sustituido y L
es O.
8. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es un fenilo sustituido y L es
un enlace.
9. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula (II) o (III):
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 9, que
tiene la fórmula (IIa) o (IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que Q es un fenilo no sustituido y L es un O.
12. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que Q es 4-trifluorometil-fenilo,
3-cloro-2-metil-fenilo,
4-cloro-2-metil-fenilo,
5-cloro-2-metil-fenilo,
5-metil-2-butoxi-fenilo,
3-etoxi-fenilo o
4-metil-fenilo.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el
que L es un enlace.
14. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
o
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\newpage
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico,
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
o
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(3-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
o
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-fenoxi-benciloxi)-fenil]-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-3-oxazol-2-il-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(5'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
o
ácido
(S)-3-[4-(3'-etoxi-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que tiene la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuesto según la reivindicación 18, que
tiene la fórmula (Va):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que L es un enlace.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el
que Q es 4-trifluorometil-fenilo,
3-cloro-2-metil-fenilo,
4-cloro-2-metil-fenilo,
5-cloro-2-metil-fenilo,
5-metil-2-butoxi-fenilo,
3-etoxi-fenilo o
4-metil-fenilo.
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propióni-
co;
co;
ácido
(S)-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-pro-
piónico;
piónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
o
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-succinámico;
ácido
(S)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-3-oxazol-2-il-propiónico;
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-
ilmetoxi]-fenil}-propióni-
co;
co;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-3-oxazol-2-il-propiónico;
o
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
24. Composición farmacéutica, que comprende un
portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el
compuesto según la reivindicación 1.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 24, en la que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-propiónico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
o
ácido
(S)-3-[4-(2'-butoxi-5'-metil-bifenil-4-ilmetoxi)-fenil]-3-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Composición farmacéutica, que comprende un
portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el
compuesto según la reivindicación 3.
27. Composición farmacéutica según la
reivindicación 26, en la que el compuesto se selecciona de
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-N,N-dimetil-succinámico;
ácido
(S)-3-[4-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilmetoxi)-fenil]-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-propiónico;
ácido
(S)-N,N-dimetil-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-succinámico;
o
ácido
(S)-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3-[4-(4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento de una
enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en diabetes
tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa,
resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia,
hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X,
enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal,
cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía
diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía,
dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.
29. Compuesto según la reivindicación 28, en el
que la enfermedad o estado es diabetes tipo II.
30. Compuesto según la reivindicación 28, en el
que el compuesto se administra por vía oral, por vía parenteral o
por vía tópica.
31. Compuesto según la reivindicación 28, en el
que el compuesto se administra en combinación con un segundo agente
terapéutico.
32. Compuesto según la reivindicación 31, en el
que el segundo agente terapéutico es metformina o una
tiazolidindiona.
33. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para modular la concentración de insulina
circulante en un sujeto.
34. Compuesto según la reivindicación 33, en el
que la concentración de insulina está aumentada.
35. Compuesto según la reivindicación 33, en el
que la concentración de insulina está disminuida.
36. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento
para tratar una enfermedad o estado seleccionado del grupo que
consiste en diabetes tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia
a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia,
hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia,
hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome
metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis,
enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía,
neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual,
dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.
37. Uso según la reivindicación 36 en el que la
enfermedad o condición es diabetes tipo II.
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