KR20190112009A - Ror감마 조절제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ROR감마의 조절제인 신규 화합물을 제공한다. 이러한 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물은, ROR감마의 조절이 예를 들어 자가면역 질환, 자가면역-관련 질환, 염증성 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환, 또는 담즙 정체성 질환에서 치료 효과를 갖는 임의의 질환을 치료하는데 적합한 수단이다.

Description

ROR감마 조절제 및 이의 용도
본 발명은 ROR감마의 조절제인 신규 화합물 및 상기 화합물의 약학적 용도에 관한 것이다.
레티노산-관련 희귀 수용체 γ (RORγ) 는 하기의 3 가지 유전자를 포함하는 핵 수용체의 ROR 서브패밀리의 구성원이다: RORA, RORB 및 RORC (RORγ 로도 알려짐). RORγ 유전자는 2 개의 이소형인 RORγ1 및 RORγ2 (RORγt 라고도 함) 를 코딩한다. RORγ1 은 골격근, 및 췌장, 흉선, 전립선, 간 및 고환을 포함한 몇가지 다른 조직에서 우선적으로 발현된다 (Hirose et al, 1994; Ortiz et al, 1995). RORγt 는 몇가지 뚜렷한 면역 세포 유형으로 제한된다 (He et al, 1998). 이 면역 체계-특이적 이소형 (RORγt) 은 T 헬퍼 유형 17 (Th17) 세포, CD4+ T-헬퍼의 부분 집합, 및 다수의 염증성 사이토카인의 생성에서 가장 두드러진 세포, 예컨대 많은 면역 및 염증성 질환에 대한 중요한 병원성 인자로서 고려되는 IL-17A, IL-17F, IL-22 및 IL-23 의 분화 프로그램에 대한 주요 계통-정의 전사 인자이다. 질환 과정 동안에, Th17 세포는 활성화되고, 호중구와 같은 다른 염증 세포 유형을 동원하여, 표적 조직에서의 병리학을 매개하는 원인이 된다 (Korn et al, 2009). RORγt 는 또한 나이브 CD4+ T-헬퍼, NKT 및 iNKT 세포 (Rachitskaya et al, 2008), γδT 세포 (Murdoch & Lloyd, 2010), CD8+ T 세포 (Liu et al, 2007) 및 CD4-CD8+TCRab+T 세포 (Crispin et al, 2008) 에서 IL-17A 및 IL-17F 를 유도할 수 있다. RORγt 는 또한 림프절 및 페이어 패치 (Peyer's patch) (Lipp & Muller, 2004) 와 같은 림프 기관의 발달에 핵심적인 LTi 세포 (Eberl et al, 2004) 에서 발현되며, 이의 생성에 필요하다.
나이브 CD4+ T 세포에서의 RORγt 의 과발현은 Th17 세포의 유도 및 발달을 촉진한다는 것이 입증되었다. 대조적으로, 마우스에서의 RORγt 결핍은 Th17 세포 분화를 완전히 저해하고, 다발성 경화증의 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) (Dang et al, 2011; Yang et al, 2008) 또는 실험적 자가면역 심근염 (EAM) (Yamashita et al, 2011) 과 같은 자가면역 질환의 발병에 대한 저항성을 유도한다. 동일한 방식으로, IL-17 결핍 마우스는 EAE, 및 류마티스성 관절염의 모델인 콜라겐 유도성 관절염 (CIA) 의 발병에 대해 저항성이다. 표적화 항체에 의한 IL-17 중화는 자가면역 염증, 관절 손상 및 골 파괴를 억제한다 (Furuzawa-Carballeda et al, 2007; Lubberts et al, 2004; Stockinger et al, 2007). 또한, Th17 경로의 차단은 일부 만성 염증성 질환의 환자에서 양호한 효능을 입증하였다. 예를 들어, IL-23 및 IL-12 를 통해 각각 Th17 및 Th1 을 표적으로 하는 항-p40 단일 클론 항체인 우스테키누맙 (Stelara) 은, 성인 환자에서의 중간 내지 심한 플라크 건선의 치료를 위해 승인되었으며, 난치성 크론 병 환자에서 임상 (IIb 상) 효능을 나타냈다 (Tuskey & Behm, 2014).
소분자 RORγt 조절제는 전임상 질환 모델에서 치료 효과를 가진다. 특히, 화합물 TMP778 및 SR1001 은 각각 건선 및 다발성 경화증 모델에서 주사 투여시에 효과적이었다 (Skepner et al, 2014; Solt et al, 2011). 최근에, Vitae Pharma 는, 소분자 RORgt 역 작용제 VTP-43742 가 중간 내지 심한 건선 환자에서 플라시보에 비해, 건선 영역 중증도 지수 (PASI) 점수 및 혈장 IL-17 수준을 저하시켰다고 발표하였다.
요약하면, RORγt 활성 조절은 IL-17 의존성 면역 및 염증 반응의 조절을 초래한다.
현재, RORγt/IL-17 구성 요소가 다발성 경화증 (MS), 건선, 염증성 장 질환 (IBD), 류마티스성 관절염 (RA), 포도막염 및 폐 질환과 같은 만성 염증성 질환의 범위와 밀접하게 관련이 있다는 것을 제안하는 상당한 증거가 존재한다. RORγt 활성을 조절할 수 있는 화합물은 또한 자가면역성, 염증성, 섬유성 및 담즙 정체성 장애, 예컨대 천식, 강직성 척추염, 자가면역 심근병증, 자가면역 간염, 크론 병, 만성 폐쇄성 증식성 질환 (COPD), 1 형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 심근염, 폐 섬유증 (특발성 폐렴, 간질성 폐, 낭성 및 진행성 다발성 섬유증), 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH) 및 알코올성 지방간염 (ASH), 심장 섬유증 및 심장 심근 및 심내막 심근 섬유증, 동맥 섬유증, 죽상 동맥 경화증/재협착, 장 섬유증 (예를 들어, 크론 병 및 콜라겐성 대장염에서 발생), 신장 섬유증, 경피증 및 전신 경화증 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 담즙 폐쇄증, 진행성 가족성 간내 담즙 정체증 (PFIC), 간염 (간염 A, 간염 B, 간염 C) 을 비롯한 수많은 의학적 장애의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 것으로 기대된다.
본 발명은 치료에서의, 특히 면역성, 염증성, 대사성, 섬유성 및 담즙 정체성 질환의 치료에서의 신규의 RORγt 조절제, 이들의 제조 및 용도를 기술한다.
RORγ 역 작용제는 Skepner et al., 2014 에서 제안되었으며, 주장된 바에 의하면, 화합물 T 가 주사 투여시에 건선 모델에서 효과적이라는 것을 나타냈다.
최근에, RORgt 역 작용제 (VTP-43742) 를 이용한 2a 상 개념 실증 임상 시험으로부터의 데이터가 보고되었다 (Vitae Pharma 보도 자료). VTP-43742 는, 350 ㎎ 투여량 군에서의 환자가 플라시보에 비해, 건선 영역 중증도 지수 (PASI) 점수에서 24 % 감소를 달성하여, 유효성의 명확한 신호를 입증하였다. 700 ㎎ 투여량 군에서, 환자는 30 % 플라시보-조정된 PASI 점수 감소를 달성하였다.
따라서, 본 발명은 RORγ 의 조절제이며, 하기 식 (I) 을 가지는 신규 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한, 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는데, 이는 이들이 생체외 및 세포 모델에서 RORγ 를 조절하기 때문이며, 이들 화합물이 약학적 관심의 특성을 가진다는 것을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 자가면역성, 염증성, 대사성, 섬유성 및 담즙 정체성 질환과 같은 RORγ-관련 질환의 치료를 위한 상기 약학 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 RORγ-관련 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물을 제공한다.
식 (I) 의 바람직한 화합물, 식 (I) 의 화합물의 제조 방법, 및 다른 화합물과 조합된 또는 조합되지 않은, 바람직한 의학적 용도 또는 방법을 포함하는 본 발명의 또다른 목적은 상세한 설명에서 제공된다.
도면 및 문맥에서 사용되는 약어:
- ACLF 급성-온-만성 간부전
- ADME 흡수, 분포, 대사 및 배설
- ALF 급성 간부전
- ASH 알코올성 지방간염
- CD 분화 클러스터
- CDCl3 중수소화 클로로포름
- CFA 완전 프로인트 아쥬반트
- CH2Cl2 디클로로메탄
- CIA 콜라겐 유도성 관절염
- CMC 카르복시메틸 셀룰로오스
- CNS 보존된 비-암호화 서열
- COPD 만성 폐쇄성 증식성 질환
- Cpd 화합물
- DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
- DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
- DMEM 둘베코 변형 이글 배지
- DMF 디메틸포름아미드
- DMSO 디메틸 술폭시드
- eADME 초기 흡수, 분포, 대사 및 배설
- EAE 실험적 자가면역 뇌척수염
- EAM 실험적 자가면역 심근염
- EDCI.HCl N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
- equiv 당량
- EtOAc 에틸 아세테이트
- H2O 물
- HCl 염산
- HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
- IBD 염증성 장 질환
- IC50 최대 저해 농도의 절반
- ICP 임신 중 간내 담즙 정체증
- IL-12 인터류킨 12
- IL-17 인터류킨 17
- IL-23 인터류킨 23
- IUPAC 국제 순수 및 응용 화학 연맹
- LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분석
- Me3SiCl 트리메틸실릴 클로라이드
- MeOH 메탄올
- ㎎ 밀리그램
- MgSO4 황산 마그네슘
- min 분
- mL 밀리리터
- μL 마이크로리터
- mmol 밀리몰
- MOG 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질
- mp 융점
- NAFLD 비알코올성 지방간 질환
- NaHCO3 중탄산 소듐
- NaOH 수산화 소듐
- NASH 비-알코올성 지방간염
- NH4Cl 암모늄 클로라이드
- NMR 핵 자기 공명
- NR 핵 수용체
- PBC 원발성 담즙성 담관염
- PCR 폴리머라아제 연쇄 반응
- Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
- Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
- PMA 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트
- ppm 백만분의 일
- PSC 원발성 경화성 담관염
- RA 류마티스성 관절염
- ROR 레티노산-관련 희귀 수용체
- RPMI 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트 배지 (Roswell Park Memorial Institute medium)
- rt 실온
- sat. 포화
- SIRS 전신성 염증 반응 증후군
- SPF 무특이 병원체
- Th17 T 헬퍼 17
- THF 테트라히드로푸란
- TLC 박막 크로마토그래피
- UV 자외선
- XPhos 디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
도 1 및 2 -식 (I) 의 화합물의 합성을 위한 중간체 화합물
중간체를 식 (I) 의 화합물의 합성을 위해 독립적으로 생성한다: 예를 들어, 2-[6-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]아세트산 Ex.1 (도 1A), 2-[6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트산 Ex.3 (도 1B), 2-(6-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)아세트산 Ex.4 (도 1C), 2-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 히드로클로라이드 Ex.5 (도 1D), 2-[2-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 Ex.6 (도 1E), 2-[2-(4-아세틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 Ex.7 (도 1F), 2-{2-[4-(메톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}아세트산 Ex.9 (도 1G), 1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]시클로프로판-1-카르복실산 Ex.10 (도 1H), 2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 Ex.11 (도 1I), 2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아세트산 Ex.12 (도 1J), 2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아세트산 Ex.13 (도 1K) 및 2-[2-(3-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 Ex.14 (도 1L).
동일한 방식으로, (2,4-디메틸페닐)(5-메틸푸란-2-일)메탄아민 Ex.8 (도 2) 을 합성하였다.
도 3 -식 (I) 의 화합물의 일반 합성 반응식
식 (I) 의 화합물은 (도 3) 에 요약된 프로토콜 A 를 사용하여 생성한다.
본 발명은 ROR감마의 조절제인 신규 화합물을 제공한다. 이러한 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물은 ROR감마 활성이 수반되는 임의의 질환, 예를 들어 다발성 자가면역, 염증성, 대사성, 섬유성 및 담즙 정체성 장애를 치료하는데 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 식 (I) 을 갖는다:
Figure pct00001
[식 중,
R1a 는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기 (NO2), (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 아미노 기, (C1-C6)알킬아미노 기, (C1-C6)디알킬아미노 기, 또는 헤테로시클릭 기이고;
R1b 는 수소 원자, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클릭 기이고;
R1c 는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 헤테로시클릭 기, 시아노 기, 아미도 기 또는 히드록실 기이고;
R1d 및 R1e 는, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬옥시 기 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R2 는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C2-C6)알케닐 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C2-C6)알키닐 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C3-C14)시클로알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C6-C14)아릴 기 또는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 헤테로시클릭 기이고;
R'2 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C2-C6)알케닐 기, (C2-C6)알키닐 기, (C3-C14)시클로알킬 기, (C6-C14)아릴 기 또는 헤테로시클릭 기 ((C1-C6)알킬 기로 임의 치환됨) 거나;
R2 및 R'2 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
L1 은 NR7-CO-CH2, NR7-CO-, NR7-CO-C(CH3)2, CO-NH-CH2, CO-NH 또는 CO-NH-C(CH3)2 기이고;
R7 은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
L2 는 결합, (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기 또는 CR8R'8 기를 나타내고;
R8 및 R'8 은 독립적으로, 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R8 및 R'8 은 임의로 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
X1, X2, X3, X4, X5 는, 독립적으로, CH 기, C-R4 기, C-X6 기 또는 질소 원자이고;
X6 및 X7 은 독립적으로 CH 기 또는 질소 원자이고;
R3 은 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기, SO2R' 기, COOR' 기, 아미도 기, (C1-C6)알킬아미도 기, 또는 (C1-C6)디알킬아미도 기이고;
R' 는 (C1-C6)알킬 기이고;
R4 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 또는 할로겐 원자임].
또한, 본 발명은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
[식 중,
R1a 는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기 (NO2), (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 아미노 기, (C1-C6)알킬아미노 기, (C1-C6)디알킬아미노 기, 또는 헤테로시클릭 기이고;
R1b 는 수소 원자, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클릭 기이고;
R1c 는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 헤테로시클릭 기, 시아노 기, 아미도 기 또는 히드록실 기이고;
R1d 및 R1e 는, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬옥시 기 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
하나 이상의 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e 는 수소 원자가 아니고;
R2 는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C2-C6)알케닐 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C2-C6)알키닐 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C3-C14)시클로알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C6-C14)아릴 기 또는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 헤테로시클릭 기이고;
R'2 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C2-C6)알케닐 기, (C2-C6)알키닐 기, (C3-C14)시클로알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C6-C14)아릴 기 또는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 헤테로시클릭 기이거나;
R2 및 R'2 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
L1 은 NR7-CO-CH2, NR7-CO-, NR7-CO-C(CH3)2, CO-NH-CH2, CO-NH 또는 CO-NH-C(CH3)2 기이고;
R7 은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
L2 는 결합, (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기 또는 CR8R'8 기를 나타내고;
단, L1 이 NR3-CO- 또는 CO-NH 기인 경우, L2 는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기, 또는 CR8R'8 기를 나타내고;
R8 및 R'8 은 독립적으로, 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R8 및 R'8 은 임의로 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
X1, X2, X3, X4 및 X5 는, 독립적으로, CH 기, C-R4 기, C-X6 기 또는 질소 원자이고;
하나 이상의 X1, X2, X3, X4, 및 X5 는 질소 원자이고;
X6 및 X7 은 독립적으로 CH 기 또는 질소 원자이고;
R3 은 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기, SO2R' 기, COOR' 기, 아미도 기, (C1-C6)알킬아미도 기, 또는 (C1-C6)디알킬아미도 기이고;
R' 는 (C1-C6)알킬 기이고;
R4 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 또는 할로겐 원자임].
특정 구현예에서, 본 발명의 식 (I) 의 화합물에서:
(C1-C6)알킬 기는 치환 또는 미치환 (C1-C6)알킬 기, 특히 치환 또는 미치환 (C1-C4)알킬 기일 수 있고;
(C1-C6)알킬옥시 기는 치환 또는 미치환 (C1-C6)알킬옥시 기, 특히 치환 또는 미치환 (C1-C4)알킬옥시 기일 수 있고;
(C6-C14)아릴 기는 치환 또는 미치환 (C6-C14)아릴 기일 수 있고;
헤테로시클릭 기는 치환 또는 미치환 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기일 수 있다.
본 발명은 또한 순수한 또는 혼합된, 식 (I) 의 화합물의 입체 이성질체 (부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체), 뿐만 아니라, 라세미 혼합물 및 기하 이성질체 또는 호변 이성질체를 포함한다. 본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 염, 용매화물 (특히 수화물) 및 다형체 또는 결정질 형태를 포함한다.
특정 구현예에 있어서, 본 발명은 식 (I) 의 화합물에 관한 것으로서, R1a 가 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기 (NO2), (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 아미노 기, (C1-C6)알킬아미노 기, (C1-C6)디알킬아미노 기, 피페리디닐 기, 피롤리디닐 기, 또는 아제파닐 기이고, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐 기가 하나 이상의 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환될 수 있는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특정 구현예에서, R1a 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 피페리디닐 기 (예컨대 피페리딘-1-일 기) 이다. 추가의 특정 구현예에서, R1a 는 (C1-C6)알킬 기 또는 피페리디닐 기 (예컨대 피페리딘-1-일 기) 이다.
특정 구현예에서, R1b 는 수소 원자이다.
특정 구현예에서, R1c 는 (C1-C6)알킬 기이다.
특정 구현예에서, R1d 는 수소 원자이다.
특정 구현예에서, R1e 는 수소 원자이다.
특정 구현예에서, R1d 및 R1e 는 수소 원자이다.
특정 구현예에서, R1b, R1d 및 R1e 는 수소 원자이다.
또 다른 특정 구현예에서, R2 는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이다. 또 다른 특정 구현예에서, R2 는 헤테로아릴 기, 특히 푸라닐 기, 예컨대 치환 또는 미치환 푸라닐 기, 특히 5-메틸푸란-2-일 기이다.
또 다른 특정 구현예에서, R'2 는 수소 원자이다.
또 다른 특정 구현예에서, R2 는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이고, R'2 는 수소 원자이다. 또 다른 구현예에서, R2 는 헤테로아릴 기, 특히 푸라닐 기, 예컨대 치환 또는 미치환 푸라닐 기, 특히 5-메틸푸란-2-일 기이고, R'2 는 수소 원자이다.
특정 구현예에서, X6 및 X7 은 모두 질소 원자이다. 또 다른 구현예에서, X6 은 질소 원자이고, X7 은 CH 기이다. 또 다른 구현예에서, X6 은 CH 기이고, X7 은 질소 원자이다. 바람직한 구현예에서, X6 및 X7 은 질소 원자이거나 X6 은 질소 원자이고, X7 은 CH 기이다. 가장 바람직한 구현예에서, X6 은 질소 원자이고, X7 은 CH 기이다.
특정 구현예에서, 고리
Figure pct00003
는 X1, X2 또는 X3, 특히 X3 (즉, L 기의 파라 위치) 또는 X2 (즉, L 기의 메타 위치) 의 치환기이다.
또 다른 구현예에서, X4 는 CH 기 또는 질소 원자이다.
또 다른 구현예에서, X5 는 CH 기이다.
특정 구현예에서, R4 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 할로겐 원자이다. 추가의 특정 구현예에서, R4 는 수소 원자이다.
특정 구현예에서, R3 은 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기, SO2R' 기, 또는 COOR' 기이다.
특정 구현예에서, R' 는 메틸 또는 에틸 기, 특히 메틸 기이다. 특정 구현예에서, R3 은 COCH3, COOCH3 또는 SO2CH3 기를 나타낸다.
특정 구현예에서, L1 은 NR7-CO-CH2, NR7-CO-C(CH3)2, CO-NH-CH2, 또는 CO-NH-C(CH3)2 기이고, L2 는 결합이다. 추가의 특정 구현예에서, L1 은 NR7-CO-CH2 기이다. 또 다른 특정 구현예에서, R7 은 수소 원자이다. 추가의 특정 구현예에서, L1 은 -NH-CO-CH2 기이고, L2 는 결합이다.
추가의 특정 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
R1a 는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기 (NO2), (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 아미노 기, (C1-C6)알킬아미노 기, (C1-C6)디알킬아미노 기, 피페리디닐 기, 피롤리디닐 기, 또는 아제파닐 기이고, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐 기는 하나 이상의 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환될 수 있고;
R1b 는 수소 원자이고;
R1c 는 (C1-C6)알킬 기이고;
R2 는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기, (C6-C14)아릴 기, 또는 헤테로아릴 기이고, R'2 는 수소 원자임.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
R1a 는 (C1-C6)알킬 기 (예컨대 메틸 또는 에틸 기, 특히 메틸 기) 또는 헤테로시클릭 기 (특히 피페리디닐 기 (예컨대 피페리딘-1-일 기)) 이고;
R1b 는 수소 원자이고;
R1c 는 (C1-C6)알킬 기 (예컨대 메틸 또는 에틸 기, 특히 메틸 기) 이고;
R1d 및 R1e 는 수소 원자이고;
R2 는 헤테로시클릭 기 (예컨대 치환 또는 미치환 푸라닐 기, 특히 5-메틸푸라닐 기, 보다 특히 5-메틸푸란-2-일 기) 이고;
L1 은 NH-CO-CH2 기를 나타내고; R4 는 수소 원자이고;
고리
Figure pct00004
는 X1, X2 또는 X3, 특히 X3 (L 기의 파라 위치) 의 치환기이고;
X6 은 질소 원자이고, X7 은 CH 기이고;
R3 은 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기 (특히 카르보닐메틸 기), SO2R' 기, 또는 COOR' 기 (여기서, R' 은 특히 메틸 또는 에틸 기, 보다 특히 메틸 기임) 를 나타냄.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
R1a 는 헤테로시클릭 기 (특히 피페리디닐 기 (예컨대 피페리딘-1-일 기)) 이고;
R1c 는 (C1-C6)알킬 기 (예컨대 메틸 또는 에틸 기, 특히 메틸 기) 이고;
R2 는 헤테로시클릭 기 (예컨대 치환 또는 미치환 푸라닐 기, 특히 5-메틸푸라닐 기, 보다 특히 5-메틸푸란-2-일 기) 이고;
L1 은 NH-CO-CH2 기를 나타내고;
L2 는 결합이고;
R4 는 수소 원자이고;
고리
Figure pct00005
는 X1, X2 또는 X3, 특히 X3 (L 기의 파라 위치) 의 치환기이고;
X6 은 질소 원자이고, X7 은 CH 기이고;
R3 은 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기 (특히 카르보닐메틸 기), SO2R' 기, 또는 COOR' 기 (여기서, R' 은 특히 메틸 또는 에틸 기, 보다 특히 메틸 기임) 를 나타냄.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
R1a 는 헤테로시클릭 기 (특히 피페리디닐 기 (예컨대 피페리딘-1-일 기)) 이고;
R1c 는 (C1-C6)알킬 기 (예컨대 메틸 또는 에틸 기, 특히 메틸 기) 이고;
R2 는 헤테로시클릭 기 (예컨대 치환 또는 미치환 푸라닐 기, 특히 5-메틸푸라닐 기, 보다 특히 5-메틸푸란-2-일 기) 이고;
L1 은 NH-CO-CH2 기를 나타내고;
L2 는 결합이고;
R4 는 수소 원자이고;
고리
Figure pct00006
는 X3 (L 기의 파라 위치) 의 치환기이고;
X6 및 X7 은 모두 질소 원자이고;
R3 은 수소 원자, 카르보닐알킬 기 (특히 카르보닐메틸 기), SO2R' 기, 또는 COOR' 기 (여기서, R' 은 특히 메틸 또는 에틸 기, 보다 특히 메틸 기임) 를 나타냄.
특정 구현예에서, R3 은 COCH3, COOCH3 또는 SO2CH3 기를 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
R1a 는 (C1-C6)알킬 기 (예컨대 메틸 또는 에틸 기, 특히 메틸 기) 또는 헤테로시클릭 기 (특히 피페리디닐 기 (예컨대 피페리딘-1-일 기)) 이고;
R1b 는 수소 원자이고;
R1c 는 (C1-C6)알킬 기 (예컨대 메틸 또는 에틸 기, 특히 메틸 기) 이고;
R1d 및 R1e 는 수소 원자이고;
R2 는 헤테로시클릭 기 (예컨대 치환 또는 미치환 푸라닐 기, 특히 5-메틸푸라닐 기, 보다 특히 5-메틸푸란-2-일 기) 이고;
L1 은 NR7-CO- 기를 나타내고;
R7 은 수소이고;
L2 는 CR8R'8 기 (예컨대, 식 (III) 의 시클로프로필 기) 를 나타내고
Figure pct00007
;
R4 는 수소 원자이고;
고리
Figure pct00008
는 X1, X2 또는 X3, 특히 X3 (L 기의 파라 위치) 의 치환기이고;
X6 은 질소 원자이고, X7 은 CH 기이고;
R3 은 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기 (특히 카르보닐메틸 기), SO2R' 기, 또는 COOR' 기 (여기서, R' 는 특히 메틸 또는 에틸 기, 보다 특히 메틸 기임) 를 나타냄.
특정 구현예에서:
R1a 는 피페리디닐 기, 예컨대 피페리딘-1-일 기이고;
R1b, R1d, R1e, R'2 및 R4 는 수소 원자이고;
R1c 는 메틸 기이고;
R2 는 푸라닐 기, 예컨대 메틸 기로 임의 치환된 푸란-3-일 기, 예컨대 메틸푸라닐 기, 특히 메틸푸란-2-일, 보다 특히 5-메틸푸란2-일 기이고;
L1 은 NH-CO 기이고;
L2 는 CH2 기 또는
Figure pct00009
기이고;
고리
Figure pct00010
는 X2 또는 X3 의 치환기이고; X5 는 CH 기이고;
X6 은 질소 원자이고;
X7 은 질소 원자 또는 CH 기이고;
R3 은 수소 원자 또는 COCH3, SO2CH3 또는 COOH 기이다.
특정 구현예에서:
R1a 는 피페리디닐 기, 예컨대 피페리딘-1-일 기이고;
R1b, R1d, R1e, R'2 및 R4 는 수소 원자이고;
R1c 는 메틸 기이고;
R2 는 메틸 기로 임의 치환된 푸라닐 기, 예컨대 푸란-3-일 기, 예컨대 메틸푸라닐 기, 특히 메틸푸란-2-일, 보다 특히 5-메틸푸란2-일 기이고;
L1 은 NH-CO 기이고;
L2 는 CH2 기 또는
Figure pct00011
기이고;
고리
Figure pct00012
는 X2 또는 X3 의 치환기이고; X5 는 CH 기이고;
X6 은 질소 원자이고;
X7 은 질소 원자 또는 CH 기이고;
R3 은 COCH3 또는 SO2CH3 기이다.
용어 "알킬" 은, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 sec-부틸과 같은, 바람직하게는 1 내지 6 개, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는, 선형 또는 분지형, 치환된 또는 미치환된 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자, (C6-C14)아릴 기 또는 (C3-C14)시클로알킬 기로 임의 치환될 수 있다. 알킬 기의 또 다른 가능한 치환기는 또한 -NH2 기, (C1-C6)알킬아미노 기, (C1-C6)디알킬아미노 기 및 (C2-C6)알키닐 기에서 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함한다.
용어 "알키닐" 은, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐의 예는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 이의 이성질체 형태이다.
용어 "알킬옥시" 및 "알킬티오" 는 각각, 산소 또는 황 원자에 의해 화합물의 나머지 부분에 연결되는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.
용어 "(C1-C6)알킬아미노" 는 -NH-(C1-C6)알킬 기를 나타낸다. 특정 구현예에서, 알킬아미노 기의 알킬 기는 (C3-C14)시클로알킬 기, (C6-C14)아릴 기, 헤테로시클릭 기 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐 기로 치환될 수 있거나 또는 미치환될 수 있다.
용어 "(C1-C6)디알킬아미노" 는 -NRR' 기 (R 및 R' 는 독립적으로 상기에서 정의한 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 나타낸다) 를 나타낸다. 특정 구현예에서, 디알킬아미노 기의 알킬 기는 독립적으로 (C3-C14)시클로알킬 기, (C6-C14)아릴 기, 헤테로시클릭 기 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐 기로 치환될 수 있거나 또는 미치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은, 바람직하게는 3 내지 14 개의 탄소 원자, 및 보다 바람직하게는 5 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는, 하나의 고리를 형성하는 치환된 또는 미치환된 알킬 기를 나타낸다. 본 발명의 시클로알킬 기는 미치환될 수 있거나, 또는 예를 들어 (C1-C6)알킬 기로, 특히 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬 기, 예컨대 CF3 기로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬아미노" 는 -NH-(C3-C14)시클로알킬 기 또는 -N((C1-C6)알킬)(C3-C14)시클로알킬 기를 나타낸다.
용어 "아미노 기" 는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "히드록실 기" 는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "카르보닐" 은 CO 기를 나타낸다.
용어 "카르보닐(C1-C6)알킬" 은 CO-(C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
용어 "아미도" 는 CO-NH2 기를 나타낸다.
용어 "알킬아미도" 는 CO-NH-(C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
용어 "(C1-C6)디알킬아미도" 는 CO-NRR' 기 (R 및 R' 는 상기에서 정의한 바와 같은 (C1-C6)알킬 기를 나타낸다) 를 나타낸다.
술폰기는 SO2 기를 나타낸다.
용어 "아릴" 은 페닐, a-나프틸, b-나프틸 또는 바이페닐과 같은, 바람직하게는 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는, 치환된 또는 미치환된 방향족 기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭" 은 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 용어 "헤테로시클로알킬" 기는, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 하나 또는 몇 개의 헤테로원자를 추가로 포함하는, 상기에서 언급한 바와 같은 시클로알킬을 나타낸다. 이들은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 디티올라닐 및 아제파닐 기와 같이, 일반적으로 4 내지 14 개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 헤테로시클로알킬 기는 5-, 6- 또는 7-원 고리가다. 용어 "헤테로아릴" 은, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되는 하나 또는 몇 개의 헤테로원자를 추가로 포함하는, 치환된 또는 미치환된, 상기에서 언급한 바와 같은 아릴 기를 나타낸다. 이들은 일반적으로 4 내지 14 개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5-, 6- 또는 10-원 헤테로아릴 기이다. 대표적인 헤테로아릴 기는 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오페닐, 퀴놀레이닐 및 이소퀴놀레이닐 기를 포함한다.
아릴 기 또는 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기 또는 (C1-C6)알킬옥시기로 임의 치환될 수 있다.
할로겐 원자는, 브롬, 염소, 불소 또는 요오드의 원자, 특히 브롬, 염소 또는 불소의 원자인 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 특정 화합물은 하기를 포함한다:
Cpd.1 2-[6-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.2 2-[6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.3 tert-부틸 4-{5-[({[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}카르바모일)메틸]피리딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd.4 2-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.5 2-[2-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.6 2-[2-(4-아세틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-[(2,4-디메틸페닐)(5-메틸푸란-2-일)메틸]아세트아미드;
Cpd.7 메틸 1-{5-[({[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}카르바모일)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실레이트;
Cpd.8 2-[2-(4-아세틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.9 1-{5-[({[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}카르바모일)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실산;
Cpd.10 N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}-2-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]아세트아미드;
Cpd.11 1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}시클로프로판-1-카르복사미드;
Cpd.12 2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.13 2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.14 2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.15 2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
Cpd.16 N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}-2-{6-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아세트아미드; 및
Cpd.17 2-[2-(3-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드.
본 발명에서, 용어 "ROR감마", "RORγ" 및 "RORg" 는 상호 교환적으로 사용된다.
"RORγ 조절제" 는, RORγ 의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 조절하는 화학적 화합물을 지칭한다. 특히, RORγ 조절제는 RORγ 의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 조절하고, 특히 억제 또는 활성화하며, 보다 특히 억제한다. RORγ 조절제는 RORγ 의 길항제, 역 작용제 및 작용제, 특히 길항제 및 역 작용제를 포함한다.
ROR감마 조절제는 의약품으로서 사용될 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 식 (I) 의 화합물은, 임의로 하나 이상의 다른 치료적 활성 물질과 조합하여, ROR감마의 조절이 이를 필요로 하는 대상에서 긍정적인 효과를 갖는 질환의 치료 방법에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 RORγ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 식 (I) 의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, RORγ 관련 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 RORγ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 식 (I) 의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 특히 자가면역 또는 자가면역-관련 질환, 염증-관련 질환, 대사성 질환 및/또는 섬유성 질환, 담즙 정체성, 담즙 정체증-관련 질환 또는 암과 같은, RORγ 관련 질환의 치료에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 자가면역 또는 자가면역-관련 질환, 염증-관련 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환, 담즙 정체성 질환 또는 담즙 정체증-관련 질환의 치료에 사용된다.
용어 "자가면역 질환" 은, 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 비정상적인 면역 반응으로부터 발생하는 상태를 지정하는데 사용된다. 상기 질환은 특정한 기관 (예를 들어, 췌장 (I 형 당뇨병에서) 또는 갑상선 (자가면역 갑상선염에서)) 으로 제한될 수 있거나, 또는 다른 장소에서의 특정 조직을 포함할 수 있다 (예를 들어, 굿파스쳐 병에서, 폐 및 신장의 기저막의 영향).
용어 "염증" 은, 숙주 세포, 혈관 및 단백질, 및 세포/조직 손상, 뿐만 아니라, 초기 손상에 기인하는 괴사성 세포/조직의 원인을 제거하고, 회복 과정을 개시하는데 도움이 될 수 있는 다른 매개체를 수반하는 보호 반응으로부터 발생하는 상태를 지정하는데 사용된다. 염증 반응은 통증, 열, 홍조, 부종, 혈관 확장, 혈류 증가 및 기능 상실로 나타날 수 있다.
섬유증은 조직 손상에 대한 반응으로서, 결합 조직에 의한 흉터 형성 및 세포외 기질의 과다 생성을 포함하는 병리학적 과정이다. 조직에 대한 손상은 자가면역 반응 및 기계적 손상을 비롯한 다양한 자극으로 인해 발생할 수 있다. 이것은 기관 또는 조직에서 발생하는 반응성, 양성 또는 병리학적 상태일 수 있다. 손상에 대한 반응에서, 이것은 흉터라고 부르며, 섬유증이 단일 세포주에서 발생하는 경우, 이것은 섬유종이라고 부른다. 생리학적으로, 결합 조직의 침착은 하부 기관 또는 조직의 구조 및 기능을 제거할 수 있다.
담즙 정체증은, 간세포에 의한 손상된 분비 (간세포성 담즙 정체증) 또는 간내 또는 간외 담관을 통한 담즙 흐름의 방해 (폐쇄성 담즙 정체증) 로 인한 담즙 흐름의 감소로서 정의된다. 임상 실습에서, 담즙 정체증은 간으로부터 담즙의 흐름이 느려지거나 또는 막히는 임의의 상태이다.
암은 신체의 다른 부위로 침투하거나 또는 퍼질 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장을 수반하는 큰 부류의 질환이다. 면역 세포를 비롯하여, 여러 유형의 세포에 의해 생성되는 IL-17 은, IL-17 발현이 RORgt 에 의존하는 경우, 여러가지 암의 악성 형질 전환 및 전이에 기여하는 것으로 알려져 있다.
자가면역 질환, 자가면역-관련 질환, 염증성 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환, 담즙 정체성 질환 및 암의 예는 관절염, 천식, 중증의 글루코코르티코이드-비반응성 천식, 진행중 및/또는 과거의 폐 감염증으로 인한 천식 악화, 애디슨 병, 알레르기, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 죽상 동맥 경화증, 아토피성 알레르기, 아토피성 피부염, 자가면역 심근병증, 자가면역 장폐색, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 림프 증식성 증후군, 자가면역 췌장염, 자가면역 말초 신경병증, 크론 병, 셀리악 병, 대장염, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 피부근염, 1 형 당뇨병, 확산성 피부 전신 경화증, 습진, 위장 장애, 굿파스쳐 증후군, 그레이브스 병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 뇌증, 하시모토 갑상선염, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 염증성 장 질환 (IBD), 과민성 대장 증후군, 루프스, 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 혼합성 결합 조직 질환, 가와사키 병, 다발성 경화증, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 기면증, 시신경염, 골관절염, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 다발성 근염, 건선, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 재발성 다발 연골염, 호흡기 장애, 류마티스성 관절염, 류마티스 열, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 횡단성 척수염, 미분화 결합 조직 질환, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 베게너 육아종증, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS), 패혈증, 베체츠 병, 알레르기 접촉 피부염, 피부 홍반성 루푸스, 안구 건조증 및 사구체신염, 심근염, 급성 간부전 (ALF), 예를 들어 급성-온-만성 간부전 (ACLF), 폐 섬유증 (특발성 폐렴, 간질성 폐, 낭성 및 진행성 다발성 섬유증), 다양한 병인의 간 섬유증 및 경화증 (선천성, 자가면역 기원, 심장 대사 질환, 알코올 섭취, 담즙 정체증, 약물, 감염성 물질, 트라우마, 방사선에 의해 유도됨), 대사 증후군, 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH) 및 알코올성 지방간염 (ASH), 심장 섬유증 및 심장 심근 및 심내막 심근 섬유증, 동맥 섬유증, 죽상 동맥 경화증/재협착, 종격 섬유증 (종격동의 연조직), 황반 변성, 망막 및 유리체 망막병증, 안구 흉터, 백내장, 알츠하이머 병, 암, 국소적, 전파된 또는 전이성 암, 경피증, 교모세포종, 골수 섬유증 (골수), 후복막 섬유증 (후복막의 연조직), 신생물성 전신 섬유증 (피부, 관절, 눈 및 내장 기관), 켈로이드 (피부), 장 섬유증 (예를 들어, 크론 병 및 콜라겐성 대장염에서 발생), 신장 섬유증, 경피증 및 전신 경화증 (피부, 폐, 신장, 심장 및 위장관), 관절 섬유증 (무릎 관절, 어깨 관절, 기타 관절), 페이로니 병 (음경), 듀피트렌 구축증 (손 및 손가락), 몇몇 형태의 유착성 관절낭염 (어깨), 비만, 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 임신중 간내 담즙 정체증 (ICP), 진행성 가족성 간내 담즙 정체증 (PFIC), 담도 폐쇄증, 담석증, 전염성 담관염, 랑게르한스 세포 조직구 증가증에 관련된 담관염, 알라질 증후군, 비증후성 도관 결핍, 간염 (간염 A, 간염 B, 간염 C), 알파 1-항트립신 결핍증, 담즙산 합성의 선천적 오류, 약물 유발성 담즙 정체증, 총 비경구 영양 (TPN) 관련성 담즙 정체증, 유방암 및 유방암 전이, 췌장암 및 췌장암 전이, 췌관 관절 선암종, 간암 및 간암 전이, 간세포 암종, 폐암 및 폐암 전이, 비-소세포 폐암, 결장직장암 및 결장직장암 전이, 결장직장 암종, 전립선암 및 전립선암 전이, 담낭암 및 담낭암 전이를 포함한다.
특히, RORg 조절제는 천식, 강직성 척추염, 자가면역 심근병증, 자가면역 간염, 크론 병, 만성 폐쇄성 증식성 질환 (COPD), 1 형 당뇨병, 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 심근염, 폐 섬유증 (특발성 폐렴, 간질성 폐, 낭성 및 진행성 다발성 섬유증), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비알코올성 지방간염 (NASH) 및 알코올성 지방간염 (ASH), 심장 섬유증 및 심장 심근 및 심내막 심근 섬유증, 동맥 섬유증, 죽상 동맥 경화증/재협착, 장 섬유증 (예를 들어, 크론 병 및 콜라겐성 대장염에서 발생), 신장 섬유증, 경피증, 전신 경화증, 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 간염 (간염 A, 간염 B, 간염 C), 대장암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 신장암, 난소암, 방광암, 위암, 간암, 고환암, 자궁암, 백혈병, 선암종, 흑색종 및 중추 신경계 조직의 암의 치료에 사용될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는" 은, 이를 필요로 하는 대상에서의 장애의 치료, 방지 또는 예방을 의미한다. 치료는 장애의 진행을 예방, 치료, 지연, 전환 또는 감속시켜 환자의 상태를 개선시키기 위해서, 선언된 장애가 있는 대상 (예를 들어, 환자) 에게 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 또한 건강한, 또는 자가면역성, 염증성, 섬유성 또는 담즙 정체성 장애와 같은 장애가 발병할 위험이 있는 대상에게 투여될 수 있다.
용어 "대상" 은 포유류, 및 보다 특히 인간을 의미한다. 본 발명에 따라서 치료되는 대상은 자가면역성, 염증성, 섬유성 및 담즙 정체성 병리학적 과정과 관련된 여러가지 기준, 예컨대 이전의 및/또는 현재의 약물 치료, 관련 병리학, 유전자형, 위험 인자에 대한 노출, 뿐만 아니라, 임의의 적합한 면역학적, 생화학적 또는 효소적 방법에 의해 평가될 수 있는 임의의 다른 관련 바이오마커에 기초하여 적절히 선택될 수 있다.
실시예는 식 (I) 의 화합물이 어떻게 제조되고, 시험될 수 있는지를 보여준다.
식 (I) 의 화합물에 대한 중간체 생성물의 합성 및 정제의 일반적인 방법의 세부 사항은 실시예 1 에서 제공된다.
특정한 반응 중간체는, 이미 상업적으로 입수 가능하거나 또는 용이하게 합성될 수 있는 화합물로부터 합성되고, 정제될 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 합성 및 정제의 일반적인 방법의 세부 사항은 실시예 2 에서 제공된다.
식 (I) 의 화합물의 합성의 일반적인 반응식은 도 3A 에서 제시된다.
원하는 식 (I) 의 화합물을 수득하기 위해 생성되는 반응 중간체에 임의로 존재하는 관능기는, 원하는 화합물의 확실한 합성을 보장하는 보호기에 의해 영구적으로 또는 일시적으로 보호될 수 있다. 보호 및 탈보호의 반응은 당업자에게 충분히 공지된 기술에 따라서, 또는 문헌 "Greene Protective Groups in Organic Synthesis" (Wuts & Greene, 2007) 에 기재된 바와 같이 수행된다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본 발명은 순수한 또는 혼합된, 식 (I) 의 화합물의 입체 이성질체 (부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체), 뿐만 아니라, 라세미 혼합물 및 기하 이성질체 또는 호변 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체적으로 순수한 (또는 풍부한) 혼합물이 요구되는 경우, 이것은 최종 또는 키랄 중간체의 정제에 의해, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따른 비대칭 합성에 의해 (예를 들어, 키랄 반응물 및 촉매를 사용하여) 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 특정한 화합물은 다수의 안정한 호변 이성질체 형태를 가질 수 있으며, 모든 이들 형태 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 순수한 또는 혼합된, 입체 이성질체, 뿐만 아니라, 라세미 혼합물 및 기하 이성질체 또는 호변 이성질체를 수득하고 특성화하기 위한 기술은 문헌, 예컨대 "Chirality in Drug Design and Development" (Reddy & Mehvar, 2004) 에 기재되어 있다.
식 (I) 의 화합물은 반응 매질의 증발 후, 침전 또는 고체/액체 추출에 의해 정제할 수 있다. 상기 화합물이 고체 형태로서 안정한 경우, 문헌에 충분히 공지된 기술을 적용하거나, 또는 보다 일반적으로 화학 물질에 대해 적용함으로써, 추가의 또는 다른 정제 단계가 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해, 또는 결정화에 의해 수행될 수 있다 (Armarego & Chai, 2009).
나아가, 반응 혼합물로부터 식 (I) 의 화합물을 단리하는데 적절한, 요구되는 정제 및/또는 (재-)결정화 단계가 비정질, 다형체, 모노- 또는 폴리-결정질 형태를 수득하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 다형체는 약학 조성물 및/또는 생물학적 유체에서, 예를 들어 용해도, 고유의 용해 속도, 용융 온도, 생체 이용률, 및/또는 다형체 상태로부터 또 다른 상태로의 가능한 전이 형태의 관점에서, 뚜렷한 약리학적 및/또는 화학적 특성을 제공할 수 있다.
(재-)결정화 검정은 상이한 용매 (예컨대, 이소프로판올, 아세톤, 메탄올, 디이소프로필 에테르 또는 물) 또는 이의 혼합물의 패널에서, 반응 부피 또는 온도와 같은 상이한 조건을 적용함으로써 수행될 수 있다. 생성된 샘플은, 특정한 결정질 형태의 특성, 예컨대 구조, 용해도, 안정성 또는 다른 형태로의 전환을 확립할 수 있게 하는 현미경, 열량계 및/또는 분광학과 같은 상이한 기술에 의해 분석할 수 있다 (Bauer, 2004; Erdemir et al, 2007; Morissette et al, 2004; Yin & Grosso, 2008).
이러한 다형체 연구는, 약리학적 관점 및 제조의 관점 모두에 대해 약학적으로 허용가능한 화합물의 결정질 형태를 특성화할 수 있게 한다.
식 (I) 의 특정한 화합물은 쯔비터이온의 형태로 단리할 수 있으며, 이들 형태 각각, 뿐만 아니라, 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
식 (I) 의 화합물 및 이들의 염은 액체 또는 고체 형태에서 안정할 수 있다. 본 발명은 비정질, 다형체, 모노- 및 폴리-결정질 형태를 포함하는, 식 (I) 의 모든 고체 및 액체 형태를 포함한다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 유리 형태로, 또는 용매화된 형태로, 즉, 용매, 예를 들어 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물 (수화물) 또는 에탄올의 하나 이상의 분자와의 회합 또는 조합 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 대상에게 투여 후, 본 발명에 기재된 바와 같은 화합물로, 또는 본 발명에 따른 화합물에 필적하는 치료 활성을 갖는 이들의 대사 산물로 전환되는, 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그를 포함한다.
식 (I) 의 특정 화합물은 동위 원소 (방사성 또는 비-방사성) 로 대체되는, 구조의 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 구조에 포함될 수 있는 동위 원소의 예는, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S 와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 황에서 선택될 수 있다. 비-방사성인 경우, 안정한 동위 원소는, 흡수, 분포, 대사 및 배설 (ADME) 연구를 수행하는 수단으로서, 뿐만 아니라, 대사 경로를 실질적으로 변경하면서, 초기 화합물의 원하는 생화학적 효능 및 선택성을 유지할 수 있는 화합물을 수득하기 위한 수단으로서, 수소 (중수소의 경우) 또는 탄소 (13C 의 경우) 의 위치에서 구조 내에 선택적으로 혼입될 수 있다. 일부 바람직한 경우에 있어서, 이 변경은 초기 화합물의 안전성, 효능 및/또는 내약성에 긍정적인 임팩트 영향을 미칠 가능성이 있다 (Mutlib, 2008). 그렇지 않으면, 방사성 동위 원소 3H 및 14C 는, 이들이 물질의 생체내에서의 생체 이용률의 연구에서 제조 및 검출이 용이하기 때문에, 특히 바람직하다. 무거운 동위 원소 (예컨대, 2H) 는, 이들이 분석 연구에서의 내부 표준으로서, 및 제약 관심 분야의 가능한 변형으로서 사용되기 때문에, 특히 바람직하다.
식 (I) 의 화합물은 상기 화합물의 최종 정제 단계 동안에, 또는 염의 경우, 상기 염을 이전에 정제된 화합물에 혼입시킴으로써 수득될 수 있는 특정 염, 수화물 및 다형체로서 수득될 수 있다. 약물 개발을 위한 최적의 후보 물질로서 본 발명의 방법에 따라서 제조되는 식 (I) 의 화합물의 선택은 스케일 업 단계에서 포괄적인 생물 약학적 특성을 위해, 및 원하는 투여 경로 및 치료 지시에 적절한 고체 또는 액체 제형을 위해 자동화될 수 있다 (Kumar et al, 2007; Mahato & Narang, 2011; Stahl & Wermuth, 2002).
의약품으로서의 이들의 용도의 관점에서, 식 (I) 의 화합물은 이러한 화합물의 유기 또는 무기 염기 또는 산으로부터 수득되는 약학적으로 허용가능한 염으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 식 (I) 의 화합물은 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 수화물 또는 다형체로서 제형화될 수 있다. 이들 염, 수화물 및 다형체는 상기 화합물의 최종 정제 단계 동안에, 또는 염의 경우, 상기 염을 이전에 정제된 화합물에 혼입시킴으로써 수득될 수 있다 (Stahl & Wermuth, 2002).
이들 염은 약학적으로 허용가능한 산으로 제조될 수 있지만, 식 (I) 의 화합물을 정제하거나 또는 단리하는데 유용한 다른 산의 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 특히, 본 발명에 따른 화합물이 염의 형태인 경우, 이것은 알칼리 금속의 염, 특히 소듐 또는 포타슘의 염, 또는 알칼리 토금속의 염, 특히 마그네슘 또는 칼슘의 염, 또는 유기 아민과의 염, 보다 특히 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산과의 염이다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 약학적 분야 (예를 들어, 액체 제형, 식염수 용액, 생리적 용액, 등장성 용액에 대해) 에서 허용가능한 하나 이상의 부형제 또는 비히클을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 식 (I) 의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 혼합하는 것을 포함하는, 이러한 약학 조성물의 제조 방법이다. 이들 방법은, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 부양, 에멀젼화, 캡슐화, 포획, 동결 건조 공정 또는 분무 건조를 포함한다 (Gennaro, 2000; Rowe et al, 2003).
문구 "약학적으로 허용가능한" 은, 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게, 및 조성, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생체 이용률에 관한 물리적/화학적 관점에서 제조 약학자에게 허용가능한 특성 및/또는 물질을 의미한다.
용어 "담체", "비히클" 또는 "부형제" 는, 취급 또는 저장 특성을 향상시키기 위해서, 또는 개별 물품으로의 조성물의 투여 단위의 형성을 허용하거나 용이하게 하기 위해서, 대상에게 치료제를 전달하기 위한 담체, 비히클 및/또는 희석제로서 사용되는 약학 조성물에 첨가되는, 그 자체는 치료제가 아닌 임의의 물질을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물은, 개별적으로 또는 조합하여, 분산제, 가용화제, 안정화제, 방부제 등 중에서 선택되는 하나 이상의 작용제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 이들 제형 (액체 및/또는 주사 가능한 및/또는 고체) 에 유용한 작용제 또는 비히클은 특히 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토오스, 식물성 오일, 리포좀 등이다. 허용가능한 부형제는 붕괴제, 결합제, 접착제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 풍미제, 염료, 향료, 스테아르산, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 소듐 및 칼슘염, 탄산 마그네슘, 탈크, 젤라틴, 락토오스, 수크로오스, 전분, 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 조성물의 맛, 냄새 또는 외관을 개선시키기 위해서 첨가되는 다른 약학적으로 허용가능한 물질 중에서 선택될 수 있다.
상기 화합물은 타블렛, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르 등, 에어로졸, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등과 같은 고체 또는 액체 형태로 제조될 수 있다. 상기 조성물은, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어, 조성물이 타블렛, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 용이하게 세분화될 수 있는, 고체 예비제형 조성물로 제공될 수 있다. 또한, 조합된 조성물은 서방성 제형을 사용하여 전달될 수 있다.
조성물은 최종적으로 연장된 및/또는 느린 방출을 보장하는 생약 형태 또는 장치에 의해, 주사 가능한 현탁액, 겔, 오일, 알약, 좌약, 분말, 겔 캡, 캡슐, 에어로졸 등으로서 제형화될 수 있다. 이러한 종류의 제형의 경우, 셀룰로오스, 카르보네이트 또는 전분과 같은 작용제가 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 작은 단층 소포, 커다란 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 제형화될 수 있다. 리포좀은 양친매성 지질, 예컨대 포스파티딜콜린, 스핀고미엘린, 포파티딜콜린, 카르디올리핀, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨, 디아실 트리메틸암모늄 프로판, 디아실 디메틸암모늄 프로판, 및 스테아릴아민, 중성 지질, 예컨대 트리글리세리드, 및 이의 조합을 비제한적으로 포함하는 다양한 지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 약학 조합물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 경구, 국소, 설하, 비강, 직장, 경점막, 경피, 장내, 근육내, 정맥내, 피하, 동맥내, 복강내, 폐내 또는 안내 경로를 이용해, 전신적 또는 경구적으로 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형은 고체 타블렛 및 캡슐 제형 이외에, 수용액 및 현탁액의 형태일 수 있다. 수용액 및 현탁액은 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 염화 소듐 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 단독으로 또는 조합으로 사용하여, 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸은 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있으며, 적절한 추진제 제형, 및 다양한 부형제, 예컨대 계면활성제, 공-용매 등을 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 상기 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
조성물의 타블렛 또는 알약는 연장된 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공하도록 코팅될 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들어, 타블렛 또는 알약는 내부 투여 및 외부 투여 구성 요소를 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 대한 외피의 형태이다. 이러한 2 가지 구성 요소는, 위에서의 붕괴에 대해 저항하는 역할을 하며, 내부 구성 요소가 그대로 십이지장으로 옮겨지거나 또는 방출이 지연되도록 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 셸락 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은, 다수의 중합체성 산을 포함한다.
약학 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주입에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는, 식용유, 예컨대 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 땅콩유, 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클과 함께, 수용액, 적당히 맛을 낸 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 맛을 낸 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 대한 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예컨대 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다. 적당히 맛을 낸 현탁제 또는 분산제에서의 액체 형태는 또한 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로오스 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 문헌, 예를 들어 "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery" (2007; edited by Mahato R; published by CRC Press) 에서 설명하는 바와 같이, 당업자는 본 발명에 본질적으로 부합하는 유리한 특성이 예상되는 첨가에 의해 변경되지 않거나 또는 실질적으로 변경되지 않도록 하는 방식으로, 이들 조성물에 첨가되는 가능한 화합물을 선택하는데 주의를 기울일 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물은 RORγ 관련 질환을 치료하는데 유용한 것으로 이해되며, 즉, 활성 성분은 이들의 의도하는 목적을 달성하기 위한 양으로 함유된다. 이 범위에서, 식 (I) 의 화합물은, 상기에서 정의한 바와 같은 약학 조성물을 사용함으로써 유효량으로 투여되어야 한다. 투여는 필요에 따라, 매일 또는 심지어 1 일 수 회, 및 이러한 화합물에 통상적으로 사용되는 투여량과 비교하는 경우, 최적 또는 차선일 수 있는 양으로 수행될 수 있다.
용어 "유효량" 은 원하는 치료 결과를 생성하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 특히, 식 (I) 의 화합물은 원하는 효과를 나타내는데 충분한 양으로 투여된다.
투여되는 식 (I) 의 화합물의 최적 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 제형의 강도, 투여 방식, 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하는, 치료되는 특정 환자와 관련된 인자는 투여량 및 간격을 조정할 필요성을 초래할 것이다. 동시 또는 개별 투여에 대한 빈도 및/또는 투여량은 환자의 기능, 병리학, 투여 형태 등에 따라 당업자에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 식 (I) 의 화합물은, 이의 투여를 0.01 ㎎/일 내지 1000 ㎎/일, 바람직하게는 0.1 ㎎/일 내지 10 ㎎/일의 양으로 가능하게 하는 투여량으로 제공되어야 한다.
식 (I) 의 화합물은 유리하게는, 특정 자가면역성, 염증성, 섬유성 또는 담즙 정체성 장애, 또는 의료 환경에서 상기 장애와 관련되어 발견될 수 있으며, 또한 치료되어야 하는 임의의 다른 장애에 따라서 선택되는, 시판중인 또는 개발중인 하나 이상의 다른 치료적 활성 물질과 함께 제형화 및/또는 투여될 수 있다. 이러한 조합 투여는 2 가지 가능성을 포함한다: 2 가지 제형은 실질적으로 유사한 시간에 대상에게 투여되거나; 또는 2 가지 제형은, 중복 또는 일치할 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있는 독립적인 간격으로, 상이한 시간에 대상에게 투여된다. 이와 같이, 본 발명은 또한 치료에서, 특히 자가면역성, 염증성, 섬유성 또는 담즙 정체성 장애의 치료에서 이들의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, 본 발명의 화합물을 또 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 부분 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 활성제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
식 (I) 의 화합물과 함께 유리하게 제형화 및/또는 투여될 수 있는 활성제의 비한정적인 목록은 하기를 포함한다:
- 항염증제;
- 항산화제;
- 면역 억제제;
- 천식의 치료에 사용되는 제제;
- 건선의 치료에 사용되는 제제;
- 호흡기 질환의 치료에 사용되는 제제;
- 간 보호제;
- 심부전 또는 관상동맥부전의 치료에 사용되는 제제 항고혈압제 및 저혈압제;
- 항응고제, 혈관 확장제;
- 항허혈제;
- 대사 질환의 치료에 사용되는 제제, 예컨대 항당뇨병제, 저지혈증제, 저콜레스테롤혈증제, 항죽상 동맥 경화증제 및 항비만제;
- 항바이러스제;
- 항암제 및 암 예방제;
- 항담즙 정체제;
- 항섬유증제;
- 항-NAFLD 제;
- 항-NASH 제.
특정 구현예에서, 본 발명은 항섬유증제, 항-NAFLD 제 또는 항-NASH 제와 조합된, 식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명은 하기를 포함하는 제 1 조합 생성물에 관한 것이다:
a) ROR감마 조절제, 예컨대 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 또 다른 치료 활성제.
특정 구현예에서, 다른 치료 활성제는 항섬유증제, 항-NAFLD 제 또는 항-NASH 제이다. 또 다른 특정 구현예에서, 다른 치료 활성제는 하기에서 정의하는 바와 같은 PPAR 활성제이다.
특정 구현예에서, 조합 생성물은 ROR감마 조절제 및 다른 치료 활성제, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이다.
또 다른 구현예에서, 조합 생성물은 조합 생성물의 구성 요소 a) 및 b) 를 포함하는 부분의 키트이다. 본 발명의 부분의 키트는 상기에서 언급한 임의의 질환의 치료에서 순차적, 개별적 또는 동시적 사용을 위한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 RORγ 조절제 및 PPAR 활성제의 조합물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 RORγ 조절제 및 PPAR 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, RORγ 조절제 및 PPAR 활성제를 포함하는 부분 키트에 관한 것이다.
PPAR (α, β/δ (이하, δ), γ) 은 호르몬-활성화 핵 수용체 부류에 속한다. PPAR 또는 "퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체" 는 하기의 리간드에 의해 활성화되는 전사 인자의 상위 군으로부터의 핵 수용체이다: 스테로이드/갑상선 호르몬/레티노이드. 지금까지, 하기의 3 가지 PPAR 동질형이 마우스 및 인간에서 확인되었다: PPARα, PPARδ 및 PPARγ. 사람에서의 PPAR b/d 발현은 보편적인 것으로 보이지만, PPARα 및 γ 는 상이한 조직 분포를 나타낸다 (Braissant O and Wahli W, 1998). PPARa 는 높은 지방산 이화 활성을 갖는 세포 및 높은 퍼옥시좀 활성을 갖는 세포에서 발현된다 (간세포, 심근 세포, 신장 근위 세뇨관, 장 점막). PPAR b/d 는 대부분의 조직에서 보편적이고 풍부하게 발현된다. PPARγ 발현이 관련되는 한, 이것은 주로 지방 조직, 특정한 면역 체계 세포 및 망막으로 한정되며, 다른 기관에서는 미량으로만 존재한다 (Braissant O and Wahli W, 1998).
PPARα 의 예를 들면, 이의 작용은 지질 저하 효과를 갖는 피브레이트와 같은 화합물 부류에 의해 매개된다. 또한, 예를 들어 지방산, 에이코사노이드 (류코트리엔 B4) 및 8(S)-히드록시에이코사테트라엔산과 같은 천연 리간드가 확인되었다 (Kliewer SA et al., 1997). PPAR 은 주로 지질 및 글루코오스 대사와 관련되어 있다. 피브레이트와 같은 PPAR 활성제는 PPARa 의 활성화를 통해 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도를 조절할 수 있다 (Hourton D et al., 2001). 피브레이트 요법은 간에서 지방산 산화를 증가시킨다. 피브레이트는 또한 트리글리세리드의 합성을 감소시킨다 (Staels B and Auwerx J, 1998). PPARα 활성제는 또한 고혈당증 및 인슐린 수준을 조정할 수 있다. 피브레이트는 또한 음식물 섭취 및 렙틴 유전자 발현과 무관한 메커니즘을 통해 지방 조직량을 감소시킨다 (Guerre-Millo M et al., 2000). PPARγ 작용제의 치료적 관심은 2 형 당뇨병의 치료에서 널리 연구되었다 (Spiegelman BM, 1998). PPARγ 작용제는 2 형 당뇨병의 동물 모델 및 인간 모두에서, 표적 조직에서의 인슐린 감도를 회복시키며, 혈장 글루코오스, 지질 및 인슐린 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Ram VJ, 2003). 리간드에 의한 PPAR 활성화는 또한 염증, 혈관 신생, 세포 증식 및 분화, 세포 사멸, 및 iNOS, MMPase 및 TIMP 의 활성과 같은 과정에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 역할을 한다. 각화 세포에서의 PPARα 의 활성화는 이들의 증식의 정지 및 분화에 관여하는 유전자의 발현을 초래한다 (Komuves LG et al., 2000). PPAR 은, NF-κB 와 같은 다른 전사 인자 또는 STAT 및 AP-1 과 같은 전사 활성제를 포함하는 전사 메커니즘을 부정적으로 방해하기 때문에, 항염증 특성을 가진다 (Desvergne B and Wahli W, 1999). 상기 항염증 및 항증식 특성은 PPARS (및 특히 PPARα) 를 혈관 폐색성 질환 (죽상 동맥 경화증 등), 고혈압, 혈관신생과 관련된 질환 (당뇨병성 망막증 등), 염증성 질환 (염증성 장 질환, 건선 등) 및 종양성 질환 (발암 등) 과 같은 질환의 치료를 위한 흥미로운 치료 표적으로 만든다.
본 발명의 조합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 조합물은 상기에서 언급한 질환 중 하나의 치료에 사용된다. RORγ 조절제 및 PPAR 활성제는 각각, 이를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 조합물에서의 ROR 조절제는 식 (I) 의 화합물이다.
특정 구현예에서, 조합물에서의 PPAR 활성제는 PPARα, PPARδ, PPARγ, PPARα/δ (또는 이중 PPARα/δ), PPARα/γ (또는 이중 PPARα/γ), PPARγ/δ (또는 이중 PPARγ/δ) 또는 PPARα/γ/δ (또는 팬-PPAR) 활성제이다.
특정 구현예에서, PPAR 알파 작용제는 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브릭산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트 또는 SR10171 이다.
특정 구현예에서, PPAR 감마 작용제는 글리타존 (또는 티아졸리딘디온), 예컨대 로시글리타존, 피오글리타존, 중수소화 피오글리타존, 에파투타존, ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 또는 ALL-4 이다.
특정 구현예에서, PPAR 델타 작용제는 GW501516 (엔두라볼 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)술파닐]-2-메틸페녹시}아세트산)), MBX8025 (셀라델파르 또는 {2-메틸-4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-[l,2,3]트리아졸-4-일메틸실파닐]-페녹시}-아세트산), GW0742 ([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸페녹시]아세트산), L165041, HPP-593 또는 NCP-1046 이다.
특정 구현예에서, PPAR 알파/감마 이중 작용제는 글리타자르, 예컨대 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르 또는 DSP-8658 이다.
특정 구현예에서, PPAR 알파/델타 이중 작용제는 엘라피브라노르 (GFT505) 또는 T913659 이다.
특정 구현예에서, PPAR 감마/델타 이중 작용제는 공액 리놀레산 (CLA) 또는 T3D-959 이다.
특정 구현예에서, PPAR 알파/감마/델타 팬 작용제는 IVA337, TTA (테트라데실티오아세트산), 바바키닌, GW4148, GW9135, 베자피브레이트, 로베글리타존 또는 CS038 이다.
보다 특정 구현예에서, PPAR 활성제는 하기 식 (II) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00013
[식 중:
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 또는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 및 Gb 는 동일하거나 또는 상이하고, 산소 또는 황 원자를 나타내고;
Ra 는 수소 원자, 미치환된 (C1-C6)알킬 기, (C6-C14)아릴 기 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오기, (C3-C14)시클로알킬 기, (C3-C14)시클로알킬티오기 또는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
Rb 는 하나 이상의 -COORc 기 (Rc 는 수소 원자, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 또는 미치환되는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기 또는 헤테로시클릭 기를 나타냄) 로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 동일하거나 또는 상이하고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 또는 미치환되는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기 또는 헤테로시클릭 기를 나타냄].
식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 및 Gb 는 동일하거나 또는 상이하고, 산소 또는 황 원자를 나타내고;
Ra 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 또는 미치환되는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬 기, 특히 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬 기를 나타내고;
Rb 는 -COOR3 기 (Rc 는 수소 원자 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타냄) 로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 독립적으로 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 는 산소 또는 황 원자를 나타내고, Gb 는 산소 원자를 나타내며;
Ra 는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬 기를 나타내고;
Rb 는 하나 이상의 -COORc 기 (Rc 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄) 로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 독립적으로 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 할로겐 원자 또는 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 는 산소 또는 황 원자를 나타내고, Gb 는 산소 원자를 나타내며;
Ra 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬 기를 나타내고;
Rb 는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 또는 미치환되고, 하나 이상의 -COORc 기 (Rc 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬 기를 나타냄) 로 치환되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내며;
Y4 및 Y5 는 (C1-C4)알킬 기를 나타낸다.
식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서, Gb 는 산소 원자이고, Rb 는 -COORc 기 (Rc 는 수소 원자 또는 미치환된 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬 기를 나타냄) 로 치환되는 (C1-C6)알킬 기이다.
식 (II) 의 화합물의 특정 구현예에서, Y1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 또는 미치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 포함하는 (C1-C6)알킬티오기이다.
특정 구현예에서, 식 (II) 의 화합물은 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온 (엘라피브라노르 또는 GFT505), 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-이소프로필옥시 카르보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시 페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸 옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필] 페녹시]-2-메틸프로판산 및 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산이소프로필 에스테르로 이루어진 군에서 선택된다.
보다 특정 구현예에서, PPAR 활성제는 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온 (또는 엘라피브라노르 - GFT505) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 양태에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
i) ROR감마 조절제, 특히 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
ii) PPAR 활성제, 특히 식 (II) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 엘라피브라노르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
특정 구현예에서, 조합 생성물은 하기를 포함하는 조성물이다:
i) ROR감마 조절제, 특히 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
ii) PPAR 활성제, 특히 식 (II) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 엘라피브라노르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
iii) 약학적으로 허용가능한 담체.
특정 구현예에서, 조합 생성물은 상기에서 언급한 임의의 질환의 치료에서 순차적, 개별적 또는 동시적 사용을 위한, 하기를 포함하는 부분의 키트이다:
i) ROR감마 조절제, 특히 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
ii) PPAR 활성제, 특히 식 (II) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 엘라피브라노르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 몇가지 다른 이점은 하기의 실시예를 읽음으로써 명백해질 것이며; 이들은 예시적인 데이터로서 간주되어야 하고, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
화학 명칭은 IUPAC 명명법을 따른다. 출발 물질 및 용매는 상업적 공급업자 (Acros Organic, Sigma Aldrich, Combi-Blocks, Fluorochem, Fluka, Alfa Aesar 또는 Lancaster) 로부터 구입하였으며, 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다. 일부 출발 물질은 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 공기 및 습도에 민감한 반응은 질소의 불활성 분위기 하에서 수행하였으며, 유리 제품은 오븐 건조시켰다. 반응 수율을 최적화하려는 시도는 없었다. 박층 크로마토그래피 (TLC) 는 Merck silica gel 60 UV254 (250 ㎛) 플레이트 상에서 수행하였다. 시각화는 자외선으로 달성하였다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck 로부터의 Geduran silica gel 60 (40 - 63 ㎛) 상에서 수행하였다. 융점 (mp) 은 Buchi Melting Point B-545 로 기록하였으며, 보정하지 않았다. 모든 마이크로파 조사 실험은 Biotage Initiator 마이크로파 장치에서 수행하였다. 1H 스펙트럼은 Bruker Advance I 분광계 상에서 300 MHz 로 기록하였다. 화학적 이동 (δ) 은 내부 표준으로서 중수소화 용매의 수소화 잔류물을 참조하여, ppm (백만분의 일) 으로 기록된다: DMSO-d6 의 경우 2.50 ppm, CDCl3 의 경우 7.26 ppm, 및 메탄올-d4 의 경우 3.31 및 4.78. 스펙트럼 분할 패턴은 다음과 같이 지정된다: s, 일중선; d, 이중선; dd, 이중 이중선; ddd, 이중 이중 이중선; t, 삼중선; dt, 이중 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 넓은 일중선. 커플링 상수 (J) 는 가장 가까운 0.1 Hz 에 대해서 인용된다. 모든 시험한 화합물은, Waters 컬럼 Symmetry C18 (3.5 ㎛, 4.6 * 75 ㎜) 을 구비한 Merck HITACHI Lachrom L-7000 시리즈 및 Merck HITACHI 다이오드 어레이 검출기 L-7455 상에서, MeOH / 0.1 % 의 포름산을 함유하는 Millipore 물의 구배를 사용하는 HPLC 에 의해 평가된, ≥ 95 % 의 화학적 순도를 나타냈다. 크로마토그램은 Lachrom 소프트웨어 버젼 890-8800-09 로 분석하였다. 질량 분석 측정은 Waters 컬럼 Symmetry C18 (3.5 ㎛, 4.6 * 75 ㎜) 을 사용하는, Waters 로부터의 Acquity QDa 검출기가 장착된 Alliance 2695 및 DAD 검출기 2998 상에서, MeOH / 0.1 % 의 포름산을 함유하는 Millipore 물의 구배를 사용하여 수행되거나 (크로마토그램은 Empower 3 소프트웨어로 분석하였다), 이들은 Waters 컬럼 Symmetry C18 (3.5 ㎛, 4.6 * 75 ㎜) 을 사용하는, Waters 2545 바이너리 (binary) 구배 모듈, Waters 2489 UV/가시광 검출기 및 Acquity QDa 검출기가 장착된 장치 상에서, MeOH / 0.1 % 의 포름산을 함유하는 Millipore 물의 구배를 사용하여 수행되었다 (크로마토그램은 MassLynx 4.1 로 분석하였다). 분취용 HPLC 는 Waters 컬럼 SymmetryPrep C18 (7 ㎛, 19 * 150 ㎜) 을 사용하는, Waters 2545 바이너리 구배 모듈, Waters 2489 UV/가시광 검출기, Acquity QDa 검출기 및 Waters 2767 샘플 매니저가 장착된 장치 상에서, MeOH / 0.1 % 의 포름산을 함유하는 Millipore 물의 구배를 사용하여 수행되었다 (크로마토그램은 MassLynx 4.1 로 분석하였다). 모든 용매는 HPLC 등급이다.
본 발명의 화합물은 하기에 제시된 합성의 일반적인 방법 및 일반적인 프로토콜에 따라서 제조된다. 식 (I) 의 화합물의 제조에 적합한 대표적인 절차는 중간체 (도 1 및 도 2) 및 최종 (도 3) 화합물에 대한 반응식에서 설명된다. 대안적인 치환기를 갖는 본 발명에 포함되는 추가의 화합물을 제조하기 위해서, 또는 보다 높은 수율 및/또는 보다 높은 순도로 이러한 화합물을 달성하기 위해서, 시약 및 조건이 채택될 수 있으며, 추가의 단계가 채용될 수 있다.
실시예 1: 본 발명에 따른 화합물의 합성을 위한 중간체의 합성
이하에서, "Ex. X" 로 명명되는 화합물은, 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 중간체 화합물이다.
일반적인 처리 및 정제 단계는 당업자에게 충분히 공지된 기술에 따라서, 또는 문헌에 기재된 바와 같이 수행된다: 반응물은 물, 염수 또는 sat. NH4Cl 로 켄칭하였다. 반응에 사용된 과량 또는 용매는 감압 하에서 제거하였다. 수성 층은 비-수혼화성 용매 (예를 들어, Et2O, EtOAc, CH2Cl2) 로 3 회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 를 통해 건조시키고, 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질의 정제는, conc. HCl 및 2 N NaOH 를 사용하는 이중 추출에 의해, 히드로클로라이드 형성에 의해, 또는 표준 혼합물 시스템 (시클로헥산/EtOAc, CH2Cl2/MeOH 및 CH2Cl2/EtOAc) 을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 상에서의 정제에 의해 실현하였다.
실시예 1a: 본 발명에 따른 화합물의 합성을 위한 산 중간체의 합성
중간체 Ex.1 : 2-[6-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]아세트산 (도 1A)
표 1.1
Figure pct00014
Figure pct00015
중간체 Ex.3 : 2-[6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트산 (도 1B)
표 1.2
Figure pct00016
Figure pct00017
중간체 Ex.4 : 2-(6-{4-[(tert-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일}피리딘-3-일)아세트산 (도 1C)
표 1.3
Figure pct00018
중간체 Ex.5: 2-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 히드로클로라이드 (도 1D)
표 1.4
Figure pct00019
Figure pct00020
중간체 Ex.6 : 2-[2-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 (도 1E)
표 1.5
Figure pct00021
Figure pct00022
중간체 Ex.7 : 2-[2-(4-아세틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 (도 1F)
표 1.6
Figure pct00023
Figure pct00024
중간체 Ex.9 : 2-{2-[4-(메톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피리미딘-5-일}아세트산 (도 1G)
표 1.7
Figure pct00025
Figure pct00026
중간체 Ex.10 : 1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]시클로프로판-1-카르복실산 (도 1H)
표 1.8
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
중간체 Ex.11 : 2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 히드로클로라이드 (도 1I)
표 1.9
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
중간체 Ex.12 : 2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]아세트산 (도 1J)
표 1.10
Figure pct00033
Figure pct00034
중간체 Ex.13 : 2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]아세트산 (도 1K)
표 1.11
Figure pct00035
Figure pct00036
중간체 Ex.14 : 2-[2-(3-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]아세트산 히드로클로라이드 (도 1L)
표 1.12
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 1b: 본 발명에 따른 화합물의 합성을 위한 아민 중간체의 합성
WO2016102633 에 기재된 절차에 따라 하기 아민을 수득하였다.
표 1.13
Figure pct00039
중간체 Ex.8 : (2,4-디메틸페닐)(5-메틸푸란-2-일)메탄아민 (도 2)
표 1.14
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 2: 본 발명에 따른 화합물의 합성
프로토콜 A: 치환된 산의 DMF (0.25 mmol/mL) 용액에, DMAP (2 내지 4 equiv), EDCI.HCl (1 내지 1.5 equiv) 및 치환된 아민 (1 equiv) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 교반하였다. 반응 완결 후 (TLC 로 모니터링함), sat. NH4Cl 또는 0.5 N HCl 을 첨가하고, 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 sat. NH4Cl 로 세척하고, MgSO4 를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켰다.
프로토콜 B:
단계 1: DMF (5 mL) 중 2-(6-브로모피리딘-2-일)아세트산 (266 mg, 1.23 mmol) 의 용액에 DMAP (150 mg, 1.23 mmol), EDCI.HCl (279 mg, 1.35 mmol) 및 [4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메탄아민 Ex.2 (350 mg, 1.23 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 교반하였다. 반응 완결 후 (TLC 로 모니터링함), sat. NH4Cl 을 첨가하고, 용액을 EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 sat. NH4Cl 로 세척하고, MgSO4 를 통해 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 물질을 용리액으로서 시클로헥산/EtOAc (70:30) 를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(6-브로모피리딘-2-일)-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드 (470 mg, 79%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
단계 2: 건조 톨루엔 (0.31 mmol/mL) 중 2-(6-브로모피리딘-2-일)-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드 (1 equiv), 치환된 피페라진 (2.5 equiv), Cs2CO3 (4 equiv), XPhos (0.1 equiv), Pd2(dba)3 (0.5 equiv) 의 용액을 밤새 N2 분위기 하에서 환류하였다. 반응을 TLC 로 모니터링하고, 완결 후 염수 이후 EtOAc 로 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 두 상을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 를 통해 건조시키고, 여과하고, 용액을 감압 하에서 농축시켰다.
표 2:
모든 NMR 을 DMSO-d6 에서 수행하였다
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 3: RORE 루시퍼라아제/RORγt 전사촉진 검정
RORγ 는 IL-17 프로모터에서의 보존된 비-암호화 서열 (CNS) 인핸서 요소에 결합한다는 것이 충분히 공지되어 있다. 따라서, 이러한 분석에서 RORγ-특이적 CNS 인핸서 요소 및 RORγt 과발현 플라스미드를 갖는 인간 IL-17 프로모터 단편을 함유하는 루시퍼라아제 리포터 유전자 구조물을 사용하여, RORγ 활성에 대한 화합물의 효과를 간접적으로 평가하였다. 시험 화합물에 의한 RORγ 활성의 저해는 리포터 구조물로 형질감염된 COS-7 세포에서의 루시퍼라아제 활성의 감소를 초래할 것이다.
COS-7 세포주 배양
원숭이 신장 COS-7 세포주를, 10 % 우태 혈청, 1 % 소듐 피루베이트, 1 % 필수 아미노산 및 1 % 항생제가 보충된 표준 배양 배지 둘베코 변형 이글 최소 (DMEM) 배지 내에서, 5 % CO2 및 95 % 공기의 가습 분위기 하에 37 ℃ 에서 유지시킨다. 배양 배지는 2 일 마다 교체하였다.
구조물 설명
RORy-특이적 CNS 인핸서 요소를 함유하는 4.3 Kb 인간 IL-17 프로모터를 인간 게놈 DNA 로부터 PCR 증폭시키고, pGL3-TKLuc2Cp 리포터 플라스미드에 클로닝하였다. RORγt 를 과발현시키기 위해서, 인간 RORγt 의 전장 cDNA (공개된 서열 NM 001001523 과 동일함) 를 임의의 제한없이 pcdna3.1DV5-His-topo 에 클로닝하여, RORyt 과발현 플라스미드 "RORyt_FL_h_pcDNA3.1DV5-His-TOPO_1" 을 생성하였다.
COS-7 세포 형질감염
루시퍼라아제 리포터 플라스미드 및 RORγt 과발현 플라스미드를 4 μL JetPEITM/㎍ 의 DNA 를 사용하여 COS-7 세포주에 형질감염시켰다. 간략하게, 150 ng 의 DNA (RORE-Tk Luc2Cp 와 cDNA RORγt 사이의 비율 1/2 또는 음성 대조군을 위한 빈 벡터) 를 225 ㎤ 배양 플라스크에서, 완전 배지 (cos-7 세포주 배양 참조) 에서 접착성 COS-7 세포를 형질감염시키는데 사용하였다. 세포를 5 % CO2 및 95 % 공기의 가습 분위기 하에서 24 시간 동안 배양하였다.
이어서, 세포를 분리하고 (트립신을 사용함), 300 g 에서 10 분 동안 원심 분리에 의해 세척하였다. 세포 펠렛을 무혈청/무페놀 레드 DMEM 에 재현탁시키고, 10000 세포/웰의 밀도로 384 웰 플레이트에 접종한 후, 4 h 동안 37 ℃ 에서 배양하였다.
검정
화합물을 100 % DMSO 에 용해시켜 10 mM 저장 용액을 수득하였다. 각 화합물에 대해, 시험 농도를 Genesis Freedom 200TM (TECAN) 을 사용하여 무혈청/무페놀 레드 DMEM 에 희석시키고, 세포에 첨가하여 0.3 % DMSO 최종 농도 (웰 당 40 μL 의 최종 부피) 를 수득하였다. T091317 을 대조 화합물로서 사용하였다. 세포를 5 % CO2 및 95 % 공기의 가습 분위기 하에 37 ℃ 에서 추가로 20 h 시간 동안 화합물의 존재하에서 배양하였다.
이어서, 루시퍼라아제 활성을 40 μL/웰의 정상 Glo 루시퍼라아제 검정 시스템 (Promega, Madison, WI) 을 사용하여, 실온에서 30 분 동안 배양 후에 측정하였다. 발광을 Ultra384 판독기 (TECAN) 를 사용하여 평가하였다. GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad Software V5.02, San Diego California USA) 를 사용하여, 데이터를 수집하고 분석하였다. IC50 (μM) 및 Emax (%) 를 각 화합물에 대해 보고하였다.
결과:
RORγt 활성에 대한 대조 화합물의 효과: 이러한 검정에서, 대조 화합물 T091317 은 RORγt 활성에 대해 0.2 μM 의 IC50 및 83.7 % 의 Emax 를 갖는 저해를 나타냈다.
식 (I) 에 속하는 몇몇 화합물은 상이한 수준에서 RORγ 의 높은 전사 활성을 저해한다. 이러한 화합물, 특히 Cpd. 6, 7, 및 9 는 1 내지 10 μM 에 포함된 IC50 을 나타냈다. Cpds 1-5, 8, 10, 및 13-16 은 0.1 내지 1 μM 에 포함된 IC50 을 나타냈다. 최상의 화합물 (예컨대 Cpd. 11, 12 및 17) 은 0.1 μM 보다 열등한 IC50 을 나타냈다.
또한, 이 화학 계열로부터의 화합물의 주요 부분은, 이 실험에서 음성 대조군으로서 사용된 빈 벡터로 형질감염된 세포로부터 수득한 리포터 신호로부터 판단했을 때, 30 μM 에서 세포 독성 효과를 나타내지 않았다.
실시예 4: FRET
일반적인 고려 사항
시간-분해 FRET (TR-FRET) RORγt 공활성제 검정을 사용하여, 리간드-의존성 공활성제 변위를 갖는 RORγ 조절제 화합물을 확인하였다. 검정은 d2-표지된 항-GST 항체, 핵 수용체 공활성제 단백질 RIP140 으로부터 유도된 합성 N-말단 비오틴화 펩티드, 및 글루타티온-S-트랜스퍼라아제 (GST) 로 태그된 RORγt 리간드-결합 도메인 (RORγt-LBD) 을 사용한다. RORγ-펩티드 상호 작용에 대한 화합물의 영향은 관심의 결합 파트너에 부착된 수용체 형광단으로의 공여체로부터의 결합 의존성 에너지 전달에 의존한다. RORγ 는 지속적으로 활성이기 때문에, 스트렙트아비딘-테르븀 콘쥬게이트 표지된-공활성제 펩티드는 리간드의 부재하에서 동원되고, 항-GST 항체 상의 테르븀 d2 는 340 ㎚ 에서 여기되며, 에너지는 공활성제 펩티드 상의 테르븀 표지로 이동하고, 665 ㎚ 에서의 발광으로서 검출된다. 화합물 형광으로부터의 백그라운드를 감소시키기 위해, TR-FRET 방법은 일반적인 형광단 표지 및 시간 분해 검출을 이용한다.
검정
검정은 384 웰 플레이트에서, 20 nM GST 에 융합된 재조합 발현 RORγ-LBD, 30 nM N-말단 비오틴화 펩티드, 1 nM 스트렙트아비딘-테르븀 콘쥬게이트 및 20 nM d2 표지된 항-GST 를 함유하는 CHAPS 완충액 (2 mM CHAPS; 1 mM DTT, 2 mM EDTA; 0.1 % BSA) 에서, 20 ㎕ 의 최종 부피로 수행하였다. 시험 화합물을 10 mM 저장 용액을 사용하여 희석시켰다. 이 시험에서 사용된 최종 화합물 농도의 범위는 0.3 nM 내지 30 μM (로그자) 이었다. 샘플의 DMSO 함량은 1 % 로 유지하였다. 검정은 384 웰 플레이트 (Falcon) 에서, 실온에서 2 시간 동안 암실에서 평형화시켰다. 신호는 Ultra384 판독기 (TECAN) 에 의해 검출하였다. 665 ㎚ 와 620 ㎚ 에서의 발광 사이의 비율을 플롯하여 결과를 시각화하였다. RORγ-펩티드 형성의 기본 수준은 첨가된 화합물의 부재하에서 관찰된다. 공활성제 전위를 촉진하는 화합물은 시간-분해 형광 신호에서 농도-의존성 감소를 유도한다. GraphPad Prism 소프트웨어 (GraphPad Software V5.02, San Diego California USA) 를 사용하여, 데이터를 수집하고 분석하였다. IC50 (μM) 및 Emax (%) 를 각 화합물에 대해 보고하였다.
결과:
RORγt 활성에 대한 대조 화합물의 효과: 이러한 분석에서, 대조 화합물 T091317 은 RORγt 활성에 대해 0.097 μM 의 IC50 및 37 % 의 Emax 를 갖는 저해를 나타냈다.
식 (I) 에 속하는 몇몇 화합물은 리간드 의존성 공활성제 RORyt 결합을 저해한다.
Cpd 3, 6-8, 및 16 은 0.1 μM 내지 1 μM 에 포함된 IC50 을 나타냈다.
최상의 화합물 (예컨대 Cpd. 1-2, 4-5, 9-15, 및 17) 은 0.1 μM 보다 열등한 IC50 을 나타냈다.
실시예 5: EL4 뮤린 림프종으로부터의 IL-17 분비
인간 RORγt 를 과발현하는 뮤린 EL-4 림프종 세포주를 이 기능 검정에 사용하여, IL-17 사이토카인 분비를 저해하는 화합물의 능력을 평가하였다.
EL-4 세포 형질감염
EL-4 세포를 5 % CO2 및 95 % 공기의 가습 분위기 하에 37 ℃ 에서, 10 % 우태 혈청, 1 % 소듐 피루베이트, 1 % 필수 아미노산 및 1 % 항생제가 보충된 표준 배양 배지 RPMI 에서 유지시켰다. 배양 배지는 2 일 마다 교체하였다. EL4 세포를, hRORγt (공개된 서열 NM 001001523 과 동일한 서열) 를 암호화하는 플라스미드로 형질감염시켰다. EL4 세포의 형질감염은 EL4 세포 (Amaxa Cell Line Nucleofector Kit L, Amaxa Biosystems) 에 대해, Amaxa 전기 천공 장치 (Amaxa Biosystems, Germany) 를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 수행하였다. 간략하게, 1 ㎍ 의 DNA / 1 백만 세포를 EL-4 세포를 형질감염시키는데 사용하였다. 세포/DNA 현탁액을 인증된 큐벳으로 이동시키고, 적절한 Nucleofector® 프로그램을 사용하여 RORγt 플라스미드의 전기 천공을 수행하였다.
IL-17 분비 검정
세포를 150000 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고, 이어서 지시된 농도의 본 발명의 화합물로 처리하고, 5 % CO2 및 95 % 공기의 가습 분위기 하에 37 ℃ 에서 24 시간 동안 배양하였다. EL-4 세포를 시험 화합물 (RORγ 조절제) 로 전처리하고, 5 % CO2 및 95 % 공기의 가습 분위기 하에 37 ℃ 에서 추가로 24 시간 동안 시험 화합물 농도의 존재하에서, PMA (10 ng/mL) 및 이오노마이신 (1 μM 최종 농도) 으로 자극시켰다. 이어서, 상청액을 수집하여 (300 g 에서 10 분 동안 원심분리 후), 제조사의 프로토콜에 따라, HTRF (CisBio, France) 또는 ELISA (R&D Systems Europe) 에 의해 IL-17 의 농도를 결정하였다.
결과:
상기에서 나열한 많은 화합물을 인간 RORγt-형질감염된 EL4 T 세포에서의 IL-17 분비 저해에 대해 평가하였다. 이러한 검정으로부터의 데이터는 RORE Tk luc/RORγt 검정에서 관찰된 활성과 상호 관련이 있다.
모든 시험된 화합물은 1 μM 보다 열등한 IC50 을 나타냈다.
참조문헌
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053

Claims (16)

  1. 식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00054

    [식 중,
    R1a 는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기 (NO2), (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 아미노 기, (C1-C6)알킬아미노 기, (C1-C6)디알킬아미노 기, 또는 헤테로시클릭 기이고;
    R1b 는 수소 원자, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로시클릭 기이고;
    R1c 는 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 헤테로시클릭 기, 시아노 기, 아미도 기 또는 히드록실 기이고;
    R1d 및 R1e 는, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, (C1-C6)알킬옥시 기 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    하나 이상의 R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R1e 는 수소 원자가 아니고;
    R2 는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C2-C6)알케닐 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C2-C6)알키닐 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C3-C14)시클로알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C6-C14)아릴 기 또는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 헤테로시클릭 기이고;
    R'2 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, (C2-C6)알케닐 기, (C2-C6)알키닐 기, (C3-C14)시클로알킬 기, (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 (C6-C14)아릴 기 또는 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환된 헤테로시클릭 기거나;
    R2 및 R'2 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 기 또는 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    L1 은 NR7-CO-CH2, NR7-CO-, NR7-CO-C(CH3)2, CO-NH-CH2, CO-NH 또는 CO-NH-C(CH3)2 기이고;
    R7 은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    L2 는 결합, (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기 또는 CR8R'8 기를 나타내고;
    단, L1 이 NR3-CO- 또는 CO-NH 기인 경우, L2 는 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기, 또는 CR8R'8 기를 나타내고;
    R8 및 R'8 은 독립적으로, 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R8 및 R'8 은 임의로 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 기를 형성할 수 있고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5 는, 독립적으로, CH 기, C-R4 기, C-X6 기 또는 질소 원자이고;
    하나 이상의 X1, X2, X3, X4, 및 X5 는 질소 원자이고;
    X6 및 X7 은 독립적으로 CH 기 또는 질소 원자이고;
    R3 은 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기, SO2R' 기, COOR' 기, 아미도 기, (C1-C6)알킬아미도 기, 또는 (C1-C6)디알킬아미도 기이고;
    R' 는 (C1-C6)알킬 기이고;
    R4 는 수소 원자, (C1-C6)알킬 기, 또는 할로겐 원자임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1a 가 수소 원자, 할로겐 원자, 니트릴 기, 니트로 기 (NO2), (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬옥시 기, (C1-C6)알킬티오 기, 아미노 기, (C1-C6)알킬아미노 기, (C1-C6)디알킬아미노 기, 피페리디닐 기, 피롤리디닐 기, 또는 아제파닐 기이고, 상기 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 아제파닐 기가 하나 이상의 (C1-C6)알킬 기로 임의 치환될 수 있고;
    R1b 가 수소 원자이고;
    R1c 가 (C1-C6)알킬 기이고;
    R2 가 (C1-C6)알킬 기, (C3-C14)시클로알킬 기, (C6-C14)아릴 기, 또는 헤테로아릴 기이고, R'2 가 수소 원자인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X6 이 질소 원자이고, X7 이 CH 기인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 이 NR7-CO-CH2, NR7-CO-C(CH3)2, CO-NH-CH2, 또는 CO-NH-C(CH3)2 기이고, L2 가 결합인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, L1 이 NR7-CO-, 또는 -CO-NH- 기이고, L2 가 식 (III) 의 시클로프로필 기인 화합물:
    Figure pct00055
    .
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 가 수소 원자인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1d 및 R1e 가 수소 원자인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 가 헤테로시클릭 기이고,
    R1c 가 (C1-C6)알킬 기이고,
    R2 가 헤테로시클릭 기이고,
    L1 이 NH-CO-CH2 기를 나타내고,
    L2 가 결합이고,
    고리
    Figure pct00056
    가 L 기의 파라 또는 메타 위치이고,
    X6 이 질소 원자이고, X7 이 CH 기이고,
    R3 이 수소 원자, 카르보닐(C1-C6)알킬 기, SO2R' 기, 또는 COOR' 기를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-[6-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    2-[6-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    tert-부틸 4-{5-[({[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}카르바모일)메틸]피리딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트;
    2-[2-(4-메탄술포닐피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    2-[2-(4-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    2-[2-(4-아세틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-[(2,4-디메틸페닐)(5-메틸푸란-2-일)메틸]아세트아미드;
    메틸 1-{5-[({[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}카르바모일)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실레이트;
    2-[2-(4-아세틸피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    1-{5-[({[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}카르바모일)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실산;
    N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}-2-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]아세트아미드;
    1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}시클로프로판-1-카르복사미드, 및
    2-[6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    2-[5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    2-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드;
    N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}-2-{6-[4-(트리플루오로아세틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일}아세트아미드; 및
    2-[2-(3-메탄술포닐피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]-N-{[4-메틸-2-(피페리딘-1-일)페닐](5-메틸푸란-2-일)메틸}아세트아미드.
  10. 하기를 포함하는 조합 생성물:
    i) 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    ii) 또 다른 치료 활성제, 예컨대 PPAR 활성제.
  11. 제 10 항에 있어서, 구성 요소 ii) 가 엘라피브라노르 (Elafibranor) 또는 셀라델파르 (seladelpar), 사로글리타자르 (saroglitazar), 라니피브라노르 (lanifibranor), 피오글리타존 (pioglitazone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조합 생성물.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 조합 생성물이 구성 요소 i) 및 ii) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물인 조합 생성물.
  13. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 조합 생성물이 순차적, 개별적 또는 동시적 사용을 위한, 구성 요소 i) 및 ii) 를 포함하는 부분의 키트인 조합 생성물.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 구성 요소 i) 및 ii) 가 주사 가능한 현탁액, 겔, 오일, 알약, 타블렛, 좌약, 분말, 캡슐, 에어로졸, 연고, 크림, 패치, 또는 연장된 및/또는 느린 방출을 위한 생약 형태의 수단으로 제형화되는 조합 생성물.
  15. 의약으로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  16. 자가면역 질환, 자가면역-관련 질환, 염증성 질환, 대사성 질환, 섬유성 질환, 및 담즙 정체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 조합 생성물.
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