JP7138647B2 - Rorガンマモジュレーター及びその使用 - Google Patents
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Description
RORγインバースアゴニストは、Skepnerら、2014年において提案され、乾癬モデルにおいて、化合物Tが、注射により投与されると有効であることを示したとされている。
ACLF 慢性肝不全の急性増悪
ADME 吸収、分布、代謝及び排出
ALF 急性肝不全
ASH アルコール性脂肪性肝炎
CD 分化抗原群
CDCl3 重水素化クロロホルム
CFA 完全フロイントアジュバント
CH2Cl2 ジクロロメタン
CIA コラーゲン誘発性関節炎
CMC カルボキシメチルセルロース
CNS 保存された非コード配列
COPD 慢性閉塞性増殖疾患
Cpd. 化合物
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eADME 早期吸収、分布、代謝及び排出
EAE 実験的自己免疫性脳脊髄炎
EAM 実験的自己免疫心筋炎
EDCI.HCl N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
equiv 当量
EtOAc 酢酸エチル
H2O 水
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBD 炎症性腸疾患
IC50 半数阻害濃度
ICP 妊娠性肝臓内胆汁鬱滞
IL-12 インターロイキン12
IL-17 インターロイキン17
IL-23 インターロイキン23
IUPAC 国際純正応用化学連合
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析法
Me3SiCl 塩化トリメチルシリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
min 分
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
mmol ミリmol
MOG ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質
mp 融点
NAFLD 非アルコール性脂肪性肝疾患
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
NR 核内受容体
PBC 原発性胆汁性胆管炎
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
PMA ホルボール12-ミリスタート13-アセタート
ppm 百万分率
PSC 原発性硬化性胆管炎
RA 関節リウマチ
ROR レチノイン酸関連オーファン受容体
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地
rt 室温
sat. 飽和
SIRS 全身性炎症反応症候群
SPF 特異的病原体不含
Th17 Tヘルパー17
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UV 紫外線
XPhos ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
R1aは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基(NO2)、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、アミノ基、(C1~C6)アルキルアミノ基、(C1~C6)ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
R1bは、水素原子、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキル基又は複素環式基であり、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
R1d及びR1eは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキルオキシ基又は(C1~C6)アルキル基であり、
R2は、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C2~C6)アルケニル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C2~C6)アルキニル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C3~C14)シクロアルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C6~C14)アリール基又は(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
R’2は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C2~C6)アルケニル基、(C2~C6)アルキニル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C6~C14)アリール基、又は(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基である、
又はR2及びR2’は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
L1は、NR7-CO-CH2、NR7-CO-、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2、CO-NH又はCO-NH-C(CH3)2基であり、
R7は、水素原子又は(C1~C6)アルキル基であり、
L2は、結合、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又はCR8R’8基を表し、
R8及びR’8は、独立して、水素原子又は(C1~C6)アルキル基であり、
R8及びR’8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を任意選択的に形成することができ、
X1、X2、X3、X4、X5は、独立して、CH基、C-R4基、C-X6基又は窒素原子であり、
X6及びX7は、独立して、CH基又は窒素原子であり、
R3は、水素原子、カルボニル(C1~C6)アルキル基、SO2R’基、COOR’基、アミド基、(C1~C6)アルキルアミド基又は(C1~C6)ジアルキルアミド基であり、
R’は、(C1~C6)アルキル基であり、
R4は、水素原子、(C1~C6)アルキル基又はハロゲン原子である)
を有する。
に関し、
R1aは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基(NO2)、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、アミノ基、(C1~C6)アルキルアミノ基、(C1~C6)ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
R1bは、水素原子、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキル基又は複素環式基であり、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
R1d及びR1eは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキルオキシ基又は(C1~C6)アルキル基であり、
R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eのうちの少なくとも1つは、水素原子ではなく、
R2は、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C2~C6)アルケニル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C2~C6)アルキニル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C3~C14)シクロアルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C6~C14)アリール基又は(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
R’2は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C2~C6)アルケニル基、(C2~C6)アルキニル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C6~C14)アリール基又は(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基である、
又はR2及びR’2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
L1は、NR7-CO-CH2、NR7-CO-、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2、CO-NH又はCO-NH-C(CH3)2基であり、
R7は、水素原子又は(C1~C6)アルキル基であり、
L2は、結合、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又はCR8R’8基を表すが、
ただし、L1が、NR3-CO-又はCO-NH基である場合、L2は、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又はCR8R’8基を表し、
R8及びR’8は、独立して、水素原子又は(C1~C6)アルキル基であり、
R8及びR’8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を任意選択的に形成することができ、
X1、X2、X3、X4及びX5は、独立して、CH基、C-R4基、C-X6基又は窒素原子であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも1つは、窒素原子であり、
X6及びX7は、独立して、CH基又は窒素原子であり、
R3は、水素原子、カルボニル(C1~C6)アルキル基、SO2R’基、COOR’基、アミド基、(C1~C6)アルキルアミド基又は(C1~C6)ジアルキルアミド基であり、
R’は、(C1~C6)アルキル基であり、
R4は、水素原子、(C1~C6)アルキル基又はハロゲン原子である。
(C1~C6)アルキル基は、置換又は無置換の(C1~C6)アルキル基、特に、置換又は無置換の(C1~C4)アルキル基とすることができ、
(C1~C6)アルキルオキシ基は、置換又は無置換の(C1~C6)アルキルオキシ基、特に、置換又は無置換の(C1~C4)アルキルオキシ基とすることができ、
(C6~C14)アリール基は、置換又は無置換の(C6~C14)アリール基とすることができ、
複素環式基は、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基とすることができる。
R1aが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基(NO2)、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、アミノ基、(C1~C6)アルキルアミノ基、(C1~C6)ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基であり、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基は、少なくとも1つの(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換され得、
R1bが、水素原子であり、
R1cが、(C1~C6)アルキル基であり、
R2が、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C6~C14)アリール基又はヘテロアリール基であり、R’2が水素原子である、式(I)の化合物に関する。
R1aが、(C1~C6)アルキル基(メチル基又はエチル基、特に、メチル基のような)又は複素環式基(特に、ピペリジニル基(ピペリジン-1-イル基のような)であり、
R1bが、水素原子であり、
R1cが、(C1~C6)アルキル基(メチル基又はエチル基、特に、メチル基のような);
R1d及びR1eが、水素原子であり、
R2が、複素環式基(置換又は無置換のフラニル基、特に5-メチルフラニル基、より詳細には5-メチルフラン-2-イル基のような)であり、
L1が、NH-CO-CH2基を表し、R4が、水素結合であり、
環
X6が、窒素原子であり、X7が、CH基であり、
R3が、水素原子、カルボニル(C1~C6)アルキル基(特に、カルボニルメチル基)、SO2R’基又はCOOR’基を表し、R’が、特に、メチル基又はエチル基であり、より詳細にはメチル基である、式(I)の化合物に関する。
R1aが、複素環式基(特に、ピペリジニル基(ピペリジン-1-イル基のような)であり、
R1cが、(C1~C6)アルキル基(メチル基又はエチル基、特に、メチル基のような);
R2が、複素環式基(置換又は無置換のフラニル基、特に5-メチルフラニル基、より詳細には5-メチルフラン-2-イル基のような)であり、
L1が、NH-CO-CH2基を表し、
L2が、結合であり、
R4が、水素原子であり、
環
X6が、窒素原子であり、X7が、CH基であり、
R3が、水素原子、カルボニル(C1~C6)アルキル基(特に、カルボニルメチル基)、SO2R’基又はCOOR’基を表し、R’が、特に、メチル基又はエチル基であり、より詳細にはメチル基である、式(I)の化合物に関する。
R1aが、複素環式基(特に、ピペリジニル基(ピペリジン-1-イル基のような)であり、
R1cが、(C1~C6)アルキル基(メチル基又はエチル基、特に、メチル基のような)であり、
R2が、複素環式基(置換又は無置換のフラニル基、特に5-メチルフラニル基、より詳細には5-メチルフラン-2-イル基のような)であり、
L1が、NH-CO-CH2基を表し、
L2が、結合であり、
R4が、水素原子であり、
環
X6及びX7がどちらも、窒素原子であり、
R3が、水素原子、カルボニルアルキル基(特に、カルボニルメチル基)、SO2R’基又はCOOR’基を表し、R’が、特に、メチル基又はエチル基であり、より詳細にはメチル基である、式(I)の化合物に関する。
R1aが、(C1~C6)アルキル基(メチル基又はエチル基、特に、メチル基のような)又は複素環式基(特に、ピペリジニル基(ピペリジン-1-イル基のような)であり、
R1bが、水素原子であり、
R1cが、(C1~C6)アルキル基(メチル基又はエチル基、特に、メチル基のような)であり、
R1d及びR1eが、水素原子であり、
R2が、複素環式基(置換又は無置換のフラニル基、特に5-メチルフラニル基、より詳細には5-メチルフラン-2-イル基のような)であり、
L1が、NR7-CO-基を表し、
R7が、水素であり、
L2が、CR8R’8基(式(III)のシクロプロピル基:
X6が、窒素原子であり、X7が、CH基であり、
R3が、水素原子、カルボニル(C1~C6)アルキル基(特に、カルボニルメチル基)、SO2R’基又はCOOR’基を表し、R’が、特に、メチル基又はエチル基であり、より詳細にはメチル基である、式(I)の化合物に関する。
R1aは、ピペリジニル基(ピペリジン-1-イル基のような)であり、
R1b、R1d、R1e、R’2及びR4は、水素原子であり、
R1cは、メチル基であり、
R2は、フラニル基(メチル基により任意選択的に置換されているフラン-3-イル基(メチルフラニル基、特に、メチルフラン-2-イル、より詳細には5-メチルフラン2-イル基のような)のような)であり、
L1は、NH-CO基であり、
L2は、CH2基又は
R1aは、ピペリジニル基(ピペリジン-1-イル基のような)であり、
R1b、R1d、R1e、R’2及びR4は、水素原子であり、
R1cは、メチル基であり、
R2は、フラニル基(メチル基により任意選択的に置換されているフラン-3-イル基(メチルフラニル基、特に、メチルフラン-2-イル、より詳細には5-メチルフラン2-イル基のような)のような)であり、
L1は、NH-CO基であり、
L2は、CH2基又は
化合物1 2-[6-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物2 2-[6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物3 tert-ブチル4-{5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート
化合物4 2-[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物5 2-[2-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物6 2-[2-(4-アセチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アセトアミド
化合物7 メチル1-{5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート
化合物8 2-[2-(4-アセチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物9 1-{5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸
化合物10 N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}-2-[6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アセトアミド
化合物11 1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}シクロプロパン-1-カルボキサミド
化合物12 2-[6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物13 2-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物14 2-[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物15 2-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
化合物16 N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}-2-{6-[4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド、及び
化合物17 2-[2-(3-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
・抗炎症
・抗酸化剤
・免疫抑制剤
・喘息の治療に使用される薬剤
・乾癬の治療に使用される薬剤
・呼吸器疾患の治療に使用される薬剤
・肝臓保護剤
・心不全又は冠不全の治療に使用される薬剤である、抗昇圧剤及び抗血圧降下剤
・抗凝固剤、血管拡張剤
・抗虚血剤
・抗糖尿病剤、脂質低下剤、コレステロール低下剤、抗アテローム性動脈硬化剤及び抗肥満剤のような代謝性疾患の治療に使用される薬剤
・抗ウイルス剤
・抗がん剤及びがん予防剤
・抗胆汁鬱滞剤
・抗線維化剤
・抗NAFLD剤
・抗NASH剤
a) 式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩のようなRORガンマモジュレーター、及び
b) 別の治療活性剤
を含む、第1の組合せ物に関する。
式中、
Y1は、ハロゲン、Ra又はGa-Ra基を表し、
Aは、CH=CH又はCH2-CH2基を表し、
Y2は、Gb-Rb基を表し、
Ga及びGbは、同一であり又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Raは、水素原子、無置換(C1~C6)アルキル基、1個以上のハロゲン原子により置換されている(C6~C14)アリール基若しくは(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルコキシ又は(C1~C6)アルキルチオ基,(C3~C14)シクロアルキル基、(C3~C14)シクロアルキルチオ基又は複素環式基を表し、
Rbは、少なくとも-COORc基によって置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは、水素原子、又は1個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又は複素環式基を表し、
Y4及びY5は、同一であり又は異なり、1個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基、又は複素環式基を表す。
Y1は、ハロゲン、Ra又はGa-Ra基を表し、
Aは、CH=CH基を表し、
Y2は、Gb-Rb基を表し、
Ga及びGbは、同一であり又は異なり、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Raは、(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基、特に、1個以上のハロゲン原子により置換されている若しくは置換されていない(C1~C7)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基を表し、
Rbは、-COOR3基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは、水素原子、又は1~4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Y4及びY5は、独立して、(C1~C4)アルキル基を表す。
Y1は、Ra又はGa-Ra基を表し、
Aは、CH2-CH2基を表し、
Y2は、Gb-Rb基を表し、
Gaは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Gbは、酸素原子を表し、
Raは、(C1~C6)アルキル又は(C3~C7)シクロアルキル基を表し、
Rbは、少なくとも-COORc基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは、水素原子又は(C1~C4)アルキル基を表し、
Y4及びY5は、独立して、(C1~C4)アルキル基を表す。
Y1は、ハロゲン原子又はRa又はGa-Ra基を表し、
Aは、CH2-CH2基を表し、
Y2は、Gb-Rb基を表し、
Gaは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Gbは、酸素原子を表し、
Raは、1個以上のハロゲン原子により置換されている(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基を表し、
Rbは、1個以上のハロゲン原子により置換されている又は置換されていない(C1~C6)アルキル基であって、少なくとも-COORc基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、Rcは、水素原子又は(C1~C4)アルキル基を表し、
Y4及びY5は、(C1~C4)アルキル基を表す。
i) RORガンマモジュレーター、特に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
ii) PPARアクチベーター、特に、式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ物に関する。
i) RORガンマモジュレーター、特に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び
ii) PPARアクチベーター、特に、式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩、及び
iii) 薬学的に許容される担体
を含む組成物である。
i) RORガンマモジュレーター、特に式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び
ii) PPARアクチベーター、特に、式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩、特に、エラフィブラノル又は薬学的に許容されるその塩
を含む、キットオブパーツである。
以下において、「Ex.X」と称される化合物は、本発明の化合物の合成に使用した中間化合物である。
中間体実施例1:2-[6-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]酢酸(図1A)
以下のアミンは、WO2016102633に記載されている手順に従って得られた。
プロトコルA:置換酸のDMF(0.25mmol/mL)中溶液に、DMAP(2~4当量)、EDCI.HCl(1~1.5当量)及び置換アミン(1当量)を加えた。この反応混合物を室温において撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニタリングする)、飽和NH4Cl又は0.5N HClを加え、この溶液をEtOAcにより抽出した。有機層を飽和NH4Clにより洗浄して、MgSO4により脱水してろ過し、減圧下で蒸発乾固した。
工程1:2-(6-ブロモピリジン-2-イル)酢酸(266mg、1.23mmol)のDMF(5mL)中溶液に、DMAP(150mg、1.23mmol)、EDCI.HCl(279mg、1.35mmol)及び[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メタンアミン(実施例2)(350mg、1.23mmol)を加えた。この反応混合物を室温において撹拌した。反応の完了後(TLCによってモニタリング)、飽和NH4Clを加え、この溶液をEtOAcにより抽出した。有機層を飽和NH4Clにより洗浄してMgSO4により脱水し、ろ過して減圧下において蒸発乾固した。シクロヘキサン/EtOAc(70:30)を溶離液として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりこの粗製物質を精製すると、2-(6-ブロモピリジン-2-イル)-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド(470mg、79%)が黄色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, d in ppm): 1.39-1.59 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.73-2.87 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.91 (d, 1H, J=3.3Hz), 5.94 (dd, 1H, J=3.0Hz, J=0.9Hz), 6.49 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.91 (d, 1H, J=7.9Hz), 6.95 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.35 (dd, 1H, J=7.5Hz, J=0.6Hz), 7.49 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=0.7Hz), 7.68 (t, 1H, J=7.4Hz), 8.86 (d, 1H, J=8.4Hz).
工程2:2-(6-ブロモピリジン-2-イル)-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド(1当量)、置換ピペラジン(2.5当量)、Cs2CO3(4当量)、XPhos(0.1当量)、Pd2(dba)3(0.5当量)の乾燥トルエン(0.31mmol/mL)中溶液を、N2雰囲気下、一晩、還流した。この反応をTLCによりモニタリングして、完了後、ブライン次いでEtOAcによりクエンチした。セライトによりこの混合物をろ過した。2つの相を分離し、有機層をMgSO4により脱水し、ろ過して溶液を減圧下で濃縮した。
RORγは、IL-17プロモータにおける保存された非コード配列(CNS)エンハンサー要素に結合することは周知である。したがって、本発明者らは、このアッセイにおいて、RORγ特異的CNSエンハンサー要素及びRORγtを過剰発現するプラスミドを有するヒトIL-17プロモータ断片を含有するルシフェラーゼリポーター遺伝子構築物を使用して、RORγ活性に及ぼす化合物の効果を間接的に評価した。試験化合物によるRORγ活性の阻害により、リポーター構築物をトランスフェクトしたCOS-7細胞におけるルシフェラーゼ活性の低下がもたらされる。
サル腎臓COS-7細胞系は、5%CO2及び95%空気からなる加湿雰囲気中、37℃において、10%ウシ胎児血清、1%ピルビン酸ナトリウム、1%必須アミノ酸及び1%抗生物質を補給した、標準培養培地であるダルベッコの改変イーグル最小(DMEM)培地中に維持する。培養培地は、2日ごとに変えた。
RORy特異的CNSエンハンサー要素を含有する4.3KbヒトIL-17プロモータを、ヒトゲノムDNAからPCR増幅し、pGL3-TKLuc2Cpリポータープラスミドにクローニングした。RORγtを過剰発現させるため、ヒトRORγt(公開されている配列NM001001523と同一)の完全長cDNAを、いかなる制限もなしにpcdna3.1DV5-His-topoにクローニングして、RORyt過剰発現プラスミド「RORyt_FL_h_pcDNA3.1DV5-His-TOPO_1」を生成した。
DNAの4μLJetPEITM/μgを使用して、ルシフェラーゼリポータープラスミド及びRORγt過剰発現プラスミドをCOS-7細胞系にトランスフェクトした。手短に言えば、150ngのDNA(RORE-Tk Luc2CpとcDNA RORγtとの間の比は1/2である、又はネガティブ対照に対してエンプティベクター)に、完全培地中の225cm3の培養物フラスコ中の接着性COS-7細胞をトランスフェクトする働きをさせる(cos-7細胞系培養物を参照されたい)。5%CO2及び95%空気からなる加湿雰囲気中、細胞を24時間、インキュベートした。
化合物を100% DMSOに溶解して、10mMの保存溶液を得た。各化合物の場合、試験濃縮物を、Genesis Freedom200TM(TECAN)を使用する血清不含/フェノールレッド不含DMEMに希釈して、上記の細胞に加え、0.3%DMSO最終濃度を得た(ウェルあたり40μLの最終体積中)。T091317を参照化合物として使用した。5%CO2及び95%空気からなる加湿雰囲気中、化合物の存在下、37℃において、細胞をさらに20時間、インキュベートした。
RORγt活性に及ぼす参照化合物の効果:このアッセイにおいて、参照化合物T091317は、RORγt活性に関して、0.2μMのIC50及び83.7%のEmaxとなる阻害を示した。
一般的考察
時間分解FRET(TR-FRET)RORγtコアクチベータアッセイを使用して、リガンド依存性コアクチベータ置き換えによりRORγモジュレーター化合物を特定した。このアッセイは、d2標識化抗GST抗体である、核内受容体コアクチベータタンパク質RIP140から誘導した合成N末端ビオチン化ペプチド、及びグルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)をタグ付けしたRORγtリガンド結合性ドメイン(RORγt-LBD)を使用するものである。RORγ-ペプチド相互作用に及ぼす化合物の影響は、供与体から目的の結合性パートナーに結合した受容体フルオロフォアへの結合依存性エネルギー移動に依存する。RORγは、構成的に活性であるので、ストレプトアビジン-テルビウムコンジュゲート標識化コアクチベータペプチドは、リガンドの非存在下において動員され、抗GST抗体上のテルビウムd2は340nmにおいて励起され、エネルギーが、コアクチベータペプチド上のテルビウム標識に移動し、665nmにおいて発光として検出される。化合物の蛍光からのバックグランドの減算に関すると、TR-FRET法により、一般的なフルオロフォア標識及び時間分解検出の使用が可能になる。
このアッセイは、384ウェルプレートにおいて、20nMのGSTに融合した組換え発現RORγ-LBD、30nMのN-末端ビオチン化ペプチド、1nMストレプトアビジン-テルビウムコンジュゲート及び20nMのd2標識化抗GSTを含有するCHAPS緩衝液(2mm CHAPS;1mM DTT、2mM EDTA;0.1%BSA)中、20μlの最終体積において行った。試験化合物を10mMの保存溶液を使用して希釈した。この試験において使用した最終化合物濃度の範囲を、0.3nM~30μM(対数スケール)とした。試料のDMSO含有率を1%に維持した。アッセイを384ウェルプレート(Falcon)中、室温において、2時間、暗所で平衡にした。Ultra384リーダ(TECAN)によりシグナルを検出した。665nm及び620nmにおける発光量の間の比をプロットすることにより、これらの結果を可視化した。RORγ-ペプチド形成の基底レベルを、添加した化合物の非存在下において観察する。コアクチベータ置き換えを促進する化合物により、時間分解蛍光シグナルの濃度依存的低下が誘発された。データを採集し、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPadソフトウェアV5.02、San Diego California、米国)を使用して解析した。μMでのIC50及び%でのEmaxを各化合物について報告した。
RORγt活性に及ぼす参照化合物の効果:このアッセイにおいて、参照化合物T091317は、RORγt活性に関して、0.097μMのIC50及び37%のEmaxとなる阻害を示した。
ヒトRORγtを過剰発現するマウスEL-4リンパ腫細胞系を、この機能アッセイに使用して、IL-17サイトカイン分泌を阻害する化合物の能力を評価した。
5%CO2及び95%空気からなる加湿雰囲気中、37℃において、10%ウシ胎児血清、1%ピルビン酸ナトリウム、1%必須アミノ酸及び1%抗生物質を補給した、標準培養培地RPMI中に、EL-4細胞を維持する。培養培地は、2日ごとに交換した。hRORγt(公開されている配列NM001001523と同一の配列)をコードするプラスミドをEL4細胞にトランスフェクトした。EL4細胞(Amaxa Cell Line Nucleofector Kit L、Amaxa Biosystems)の場合、製造業者のプロトコルの通り、Amaxa電気穿孔装置(Amaxa Biosystems、ドイツ)を用いて、EL4細胞のトランスフェクションを実現した。手短に言えば、1μgのDNA/百万個の細胞を、EL-4細胞のトランスフェクションに供した。細胞/DNA懸濁液を保証済みキュベットに移し、適切なNucleofector(登録商標)プログラムを使用して、RORγtプラスミドの電気穿孔を行った。
細胞を150000個の細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種し、次に、表示濃度の本発明の化合物により処理し、5%CO2及び95%空気からなる加湿雰囲気中、37℃において24時間、インキュベートした。EL-4細胞を試験化合物(RORγモジュレーター)により事前処理し、5%CO2及び95%空気からなる加湿雰囲気中、37℃でさらに24時間、試験化合物濃縮物の存在下、PMA(10ng/mL)及びイノマイシン(1μmの最終濃度)により刺激した。続いて、上澄み液を採集し(300gにおいて10分間の遠心分離後)、製造業者のプロトコルに準拠し、HTRF(CisBio、フランス)又はELISA(R&D Systems Europe)によりIL-17の濃度を決定した。
ヒトRORγtをトランスフェクトしたEL4 T細胞において、上に列挙されている化合物の多数にIL-17分泌阻害を評価した。このアッセイに由来するデータは、RORE Tk luc/RORγtアッセイにおいて観察された活性に相関する。
Claims (17)
- 式(I)の化合物
R1aは、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基(NO2)、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、アミノ基、(C1~C6)アルキルアミノ基、(C1~C6)ジアルキルアミノ基又は複素環式基であり、
R1bは、水素原子、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキル基又は複素環式基であり、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、複素環式基、シアノ基、アミド基又はヒドロキシル基であり、
R1d及びR1eは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキルオキシ基又は(C1~C6)アルキル基であり、
R1a、R1b、R1c、R1d及びR1eのうちの少なくとも1つは、水素原子ではなく、
R2は、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C2~C6)アルケニル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C2~C6)アルキニル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C3~C14)シクロアルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C6~C14)アリール基又は(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基であり、
R’2は、水素原子、(C1~C6)アルキル基、(C2~C6)アルケニル基、(C2~C6)アルキニル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている(C6~C14)アリール基又は(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換されている複素環式基である、
又はR2及びR’2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を形成することができ、
L1は、NR7-CO-CH2、NR7-CO-、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2、CO-NH又はCO-NH-C(CH3)2基であり、
R7は、水素原子又は(C1~C6)アルキル基であり、
L2は、結合、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又はCR8R’8基を表し、
ただし、L1が、NR3-CO-又はCO-NH基である場合、L2は、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又はCR8R’8基を表し、
R8及びR’8は、独立して、水素原子又は(C1~C6)アルキル基であり、
R8及びR’8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を任意選択的に形成することができ、
X1、X2、X3、X4及びX5は、独立して、CH基、C-R4基、C-X6基又は窒素原子であり、
X1、X2、X3、X4及びX5のうちの少なくとも1つは、窒素原子であり、
X6及びX7は、独立して、CH基又は窒素原子であり、
R3は、水素原子、カルボニル(C1~C6)アルキル基、SO2R’基、COOR’基、アミド基、(C1~C6)アルキルアミド基又は(C1~C6)ジアルキルアミド基であり、
R’は、(C1~C6)アルキル基であり、
R4は、水素原子、(C1~C6)アルキル基又はハロゲン原子である]。 - R1aが、水素原子、ハロゲン原子、ニトリル基、ニトロ基(NO2)、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、アミノ基、(C1~C6)アルキルアミノ基、(C1~C6)ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基であり、ピペリジニル基、ピロリジニル基又はアゼパニル基が、少なくとも1つの(C1~C6)アルキル基により任意選択的に置換され得、
R1bが、水素原子であり、
R1cが、(C1~C6)アルキル基であり、
R2が、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C6~C14)アリール基又はヘテロアリール基であり、R’2が水素原子である、
請求項1に記載の化合物。 - X6が、窒素原子であり、X7が、CH基である、請求項1又は2に記載の化合物。
- L1が、NR7-CO-CH2、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2又はCO-NH-C(CH3)2基であり、L2が、結合である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1bが、水素原子である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1d及びR1eが、水素原子である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 2-[6-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
2-[6-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
tert-ブチル4-{5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート、
2-[2-(4-メタンスルホニルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
2-[2-(4-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
2-[2-(4-アセチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-[(2,4-ジメチルフェニル)(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アセトアミド、
メチル1-{5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボキシレート、
2-[2-(4-アセチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
1-{5-[({[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}カルバモイル)メチル]ピリミジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸、
N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}-2-[6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アセトアミド、
1-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}シクロプロパン-1-カルボキサミド、及び
2-[6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
2-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
2-[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
2-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド、
N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}-2-{6-[4-(トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}アセトアミド、及び
2-[2-(3-メタンスルホニルピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N-{[4-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)フェニル](5-メチルフラン-2-イル)メチル}アセトアミド
から選択されることを特徴とする、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。 - i) 請求項1~9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び
ii) i)以外の治療活性剤
を含む、組合せ物。 - 構成成分ii)が、セラデルパル、サログリタザル、ラニフィブラノール、ピオグリタゾン、又は薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項10に記載の組合せ物。
- 構成成分i)及びii)並びに薬学的に許容される担体を含む組成物である、請求項10又は11に記載の組合せ物。
- 組合せ物が、逐次使用、個別使用又は同時使用のための、構成成分i)及びii)を含むキットである、請求項10又は11に記載の組合せ物。
- 構成成分i)及びii)が、注射可能な懸濁液剤、ゲル剤、油剤、丸剤、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、パッチ剤、又は延長放出及び/若しくは減速放出のためのガレヌス形態の手段に製剤化されている、請求項10~13のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 医薬として使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患及び胆汁鬱滞性疾患の治療のための方法に使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 自己免疫疾患、自己免疫関連疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、線維性疾患及び胆汁鬱滞性疾患の治療のための方法に使用するための、請求項10~13のいずれか一項に記載の組合せ物。
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