CN110177782A - RORγ调节剂及其用途 - Google Patents

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恩里科·佩尔斯皮卡切
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佩吉·帕罗什
罗伯特·瓦尔恰克
帕斯卡·博内
雅德·福格哈
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Abstract

本发明提供了作为RORγ的调节剂的新化合物。这些化合物和包含它们的药物组合物是用于治疗例如自体免疫疾病、自体免疫相关疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的适合手段，其中RORγ的调节在所述的疾病中具有治疗效果。

Description

RORγ调节剂及其用途
技术领域
本发明涉及作为RORγ的调节剂的新的化合物以及这些化合物的制药用途。
背景技术
视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ)是核受体的ROR亚家族的成员，所述亚家族包括三个基因RORA、RORB和RORC(也被称为RORγ)。rorγ基因编码两种同工型RORγ1和RORγ2(也被称为RORγt)。RORγ1偏好性地表达在骨骼肌和包括胰腺、胸腺、前列腺、肝脏和睾丸的几种其他组织中(Hirose等，1994；Ortiz等，1995)。RORγt限于几种不同的免疫细胞类型(He等，1998)。这种免疫系统特异性同工型(RORγt)对于17型辅助性T细胞(Th17)的分化程序来说是关键的定义谱系的转录因子，所述细胞是CD4+辅助性T细胞的一个亚类，并且在生产被当作是许多免疫和炎性疾病的重要致病因子的大量炎性细胞因子例如IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23方面是最突出的细胞。在所述疾病过程中，Th17细胞被活化并负责召集其他炎性细胞类型例如嗜中性粒细胞，以介导在靶组织中的疾病(Korn等，2009)。RORγt也能在幼稚CD4+辅助性T细胞、NKT和iNKT细胞(Rachitskaya等，2008)、γδT细胞(Murdoch&Lloyd，2010)、CD8+T细胞(Liu等，2007)和CD4-CD8+TCRab+T细胞(Crispín等，2008)中诱导IL-17A和IL-17F。RORγt也表达在LTi细胞中并且为LTi细胞的产生所需(Eberl等，2004)，所述LTi细胞是淋巴器官例如淋巴结和派伊尔集合淋巴结的发育的中心(Lipp&Muller,2004)。
已证实RORγt在幼稚CD4+T细胞中的过表达驱动Th17细胞的诱导和发育。相反，在小鼠中，RORγt缺乏完全损坏Th17细胞分化并引起对发生自体免疫疾病例如实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)这种多发性硬化症的模型(Dang等，2011；Yang等，2008)或实验性自体免疫性心肌炎(EAM)(Yamashita等，2011)的抗性。以同样的方式，缺少IL-17的小鼠对发生EAE和胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)这种类风湿性关节炎的模型具有抗性。用靶向抗体中和IL-17抑制了自体免疫性炎症、关节损伤和骨破坏(Furuzawa-Carballeda等，2007；Lubberts等，2004；Stockinger等，2007)。此外，在患有某些慢性炎性疾病的患者中阻断Th17途径表现出良好效能。例如，分别通过IL-23和IL-12靶向Th17和Th1的抗p40单克隆抗体优特克单抗(Stelara)，已被批准用于在成年患者中治疗中度至重度斑块型银屑病，并在难治性克罗恩病患者中显示出临床(IIb期)效能(Tuskey&Behm，2014)。
小分子RORγt调节剂在临床前疾病模型中具有治疗效果。具体来说，当通过注射给药时，化合物TMP778和SR1001分别在银屑病和多发性硬化症模型中有效(Skepner等，2014；Solt等，2011)。最近，Vitae Pharma宣布了，在患有中度至重度银屑病的患者中小分子RORgt反向激动剂VTP-43742相对于安慰剂降低银屑病面积严重度指数(PASI)分值和血浆IL-17水平。
概括来说，RORγt活性调节引起IL-17依赖性的免疫和炎性应答的调节。
目前，有相当多的证据表明RORγt/IL-17组分与多种慢性炎性疾病密切相关，例如多发性硬化症(MS)、银屑病、炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)、葡萄膜炎和肺病。能够调节RORγt活性的化合物，预期也在大量医学障碍包括自体免疫障碍、炎性障碍、纤维化障碍和胆汁淤积性障碍的治疗中提供治疗益处，所述障碍例如哮喘、强直性脊柱炎、自体免疫性心肌病、自体免疫性肝炎、克罗恩病、慢性阻塞性增殖疾病(COPD)、1型糖尿病、红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、心肌炎、肺纤维化(特发性肺纤维化、间质性肺纤维化、囊性纤维化和进行性大块纤维化)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、心肌纤维化和心肌和心肌内膜纤维化、动脉纤维化、动脉粥样硬化/再狭窄、肠纤维化(发生在例如克罗恩病和胶原性结肠炎中)、肾纤维化、硬皮病和系统性硬化症、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆管闭锁、进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)、肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎)。
本发明描述了新的RORγt调节剂、它们的制备及其它们在治疗、特别是在免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病和胆汁淤积性疾病的治疗中的用途。
发明内容
在Skepner等，2014中提出了RORγ反向激动剂，该文献依其申述显示了化合物T当通过注射给药时，在银屑病模型中是有效的。
最近，报告了来自于使用RORgt反向激动剂(VTP-43742)的2a期概念验证性临床试验的数据(Vitae Pharma新闻公告)。VTP-43742显示出清晰的疗效信号，350mg剂量组中的患者相对于安慰剂组获得了银屑病面积严重度指数(PASI)分值的24％的降低。在700mg剂量组中，患者获得了30％的安慰剂调整过的PASI分值降低。
因此，本发明提供了作为RORγ的调节剂并具有下述式(I)的新化合物。
本发明还提供了包含式(I)的化合物的药物组合物，因为它们在体外和细胞模型中调节RORγ，表明这些化合物具有制药学上令人感兴趣的性质。因此，本发明的其他目的包括治疗方法，所述方法包括给药所述药物组合物以治疗与RORγ相关的疾病例如自体免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病和胆汁淤积性疾病。
本发明还提供了式(I)的化合物，其用作药物。
本发明还提供了式(I)的化合物，其用于与RORγ相关的疾病的治疗方法中。
本发明的其他目的，包括式(I)的优选化合物、式(I)的化合物的制备方法以及与或不与其他化合物相组合的优选医学用途或方法，被提供在详细描述中。
附图说明
在图和文本中使用的缩略语：
-ACLF 慢加急性肝衰竭
-ADME 吸收、分布、代谢和排泄
-ALF 急性肝衰竭
-ASH 酒精性脂肪性肝炎
-CD 分化抗原簇
-CDCl3 氘代氯仿
-CFA 弗氏完全佐剂
-CH2Cl2 二氯甲烷
-CIA 胶原诱导性关节炎
-CMC 羧甲基纤维素
-CNS 保守的非编码序列
-COPD 慢性阻塞性增殖疾病
-Cpd： 化合物
-DIPEA N,N-二异丙基乙胺
-DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
-DMEM Dulbecco改良的Eagle培养基
-DMF 二甲基甲酰胺
-DMSO 二甲基亚砜
-eADME 早期吸收、分布、代谢和排泄
-EAE 实验性自体免疫性脑脊髓炎
-EAM 实验性自体免疫性心肌炎
-EDCI.HCl N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
-equiv 当量
-EtOAc 乙酸乙酯
-H2O 水
-HCl 盐酸
-HPLC 高效液相色谱
-IBD 炎性肠病
-IC50 半最高抑制浓度
-ICP 妊娠期肝内胆汁淤积症
-IL-12 白介素12
-IL-17 白介素17
-IL-23 白介素23
-IUPAC 国际纯粹与应用化学联合会
-LCMS 液相色谱-质谱
-Me3SiCl 三甲基甲硅烷基氯
-MeOH 甲醇
-mg 毫克
-MgSO4 硫酸镁
-min 分钟
-mL 毫升
-μL 微升
-mmol 毫摩尔
-MOG 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白
-mp 熔点
-NAFLD 非酒精性脂肪性肝病
-NaHCO3 碳酸氢钠
-NaOH 氢氧化钠
-NASH 非酒精性脂肪性肝炎
-NH4Cl 氯化铵
-NMR 核磁共振
-NR 核受体
-PBC 原发性胆汁性胆管炎
-PCR 聚合酶链反应
-Pd2(dba)3 三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)
-Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
-PMA 佛波醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯
-ppm 百万分率
-PSC 原发性硬化性胆管炎
-RA 类风湿性关节炎
-ROR 视黄酸相关的孤儿受体
-RPMI 洛斯维公园纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培养基
-rt 室温
-sat. 饱和的
-SIRS 系统性炎性响应综合征
-SPF 无特定病原体的
-Th17 辅助性T细胞17
-THF 四氢呋喃
-TLC 薄层层析
-UV 紫外
-XPhos 二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯
图1和2-用于合成式(I)的化合物的中间体化合物
用于合成式(I)或(Ia)的化合物的中间体被独立地产生：例如2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙酸Ex.1(图1A)，2-[6-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]乙酸Ex.3(图1B)，2-(6-{4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)乙酸Ex.4(图1C)，2-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酸盐酸盐Ex.5(图1D)，2-[2-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]乙酸Ex.6(图1E)，2-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]乙酸Ex.7(图1F)，2-{2-[4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}乙酸Ex.9(图1G)，1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]环丙烷-1-甲酸Ex.10(图1H)，2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酸Ex.11(图1I)，2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙酸Ex.12(图1J)，2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]乙酸Ex.13(图1K)和2-[2-(3-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]乙酸Ex.14(图1L)。
以同样的方式合成了(2,4-二甲基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲胺Ex.8(图2)
图3-式(I)的化合物的通用合成方案
式(I)的化合物使用概述在图3中的方案A产生。
发明详述
本发明提供了作为RORγ的调节剂的新化合物。这些化合物和包含它们的药物组合物适用于治疗其中涉及RORγ活性的任何疾病，例如多种自体免疫障碍、炎性障碍、代谢障碍、纤维化障碍和胆汁淤积性障碍。
本发明的化合物具有下述式(I)：
其中，
R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基或杂环基；
R1b是氢原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或杂环基；
R1c是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、杂环基、氰基、酰氨基或羟基；
R1d和R1e独立地是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；
R2是任选地被(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C2-C6)烯基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C2-C6)炔基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环基；
R’2是氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环基；
或者R2和R’2可以与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；
L1是NR7-CO-CH2、NR7-CO-、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2、CO-NH或CO-NH-C(CH3)2基团；
R7是氢原子或(C1-C6)烷基；
L2表示键、(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或CR8R’8基团；
R8和R’8独立地是氢原子或(C1-C6)烷基；
R8和R’8可以任选地与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
X1、X2、X3、X4和X5独立地是CH基团、C-R4基团、C-X6基团或氮原子；
X6和X7独立地是CH基团或氮原子；
R3是氢原子、羰基(C1-C6)烷基、SO2R’基团、COOR’基团、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基或(C1-C6)二烷基酰氨基；
R’是(C1-C6)烷基；并且
R4是氢原子、(C1-C6)烷基或卤素原子。
本发明还涉及一种式(I)的化合物：
其中，
R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基或杂环基；
R1b是氢原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或杂环基；
R1c是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、杂环基、氰基、酰氨基或羟基；
R1d和R1e独立地是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e中的至少一者不是氢原子；
R2是任选地被(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C2-C6)烯基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C2-C6)炔基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环基；
R’2是氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环基；
或者R2和R’2可以与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；
L1是NR7-CO-CH2、NR7-CO-、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2、CO-NH或CO-NH-C(CH3)2基团；
R7是氢原子或(C1-C6)烷基；
L2表示键、(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或CR8R’8基团；
前提是当L1是NR3-CO-或CO-NH基团时，L2表示(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或CR8R’8基团；
R8和R’8独立地是氢原子或(C1-C6)烷基；
R8和R’8可以任选地与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
X1、X2、X3、X4和X5独立地是CH基团、C-R4基团、C-X6基团或氮原子；
其中X1、X2、X3、X4和X5中的至少一者是氮原子；
X6和X7独立地是CH基团或氮原子；
R3是氢原子、羰基(C1-C6)烷基、SO2R’基团、COOR’基团、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基或(C1-C6)二烷基酰氨基；
R’是(C1-C6)烷基；并且
R4是氢原子、(C1-C6)烷基或卤素原子。
在特定实施方式中，在本发明的式(I)的化合物中：
(C1-C6)烷基可以是取代或未取代的(C1-C6)烷基，特别是取代或未取代的(C1-C4)烷基；
(C1-C6)烷氧基可以是取代或未取代的(C1-C6)烷氧基，特别是取代或未取代的(C1-C4)烷氧基；
(C6-C14)芳基可以是取代或未取代的(C6-C14)芳基；
杂环基可以是取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。
本发明还包括式(I)的化合物的纯的或混合的立体异构体(非对映异构体、对映异构体)以及消旋混合物和几何异构体或互变异构体。本发明还包括式(I)的化合物的盐、溶剂化物(特别是水合物)和多晶型形式或结晶形式。
根据特定实施方式，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基，其中所述哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基可以任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代。
在另一个特定实施方式中，R1a是氢原子、(C1-C6)烷基或哌啶基(例如哌啶-1-基)。在另一个特定实施方式中，R1a是(C1-C6)烷基或哌啶基(例如哌啶-1-基)。
在特定实施方式中，R1b是氢原子。
在特定实施方式中，R1c是(C1-C6)烷基。
在特定实施方式中，R1d是氢原子。
在特定实施方式中，R1e是氢原子。
在特定实施方式中，R1d和R1e是氢原子。
在特定实施方式中，R1b、R1d和R1e是氢原子。
在另一个特定实施方式中，R2是(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基、芳基或杂芳基。在另一个特定实施方式中，R2是杂芳基，特别是呋喃基，例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃-2-基。
在另一个特定实施方式中，R’2是氢原子。
在另一个特定实施方式中，R2是(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基、芳基或杂芳基，并且R’2是氢原子。在另一个实施方式中，R2是杂芳基，特别是呋喃基，例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃-2-基，并且R’2是氢原子。
在特定实施方式中，X6和X7两者都是氮原子。在另一个实施方式中，X6是氮原子并且X7是CH基团。在另一个实施方式中，X6是CH基团并且X7是氮原子。在优选实施方式中，X6和X7是氮原子，或者X6是氮原子并且X7是CH基团。在最优选实施方式中，X6是氮原子并且X7是CH基团。
在特定实施方式中，环是X1、X2或X3的取代基，特别是X3(即在所述L基团的对位)或X2(即在所述L基团的间位)的取代基。
在另一个实施方式中，X4是CH基团或氮原子。
在另一个实施方式中，X5是CH基团。
在特定实施方式中，R4是氢原子、(C1-C6)烷基或卤素原子。在另一个特定实施方式中，R4是氢原子。
在特定实施方式中，R3是氢原子、羰基(C1-C6)烷基、SO2R’基团或COOR’基团。
在特定实施方式中，R’是甲基或乙基，特别是甲基。在特定实施方式中，R3表示COCH3、COOCH3或SO2CH3基团。
在特定实施方式中，L1是NR7-CO-CH2、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2或CO-NH-C(CH3)2基团，并且L2是键。在另一个特定实施方式中，L1是NR7-CO-CH2基团。在另一个特定实施方式中，R7是氢原子。在另一个特定实施方式中，L1是-NH-CO-CH2基团并且L2是键。
在另一个特定实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中：
R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基，其中所述哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基可以任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代；
R1b是氢原子；
R1c是(C1-C6)烷基；并且
R2是(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基或杂芳基，并且R’2是氢原子。
在特定实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中：
R1a是(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基、特别是甲基)或杂环基(特别是哌啶基(例如哌啶-1-基))；
R1b是氢原子；
R1c是(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基、特别是甲基)；
R1d和R1e是氢原子；
R2是杂环基(例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃基，更特别是5-甲基呋喃-2-基)；
L1表示NH-CO-CH2基团；R4是氢原子；
环是X1、X2或X3的取代基，特别是X3的取代基(在所述L基团的对位)；
X6是氮原子并且X7是CH基团；并且
R3表示氢原子、羰基(C1-C6)烷基(特别是羰基甲基)、SO2R’基团或COOR’基团，其中R'特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
在特定实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中：
R1a是杂环基(特别是哌啶基(例如哌啶-1-基))；
R1c是(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基)；
R2是杂环基(例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃基，更特别是5-甲基呋喃-2-基)；
L1表示NH-CO-CH2基团；
L2是键；
R4是氢原子；
环是X1、X2或X3的取代基，特别是X3的取代基(在所述L基团的对位)；
X6是氮原子并且X7是CH基团；并且
R3表示氢原子、羰基(C1-C6)烷基(特别是羰基甲基)、SO2R’基团或COOR’基团，其中R'特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
在特定实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中：
R1a是杂环基(特别是哌啶基(例如哌啶-1-基))；
R1c是(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基)；
R2是杂环基(例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃基，更特别是5-甲基呋喃-2-基)；
L1表示NH-CO-CH2基团；
L2是键；
R4是氢原子；
环是X3的取代基(在所述L基团的对位)；
X6和X7两者都是氮原子；并且
R3表示氢原子、羰基烷基(特别是羰基甲基)、SO2R’基团或COOR’基团，其中R'特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
在特定实施方式中，R3表示COCH3、COOCH3或SO2CH3基团。
在特定实施方式中，本发明涉及一种式(I)的化合物，其中：
R1a是(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基)或杂环基(特别是哌啶基(例如哌啶-1-基))；
R1b是氢原子；
R1c是(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基)；
R1d和R1e是氢原子；
R2是杂环基(例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃基，更特别是5-甲基呋喃-2-基)；
L1表示NR7-CO-基团；
R7是氢；
L2表示CR8R’8基团(例如式(III)的环丙基)
R4是氢原子；
环是X1、X2或X3的取代基，特别是X3的取代基(在所述L基团的对位)；
X6是氮原子并且X7是CH基团；并且
R3表示氢原子、羰基(C1-C6)烷基(特别是羰基甲基)、SO2R’基团或COOR’基团，其中R'特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
在特定实施方式中：
R1a是哌啶基，例如哌啶-1-基；
R1b、R1d、R1e、R’2和R4是氢原子；
R1c是甲基；
R2是呋喃基，例如呋喃-3-基，任选地被甲基取代，例如甲基呋喃基，特别是甲基呋喃-2-基，更特别是5-甲基呋喃2-基；
L1是NH-CO基团；
L2是CH2基团或基团；
环是X2或X3的取代基；X5是CH基团；
X6是氮原子；
X7是氮原子或CH基团；
R3是氢原子或COCH3、SO2CH3或COOH基团。
在特定实施方式中：
R1a是哌啶基，例如哌啶-1-基；
R1b、R1d、R1e、R’2和R4是氢原子；
R1c是甲基；
R2是呋喃基，例如呋喃-3-基，任选地被甲基取代，例如甲基呋喃基，特别是甲基呋喃-2-基，更特别是5-甲基呋喃2-基；
L1是NH-CO基团；
L2是CH2基团或基团；
环是X2或X3的取代基；X5是CH基团；
X6是氮原子；
X7是氮原子或CH基团；
R3是COCH3或SO2CH3基团。
术语“烷基”是指直链或支链、取代或未取代的饱和烃基团，其优选地具有1至6个、甚至更优选地1至4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。烷基可以任选地被一个或多个卤素原子、(C6-C14)芳基或(C3-C14)环烷基取代。烷基的其他可能的取代基还包括选自-NH2基团、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基和(C2-C6)炔基的一种或多种取代基。
术语“炔基”表示含有2至6个碳原子并含有至少一个叁键的直链或支链烃基团。含有3至6个碳原子的炔基的实例是1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及其异构形式。
术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别通过氧或硫原子连接到化合物的其余部分的如上所定义的烷基。
术语“(C1-C6)烷基氨基”是指-NH-(C1-C6)烷基。在特定实施方式中，所述烷基氨基的烷基可以是未取代的，或者被(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、杂环基或(C1-C6)烷氧基羰基取代。
术语“(C1-C6)二烷基氨基”是指-NRR'基团，其中R和R'独立地表示如上所定义的(C1-C6)烷基。在特定实施方式中，所述二烷基氨基的烷基可以独立地是未取代的，或者被(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、杂环基或(C1-C6)烷氧基羰基取代。
术语“环烷基”表示形成一个环的取代或未取代的烷基，其优选地具有3至14个碳原子、更优选地5至6个碳原子，例如环丙基、环戊基和环己基。本发明的环烷基可以是未取代的，或者被例如(C1-C6)烷基、特别是被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基例如CF3基团取代。
术语“环烷基氨基”是指-NH-(C3-C14)环烷基或-N((C1-C6)烷基)(C3-C14)环烷基。
术语“氨基”表示–NH2基团。
术语“羟基”是指–OH基团。
术语“羰基”表示CO基团。
术语“羰基(C1-C6)烷基”表示CO-(C1-C6)烷基。
术语“酰氨基”表示CO-NH2基团。
术语“烷基酰氨基”表示CO-NH-(C1-C6)烷基。
术语“(C1-C6)二烷基酰氨基”表示CO-NRR’基团，R和R’表示如上所定义的(C1-C6)烷基。
砜基团表示SO2基团。
术语“芳基”表示取代或未取代的芳香族基团，其优选地具有6至14个碳原子，例如苯基、a-萘基、b-萘基或联苯基。
术语“杂环的”是指杂环烷基或杂芳基。术语“杂环烷基”是指如上所指明的环烷基，其还包含一个或几个选自氮、氧或硫的杂原子。它们通常包含4至14个碳原子，例如吗琳基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、二硫杂环戊烷基和氮杂环庚烷基。在特定实施方式中，所述杂环烷基是5、6或7元环。术语“杂芳基”是指如上所指明的取代或未取代的芳基，其还包含一个或几个选自氮、氧或硫的杂原子。它们通常包含4至14个碳原子。在特定实施方式中，所述杂芳基是5、6或10元杂芳基。代表性的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基和异喹啉基。
所述芳基或杂环基可以任选地被一个或多个卤素原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
卤素原子被理解为溴、氯、氟或碘原子，特别是溴、氯或氟原子。
根据本发明的具体化合物包括：
Cpd.1 2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.2 2-[6-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.3 4-{5-[({[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}氨甲酰基)甲基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
Cpd.4 2-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.5 2-[2-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.6 2-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-[(2,4-二甲基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙酰胺；
Cpd.7 1-{5-[({[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}氨甲酰基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-甲酸甲酯；
Cpd.8 2-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.9 1-{5-[({[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}氨甲酰基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-甲酸；
Cpd.10N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺；
Cpd.11 1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}环丙烷-1-甲酰胺；
Cpd.12 2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.13 2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.14 2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.15 2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
Cpd.16N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}-2-{6-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}乙酰胺；和
Cpd.17 2-[2-(3-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺。
在本发明中，术语“RORgamma”、“RORγ”和“RORg”可互换使用。
“RORγ调节剂”是指直接或间接地调节RORγ的活性的化学化合物。具体来说，所述RORγ调节剂直接或间接地调节、特别是抑制或激活、更特别是抑制RORγ的活性。RORγ调节剂包括RORγ的拮抗剂、反向激动剂和激动剂，特别是拮抗剂和反向激动剂。
RORγ调节剂可以作为药品使用。因此，本发明提供了一种式(I)的化合物，其用作药物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体。式(I)的化合物任选地与一种或多种其他治疗活性物质相组合，可用于在有此需要的对象中治疗RORγ的调节对其具有正面效果的疾病的方法中。
本发明还提供了一种式(I)的化合物，其用于治疗与RORγ相关的疾病。本发明还提供了一种用于治疗与RORγ相关的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象给药治疗有效量的式(I)的化合物。本发明还提供了式(I)的化合物在制备用于治疗与RORγ相关的疾病的药物中的用途。
具体来说，本发明的化合物可用于治疗与RORγ相关的疾病，例如自体免疫疾病或自体免疫相关疾病、炎性相关疾病、代谢疾病和/或纤维化疾病、胆汁淤积性疾病、胆汁淤积相关疾病或癌症。在特定实施方式中，所述式(I)的化合物被用于治疗自体免疫疾病或自体免疫相关疾病、炎性相关疾病、代谢疾病、纤维化疾病、胆汁淤积性疾病或胆汁淤积相关疾病。
术语“自体免疫疾病”被用于表示由身体对身体中正常存在的物质和组织的异常免疫应答引起的病症。所述疾病可能限于某些器官(例如在I型糖尿病中的胰腺或自体免疫性甲状腺炎中的甲状腺)或涉及不同位置中的特定组织(例如在Goodpasture’s病中，影响肺和肾中的基底膜)。
术语“炎症”被用于表示由涉及宿主细胞、血管和蛋白质和其他介导物的保护性应答引起的病症，所述保护性应答可能用于消除细胞/组织损伤的病因以及由最初的损害引起的坏死细胞/组织并启动修复过程。所述炎性反应可能表现为疼痛、发热、发红、肿胀、血管扩张、血流增加和功能丧失。
纤维化是一种病理过程，其包括作为对组织损伤的应答由结缔组织引起的瘢痕形成和细胞外基质的过量生产。组织损伤可以由各种不同的刺激物包括自体免疫反应和机械损伤引起。这可以是在器官或组织中发生的反应性、良性或病理性状态。在对损伤的应答中，这被称为瘢痕形成，并且如果纤维化由单一细胞系产生，这被称为纤维瘤。在生理上，结缔组织的沉积可以消除其下的器官或组织的体系结构和功能。
胆汁淤积被定义为由肝细胞分泌受损(肝细胞性胆汁淤积)或胆汁通过肝内或肝外胆道的流动阻塞(阻塞性胆汁淤积)造成的胆汁流量的减少。在临床实践中，胆汁淤积是其中胆汁从肝脏的流动减缓或受阻的任何病症。
癌症是涉及异常细胞生长并可能侵入或扩散到身体其他部位的一大类疾病。由几种类型的细胞、包括其中IL-17表达依赖于RORgt的免疫细胞产生的IL-17，已知对几种癌症的恶性转化和转移有贡献。
自体免疫疾病、自体免疫相关疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病、胆汁淤积性疾病和癌症的实例包括关节炎、哮喘、严重的糖皮质激素非响应性哮喘、由正在发生的和/或过去的肺部感染造成的哮喘恶化、阿狄森氏病、过敏症、无丙种球蛋白血症、斑秃、强直性脊柱炎、动脉粥样硬化、特应性过敏症、特应性皮炎、自体免疫性心肌病、自体免疫性肠病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性淋巴增生综合征、自体免疫性胰腺炎、自体免疫性外周神经病变、克罗恩病、乳糜泻、结肠炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性阻塞性肺病(COPD)、皮肌炎、1型糖尿病、弥漫性皮肤系统性硬化症、湿疹、胃肠障碍、Goodpasture's综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏脑病、桥本氏甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征、狼疮、红斑狼疮、狼疮性肾炎、混合性结缔组织病、川崎病、多发性硬化症、视神经脊髓炎、重症肌无力、嗜睡症、视神经炎、骨关节炎、寻常天疱疮、恶性贫血、多肌炎、银屑病、银屑病性关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、呼吸障碍、类风湿性关节炎、风湿热、舍格林氏综合征、系统性红斑狼疮、横贯性脊髓炎、未分化结缔组织病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、韦格纳肉芽肿、系统性炎性响应综合征(SIRS)、脓毒症、白塞氏病、过敏性接触性皮炎、皮肤红斑狼疮、干眼病和肾小球肾炎、心肌炎、急性肝衰竭(ALF)包括慢加急性肝衰竭(ACLF)、肺纤维化(特发性肺纤维化、间质性肺纤维化、囊性纤维化和进行性大块纤维化)、多种病因的肝纤维化和硬化(先天性，自体免疫来源的，由心脏代谢疾病、酒精消费、胆汁淤积、药物、传染因子、创伤、辐射引起的)、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、心肌纤维化和心肌和心肌内膜纤维化、动脉纤维化、动脉粥样硬化/再狭窄、纵隔纤维化(纵膈膜的软组织)、黄斑变性、视网膜和玻璃体视网膜病、眼部瘢痕形成、白内障、阿兹海默氏病、癌症、局部、散播性或转移癌症、硬皮病、成胶质细胞瘤、骨髓纤维化(骨髓)、腹膜后纤维化(腹膜后腔的软组织)、肾源性系统性纤维化(皮肤、关节、眼和内部器官)、瘢痕疙瘩(皮肤)、肠纤维化(发生在例如克罗恩病和胶原性结肠炎中)、肾纤维化、硬皮病和系统性硬化症(皮肤、肺、肾、心和胃肠道)、关节纤维化(膝、肩、其他关节)、佩罗尼氏病(阴茎)、杜普伊特伦挛缩(手和手指)、某些形式的粘连性关节囊炎(肩)、肥胖症、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)、进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)、胆管闭锁、胆石病、感染性胆管炎、与朗格汉斯细胞组织细胞增多症相关的胆管炎、艾欧吉勒综合征、非综合征型胆管缺失、肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、胆汁酸合成的先天性缺陷、药物诱发的胆汁淤积症、与全肠胃外营养(TPN)相关的胆汁淤积症、乳腺癌和乳腺癌转移、胰腺癌和胰腺癌转移、胰腺导管腺癌、肝癌和肝癌转移、肝细胞癌、肺癌和肺癌转移、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和结肠直肠癌转移、结肠直肠恶性癌、前列腺癌和前列腺癌转移、胆囊癌和胆囊癌转移。
具体来说，RORg调节剂可用于治疗哮喘、强直性脊柱炎、自体免疫性心肌病、自体免疫性肝炎、克罗恩病、慢性阻塞性增殖疾病(COPD)、1型糖尿病、红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、心肌炎、肺纤维化(特发性肺纤维化、间质性肺纤维化、囊性纤维化和进行性大块纤维化)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、心肌纤维化和心肌和心肌内膜纤维化、动脉纤维化、动脉粥样硬化/再狭窄、肠纤维化(发生在例如克罗恩病和胶原性结肠炎中)、肾纤维化、硬皮病、系统性硬化症、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎)、结肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、睾丸癌、子宫癌、白血病、腺癌、黑素瘤和中枢神经系统组织的癌症。
术语“治疗”是指在需要的对象中障碍的疗法、阻止或预防。治疗包括向具有宣称的障碍的对象(例如患者)给药药物组合物，以阻止、治愈、延迟、逆转或减缓所述障碍的发展，由此改善患者的状况。治疗也可以提供给健康或处于发生障碍例如自体免疫障碍、炎性障碍、纤维化障碍或胆汁淤积性障碍的风险中的对象。
术语“对象”是指哺乳动物，更特别是人类。根据本发明的待治疗的对象可以在与自体免疫、炎性、纤维化和胆汁淤积性病理过程相关的几种判据的基础上适合地选择，所述判据例如以前的和/或当前的药物治疗、伴随的疾病、基因型、在风险因子下的暴露以及可以利用任何适合的免疫学、生物活性或酶学方法评估的任何其他相关生物标志物。
实施例示出了如何生产并测试式(I)的化合物。
用于式(I)的化合物的中间体产物的合成和纯化的方法的细节提供在实施例1中。
特定反应中间体可以从可能已经可商购或者可以容易地合成的化合物合成并纯化。
式(I)的化合物的合成和纯化的通用方法的细节提供在实施例2中。
式(I)的化合物的通用合成方案呈现在图3A中。
在为了获得所需式(I)的化合物而产生的反应中间体中任选地存在的官能团，可以通过保护基团永久或暂时保护，这确保了明确地合成所需化合物。保护和去保护的反应按照本领域技术人员公知的技术或例如文献中如在Greene的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)(Wuts&Greene，2007)中描述的技术来进行。
根据本发明的化合物可能含有一个或多个不对称中心。本发明包括式(I)的化合物的纯的或混合的立体异构体(非对映异构体、对映异构体)以及消旋混合物和几何异构体或互变异构体。当需要对映异构纯(或富集)的混合物时，它可以通过最终产物或手性中间体的纯化，或按照本领域技术人员已知的方法通过不对称合成(例如使用手性试剂和催化剂)来获得。根据本发明的某些化合物可以具有各种不同的稳定的互变异构形式，并且所有这些形式及其混合物都包含在本发明中。用于获得和表征纯的或混合的立体异构体以及消旋混合物和几何异构体或互变异构体的技术描述在文献中，例如在《药物设计和开发中的手性》(Chirality in Drug Design and Development)(Reddy&Mehvar，2004)中。
式(I)的化合物可以在蒸发掉反应介质后通过沉淀或固/液提取来纯化。另外或其他的纯化步骤可以使用在文献中公知的或者更普遍地用于化学品的技术(Armarego&Chai，2009)，通过在硅胶上层析或者在所述化合物在固体形式下稳定时通过结晶来进行。
此外，适合于从反应混合物分离式(I)的化合物的所需纯化和/或(重)结晶步骤，可用于获得无定形物、多晶型物、单晶或多晶形式。这些多晶型形式可能表现出不同的药理学和/或化学性质，例如在溶解性、固有溶解速率、熔化温度、生物利用度和/或在药物组合物和/或生物流体中可能从一种多晶型状态向另一种状态转变方面。
所述(重)结晶试验可以在一组不同溶剂(例如异丙醇、丙酮、甲醇、二异丙基醚或水)或其混合物中，通过使用不同的条件例如反应体积或温度来进行。得到的样品可以通过不同技术例如显微术、量热术和/或光谱术来分析，其允许确立特定结晶形式的特点例如结构、溶解性、稳定性或向其他形式的转变(Bauer，2004；Erdemir等，2007；Morissette等，2004；Yin&Grosso，2008)。
这种多晶型态研究允许从药理和制造两种观点来表征化合物的可药用的晶型。
某些式(I)的化合物可以以两性离子形式分离，并且这些形式中的每一种及其混合物被包含在本发明中。
式(I)的化合物以及它们的盐可能在液体或固体形式下稳定。本发明包括式(I)的所有固体和液体形式，其包括无定形物、多晶型物、单晶或多晶形式。具体来说，式(I)的化合物可以以游离形式或溶剂化形式，即采取与一种或多种溶剂分子例如与可药用溶剂例如水(水合物)或乙醇结合或组合的形式。本发明还包括根据本发明的化合物的前体药物，其在给药到对象后被转化成本发明中描述的化合物或它们的具有与根据本发明的化合物可比的治疗活性的代谢物。
式(I)的特定化合物可以包含至少一个被同位素(具有或不具有放射活性)代替的结构原子。可以包含在根据本发明的化合物的结构中的同位素的实例可以选自氢、碳、氮、氧、硫，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S。当不具有放射活性时，稳定的同位素可以被选择性并入到结构中以代替氢(在氘的情况下)或碳(在13C的情况下)，不仅作为执行吸收、分布、代谢和排泄(ADME)研究的手段，而且作为用于获得可以保留原始化合物的所需生物活性效力和选择性同时代谢命运被实质性改变的化合物的手段。在某些有利情况下，这种修饰有可能对原始化合物的安全性、效能和/或耐受性具有正面影响(Mutlib，2008)。在其他情况下放射活性同位素3H和14C是特别优选的，因为它们在物质的体内生物利用度研究中容易制备并检测。重同位素(例如2H)是特别优选的，因为它们被用作分析研究中的内标并用作有制药兴趣的可能变体。
式(I)的化合物可以作为特定的盐、水合物和多晶型物获得，它们可以在所述化合物的最终纯化步骤中获得，或者在盐的情况下通过将所述盐并入到以前纯化的化合物中来获得。根据本发明的方法生产的式(I)的化合物作为药物开发的最佳候选物的选择可以被自动化，以在规模放大阶段获得详尽的生物制药特征和适合于所需给药途径和治疗适应症的固体或液体剂型(Kumar等，2007；Mahato&Narang，2011；Stahl&Wermuth，2002)。
有鉴于它们作为药物制品的用途，式(I)的化合物可以被配制成可药用盐，其从这些化合物的有机或无机碱或酸获得。或者，式(I)或(Ia)的化合物可以被配制成这些化合物的可药用水合物或多晶型物。这些盐、水合物和多晶型物可以在所述化合物的最终纯化步骤中获得，或者在盐的情况下通过将所述盐并入到以前纯化的化合物中来获得(Stahl&Wermuth，2002)。
这些盐可以使用可药用酸来制备，但是对纯化或分离式(I)的化合物有用的其他酸的盐也形成本发明的一部分。具体来说，当根据本发明的化合物采取盐的形式时，它是碱金属的盐，特别是钠盐或钾盐，或者是碱土金属的盐，特别是镁盐或钙盐，或者是与有机胺、更特别是与氨基酸例如精氨酸或赖氨酸的盐。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐和任选地至少一种可药用载体或稀释剂。包含式(I)的化合物的药物组合物可以包含在制药背景下可接受的一种或几种赋形剂或介质(例如对于液体剂型来说，盐水溶液、生理溶液、等渗溶液)。
本发明的另一个目的是制备这些药物组合物的方法，所述方法包括将式(I)的化合物与至少一种可药用载体、介质或稀释剂混合。这些方法包括例如常规混合、溶解、成粒、制糖衣、磨细、乳化、包胶、包埋、冷冻干燥过程或喷雾干燥(Gennaro，2000；Rowe等，2003)。
短语“可药用的”是指从药理/毒理观点看对患者来说可接受的并且从物理/化学观点看在组成、配制、稳定性、患者接受性和生物利用度方面对于制药化学家来说可接受的那些性质和/或物质。
术语“载体”、“介质”或“赋形剂”是指本身不是治疗剂、被添加到药物组合物作为用于将治疗剂递送到对象的载体、介质和/或稀释剂，以便改善其操作或储存性质或允许或便于将所述组合物的剂量单元形成为分立制品的任何物质。本发明的药物组合物可以单独或组合地包含选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的一种或几种试剂或介质。可用于这些剂型(液体和/或注射液和/或固体)的试剂或介质具体来说是甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚山梨酸酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、脂质体等。可接受的赋形剂可以选自崩解剂、粘合剂、胶黏剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、调味剂、染料、香料、硬脂酸、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、碳酸镁、滑石、明胶、乳糖、蔗糖、淀粉、聚合物例如聚乙烯醇和聚乙二醇，以及被添加以改善组合物的口味、气味或外观的其他可药用材料。
所述化合物可以被制造成固体或液体形式，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、酏剂等、气溶胶、无菌溶液、悬液或乳液等。所述组合物可以存在于固体预制组合物中，其中活性成分被均匀分散在整个组合物中，使得所述组合物可以被容易地细分成同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊。此外，所述合并的组合物可以使用持续释放剂型来递送。
所述组合物可以被配制成可注射悬液、凝胶、油、丸剂、栓剂、粉剂、软胶囊、胶囊、气溶胶等，最终利用盖伦剂型或装置以确保延长和/或缓慢释放。对于这种剂型来说，可以有利地使用试剂例如纤维素、碳酸盐或淀粉。本发明的组合物也可以配制成脂质体递送系统的形式，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以从各种不同的脂类形成，包括但不限于两亲性脂类例如磷脂酰胆碱、神经鞘磷脂、磷脂酰胆碱、心磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二酰基三甲基铵丙烷、二酰基二甲基铵丙烷、硬脂胺、中性脂类例如甘油三酯、及其组合。
本发明的药物组合可以以系统或肠胃外方式，使用口服、局部、经舌、鼻、直肠、透粘膜、透皮、肠、肌肉内、静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、肺内或眼内途径，使用本领域中已知的方法来给药。
用于口服给药的剂型除了固体片剂和胶囊剂型之外，可以采取水性溶液和悬液的形式。所述水性溶液和悬液可以从无菌粉剂或颗粒剂制备。可以将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种不同缓冲液中。
对于通过吸入给药来说，包含式(I)的化合物的药物组合物方便地以气溶胶喷剂的形式递送，使用适合的推进剂例如单独或组合的二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、二氧化碳或其他适合的气体从加压包装或喷雾器呈递。加压气溶胶可以被配制为悬液或溶液，并包括适合的推进剂配方和各种不同的赋形剂例如表面活性剂、辅助溶剂等。在加压气溶胶的情况下，剂量单元可以通过提供阀以递送计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有所述化合物和适合的粉剂基料例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
所述组合物的片剂或丸剂可以被包衣或以其他方式复合，以提供给予延长作用优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者采取覆盖在前者上的封套的形式。所述两种组分可以被肠溶层分隔开，所述肠溶层用于抵制在胃中崩解并允许内部组分完整地通过进入十二指肠或延迟释放。各种不同的材料可用于这些肠溶层或包衣，这些材料包括含有例如虫胶和纤维素乙酸酯的大量聚合酸。
所述药物组合物可以被并入其中用于口服给药或注射的液体形式包括水性溶液、经适当调味的糖浆、水性或油悬液和含有可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似的药用介质。用于水性悬液的适合的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶例如黄芪树胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在经适当调味的助悬剂或分散剂中的液体形式也可以包括合成和天然树胶，例如黄芪树胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于肠胃外非要来说，无菌悬液和溶液是理想的。本领域技术人员将小心地选择待添加到这些组合物的可能的一种或多种化合物，使得伴随着本发明所固有的有利性质不被或基本上不被所设想的添加改变，正如也在文献例如书籍《药物剂型和药物递送》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery)(2007；Mahato R主编；CRC Press出版)中解释的。
本文所公开的药物组合物被理解为可用于治疗与RORγ相关的疾病，也就是说，活性成分以实现它们的预定目的的量被包含。在此范围内，式(I)的化合物应该使用如上所定义的药物组合物，以有效的量给药。给药可以每日进行或者如有必要，甚至每日几次进行，并且以与这些化合物通常使用的剂量相比可以是最适或亚最适的量进行。
术语“有效量”是指化合物的足以产生所需治疗结果的量。具体来说，式(I)的化合物以足以表现出所需效果的量给药。
待给药的式(I)的化合物的最适剂量可以由本领域技术人员容易地确定，并且将随着使用的具体化合物、制剂的强度、给药方式、待治疗的病症的严重性而变。此外，与待治疗的特定患者相关的因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要调整剂量和时间间隔。相对于同时或分开给药的频率和/或剂量，可以由本领域普通技术人员根据患者、疾病、给药形式等进行调整。例如，式(I)的化合物应该以允许它以0.01mg/天至1000mg/天、优选地0.1mg/天至10mg/天的量给药的剂量提供。
式(I)的化合物可以有利地与目前销售的或正在开发的一种或多种其他治疗活性物质相组合配制和/或给药，所述治疗活性物质根据具体的自体免疫障碍、炎性障碍、纤维化障碍或胆汁淤积性障碍或在医学背景下可能发现与所述障碍相伴并且也应该治疗的任何其他障碍来选择。这种组合给药包括两种可能性：所述两种药剂在基本上相似的时间给药到对象；或者所述两种药剂在不同时间，以可能或可能不交叠或重合的独立的时间间隔给药到对象。因此，本发明还涉及一种套装药剂盒，其包含本发明的化合物以及另一种治疗活性药剂，用于在疗法中、特别是在自体免疫障碍、炎性障碍、纤维化障碍或胆汁淤积性障碍的治疗中同时、分开或顺序使用。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种其他治疗活性药剂。
可以有利地与式(I)的化合物配制和/或给药的活性药剂的非穷举性名单包括：
-抗炎剂；
-抗氧化剂；
-免疫抑制剂；
-在哮喘的治疗中使用的药剂；
-在银屑病的治疗中使用的药剂；
-在呼吸疾病的治疗中使用的药剂；
-肝保护性药剂；
-在心力衰竭或冠状动脉功能不全的治疗中使用的药剂和降血压药剂；
-抗凝剂、血管舒张剂；
-抗缺血药剂；
-在代谢疾病的治疗中使用的药剂，例如抗糖尿病、降血脂、降胆固醇、抗动脉粥样硬化和抗肥胖症药剂；
-抗病毒剂；
-抗癌药剂和癌症预防药剂；
-抗胆汁淤积药剂；
-抗纤维化药剂；
-抗NAFLD药剂；
-抗NASH药剂。
在特定实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物与抗纤维化、抗NAFLD或抗NASH药剂相组合的用途。因此，本发明涉及第一种组合产品，其包含：
a)RORγ调节剂，例如式(I)的化合物或其可药用盐；和
b)另一种治疗活性药剂。
在特定实施方式中，所述其他治疗活性药剂是抗纤维化、抗NAFLD或抗NASH药剂。在另一个特定实施方式中，所述其他治疗活性药剂是如下所定义的PPAR激活剂。
在特定实施方式中，所述组合产品是包含所述RORγ调节剂和其他治疗活性药剂和可药用载体的组合物。
在另一个实施方式中，所述组合产品是套装药剂盒，其包含所述组合产品的组分a)和b)。本发明的套装药剂盒用于在上面提到的任何疾病的治疗中连续、分开或同时使用。
另一方面，本发明涉及RORγ调节剂与PPAR激活剂的组合。在特定实施方式中，本发明涉及一种组合物，其包含RORγ调节剂和PPAR激活剂。在另一个实施方式中，本发明涉及一种套装药剂盒，其包含RORγ调节剂和PPAR激活剂，用于同时、分开或顺序使用。
PPAR(α、β/δ(后文中的δ)、γ)属于激素激活的核受体家族。PPAR或“过氧化物酶体增殖物激活受体”是来自于被下述配体激活的转录因子超家族的核受体：甾类/甲状腺激素/维甲酸类。到目前为止，在小鼠和人类中已鉴定到三种PPAR同工型：PPARα，PPARδ和PPARγ。尽管PPARβ/δ在人类中的表达似乎十分普遍，但PPARα和γ表现出差异组织分布(Braissant O和Wahli W，1998)。PPARα表达在具有高脂肪酸分解代谢活性的细胞和具有高过氧化物酶体活性的细胞中(肝细胞、心肌细胞、肾近曲小管、肠粘膜)。PPARβ/δ普遍并丰富地表达在大多数组织中。就PPARγ表达而言，它主要限于脂肪组织、某些免疫系统细胞和视网膜，并且仅以痕量存在于其他器官中(Braissant O和Wahli W，1998)。
以PPARα为例，它的作用由一类具有降脂效果的化合物例如贝特类介导。也已鉴定到天然配体例如脂肪酸、类花生酸(白三烯B4)和8(S)-羟基二十碳四烯酸(Kliewer SA等，1997)。PPAR主要与脂类和葡萄糖代谢相关。PPAR激活剂例如贝特类能够通过PPARα的活化调控血浆胆固醇和甘油三酯浓度(Hourton D等，2001)。贝特类疗法导致肝脏中脂肪酸氧化增加。贝特类也减少甘油三酯的合成(Staels B和Auwerx J，1998)。PPARα激活剂也能校正高血糖症和胰岛素水平。贝特类还通过独立于食物摄入和瘦蛋白基因表达的机制减少脂肪组织质量(Guerre-Millo M等，2000)。PPARγ激动剂的治疗利益已在2型糖尿病的治疗中广泛调查(Spiegelman BM，1998)。已显示，在2型糖尿病的动物模型和人类两者中，PPARγ激动剂恢复在靶组织中的胰岛素敏感性并降低血浆葡萄糖、脂类和胰岛素水平(Ram VJ，2003)。PPAR被配体的活化在参与多种过程例如炎性、血管生成、细胞增殖和分化、凋亡以及iNOS、MMPase和TIMP的活性的基因的表达调控中，也发挥作用。角化细胞中PPARα的活化引起它们的增殖停止和参与分化的基因的表达(Komuves LG等，2000)。PPAR具有抗炎性质，因为它们负面干扰涉及其他转录因子如NF-κB或转录激活剂如STAT和AP-1的转录机制(Desvergne B和Wahli W，1999)。所述抗炎和抗增殖性质使得PPAR(特别是PPARα)成为用于治疗疾病例如血管阻塞性疾病(动脉粥样硬化等)、高血压、与血管新生相关的疾病(糖尿病性视网膜病变等)、炎性疾病(炎性肠病、银屑病等)和肿瘤疾病(癌发生等)的感兴趣的治疗靶点。
本发明的组合可用作药物。在特定实施方式中，所述组合被用于治疗上面提到的疾病之一。所述RORγ调节剂和PPAR激活剂各自以治疗有效量给药到需要的对象。
在特定实施方式中，所述组合中的ROR调节剂是式(I)的化合物。
在特定实施方式中，所述组合中的PPAR激活剂是PPARα、PPARδ、PPARγ、PPARα/δ(或双重PPARα/δ)、PPARα/γ(或双重PPARα/γ)、PPARγ/δ(或双重PPARγ/δ)或PPARα/γ/δ(或泛PPAR)激活剂。
在特定实施方式中，所述PPARα激动剂是贝特类，例如非诺贝特、环丙贝特、培马贝特、吉非罗齐、氯贝丁酯、比尼贝特、克利贝特、氯贝酸、尼可贝特、吡贝特、普拉贝脲、罗尼贝特、羟乙茶碱安妥明、托考贝特或SR10171。
在特定实施方式中，所述PPARγ激动剂是格列酮(或噻唑烷二酮)例如罗格列酮、吡格列酮、氘代吡格列酮、依法他唑酮(efatutazone)、ATx08-001、OMS-405、CHS-131、THR-0921、SER-150-DN、KDT-501、GED-0507-34-Levo、CLC-3001或ALL-4。
在特定实施方式中，所述PPARδ激动剂是GW501516(Endurabol或({4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸))、MBX8025(塞拉德帕(seladelpar)或{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[l,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸)、GW0742([4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸)、L165041、HPP-593或NCP-1046。
在特定实施方式中，所述PPARα/γ双重激动剂是格列扎例如沙罗格列扎、阿格列扎、莫格列扎、替格列扎或DSP-8658。
在特定实施方式中，所述PPARα/δ双重激动剂是埃拉菲诺(Elafibranor，GFT505)或T913659。
在特定实施方式中，所述PPARγ/δ双重激动剂是共轭亚油酸(CLA)或T3D-959。
在特定实施方式中，所述PPARα/γ/δ泛激动剂是IVA337、TTA(十四烷基硫代乙酸)、补骨脂二氢黄酮甲醚、GW4148、GW9135、苯扎贝特、洛贝格列酮或CS038。
在更特定实施方式中，所述PPAR激活剂是式(II)的化合物或其可药用盐：
其中：
Y1表示卤素、Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga和Gb相同或不同，表示氧或硫原子；
Ra表示氢原子、未取代的(C1-C6)烷基、被一个或多个卤素原子取代的(C6-C14)芳基或(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷硫基或杂环基；
Rb表示至少被–COORc基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rc表示氢原子或未取代或被一个或多个卤素原子、(C3-C14)环烷基或杂环基取代的(C1-C6)烷基；并且
Y4和Y5相同或不同，表示未取代或被一个或多个卤素原子、(C3-C14)环烷基或杂环基取代的(C1-C6)烷基。
在式(II)的化合物的特定实施方式中：
Y1表示卤素、Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH＝CH基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga和Gb相同或不同，表示氧或硫原子；
Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基，特别是未取代或被一个或多个卤素原子取代的(C1-C7)烷基或(C3-C14)环烷基；
Rb表示被–COOR3基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rc表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；并且
Y4和Y5独立地表示(C1-C4)烷基。
在式(II)的化合物的特定实施方式中：
Y1表示Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH2-CH2基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga表示氧或硫原子，并且Gb表示氧原子；
Ra表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)环烷基；
Rb表示至少被–COORc基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rc表示氢原子或(C1-C4)烷基；并且
Y4和Y5独立地表示(C1-C4)烷基。
在式(II)的化合物的特定实施方式中：
Y1表示卤素原子或Ra或Ga-Ra基团；
A表示CH2-CH2基团；
Y2表示Gb-Rb基团；
Ga表示氧或硫原子，并且Gb表示氧原子；
Ra表示被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基或(C3-C14)环烷基；
Rb表示未被或被一个或多个卤素原子取代并且至少被–COORc基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rc表示氢原子或(C1-C4)烷基；并且
Y4和Y5表示(C1-C4)烷基。
在式(II)的化合物的特定实施方式中，Gb是氧原子并且Rb是被–COORc基团取代的(C1-C6)烷基，其中Rc表示氢原子或未取代的直链或支链(C1-C4)烷基。
在式(II)的化合物的特定实施方式中，Y1是(C1-C6)烷硫基，其包含直链或支链的、未被或被一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基。
在特定实施方式中，所述式(II)的化合物选自1-[4-甲基硫苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(埃拉菲诺或GFT505)、1-[4-甲基硫苯基]-3-[3,5-二甲基-4-异丙基氧基羰基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-甲基硫苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲基氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、1-[4-三氟甲基氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮、2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸异丙酯。
在更特定实施方式中，所述PPAR激活剂是1-[4-甲基硫苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(或埃拉菲诺–GFT505)或其可药用盐。
在特定情况下，本发明涉及一种组合产品，其包含：
i)RORγ调节剂，特别是式(I)的化合物或其可药用盐；
ii)PPAR激活剂，特别是式(II)的化合物或其可药用盐，特别是埃拉菲诺或其可药用盐。
在特定实施方式中，所述组合产品是一种组合物，其包含：
i)RORγ调节剂，特别是式(I)的化合物或其可药用盐；和
ii)PPAR激活剂，特别是式(II)的化合物或其可药用盐，特别是埃拉菲诺或其可药用盐；和
iii)可药用载体。
在特定实施方式中，所述组合产品是一种套装药剂盒，其包含：
i)RORγ调节剂，特别是式(I)的化合物或其可药用盐；和
ii)PPAR激活剂，特别是式(II)的化合物或其可药用盐，特别是埃拉菲诺或其可药用盐；
其用于顺序、分开或同时使用在上面提到的任何疾病的治疗中。
在读了下面的实施例后将浮现出本发明的几个其他优点；所述实施例应该被当作说明性数据而不是作为限制性数据。
具体实施方式
实施例
化学名称遵照IUPAC命名法。起始原料和溶剂购自商业化供应商(Acros Organic，Sigma Aldrich，Combi-Blocks，Fluorochem，Fluka，Alfa Aesar或Lancaster)并且不需进一步纯化以接收时的原样使用。某些起始原料可以由本领域技术人员容易地合成。对空气和湿气敏感的反应在氮气惰性气氛下进行，玻璃器皿经烤箱干燥。未进行优化反应得率的尝试。薄层层析(TLC)在Merck硅胶60UV254(250μm)板上进行。使用UV光实现可视化。柱层析在来自于Merck的Geduran硅胶60(40–63μm)上进行。熔点(mp)使用Büchi Melting PointB-545记录并且未校正。所有微波辐射实验在Biotage Initiator微波装置中进行。1H谱在Bruker Advance I波谱仪上在300MHz下记录。化学位移(δ)以ppm(百万分数)为单位报告，参照作为内标的氘化溶剂的加氢残留物：对于DMSO-d6来说2.50ppm，对于CDCl3来说7.26ppm，对于甲醇-d4来说3.31，4.78。谱分裂模式如下指派：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；ddd，双重双重双峰；t，三重峰；dt，双重三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽的单峰。耦合常数(J)被报告到最接近的0.1Hz。所有试验的化合物表现出≥95％的化学纯度，所述纯度在Merck HITACHI Lachrom L-7000系列和Merck HITACHI二极管阵列检测器L-7455上，使用Waters柱Symmetry C18(3.5μm，4.6*75mm)并使用MeOH/含0.1％甲酸的Millipore水的梯度，通过HPLC来评估。层析图使用Lachrom软件890-8800-09版来分析。质谱测量在装备有来自于Waters的Acquity QDa检测器的Alliance 2695和DAD检测器2998上，使用Waters柱Symmetry C18(3.5μm，4.6*75mm)并使用MeOH/含0.1％甲酸的Millipore水的梯度进行(层析图使用Empower 3软件进行分析)，或者它们在装备有Waters 2545二元梯度模块、Waters2489UV/可见光检测器和Acquity QDa检测器的装置上，使用Waters柱Symmetry C18(3.5μm，4.6*75mm)并使用MeOH/含0.1％甲酸的Millipore水的梯度进行(层析图使用MassLynx4.1来分析)。制备HPLC在装备有Waters 2545二元梯度模块、Waters 2489UV/可见光检测器、Acquity QDa检测器和Waters 2767样品管理器的装置上，使用Waters柱SymmetryPrepC18(7μm,19*150mm)并使用MeOH/含0.1％甲酸的Millipore水的梯度进行(层析图使用MassLynx 4.1来分析)。所有溶剂都是HPLC级的。
本发明的化合物按照下文给出的通用方法和通用合成方案制备。适合于制备式(I)的化合物的代表性程序在中间(图1和图2)和最终(图3)化合物的反应图式中概述。试剂和条件可以改变，并且可以使用附加的步骤，来生产涵盖在本发明中的具有可选取代基的其他化合物，或用于以更高的得率和/或更高的纯度获得这些化合物。
实施例1：用于合成根据本发明的化合物的中间体的合成
在下文中，被称为“Ex.X”的化合物是用于合成根据本发明的化合物的中间体化合物。
通用处理和纯化步骤按照本领域技术人员公知的技术或例如文献中描述的技术来进行：反应用水、盐水或饱和NH4Cl淬灭。用于反应的过量溶剂在减压下除去。将水性层用不与水混溶的溶剂(例如Et2O、EtOAc、CH2Cl2)提取三次。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并将溶液在减压下浓缩。粗品材料的纯化通过使用浓HCl和/或NaOH 2N的双重提取、通过盐酸盐形成或通过在硅胶柱层析上使用标准的混合物系统(环己烷/EtOAc、CH2Cl2/MeOH和CH2Cl2/EtOAc)来实现。
实施例1a：用于合成根据本发明的化合物的酸中间体的合成
中间体Ex.1：2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙酸(图1A)
表1.1
中间体Ex.3：2-[6-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]乙酸(图1B)
表1.2
中间体Ex.4：2-(6-{4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-基)乙酸(图1C)
表1.3
中间体Ex.5：2-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酸盐酸盐(图1D)
表1.4
中间体Ex.6：2-[2-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]乙酸(图1E)
表1.5
中间体Ex.7：2-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]乙酸(图1F)
表1.6
中间体Ex.9：2-{2-[4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}乙酸(图1G)
表1.7
中间体Ex.10：1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]环丙烷-1-甲酸(图1H)
表1.8
中间体Ex.11:2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]乙酸盐酸盐(图1I)
表1.9
中间体Ex.12：2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙酸(图1J)
表1.10
中间体Ex.13：2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]乙酸(图1K)
表1.11
中间体Ex.14：2-[2-(3-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]乙酸盐酸盐(图1L)
表1.12
实施例1b：用于根据本发明的化合物的合成的胺中间体的合成
下述胺按照在WO2016102633中描述的程序来获得。
表1.13
<u>Ex.2</u> <u>[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲胺</u>
中间体Ex.8：(2,4-二甲基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲胺(图2)
表1.14
实施例2：根据本发明的化合物的合成
方案A：向取代的酸在DMF中的溶液(0.25mmol/mL)添加DMAP(2至4equiv)、EDCI.HCl(1至1.5equiv)和取代的胺(1equiv)。将反应混合物在rt搅拌。在反应完成后(通过TLC监测)，添加饱和NH4Cl或0.5N HCl并将溶液用EtOAc提取。将有机层用饱和NH4Cl洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在减压下蒸发至干。
方案B：
步骤1：向2-(6-溴吡啶-2-基)乙酸(266mg，1.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加DMAP(150mg，1.23mmol)、EDCI.HCl(279mg，1.35mmol)和[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲胺Ex.2(350mg，1.23mmol)。将反应混合物搅拌rt。在反应完成后(通过TLC监测)，添加饱和NH4Cl并并将溶液用EtOAc提取。将有机层用饱和NH4Cl洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并在减压下蒸发至干。将粗材料在硅胶上通过柱层析进行纯化，使用环己烷/EtOAc(70:30)作为洗脱剂，得到作为黄色油状物的2-(6-溴吡啶-2-基)-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺(470mg，79％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm):1.39-1.59(m,6H),2.17(s,3H),2.26(s,3H),2.52-2.63(m,2H),2.73-2.87(m,2H),3.66(s,2H),5.91(d,1H,J＝3.3Hz),5.94(dd,1H,J＝3.0Hz,J＝0.9Hz),6.49(d,1H,J＝8.4Hz),6.91(d,1H,J＝7.9Hz),6.95(s,1H),7.20(d,1H,J＝7.8Hz),7.35(dd,1H,J＝7.5Hz,J＝0.6Hz),7.49(dd,1H,J＝7.9Hz,J＝0.7Hz),7.68(t,1H,J＝7.4Hz),8.86(d,1H,J＝8.4Hz).
步骤2：将2-(6-溴吡啶-2-基)-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺(1equiv)、取代的哌嗪(2.5equiv)、Cs2CO3(4equiv)、XPhos(0.1equiv)、Pd2(dba)3(0.5equiv)在无水甲苯中的溶液(0.31mmol/mL)在N2气氛下回流过夜。通过TLC监测反应并在完成后用盐水淬灭，然后添加EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤。将两相分离并将有机层在MgSO4上干燥，过滤，并将溶液在减压下浓缩。
表2：
所有NMR在DMSO-d6中进行
实施例3：RORE荧光素酶/RORγt反式激活测定法
众所周知，RORγ结合到IL-17启动子中保守的非编码序列(CNS)增强子元件。因此，我们在这种测定法中使用含有人类IL-17启动子片段和RORγ特异性CNS增强子元件的荧光素酶报告基因构建物和RORγt过表达质粒，来间接评估化合物对RORγ活性的影响。RORγ活性被测试化合物的抑制将导致用所述报告构建物转染的COS-7细胞中荧光素酶活性的降低。
COS-7细胞系培养
将猴肾COS-7细胞系在增补有10％胎牛血清、1％丙酮酸钠、1％必需氨基酸和1％抗生素的标准培养基Dulbecco’s改良的Eagle’s最低(DMEM)培养基中，维持在37℃和5％CO2和95％空气的加湿气氛下。每2天更换培养基。
构建物描述
从人类基因组DNA PCR扩增含有RORy特异性CNS增强子元件的4.3Kb人类IL-17启动子，并克隆到pGL3-TKLuc2Cp报告质粒中。为了过表达RORγt，将人类RORγt的全长cDNA(与发表的序列NM001001523一致)不作任何限制克隆到pcdna3.1DV5-His-topo中，以产生RORyt过表达质粒“RORyt_FL_h_pcDNA3.1DV5-His-TOPO_1”。
COS-7细胞转染
使用4μL JetPEITM/μg DNA将荧光素酶报告质粒和RORγt过表达质粒转染到COS-7细胞系中。简单来说，将150ng DNA(RORE-Tk Luc2Cp与cDNA RORγt之间的比率为1/2或用于阴性对照的空载体)用于转染225cm3培养瓶中完全培养基(参见cos-7细胞系培养)中的贴壁COS-7细胞。将细胞在5％CO2和95％空气的加湿气氛中温育24小时。
然后将细胞分拆(使用胰蛋白酶)并通过以300g离心10分钟进行洗涤。将细胞沉淀物重悬浮在无血清/无酚红DMEM中并以10000个细胞/孔的密度接种在384孔板中，然后在37℃温育4h。
测定法
将化合物溶解在100％DMSO中以获得10mM储用溶液。对于每种化合物来说，使用Genesis Freedom 200TM(TECAN)在无血清/无酚红DMEM中稀释出测试浓度并添加到细胞，以获得0.3％DMSO终浓度(在每孔40μL的终体积中)。T091317被用作参比化合物。将细胞在化合物存在下，在37℃和5％CO2和95％空气的加湿气氛中继续温育20h。
然后使用40μL/孔的steady-Glo荧光素酶测定体系(Promega,Madison,WI)，并在室温温育30分钟后测量荧光素酶活性。发光使用Ultra384读板器(TECAN)来估算。使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software V5.02,San Diego California USA)进行数据收集和分析。对每种化合物报告了以μM为单位的IC50和以％为单位的Emax。
结果：
参比化合物对RORγt活性的影响：在本测定法中，参比化合物T091317对RORγt活性显示出抑制，IC50为0.2μM并且Emax为83.7％。
属于式(I)的几种化合物在不同水平下抑制RORγ的高转录活性。这些化合物表现出在1至10μM之间的IC50，特别是Cpd.6、7和9。Cpd.1-5、8、10和13-16表现出0.1至1μM之间的IC50。最好的化合物(例如Cpd.11、12和17)表现出低于0.1μM的IC50。
此外，来自于本化学系列的大部分化合物在30μM下未显示出细胞毒性效应，正如从用在本实验中用作阴性对照的空载体转染的细胞获得的报告物信号所判断的。
实施例4：FRET
总体考量
使用时间分辨FRET(TR-FRET)RORγt辅助激活物测定法通过配体依赖性辅助激活物置换来鉴定RORγ调节性化合物。所述测定法使用d2标记的抗GST抗体、源自于核受体辅助激活物蛋白RIP140的合成的N-端生物素化的肽和带有谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签的RORγt配体结合性结构域(RORγt-LBD)。化合物对RORγ-肽相互作用的影响依赖于从供体向连接到感兴趣的结合配偶体的受体荧光体的结合依赖性能量转移。由于RORγ具有组成型活性，链亲合素-铽偶联物标记的辅助激活物肽在不存在配体的情况下被召集，并且抗GST抗体上的铽d2在340nm处被激发，能量转移到辅助激活物肽上的铽标记物，并作为在665nm下的发射被检测。为了降低来自于化合物荧光的背景，TR-FRET方法利用通用的荧光团标记物和时间分辨检测。
测定法
所述测定法在384孔板中，在20μl终体积中，在含有20nM重组表达的融合到GST的RORγ-LBD、30nM N-端生物素化的肽、1nM链亲合素-铽偶联物和20nM d2标记的抗GST抗体的CHAPS缓冲液(2mM CHAPS，1mM DTT，2mM EDTA，0.1％BSA)中进行。测试化合物使用10mM储用溶液稀释。在本试验中使用的最终化合物浓度的范围为0.3nM至30μM(对数标度)。样品的DMSO含量保持在1％。将测定体系在384孔板(Falcon)中，在室温下在暗处平衡2小时。信号通过Ultra384读板器(TECAN)来检测。结果通过对665nm和620nm处的发射光之间的比率作图，进行可视化。在不存在添加的化合物的情况下观察RORγ-肽形成的基础水平。促进辅助激活物置换的化合物引起时间分辨荧光信号的浓度依赖性的降低。使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software V5.02,San Diego California USA)收集并分析数据。对每种化合物报告了以μM为单位的IC50和以％为单位的Emax。I
结果：
参比化合物对RORγt活性的影响：在本测定法中，参比化合物T091317对RORγt活性显示出抑制，IC50为0.097μM并且Emax为37％。
属于式(I)的几种化合物抑制配体依赖性的辅助激活物-RORyt结合。
Cpd.3、6-8和16表现出0.1μM至1μM之间的IC50。
最佳化合物(例如Cpd.1-2、4-5、9-15和17)表现出低于0.1μM的IC50。
实施例5：从EL4鼠类淋巴瘤的IL-17分泌
在本功能性测定法中使用过表达人类RORγt的鼠类EL-4淋巴瘤细胞系来评估化合物抑制IL-17细胞因子分泌的能力。
EL-4细胞转染
将EL-4细胞在增补有10％胎牛血清、1％丙酮酸钠、1％必需氨基酸和1％抗生素的标准培养基RPMI中，维持在37℃和5％CO2和95％空气的加湿气氛下。每2天更换培养基。将EL4细胞用编码hRORγt(与发表的序列NM 001001523一致的序列)的质粒转染。EL4细胞的转染使用Amaxa电穿孔装置(Amaxa Biosystems,Germany)，按照制造商用于EL4细胞的流程(Amaxa Cell Line Nucleofector Kit L，Amaxa Biosystems)来实现。简单来说，将1μgDNA/1百万个细胞用于转染EL-4细胞。将细胞/DNA悬液转移到认证的小杯中，并使用适合的程序进行RORγt质粒的电穿孔。
IL-17分泌测定法
将细胞以15000个细胞/孔的密度接种在96孔板中，然后用指定浓度的本发明的化合物处理，并在37℃和5％CO2和95％空气的加湿气氛中温育24小时。将EL-4细胞用测试化合物(RORγ调节剂)预处理，并在37℃和5％CO2和95％空气的加湿气氛中在测试化合物浓度存在下用PMA(10ng/mL)和离子霉素(1μM终浓度)继续刺激24h。随后，(在以300g离心10分钟后)收集上清液，通过HTRF(CisBio,France)或ELISA(R&D Systems Europe)，按照制造商的流程确定IL-17的浓度。
结果：
对上面列出的许多化合物抑制人类RORγt转染的EL4T细胞中的IL-17分泌的能力进行了评估。来自于本测定法的数据与在RORE Tk luc/RORγt测定法中观察到的活性相关。
所有试验的化合物表现出低于1μM的IC50。
参考文献
Armarego WLF,Chai CLL(2009)《实验室化学品的纯化》(Purification ofLaboratory Chemicals)(第6版):ELSEVIER.
Bauer M(2004)Polymorphisme et stabilité,Paris,FRANCE:Editions de santé.
Crispín JC,Oukka M,Bayliss g，Cohen RA,Van Beek CA,Stillman IE,Kyttaris VC,Juang Y-T,Tsokos GC(2008)在患有系统性红斑狼疮的患者中扩增的双阴性T细胞产生IL-17并浸润肾脏(Expanded Double Negative T Cells in Patients withSystemic Lupus Erythematosus Produce IL-17and Infiltrate the Kidneys)，TheJournal of Immunology 181:8761-8766
Dang Eric V,Barbi J,Yang H-Y,Jinasena D,Yu H,Zheng Y,Bordman Z,Fu J,Kim Y,Yen H-R,Luo W,Zeller K,Shimoda L,Topalian Suzanne L,Semenza Gregg L,Dang Chi V,Pardoll Drew M,Pan F(2011)通过缺氧诱导的因子1控制TH17/Treg平衡(Control of TH17/Treg Balance by Hypoxia-Inducible Factor 1)，Cell 146:772-784
Eberl g，Marmon S,Sunshine MJ,Rennert PD,Choi Y,Littman DR(2004)核受体RORγ(t)在胎儿淋巴组织诱导细胞的产生中的必不可少的功能(An essential functionfor the nuclear receptor RORγ(t)in the generation of fetal lymphoid tissueinducer cells)，Nat Immunol 5:64-73
Erdemir D,Lee AY,Myerson AS(2007)多晶型的选择：成核的作用、晶体生长和分子建模(Polymorph selection:the role of nucleation,crystal growth andmolecular modeling)，Curr Opin Drug Discov Devel 10:746-755
Furuzawa-Carballeda J,Vargas-Rojas MI,Cabral AR(2007)从Th17的角度来看自体免疫性炎症(Autoimmune inflammation from the Th17perspective)，AutoimmunityReviews 6:169-175
Gennaro A(2000)《Remington药物学科学与实践》(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)第20版:Baltimore,Md.；Lippincott Williams&Wilkins.
He Y-W,Deftos mL，Ojala EW,Bevan MJ(1998)RORγt这种孤儿受体的新同工型在T细胞中负调控Fas配体表达和IL-2生产(RORγt,a Novel Isoform of an OrphanReceptor,Negatively Regulates Fas Ligand Expression and IL-2Production in TCells)，Immunity 9:797-806
Hirose T,Smith RJ,Jetten AM(1994)ROR-γ，在骨骼肌中高表达的ROR/RZR孤儿受体超家族的第三个成员(ROR-γ:The Third Member of ROR/RZR Orphan ReceptorSubfamily That Is Highly Expressed in Skeletal Muscle)，Biochemical andBiophysical Research Communications205:1976-1983
Korn T,Bettelli E,Oukka M,Kuchroo VK(2009)IL-17和Th17细胞(IL-17andTh17Cells)，Annual Review of Immunology 27:485-517
Kumar L,Amin A,Bansal AK(2007)与药用盐筛选相关的自动系统的概述(Anoverview of automated systems relevant in pharmaceutical salt screening)，DrugDiscov Today 12:1046-1053
Lipp M,Muller G(2004)淋巴器官发生：从RORγ(t)得到许可(Lymphoidorganogenesis:getting the green light from RORγ(t))，Nat Immunol 5:12-14
Liu S-J,Tsai J-P,Shen C-R,Sher Y-P,Hsieh C-L,Yeh Y-C,Chou A-H,ChangS-R,Hsiao K-N,Yu F-W,Chen H-W(2007)由转化生长因子-β和白介素-6诱导不同的CD8Tnc17亚组(Induction of a distinct CD8Tnc17subset by transforming growthfactor-βand interleukin-6)，Journal of Leukocyte Biology 82:354-360
Lubberts E,Koenders MI,Oppers-Walgreen B,van den Bersselaar L,Coenen-de Roo CJJ,Joosten LAB,van den Berg WB(2004)在胶原蛋白诱导的关节炎发生后使用中和性抗鼠类白介素17抗体的治疗降低关节炎症、软骨破坏和骨侵蚀(Treatment with aneutralizing anti-murine interleukin-17antibody after the onset of collagen-induced arthritis reduces joint inflammation,cartilage destruction,and boneerosion)，Arthritis&Rheumatism 50:650-659
Mahato R,Narang A(2011)《药物剂型和药物递送》(Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery)第二版:CRC Press.
Morissette SL,Almarsson O,Peterson mL，Remenar JF,Read MJ,Lemmo AV,Ellis S,Cima MJ,Gardner CR(2004)高通量结晶：药物固体的多晶型、盐、共晶和溶剂化物(High-throughput crystallization:polymorphs,salts,co-crystals and solvates ofpharmaceutical solids)，Adv Drug Deliv Rev 56:275-300
Murdoch JR,Lloyd CM(2010)过敏性气道炎症和气道高反应性的消解由产生IL-17的γδT细胞介导(Resolution of Allergic Airway Inflammation and AirwayHyperreactivity Is Mediated by IL-17–producingγδT Cells)，American Journal ofRespiratory and Critical Care Medicine 182:464-476
Mutlib AE(2008)稳定同位素标记的化合物在代谢和代谢介导的毒性研究中的应用(Application of stable isotope-labeled compounds in metabolism and inmetabolism-mediated toxicity studies)，Chem Res Toxicol 21:1672-1689
Ortiz MA,Piedrafita FJ,Pfahl M,Maki R(1995)TOR：一种在胸腺中表达的可以调节维甲酸类和甲状腺激素信号的新的孤儿受体(TOR:a new orphan receptorexpressed in the thymus that can modulate retinoid and thyroid hormonesignals)，Molecular Endocrinology 9:1679-1691
Rachitskaya AV,Hansen AM,Horai R,Li Z,Villasmil R,Luger D,NussenblattRB,Caspi RR(2008)前沿：NKT细胞组成型地表达IL-23受体并在受体连接后以IL-6不依赖性方式快速生产IK-17(Cutting Edge:NKT Cells Constitutively Express IL-23Receptor and RORγt and Rapidly Produce IL-17upon Receptor Ligation in anIL-6-Independent Fashion)，Journal of immunology(Baltimore,Md:1950)180:5167-5171
Reddy IK,Mehvar R(2004)《药物设计和开发中的手性》(Chirality in DrugDesign and Development):CRC Press.
Rowe R,Sheskey P,Weller P,Rowe R,Sheskey P,Weller P(2003)《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第四版.
Skepner J,Ramesh R,Trocha M,Schmidt D,Baloglu E,Lobera M,Carlson T,Hill J,Orband-Miller LA,Barnes A,Boudjelal M,Sundrud M,Ghosh S,Yang J(2014)RORγt的药理抑制调控Th17特征性基因表达并在体内抑制皮肤炎症(Pharmacologicinhibition of RORγt regulates Th17signature gene expression and suppressescutaneous inflammation in vivo)，J Immunol 192:2564-2575
Solt LA,Kumar N,Nuhant P,Wang Y,Lauer JL,Liu J,Istrate MA,KameneckaTM,Roush WR,Vidovic D,Schurer SC,Xu J,Wagoner g，Drew PD,Griffin PR,Burris TP(2011)通过合成的ROR配体抑制TH17分化和自体免疫力(Suppression ofTH17differentiation and autoimmunity by a synthetic ROR ligand)，Nature 472:491-494
Stahl P,Wermuth C(2002)《药用盐手册：性质、选择和使用》(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use):Verlag Helvetica ChimicaActa,Zürich,Switzerland,and Wiley-VCH,Weinheim,Germany.
Stockinger B,Veldhoen M,Martin B(2007)Th17T细胞：连接先天性和适应性免疫力(Th17T cells:Linking innate and adaptive immunity)，Seminars in Immunology19:353-361
Tuskey A,Behm BW(2014)乌司奴单抗在患有中度至重度克罗恩病的患者中的概述及其潜力(Profile of ustekinumab and its potential in patients withmoderate-to-severe Crohn’s disease)，Clinical and ExperimentalGastroenterology 7:173-179
Wuts PGM,Greene TW(2007)《Greene的有机合成中的保护基团》(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis)，第四版:John Wiley&Sons.
Yamashita T,Iwakura T,Matsui K,Kawaguchi H,Obana M,Hayama A,Maeda M,Izumi Y,Komuro I,Ohsugi Y,Fujimoto M,Naka T,Kishimoto T,Nakayama H,Fujio Y(2011)通过RORγt的IL-6介导的Th17分化对于实验性自体免疫性心肌炎的引发来说是必需的(IL-6-mediated Th17differentiation through RORγt is essential for theinitiation of experimental autoimmune myocarditis)，Vol.91.
Yang XO,Pappu B,Nurieva R,Akimzhanov A,Kang HS,Chung Y,Ma L,Shah B,Panopoulos AD,Schluns K,Watowich SS,Tian Q,Jetten AM,Dong C(2008)TH17谱系分化由孤儿核受体RORα和RORγ编程(TH17lineage differentiation is programmed byorphan nuclear receptors RORαand RORγ)，Immunity 28:29-39
Yin SX,Grosso JA(2008)为药物开发选择和控制API晶型——策略和方法(Selecting and controlling API crystal form for pharmaceutical development--strategies and processes)，Curr Opin Drug Discov Devel 11:771-777

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物
其中，
R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基或杂环基；
R1b是氢原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或杂环基；
R1c是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、杂环基、氰基、酰氨基或羟基；
R1d和R1e独立地是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；
其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e中的至少一者不是氢原子；
R2是任选地被(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C2-C6)烯基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C2-C6)炔基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环基；
R’2是氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环基；
或者R2和R’2可以与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；
L1是NR7-CO-CH2、NR7-CO-、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2、CO-NH或CO-NH-C(CH3)2基团；
R7是氢原子或(C1-C6)烷基；
L2表示键、(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或CR8R’8基团；
前提是当L1是NR3-CO-或CO-NH基团时，L2表示(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或CR8R’8基团；
R8和R’8独立地是氢原子或(C1-C6)烷基；
R8和R’8可以任选地与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
X1、X2、X3、X4和X5独立地是CH基团、C-R4基团、C-X6基团或氮原子；
其中X1、X2、X3、X4和X5中的至少一者是氮原子；
X6和X7独立地是CH基团或氮原子；
R3是氢原子、羰基(C1-C6)烷基、SO2R’基团、COOR’基团、酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基或(C1-C6)二烷基酰氨基；
R’是(C1-C6)烷基；并且
R4是氢原子、(C1-C6)烷基或卤素原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基，其中所述哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基可以任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代；
R1b是氢原子；
R1c是(C1-C6)烷基；并且
R2是(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基或杂芳基，并且R’2是氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X6是氮原子并且X7是CH基团。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中L1是NR7-CO-CH2、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2或CO-NH-C(CH3)2基团，并且L2是键。
5.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中L1是NR7-CO-或-CO-NH-基团，并且L2是式(III)的环丙基
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R1b是氢原子。
7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中R1d和R1e是氢原子。
8.根据权利要求1或7任一项所述的化合物，其中
R1a是杂环基，
R1c是(C1-C6)烷基，
R2是杂环基，
L1表示NH-CO-CH2基团，
L2是键，
环在所述L基团的对位或间位，
X6是氮原子并且X7是CH基团，
R3表示氢原子、羰基(C1-C6)烷基、SO2R’基团或COOR’基团。
9.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其特征在于它选自：
2-[6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
2-[6-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
4-{5-[({[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}氨甲酰基)甲基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-[(2,4-二甲基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基]乙酰胺；
1-{5-[({[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}氨甲酰基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-甲酸甲酯；
2-[2-(4-乙酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
1-{5-[({[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}氨甲酰基)甲基]嘧啶-2-基}哌啶-4-甲酸；
N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}-2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺；
1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}环丙烷-1-甲酰胺；
2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
2-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
2-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；
N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}-2-{6-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}乙酰胺；和
2-[2-(3-甲磺酰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺。
10.一种组合产品，其包含：
i)权利要求1至9任一项中所定义的式(I)的化合物或其可药用盐；和
ii)另一种治疗活性药剂，例如PPAR激活剂。
11.根据权利要求10所述的组合产品，其中组分ii)是埃拉菲诺或塞拉德帕、沙罗格列扎、拉尼菲诺(lanifibranor)、吡格列酮或其可药用盐。
12.根据权利要求10或11所述的组合产品，其中所述组合产品是包含组分i)和ii)和可药用载体的组合物。
13.根据权利要求10或11所述的组合产品，其中所述组合产品是包含组分i)和ii)的套装药剂盒，用于顺序、分开或同时使用。
14.根据权利要求10至13任一项所述的组合产品，其中组分i)和ii)被配制成注射用悬液、凝胶、油、丸剂、片剂、栓剂、粉剂、胶囊、气溶胶、软膏、霜剂、贴片或用于延长释放和/或缓慢释放的盖伦剂型。
15.根据权利要求1至10任一项所述的化合物，其用作药物。
16.根据权利要求1至9任一项所述的化合物或根据权利要求10至13任一项所述的组合产品，其用于治疗自体免疫疾病、自体免疫相关疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病的方法中。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN115448917A (zh) 2021-05-19 2022-12-09 上海迪诺医药科技有限公司 一种含氮化合物、含其的偶联物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014062938A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036375A1 (es) 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
CA2969164A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genfit Heterocyclic derivatives as rorgamma modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014062938A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Rory modulators
WO2017010399A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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