BR112019015399A2 - Moduladores de rorgama e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

a presente invenção fornece compostos inovadores que são moduladores de rorgama. esses compostos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos são meios adequados para tratar qualquer doença em que a modulação de rorgama tem efeitos terapêuticos, por exemplo, em doenças autoimunes, doenças relacionadas à autoimunidade, doenças inflamatórias, doenças metabólicas, doenças fibróticas ou doenças colestáticas.

Description

MODULADORES DE RORGAMA E USOS DOS MESMOS
CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção se refere a compostos inovadores que são moduladores de RORgama e ao uso farmacêutico desses compostos.
ANTECEDENTES [0002] O receptor órfão relacionado ao ácido retinoico γ (RORy) é um membro da subfamilia de ROR de receptores nucleares, que inclui três genes; RORA, RORB e RORC (também conhecido como RORy) . O gene rory codifica duas isoformas RORyI e RORy2 (também chamado de RORYt). RORyI é preferencialmente expresso em músculo esquelético e vários outros tecidos, incluindo pâncreas, timo, próstata, fígado e testículos (Hirose et ai, 1994; Ortiz et ai, 1995) . RORYt é restringido a vários tipos distintos de célula imune (He et ai, 1998). Essa isoforma específica do sistema imunológico (RORYt) é o principal fator de transcrição de definição de linhagem para o programa de diferenciação de células tipo 17 ajudantes T (Thl7), um subconjunto de ajudante T de CD4+ e as células mais proeminentes na produção de inúmeras citocina inflamatórias, como IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-23 consideradas como fatores patogênicos importantes para muitas doenças imunológicas e inflamatórias. Durante o processo de doença, as células Thl7 são ativadas e são responsáveis por recrutar outros tipos de célula inflamatória, como neutrófilos, para mediar a patologia nos tecidos-alvo (Korn et ai, 2009). RORYt também é capaz de induzir IL-17A e IL-17F em células puras de ajudante T de CD4 + , NKT e iNKT (Rachitskaya et ai,
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2008), células de γδΤ (Murdoch & Lloyd, 2010), células T de CD8+ (Liu et al, 2007) e CD4-CD8 + TCRab+células T (Crispin et al, 2008) . RORyt também é expressa em e é necessária para a geração de células de LTi (Eberl et al, 2004), que são centrais para o desenvolvimento de órgãos linfoides como o gânglio linfático e emplastro de Peyer (Lipp & Muller, 2004).
[0003] A superexpressão de RORyt em células T de CD4 + puras demonstrou acionar a indução e o desenvolvimento de células Thl7. Em contrapartida, a deficiência de RORyt em camundongos impede completamente a diferenciação de célula Thl7 e induz a resistência ao desenvolvimento de doenças autoimunes, como encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo de esclerose múltipla (Dang et al, 2011; Yang et al, 2008) ou miocardite autoimune experimental (EAM) (Yamashita et al, 2011) . Da mesma maneira, os camundongos desprovidos de IL-17 são resistentes ao desenvolvimento de EAE e artrite induzida por colágeno (CIA), um modelo de artrite reumatoide. A neutralização de IL-17 com um anticorpo alvejado suprime a inflamação autoimune, danos de junta e destruição óssea (FuruzawaCarballeda et al, 2007; Lubberts et al, 2004; Stockinger et al, 2007). Ademais, bloquear a trajetória de Thl7 demonstrou uma boa eficácia em pacientes com algumas doenças inflamatórias crônicas. Por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-p40 Ustekinumab (Stelara) que alveja Thl7 e Thl através de IL-23 e IL-12 respectivamente, foi aprovado para o tratamento de psoriase de paca moderada a grave em pacientes adultos e mostrou uma eficácia clinica (fase Ilb) em pacientes com doença de Crohn refratários de Crohn
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3/125 (Tuskey & Behm, 2014).
[0004] Os moduladores de RORyt de molécula pequena têm efeitos terapêuticos em modelos de doença pré-clinica. Em particular, os compostos TMP778 e SR1001 foram eficazes em modelos de psoriase e de esclerose múltipla, respectivamente, quando administrados por injeção (Skepner et al, 2014; Solt et al, 2011). Recentemente, Vitae Pharma anunciou que um agonista inverso de RORgt de molécula pequena, VTP-43742, reduziu a pontuação do índice de Gravidade de Área de Psoriase (PASI) e os níveis de IL-17 de plasma, em relação ao placebo, em pacientes com psoriase moderada a grave.
[0005] Em suma, a modulação de atividade de RORyt resulta na modulação de respostas imunológicas e inflamatórias dependentes de IL-17.
[0006] Atualmente, há evidências consideráveis que sugerem que o componente de RORyt/IL-17 é aproximadamente associado a uma gama de doenças inflamatórias crônicas como esclerose múltipla (MS), psoriase, doença inflamatória do intestino (IBD), artrite reumatoide (RA), uveíte e doenças pulmonares. É esperado que os compostos capazes de modular a atividade de RORyt também forneçam um benefício terapêutico no tratamento de inúmeros transtornos médicos, incluindo transtornos autoimunes, inflamatórios, fibróticos e colestáticos, como asma, espondilite anquilosante, cardiomiopatia autoimune, hepatite autoimune, doença de Crohn, doença proliferativa obstrutiva crônica (COPD), diabetes melito tipo 1, lúpus eritematoso, nefrite lúpica, esclerose múltipla, psoriase, artrite psoriática, artrite reumatoide, colite ulcerativa, miocardite, fibrose pulmonar
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4/125 (fibrose pulmonar idiopática, pulmonar intersticial, cistica e massiva progressiva), Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica (NAFLD), Esteato-Hepatite não Alcoólica (NASH) e Esteato-Hepatite Alcoólica (ASH), fibrose cardíaca e fibrose cardíaca do miocárdio e endomicardial, fibrose arterial, ateroesclerose/restenose, fibrose intestinal (ocorre, por exemplo, na doença de Crohn e colite colagenosa), fibrose renal, escleroderma e Colangite Biliar Primária (PBC) de esclerose sistêmica, colangite esclerosante primária (PSC) , artesia biliar, colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) , Hepatite (hepatite A, hepatite B, hepatite C).
[0007] A presente invenção descreve moduladores de RORvt inovadores, sua preparação e seu uso em terapia, em particular, no tratamento de doenças imunológicas, inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0008] Os agonistas inversos de RORy foram propostos em Skepner et ai., 2014 que supostamente mostrou que o composto T foi eficaz no modelo de psoríase quando administrado por injeção.
[0009] Recentemente, dados de um teste clínico de prova de conceito de Fase 2a com agonista inverso de RORgt (VTP43742) foram relatados (boletim de imprensa de Vitae Pharma). VTP-43742 demonstrou um sinal claro de eficácia, com pacientes no grupo de dose de 350 mg alcançando uma redução de 24 por cento na pontuação de índice de Gravidade de Área de Psoríase (PAST) em relação ao placebo. No grupo de dose de 700 mg, os pacientes alcançaram uma redução de pontuação de PASI ajustada por placebo de 30 por cento.
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5/125 [0010] A presente invenção, portanto, fornece compostos inovadores que são moduladores de RORy e têm a seguinte fórmula (I).
[0011] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os compostos da fórmula (I), visto que modulam RORy in vitro e em modelos celulares, indicando que esses compostos têm propriedades de interesse farmacêutico. Consequentemente, os objetivos adicionais da invenção incluem métodos de tratamento que compreendem a administração da dita composição farmacêutica para o tratamento de doenças relacionadas a RORy como doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças metabólicas, doenças fibróticas e doenças colestáticas.
[0012] A presente invenção também fornece um composto de
fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0013] A presente invenção também fornece um composto de
fórmula (I) para uso em um método para o tratamento de
doenças relacionadas a RORy.
[0014] Os objetivos adicionais da presente invenção,
incluindo compostos preferidos de fórmula (I), métodos de
preparar compostos de fórmula (I) e usos e métodos
medicinais preferidas, em combinação ou não com outros compostos, são fornecidos na Descrição Detalhada.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0015] Abreviaturas usadas nas Figuras e no texto:
- ACLF insuficiência hepática aguda ou crônica
- ADME absorção, distribuição, metabolismo e excreção
- ALF insuficiência hepática aguda
- ASH Esteato-Hepatite Alcoólica
- CD Aglomerado de Diferenciação
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CDC13 clorofórmio deuterado
CFA Adjuvante de Freund Completo
CH2C12 Diclorometano
CIA artrite induzida por colágeno
CMC Carbometilcelulose
CNS Sequência de não codificação conservada
COPD doença proliferativa obstrutiva crônica
Cpd. Composto
DIPEA N,N-Di-isoropiletilamina
DMAP 4-(DiMetilAmino)Piridina
DMEM Meio de Eagle Modificado de Dulbecco
DMF DiMetilFormamida
DMSO Sulfóxido de Dimetila
eADME Absorção Precoce, Distribuição, Metabolismo e Excreção
EAE encefalomielite autoimune experimental
EAM Miocardite Autoimune Experimental
EDCI.HC1 Cloridrato de N-Etil-N'-(3- Dimetilaminopropil)Carbodilmida
equiv equivalente
EtOAc Acetato de etila
H2O água
HC1 ácido clorídrico
HPLC Cromatografia Líquida de Alta Performance
IBD Doenças Inflamatórias do Intestino
IC50 Metade da concentração máxima inibitória
ICP Colestase Inter-hepática da Gravidez
IL-12 interleucina 12
IL-17 interleucina 17
IL-23 interleucina 23
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IUPAC União Internacional de Química Pura e Aplicada
LCMS Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa
Me3SiCl Cloreto de trimetilsilila
MeOH Metanol
mg miligrama
MgSO4 Sulfato de magnésio
min minuto
ml mililitro
μΐ microlitro
mmol milimol
MOG Glicoprotreína de Oligodentrócito de Mielina
pf ponto de fusão
NAFLD doença do fígado gordo não alcoólica
NaHCO3 Bicarbonate de sódio
NaOH Hidróxido de sódio
NASH Esteato-Hepatite não Alcoólica
NH4C1 cloreto de amônio
RMN ressonância magnética nuclear
NR Receptor Nuclear
PBC Colangite Biliar Primária
PCR Reação em Cadeia da Polimerase
Pd2(dba) 3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Pd(OAc)2 Acetato de paládio(II)
PMA Forbol 12-Miristato 13-Acetato
ppm partes por milhão
PSC Colangite Esclerosante Primária
RA Artrite Reumatoide
ROR Receptor Órfão Relacionado ao Ácido Retinoico
RPMI meio do Instituto Memorial Roswell Park
ta temperatura ambiente
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- sat. saturado
- SIRS sindrome da resposta inflamatória sistêmica
- SPF Livre de Patógeno Específico
- Thl7 ajudante T 17
- THF Tetra-Hidrofurano
- TLC Cromatografia em Camada Fina
- UV ultravioleta
- XPhos Diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-
isopropilbifenila
Fig. 1 e 2 - Compostos intermediários para a síntese
compostos da fórmula (I) [0016] Os intermediários são independentemente gerados para a síntese dos compostos de fórmula (I) : por exemplo, ácido 2 —[6—(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)piridin-3il]acético Ex. 1 (Figura IA) , ácido 2-[6-(4metanossulfonilpiperidin-l-il)piridin-3-il]acético Ex. 3 (Figura 1B) , ácido 2-(6-{4-[(tercbutoxi)carbonil]piperazin-l-il}piridin-3-il)acético Ex. 4 (Figura 1C) , cloridrato de ácido 2-[2-(4metanossulfonilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]acético Ex. 5 (Figura 1D) , ácido 2-[2-(4-metanossulfonilpiperidin-lil)pirimidin-5-il]acético Ex. 6 (Figura 1E), ácido 2-[2-(4acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]acético Ex. 7 (Figura 1F), ácido 2-{2-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1il]pirimidin-5-il}acético Ex. 9 (Figura 1G), ácido 1— [2— (4 — acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]ciclopropano-1carboxílico Ex. 10 (Figura 1H) , ácido 2—[2—(4 — acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]acético Ex. 11 (Figura II), ácido 2-[5-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3il]acético Ex. 12 (Figura 1J) , ácido 2—[2—(4 —
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9/125 acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]acético Ex. 13 (Figura
1K) ácido
2-[2-(3-metanossulfonilpiperidin-lil)pirimidin-5-il]acético Ex. 14 (Figura 1L).
[0017] De uma mesma maneira foi sintetizada (2,4— dimetilfenil)(5-metilfuran-2-il)metanamina Ex. 8 (Figura 2) Fig. 3 - Esquema de síntese geral de compostos da fórmula (D [0018] Os compostos de fórmula (I) são gerados com o uso do Protocolo A resumido na (Figura 3).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0019] A presente invenção fornece compostos inovadores que são moduladores de RORgama. Esses compostos e composições farmacêuticas que compreendem os mesmos são adequados para tratar qualquer doença em que a atividade de RORgama é envolvida, por exemplo, em múltiplos transtornos autoimunes, inflamatórios, metabólicos, fibróticos e colestáticos.
[0020] Os compostos de acordo com a invenção têm a seguinte fórmula (I):
R1e
R2
R1b
Figure BR112019015399A2_D0001
em que,
Ria é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro (N02), um grupo (Cl— 06)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl—
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C6)alquiltio, um grupo amino, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo (C1-C6)dialquilamino ou um grupo heterociclico;
Rib é um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl — C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo heterociclico;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo heterociclico, um grupo ciano, um grupo amido ou um grupo hidroxila;
Rld e Rle são, independentemente, um átomo de
hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl—
C6)alquilóxi ou um grupo (C1-C6)alquila;
R2 é um grupo (C1-C6 )alquila opcionalmente substituído
por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C6— C14)arila opcionalmente substituído por um grupo (Cl— C6)alquila ou um grupo heterociclico opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila;
R'2 é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C6-C14)arila ou um grupo heterociclico opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila;
ou R2 e R'2 podem formar, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, um grupo cicloalquila ou um grupo heterocicloalquila;
LI é um grupo NR7-CO-CH2, NR7-CO-, NR7-CO-C(CH3)2, C0Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 31/161
11/125
NH-CH2, CO-NH ou CO-NH-C(CH3)2;
R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo (Cl— C6)alquila;
L2 representa uma ligação, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila ou um grupo CR8R'8;
R8 e R' 8 são, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila;
R8 e R'8 podem formar opcionalmente, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, um grupo cicloalquila;
XI, X2, X3, X4, X5 são, independentemente, um grupo CH, um grupo C-R4, um grupo C-X6 ou um átomo de nitrogênio;
X6 e X7 são, independentemente, um grupo CH ou um átomo de nitrogênio;
R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(Cl— C6)alquila, um grupo SO2R', um grupo COOR', um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido ou um (C1-C6)grupo dialquilamido;
R' é um grupo (C1-C6)alquila; e
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um átomo de hidrogênio.
[0021] A presente invenção também se refere a um composto de fórmula (I):
R1e
R2
X4
R1b
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 32/161
12/125 em que,
Ria é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro (N02), um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo amino, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo (C1-C6)dialquilamino ou um grupo heterocíclico;
Rlb é um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl — C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo heterocíclico;
Rlc é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo heterocíclico, um grupo ciano, um grupo amido ou um grupo hidroxila;
Rld e Rle são, independentemente, um átomo de
hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl-
C6)alquilóxi ou um grupo (C1-C6)alquila;
em que pelo menos um Ria, Rlb, Rlc, Rld e Rle não é um
átomo de hidrogênio;
R2 é um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C6— C14)arila opcionalmente substituído por um grupo (Cl— C6)alquila ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila;
R'2 é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C6-C14)arila
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 33/161
13/125 opcionalmente substituído por um grupo (Ci-Ce)alquila ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila;
ou R2 e R'2 podem formar, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, um grupo cicloalquila ou um grupo heterocicloalquila;
LI é um grupo NR7-CO-CH2, NR7-CO-, NR7-CO-C(CH3)2, C0NH-CH2, CO-NH ou CO-NH-C(CH3)2;
R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo (Cl— C6)alquila;
L2 representa uma ligação, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila ou um grupo CR8R'8;
com a condição de que, quando LI for um grupo NR3-COou um grupo CO-NH, L2 represente um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, ou um grupo CR8R'8;
R8 e R' 8 são, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila;
R8 e R'8 podem formar opcionalmente, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, um grupo cicloalquila;
XI, X2, X3, X4 e X5 são, independentemente, um grupo CH, um grupo C-R4, um grupo C-X6 ou um átomo de nitrogênio;
em que pelo menos um XI, X2, X3, X4 e X5 é um átomo de nitrogênio;
X6 e X7 são, independentemente, um grupo CH ou um átomo de nitrogênio;
R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(Cl— C6)alquila, um grupo SO2R', um grupo COOR', um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido ou um (C1-C6)grupo dialquilamido;
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14/125
R' é um grupo (C1-C6)alquila; e
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um átomo de hidrogênio.
[0022] Nas modalidades particulares, no composto de fórmula (I) da presente invenção:
um grupo (C1-C6) alquila pode ser um grupo (Cl — C6)alquila substituído ou não substituído, em particular, um grupo (C1-C4)alquila substituído ou não substituído;
um grupo (C1-C6)alquilóxi pode ser um grupo (Cl— C6)alquilóxi substituído ou não substituído, em particular, um grupo (C1-C4)alquilóxi substituído ou não substituído;
um grupo (C6-C14)arila pode ser um grupo (C6-C14)arila substituído ou não substituído;
um grupo heterocí clico pode ser um grupo heterocicloalquila ou heteroarila substituído ou não substituído.
[0023] A presente invenção também inclui estereoisômeros (diastereoisômeros, enantiômeros), puros ou misturados, assim como misturas racêmicas e isômeros geométricos ou tautômeros de compostos da fórmula (I) . A invenção inclui adicionalmente sais, solvatos (em particular, hidratos) e formas polimorfas ou cristalinas dos compostos da fórmula (D .
[0024] De acordo com uma modalidade particular, a invenção se refere a um composto da fórmula (I) em que Ria é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro (N02), um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo amino, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo (Cl— C6)dialquilamino, um grupo piperidinila, um grupo
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15/125 pirrolidinila ou um grupo azepanila, em que os ditos grupos piperidinila, pirrolidinila ou azepanila podem ser opcionalmente substituídos por pelo menos um grupo (Cl— C6)alquila.
[0025] Em outra modalidade particular, Ria é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo piperidinila (como um grupo piperidin-l-ila). Em uma modalidade particular adicional, Ria é um grupo (Cl— C6)alquila ou um grupo piperidinila (como um grupo piperidin-l-ila).
[0026] Em uma modalidade particular, Rlb é um átomo de
hidrogênio. [0027] Em uma modalidade particular, Rle é um grupo ( Cl-
C6)alquila. [0028] Em uma modalidade particular, Rld é um átomo de
hidrogênio. [0029] Em uma modalidade particular, Rle é um átomo de
hidrogênio.
[0030] Em uma modalidade particular, Rld e Rle são átomos de hidrogênio.
[0031] Em uma modalidade particular, Rlb, Rld e Rle são átomos de hidrogênio.
[0032] Em outra modalidade particular, R2 é um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila. Em outra modalidade particular, R2 é um grupo heteroarila, em particular, um grupo furanila, como um grupo furanila substituído ou não substituído, em particular, um grupo 5-metilfuran-2-ila.
[0033] Em outra modalidade particular, R'2 é o átomo de hidrogênio.
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 36/161
16/125 [0034] Em outra modalidade particular, R2 é um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila e R'2 é um átomo de hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é um grupo heteroarila, em particular, um grupo furanila, como um grupo furanila substituído ou não substituído, em particular, um grupo 5metilfuran-2-ila e R'2 é um átomo de hidrogênio.
[0035] Em uma modalidade particular, X6 e X7 são ambos átomos de nitrogênio. Em outra modalidade, X6 é um átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH. Em outra modalidade, X6 é um grupo CH e X7 é um átomo de nitrogênio. Em uma preferencial, X6 e X7 são átomos de nitrogênio átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH. Em uma modalidade ou X6 é um modalidade com máxima preferência, X6 é um átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH.
[0036] uma modalidade particular,
Em
Figure BR112019015399A2_D0002
de um substituinte de XI,
X2 ou
X3, em particular,
X3 (isto é, na posição para do grupo L) ou de X2 (isto na posição meta do grupo L).
[0037]
Em outra modalidade,
X4 é um grupo
CH ou um átomo de nitrogênio.
[0038]
Em outra modalidade,
X5 é um grupo
CH.
[0039]
Em uma modalidade particular,
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um átomo de hidrogênio. Em uma modalidade particular adicional, R4 é um átomo de hidrogênio.
[0040]
Em uma modalidade particular,
R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(C1-C6)alquila, um grupo SO2R'
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17/125 ou um grupo COOR'.
[0041] Em uma modalidade particular, R' é um grupo metila ou etila, em particular, um grupo metila. Em uma modalidade particular, R3 representa um COCH3, um COOCH3 ou um grupo SO2CH3 [0042] Em uma modalidade particular, LI é um grupo NR7CO-CH2, NR7-CO-C(CH3)2, CO-NH-CH2 ou CO-NH-C(CH3)2 e L2 é uma ligação. Em uma modalidade particular adicional, LI é um grupo NR7-CO-CH2. Em outra modalidade particular, R7 é um átomo de hidrogênio. Em uma modalidade particular adicional, LI é um grupo -NH-CO-CH2 e L2 é uma ligação.
[0043] Em uma modalidade particular adicional, a invenção se refere a um composto de fórmula (I) em que:
Ria é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro (N02), um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo amino, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo (C1-C6)dialquilamino, um grupo piperidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo azepanila, em que os ditos grupos piperidinila, pirrolidinila ou azepanila podem ser opcionalmente substituídos por pelo menos um grupo (Cl— C6)alquila;
Rlb é um átomo de hidrogênio;
Rlc é um grupo (C1-C6)alquila; e
R2 é um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3
C14)cicloalquila, um grupo (C6-C14)arila ou um grupo heteroarila e R'2 é um átomo de hidrogênio.
[0044] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um composto da fórmula (I), em que:
Ria é um grupo (C1-C6)alquila (como um grupo metila ou
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18/125 etila, em particular, um grupo metila) ou um grupo heterocíclico (em particular, um grupo piperidinila (como um grupo piperidin-l-ila) ) ;
Rlb é um átomo de hidrogênio;
Rlc é um grupo (C1-C6)alquila (como um grupo metila ou etila, em particular, um grupo metila);
Rld e Rle são átomos de hidrogênio;
R2 é um grupo heterocíclico (como um grupo furanila substituído ou não substituído, em particular, um grupo 5metilfuranila, mais particularmente, um grupo 5-metilfuran2-ila);
LI representa um grupo NH-CO-CH2; R4 é um átomo de hidrogênio;
Figure BR112019015399A2_D0003
-----X6 ---R3 o ciclo \' é um substituinte de XI, X2 ou
X3, em particular, de X3 (em posição para do grupo L);
X6 é um átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH; e
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(C1-C6)alquila (em particular, um grupo carbonilmetila), um grupo SO2R' ou um grupo COOR', em que R' é, em particular, um grupo metila ou etila, mais particularmente, um grupo metila.
[0045] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um composto da fórmula (I), em que:
Ria é um grupo heterocíclico (em particular, um grupo piperidinila (como um grupo piperidin-l-ila));
Rlc é um grupo (C1-C6)alquila (como um grupo metila ou etila, em particular, um grupo metila);
R2 é um grupo heterocíclico (como um grupo furanila
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19/125 substituído ou não substituído, em particular, um grupo 5metilfuranila, mais particularmente, um grupo 5-metilfuran2-ila);
LI representa um grupo NH-CO-CH2;
L2 é uma ligação;
R4 é um átomo de hidrogênio;
Figure BR112019015399A2_D0004
-----X6 2<7---R3 o ciclo \' é um substituinte de XI, X2 ou
X3, em particular, de X3 (em posição para do grupo L);
X6 é um átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH; e
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(C1-C6)alquila (em particular, um grupo carbonilmetila), um grupo SO2R' ou um grupo COOR', em que R' é, em particular, um grupo metila ou etila, mais particularmente, um grupo metila.
[0046] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um composto da fórmula (I), em que:
Ria é um grupo heterocíclico (em particular, um grupo piperidinila (como um grupo piperidin-l-ila));
Rlc é um grupo (C1-C6)alquila (como um grupo metila ou etila, em particular, um grupo metila);
R2 é um grupo heterocíclico (como um grupo furanila substituído ou não substituído, em particular, um grupo 5metilfuranila, mais particularmente, um grupo 5-metilfuran2-ila);
LI representa um grupo NH-CO-CH2;
L2 é uma ligação;
R4 é um átomo de hidrogênio;
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20/125
Figure BR112019015399A2_D0005
----X6 Y7--R3 o ciclo \' é um substituinte de X3 (em posição para do grupo L);
X6 e X7 são ambos átomos de nitrogênio; e
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo carbonilalquila (em particular, um grupo carbonilmetila) , um grupo SO2R' ou um grupo COOR', em que R' é, em particular, um grupo metila ou etila, mais particularmente, um grupo metila.
[0047] Em uma modalidade particular, R3 representa um COCH3, um COOCH3 ou um grupo SO2CH3.
[0048] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um composto da fórmula (I), em que:
Ria é um grupo (C1-C6)alquila (como um grupo metila ou etila, em particular, um grupo metila) ou um grupo heterociclico (em particular, um grupo piperidinila (como um grupo piperidin-l-ila) ) ;
Rlb é um átomo de hidrogênio;
Rlc é um grupo (C1-C6)alquila (como um grupo metila ou etila, em particular, um grupo metila);
Rld e Rle são átomos de hidrogênio;
R2 é um grupo heterociclico (como um grupo furanila substituído ou não substituído, em particular, um grupo 5metilfuranila, mais particularmente, um grupo 5-metilfuran2-ila);
LI representa um grupo NR7-CO;
R7 é um hidrogênio;
L2 representa um grupo CR8R'8 (como um grupo ciclopropila de fórmula (III)
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21/125 (in) ;
R4 é um átomo de hidrogênio;
o ciclo
Figure BR112019015399A2_D0006
Figure BR112019015399A2_D0007
é um substituinte de XI,
X2 ou
X3, em particular, de X3 (em posição para do grupo L);
X6 é um átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH;
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(C1-C6)alquila particular, um grupo carbonilmetila), um grupo SO2R' ou um grupo
COOR', em que
R' é, em particular, um grupo metila ou etila, mais particularmente, um grupo metila.
[0049]
Em uma modalidade particular:
Ria é um grupo piperidinila, como um grupo piperidin1-ila;
Rlb,
Rld,
Rle,
R'2 e R4 são átomo de hidrogênio;
Rlc é um grupo me t i1a;
R2 é um grupo furanila, como um grupo furan-3-ila, opcionalmente substituído por um grupo metila, como um grupo metilfuranila, em particular, um grupo metilfuran-2ila, mais particularmente, um grupo
5-metilfuran2-ila;
LI é um grupo NH-CO;
L2 é um grupo CH2 ou um grupo
Figure BR112019015399A2_D0008
Figure BR112019015399A2_D0009
7---R3 é um substituinte de X2 ou X3;
X5 é um grupo CH;
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22/125
X6 é um átomo de nitrogênio;
X7 é um átomo de nitrogênio ou um grupo CH;
R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo COCH3, SO2CH3 ou COOH.
[0050] Em uma modalidade particular:
Ria é um grupo piperidinila, como um grupo piperidin1 - i 1 a ;
Rib, Rid, Rle, R'2 e R4 são átomo de hidrogênio;
Rlc é um grupo metila;
R2 é um grupo furanila, como um grupo furan-3-ila, opcionalmente substituído por um grupo metila, como um grupo metilfuranila, em particular, um grupo metilfuran-2ila, mais particularmente, um grupo 5-metilfuran2-ila;
LI é um grupo NH-CO;
L2 é um grupo CH2 ou um grupo
X6 é um substituinte de X2 ou X3;
X5 é um grupo CH;
X6 é um átomo de nitrogênio;
X7 é um átomo de nitrogênio ou um grupo CH;
R3 é um grupo COCH3 ou SO2CH3.
[0051] termo alquila se refere um radical hidrocarboneto saturado que é linear ou ramificado, substituído ou não, tendo preferencialmente de um a seis e, ainda mais preferencialmente, de um a quatro átomos de carbono, como metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, isobutila, terc-butila ou sec-butila. 0 grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais
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23/125 átomos de halogênio, por um grupo (C6-C14)arila ou por um grupo (C3-C14)cicloalquila. Os substituintes possíveis adicionais de um grupo alquila também incluem um ou mais substituintes selecionados de um grupo -NH2, um grupo (Cl— C6)alquilamino, um grupo (C1-C6)dialquilamino e um grupo (C2-C6)alquila.
[0052] 0 termo alquila denota grupos hidrocarboneto lineares ou ramificados contendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla. Os exemplos de alquila contendo de 3 a 6 átomos de carbono são 1propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e as formas isoméricas das mesmas.
[0053] Os termos alquilóxi e alquiltio se referem a um grupo alquila como definido acima que é ligado ao restante do composto por um átomo de oxigênio ou enxofre, respectivamente.
[0054] 0 termo (C1-C6)alquilamino se refere a um grupo -NH-(C1-C6)alquila. Em uma modalidade particular, o grupo alquila do grupo alquilamino pode ser substituído ou não por um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico ou um grupo (Cl— C6)alquiloxicarbonila.
[0055] 0 termo (C1-C6)dialquilamino se refere a um grupo -NRR', em que R e R' representam independentemente um grupo (C1-C6)alquila como definido acima. Em uma modalidade particular, os grupos alquila do grupo dialquilamino podem ser independentemente substituídos ou não por um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo (C6-C14)arila, um grupo
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24/125 heterocíclico ou um grupo (C1-C6)alquiloxicarbonila.
[0056] 0 termo cicloalquila designa um grupo alquila substituído ou não substituído que forma um ciclo que tem preferencialmente de três a quatorze átomos de carbono, e mais preferencialmente cinco a seis átomos de carbono, como ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. 0 grupo cicloalquila da presente invenção pode ser não substituído ou substituído, por exemplo, por um grupo (C1-C6)alquila, em particular, por um grupo (C1-C6)alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio, como o grupo CF3.
[0057] 0 termo cicloalquilamino se refere a um grupo NH-(C3-C14)cicloalquila ou um grupo -N ( (C1-C6)alquil) (C3C14)cicloalquila.
[0058] 0 termo grupo amino designa um grupo -NH2.
[0059] 0 termo grupo hidroxila se refere a um grupo OH.
[0060] 0 termo carbonila designa um grupo CO.
[0061] 0 termo carbonil(C1-C6)alquila designa um grupo
CO-(C1-C6)alquila.
[0062] 0 termo amido designa um grupo CO-NH2.
[0063] 0 termo alquilamido designa um grupo CO-NH-(Cl—
C6)alquila.
[0064] 0 termo (C1-C6)dialquilamido designa um grupo
CO-NRR', R e R' representando um grupo (C1-C6)alquila como definido acima.
[0065] Um grupo sulfona designa um grupo S02;
[0066] 0 termo arila designa um grupo aromático, substituído ou não, tendo preferencialmente de seis a quatorze átomos de carbono como fenila, a-naftila, bnaftila ou bifenila.
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25/125 [0067] O termo heterocíclico se refere a um grupo heterocicloalquila ou um grupo heteroarila. 0 termo grupo heterocicloalquila se refere a uma cicloalquila como indicado acima que compreende adicionalmente um ou vários heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os mesmos geralmente compreendem de quatro a quatorze átomos de carbono, como grupos morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetrahidropiranila, ditiolanila e azepanila. Em uma modalidade particular, o grupo heterocicloalquila é um ciclo com 5, 6 ou 7 membros. 0 termo heteroarila se refere a um grupo arila como indicado acima, substituído ou não, que compreende adicionalmente um ou vários heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os mesmos geralmente compreendem de quatro a quatorze átomos de carbono. Em uma modalidade particular, o grupo heteroarila é um grupo heteroarila com 5, 6 ou 10 membros. Os grupos heteroarila representativos incluem um grupo piridinila, pirimidinila, furanila, tiofenila, quinolinila e isoquinolinila.
[0068] 0 grupo arila ou o grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de hidrogênio, grupos (C1-C6)alquila ou grupos (Cl— 06)alquilóxi.
[0069] Através do átomo de hidrogênio, entende-se um átomo de bromo, cloro, flúor ou iodo, em particular, um átomo de bromo, cloro ou flúor.
Os compostos específicos de acordo com a invenção incluem: Cpd. 1 2-[6-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)piridin-3il]-N-{[4-meti1-2-(piperidin-l-il)fenil](5Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 46/161
26/125
Cpd.
Cpd.
Cpd.
Cpd.
Cpd.
Cpd.
Cpd.
Cpd.
Cpd.
Cpd.
met11furan-2-11) met11}acetamida;
2-[6-(4-metanossulfonilpiperidin-l-il) piridin-3-
11]-N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5metilfuran-2-il)metil}acetamida;
4-{5- [ ({ [4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil] (5metilfuran-2-il)metil}carbamoil)metil]piridin-2il}piperazina-l-carboxilato de terc-butila;
2-[2-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)pirimidin-5- il]-N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5metilfuran-2-il)metil}acetamida;
2-[2-(4-metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5il]-N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5metilfuran-2-il)metil}acetamida;
2-[2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]-N- [(2,4-dimetilfenil)(5-metilfuran-2il)metil]acetamida;
1-{5- [ ({ [4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil] (5metilfuran-2-il)metil}carbamoil)metil]pirimidin-2il}piperidina-4-carboxilato de metila;
2-[2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]-N- {[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
ácido 1-{5-[ ({[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil] (5metilfuran-2-il)metil}carbamoil)metil]pirimidin-2il}piperidina-4-carboxilico;
N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-
2-il)metil}-2-[6-(piperazin-l-il)piridin-3il]acetamida;
1- [2 - (4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]-N- {[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2
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27/125 il)metil}ciclopropano-l-carboxamida;
Cpd. 12 2-[6-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-N-{[4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
Cpd. 13 2-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]-N{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
Cpd. 14 2-[5-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-N-{[4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
Cpd. 15 2-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]-N{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
Cpd. 16 N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil}— 2 —{6 —[4-(trifluoroacetil)piperazin-lil]piridin-2-il}acetamida; e
Cpd. 17 2-[2-(3-metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5il]-N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5metilfuran-2-il)metil}acetamida.
[0070] Na presente invenção, os termos RORgama, RORy e RORg são usados de modo intercambiável.
[0071] Modulador de RORy se refere a um composto químico que modula, direta ou indiretamente, a atividade de RORy. Em particular, o modulador de RORy modula, em particular, inibe ou ativa, mais particularmente, inibe, direta ou indiretamente, a atividade de RORy. Os moduladores de RORy incluem antagonistas, agonistas inversos e agonistas de RORy, em particular, antagonistas e agonistas inversos.
[0072] Os moduladores de RORgama podem ser usados como
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28/125 produtos medicinais. Consequentemente, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0073] A presente invenção fornece adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. Um composto de fórmula (I), opcionalmente em combinação com uma ou mais outras substâncias terapeuticamente ativas, pode ser usado nos métodos para tratar doenças para as quais a modulação de RORgama tem efeitos positivos em um indivíduo que precisa do mesmo.
[0074] A presente invenção fornece adicionalmente um composto de fórmula (I) para uso no tratamento de uma doença relacionada a RORy. A invenção também fornece um método para tratar uma doença relacionada a RORy que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) a um indivíduo que precisa do mesmo. A invenção fornece adicionalmente o uso de um composto de fórmula (I), na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença relacionada a RORy.
[0075] Os compostos da invenção podem, em particular, ser usados no tratamento de uma doença relacionada a RORy como uma doença autoimune ou doença relacionada à autoimunidade, doença relacionada à inflamação, doença metabólica e/ou doença fibrótica, doença colestática, doença relacionada à colestase ou um câncer. Em uma modalidade particular, o composto da fórmula (I) é usado no tratamento de uma doença autoimune ou doença relacionada à autoimunidade, uma doença relacionada à inflamação, uma
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29/125 doença metabólica, uma doença fibrótica, uma doença colestática ou uma doença relacionada à colestase.
[0076] 0 termo doença autoimune é usado para designar uma condição que surge a partir de uma resposta imunológica anômala do corpo contra substâncias e tecidos normalmente presentes no corpo. A doença pode ser restringida a certos órgãos (por exemplo, pâncreas, em diabetes tipo I ou glândula da tiroide em tireoidite autoimune) ou envolve um tecido particular em lugares diferentes (por exemplo, em doença de Goodpasture, afecção da membrana basal no pulmão e no rim).
[0077] 0 termo inflamação é usado para designar uma condição que surge a partir de uma resposta protetora que envolve células hospedeiras, vasos sanguíneos, e proteínas e outros mediadores que podem servir para eliminar a causa de lesão de célula/tecido, assim como as células/os tecidos necróticos resultantes do insulto original e para iniciar o processo de reparo. A reação inflamatória pode ser manifestada por dor, calor, vermelhidão, inchaço, dilatação de vasos sanguíneos, aumento do fluxo sanguíneo e perda de função.
[0078] A fibrose é um processo patológico, que inclui formação de cicatriz e superprodução de matriz extracelular, pelo tecido conjuntivo, como uma resposta à danificação de tecido. A danificação no tecido pode resultará de uma variedade de estímulos incluindo reações autoimunes e lesão mecânica. Isso pode ser um estado reativo, benigno ou patológico que ocorre em um órgão ou tecido. Em resposta à lesão, isso é chamado de cicatrização e, se a fibrose surgir a partir de uma única linhagem
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30/125 celular, isso é chamado de um fibroma. Fisiologicamente, o deposito de tecido conjuntivo pode obliterar a arquitetura e função do órgão ou tecido subjacente.
[0079] A colestase é definida como uma diminuição no fluxo de bile devido à secreção prejudicada por hepatócitos (colestase hepatocelular) ou à obstrução de fluxo de bile através de dutos de bile intra- ou extra-hepáticos (colestase obstrutiva). Na prática clínica, a colestase é qualquer afecção em que o fluxo de bile do fígado é retardado ou bloqueado.
[0080] Os cânceres são uma grande família de doenças que envolvem crescimento de célula anômalo com o potencial para invadir ou se difundir para outras partes do corpo. A IL17, que é produzida por vários tipos de células, incluindo células imunológicas, em que a expressão de IL-17 depende de RORgt, é conhecida por contribuir para a transformação maligna e metástase de vários cânceres.
[0081] Os exemplos de doenças autoimunes, doenças relacionadas à autoimunidade, doenças inflamatórias, doenças metabólicas, doenças fibróticas, doenças colestáticas e cânceres incluem artrite, asma, asma grave não responsiva a glicocorticoide, exacerbações de asma exacerbações de asma devido a infecção pulmonar ocorrente e/ou anterior, doença de Addison, alergia, agamaglobulinemia, alopécia areata, espondilite anquilosante, ateroesclerose, alergia atópica, dermatite atópica, cardiomiopatia autoimune, enteropatia autoimune, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, síndrome linfoproliferativa autoimune, pancreatite autoimune, neuropatia periférica autoimune, doença de Crohn, doença
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31/125 celíaca, colite, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dermatomiosite, diabetes melito tipo 1, esclerose sistêmica cutânea difusa, eczema, transtornos gastrointestinais, síndrome de Goodpasture, síndrome de Graves, síndrome de Guillain-Barré, encefalopatia de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, púrpura trombocitopênica idiopática, doença inflamatória intestinal (IBD), síndrome do intestino irritável, lúpus, lúpus eritematoso, nefrite lúpica, doença de tecido conjuntivo misto, doença de Kawasaki, esclerose múltipla, neuromielite óptica, miastenia gravis, narcolepsia, neurite óptica, osteoartrite, pênfigo vulgaris, anemia perniciosa, polimiosite, psoríase, artrite psoriática, artrite reativa, policondrite recorrente, transtorno respiratório, artrite reumatoide, febre reumática, síndrome de Sjorgen, lúpus eritematoso sistêmico, mielite transversal, doença de tecido conjuntivo não diferenciado, colite ulcerativa, uveíte, vasculite, granulomatose de Wegener, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), sepse, doença de Behcets, dermatite alérgica de contato, lúpus eritematoso cutâneo, olho seco e glomerulonefrite, miocardite, insuficiência hepática aguda (ALF), incluindo insuficiência hepática aguda ou crônica (ACLF), fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática, pulmonar intersticial, cístico e massiva progressiva), fígado fibrose e cirrose de etiologias diversas (congênito, de origem autoimune, induzido por doenças cardiometabólicas, consumo de álcool, colestase, fármacos, agentes infecciosos, trauma, radiação), síndrome metabólica, doença do fígado gordo não
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32/125 alcoólica (NAFLD), Esteato-Hepatite não Alcoólica (NASH) e Esteato-Hepatite Alcoólica (ASH), fibrose cardíaca e fibrose cardíaca do miocárdio e endocárdica, fibrose arterial, ateroesclerose/restenose, fibrose mediastinal (tecido macio do mediastino), degeneração macular, retinopatia retinal e vítrea, cicatrização ocular, catarata, doença de Alzheimer, câncer, local, câncer disseminado ou metastático, escleroderma, glioblastoma, mielofibrose (medula óssea), fibrose retroperitoneal (tecido macio do retroperitôneo), fibrose sistêmica nefrogênica (pele, juntas, olhos e órgãos internos), queloide (pele), fibrose intestinal (ocorre por exemplo in doença de Crohn e colite colagenosa), fibrose renal, escleroderma e esclerose sistêmica (pele, pulmões, rins, coração e trato gastrointestinal), artrofibrose (joelho, ombro, outras juntas), doença de Peyronie (pênis), contratura de Dupuytren (mãos e dedos), algumas formas de capsulite adesiva (ombro), obesidade, Colangite Biliar Primária (PBC), Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colestase Inter-hepática de Gravidez (ICP), Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva (PFIC), Atresia Biliar, Colelitiase, colangite infecciosa, Colangite associada a histiocitose celular de Langerhans, síndrome de Alagille, paucidade dutal não sindrômica, Hepatite (hepatite A, hepatite B, hepatite C) , deficiência Alfal-antitripsina, erros inatos de síntese de ácido de bile, colestase induzida por fármaco, colestase associada à Nutrição parenteral total (TPN), câncer de mama e metástase de câncer de mama, câncer pancreático e metástase de câncer pancreático, adenocarcinoma dutal pancreático, câncer de
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33/125 fígado e câncer de fígado metástase, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão e metástase de câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal e metástase de câncer colorretal, carcinoma colorretal, câncer de próstata e metástase de câncer de próstata, câncer de vesícula biliar e metástase de câncer de vesícula biliar.
[0082] Em particular, moduladores de RORg podem ser usados no tratamento de asma, espondilite anquilosante, cardiomiopatia autoimune, hepatite autoimune, doença de Crohn, doença proliferativa obstrutiva crônica (COPD), diabetes melito tipo 1, lúpus eritematoso, nefrite lúpica, esclerose múltipla, psoriase, artrite psoriática, artrite reumatoide, colite ulcerativa, miocardite, fibrose pulmonar (fibrose pulmonar idiopática, pulmonar intersticial, cística e massiva progressiva), doença do fígado gordo não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e esteato-hepatite alcoólica (ASH), fibrose cardíaca e fibrose cardíaca do miocárdio e endomicardial, fibrose arterial, ateroesclerose/restenose, fibrose intestinal (ocorre por exemplo, em doença de Crohn e colite colagenosa), fibrose renal, escleroderma, esclerose sistêmica, colangite biliar primária (PBC) , hepatite (hepatite A, hepatite B, hepatite C) , câncer de cólon, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de próstata, câncer renal, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de testículos, câncer de útero, leucemia, adenocarcinoma, melanoma e câncer de tecido do sistema nervoso central.
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34/125 [0083] O termo tratamento ou tratar se refere à terapia, à prevenção ou à profilaxia de um transtorno em um indivíduo que precisa da mesma. 0 tratamento envolve a administração de uma composição farmacêutica a indivíduos (por exemplo, pacientes) que têm um transtorno declarado para prevenir, curar, retardar, reverter ou desacelerar a progressão do transtorno, melhorando, assim, a afecção dos pacientes. Um tratamento também pode ser administrado a indivíduos que são saudáveis ou em risco de desenvolver um transtorno como um transtorno autoimune, inflamatório, fibrótico ou colestático.
[0084] 0 termo indivíduo se refere a um mamífero e, mais particularmente, a um ser humano. Os indivíduos a serem tratados de acordo com a invenção podem ser adequadamente selecionados com base em vários critérios associados a processos autoimunes, inflamatórios, fibróticos e colestáticos patológicos como tratamentos de fármaco anteriores e/ou atuais, patologias, genótipo, exposição a fatores de risco associados, assim como qualquer outro biomarcador relevante que pode ser avaliado por meio de qualquer método adequado imunológico, bioquímico ou enzimático.
[0085] Os exemplos mostram como os compostos de fórmula (I) podem ser produzidos e testados.
[0086] Os detalhes dos métodos gerais de síntese e purificação de produtos intermediários para compostos de fórmula (I) são fornecidos no Exemplo 1.
[0087] Os intermediários de reação específicos podem ser sintetizados e purificados a partir de compostos que podem já estar disponíveis comercialmente ou que podem ser
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35/125 prontamente sintetizados.
[0088] Os detalhes dos métodos gerais da síntese e
purificação de compostos da fórmula (I) são fornecidos no
Exemplo 2 .
[0089] Os esquemas gerais de síntese dos compostos da
fórmula (D são apresentados na Figura 3A.
[0090] Os grupos funcionais opcionalmente presentes : nos
intermediários de reação que são gerados para obter os compostos desejados de fórmula (I) podem ser protegidos, de modo permanente ou de modo temporário, por grupos protetores, o que assegura uma síntese inequívoca dos compostos desejados. As reações de proteção e desproteção são executadas de acordo com as técnicas bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica ou como aquela descrita na literatura, no livro Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (Wuts & Greene, 2007) .
[0091] Os compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros assimétricos. A presente invenção inclui estereoisômeros (diastereoisômeros, enantiômeros), puros ou misturados, assim como misturas racêmicas e isômeros geométricos ou tautômeros de compostos da fórmula (I) . Quando uma mistura enantiomericamente pura (ou enriquecida) é desejada, a mesma pode ser obtida por purificação do produto final ou de intermediários quirais, ou por síntese assimétrica de acordo com os métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica (com o uso de, por exemplo, catalisadores e reagentes quirais). Certos compostos de acordo com a invenção podem ter várias formas tautoméricas estáveis e todas essas formas e misturas das mesmas são incluídas na invenção. As técnicas para obter e
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36/125 caracterizar os estereoisômeros, puros ou misturados, assim como misturas racêmicas e isômeros geométricos ou tautômeros são descritas na literatura, como no livro Chirality in Drug Design and Development (Reddy & Mehvar, 2004).
[0092] Os compostos da fórmula (I) podem ser purificados por precipitação ou extração de sólido/líquido após a evaporação do meio de reação. Uma etapa de purificação adicional ou outra pode ser realizada por cromatografia sobre gel de silica ou por cristalização, quando o composto é estável como uma forma sólida, através da aplicação de técnicas bem conhecidas na literatura ou, mais em geral, para agentes químicos (Armarego & Chai, 2009).
[0093] Ademais, as etapas necessárias de purificação e/ou (re)cristalização que são adequadas para isolar os compostos de fórmula (I) da mistura de reação podem ser usadas para obter formas amorfas, polimorfas, mono- ou policristalinas. Esses polimorfismos podem apresentar propriedades distintas farmacológicas e/ou químicas, por exemplo, em termos de solubilidade, taxa de dissolução intrínseca, temperatura de fusão, biodisponibilidade e/ou forma de transição possível de um estado polimórfico para outro em composições farmacêuticas e/ou fluidos biológicos.
[0094] Os ensaios de (re)cristalização podem ser realizados em painéis de diferentes solventes (como isopropanol, acetona, metanol, di-isopropil éter ou água) ou mistura dos mesmos, e através da aplicação de diferentes condições, como volumes ou temperaturas de reação. As amostras resultantes podem ser analisadas por diferentes técnicas como microscopia, calorimetria e/ou espectroscopia
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37/125 que permitem estabelecer os recursos de uma forma cristalina particular, como estrutura, solubilidade, estabilidade ou conversão em outras formas (Bauer, 2004; Erdemir et al, 2007; Morissette et al, 2004; Yin & Grosso, 2008).
[0095] Esse estudo de polimorfismo permite caracterizar a forma cristalina de um composto que é farmaceuticamente aceitável tanto para os pontos de vista farmacológicos quanto de fabricação.
[0096] Certos compostos de fórmula (I) podem ser isolados na forma de zwitterions e cada uma dessas formas é incluída na invenção, assim como misturas das mesmas.
[0097] Os compostos da fórmula (I) e seus sais podem ser estáveis em formas líquidas ou sólidas. A presente invenção inclui todas as formas sólidas e líquidas da fórmula (I), o que inclui as formas amorfas, polimórficas, mono- e policristalinas. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem existir na forma livre ou na forma solvatada, isto é, na forma de associações ou combinações com uma ou mais moléculas de um solvente, por exemplo, com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água (hidratos) ou etanol. A presente invenção também inclui os pró-fármacos dos compostos de acordo com a invenção que, após a administração a um indivíduo, são convertidos nos compostos como descrito na invenção ou em seus metabólitos que têm
atividades terapêuticas comparáveis com os compostos de
acordo com a invenção.
[0098] Os compostos específicos da fórmula (I) podem
compreender pelo menos um átomo da estrutura que é
substituída por um isótopo (radioativo ou não). Os exemplos
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38/125 de isotopes que podem ser incluídos na estrutura dos compostos de acordo com a invenção podem ser selecionados a partir de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, respectivamente. Quando não radioativo, o isótopo estável pode ser seletivamente incorporado na estrutura no lugar do hidrogênio (no caso de deutério) ou carbono (no caso de 13C), não apenas como meio de realizar os estudos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), mas também, como meio de obter compostos que podem reter a potência e seletividade bioquímica desejadas do composto original, enquanto o destino metabólico é substancialmente alterado. Em alguns casos favoráveis, essa modificação tem o potencial para ter um efeito de impacto positivo sobre a segurança, a eficácia e/ou a tolerabilidade do composto original (Mutlib, 2008). De outro modo, os isótopos radioativos 3H e 14C são particularmente preferenciais, visto que são fáceis de preparar e detectar em estudos da biodisponibilidade ín vivo das substâncias. Os isótopos pesados (como 2H) são particularmente preferenciais, visto que são usados como padrões internos em estudos analíticos e como variantes possíveis de interesse farmacêutico.
[0099] Os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como sais, hidratos e polimorfos específicos que podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto ou, no caso de sais, através da incorporação do sal no composto anteriormente purificado. A seleção de um composto de fórmula (I) que é produzido de acordo com os métodos da Invenção como um candidato ideal para o desenvolvimento de fármaco pode ser automatizado para uma caracterização
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39/125 biofarmacêutica compreensiva no estágio de escalonamento ascendente e para a formulação sólida ou líquida que é adequada para a via de administração e interação terapêutica (Kumar et ai, 2007; Mahato & Narang, 2011; Stahl & Wermuth, 2002).
[0100] Em vista de seu uso como produtos medicinais, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis obtidos a partir de bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos desses compostos. Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser formulados como hidratos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. Esses sais, hidratos e polimorfos podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto ou, no caso de sais, através da incorporação do sal no composto anteriormente purificado (Stahl & Wermuth, 2002).
[0101] Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, porém, os sais de outros ácidos úteis para purificar ou isolar os compostos de fórmula (I) também formam parte da invenção. Em particular, quando os compostos de acordo com a invenção estão na forma de um sal, é um sal de um metal alcalino, em particular, um sal de sódio ou de potássio, ou um sal de um metal alcalino-terroso, em particular, magnésio ou cálcio, ou um sal com uma amina orgânica, mais particularmente, com um aminoácido como arginina ou lisina.
[0102] A presente invenção fornece adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e opcionalmente pelo menos um carreador ou diluente
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40/125 farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) podem compreender um ou vários excipientes ou veículos aceitáveis dentro de um contexto farmacêutico (por exemplo, para formulações líquidas, soluções salinas, soluções fisiológicas, soluções isotônicas).
[0103] Um objetivo adicional da invenção consiste nos métodos para preparar essas composições farmacêuticas, compreendendo a mistura por adição de um composto de fórmula (I), com pelo menos um carreador, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Esses métodos envolvem, por exemplo, mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, captura, processos de liofilização ou secagem por aspersão (Gennaro, 2000; Rowe et ai, 2003).
[0104] A frase farmaceuticamente aceitável se refere àquelas propriedades e/ou substâncias que são aceitáveis para o paciente de um ponto de vista farmacológico/toxicológico e para o químico farmacêutico fabricante de um ponto de vista físico/químico em relação à composição, à formulação, à estabilidade, à aceitação do paciente e à biodisponibilidade.
[0105] 0 termo carreador, veículo, ou excipiente se refere a qualquer substância, não, em si, um agente terapêutico, que é adicionada a uma composição farmacêutica para ser usada como um carreador, veículo, e/ou diluente para a entrega de um agente terapêutico a um indivíduo para aprimorar suas propriedades de manuseio ou armazenamento ou para permitir ou facilitar a formação de uma unidade de
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41/125 dosagem da composição em um artigo distinto. As composições farmacêuticas da invenção, individualmente ou em combinação, podem compreender um ou vários agentes ou veículos escolhidos dentre dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Os agentes ou veículos úteis para essas formulações (líquidos e/ou injetáveis e/ou sólidos) são particularmente metilcelulose, hidroximetilcelulose, polissorbato 80, manitol, gelatina, lactose, óleos vegetais, lipossomos, etc. Os excipientes aceitáveis podem ser escolhidos dentre desintegrantes, agentes de ligação, adesivos, agentes umectantes, lubrificantes, deslizantes, sabores, corantes, fragrâncias, ácido esteárico, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfônico, carbonato de magnésio, talco, gelatina, lactose, sacarose, amidos, polímeros, como álcool polivinílico e polietilenoglicóis e outros materiais farmaceuticamente aceitáveis adicionados para aprimorar o gosto, o odor ou a aparência da composição.
[0106] Os compostos podem ser constituídos em forma sólida ou líquida, como comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, elixires e similares, aerossóis, soluções estéreis, suspensões ou emulsões e similares. A composição pode ser apresentada em uma composição de pré-formulação sólida, em que os ingredientes ativos são dispersos uniformemente ao longo da composição, de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes como comprimidos, pílulas e cápsulas. Adicionalmente, as composições combinadas podem ser entregues com o uso de formulações de liberação sustentada.
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42/125 [0107] As composições podem ser formuladas como suspensões injetáveis, géis, óleos, pílulas, supositórios, pós, capas de gel, cápsulas, aerossóis, etc., eventualmente por meio de formas galênicas ou dispositivos que asseguram uma liberação prolongada e/ou lenta. Para esse tipo de formulação, agentes como celulose, carbonates ou amidos podem ser vantajosamente usados. As composições da presente invenção também podem ser formuladas na forma de sistemas de entrega de lipossomo, como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma variedade de lipídios, incluindo, mas sem limitações, lipídios anfipáticos como fosfatidileolinas, esfingomielinas, fofatidileolinas, cardiolipinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilserinas, fosfatidilgliceróis, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositóis, diacil trimetilamônio propanos, diacil dimetilamônio propanos e estearilamina, lipídios neutros como triglicerídeos e combinações dos mesmos.
[0108] A combinação farmacêutica da invenção pode ser administrada de uma forma sistemática ou parenteral, com o uso de oral, topical, perlingual, nasal, retal, transmucosal, transdérmica, intestinal, intramuscular, de modo intravenoso, subeutâneo, intra-arterial, intraperitoneal, intrapulmonar ou via intraocular, com o uso de métodos conhecidos na técnica.
[0109] As formulações para administração oral podem ser Na forma de soluções e suspensões aquosas, além de comprimidos sólidos e formulações de cápsula. As soluções e suspensões aquosas podem ser preparadas a partir de pós ou
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43/125 grânulos estéreis. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio e/ou vários tampões.
[0110] Para a administração por inalação, as composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) são convencionalmente entregues na forma de uma apresentação de aspersão de aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, sozinho ou em combinação. Os aerossóis pressurizados podem ser formulados como suspensões ou soluções e incluir uma formulação de propulsor adequada e vários excipientes, como tensoativos, cossolventes, etc. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada através do fornecimento de uma válvula para entregar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insufladores podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada como lactose ou amido.
[0111] Os comprimidos ou pílulas da composição podem ser revestidos ou, de outro modo, compostos para fornecer uma forma de dosagem que proporciona a vantagem da ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, este sendo na forma de um envelope em relação ao anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma
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44/125 camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para o duodeno, ou seja, retardado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para essas camadas ou revestimentos entéricos, esses materiais incluindo inúmeros ácidos poliméricos como goma-laca e acetato de celulose.
[0112] As formas liquidas em que as composições farmacêuticas podem ser incorporadas para administração oral ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com os óleos comestíveis como o óleo de algodão, o óleo de gergelim, o óleo de coco ou o óleo de amendoim, assim como os elixires e veículos farmacêuticos similares. Os agentes dispersantes ou de suspensão adequados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina. As formas líquidas em agentes de suspensão ou dispersantes adequadamente aromatizados também podem incluir as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose e similares. Para a administração parenteral, as suspensões e soluções estéreis são desejadas. Uma pessoa versada na técnica terá o cuidado de selecionar o possível composto ou compostos a serem adicionados a essas composições de uma forma que as propriedades intrinsecamente vantajosas anexas à presente invenção não sejam ou não sejam substancialmente alteradas pela adição contemplada, como também é explicado na literatura, por exemplo, no livro Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery (2007; editado por Mahato R;
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45/125 publicado por CRC Press).
[0113] Uma composição farmacêutica, como revelado no presente documento, é entendida como sendo útil para tratar uma doença relacionada a RORy, que é, os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade para alcançar seu propósito pretendido. No presente escopo, um composto da fórmula (I) deve ser administrado em uma quantidade efetiva com o uso de uma composição farmacêutica como definido acima. A administração pode ser realizada diariamente ou até mesmo, várias vezes por dia, se necessário e, em uma quantidade que pode ser ideal ou subideal, se os mesmos são comparados com dosagens que são normalmente usadas para esses compostos.
[0114] 0 termo quantidade efetiva se refere a uma quantidade do composto suficiente para produzir o resultado terapêutico desejado. Em particular, os compostos de fórmula (I) são administrados em quantidades que são suficientes para exibir um efeito desejado.
[0115] As dosagens ideais de compostos de fórmula (I) a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e irão variar com o composto particular usado, a força da preparação, o modo de administração e a gravidade da condição a ser tratada. Além disso, os fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta de paciente e tempo de administração, resultará na necessidade para ajustar dosagens e intervalo. A frequência e/ou dose relativa às administrações simultâneas ou separadas podem ser adaptadas por um elemento de habilidade comum na técnica, em função do paciente, a patologia, a forma de administração, etc.
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Por exemplo, um composto de fórmula (I) deve ser fornecido em uma dosagem que permite sua administração na quantidade de 0,01 mg/dia a 1000 mg/dia, preferencialmente de 0,1 mg/dia a 10 mg/dia.
[0116] Os compostos de fórmula (I) podem ser vantajosamente formulados e/ou administrados em combinação com uma ou mais outras substâncias terapeuticamente ativas, comercializadas ou sob desenvolvimento, que são selecionados de acordo com um transtorno específico autoimune, inflamatório, fibrótico ou colestático ou quaisquer outros transtornos que podem ser encontrados associados ao dito transtorno em configurações medicas e que também devem ser tratados. Essa administração combinada inclui duas possibilidades: os dois agentes são administrados a um indivíduo em tempos substancialmente similares; ou os dois agentes são administrados a um indivíduo em tempos diferentes, em intervalos independentes que podem ou não se sobrepor ou coincidir. Assim, a invenção também se refere a um kit de partes, compreendendo um composto da invenção, em associação com outro agente terapeuticamente ativo, para seu uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia, em particular, no tratamento de um transtorno autoimune, inflamatório, fibrótico ou colestático.
[0117] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo.
[0118] Uma lista não exaustiva de agentes ativos que podem ser vantajosamente formulados e/ou administrados com compostos de fórmula (I) inclui:
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47/125 anti-inflamatórios;
agentes antioxidantes;
agentes imunossupressores;
agentes usados no tratamento de asma;
agentes usados no tratamento de psoríase;
agentes usados no tratamento de doenças respiratórias;
doenças hepato- -protetores;
agentes usados no tratamento de insuficiência cardíaca
ou insuficiência coronária - agentes antihipertensivos e hipotensivos;
anticoagulante, vasodilatadores;
agentes anti-isquêmicos;
agentes usados no tratamento de doenças metabólicas, como agentes antidiabéticos, hipolipidêmicos, hipocolesterolêmicos, antiaterosclerótico e antiobesidade.
agentes antivirals;
agentes anticâncer e agentes de prevenção de câncer;
agentes anticolestáticos;
agentes antifibróticos;
agentes anti-NAFLD;
agentes anti-NASH.
[0119] Em uma modalidade particular, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) em combinação com um agente antifibrótico, anti-NAFLD ou anti-NASH. Portanto, a invenção se refere a um primeiro produto de combinação que compreende:
a) um modulador de RORgama, como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
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b) outro agente terapeuticamente ativo.
[0120] Em uma modalidade particular, o outro agente terapeuticamente ativo é um agente antifibrótico, antiNAFLD ou anti-NASH. Em outra modalidade particular, o outro agente terapeuticamente ativo é um ativador de PPAR como definido abaixo.
[0121] Em uma modalidade particular, o produto de combinação é uma composição compreendendo o modulador de RORgama e o outro agente terapeuticamente ativo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0122] Em outra modalidade, o produto de combinação é um kit de partes compreendendo os componentes a) e b) do produto de combinação. 0 kit de partes da invenção é para uso sequencial, separado ou simultâneo no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas acima.
[0123] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma combinação de um modulador de RORy e um ativador de PPAR. Em uma modalidade particular, a invenção se refere a uma composição compreendendo um modulador de RORy e um ativador de PPAR. Em outra modalidade, a invenção se refere a um kit de partes compreendendo um modulador de RORy e um ativador de PPAR, para uso simultâneo, separado ou sequencial.
[0124] Os PPARs (α, β/δ (no presente documento após δ), γ) pertencentes à família de receptor nuclear ativado por hormônio. Os PPARs, ou Receptores Ativados Proliferadores de Peroxissomos, são receptores nucleares da superfamília de fatores de transcrição ativados pelos seguintes aglutinantes: esteroides/hormônios da tiroide/retinoides. Até o presente momento, três isótipos de PPAR foram identificados em camundongos e seres humanos: PPARa, PPARó
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49/125 e ΡΡΑΗγ. Embora a expressão de PPARb/d em seres humanos pareça ser ubíqua, PPARa e γ exibem uma distribuição de tecido diferencial (Braissant 0 e Wahli W, 1998). PPARa é expresso em células com alta atividade catabólica de ácido graxo e em células com alta atividade peroxissomal (hepatócitos, cardiomiócitos, túbulos proximais renais, mucosa intestinal). PPARb/d é expresso de modo ubíquo e em abundância na maioria dos tecidos. Ao que se refere à expressão de ΡΡΑΗγ, a mesma é limitada principalmente ao tecido adiposo, certas células do sistema imunológico e retina e está presente apenas em quantidades-traço em outros órgãos (Braissant 0 e Wahli W, 1998) .
[0125] Tomando o exemplo de PPARa, sua ação é mediada por uma classe de compostos como os fibratos que têm um efeito de redução de lipídio. Os aglutinantes naturais também foram identificados como, por exemplo, ácidos graxos, eicosanoides (leucotrieno B4) e ácido 8(S)hidroxieicosatetraenoico (Kliewer SA et al. , 1997) . Os
PPARs foram associados principalmente ao metabolismo de lipídio e glicose. Os ativadores de PPAR, como fibratos, possibilitam uma regulação de colesterol de plasma e concentrações de triglicerídeo por meio de ativação de PPARa (Hourton D et al., 2001) . A terapia de fibrato leva a um aumento na oxidação de ácido graxo no fígado. Os fibratos também diminuem a síntese de triglicerídeos (Staels B e Auwerx J, 1998). Os ativadores de PPARa também são capazes de corrigir o nível de hiperglicemia e insulina. Os fibratos também reduzem a massa de tecido adiposo através de um mecanismo que é independente de consumo de alimento e expressão de gene de leptina (Guerre
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Millo M et al., 2000). O interesse terapêutico de agonistas de PPARy foi amplamente investigado no tratamento de diabetes tipo 2 (Spiegelman BM, 1998) . Foi mostrado que agonistas de PPARy restauram a sensibilidade à insulina em tecidos-alvo e reduzem a glicose no plasma, níveis de lipídio e insulina, tanto em modelos animais de diabetes tipo 2 quanto em seres humanos (Ram VJ, 2003) . A ativação de PPAR por aglutinantes também desempenha uma função na regulação da expressão de genes que participam de processos como inflamação, angiogênese, proliferação e diferenciação celular, apoptose e as atividades de iNOS, MMPase e TIMPs. A ativação de PPARa em queratinócitos resulta em uma cessação de sua proliferação e expressão de genes envolvidos na diferenciação (Komuves LG et ai., 2000) . Os PPARs têm propriedades anti-inflamatórias visto que os mesmos interferem negativamente com mecanismos de transcrição que envolvem outros fatores de transcrição como NF-κΒ ou ativadores transcricionais como STAT e AP-1 (Desvergne B e Wahli W, 1999) . As ditas propriedades antiinf lamatórias e antiproliferativas tornam os PPARS (e particularmente PPARa) interessantes alvos terapêuticos para o tratamento de doenças como doenças oclusivas vasculares (ateroesclerose, etc.), hipertensão, doenças relacionadas à neovascularização (retinopatia diabética, etc.), doenças inflamatórias (doença inflamatória intestinal, psoríase, etc.) e doenças neoplásticas (carcinogênese, etc.).
[0126] A combinação da invenção pode ser usada como um medicamento. Em uma modalidade particular, a combinação é usada para o tratamento de uma dentre as doenças
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51/125 mencionadas acima. 0 modulador de RORy e o ativador de PPAR são, cada um, administrados a um indivíduo que precisa do mesmo em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0127] Em uma modalidade particular, o modulador de ROR na combinação é um composto de fórmula (I).
[0128] Em uma modalidade particular, o ativador de PPAR na combinação é um ativador de PPARa, PPARõ, PPARy, PPARa/δ (ou dual PPARa/δ), PPARa/γ (ou dual PPARa/γ), PPARy/δ (ou dual PPARy/δ) ou PPARa/γ/δ (ou pan-PPAR).
[0129] Em uma modalidade particular, o agonista alfa de PPAR é um fibrato como fenofibrato, ciprofibrato, pemafibrato, gemfibrozil, clofibrato, binifibrato, clinofibrato, ácido clofíbrico, nicofibrato, pirifibrato, plafibreto, ronifibrato, teofibrato, tocofibrato ou SR10171.
[0130] Em uma modalidade particular, o agonista gama de PPAR é uma glitazona (ou tiazolidinadiona) como Rosiglitazona, Pioglitazona, pioglitazona deuterada, efatutazona, ATx08-001, OMS-405 , CHS-131, THR-0921, SER150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 ouALL-4.
[0131] Em uma modalidade particular, o agonista delta de PPAR é GW501516 (Endurabol ou ácido ({4-[({4-metil-2-[4(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]-2metilfenoxi}acético)), MBX8025 (Seladelpar ou ácido {2metil-4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-2H[1,2,3]triazol-4-ilmetilsilfanil]-fenoxi}-acético), GW0742 ácido ([4-[[[2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-metil5-tiazolil]metil]tio]-2-metil fenoxi]acético), L165041,
HPP-593 ou NCP-1046.
[0132] Em uma modalidade particular, o agonista duplo
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52/125 alfa/gama de PPAR é um glitazar como Saroglitazar, Aleglitazar, Muraglitazar, Tesaglitazar ou DSP-8658.
[0133] Em uma modalidade particular, o agonista duplo alfa/delta de PPAR é Elafibranor (GFT505) ou T913659.
[0134] Em uma modalidade particular, o agonista duplo gama/delta de PPAR é um ácido linoleico conjugado (CLA) ou T3D-959.
[0135] Em uma modalidade particular, o panagonista alfa/gana/delta de PPAR é IVA337, TTA (ácido tetradeciltioacético), Bavaquinina, GW4148, GW9135, Bezafibrato, Lobeglitazona ou CS038.
[0136] Em uma modalidade mais particular, o ativador de PPAR é um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BR112019015399A2_D0010
em que:
Y1 representa um halogênio, um grupo Ra ou Ga-Ra;
A representa um CH=CH ou um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga e Gb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou enxofre;
Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl— C6)alquila não substituído, um grupo (C6-C14)arila ou um grupo (C1-C6) alquila que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi ou um grupo
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53/125 (C1-C6)alquiltio, grupos (C3-C14)cicloalquila, grupos (C3C14)cicloalquiltio ou grupos heterocíclicos;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa a átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila que é substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio, grupos (C3C14)cicloalquila ou grupos heterocíclicos; e
Y4 e Y5 , idênticos ou diferentes, que representam um
grupo l :C1-C6 )alquila que é substituído ou não por um ou
mais átomos de halogênio, grupos (C3-C14) cicloalquila ou
grupos heterocíclicos.
[0137] Em uma modalidade particular c io composto de
fórmula (II) :
Y1 representa um halogênio, um Ra ou um grupo Ga-Ra;
A representa a grupo CH=CH;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga e Gb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou enxofre;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C14)cicloalquila, em particular, um grupo (C1-C7)alquila ou (C3-C14) cicloalquila substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por um grupo -COOR3, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que tem de um a quatro átomos de carbono; e
Y4 e Y5, independentemente, representam um grupo (Cl— C4)alquila.
[0138] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (II):
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Y1 representa um grupo Ra ou Ga-Ra;
A representa um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga representa um átomo de oxigênio ou enxofre e Gb representa um átomo de oxigênio;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C7)cicloalquila;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou grupo (C1-C4)alquila; e
Y4 e Y5, independentemente, representam um grupo (Cl— C4)alquila.
[0139] Em uma modalidade particular do composto de
fórmula (II) :
Y1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ra ou
Ga-Ra;
A representa um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga representa um átomo de oxigênio ou enxofre e Gb
representa um átomo de oxigênio;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C14)cicloalquila que é substituído por um ou mais átomos de halogênio;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio e substituídos por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila; e
Y4 e Y5 representam um grupo (C1-C4)alquila.
[0140] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (II), Gb é um oxigênio átomo e Rb é grupo (Cl —
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C6)alquila substituído por um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Cl— C4)alquila não substituído linear ou ramificado.
[0141] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (II), Y1 é um grupo (C1-C6)alquiltio que compreende um grupo (C1-C6)alquila que é linear ou ramificado que é substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio.
[0142] Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (II) é selecionado no grupo gue consiste em l-[4metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxi fenil]prop-2-en-l-ona (Elafibranor ou GFT505), l-[4metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxi carbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1-[4metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4tertbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-l-ona,
1- [4-trifluorometilfenil]-3-[3,5-dimetil-4tertbutiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona,
1-[4-trifluorometilfenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1-[4trifluorometil oxifenil]-3-[3,5-dimetil-4tertbutiloxicarbonildimetilmetiloxi fenil] prop-2-en-l-ona, 1-[4-trifluorometiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetil oxifenil]prop-2-en-l-ona, ácido 2— [2,6 — dimetil-4-[3-[4-(metiltio)fenil]-3-oxo-propil] fenoxi]-2metilpropanoico e ácido 2-[2,6-dimetil-4-[3-[4-(metiltio) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi]-2-metil-propanoico isopropil éster.
[0143] Em uma modalidade mais particular, o ativador de PPAR é 1-[4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetiloxi fenil]prop-2-en-l-ona (ou
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Elafibranor - GFT505) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0144] Em um aspecto particular, a invenção se refere a um produto de combinação que compreende:
i) um modulador de RORgama, em particular, um composto
de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo;
ü) um ativador de PPAR, em particular, um composto de
fórmula (II ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo, em particular, Elafibranor ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0145] Em uma modalidade particular, o produto de combinação é uma composição que compreende:
i) um modulador de RORgama, em particular, um composto
de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo; e
ü) um ativador de PPAR, em particular, um composto de
fórmula (II ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo, em particular, Elafibranor ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo; e iii) um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0146] Em uma modalidade particular, o produto de combinação é um kit de partes compreendendo:
i) um modulador de RORgama, em particular, um composto
de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente : aceitável do
mesmo; e
ü) um ativador de PPAR, em particular, um composto de
fórmula (II ) ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo, em particular, Elafibranor ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo;
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57/125 para uso sequencial, separado ou simultâneo no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas acima.
[0147] Várias outras vantagens da invenção irão surgir na leitura dos seguintes exemplos; os mesmos devem ser considerados como dados ilustrativos, e não como limitativos.
EXEMPLOS [0148] Os nomes químicos seguem a nomenclatura da IUPAC. Os materiais de partida e solventes foram adquiridos junto a fornecedores comerciais (Acros Organic, Sigma Aldrich, Combi-Blocks, Fluorochem, Fluka, Alfa Aesar ou Lancaster) e foram usados como recebidos, sem purificação adicional. Alguns materiais de partida podem ser prontamente sintetizados por uma pessoa versada na técnica. As reações sensíveis ao ar e à umidade foram executadas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio e objetos de vidro foram secos em forno. Nenhuma tentativa foi feita para otimizar os rendimentos de reação. A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de gel de silica da Merck 60 UV254 (250 pm). A visualização foi concluída com luz UV. A cromatografia de coluna foi realizada em gel de silica 60, Geduran (40 - 63 pm) da Merck. Os pontos de fusão (pf) foram registrados com um Ponto de Fusão de Büchi B-545 e não são corrigidos. Todos os experimentos de irradiação de micro-ondas foram executados em um aparelho de micro-ondas Biotage Initiator. Espectros de 1H foram registrados no espectrômetro Bruker Advance I a 300 MHz. Os deslocamentos químicos (δ) são relatados em ppm (partes por milhão), a título de referência aos resíduos hidrogenados de solvente deuterado como padrão interno: 2,50 ppm para DMSO-d6, 7,26
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58/125 ppm para CDC13 e 3,31 e 4,78 para Metanol-d4. Os padrões de divisão espectrais são designados como a seguir: s, singleto; d, dupleto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de dupleto de dupletos; t, tripleto; dt, dupleto de tripletos; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto amplo. As constantes de acoplamento (J) são citadas ao 0,1 Hz mais próximo. Todos os compostos testados exibiram > 95 % de pureza química avaliada por HPLC em um HITACHI Lachrom série L-7000 da Merck e detector de arranjo de díodos Merck HITACHI L-7455 com uma Simetria de Coluna de Waters C18 (3,5 pm, 4,6 * 75 mm) e com o uso de um gradiente de água de MeOH/Miliporo contendo 0,1 % de ácido fórmico. Os cromatogramas foram analisados com software de Lachrom, versão 890-8800-09. As medições de espectrometria de massa foram realizadas em Alliance 2695 e detector DAD 2998, equipado com um detector Acquity QDa de Waters com o uso de uma Simetria de Coluna de Waters C18 (3,5 pm, 4,6 * 75 mm) e com o uso de um gradiente de água de MeOH/Miliporo contendo 0,1 % de ácido fórmico (os cromatogramas foram analisados com o software Empower 3) ou as mesmas foram realizadas no aparelho equipado com módulo de gradiente binário Waters 2545, detector de UV/Visível Waters 2489 e detector Acquity QDa com o uso de uma Simetria de Coluna de Waters C18 (3,5 pm, 4,6 * 75 mm) e com o uso de um gradiente de água de MeOH/Milliporo contendo 0,1 % de ácido fórmico (cromatogramas foram analisados com MassLynx 4.1) . A HPLC preparatória foram realizadas no aparelho equipado com o módulo de gradiente binário Waters 2545, o detector de UV/Visível Waters 2489, o detector Acquity QDa e gerenciador de amostra Waters 2767 com o uso de uma coluna
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Waters SymmetryPrep C18 (7 pm, 19 * 150 mm) e com o uso de um gradiente de água de MeOH/Miliporo contendo 0,1 % de ácido fórmico (cromatogramas foram analisados com MassLynx 4.1). Todos os solventes são grau de HPLC.
[0149] Os compostos da invenção são preparados de acordo com os métodos gerais e protocolos gerais de síntese fornecidos abaixo. Os procedimentos representativos adequados para a preparação de compostos de fórmula (I) são esboçados nos Esquemas de Reação para os compostos intermediários (Fig.l e Fig. 2) e finais (Fig. 3) . Os reagentes e as condições podem ser adaptados e etapas adicionais empregados para produzir compostos adicionais englobados na presente invenção que têm grupos substituintes alternativos, ou para alcançar esses compostos em um rendimento superior e/ou de pureza superior.
Exemplo 1: Síntese de intermediários para a síntese dos compostos de acordo com a invenção [0150] A seguir, os compostos denominados Ex. X são compostos intermediários usados para a síntese de compostos da presente invenção.
[0151] Os tratamentos gerais e etapas de purificação são executados de acordo com técnicas bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica ou como aquelas descritas na literatura: a reação foi arrefecida com água, salmoura ou NH4C1 saturado. 0 excesso ou solvente usado para a reação foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída três vezes com um solvente não miscível em água (por exemplo, Et2O, EtOAc, CH2C12) . A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob
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60/125 pressão reduzida. A purificação da material bruto foi realizada por extração dupla com o uso de cone. HC1 e NaOH 2N, por formação de cloridrato ou por purificação com cromatograf ia de coluna de gel de silica com o uso de sistemas de mistura padrão (ciclo-hexano/EtOAc, CH2C12/MeOH e CH2C12/EtOAc).
Exemplo la: Síntese de intermediários ácidos para a síntese dos compostos de acordo com a invenção [0152] Intermediário_____Ex._____1:_____ácido_____2—[6—(4 — metanossulfonilpiperazin-l-il)piridin-3-il]acético (Figura
IA)
Tabela 1,1
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. la 2-(6-fluoropiridin-3-il)acetato de metila Etapa 1: 5-bromo-2-fluoropiridina (2,9 ml, 28,41 mmol), acetoacetato de metila (9,2 ml, 85,23 mmol) e fosfato de potássio (24,12 g, 113,64 mmol) foram carregados em um frasco, tolueno (280 ml) foi adicionado e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Pd(OAc)2 (318 mg, 1,42 mmol) e di-terc-butila XPhos (1,21 g, 2,85 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 20 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. Após a separação de fase a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
de flash em eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [85:15]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para produzir 2-(6-fluoropiridin-3il) acetato de metila Ex. Ia (1,98 g, 41 %) como um óleo esbranquiçado.
Ex. lb 2-[6-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)piridin-3il]acetato de metila Etapa 2: 2-(6-fluoropiridin-3-il)acetato de metila Ex. Ia (500 mg , 2,96 mmol) foi dissolvido em tolueno (15 ml) e 1-metanossulfonilpiperazina (970 mg, 5,91 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C para 72 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. Após a separação de fase a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash em eluição de gel de silica com um gradiente de heptano/EtOAc de [80:20] a [0:100]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para produzir 2—[6—(4— metanossulfonilpiperazin-1-il)piridin-3- il] acetato de metila Ex. lb (371 mg, 40 %) como sólido branco.
Ex. ácido 2-[6-(4-metanossulfonilpiperazin-l-
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
1 il)piridin-3-il]acético - Etapa 3: 2-[6-(4-metanossulfonilpiperazin-l- il)piridin-3-il]acetato de metila Ex. lb (371 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em THF/H2O (4:1, 10 ml/2,5 ml) . Mono-hidrato de hidróxido de lítio (99 mg, 2,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à ta por 16 h. 0 THE foi removido a vácuo. EtOAc e água foram adicionados seguido por 1 N de HC1 sob agitação vigorosa até o pH 4 ser alcançado. 0 produto começou a precipitar na fase aquosa. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com água e seco a alto vácuo para produzir ácido 2- [6- (4-metanossulfonilpiperazin-l- il)piridin-3-il]acético Ex. 1 (179 mg, 50 %) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm) : 2,83 (s, 3H) , 3,11 (m, 4H) , 3,38 (s, 2H) , 3,52 (m, 4H) , 6,80 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,40 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,93 (s, 1H) , 12,25 (br(s), 1H) .
Intermediário Ex. 3: ácido 2-(6-(4metanossulfonilpiperidin-l-il)piridin-3-il]acético (Figura
1B)
Tabela 1,2
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 3a 2-[6-(4-metanossulfonilpiperidin-l-il)piridin-3il]acetato de metila Etapa 1: o 2-(6-fluoropiridin-3-il)acetato de metila anteriormente sintetizado Ex. Ia (500 mg, 2,96 mmol) foi dissolvido em tolueno (15 ml) e 4(metilsulfonil)piperidina (578 mg, 3,55 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 24 h. A 4-(metilsulfonil)piperidina adicional (2 equiv) foram adicionadas e a reação foi agitada a 120 °C por 72 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. Após a separação de fase, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash em eluição de gel de silica com um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [0:100] . As frações desejadas foram combinadas e concentradas para produzir 2-[6- (4- metanossulfoniipiperidin-1-il)piridin-3- il] acetato de metila Ex. 3a (218 mg, 24 %) como sólido amarelo
Ex. 3 ácido 2-[6-(4-metanossulfonilpiperidin-l- il)piridin-3-il]acético - Etapa 2: 2-[6-(4-metanossulfonilpiperidin-l- il)piridin-3-il]acetato de metila Ex. 3a (218 mg,
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Cpd.
Compostos de partida, Condições de reação e purificação,
Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
0,70 mmol) foi dissolvido em THF/H2O (4:1, 8 ml/2
ml ) . Mono- -hidrato de hidróxido de lítio (59 mg,
1, 40 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada
à ta por 16 h. 0 THF foi removido sob pressão
reduzida. EtOAc e água foram adicionados seguido por 1 N de HC1 sob agitação vigorosa até o pH 4 ser alcançado. As fases foram separadas. Entretanto, foi observado que o produto desejado estava em ambas as fases. Ambas as fases foram unidas e absorvidas em gel de silica. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de eluição de gel de silica com CH2C12 e um gradiente de CH2C12/MeOH de [100:0] a [75:25]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas até secura para produzir ácido 2-[6-(4metanossulfoniipiperidin-1-il)piridin-3il]acético Ex. 3 como um óleo amarelo claro, que solidificou sob vácuo alto (262 mg, rendimento quantitativo).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm) : 1,52 (m,
2H) , 2,03 (d, 2H, J=12,2 Hz), 2,83 (m, 2H) , 2,92
(s, 3H) , 3,59 (m, 2H) , 4,40 (d, 2 H, J=13,2 Hz) ,
6, 83 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J=8,7 Hz) ,
7,97 (s, 1H) .
Intermediário
Ex. 4:
ácido
2- ( 6-{4-[ (tercbutoxi)carbonil]piperazin-l-il}piridin-3-il)acético (Figura
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1C)
Tabela 1,3
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de ’H RMN (solvente)
Ex. 4a 4-[5-(2-metoxi-2-oxoetil)piridin-2-il]piperazina-lcarboxilato de terc-butila Etapa 1: o 2-(6-fluoropiridin-3-il)acetato de metila anteriormente sintetizado Ex. Ia (500 mg, 2,96 mmol) foi dissolvido em tolueno (15 ml) e 1boc-piperazina (1,65 g, 8,87 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 72 h. A 1-boc-piperazina adicional (2 equiv) foi adicionada e a reação foi agitada a 120 °C por 72 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e água. Após a separação de fase, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash em eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [50:50]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para produzir 4- [5- (2-metoxi-2-oxoetil)piridin-2il]piperazina-l-carboxilato de terc-butila Ex. 4a (291 mg, 29 %) como sólido amarelo.
Ex. 4 ácido 2-(6-{4-[(terc-butoxi)carbonil]piperazin-1il}piridin-3-il)acético - Etapa 2: 4-[5-(2-metoxi-2-oxoetil)piridin-2-
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Compostos de partida, Condições de reação e
Cpd. purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) il]piperazina-l-carboxilato de terc-butila Ex. 4a (290 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em THF/H2O (8:1, 10 ml/2,5 ml). Mono-hidrato de hidróxido de lítio (72 mg, 1,73 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à ta por 16 h. 1 N de HC1 foi adicionado sob agitação vigorosa até o pH 4 ser alcançado. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de gel de silica com CH2C12 e um gradiente de CH2C12/MeOH de [100:0] a [75:25]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir ácido 2-( 6-{4-[ (terc- butoxi)carbonil]piperazin-l-il}piridin-3- il)acético Ex. 4 como um óleo amarelo, que solidificou mediante a secagem a 60 °C a vácuo (232 mg, 84 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1,48 (s, 9H) , 3,49-3,50 (m, 10H), 6,86 (d, 1H) , 7,51 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
Intermediário Ex. 5: cloridrato de ácido 2-[2-(4metanossulfonilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]acético (Figura 1D)
Tabela 1,4
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 5a 2-(bromozincio)acetato de terc-butila Etapa 1: a uma solução de poeira de zinco (3,0 g, 30,26 mmol) em THE seco (25 ml) foi adicionado à ta 1,2-dibromoetano (434 μΐ) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 min e resfriada à ta. Esse procedimento foi repetido 3 vezes. Me3SiCl (256 μΐ, 2,02 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada à ta por 15 min. A mesma foi, então, aquecida a 65 °C e algumas gotas de 2bromoacetato de terc-butila foram adicionadas. Então, uma solução de 2-bromoacetato de tercbutila (4,92 g, 25, 22 mmol) em THE seco (5 ml) foi adicionado a uma taxa em que o refluxo foi mantido. Mediante a conclusão da adição, a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 20 min adicionais e permitiu-se o resfriamento à ta. Permitiu-se o assentamento do zinco e o sobrenadante foi usado adicionalmente sem qualquer análise. A conversão completa foi presumida.
Ex. 5b 5-bromo-2-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)pirimidina Etapa 2: DIPEA (640 μΐ, 3,87 mmol) foi adicionado à 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,58 mmol) em acetonitrila (11 ml) . Então, 1-
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, aparência, dados de 1H RMN (solvente)
metanossulfonilpiperazina (420 mg, 2,58 mmol) foi adicionada à solução. A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. 0 solvente foi concentrado até secura. Água e EtOAc foram adicionados para arrefecer bruscamente a reação. A camada orgânica foi separada e concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [9:1]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 5-bromo-2(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-pirimidina Ex. 5b (800 mg, 96 %) como sólido branco.
Ex. 5c éster terc-butilico de ácido [2-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)-pirimidin-5-il]-acético Etapa 3: 5-bromo-2-(4-metanossulfonil- piperazin-l-il)-pirimidina Ex. 5b (800 mg, 2,49 mmol), 2-(bromozincio)acetato de terc-butila Ex. 5a (13 ml, 7,47 mmol) e THE seco (8 ml) foram carregados em um frasco e a mistura foi desgaseifiçada borbulhando-se nitrogênio através da mesma por 5 min. Então, Pd2(dba)3 (229 mg, 0,25 mmol) e XPhos (238 mg, 0,50 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada até secura e o resíduo foi diluído com EtOAC e água. Após a separação de fase a camada orgânica
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, aparência, dados de 1H RMN (solvente)
combinada foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash em eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [50:50]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter éster terc-butílico de ácido [2—(4— metanossulfonil-piperazin-l-il)-pirimidin-5-il]acético Ex. 5c (400 mg, 45 %) como óleo amarelo pálido.
Ex. 5 cloridrato de ácido 2-[2-(4metanossulfonilpiperazin-l-il)pirimidin-5il]acético - Etapa 4: 4 N de HC1 em dioxano (1,12 ml, 4,48 mmol) foi adicionado ao éster terc-butílico de ácido [2-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)- pirimidin-5-il]-acético Ex. 5c (400 mg, 1,12 mmol) dissolvido em CH2C12 (2 ml) . A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. Adicionalmente, 4 N de HC1 em dioxano (1 equiv) foram adicionados à solução. A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h adicionais. A reação não foi concluída e uma quantidade adicional de 4 N de HC1 em dioxano foi adicionada até a conclusão da reação (total: 1,5 equiv). Um sólido branco (sal) foi formado, foi coletado por filtração, lavado com Et2O e
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, aparência, dados de ’H RMN (solvente)
seco a vácuo até peso constante para produzir cloridrato de ácido 2-[2-(4- metanossulfonilpiperazin-l-il)pirimidin-5il]acético Ex. 5 (334 mg, 99 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 2,88 (s, 3H) , 3,15-3,19 (m, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 3,83-3,96 (m, 4H), 8,30 (s, 2H).
Intermediário________Ex.________6 :________ácido________2- [2- (4metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il ]acético (Figura 1E)
Tabela 1,5
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de ’H RMN (solvente)
Ex. 6a 5-bromo-2-(4-metanossulfonilpiperidin-1- il)pirimidina Etapa 1: DIPEA (640 μΐ, 3,87 mmol) foi adicionado à 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,58 mmol) em acetonitrila (11 ml) . Então, 4metanossulfonilpiperidina (420 mg, 2,57 mmol) foi adicionada à solução. A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. 0 solvente foi concentrado até secura. Água e EtOAc foram adicionados para arrefecer bruscamente a reação. A camada orgânica foi separada e concentrada até secura. 0 material
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
bruto foi purificado por cromatografia de coluna de eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [9:1]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 5-bromo-2(4-metanossulfonilpiperidin-l-il)-pirimidina Ex. 6a (0,628 g, 76 %) como sólido branco.
Ex. 6b 2-[2-(4-metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5il]acetato de terc-butila Etapa 2: 5-bromo-2-(4-metanossulfonilpiperidin1-il) pirimidina Ex. 6a (628 mg, 1,77 mmol), 2(bromozincio)acetato de terc-butila preparado de modo fresco Ex. 5a (7 ml, 5,31 mmol) e THF seco (5 ml) foram carregados em um frasco e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Então, Pd2(dba)3 (165 mg, 0,18 mmol) e XPhos (167 mg, 0,35 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e água. Após a separação de fase, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash em eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [50:50]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter 2-[2-(4-
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
metanossulfonilpiperidin-1-11)pirimidin-5- 11] acetato de terc-butila Ex. 6b (600 mg, 86 %) como óleo incolor.
Ex. 6 ácido 2-[2-(4-metanossulfonilpiperidin-l- il)pirimidin-5-il]acético - Etapa 3: 2-[2-(4-metanossulfonilpiperidin-l- 11)pirimidin-5-il]acetato de terc-butila Ex. 6b foi dissolvido em CH2C12 (2 ml) e 4 N de HCI em dioxano (1,69 ml, 6,76 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. A reação foi monitorada por TLC e 4 N de HCI adicional em dioxano foi adicionado se for necessário. Um sólido branco (sal) foi formado, o mesmo foi coletado por filtração, lavado com Et2O e seco sob vácuo até o peso constante para produzir ácido 2-[2-(4-metanossulfonilpiperidin1-11)pirimidin-5-il]acético Ex. 6 (465 mg, 81 %) com sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1,45-1,58 (m, 2H) , 2,06-2,10 (m, 2H) , 2,91-2,99 (m, 5H) , 3,37-3,47 (m, 3H) , 3,57 (s, 1H) , 4,75-4,79 (m, 2H) , 8,29 (s, 2H) .
Intermediário Ex. 7: ácido 2-[2-(4-acetilpiperidin-l11)pirimidin-5-il]acético (Figura 1F)
Tabela 1,6
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 7a 1-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il]etan-1ona Etapa 1: DIPEA (1, 066 ml, 6,45 mmol) foi adicionado à 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,58 mmol) em acetonitrila (11 ml). Então, o cloridrato de l-piperidin-4-etan-l-ona (420 mg, 2,57 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. 0 solvente foi concentrado até secura. Água e EtOAc foram adicionados para arrefecer bruscamente a reação. A camada orgânica foi separada e concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [9:1] . As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 1-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il]etan-1ona Ex. 7a (495 mg, 67 %) como sólido branco.
Ex. 7b 2-[2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]acetato de terc-butila Etapa 2: 1-[1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin- 4-il ] etan-l-ona Ex. 7a (495 mg, 1,55 mmol), 2(bromozincio)acetato de terc-butila preparado de modo fresco Ex. 5a (5,5 ml, 4,65 mmol) e THE seco (5 ml) foram carregados em um frasco e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Então,
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Pd2(dba)3 (147 mg, 0,16 mmol) e XPhos (148 mg, 0,31 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e água. Após a separação de fase, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash em eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [50:50]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter 2-[2-(4-acetilpiperidin-lil)pirimidin-5-il]acetato de terc-butila Ex. 7b (124 mg, 25 %) como sólido amarelo.
Ex. 7 ácido 2-[2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5- il]acético - Etapa 3: 2-[2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5- il] acetato de terc-butila Ex. 7b (124 mg, 0,39 mmol) foi dissolvida em CH2C12 e 4 N de HC1 em dioxano (2 ml, 9,37 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada à ta por 6 dias. Adicionalmente 4 N de HC1 em dioxano (1 ml, 4,69 mmol) foi adicionado e a agitação à ta foi mantida por 24 h adicionais. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Os resíduos foram triturados com Et2O. 0 sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo até o peso constante para produzir ácido
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Compostos de partida, Condições de reação e
Cpd. purificação f
Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
2-[2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5-
il]acético Ex. 7 (68 mg, 59 %) com sólido branco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1,25-1,39
(m, 2H) , 1, 80-1, 84 (m, 2H) , 2,07 (s, 3H) , 2,58-
2,65 (m, 1H) , 2,90-2,99 (m, 2H) , 3,41 (s, 2H) ,
4,48-4,52 (m, 2H), 8,23 (s, 2H).
Intermediário________Ex.________9 :________ácido________2- { 2- [4(metoxicarbonil)piperidin-l-il]pirimidin-5-il}acético (Figura 1G)
Tabela 1.7
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 9a 1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidina-4-carboxilato metila Etapa 1: DIPEA (4 ml, 23,20 mmol) foi adicionado à 5-bromo-2-cloropirimidina (3,0 g, 15,50 mmol) em acetonitrila (80 ml) . Então, o isonipecotato de metila (3,321 g, 23,20 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. 0 solvente foi concentrado até secura. Água e EtOAc foram adicionados para arrefecer bruscamente a reação. A camada orgânica foi separada e concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de ’H RMN (solvente)
de eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [0:100]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir l—(5— bromopirimidin-2-il)piperidina-4-carboxilato metila Ex. 9a (1,84 mg, 41 %) como sólido branco.
Ex. 9b metil l-{5-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pirimidin-2il}piperidina-4-carboxilato Etapa 2: 1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidina-4carboxilato metila Ex. 9a (1,00 g, 3,33 mmol), 2(bromozincio)acetato de terc-butila preparado de modo fresco Ex. 5a (11,7 ml, 9,99 mmol) e THE seco (10 ml) foram carregados em um frasco e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Então, Pd2(dba)3 (302 mg, 0,33 mmol) e XPhos (319 mg, 0,67 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e água. Após a separação de fase, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de flash em eluição de gel de silica com heptano e um gradiente de heptano/EtOAc de [100:0] a [50:50]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter metila 1—{5— [2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pirimidin-2-
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
il}piperidina-4-carboxilato Ex. 9b (930 mg, 28 %) como óleo amarelo pálido.
Ex. 9 ácido 2-{2-[4-(metoxicarbonil)piperidin-1- il]pirimidin-5-il}acético - Etapa 3: 4 N de HC1 em dioxano (2,77 ml, 11,08 mmol) foi adicionado a 1-{5-[2-(terc-butoxi)-2oxoetil]pirimidin-2-il}piperidina-4-carboxilato de metila Ex. 9b (930 mg, 2,77 mmol) dissolvido em CH2C12 (2 ml). A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi concentrada, o sólido foi triturado com Et2O e algumas gotas de CH2C12. 0 sólido obtido foi coletado por filtração, lavado com Et2O e seco a vácuo a 60 °C até o peso constante. LCMS mostrou o produto desejado e algumas impurezas. 0 sólido foi suspenso em EtOAc e solução de NaHCO3 saturado foi adicionada por gotejamento sob agitação vigorosa até uma mistura clara bifásica ser obtida. A camada orgânica foi separada, a aquosa foi extraída com mais EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna de eluição de gel de silica com CH2C12 e um gradiente de CH2C12/MeOH de [100:0] a [95:5] . As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir ácido 2-{2-[4-(metoxicarbonil)piperidin-
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
1-il]pirimidin-5-il}acético Ex. 9 (271 mg, 35 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1,41-1,55 (m, 2H) , 1,85-1,89 (m, 2H) , 2, 64-2, 69 (m, 1H) , 2,98-3, 07 (m, 2H) , 3,44 (s, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 4,47-4,52 (m, 2H) , 8,24 (s, 2H) , 12,43 (br(s), 1H) .
Intermediário Ex. 10: ácido l-[2-(4-acetilpiperazin-lil)pirimidin-5-il]ciclopropano-l-carboxílico (Figura 1H)
Tabela 1.8
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação (solvente) e
purificação, Rendimento, 7 aparência, dados de 1H RMN
4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina- 1-carboxilato
de benzila
Etapa 1 : DIPEA (879 μΐ, 5, 17 mmo1) foi
adicionado à 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg,
2,56 mmo1) em acetonitrila (12 ml). Então, o
Ex. piperazina- -1-carboxilato de benzila (500 μΐ, 2 , 56
10a mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de
reação foi agitada à t.a. por 60 h. A água e
EtOAc foram adicionadas. As duas fases foram
separadas e a solução aquosa foi extraída com
EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram
secas em MgSO4, filtradas e a solução foi
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de gel de silica com Heptano/EtOAc de [100:0] a [0:100]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 4—(5— bromopirimidin-2-il)piperazina-l-carboxilato de benzila Ex. 10a (858 mg, 88 %) como sólido branco.
Ex. 10b bromo[1-(metoxicarbonil)ciclopropil]zinco Etapa 2: a uma solução de poeira de zinco (3,0 g, 30,26 mmol) em THE seco (25 ml) foi adicionado à t.a. 1,2-dibromoetano (434 μΐ, 5,04 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 min e resfriada à t.a. Esse procedimento foi repetido 3 vezes. Me3SiCl (256 μΐ, 2,02 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada à t.a. por 15 min. Então, a mesma foi aquecida a 65 °C e algumas gotas de 1-bromociclopropano-l-carboxilato de metila foram adicionadas. Então, uma solução de 1bromociclopropano-l-carboxilato de metila (2,61 ml, 25,22 mmol) em THE seco (5 ml) foi adicionada a uma taxa em que o refluxo foi mantido. Mediante a conclusão da adição, a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 20 min adicionais e permitiu-se o resfriamento à t.a. Permitiu-se o assentamento do zinco e o sobrenadante foi usado
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
adicionalmente sem qualquer análise. A conversão completa foi presumida.
Ex. 10c 4-{5-[1-(metoxicarbonil)ciclopropil]pirimidin-2il}piperazina-l-carboxilato de benzila Etapa 3: 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1carboxilato de benzila Ex. 10a (300 mg, 0,80 mmol), bromo[1-(metoxicarbonil)ciclopropil]zinco preparado de modo fresco Ex. 10b (3 ml, 2,39 mmol) e THE seco (5 ml) foram colocados no frasco, a mistura foi desgaseifiçada por borbulhamento de nitrogênio por 5 min. Então, Pd2(dba)3 (72 mg, 0,08 mmol) e XPhos (76 mg, 0,16 mmol) foram incorporados e a mistura de reação foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc/H2O e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de flash em eluição de gel de silica com um gradiente de Heptano/EtOAc de [100:0] a [50:50]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter 4-{5- [1(metoxicarbonil)ciclopropil]pirimidin-2- il}piperazina-l-carboxilato de benzila Ex. 10c (298 mg, 95 %) como sólido branco.
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. lOd 1-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5-il]ciclopropano-1carboxilato de metila Etapa 4: 4—{5—[l— (metoxicarbon!1)ciclopropil]pirimidin-2- il}piperazina-l-carboxilato de benzila Ex. 10c (298 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em EtOAc (15 ml) . A solução foi purgada com nitrogênio e Pd/C (10 % p/p) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A atmosfera de nitrogênio foi substituída por hidrogênio (balão) e a mistura foi agitada à t.a. por 36 h. Após a conclusão da reação, o catalisador foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado até secura para produzir 1-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5- il]ciclopropano-l-carboxilato de metila Ex. lOd (196 mg, 99 %) como sólido branco.
Ex. lOe 1-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5- il]ciclopropano-l-carboxilato de metila Etapa 5: cloreto de acetila (59 μΐ, 0,82 mmol) foi adicionado a 0 °C a uma mistura de 1— [2 — (piperazin-l-il)pirimidin-5-il]ciclopropano-lcarboxilato de metila Ex. lOd (196 mg, 0,74 mmol) e piridina (90 μΐ, 1,12 mmol) em CH2C12 (5 ml) . Então, a mistura de reação foi agitada à t.a durante a noite. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada até secura. 0 resíduo foi
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
diluído com CH2C12 e água. As duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de gel de silica com um gradiente de Heptano/EtOAc de [50:50] a [0:100]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter 1-[2-(4acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]ciclopropano1-carboxilato de metila Ex. lOe (205 mg, 90 %) como sólido branco.
Ex. 10 ácido 1-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5i1]ci clopropano-1-carboxi1i co - Etapa 6: 1-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin- 5-il]ciclopropano-l-carboxilato de metila Ex. lOe (205 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em THE (8 ml). A água (2 ml) foi adicionada seguida por monohidrato de hidróxido de lítio (57 mg, 1,35 mmol) e a mistura foi agitada à t.a. por 16 h. THE foi removido sob vácuo. EtOAc e água foram adicionados seguido por 1 M de HCI sob agitação vigorosa até o pH = 4 ser alcançado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura para produzir ácido 1— [2— (4 — acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]ciclopropano1-carboxílico Ex. 10 (133 mg, 68 %) com sólido
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm) : 1,12 (br(s), 2H) , 1,42 (br(s), 2H) , 2,05 (s, 3H) , 3,51 (br(s), 4H) , 3, 68-3,76 (m, 4H) , 8,32 (s, 2H) . 0 próton ácido trocado com o solvente deuterado.
Intermediário Ex. 11: cloridrato de ácido 2-[2-(4acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]acético (Figura II)
Tabela 1.9
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 11a 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-l-carboxilato de benzila Etapa 1: DIPEA (879 μΐ, 5,17 mmol) foi adicionado à 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,56 mmol) em acetonitrila (12 ml). Então, o piperazina-l-carboxilato de benzila (500 μΐ, 2,56 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 60 h. A água e EtOAc foram adicionadas. As duas fases foram separadas e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição
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de gel de silica com Heptano/EtOAc de [100:0] a [0:100]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 4—(5— bromopirimidin-2-il)piperazina-l-carboxilato de benzila Ex. 11a (858 mg, 88 %) como sólido branco.
Ex. 11b 4-{5-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]pirimidin-2il}piperazina-l-carboxilato de benzila Etapa 2: 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-lcarboxilato de benzila Ex. 11a (500 mg, 1,33 mmol), 2-(bromozincio)acetato de terc-butila preparado de modo fresco Ex. 5a (5 ml, 3,98 mmol) e THE seco (7 ml) foram carregados em um frasco e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Então, Pd2(dba)3 (120 mg, 0,13 mmol) e XPhos (126 mg, 0,26 mmol) foram incorporados e a mistura de reação foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc/H2O e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de flash em eluição de gel de silica com um gradiente de Heptano/EtOAc de [100:0] a [0:100]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter 4—{5— [2 — (terc-butoxi)-2-oxoetil]pirimidin-2-
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il}piperazina-l-carboxilato de benzila Ex. 11b (360 mg, 66 %) como sólido branco.
Ex. 11c 2-[2-(piperazin-l-il)pirimidin-5-il]acetato de terc-butila Etapa 3: 4-{5-[2-(terc-butoxi)-2- oxoetil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de benzila Ex. 11a (360 mg, 0,24 mmol) e Pd/C (30 % p/p) foram misturados em MeOH (1 ml) e a mistura foi agitada à t.a. foi 20 h sob atmosfera de H2. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-[2-(piperazin-l- il) pirimidin-5-il ] acetato de terc-butila Ex. 11c. A mistura foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.
Ex. lld 2-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]acetato de terc-butila Etapa 4: Cloreto de acetila (60 μΐ, 0,83 mmol) foi adicionado a 0 °C a uma mistura de 2-[2(piperazin-l-il)pirimidin-5-il]acetato de tercbutila Ex. 11c (210 mg, 0,75 mmol) e piridina (92 μΐ, 1,13 mmol) em CH2C12 (10 ml). Então, a mistura de reação foi agitada à t.a durante a noite. A reação foi arrefecida com água e diluída com CH2C12. As duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a
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solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de gel de silica com um gradiente de CH2C12/MeOH de [100:0] a [0:100]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 2— [2— (4 — acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]acetato de terc-butila Ex. lld (156 mg, 65 %) como sólido branco.
Ex. 11 Cloridrato de ácido 2-[2-(4-acetilpiperazin-lil)pirimidin-5-il]acético - Etapa 5: HC1 (4M em dioxano) (1 ml, 1,95 mmol) foi adicionado ao 2-[2-(4-acetilpiperazin-lil)pirimidin-5-il]acetato de terc-butila Ex. lld (156 mg, 0,49 mmol) dissolvido em CH2C12 (3 ml). A mistura de reação foi aditada por 16 h à t.a. Um sólido marrom pálido (sal) foi formado, o mesmo foi coletado por filtração, lavado com CH2C12 e dietil éter e seco a vácuo até o peso constante ser alcançado para fornecer cloridrato de ácido 2-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin5-il] acético Ex. 11 (85 mg, 66 %) como sólido marrom pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm) : 2,08 (s, 3H) , 3,50 (s, 2H) , 3,50-3,53 (m, 4H) , 3,68-3,71 (m, 2H) , 3,75-3,78 (m, 2H) , 8,31 (s, 2H) . 0
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próton ácido trocado com o solvente deuterado.
Intermediário Ex. 12: ácido 2-[ 5-(4-acetilpiperazin-lil)piridin-3-il]acético (Figura 1J)
Tabela 1.10
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 12a 2-(5-bromopiridin-3-il)acetato de metila Etapa 1: ácido 2-(5-bromopiridin-3-il)acético (500 mg, 2,31 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 ml) . HC1 (4M em dioxano) (10 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite a 50 °C. A mistura foi concentrada até secura. 0 óleo foi particionado entre EtOAc e solução de NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de gel de silica com um gradiente de Heptano/EtOAc de [100:0] a [50:50] . As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 2-(5-bromopiridin-3-il)acetato de metila Ex. 12a (412 mg, 77 %) como óleo incolor.
Ex. 12b 2-[5-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il]acetato de metila
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Etapa 2: 2-(5-bromopiridin-3-il)acetato de metila Ex. 12a (303 mg, 1,32 mmol), 1-(piperazin1-il)etan-l-ona (247 μΐ, 1,98 mmol) e Cs2CO3 (644 mg, 1,98 mmol) foram carregados a um tubo de tampa rosqueada, tolueno seco (4 ml) foi adicionado e a mistura foi desgaseifiçada por borbulhamento de nitrogênio por 5 min. Então, Pd2(dba)3 (60 mg, 0,07 mmol) e XPhos (63 mg, 0,13 mmol) foram incorporados e a mistura de reação foi agitada a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à t.a., diluída com EtOAc e água. As duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de eluição com um gradiente de Heptano/EtOAc de [100:0] a [0:100]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 2-[5-(4acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il]acetato de metila Ex. 12b (97 mg, 13 %) como óleo amarelo.
Ex. 12 ácido 2-[5-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3- il]acético - Etapa 3: Mono-hidrato de hidróxido de lítio (15 mg, 0,35 mmol) foi adicionado a 0 °C à mistura de 2-[5-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il]acetato de metila Ex. 12b (97 mg, 0,35 mmol) diluído em
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
THF (5 ml) e água (2,5 ml). Então, a mistura foi agitada durante a noite à t.a. A mistura de reação foi concentrada até secura. A água, seguida por IM de HC1 foi adicionada à mistura sob agitação vigorosa até o pH = 2 ser alcançado. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. LCMS mostrou que o produto permaneceu na camada aquosa. A camada aquosa foi concentrada até secura para produzir ácido 2—[5—(4— acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il]acético Ex. 12 (209 mg, sem rendimento calculado visto que contém resíduos de lítio) como óleo marrom 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 2,06 (s, 3H) , 3,60 (s, 4H) , 3,79 (s, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H). 0 próton ácido trocado com o solvente deuterado.
Intermediário Ex. 13: ácido 2-[2-(4-acetilpiperazin-lil)pirimidin-4-il]acético (Figura 1K)
Tabela 1.11
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 1-[4-(4-cloropirimidin-2-il)piperazin-l-il]etan-1-
13a ona
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Etapa 1: DIPEA (1,76 ml, 10,1 mmol) foi adicionado à 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,72 mmol) dissolvida em acetonitrila (30 ml) . Então, 1-(piperazin-l-il)etan-l-ona (840 μΐ, 6,72 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 70 °C. A solução foi concentrada até secura. A água, seguida por EtOAc, foi adicionada ao resíduo. As duas fases foram separadas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de eluição com EtOAc (100 %) . As frações desejadas foram combinadas e concentradas até secura para produzir 1-[4-(4-cloropirimidin-2il)piperazin-l-il]etan-l-ona Ex. 13a (1,39 g, 86 %) como sólido branco.
Ex. 13b 2-(bromozincio)acetato de etila Etapa 2: a uma solução de poeira de zinco (4,0 g, 40,35 mmol) em THE seco (35 ml) foi adicionado à t.a. 1,2-dibromoetano (579 μΐ, 6,72 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1 min e resfriada à t.a. Esse procedimento foi repetido 5 vezes. Me3SiCl (341 μΐ, 2,69 mmol) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada à t.a. por 15 min. Então, a mesma foi aquecida a 65 °C e
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de ’H RMN (solvente)
algumas gotas 2-bromoacetato de etila foram adicionadas. Então, uma solução de 2-bromoacetato de etila (3,73 ml, 33,62 mmol) em THE seco (5 ml) foi adicionada a uma taxa em que o refluxo foi mantido. Mediante a conclusão da adição, a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 20 min adicionais e permitiu-se o resfriamento à t.a. Permitiu-se o assentamento do zinco e o sobrenadante foi usado adicionalmente sem qualquer análise. A conversão completa foi presumida.
Ex. 13c 2-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]acetato de etila Etapa 3: 1-[ 4-(4-cloropirimidin-2-il)piperazin1-il ] etan-l-ona Ex. 13a (800 mg, 3,32 mmol), 2(bromozincio)acetato de etila preparado de modo fresco Ex. 13b (12 ml, 9,97 mmol) e THF seco (5 ml) foram carregados em um frasco e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Então, Pd2 (dba) 3 (304 mg, 0,33 mmol) e XPhos (316 mg, 0,66 mmol) foram incorporados e a mistura de reação foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com CH2C12/H2O e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
purificado por cromatografia de flash em eluição de gel de silica com um gradiente de CH2C12/MeOH de [100:0] a [90:10]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter 2— [2— (4 — acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]acetato de etila Ex. 13c (135 mg, 14 %) como óleo amarelo.
Ex. 13 ácido 2-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4il]acético - Etapa 4: Mono-hidrato de hidróxido de lítio (19 mg, 0,46 mmol) foi adicionado a 0 °C à mistura de 2-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4- il] acetato de etila Ex. 13c (135 mg, 0,46 mmol) diluído em THE (3 ml) e água (1 ml) . Então, a mistura foi agitada durante a noite à t.a. A mistura de reação foi concentrada até secura. A água, seguida por IM de HC1 foi adicionada à mistura sob agitação vigorosa até o pH = 2 ser alcançado. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas. LCMS mostrou que o produto permaneceu na camada aquosa. A camada aquosa foi concentrada até secura para produzir ácido 2— [2— (4 — acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]acético Ex. 13 (149 mg, sem rendimento calculado visto que contém resíduos de lítio) como sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm) : 2,04 (s,
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
3H) , 3,47-3, 69 (m, 10H), 6,60 (d, 1H, J=6, 1 Hz), 8,07 (d, 1H, J=6, 1 Hz) . 0 próton ácido trocado com o solvente deuterado.
Intermediário Ex. 14: cloridrato de ácido 2-[2-(3metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]acético (Figura 1L)
Tabela 1.12
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 14a 5-bromo-2-(3-metanossulfonilpiperidin-1- il)pirimidina Etapa 1: DIPEA (663 μΐ, 3,88 mmol) foi adicionado à 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2,56 mmol) dissolvida em acetonitrila (20 ml). Então, 3-metanossulfonilpiperidina (422 mg, 2,56 mml) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada durante a noite à t.a. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A água, seguida por EtOAc, foi adicionada ao resíduo. As duas fases foram particionadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada até secura. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em eluição de gel de silica com um gradiente de
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Heptano/EtOAc de [100:0] a [0:100]. As frações de produto foram combinadas e concentradas até secura para produzir 5-bromo-2-(3metanossulfonilpiperidin-l-il)-pirimidina Ex. 14a (443 mg, 54 %) como sólido branco.
Ex. 14b 2-[2-(3-metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5il]acetato de terc-butila Etapa 2: 5-bromo-2-(3-metanossulfonilpiperidin1-il) pirimidina Ex. 14a (443 mg, 1,38 mmol), 2(bromozincio)acetato de terc-butila preparado de modo fresco Ex. 5a (5 ml, 4,15 mmol) e THE seco (7 ml) foram carregados em um frasco e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 min. Então, Pd2(dba)3 (126 mg, 0,14 mmol) e XPhos (131 mg, 0,28 mmol) foram incorporados e a mistura de reação foi agitada a 75 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com EtOAc/H2O e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de flash em eluição de gel de silica com um gradiente de Heptano/EtoAc de [100:0] a [0:100]. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para obter 2—[2—(3— metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5- il]acetato de terc-butila Ex. 14b (390 mg, 79 %)
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Compostos de partida, Condições de reação e Cpd. purificação,
Rendimento, Aparência, dados de ’H RMN (solvente) como óleo amarelo.
cloridrato de ácido 2-[2-(3metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5il]acético
- Etapa 3: HCI (4M em dioxano) (1,10 ml, 1,10 mmol) foi adicionado ao 2—[2—(3— metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5il] acetato de terc-butila Ex. 14b (390 mg, 1,10 mmol) dissolvido em CH2C12 (3 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à t.a. Um Ex. sólido marrom pálido (sal) foi formado, o mesmo 14 foi coletado por filtração, lavado com CH2C12 e dietil éter e seco a vácuo no peso constante para fornecer cloridrato de ácido 2—[2—(3— metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5il]acético Ex. 14 (320 mg, 87 %).
1H RMN (300 MHz, DMSO- d6, d em ppm): 1,38-1,55
(m, 1H) , 1, 69 -1, 89 (m, 2H) , 2,12-2,24 (m, 1H) ,
2,90-2,97 (m, 1H) , 3, 00 (s, 3H) , 3,09 -3,29 (m,
4H), 3,48 (s, 2H) , 4,53 (d, 1H, J=13,l Hz) , 4,96
(d, 1H, J= = 11,4 Hz) , 8,32 (s, 2H) .
Exemplo lb: Síntese de intermediários de amina para a síntese dos compostos de acordo com a invenção [0153] As seguintes aminas foram obtidas após o procedimento descrito no documento WO2016102633
Tabela 1.13
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Ex. 2 [4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-211)metanamina
Intermediário Ex. 8: (2,4-dimetilfenil)(5-metilfuran-2 il)metanamina (Figura 2)
Tabela 1.14
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 8a 2-metil-N-[(5-metilfuran-2-il)metilideno]propano-2sulfinamida Etapa 1: 5-metilfuran-2-carbaldeido (1,0 g, 9,08 mmol) foi dissolvido em THE seco (5 ml) . 0 etóxido de titânio (7,62 ml, 36,3 mmol) e rac-2metil-2-propano-sulfinamida (1,76 g, 14,5 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A solução foi agitada à ta até a conclusão da reação. Salmoura foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação e a solução foi agitada vigorosamente. EtOAc foi adicionado e a mistura resultante foi filtrada em Celite. As duas camadas foram particionadas. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 2metil-N-[(5-metilfuran-2-il)metilideno]propano-2sulfinamida (1,70 g, 88 %) como óleo laranja. 0 composto foi usado assim para a próxima etapa.
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
Ex. 8b N-[(2,4-dimeti1fenil)(5-metilfuran-2-il)metil]-2metilpropano-2-sulfinamida Etapa 2: a uma suspensão de pó de magnésio (239 mg, 9,79 mmol) em THF seco (quantidade pequena) foi adicionado por gotejamento l-bromo-2,4dimetilbenzeno (1,64 g, 8,86 mmol) diluído em THF seco (20 ml) e a reação foi aquecida a 40 °C. Após a conclusão do reagente de Grignard, 2metil-N-[(5-metilfuran-2-il)metilideno]propano-2sulfinamida Ex. 8a (995,mg, 4,66 mmol) diluída em THF (10 ml) foi adicionada à solução. A mistura de reação foi agitada à ta durante a noite. A água foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação. As duas camadas foram particionadas e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica com o uso de um gradiente de hexanos/EtOAc ([5:1] a [4:1]) para produzir N- [ (2,4-dimetilfenil) (5-metilfuran-2- il) metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,27 g, 85 %) como óleo amarelado.
Ex. 8 (2,4-dimetilfenil)(5-metilfuran-2-il)metanamina - Etapa 3: a uma solução de N— [ (2,4 —
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação, Rendimento, Aparência, dados de 1H RMN (solvente)
dimetilfenil) (5-metilfuran-2-il)metil] -2metilpropano-2-sulfinamida Ex. 8b (683 mg, 2,14 mmol) dissolvida em dioxano seco (5 ml) foi adicionado 4 N de HC1 em dioxano (2,4 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a essa temperatura por 2 h e, então, o sólido foi coletado por filtração. 0 sólido foi triturado com Et2O e seco até o peso constante para produzir (2,4-dimetilfenil)(5-metilfuran-2- il)metanamina (194 mg, 36 %) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 2,24 (s, 3H) ; 2,29 (d, J = 4,7 Hz, 6H) , 5,64 (s, 1H) , 6,02-6,19 (m, 1H) , 6,25 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,09- 7,16 (m, 1H) , 7,44 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,96 (s, 3H) .
Exemplo 2: Síntese dos compostos de acordo com a invenção [0154] Protocolo A: a uma solução do ácido substituído em DMF (0,25 mmol/ml) foram adicionados DMAP (2 a 4 equiv), EDCI.HC1 (1 a 1,5 equiv) e a amina substituída (1 equiv). A mistura de reação foi agitada à ta. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC) , NH4C1 saturado ou HC1 a 0,5N foi adicionado e a solução foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NH4C1 saturado, seca em MgSO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida.
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Protocolo B:
[0155] Etapa 1: a uma solução de ácido 2—(6— bromopiridin-2-il)acético (266 mg, 1,23 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados DMAP (150 mg, 1,23 mmol), EDCI.HC1 (279 mg, 1,35 mmol) e [4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5metilfuran-2-il) metanamina Ex. 2 (350 mg, 1,23 mmol) . A mistura de reação foi agitada à ta. Após a conclusão da reação (monitorada por TLC), NH4C1 saturado foi adicionado e a solução foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NH4C1 saturado, seca em MgSO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica com o uso de ciclo-hexano/EtOAc (70:30) como eluente para produzir 2-(6-bromopiridin-2-il)-N-{[4-metil-2-(piperidinl-il) fenil] (5-metilfuran-2-il)metil}acetamida (470 mg, 79 %) como óleo amarelo.
[0156] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1,39 -1,59
(m, 6H) , 2,17 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,52-2,63 (m, 2H) ,
2,73-2,87 (m, 2H) , 3, 66 (s, 2H) , 5, 91 (d, 1H, J=3,3 Hz) ,
5,94 (dd, 1H, J=3,0 Hz, J=0,9 Hz), 6,49 (d, 1H, J=8,4 Hz) ,
6,91 (d, 1H, J=7, 9 Hz) , 6,95 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H, J=7, 8
Hz), 7,35 (dd, 1H, J=7,5 Hz, J=0,6 Hz) , 7,49 (dd, 1H, J=7,9
Hz, J=0,7 Hz), 7,68 (t, 1H, J=7,4 Hz) , 8,86 (d, 1H, J=8,4
Hz) .
[0157] Etapa 2: uma solução de 2-(6-bromopiridin-2-il)N-{ [4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil] (5-metilfuran-2il)metil}acetamida (1 equiv), piperazina substituída (2,5 equiv), Cs2CO3 (4 equiv), XPhos (0,1 equiv), Pd2(dba)3 (0,5 equiv) em tolueno seco (0,31 mmol/ml) foram submetidos ao refluxo sob atmosfera de N2 durante a noite. A reação foi
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100/125 monitorada por TLC e arrefecida após a conclusão com salmoura seguida por EtOAc. A mistura foi filtrada através de Celite. As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida.
Tabela 2:
[0158] Todas as RMN foram realizadas em DMSO-d6
Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
1 2-[6-(4-metanossulfonilpiperazin-lil)piridin-3-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil(acetamida De [4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2- il)metanamina Ex. 2 e ácido 2[6-(4-metanossulfonilpiperazin1-il)piridin-3-il]acético Ex. 1, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HC1 (1,2 equiv), 48 h à ta, a purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (ciclo- hexano/EtOAc, 4:6), rendimento 74 %, pf: 152 °C, aparência: sólido branco 1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1,46-1,51 (m, 6H), 2,17 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,54-2,59 (m, 2H), 2, 77-2,80 (m, 2H), 2,88 (s, 3H) , 3,16 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,34 (s, 2H), 3,56 (t, 4H, J=4,7 Hz), 5,81 (d, 1H, J=3,0 Hz), 5,92 (dd, 1H, J=2,9 Hz, J=l,0 Hz), 6,48 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,83 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J=7,7 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (dd, 1H,
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
J=8,7 Hz, J=2,4 Hz), 7,97 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,73 (d, 1H, J=8,5 Hz); m/z: 566 [M+H]+ (massa calc. : 565) .
2 2-[6-(4-metanossulfonilpiperidin-lil)piridin-3-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil(acetamida De [4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2- il) metanamina Ex. 2 e ácido 2[6-(4-metanossulfonilpiperidin1-il)piridin-3-il]acético Ex. 3, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HC1 (1,2 equiv), 16 h à ta, a purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (ciclo- hexano/EtOAc, 4:6), rendimento 37 %, pf: 84 °C, aparência: sólido branco 1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1, 45-1,58 (m, 8H) , 2,00-2, 04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) , 2,52-2,58 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 3,34-3,38 (m, 1H), 4,36-4,41 (m, 2H), 5,81 (d, 1H, J=3,l Hz), 5,92 (dd, 1H, J=3,0 Hz, J=l,0 Hz), 6,47 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J=8,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,95 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,70 (d, 1H, J=8,5 Hz); m/z: 565 [M+H] + (massa calc.: 564).
3 4-{5-[ ({ [4-metil-2- (piperidin-1- De [4-metil-2-(piperidin-1-
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
il) fenil] (5-metilfu.z:a.n-2- il)metil }ca.z±>amail)metil]piz:iclin-2il}pipez:a.zina.-l-ca.z±>oxila.to de tercbutila il)fenil](5-metilfuran-2- il) metanamina Ex. 2 e ácido 2( 6 —{4 —[ (terc- butoxi )carbonil]piperazin-lil}piridin-3-il)acético Ex. 4, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HC1 (1,2 equiv), 48 h à ta, a purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (Ciclo- hexano/EtOAc, 4:6), rendimento 67 %, pf: 75 °C, aparência: sólido branco - 1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1,41 (s, 9H), 1,45-1,51 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,51-2,58 (m, 2H) , 2,76-2, 80 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,40 (br(s), 8H), 5,81 (d, 1H, J=2,8 Hz), 5,92 (dd, 1H, J=3,0 Hz, J=l,0 Hz), 6,47 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,96 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,71 (d, 1H, J=8,5 Hz); m/z: 588 [M+H] + (massa calc.: 587).
4 2-[2-(4-metanossulfonilpiperazin-lil)pirimidin-5-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil(acetamida De [4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2- il) metanamina Ex. 2 e ácido 2[2-(4-metanossulfonilpiperazin1-il)pirimidin-5-il]acético Ex. 5 seguindo o protocolo A, DMAP
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Cpd.
Compostos de partida,
Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
(2,2 equiv), EDCI.HCI (1,1
equi' v) , 18 h à ta, purificação
por HPLC preparató ria,
rendimento 48 %, pf: 132 °C,
aparência : sólido branco
1H 1 RMN (30 0 MHz, d em ppm) :
1, 40 -1,60 (m, 6H), 2,17 (s, 3H) ,
2,25 (s, 3H), 2,52-2,60 (m, 2H) ,
2, 75 -2,80 (m, 2H), 2,83 (s, 3H) ,
3, 14 (t, 4H, J=5,1 Hz), 3,38 (s,
2H) , 3, 7 9 (t, 4H, J=5,3 Hz) ,
5, 82 (d, 1H, J=3,4 Hz), 5, 93
(dd, 1H, J=3,0 Hz, J=l,0 Hz) ,
6, 48 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,90 (d,
1H, J=8, 3 Hz), 6,94 (s, 1H) ,
7, 19 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,24 (s,
2H) , 8, 7 9 (d, 1H, J=8,6 Hz) ;
m/ z: 568 [M+H]+ (massa calc.:
566) .
De [4-metil-2-(piperidin-1 il)fenil](5-metilfuran-2 il) metanamina Ex. 2 e ácido 2[2-(4-metanossulfonilpiperidin2- [2-(4-metanossulfonilpiperidin-lil)pirimidin-5-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil(acetamida
1-il)pirimidin-5-il]acético Ex.
seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HCI (1,1 equiv) , 18 h à ta, purificação por HPLC preparatória, rendimento 51 %, pf: 108 °C, aparência: sólido branco
1H RMN (300 MHz, d em ppm):
1,40-1,60 (m, 8H), 2,03-2,07 (m,
2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ,
2, 52-2,60 (m, 2H) , 2,7-2,78 (m,
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 3,30-3, 340 (m, 3H) , 4,73- 4,77 (m, 2H), 5,79-5,86 (m, 1H), 5,89-5,98 (m, 1H), 6,42-6,52 (m, 1H), 6, 85-6, 92 (m, 1H) , 6,93- 6,99 (m, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H) , 8,22 (s, 2H), 8,71-8,81 (m, 1H) ; m/z: 567 [M+H]+ (massa calc.: 565) .
6 2- [2-(4-acetilpiperidin-l- il )pirimidin-5-il]-N-[(2,4- dimetilfenil)(5-metilfuran-2- il)metil]acetamida De ( 2,4-dimetilfenil) (5- metilfuran-2-il)metanamina Ex. 8 e ácido 2-[2-( 4-acetilpiperidinl-il) pirimidin-5-il] acético Ex. 7 seguindo o protocolo A, o ácido substituído (1,2 equiv), DMAP (3,2 equiv), EDCI.HC1 (1,2 equiv), 12 h à ta, a purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (ciclo- hexano/EtOAc, 3:7), rendimento 56 %, pf: 170 °C, aparência: sólido branco 1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1,25-1,4 (m, 2H) , 1,75-1,9 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 2,55-2,7 (m, 1H) , 2,85-3,0 (m, 2H), 3,32 (s, 2H) , 4,5-4,6 (m, 2H), 5,85 (d, 1H, J=3,3 Hz), 5,90-6,0 (m, 1H), 6,09 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J=8,5 Hz), 8,20 (s, 2H), 8,96 (d, 1H, J=8,3 Hz); m/z: 461 [M+H]+ (massa calc.: 460).
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Cpd.
Compostos de partida,
Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
De [4-metil-2-(piperidin-1 il)fenil](5-metilfuran-2 il)metanamina Ex. 2 e ácido 2 {2 —[4 —(metoxicarbonil) piperidin
1-il]pirimidin-5-il)acético Ex.
9, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HC1 (1,2 equiv), 48 h à ta, a purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (ciclohexano/EtOAc, 4:6), rendimento
1-{5 - [ ({ [4-metil-2-(piperidin-168 %, pf: 59°C, aparência:
il)fenil](5-metilfuran-2sólido branco il)metil}carbamoil)metil]pirimidin-2il}piperidina-4-carboxilato de metila
1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1, 38-1,53 (m, 8H) , 1, 82-1, 88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) , 2,53-2,61 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,75-2, 79 (m, 2H) , 2,96-
3, 05 (m, 2H), 3,30 (s, 2H) , 3, 60
(s, 3H), 4,44-4,50 (m, 2H) , 5,83
(d, 1H, J=3,0 Hz), 5, 93 (dd, 1H,
J=3, 0 Hz, J=l,l Hz) , 6,47 (d,
1H, J=8,4 Hz), 6,89 (d, 1H,
J=7, 8 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,16
(d, 1H, J=7,8 Hz), 8,19 (s, 2H) ,
8, 75 (d, 1H, J=8,4 Hz) ; m/ z: 546
[M+H]+ (massa calc . : 545) .
2- [2-(4-acetilpiperidin-lDe [4-metil-2-(piperidin-1il)fenil](5-metilfuran-2il )pirimidin-5-il] -N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil(acetamida il) metanamina Ex. 2 e ácido 2[2- ( 4-acetilpiperidin-lil) pirimidin-5-il] acético Ex. 7, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HC1 (1,2
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
equiv), 48 h à ta, a purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (ciclo- hexano/EtOAc, 5:5), rendimento 49 %, pf: 62 °C, aparência: sólido branco 1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1, 30-1,38 (m, 2H) , 1,45-1, 53 (m, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2.53- 2,61 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,70-2, 79 (m, 2H) , 2,87- 2,96 (m, 2H), 3,29 (s, 2H) , 4.53- 4,57 (m, 2H), 5,83 (d, 1H, J=2,9 Hz), 5,93 (dd, 1H, J=3, 0 Hz, J=l,0 Hz), 6,47 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,19 (s, 2H), 8,75 (d, 1H, J=8,4 Hz); m/z: 530 [M+H]+ (massa calc.: 529).
9 ácido 1-{5- [({ [4-metil-2-(piperidinl-il) fenil] (5-metilfuran-2- il)metil}carbamoil)metil]pirimidin-2il}piperidina-4-carboxilico a uma solução de 1—{5—[({[4— metil-2-(piperidin-l- il) fenil] (5-metilfuran-2- il)metil)carbamoil)metil]pirimid in-2-il)piperidina-4-carboxilato de metila Cpd. 7 (109 mg, 0,20 mmol) em MeOH/THF (4:1, 0,8 ml/0,4 ml) foi adicionado 5N de NaOH (200 μΐ, 1,00 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 100 °C por 30 min. Os solventes foram removidos sob pressão
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
reduzida. A água foi adicionada a sais inorgânicos dissolvidos. IN de ácido cítrico foi adicionado até o pH 4-5 ser alcançado. 0 sólido formado foi coletado por filtração, lavado com água e seco até o peso constante, rendimento 82 %, pf: 89 °C, aparência: sólido amarelo pálido 1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1, 36-1,53 (m, 8H) , 1,81-1,86 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) , 2,52-2,58 (m, 3H), 2,73-2,79 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 4,43-4,47 (m, 2H), 5,83 (d, 1H, J=2,6 Hz), 5,93 (dd, 1H, J=3,0 Hz, J=l,l Hz), 6,47 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,94 (s, 1H) , 7,16 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,19 (s, 2H), 8,74 (d, 1H, J=8,4 Hz), 11,94 (br(s), 1H); m/z: 532 [M+H]+ (massa calc.: 531)
10 N-{[4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2-il)metil}-2- [6-(piperazin-l-il)piridin-3- il]acetamida a uma solução de 4-{5-[({[4metil-2- (piperidin-1- il)fenil] (5-metilfuran-2- il)metil}carbamoil)metil ]piridin -2-il}piperazina-l-carboxilato de terc-butila Cpd. 3 (118 mg, 0,20 mmol) dissolvido em EtOH (1,5 ml) foi adicionado 4N de HC1 em dioxano (251 μΐ, 1,00 mmol) . A mistura de reação foi
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
aquecida a 40 °C por 4 h. 4N de HC1 adicionais em dioxano (251 μΐ, 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40 °C por 4 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. NaHCO3 saturado foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por HPLC preparativa. As frações de interesse foram coletadas e evaporadas, rendimento 44 %, pf: 100 °C, aparência: sólido branco 1H RMN (300 MHz, d em ppm): 1, 39-1,54 (m, 6H), 2,17 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,53-2, 58 (m, 2H) , 2,72-2,80 (m, 2H), 2,84 (t, 4H, J=4,9 Hz), 3,40 (t, 4H, J=4,9 Hz), 3,43 (s, 2H), 5,81 (d, 1H, J=3, 0 Hz), 5,92 (dd, 1H, J=3, 0 Hz, J=l,l Hz), 6,47 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,75 (d, 1H, J=8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=8,7 Hz, J=2,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J=8,4 Hz); m/z: 488 [M+H]+ (massa calc.: 487)
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
11 1- [2- (4-acetilpiperazin-lil)pirimidin-5-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2 -il) metil}ciclopropano-1-carboxamida De [4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2- il)metanamina Ex. 2 e ácido 1[2- (4-acetilpiperazin-l- il)pirimidin-5-il]ciclopropano1-carboxilico Ex. 10, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv) , EDCI.HCI (1,2 equiv), durante a noite à ta, purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (EtOAc, 100 %), rendimento 59 %, pf: 154 °C, aparência: sólido branco - 1H RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, d em ppm) : 0,95 (d, 2H, J=2,8 Hz), 1,23-1,46 (m, 8H), 2,04 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 2H), 2,64-2,67 (m, 2H), 3,48-3,51 (m, 4H) , 3,67- 3,77 (m, 4H), 5,77 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,92 (dd, 1H, J=3,0 Hz, J=l,0 Hz), 6,45 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,86 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,97 (s, 1H) , 7,13 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J=8,9 Hz), 8,32 (s, 2H); m/z: 557 [M+H]+ (massa calc.: 556).
12 2-[6-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin- 2-il]-N-{[4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2- il)metil}acetamida De 2-(6-bromopiridin-2-il)-N- )[4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2- il)metil)acetamida (consultar etapa 1 - Protocolo B) e 1- (piperazin-l-il)etan-l-ona seguindo o protocolo B,
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
purificação da material bruto (etapa 2) foi cromatografia de coluna em gel de silica (EtOAc, 100 %), rendimento 30 %, pf: 75 °C, aparência: sólido marrom pálido - 1H RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, d em ppm) : 1,40-1,61 (m, 6H), 2,03 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,55-2, 60 (m, 2H) , 2,73- 2,82 (m, 2H), 3,33-3, 38 (m, 2H) , 3, 39-3,47 (m, 6H), 3,49 (s, 2H) , 5,87 (d, 1H, J=2,6 Hz), 5,93 (dd, 1H, J=2,9 Hz, J=l,0 Hz), 6,50 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,66 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (m, 1H) , 8,67 (d, 1H, J=8,3 Hz); m/z: 530 [M+H]+ (massa calc.: 529).
13 2- [2-(4-acetilpiperazin-l- il )pirimidin-5-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil(acetamida De [4-metil-2-(piperidin-1- il)fenil](5-metilfuran-2- il) metanamina Ex. 2 e ácido 2- [2- ( 4-acetilpiperazin-l- il) pirimidin-5-il] acético Ex. 11, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HC1 (1,2 equiv), durante a noite à ta, purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (EtOAc, 100 %), rendimento 68 %, pf: 89 °C, aparência: sólido branco 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, d em
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
ppm) : 1, 46-1,53 (m, 6H), 2,03 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,76- 2,80 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,48 (t, 4H, J=4,6 Hz), 3,65 (t, 2H, J=4,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J=5,0 Hz), 5,83 (d, 1H, J=3,0 Hz), 5,93 (dd, 1H, J=3,0 Hz, J=l,0 Hz), 6,48 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,90 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,94 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,23 (s, 2H) , 8,77 (d, 1H, J=8,4 Hz); m/z: 531 [M+H]+ (massa calc.: 530).
14 2- [5-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin- 3- il]-N-{[4-metil-2-(piperidin-l- il) fenil] (5-metilfuran-2- il)metil}acetamida De [4-metil-2-(piperidin-l- il) fenil] (5-metilfuran-2- il) metanamina Ex. 2 e ácido 2- [5- (4-acetilpiperazin-l- il)piridin-3-il]acético Ex. 12, seguindo o protocolo A, DMAP (1 equiv), EDCI.HC1 (1,1 equiv), durante a noite à ta, purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (Acetona, 100 %), rendimento 13 %, pf: 90 °C, aparência: sólido branco - 1H RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1,40-1,59 (m, 6H), 2,04 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,55-2,59 (m, 2H), 2,73- 2,80 (m, 2H), 3,05-3,11 (m, 2H) , 3,13-3,20 (m, 2H), 3,43 (s, 2H) , 3,55 (t, 4H, J=5,0 Hz), 5,82 (d,
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
1H, J=3,3 Hz), 5,93 (dd, 1H, J=3,l Hz, J=l,4 Hz), 6,49 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,89 (d, 1H, J=7,l Hz), 6,94 (s, 1H) , 7,Ιόν,24 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J=l,4 Hz), 8,15 (d, 1H, J=2,8 Hz), 8,81 (d, 1H, J=8,4 Hz); m/z: 530 [M+H]+ (massa calc.: 529).
15 2- [2-(4-acetilpiperazin-lil)pirimidin-4-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil}acetamida De [4-metil-2-(piperidin-l- il) fenil] (5-metilfuran-2- il) metanamina Ex. 2 e ácido 2[2- (4-acetilpiperazin-l- il)pirimidin-4-il]acético Ex. 13, seguindo o protocolo A, DMAP (1 equiv), EDCI.HC1 (1,1 equiv), durante a noite à ta, purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (Acetona, 100 %), rendimento 4 %, pf: 88 °C, aparência: sólido branco - 1H RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1,44-1,61 (m, 6H), 2,03 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,41-2,44 (m, 2H) , 2,77- 2,84 (m, 2H), 3,26-3, 30 (m, 4H) , 3, 42-3,49 (m, 4H), 3,56 (s, 2H) , 5,91 (d, 1H, J=3,6 Hz), 5,92- 5,96 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J=8,9 Hz), 6,67 (d, 1H, J=6,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J=7,0 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J=6,l Hz), 8,74 (d, 1H, J=9,0 Hz); -m/z: 531 [M+H]+
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Cpd.
Compostos de partida,
Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (massa calc.: 530).
De 2-(6-bromopiridin-2-il)-N)[4-metil-2-(piperidin-lil) fenil] (5-metilfuran-216
N-{[4-metil-2-(piperidin-lil) fenil](5-metilfuran-2-il)metil]-2{6-[4- (trifluoroacetil)piperazin-lil]piridin-2-il}acetamida il)metil)acetamida (consultar
etapa 1 - Protocolo B) e 2, 2,2-
trifluoro- 1- (piperazin-1-
il)etan-1- ona seguindo o
protocolo B, purificação da
material bruto (etapa 2) por
cromatogra fia de coluna em gel
de silica (CH2C12/EtOAc, 95 >:5) ,
rendimento 12 %, pf: 65 °C,
aparência: sólido branco
1H RMN (3 00 MHz, DMSO-d6, , d em
ppm) : 1,4 0-1,59 (m, 6H) , 2, 17
(s, 3H), 2 ,25 (s, 3H), 2,56- 2, 60
(m, 2H), 2,74-2 , 82 (m, 2H) ,
3,43-3,53 (m, 6H), 3,53-3,63 (m,
4H) , 5, 86 (d, 1H, J=2,9 Hz) ,
5, 93 (dd, 1H, J=2,9 Hz, J=0, 9
Hz) , 6, 51 (d, 1H, J=8,2 Hz) ,
6, 61 (d, 1H , J=7,5 Hz) , 6, 67 (d,
1H, J=8, 7 Hz), 6,88 (d, 1H,
J=8,4 Hz) , 6,94 (s, 1H), 7,21
(d, 1H, J=7,9 Hz), 7,49 (dd, 1H,
J=7,6 Hz, J=7,l Hz), 8,68 (d,
1H, J=8,7 Hz); m/z: 584 [M+H]+ (massa calc.: 583).
2-[2-(3-metanossulfonilpiperidin-lDe [4-metil-2-(piperidin-lil)pirimidin-5-il]-N-{[4-metil-2(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran2-il)metil}acetamida il) fenil] (5-metilfuran-2il) metanamina Ex. 2 e ácido 2[2-(3-metanossulfonilpiperidin1-il)pirimidin-5-il]acético Ex.
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Cpd. Compostos de partida, Condições de reação e purificação Rendimento, MP, Aparência, dados de 1H RMN (solvente) , Dados de massa (ES+ ou ES-)
14, seguindo o protocolo A, DMAP (2,2 equiv), EDCI.HCI (1,2 equiv), durante a noite à ta, a purificação por cromatografia de coluna de gel de silica (ciclohexano/EtOAc, 30:70), rendimento 95 %, pf: 87 °C, aparência: sólido branco - 1H RMN (30 0 MHz, DMSO-d6, d em ppm): 1, 39-1,52 (m, 7H) , 1,68- 1,82 (m, 2H), 2,15-2,18 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,56-2,60 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 2H), 2,82-2,91 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,01-3,09 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H) , 3,33 (s, 2H), 4,54 (d, 1H, J=12,6 Hz), 4,97 (d, 1H, J=ll,8 Hz), 5,83 (d, 1H, J=3, 0 Hz), 5,93 (d, 1H, J=3,0 Hz), 6,48 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,94 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J=7,8 Hz, J=l,2 Hz), 8,24 (s, 2H), 8,79 (d, 1H, J=8,4 Hz); m/z: 566 [M+H]+ (massa calc.: 565) .
Exemplo 3: Ensaio de transativação de RORE Luciferase/RORyt [0159] É um fato bem conhecido que o RORy se liga a um elemento de aprimoramento de sequência de codificação não conservada (CNS) no promotor de IL-17. Consequentemente, foi usado nesse ensaio um construto de gene repórter luciferase que contém o fragmento de promotor de IL-17
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115/125 humano com elemento de aprimoramento de CNS específico de RORy e um plasmideo de superexpressão de RORyt, para avaliar indiretamente o efeito de compostos na atividade de RORy. A inibição de atividade de RORy por compostos de teste resultará em uma diminuição na atividade de luciferase em células de COS-7 transfectadas com o construto repórter.
cultura de linhagem celular de COS-7 [0160] A linhagem celular de COS-7 de Rim de Macaco é mantida em um meio mínimo de Eagle modificado de Dulbecco de meio de cultura padrão (DMEM) suplementado com 10 % de soro de bezerro fetal, 1 % de piruvato de sódio, 1 % de aminoácidos essenciais e 1 % de antibiótico a 37 °C em uma atmosfera umidifiçada de 5 % de CO2 e 95 % de ar. O meio de cultura foi alterado a cada 2 dias.
Descrições de construto [0161] O promotor de IL-17 humano de 4,3 Kb contendo o elemento de aprimoramento de CNS específico de RORy foi ampliado por PCR a partir do DNA genômico humano e clonado em um plasmideo repórter pGL3- TKLuc2Cp. Para superexpressar RORyt, o cDNA de comprimento completo de RORyt humano (idêntico à sequência publicada, NM 001001523) foi clonado sem qualquer restrição em pcdna3.lDV5-His-topo para gerar o plasmideo de superexpressão de RORyt RORyt_FL_h_pcDNA3.lDV5-His-TOPO_l.
transfecção de célula de COS-7 [0162] O plasmideo repórter luciferase e o plasmideo de superexpressão de RORyt foram transfectados na linhagem celular de COS-7 com o uso de 4 μΐ de JetPEITM/gg de DNA. Brevemente, 150 ng de DNA (razão 1/2 entre RORE-Tk Luc2Cp e
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116/125 cDNA RORvt ou o vetor vazio para o controle negativo) foram servidos para transfectar células de COS-7 aderentes em um frasco de cultura de 225 cm3, em meio completo (consultar cultura de linhagem celular de cos-7) . As células foram incubadas por 24 horas em uma atmosfera umidificada de 5 % de C02 e 95 % de ar [0163] As células foram, então, separadas (com o uso de tripsina) e lavadas por centrifugação a 300 g por 10 minutos. O pélete celular foi ressuspenso em DMEM livre de soro/livre de vermelho de fenol e semeado em placas de 384 poços a uma densidade de 10000 células/poço e, então, incubado por 4 h a 37 °C.
Ensaio [0164] Os compostos foram dissolvidos em 100 % de DMSO para obter 10 mM de soluções de estoque. Para cada composto, as concentrações de teste foram diluídas em DMEM livre de soro/livre de vermelho de fenol com o uso de Genesis Freedom 200TM (TECAN) e adicionadas às células para obter uma concentração final de 0,3 % de DMSO (em um volume final de 40 μΐ por poço) . T091317 foi usado como composto de referência. As células foram incubadas na presença de
compostos por 20 h adicionais a 37 °C em uma atmosfera
umidificada de 5 % de CO2 e 95 % de ar.
[0165] A atividade de luciferase f oi, então, medida com
40 μΐ/poço de sistema de ensaio de Glo estável Luciferase
(Promega, Madison, WI, EUA) e após a incubação à
temperatura ambiente por 30 minuto s. A luminescência foi
estimada com o uso do leitor Ultra384 (TECAN) . Os dados foram coletados e analisados com o uso de software GraphPad Prism (Software GraphPad V5.02, San Diego, Califórnia,
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117/125
EUA) . IC50 em μΜ e Emax em % foram relatados para cada composto.
Resultados:
[0166] 0 efeito do composto de referência sobre a atividade de RORyt: nesse ensaio, o composto de referência T091317 não mostrou inibição de atividade de RORYt com IC50 de 0,2 μΜ e um Emax de 83,7 %.
[0167] Vários compostos pertencentes à fórmula (I) inibem a alta atividade transcricional de RORy em diferentes níveis. Esses compostos exibiram uma IC50 compreendida entre 1 e 10 μΜ em particular, Cpds. 6, 7 e 9. Cpds 1 a 5, 8, 10 e 13 a 16 exibiram uma IC50 compreendida entre 0,1 e 1 μΜ. Os melhores compostos (como Cpds. 11, 12 e 17) exibiram uma IC50 inferior a 0,1 μΜ.
[0168] Ademais, a parte principal de compostos dessa
série química não mostrou efeito citotóxico a 3 0 μΜ como
j ulgado a partir do sinal repórter obtido a partir das
células transfectadas com o vetor vazio que foi usado como
controle negativo nesse experimento.
Exemplo 4: FRET
Considerações gerais [0169] O ensaio de coativador de RORYt de FRET solucionado por tempo (TR-FRET) foi usado para identificar os compostos moduladores de RORy com deslocamento de coativador dependente de aglutinante. O ensaio usa um anticorpo anti-GST rotulado identificado por d2, peptídeo biotinilado de terminal N sintético que é derivado da proteína coativadora de receptor nuclear RIP140, e um domínio de ligação de aglutinante de RORYt (RORYt-LBD) que é etiquetado com glutationa-S-transferase (GST). A
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118/125 influência de compostos sobre a interação de RORv-peptideo depende da transferência de energia dependente de ligação de um doador para um fluoróforo aceitante ligado ao parceiro de ligação de interesse. Visto que RORy é constitutivamente ativo, peptideo coativador identificado com conjugado de estreptavidina-térbio é recrutado na ausência do aglutinante e o d2 de térbio no anticorpo antiGST é excitado a 340 nm, a energia é transferida para a identificação de térbio no peptideo coativador e detectada como emissão a 665 nm. Para a redução de segundo plano da fluorescência de composto, o método de TR-FRET usa identificações de fluoróforo genérico e detecção solucionada por tempo.
Ensaio [0170] Os ensaios foram realizados em um volume final de 20 μΐ em uma placa de 384 poços em um tampão de CHAPS (2 mM de CHAPS; 1 mM de DTT, 2 mM de EDTA; 0,1 % de BSA) , contendo 20 nM de RORy-LBD expressado de modo recombinante fundida a GST, 30 nM de peptideo biotinilado de terminal N, 1 nM de conjugado de estreptavidina-térbio e 20 nM de antiGST identificado com d2. Os compostos de teste foram diluídos com o uso de 10 mM de solução de estoque. A faixa das concentrações finais de composto usadas nesse teste foram de 0,3 nM a 30 μΜ (escala logarítmica) . O teor de DMSO das amostras foi mantido a 1 %. O ensaio foi equilibrado por 2 horas no escuro à temperatura ambiente em placas de 384 poços (Falcon). O sinal foi detectado por um leitor Ultra384 (TECAN). Os resultados foram visualizados através da plotagem da razão entre a luz emitida a 665 nm e 620 nm. Um nível basal de formação de peptideo de RORy é
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119/125 observado na ausência de composto adicionado. Os compostos que promovem o deslocamento de coativador induzem uma diminuição dependente de concentração em sinal fluorescente solucionado no tempo. Os dados foram coletados e analisados com o uso de software GraphPad Prism (Software GraphPad V5.02, San Diego, Califórnia, EUA). 1050 em μΜ e Emax em % foram relatados para cada composto. Resultados:
[0171] 0 efeito do composto de referência sobre a atividade de RORyt: nesse ensaio, o composto de referência T091317 não mostrou inibição de atividade de RORyt com ICso de 0,097 μΜ e um Emax de 37 %.
[0172] Vários compostos pertencentes à fórmula (I) inibem a ligação de RORyt de coativador dependente de aglutinante.
[0173] Cpds 3, 6-8 e 16 exibiram uma IC50 compreendida entre 0,1 μΜ e 1 μΜ.
[0174] Melhores compostos (como Cpds. 1-2, 4-5, 9-15 e 17) exibiram uma ICso inferior a 0,1 μΜ.
Exemplo 5: Secreção de IL-17 de linfoma murino de EL4 [0175] A linhagem celular de linfoma murino EL-4 que superexpressa RORyt humano foi usada nesse ensaio funcional para avaliar a capacidade de composto para inibir a secreção de citocina de IL-17.
transfecção de célula de EL-4 [0176] As células de EL-4 são mantidas em um meio de cultura padrão RPMI suplementado com 10 % de soro de bezerro fetal, 1 % de piruvato de sódio, 1 % de aminoácidos essenciais e 1 % de antibiótico a 37 °C em uma atmosfera umidifiçada de 5 % de 002 e 95 % de ar. 0 meio de cultura foi alterado a cada 2 dias.
As células de EL4 foram
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120/125 transfectadas com um plasmideo que codifica hRORyt (sequência idênticas à sequência publicada NM 001001523). A transfecção de células de EL4 foi alcançada com aparelho de eletroporação de Amaxa (Amaxa Biosystems, Alemanha) , de acordo com os protocolos do fabricante, para as células de EL4 (Kit L de Amaxa Cell Line Nucleof ector, Amaxa Biosystems). Brevemente, 1 pg de DNA/1 milhão de células foi servido para transfectar células de EL-4. A suspensão de célula/DNA foi transferida para uma cuveta certificado e a eletroporação de plasmideo de RORyt foi executada com o uso do programa Nucleofector® adequado.
Ensaio de secreção de IL-17 [0177] As células foram semeadas em placas de 96 poços a uma densidade de 150000 células/poço, então, tratadas com compostos dessa invenção em concentrações indicadas e incubadas por 24 horas a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2 e 95 % de ar. As células de EL-4 foram prétratadas com compostos de teste (moduladores de RORy) e estimuladas com PMA (10 ng/ml) e ionomicina (1 μΜ de concentração final) na presença de concentrações de composto de teste por 24 h adicionais a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2 e 95 % de ar.
Subsequentemente, os sobrenadantes foram coletados (após a centrifugação a 300 g por 10 minutos) para determinar as concentrações de IL-17 por HTRF (CisBio, França) ou ELISA (R&D Systems Europe) de acordo com os protocolos do fabricante.
Resultados:
[0178] Muitos dos compostos listados acima foram avaliados por inibição de secreção de IL-17 em células T de
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EL4 transfectadas com RORyt humano. Os dados desse ensaio são correlacionados com a atividade observada no ensaio de RORE Tk luc/RORyt.
[0179] Todos os compostos testados exibiram uma IC50 inferior a 1 μΜ.
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Claims (8)

REIVINDICAÇÕES
1- [2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]-N-{ [4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2- il) metil}ciclopropano-l-carboxamida, e
1-{5- [ ({ [4-meti1-2-(piperidin-l-il)fenil] (5metilfuran-2-il)metil}carbamoil)metil]pirimidin-211}piperidina-4-carboxilato de metila;
2- [2-(3-metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2-
il)metil}acetamida. 10. Produto de combinação caracterizado por compreender : i) um composto da fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
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2 - [2-(4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-4-il]-N-{ [4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}— 2 —{6 —[4-(trifluoroacetil)piperazin-l-il]piridin2-il}acetamida; e
2 - [5-(4-acetilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-N-{ [4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
2 - [2 - (4-acetilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]-N-{ [4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida;
2 - [6- (4-acetilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-N-{ [4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}acetamida .
2 - [2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]-N-{ [4metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-211)metil}acetamida;
ácido 1—{5— [ ({ [4-meti1-2-(piperidin-l-il)fenil] (5
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 151/161
2-[2-(4-acetilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]-N-[(2,4— dimetilfenil)(5-met11furan-2-11)metil]acetamida;
2-[2-(4-metanossulfonilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-211)metil}acetamida;
2-[2-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-211)metil}acetamida;
2-[6-(4-metanossulfonilpiperidin-l-il)piridin-3-il]-N{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-211)metil}acetamida;
2-[6-(4-metanossulfonilpiperazin-l-il)piridin-3-il]-N{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-211)metil}acetamida;
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
Ria é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro (N02), um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo amino, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo (C1-C6)dialquilamino, um grupo piperidinila, um grupo pirrolidinila ou um grupo azepanila, em que os ditos grupos piperidinila, pirrolidinila ou azepanila podem ser opcionalmente substituídos por pelo menos um grupo (Cl— C6)alquila;
Rlb é um átomo de hidrogênio; Rlc é um grupo (C1-C6)alquila; e R2 é um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3
C14)cicloalquila, um grupo (C6-C14)arila ou um grupo heteroarila e R'2 é um átomo de hidrogênio.
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 149/161
2/8 por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C6— C14)arila opcionalmente substituído por um grupo (Cl— C6)alquila ou um grupo heterociclico opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila;
R'2 é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C6-C14)arila opcionalmente substituído por um grupo (Ci-Ce) alquila ou um grupo heterociclico opcionalmente substituído por um grupo (C1-C6)alquila;
ou R2 e R'2 podem formar, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, um grupo cicloalquila ou um grupo heterocicloalquila;
LI é um grupo NR7-CO-CH2, NR7-C0-, NR7-CO-C(CH3)2, C0NH-CH2, CO-NH ou CO-NH-C(CH3)2;
R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo (Cl— C6)alquila;
L2 representa uma ligação, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila ou um grupo CR8R'8;
com a condição de que, quando LI for um grupo NR3-COou um grupo CO-NH, L2 represente um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, ou um grupo CR8R'8;
R8 e R' 8 são, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila;
R8 e R'8 podem formar opcionalmente, junto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, um grupo
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 148/161
3, caracterizado pelo fato de que LI é um grupo NR7-C0- ou
-CO-NH- e L2 é um grupo ciclopropila da fórmula (III)
3, caracterizado pelo fato de que LI é um grupo
NR7-CO-CH2, NR7-C0-C(CH3)2, C0-NH-CH2, ou CO-NHC(CH3)2 e
L2 é uma ligação.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X6 é um átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH.
3/8 cicloalquila;
XI, X2, X3, X4 e X5 são, independentemente, um grupo CH, um grupo C-R4, um grupo C-X6 ou um átomo de nitrogênio;
em que pelo menos um XI, X2, X3, X4 e X5 é um átomo de nitrogênio;
X6 e X7 são, independentemente, um grupo CH ou um átomo de nitrogênio;
R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(Cl— C6)alquila, um grupo SO2R', um grupo COOR', um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido ou um (C1-C6)grupo dialquilamido;
R' é um grupo (C1-C6)alquila; e
R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um átomo de hidrogênio.
4-{5- [ ({ [4-meti1-2-(piperidin-l-il)fenil] (5metilfuran-2-il)metil}carbamoil)metil]piridin-211}piperazina-l-carboxilato de terc-butila;
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
4/8
'4 x2
Íi— X.
___z^3
X4
Figure BR112019015399A2_C0003
Figure BR112019015399A2_C0004
X7---R3 caracterizado pelo fato de que,
Ria é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo nitrila, um grupo nitro (N02), um grupo (Cl—
C6) alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (Cl—
C6)alquiltio, um grupo amino, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo (C1-C6)dialquilamino ou um grupo heterocíclico;
Rlb é um átomo de hidrogênio, um grupo (Clheterocíclico;
um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo
Rle é um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo heterociclico, um grupo ciano, um grupo amido ou um grupo hidroxila;
Rld e
Rle são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um átomo de hidrogênio, um grupo ou um grupo (C1-C6)alquila;
em que pelo menos um Ria, Rlb, Rle, Rld e Rle não é um átomo de hidrogênio;
R2 é um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 147/161
5/8
X6 é um átomo de nitrogênio e X7 é um grupo CH,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo carbonil(C1-C6)alquila, um grupo SO2R' ou um grupo COOR'.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser selecionado a partir de:
5.
Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
6/8 metilfuran-2-il)metil}carbamoil)metil]pirimidin-2il}piperidina-4-carboxilico;
N-{[4-metil-2-(piperidin-l-il)fenil](5-metilfuran-2il)metil}-2-[6-(piperazin-l-il)piridin-3-il]acetamida;
6. Composto,
Figure BR112019015399A2_C0005
III) .
com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que
Rlb é um átomo de hidrogênio.
7/8
ii) outro agente terapeuticamente ativo, como um ativador de PPAR. 11. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o
componente ii) é Elafibranor ou seladelpar, saroglitazar, lanifibranor, pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o produto de combinação é uma composição que compreende componentes i) e ii) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
13. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o produto de combinação é um kit de partes que compreende os componentes i) e ii), para uso sequencial, separado ou simultâneo.
14. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que os componentes i) e ii) são formulados em uma suspensão injetável, um gel, um óleo, uma pílula, um comprimido, um supositório, um pó, uma cápsula, um aerossol, uma pomada, um creme, um emplastro ou meios de formas galênicas para uma liberação prolongada e/ou lenta.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 153/161
7, caracterizado pelo fato de que
Ria é um grupo heterociclico,
Rlc é um grupo (C1-C6)alquila,
R2 é um grupo heterociclico,
LI representa um grupo NH-C0-CH2,
L2 é uma ligação,
X1
X2—R3 está em posição para ou meta do grupo L,
Petição 870190071501, de 26/07/2019, pág. 150/161
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que
Rld e
Rle são átomos de hidrogênio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou
8/8 por ser para uso em um método para o tratamento de uma doença autoimune, uma doença relacionada à autoimunidade, uma doença inflamatória, uma doença metabólica, uma doença fibrótica e uma doença colestática.
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