KR20230113569A - 융합된 트라이사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의약에서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 융합된 트라이사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의약 적용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 일반 화학식 (I)으로 나타낸 융합된 트라이사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 치료제로서 이의 용도, 특히 TLR7/8/9 억제제로서의 용도, 및 염증성 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에서의 용도에 관한 것이다. 일반 화학식 (I)에서 각각의 기의 정의는 명세서에 정의된 바와 같다:
Description
본 발명은 약학 분야에 속하며, 융합된 트라이사이클릭 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반 화학식 (I)의 융합된 트라이사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 치료제로서 이의 용도, 구체적으로 TLR7/8/9 억제제로서 이의 용도 및 염증성 및 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
톨 유사 수용체(Toll-like receptors; TLR)는 인간의 건강을 보호하는 첫 번째 방어선에 관여하며 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하는 데 중요한 역할을 하는 진화적으로 보존된 막횡단 선천성 면역 수용체의 한 부류이다(Kawai, T., et al., Nature Immunol., 11, 2010, 373-384). TLR은 다양한 면역 세포에서 발현되며 발현 부위에 따라 크게 세포막에서 발현되는 TLR(TLR1/2/4/5/6) 및 엔도솜(endosome) 막에서 발현되는 TLR(TLR3/7/8/9)의 두 가지로 분류될 수 있으며, 이들은 PAMP의 다양한 성분 및 분자를 인식한다. TLR7/8/9는 주로 DC 세포 및 B 세포에서 높게 발현된다. TLR7/8은 주로 ssRNA를 인식하고, TLR9는 주로 CpG-DNA를 인식한다. TLR7/8/9는 리간드에 결합할 때 활성화되고 세포질의 어댑터 단백질 MyD88에 결합하여, NF-κB 및 IRF 경로를 시작하고 DC 세포를 활성화하여 I형 및 다양한 기타 염증성 사이토카인을 생성한다. B 세포에서, TLR7/8/9는 핵산 물질과 결합하여 B 세포가 항핵 항체(antinuclear antibody)를 생산하는 과정에서 중요한 역할을 하고, DC 세포에서 분비되는 I형 인터페론은 이러한 자가면역 B 세포의 증식과 활성화를 더욱 촉진하게 되어, 다양한 염증 반응을 일으킨다.
전신 홍반성 루푸스(SLE)는 자가면역 결합 조직 질환이다. SLE에 대한 1차 임상 약물에는 호르몬, 면역억제제 및 항말라리아제의 세 가지 주요 부류가 있다. 금세기에는, FDA의 승인을 받은 신약은 단 하나, 벨리무맙(belimumab)이다. 그러나, 이는 SLE 환자의 일부에서만 적당하며 지연된 효능을 나타낸다(Navarra, S. V., et al., Lancet 2011, 377, 721). 치료는 매우 제한적이다. 따라서, 환자 인구의 더 많은 부분을 돕고 장기간 사용하기에 안전한 새로운 치료법이 절실히 필요하다. TLR7/9 및 I형 인터페론의 발현은 전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 PBMC에서 상당히 상향조절된 것으로 밝혀졌다(Beverly D.LC, et al., Mol Immunol., 2014, 61:38-43). TLR7의 과발현은 마우스의 자가면역 질환 및 자가염증을 악화시킬 수 있는 반면에(Santiago-Raber ML, et al., J Immunol., 2008, 181:1556-1562), TLR7/9의 기능적 억제는 B6-Fas lpr 및 BXSB 마우스와 같은 루푸스 마우스의 병리를 개선할 수 있다(Dwight H.Kono, et al., PNAS, 2009, 106(29): 12061-12066). TLR7/8/9와 항핵 항체 및 I형 인터페론의 밀접한 관계를 고려할 때, TLR7/8/9를 표적화하는 소분자 억제제가 SLE를 치료할 가능성이 매우 높다.
개시된 TLR7/8/9 억제제의 특허 출원은 WO 2019233941A1, WO 2020020800 A1, WO 2018049089A1, WO 2017106607A1, CN 109923108A, WO 2020048605A1 등을 포함한다.
본 발명의 목적은 하기 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NRgRL, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬은 임의적으로 알콕시, 할로알콕시, 시아노, -NR7R8, -C(O)NR7R8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
L은 화학 결합, NRL, 산소 원자, 황 원자, 및 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rg 및 RL은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R4a는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -NRcRd, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -S(O)2R9, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc, Rd, R7, 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R9은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NRgRL, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 화학 결합, NRL, 산소 원자, 황 원자, 및 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rg 및 RL은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R4a는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -NRcRd, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -S(O)2R9, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc, Rd, R7, 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R9은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NRgRL, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 화학 결합, NRL, 산소 원자, 황 원자, 및 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rg 및 RL은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R4a는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -S(O)2R9, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R9은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -S(O)2R9, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R9은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 A, R0, R1 내지 R4, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 A, R0, R1 내지 R4, R4a, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I) 또는 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 하기 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, R4a, J, k, n, s, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I) 또는 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 하기 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, J, k, n, s, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아미노, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 아미노, 및 피페라지닐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 또는 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 하기 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이고;
Rx는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 또는 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 하기 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, Rd, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 A는 피리디닐 또는 이고; 더욱 바람직하게는, 고리 A는 피리디닐이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 J는 0 또는 1이고, k는 1 또는 2이고; 바람직하게는, J는 1이고, k는 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 또는 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R0는 수소 원자, C1-6 알킬, -NRgRL, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고, L, 고리 C, R5, R7, R8, Rg, RL, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R0는 수소 원자 또는 이고, L, 고리 C, R5, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 가장 바람직하게는, R0는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 Y가 질소 원자인 경우, R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 C1-6 알킬은 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고; Y가 CR4a인 경우, R0는 -NRgRL 또는 이고, L, 고리 C, R4a, R5, R7, R8, Rg, RL, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 또는 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R0는 수소 원자, C1-6 알킬, -NRgRL, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, L, 고리 C, R5, Rg, RL, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 Y가 질소 원자인 경우, R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Y가 CR4a인 경우, R0는 -NRgRL 또는 이고, L, 고리 C, R4a, R5, Rg, RL, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, Y가 질소 원자인 경우, R0는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; Y가 CR4a인 경우, R0는 -NRgRL 또는 이고, L, 고리 C, R4a, R5, Rg, RL, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 C1-6 알킬은 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고, L, 고리 C, R5, R7, R8, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R0는 수소 원자 또는 이고, L, 고리 C, R5, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같고; 가장 바람직하게는, R0는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, L, 고리 C, R5, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R0는 -NRgRL 또는 이고, L, 고리 C, R5, Rg, RL, 및 t는 일반 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 또는 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R7 및 R8은 둘 다 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I) 또는 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 Rg는 수소 원자이고, RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, Rg 및 RL은 둘 다 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 L은 NRL 또는 C1-6 알킬렌, RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, L은 NRL 또는 C1-6 알킬렌이고, RL은 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 고리 C는 테트라하이드로푸라닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸 및 피리디닐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, 고리 C는 바이사이클로[2.2.2]옥틸 또는 피리디닐이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 L은 NRL 또는 C1-6 알킬렌; RL 은 수소 원자 또는 C1-6 알킬; 및/또는 고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 L은 C1-6 알킬렌이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 C는 피리디닐이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬; 바람직하게는, 고리 C는 바이사이클로[2.2.2]옥틸이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 L은 NRL이고, RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, L은 NRL이고, RL은 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 고리 C는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 C는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고; 더욱 바람직하게는, 고리 C는 테트라하이드로푸라닐이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 L은 NRL, 및 RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 및/또는 고리 C는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R1은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고; 더욱 바람직하게는, R2는 아이소프로필 또는 테트라하이드로피라닐(예를 들어, )이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R2는 C1-6 알킬이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R4는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R4a는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, -NRcRd, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 아미노, 및 피페라지닐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자 또는 피페라지닐이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R5는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R5는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R5는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 바람직하게는, n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 바람직하게는, s는 0 또는 1이고; 더욱 바람직하게는, s는 0이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 바람직하게는, t는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (V) 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 t는 1, 2, 3, 또는 4이고; 바람직하게는, t는 1 또는 2이고; 더욱 바람직하게는, t는 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고; 더욱 바람직하게는, 고리 D는 피페라지닐이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 Rd는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, Rd는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이루어진 군으로부터 선택되고; Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴이루어진 군으로부터 선택되고; Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; t는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R5는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아미노, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; t는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -NRcRd 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고; Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; t는 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 R1은 C1-6 알킬이고; n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알킬이고; s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서 각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알킬이고; s는 0 또는 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
R4a는 수소 원자이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, -NRgRL, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고;
L은 C1-6 알킬렌 또는 NRL이고;
Rg는 수소 원자이고;
RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
R4a는 수소 원자이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, -NRgRL 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌 또는 NRL이고;
Rg는 수소 원자이고;
RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
R4a는 수소 원자이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, -NRgRL 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌 또는 NRL이고;
Rg는 수소 원자이고;
RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
R4a는 수소 원자이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, -NRgRL 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 NRL이고;
Rg는 수소 원자이고;
RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐 또는 이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이때 C1-6 알킬은 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알킬이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0 또는 1이고;
t는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐 또는 이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이때 C1-6 알킬은 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 테트라하이드로푸라닐, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 및 피리디닐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -NRcRd 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 원자이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이고;
t는 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아미노, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 1이고;
t는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
R0는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 1이고;
t는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐 또는 이고;
R0는 수소 원자 또는 이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 바이사이클로[2.2.2]옥틸 또는 피리디닐이고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 원자이고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -NRcRd 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
t는 1이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐 또는 이고;
R0는 수소 원자 또는 C1-6 알킬이되, 이때 C1-6 알킬은 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 원자이고;
R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
R0는 수소 원자이고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬이고;
R3는 수소 원자이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아미노, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이고;
t는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아미노, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 1이고;
t는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 1이고;
t는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 피리디닐이고;
고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
Rx는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 원자이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이고;
t는 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 피리디닐이고;
고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
Rx는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소 원자이고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 원자이고;
R4는 수소 원자이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 1이고;
t는 2이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬이고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 원자이고; J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이고;
t는 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐이고;
L은 C1-6 알킬렌이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬이고;
R5는 수소 원자이고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬 또는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이고;
R3는 수소 원자이고;
R4는 수소 원자이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 1이고;
t는 2이다.
표 A. 본원에 개시된 전형적인 화합물은 하기 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 또 다른 양태는 하기 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 A, R1 내지 R4, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (II)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 일반 화학식 (IVA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 A, R1 내지 R4, R4a, RL, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (IV)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 A, R1 내지 R4, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (II)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 일반 화학식 (VA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이고;
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (V)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 일반 화학식 (VIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, Rd, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (VI)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 상기 식에서
고리 A는 피리디닐 또는 이고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R2는 C1-6 알킬이고;
R3는 수소 원자이고;
J는 1이고, k는 1이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이다.
표 B. 본 발명의 전형적인 중간체 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 또 다른 양태는 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은
일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R0-X 의 친핵성 치환 반응을 수행하여 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고;
R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬은 임의적으로 알콕시, 할로알콕시, 시아노, -NR7R8, -C(O)NR7R8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게는, R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 화학 결합 또는 알킬렌이되, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, n, s, t, J, 및 k는 일반 화학식 (II)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은
일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 일반 화학식 (XI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고;
L은 화학 결합 또는 알킬렌이되, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, n, s, t, J, 및 k는 일반 화학식 (IIG)의 화합물에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은
일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하여 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 A, R1 내지 R4, n, s, J, 및 k는 일반 화학식 (IIA)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은
일반 화학식 (IVA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 일반 화학식 (IVB)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하여 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
L은 NRL이고;
RL은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, R4a, n, s, t, J, 및 k는 일반 화학식 (IV)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은
일반 화학식 (VA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하는 단계, 및 임의적으로, 알킬화 시약 Rx-W과 추가 반응을 수행하여 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
W는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이고;
Rx는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이고;
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (V)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은
일반 화학식 (VIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하여 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, Rd, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (VI)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI) 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 바람직하게는 TLR7을 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 또는 TLR7 및 TLR8을 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 또는 TLR7 및 TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TLR7, TLR8, 및 TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서의 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 염증성 또는 자가면역 질환은 바람직하게는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증(MS), 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9를 억제하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료적 유효량의 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 TLR7, TLR8, 또는 TLR9, 바람직하게는 TLR7, 바람직하게는 TLR7 및 TLR8, 바람직하게는 TLR7 및 TLR9를 억제하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료적 유효량의 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 TLR7, TLR8 및 TLR9를 억제하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료적 유효량의 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은, 치료적 유효량의 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 염증성 또는 자가면역 질환은 바람직하게는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증(MS), 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TLR7 및/또는 TLR8 및/또는 TLR9의 억제에 사용하기 위한 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TLR7, TLR8, 또는 TLR9의 억제, 바람직하게는 TLR7의 억제, 또는 TLR7 및 TLR8의 억제, 또는 TLR7 및 TLR9의 억제에 사용하기 위한 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TLR7, TLR8, 및 TLR9의 억제에 사용하기 위한 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 또는 일반 화학식 (VI)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 염증성 또는 자가면역 질환은 바람직하게는 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증(MS), 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
TLR7, TLR8, 또는 TLR9의 선택적 억제제로서 이들의 활성의 관점에서, 일반 화학식 (I), 일반 화학식 (II), 일반 화학식 (IIG), 일반 화학식 (III), 일반 화학식 (IV), 일반 화학식 (V), 및 일반 화학식 (VI)의 화합물, 및 표 A에 나타난 화합물은 TLR7, TLR8, 또는 TLR9 패밀리 수용체와 관련된 질환을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 이러한 질환은 각각, 염증성 질환(예컨대, 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 이식편대숙주질환, 동종이식 거부반응, 만성 폐쇄성 폐질환 등), 자가면역 질환(예컨대, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신장염, 피부 루푸스, 건선 등); 자가 염증성 질환(크라이오프린 관련 주기적 증후군(CAPS), TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 가족성 지중해열(FMF), 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍 및 통풍성 관절염 포함); 대사성 질환(제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증 및 심근경색 포함); 파괴성 골 질환(예컨대, 골 흡수성 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종 관련 골 질환), 증식성 질환(예컨대, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 혈관성 질환(예컨대, 안구 신생혈관 장애 및 영아 혈관종), 감염성 질환(예컨대, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔증); 신경 퇴행성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상으로 인한 신경 퇴행성 질환), 종양 질환(예컨대, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종), 및 바이러스 질환(예컨대, HIV 감염 및 CMV 망막염, 에이즈)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 화합믈로 치료될 수 있는 구체적인 병태 또는 질환은, 췌장염(급성 또는 만성), 천식, 알러지, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선, 이식편대 숙주 질환, 내독소 유발 염증 반응, 결핵, 죽상 경화증, 근육 퇴화, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 대량의 호중구 침윤을 특징으로하는 질병; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 흡수 질환, 동종이식 거부반응, 감염으로 인한 발열 및 근육통, 감염으로 인한 2차 악액질, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 궤양성 대장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌허혈 또는 외상성 손상으로 인한 신경 퇴행성 질환; 안구 신생 혈관 형성 및 영아 혈관종을 포함한 혈관 신생 장애, 급성 간염 감염(A형 간염, B형 간염, C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, 에이즈, ARC 또는 악성 종양, 헤르페스를 포함한 바이러스성 질환; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중으로 인한 허혈 심장 마비, 장기 저산소증, 혈관 증식, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈 유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제-2와 관련된 질환 및 심상성 천포창을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치료 방법에서, 병태는 크론병, 궤양성 대장염, 동종이식 거부반응, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안적으로 바람직한 치료 방법에서, 병태는 뇌졸중으로 인한 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로 인한 심장허혈 재관류 손상을 포함한 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 치료 방법에서, 병태는 다발성 골수종이다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래의 방법에 의해 본 발명의 조성물을 제형화한다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구 투여, 주사 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 주사제, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지 또는 시럽과 같은 지속 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다.
일반적인 가이드로서, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량의 형태 또는 환자가 자가 투여할 수 있는 단일 용량의 형태이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 사쉐, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재생 분말 또는 액체 제형일 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1-1000 mg일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 화합물 이외에, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
정제는 활성 성분 및 혼합에 사용되며 정제 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 약물의 맛을 은폐하거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐 약물의 지속 방출을 가능하게 하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 불활성 고체 희석제 또는 수용성 담체 또는 오일 비히클과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 경구 제형이 또한 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질 및 혼합에 사용되고 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료 및 하나 이상의 감미료를 포함할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 감미료 및 착향료를 첨가하여 입맛에 맞는 제형을 제공할 수 있다. 조성물을 보존하기 위해 항산화제를 첨가할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연적으로 발생하는 인지질일 수 있으며, 에멀젼은 또한 감미료, 착향료, 방부제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제형은 활성 성분이 오일 상에 용해된 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사제 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈류에 대량으로 국부적으로 주사될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해 연속 정맥 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 예시로는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥 내 주사 펌프가 있다.
본 발명의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 오일 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매로 제조된 멸균 주사제 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 모든 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 주위 온도에서는 고체이지만 직장에서는 액체인, 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액으로 제형화된 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제조할 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용, 질병의 중증도 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한, 투여 방식, 화합물의 1일 투여량 또는 약제학적으로 허용되는 염의 종류와 같은 최적의 치료 요법은 통상적인 치료 요법에 따라 검증될 수 있다.
용어의 정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용되는 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내기 20개의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의) 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형-사슬 지방족 탄화수소 기(즉, C1-20 알킬)를 지칭한다. 알킬은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, C1-12 알킬), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기(즉, C1-6 알킬)이다. 알킬의 비제한적인 예시는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 이들의 다양한 측쇄 이성질체 등을 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 기가 가장 바람직하며; 비제한적인 예시는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같고; 1 내지 20개의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의) 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-20 알킬렌). 알킬렌은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기(즉, C1-12 알킬렌), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기(즉, C1-6 알킬렌)이다. 알킬렌의 비제한적인 예시는, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬렌은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴(sulfhydryl), 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클로알킬싸이오, 및 옥소 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의(바람직하게는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) -CH2-가 N, O, 및 S으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 헤테로알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알케닐"은 분자 내 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 2 내지 12개의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의) 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-12 알케닐). 알케닐은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기(즉, C2-6 알케닐)이다. 비제한적인 예시는 에테닐, 프로페닐, 아이소프로페닐, 부테닐 등을 포함한다. 알케닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알키닐"은 분자 내 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 2 내지 12개의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12개의) 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-12 알키닐). 알키닐은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기(즉, C2-6 알키닐)이다. 비제한적인 예시는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 알키닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 비제한적인 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 알콕시는 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 이때 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의) 탄소 원자(즉, 3- 내지 20-원 사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 12-원 사이클로알킬), 더욱 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 8-원 사이클로알킬), 및 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 6-원 사이클로알킬)를 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스파이로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스파이로 사이클로알킬"은 고리가 하나의 탄소 원자(스파이로 원자로 지칭)를 공유하는 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 고리 사이에 공유된 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로 사이클로알킬은 모노스파이로 사이클로알킬 또는 폴리스파이로 사이클로알킬(예를 들어, 바이스파이로 사이클로알킬), 바람직하게는 모노스파이로 사이클로알킬 및 바이스파이로 사이클로알킬, 및 더욱 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 또는 6-원/6-원 모노스파이로 사이클로알킬일 수 있다. 스파이로 사이클로알킬의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
용어 "융합된 사이클로알킬"은 고리가 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 5- 내지 20-원 모든-탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 등일 수 있고, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 더욱 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원, 또는 7-원/6-원 바이사이클릭 알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
용어 "가교된 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 모든-탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 등, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 테트라사이클릭, 및 더욱 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
사이클로알킬 고리는 상기 기재된 사이클로알킬(모노사이클릭, 스파이로, 융합된, 및 가교된 사이클로알킬 포함)이 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합한 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이고; 비제한적인 예시는 , , 등, 바람직하게는 및 를 포함한다.
사이클로알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 그 중 하나 이상은 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 이때 황은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성)(단 -O-O-, -O-S-, 또는 -S-S-의 고리 부분은 제외); 다른 고리 원자는 탄소인, 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 이는 3 내지 12개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및 12개의) 고리 원자를 가지며, 그 중 1-4개(예를 들어 1, 2, 3, 및 4개)가 헤테로원자이고(즉, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴)(예를 들어, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴); 더욱 바람직하게는, 3 내지 8개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8개의) 고리 원자를 가지며, 그 중 1-3개(예를 들어, 1, 2, 및 3개)가 헤테로원자이고(즉, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴); 더욱 바람직하게는, 3 내지 6개의 고리 원자를 가지며, 그 중 1-3개가 헤테로원자이고(즉, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴)(예를 들어, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴); 가장 바람직하게는, 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 그 중 1-3개가 헤테로원자(즉, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴)이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴린일, 싸이오모폴리닐, 호모피페라지닐, 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스파이로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스파이로 헤테로사이클릴"은 모노사이클릭 고리가 하나의 원자(스파이로 원자로 지칭)를 공유하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성); 다른 고리 원자는 탄소인, 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 고리 사이에 공유된 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로 헤테로사이클릴은 모노스파이로 헤테로사이클릴 또는 폴리스파이로 헤테로사이클릴(예를 들어, 바이스파이로 헤테로사이클릴), 바람직하게는 모노스파이로 헤테로사이클릴 및 바이스파이로 헤테로사이클릴, 및 더욱 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 또는 6-원/6-원 모노스파이로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스파이로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 고리가 인접한 원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있되, 이때 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성); 다른 고리 원자는 탄소인, 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭, 등, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 및 더욱 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원, 또는 7-원/6-원 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는
, , , , , , , , , , , , 및
를 포함한다.
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하고, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있되, 이때 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성); 다른 고리 원자는 탄소인, 5- 내지 14-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭, 등., 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 테트라사이클릭, 및 더욱 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
헤테로사이클릴 고리는 상기 기재된 헤테로사이클릴(모노사이클릭, 스파이로, 융합된, 및 가교된 헤테로사이클릴 포함)이 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 고리와 융합한 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이고; 이의 비제한적인 예시는
, , 및 등을 포함한다.
헤테로사이클릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "아릴"은 컨쥬게이션된 π전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원, 바람직하게는 6- 내지 10-원, 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(이때, 고리는 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함) 기, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 상기 기재된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리와 융합한 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예시는
, , , , , , , , , , , , , , , 및 를 포함한다.
아릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의(예를 들어, 1, 2, 3, 및 4개의) 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 이때 헤테로원자는 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5- 내지 10-원(예를 들어, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원) 및 더욱 바람직하게는 5-원 또는 6-원, 예를 들어, 퓨릴, 싸이엔일, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 상기 기재된 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리와 융합한 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예시는
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 를 포함한다.
헤테로아릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 연결 부위에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
상기 기재된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 모체 구조의 고리 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된 잔기, 또는 모체 구조의 동일한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자를 제거하여 유도된 잔기, 즉, "사이클로알킬렌", "헤테로사이클릴렌", "아릴렌", 및 "헤테로아릴렌"을 포함한다.
용어 "아미노 보호기"는 분자의 다른 부분이 반응에 관여하는 경우 아미노 기가 변하지 않고 유지되도록 하기 위해 아미노 기에 도입되는 기를 의미하며, 이러한 기는 용이하게 제거될 수 있다. 비제한적인 예시는 (트라이메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부톡시카보닐(Boc), 아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 알릴, p-메톡시벤질, 등을 포함한다. 이러한 기는 임의적으로 할로겐, 알콕시, 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시 보호기"는 화합물의 다른 작용기가 반응에 관여하는 경우 일반적으로 하이드록시 기를 차단하거나 보호하기 위해 하이드록시 기에 도입되는 기를 지칭하며, 이러한 기는 용이하게 제거될 수 있다. 비제한적인 예시는 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸다이메틸실릴(TBS), tert-부틸다이페닐실릴, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피라닐(THP), 폼일, 아세틸, 벤조일, p-나이트로벤킬, 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 이때 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 이때 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O-를 지칭하며, 이때 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-를 지칭하며, 이때 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬싸이오"는 알킬-S-를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 지칭하며, 이때 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화 알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "설프하이드릴"은 -SH를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "나이트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 "=O"를 지칭한다.
용어 "카보닐"은 C=O를 지칭한다.
용어 "알데하이드"는 -C(O)H를 지칭한다.
용어 "카복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "카복실레이트 기"는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 화학 구조에서, 결합 ""은 불특정 배열을 나타내며, 즉 화학 구조에 키랄 이성질체가 존재하는 경우, 결합 ""은 "" 또는 ""일 수 있거나, 또는 "" 및 ""의 배열 둘 다 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽, 예를 들어 케토-에놀, 이민-에나민 및 락탐-락팀 이성질체화를 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 락탐-락팀 평형의 예는 하기와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
.
모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 화합물의 명명법은 호변 이성질체를 배제하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I, 및 36Cl을 포함한다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브로 사용될 수 있거나, 또는 질병의 생체 내 진단 이미지화를 위한 추적자 또는 약력학, 약동학 또는 수용체 연구에서 추적자로 사용될 수 있다.
용어 "임의적으로" 또는 "임의적인"은 이후에 설명된 이벤트 또는 상황이 반드시 발생하지는 않지만 발생할 수 있으며 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 존재할 수는 있지만 반드시 존재하는 것은 아님을 의미하며, 설명은 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환된 경우 및 알킬이 할로겐 및 시아노로 치환되지 않는 경우를 포함한다.
"치환된"은 기 내의 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 대체를 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염 또는 프로-드럭, 및 기타 화학 성분, 및 기타 성분, 예를 들어, 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 생체에 대한 투여를 촉진하여 유효성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘하는 것을 목적으로 한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 염을 지칭하며, 이는 무기 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 염은 포유동물의 체내에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필요한 생물학적 활성을 보유한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 적절한 그룹을 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 흔히 사용되는 염기는 무기 염기, 예컨대, 소듐 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드, 및 유기 염기 예컨대, 암모니아를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 흔히 사용되는 산은 무기 산 및 유기 산을 포함한다.
약물 또는 약리학적 활성제의 경우, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분하지만 비독성인 약제 또는 제제의 양을 의미한다. 유효량의 결정은 사람 마다 달라진다. 이는 사용된 특정 활성 물질뿐만 아니라 대상체의 연령 및 일반적인 상태에 따라 다르다. 경우에 적절한 유효량은 일상적인 테스트에 비추어 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물이, 유기물 또는 무기물에 관계없이, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 용매 분자에 물리적으로 결합하여 형성된 물질을 의미한다. 물리적 결합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 용매화물이 분리될 것이다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 및 이소프로판레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용매화 방법은 기술 분야 내에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은, 합리적인 의학적 판안의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 의도된 용도에 효과적인, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에 사용된 단수형은 문맥에서 명백하게 정의되지 않는 한 복수형을 포함하며, 그 반대도 마찬가지이다.
용어 "약"은 pH, 농도 및 온도와 같은 매개변수에 적용될 때, 이는 매개변수가 ±10%, 때때로 더 바람직하게는 ±5% 내에서 변할 수 있음을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 매개변수가 중요하지 않은 경우, 숫자는 일반적으로 예시 목적으로만 제공되며 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 하기 기술 반응식이 본 발명에 채택된다:
반응식 1
본원에 개시된 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
산성 조건 하에서 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하여 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계; 및
알칼리성 조건 하에서 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R0-X 의 친핵성 치환 반응을 수행하여 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고;
R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬은 임의적으로 알콕시, 할로알콕시, 시아노, -NR7R8, -C(O)NR7R8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게는, R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 화학 결합 또는 알킬렌이되, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, n, s, t, J, 및 k는 일반 화학식 (II)의 화합물에 정의된 바와 같다.
반응식 2
본원에 개시된 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
환원제의 존재 하에 일반 화학식 (IVA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 일반 화학식 (IVB)의 화합물의 환원성 아민화 반응을 수행하여 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
L은 NRL이고;
RL은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, RL은 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, R4a, n, s, t, J, 및 k는 일반 화학식 (IV)에 정의된 바와 같다.
반응식 3
본원에 개시된 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
알칼리성 조건 하에서 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 일반 화학식 (XI)의 화합물의 친핵성 치환 반응을 수행하여 일반 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고;
L은 화학 결합 또는 알킬렌이되, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, n, s, t, J, 및 k는 일반 화학식 (IIG)의 화합물에 정의된 바와 같다.
반응식 4
본원에 개시된 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
산성 조건 하에서 일반 화학식 (VA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하는 단계, 및 임의적으로, 알칼리성 조건 하에서 알킬화 시약 Rx-W과 추가 반응을 수행하여 일반 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
W는 이탈기, 바람직하게는 할로겐이고;
Rx는 수소 원자, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 D는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이고;
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (V)에 정의된 바와 같다.
반응식 5
본원에 개시된 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
산성 조건 하에서 일반 화학식 (VIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하여 일반 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
t는 1, 2, 3, 또는 4이고;
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, Rd, J, k, n, 및 s는 일반 화학식 (VI)에 정의된 바와 같다.
반응식 6
본원에 개시된 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
산성 조건 하에서 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하여 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 A, R1 내지 R4, n, s, J, 및 k는 일반 화학식 (IIA)에 정의된 바와 같다.
반응식 7
본원에 개시된 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
알칼리성 조건 하에서 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R0-X 의 친핵성 치환 반응을 수행하여 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고;
R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 알킬은 임의적으로 알콕시, 할로알콕시, 시아노, -NR7R8, -C(O)NR7R8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게는, R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 화학 결합 또는 알킬렌이되, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, n, s, t, J, 및 k는 일반 화학식 (II)의 화합물에 정의된 바와 같다.
반응식 8
본원에 개시된 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
단계:
일반 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 일반 화학식 (IIb)의 화합물의 첨가 반응을 (바람직하게는 요오드화 제1 구리, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드, 및 트라이에틸아민의 존재하에) 수행하여 화학식 (IIab)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계,
알칼리성 조건 하에서 일반 화학식 (IIab)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 분자내 고리화 반응을 수행하여 화학식 (IIaab)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계,
일반 화학식 (IIaab)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염과 할로겐화 시약(예를 들어, N-브로모석신이미드)의 반응을 수행하여 화학식 (IIaabb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계,
일반 화학식 (IIaabb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염과 아이소프로페닐보론산 피나콜 에스터 또는 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터의 커플링 반응을 (바람직하게는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 및 무수 트라이포타슘 포스페이트의 존재하에) 수행하여 화학식 (IIaaabb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수행하는 단계, 및
일반 화학식 (IIaaabb)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 환원 반응을 (바람직하게는 탄소 상의 팔라듐 및 수소 분위기 하에서) 수행하여 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
Rt 또는 Rtt는 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
R2'는 또는 이고;
R2는 아이소프로필 또는 이고;
고리 A, R1, R3, R4, n, s, J, 및 k는 일반 화학식 (IIB)에 정의된 바와 같다.
반응식 9
본원에 개시된 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은
단계:
일반 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 일반 화학식 (IIbb)의 화합물의 Larock 인돌 합성 반응을 (바람직하게는 무수 리튬 클로라이드, 포타슘 카보네이트, 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에) 수행하여 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
Rt는 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
고리 A, R1 내지 R4, n, s, J, 및 k는 일반 화학식 (IIB)에 정의된 바와 같다.
상기 합성 반응식에서, 산성 조건을 제공하는 시약은, 염화수소, 1,4-다이옥산 중 염화수소, 트라이플루오로아세트산, 폼산, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl, 및 TMSOTf를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 트라이플루오로아세트산 또는 1,4-다이옥산 중 염화수소가 바람직하다.
상기 합성 반응식에서, 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 이때 유기 염기는, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 포타슘 아세테이트, 소듐 아세테이트, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 소듐 에톡사이드, 소듐 tert-부톡사이드, 또는 포타슘 tert-부톡사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 포스페이트, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 일수화물, 리튬 하이드록사이드, 및 포타슘 하이드록사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 포타슘 tert-부톡사이드, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 포타슘 카보네이트, 및 소듐 아세테이트가 바람직하다.
상기 합성 반응식에서, 환원성 아민화 반응은 바람직하게는 환원제 및 약산의 존재 하에 수행되며; 환원제는, 소듐 트라이아세트옥시 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 아세틸보로하이드라이드, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 소듐 트라이아세트옥시 보로하이드라이드가 바람직하고; 약산은 바람직하게는 아세트산이다.
상기 합성 반응식은 바람직하게는 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 석유 에터, 에틸 아세테이트, n-헥산, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 용매에서 수행된다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 예시하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 결정되었다. NMR 이동(d)은 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR 스펙트럼은, Bruker AVANCE NEO 500M에서, 중수소화 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로폼(CDCl3) 및 중수소화 메탄올(CD3OD)을 측정 용매로 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 측정하였다.
MS 분석은 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량분석 시스템(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: Waters, MS 모델: Waters ACQuity Qda Detector/Waters SQ Detector) 및 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)에서 수행하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD, 및 Waters HPLC e2695-2489 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행하였다.
키랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행하였다.
분취용 HPLC는 Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson-281 분취용 크로마토그래프에서 수행하였다.
분취용 키랄 크로마토그래피는 Shimadzu LC-20AP 분취용 크로마토그래피에서 수행하였다.
사용된 CombiFlash 분취용 플래시 크로마토그래피는 CombiFlash Rf200 (TELEDYNE ISCO)이었다.
박막 크로마토그래피 (TLC) 분석을 위해 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트, 0.15-0.2 mm 레이어 두께를 채택하고, 분리 및 정제를 위해 0.4-0.5 mm 레이어 두께를 채택하였다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 일반적으로 200- 내지 300-메쉬 실리카 겔(Huanghai, Yantai)을 담체로서 사용하였다.
키나제의 평균 억제 및 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, 독일)에서 결정되었다.
본원에 기술된 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 또는 이에 따라 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals 및 기타 회사로부터 입수가능하다.
실시예에서 반응은 달리 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 모두 수행될 수 있다.
아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소발생기, Qinglan QL-500 수소발생기, 또는 HC2-SS 수소발생기를 가압 수소화 반응에 사용하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화 및 수소 퍼징의 3회 사이클을 포함한다.
마이크로웨이브 반응에는 CEM Discover-S 908860 마이크로웨이브 반응기를 사용하였다.
실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 지칭한다.
실시예에서, 반응 온도는 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃이다.
실시예에서 박막 크로마토그래피(TLC)로 반응 과정을 모니터링하였다. 반응용 전개 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제용 용리 시스템 및 박막 크로마토그래피용 전개 용매 시스템은 A: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, 및 B: 다이클로로메탄/메탄올 시스템을 포함한다. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조절하거나 트라이에틸아민, 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조절하였다.
실시예 1
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 1
단계 1
2,6-다이메틸-4-((트라이메틸실릴)에티닐)피리딘 1c
4-브로모-2,6-다이메틸피리딘 1a(5.0 g, 26.9 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 트라이메틸실릴아세틸렌 1b(8.0 g, 81.5 mmol, Accela ChemBio(상하이)), 요오드화 제1 구리(550 mg, 2.89 mmol, Alfa Aesar(중국)), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(1.0 g, 1.42 mmol, J&K Chemical), 및 트라이에틸아민(8.15 g, 80.7 mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 용해시키고, 반응을 질소 분위기 하에 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1c를 수득하였다(5.3 g, 수율: 97%).
MS m/z (ESI): 204.0 [M+1].
단계 2
4-에티닐-2,6-다이메틸피리딘 1d
화합물 1c(5.3 g, 26.1 mmol)를 메탄올(100 mL)에 첨가하고, 포타슘 카보네이트(5.25 g, 38.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1d를 수득하였다(1.7 g, 수율: 49.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.53 (s, 6H).
단계 3
tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-5,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 1f
7-(tert-부톡시카보닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-3-카복실 산 1e(4.17 g, 15.0 mmol, Jiangsu Aikon Biopharmaceutical), 다이페닐 포스포릴 아자이드(4.35 g, 17.9 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.72 g, 21.0 mmol)을 무수 톨루엔(85 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 질소 분위기의 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 벤질 알코올(8.0 g, 74.0 mmol, Sinopharm)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 105℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1f를 수득하였다(5.5 g, 수율: 95.7%).
MS m/z (ESI): 383.9 [M+1].
단계 4
tert-부틸 3-아미노-5,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 1g
화합물 1f(6.8 g, 17.7 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(1.89 g, 1.77 mmol, 10% 순도, adamas)을 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 1g를 수득하였다(4.42 g, 수율: 100%). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 250.0 [M+1].
단계 5
tert-부틸 3-아미노-2-브로모-5,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 1h
미정제 화합물 1g(4.42 g, 17.7 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(120 mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(3.35 g, 18.8 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1h를 수득하였다(4.7 g, 수율: 80.8%).
MS m/z (ESI): 328.0 [M+1].
단계 6
tert-부틸 3-아미노-2((2,6-다이메틸피리딘-4-일)에티닐)-5,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 1i
화합물 1h(1.35 g, 4.11 mmol), 화합물 1d(600 mg, 4.57 mmol), 요오드화 제1 구리(160 mg, 0.84 mmol, Alfa Aesar(중국)), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(290 mg, 0.41 mmol, J&K Chemical), 및 트라이에틸아민(1.25 g, 12.4 mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 용해시키고, 반응을 질소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1i를 수득하였다(1.50 g, 수율: 96.4%).
MS m/z (ESI): 379.0 [M+1].
단계 7
tert-부틸 2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-카복실레이트 1j
화합물 1i(1.40 g, 3.70 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(2.10 g, 18.7 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 무수 N-메틸피롤리디논(20 mL)에 용해시켰다. 반응을 질소 분위기의 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(80 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 소듐 클로라이드 용액(50 mL × 4)으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1j를 수득하였다(900 mg, 수율: 64.3%).
MS m/z (ESI): 378.9 [M+1].
단계 8
tert-부틸 3-브로모-2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-카복실레이트 1k
화합물 1j(900 mg, 2.38 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(430 mg, 2.42 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1k를 수득하였다(1.08 g, 수율: 99.3%).
MS m/z (ESI): 457.0 [M+1].
단계 9
tert-부틸 2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-(prop-1-en-2-일)-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-카복실레이트 1l
화합물 1k(1.08 g, 2.36 mmol), 아이소프로페닐보론산 피나콜 에스터(1.5 g, 8.93 mmol, Accela ChemBio(상하이)), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(180 mg, 0.25 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 무수 트라이포타슘 포스페이트(1.50 g, 7.07 mmol)을 무수 다이옥산(16.0 mL) 및 물(4.0 mL)에 용해시키고, 반응을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(15 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1l을 수득하였다(900 mg, 수율: 91.1%).
MS m/z (ESI): 419.0 [M+1].
단계 10
tert-부틸 2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-카복실레이트 1 m
화합물 1l(900 mg, 2.15 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(500 mg, 0.47 mmol, 10% 순도, adamas)를 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(500 mg, 0.47 mmol, 10% 순도, adamas)를 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1 m을 수득하였다(350 mg, 수율: 38.7%).
MS m/z (ESI): 421.0 [M+1].
단계 11
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 1
화합물 1 m(65.0 mg, 0.15 mmol)을 다이클로로메탄(4 mL) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 7 M 암모니아/메탄올 용액(5 mL) 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Phlex Prep C18, 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-물(10 mmol의 암모늄 바이카보네이트):B-아세토나이트릴, 28-48% 아세토나이트릴, 15분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 1을 수득하였다(26.0 mg, 수율: 52.5%).
MS m/z (ESI): 321.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.54 (d, 6H).
실시예 2
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3,6-다이아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 2
단계 1
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3,6-다이아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 2
화합물 1(50 mg, 0.16 mmol) 및 2-아이오도프로판(100 mg, 0.59 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(100 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.0시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Phlex Prep C18, 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-물(10 mmol의 암모늄 바이카보네이트):B-아세토나이트릴, 40-60% 아세토나이트릴, 15분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 2를 수득하였다(28.0 mg, 수율: 49.5%).
MS m/z (ESI): 363.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.08 (t, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.54 (d, 6H), 1.26 (d, 6H).
실시예 3
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b]퀴놀린-6-아민 3
단계 1
벤질 (3-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카바메이트 3c-1
벤질 (3-나이트로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)카바메이트 3c-2
벤질(3-옥소사이클로헥실)카바메이트 3a(3.0 g, 12.1 mmol, Bide Pharmatech Ltd.) 및 1-메틸-3,6-다이나이트로피리딘-2(1H)-온 3b(3.0 g, 15.1 mmol, PharmaBlock Sciences(Nanjing))을 7 M 암모니아/메탄올 용액(15 mL) 및 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 밀폐된 조건 하에서 2.0시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시키고, 물(100 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3c-1 및 3c-2의 혼합물을 수득하였다(3.5 g, 수율: 88.1%).
MS m/z (ESI): 327.9 [M+1].
단계 2
벤질 (3-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카바메이트 3d-1
벤질 (3-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일)카바메이트 3d-2
화합물 3c-1 및 3c-2의 혼합물(8.0 g, 24.4 mmol)을 에탄올(100 mL) 및 물(25 mL)에 용해시켰다. 철 분말(12.0 g, 215 mmol, Sinopharm) 및 암모늄 클로라이드(13.0 g, 241 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하여 표제 생성물 3d-1 및 3d-2의 미정제 혼합물을 수득하였다(7.26 g, 수율: 99.9%). 미정제 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 298.0 [M+1].
단계 3
벤질 2-(3-아미노-2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카바메이트 3e
화합물 3d-1 및 3d-2의 미정제 혼합물(7.3 g, 24.6 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(100 mL)에 용해시키고, N-브로모석신이미드(4.50 g, 25.3 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3e를 수득하였다(3.5 g, 수율: 37.9%).
MS m/z (ESI): 376.0 [M+1].
단계 4
벤질 (3-아미노-2((2,6-다이메틸피리딘-4-일)에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카바메이트 3f
화합물 3e(1.0 g, 2.66 mmol), 화합물 1d(400 mg, 3.05 mmol), 요오드화 제1 구리(105 mg, 0.55 mmol, Alfa Aesar(중국)), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(190 mg, 0.27 mmol, J&K Chemical), 및 트라이에틸아민(810 mg, 8.02 mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 용해시키고, 반응을 질소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3f를 수득하였다(300 mg, 수율: 26.5%).
MS m/z (ESI): 426.9 [M+1].
단계 5
벤질 (2-((2,6-다이메틸피리딘-4-일)에티닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로아세틸아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-7-일)카바메이트 3g
화합물 3f(580 mg, 1.36 mmol)를 무수 다이옥산(20 mL)에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(500 mg, 3.62 mmol) 및 트라이플루오로아세트산 무수물(450 mg, 2.14 mmol, adamas)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3g를 수득하였다(270 mg, 수율: 38.0%).
MS m/z (ESI): 522.9 [M+1].
단계 6
벤질 (2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b]퀴놀린-6-일)카바메이트 3 h
화합물 3g(270 mg, 0.52 mmol), 요오드화 제1 구리(100 mg, 0.53 mmol, Alfa Aesar(중국)), 및 트라이에틸아민(200 mg, 1.98 mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 용해시키고, 반응을 질소 분위기 하에 105℃에서 3.0시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3 h를 수득하였다(220 mg, 수율: 99.8%).
MS m/z (ESI): 426.9 [M+1].
단계 7
벤질 (3-브로모-2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b]퀴놀린-6-일)카바메이트 3i
화합물 3 h(220 mg, 0.51 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(5.0 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(95 mg, 0.53 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.0시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3i를 수득하였다(225 mg, 수율: 86.5%).
MS m/z (ESI): 505.8 [M+1].
단계 8
벤질 (2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-(prop-1-en-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b]퀴놀린-6-일)카바메이트 3j
화합물 3i(225 mg, 0.45 mmol), 아이소프로페닐보론산 피나콜 에스터(200 mg, 1.19 mmol, Accela ChemBio(상하이)), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(35 mg, 0.05 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 무수 트라이포타슘 포스페이트(285 mg, 1.34 mmol)를 무수 다이옥산(4.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 용해시키고, 반응을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(15 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3j를 수득하였다(110 mg, 수율: 53%).
MS m/z (ESI): 467.0 [M+1].
단계 9
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b]퀴놀린-6-아민 3k
화합물 3j(110 mg, 0.24 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(200 mg, 0.19 mmol, 10% 순도, adamas)을 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 3k를 수득하였다(50 mg, 수율: 63.4%). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 335.0 [M+1].
단계 10
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-N-(테트라하이드로푸란-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b]퀴놀린-6-아민 3
미정제 화합물 3k(50.0 mg, 0.15 mmol) 및 다이하이드로푸란-3(2H)-온(20 mg, 0.23 mmol, Accela ChemBio(상하이))을 다이클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세트옥시 보로하이드라이드(70 mg, 0.33 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Welch Ultimate XB-C18, 5 μm, 30 mm × 150 mm; 이동상: A-물(10 mmol의 암모늄 바이카보네이트):B-아세토나이트릴, 20-95% 아세토나이트릴, 20분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 3을 수득하였다(5.0 mg, 수율: 8.3%).
MS m/z (ESI): 405.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.54 (d, 6H).
실시예 4
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-6-(2-(6-(피페라진-4-일)피리딘-3-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 4
단계 1
tert-부틸 4-(5-(2-(hydr옥시에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 4b
tert-부틸 4-(5-(2-메톡시-2-oxo에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 4a(120 mg, 0.36 mmol, "WO 2018138356 A1의 명세서 37쪽, 화합물 4a 합성 방법을 사용하여 제조")를 무수 테트라하이드로푸란(5.0 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 보로하이드라이드(16 mg, 0.74 mmol, Sinopharm)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 소듐 설페이트 십수화물(decahydrate)을 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하고, 여과하고, 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 전개 용매 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 4b를 수득하였다(110 mg, 수율: 100%).
MS m/z (ESI): 307.8 [M+1].
단계 2
tert-부틸 4-(5-(2-((메틸설포닐)옥시)에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 4c
화합물 4b(140 mg, 0.46 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(70 mg, 0.61 mmol, Sinopharm), 및 트라이에틸아민(90 mg, 0.89 mmol)을 다이클로로메탄(5.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 4c를 수득하였다(175 mg, 수율: 99.7%). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 385.9 [M+1].
단계 3
tert-부틸 4-(5-(2-아이오도에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 4d
미정제 화합물 4c(175 mg, 0.45 mmol) 및 소듐 아이오다이드(200 mg, 1.33 mmol, adamas)를 아세톤(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(20 mL)을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 4d를 수득하였다(140 mg, 수율: 73.9%).
MS m/z (ESI): 417.8 [M+1].
단계 4
tert-부틸 4-(5-(2-(2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-iso프로필)-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-일)에틸)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 4e
화합물 4d(70 mg, 0.17 mmol), 화합물 1(30 mg, 0.094 mmol), 및 세슘 카보네이트(100 mg, 0.31 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 다이메틸 설폭사이드(3.0 mL)에 용해시키고, 반응을 100℃에서 4.0시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물(10 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 용액(10 mL × 2)으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하고, 전개 용매 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 4e를 수득하였다(40 mg, 수율: 70%).
MS m/z (ESI): 610.3 [M+1].
단계 5
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-6-(2-(6-(피페라진-4-일)피리딘-3-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 4
화합물 4e(70.0 mg, 0.11 mmol)를 다이클로로메탄(4 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 7 M 암모니아/메탄올 용액(5 mL) 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Sharpsil-T Prep C18, 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-물(10 mmol의 암모늄 바이카보네이트):B-아세토나이트릴, 30-95% 아세토나이트릴, 18분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 4를 수득하였다(25.0 mg, 수율: 42.7%).
MS m/z (ESI): 510.3 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.99-2.97 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.55 (d, 6H).
실시예 5
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 5
단계 1
(5-브로모피리딘-2-일)메틸 아세테이트 5b
5-브로모-2-메틸피리딘 5a(4.0 g, 23.3 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(6.1 g, 35.3 mmol, Sinopharm)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액(50 mL)으로 세척하고, 유기 상을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 아세트산 무수물(16 mL)에 용해시키고, 혼합물을을 1.0시간 동안 가열 환류시켰다. 에탄올을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 포화 포타슘 바이카보네이트 용액(50 mL)으로 중화시키고, 다이클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 5b를 수득하였다(2.1 g, 수율: 39.2%).
MS m/z (ESI): 229.6 [M+1].
단계 2
tert-부틸 4-(6-(아세트옥시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 5c
화합물 5b(1.0 g, 4.35 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.62 g, 8.7 mmol, Accela ChemBio(상하이)), 세슘 카보네이트(4.3 g, 13.2 mmol, Accela ChemBio(상하이)), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(399 mg, 0.44 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(542 mg, 0.87 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)을 톨루엔(30 mL)에 용해시켰다. 반응을 질소 분위기의 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 5c를 수득하였다(1.2 g, 수율: 82.3%).
MS m/z (ESI): 335.9 [M+1].
단계 3
tert-부틸 4-(6-(hydr옥시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 5d
화합물 5c(390 mg, 1.16 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물(150 mg, 3.57 mmol, Sinopharm)을 테트라하이드로푸란(9.0 mL) 및 물(3.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 5d를 수득하였다(240 mg, 수율: 70.4%).
MS m/z (ESI): 294.0 [M+1].
단계 4
tert-부틸 4-(6-((2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-iso프로필)-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-일)메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 5e
화합물 5d(150 mg, 0.51 mmol), 메탄설포닐 클로라이드(60 mg, 0.52 mmol, Sinopharm), 및 트라이에틸아민(55 mg, 0.54 mmol)을 다이클로로메탄(3.0 mL)에 용해시키고, 반응을 0℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세토나이트릴(5.0 mL) 중 화합물 1(80 mg, 0.25 mmol) 및 포타슘 카보네이트(100 mg, 0.72 mmol)의 용액에 적가하고, 반응을 70℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 전개 용매 시스템 A을 사용하는 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 5e를 수득하였다(100 mg, 수율: 67.2%).
MS m/z (ESI): 596.3 [M+1].
단계 5
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-6-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 5
화합물 5e(100.0 mg, 0.17 mmol)를 다이클로로메탄(4 mL) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 7 M 암모니아/메탄올 용액(5 mL) 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Sharpsil-T Prep C18, 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-물(10 mmol의 암모늄 바이카보네이트):B-아세토나이트릴, 26-95% 아세토나이트릴, 18분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 5를 수득하였다(15.0 mg, 수율: 18.0%).
MS m/z (ESI): 496.3 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.26 (s, 2H), 3.86-3.85 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 4H), 3.09-3.04 (m, 6H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.51 (d, 6H).
실시예 6
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 6
단계 1
다이-tert-부틸 2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-1,6(5H)-다이카복실레이트 6a
화합물 1j(1.59 g, 4.20 mmol), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.0 g, 9.16 mmol, Accela ChemBio(상하이)), 4-다이메틸아미노피리딘(100 mg, 0.81 mmol, adamas), 및 트라이에틸아민(3.0 g, 29.7 mmol)을 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(60 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 6a를 수득하였다(1.35 g, 수율: 67.1%).
MS m/z (ESI): 479.0 [M+1].
단계 2
다이-tert-부틸 3-브로모-2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-1,6(5H)-다이카복실레이트 6b
화합물 6a(1.35 g, 2.82 mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(600 mg, 3.37 mmol, Accela ChemBio(상하이))를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 6b를 수득하였다(1.05 g, 수율: 66.8%).
MS m/z (ESI): 556.9 [M+1].
단계 3
다이-tert-부틸 3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-7,8-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-1,6(5H)-다이카복실레이트 6c
화합물 6b(100 mg, 0.18 mmol), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터(50 mg, 0.24 mmol, Accela ChemBio(상하이)), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(20 mg, 0.03 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 무수 트라이포타슘 포스페이트(120 mg, 0.57 mmol)를 다이옥산(3.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 용해시키고, 반응을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(15 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 6c를 수득하였다(90 mg, 수율: 89.5%).
MS m/z (ESI): 561.0 [M+1].
단계 4
다이-tert-부틸 2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7,8-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-1,6(5H)-다이카복실레이트 6d
화합물 6c(90 mg, 0.16 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(100 mg, 0.094 mmol, 10% 순도, adamas)을 첨가하였다. 반응을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 생성물 6d를 수득하였다(80 mg, 수율: 88.6%). 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 563.0 [M+1].
단계 5
2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 6
미정제 화합물 6d(80.0 mg, 0.14 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 7 M 암모니아/메탄올 용액(5 mL) 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Sharpsil-T Prep C18, 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-물(10 mmol의 암모늄 바이카보네이트):B-아세토나이트릴, 28-95% 아세토나이트릴, 18분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 6을 수득하였다(14 mg, 수율: 27.2%).
MS m/z (ESI): 363.3 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.66-1.62 (m, 2H).
실시예 7
4-((2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-아민 7
단계 1
tert-부틸 (4-((2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]oct-1-일)카바메이트 7b
화합물 1(1.05 g, 3.28 mmol) 및 tert-부틸(4-포밀바이사이클로[2.2.2]옥트-1-일)카바메이트 7a(1.60 g, 6.32 mmol, "WO 2013003383A1의 명세서 67쪽, 중간체 A 합성 방법을 사용하여 제조")를 1,2-다이클로로에탄(20 mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(4.0 mL)에 용해시키고, 1방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2.0시간 동안 교반하였다. 소듐 트라이아세트옥시 보로하이드라이드(1.50 g, 7.08 mmol)를 첨가하고, 반응을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(50 mL)을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 4)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 7b를 수득하였다(1.05 g, 수율: 57.4%).
MS m/z (ESI): 558.3 [M+1].
단계 2
4-((2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-일)메틸)바이사이클로[2.2.2]옥틸-1-아민 7
화합물 7b(1.05 g, 0.11 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL) 및 트라이플루오로아세트산(4.0 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 7 M 암모니아/메탄올 용액(20 mL) 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Waters XBridge C18, 5 μm, 30 mm × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.5% 암모늄 하이드록사이드):B-아세토나이트릴(0.5% 암모늄 하이드록사이드), 80-95% 아세토나이트릴, 18분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 7을 수득하였다(330 mg, 수율: 38.3%).
MS m/z (ESI): 458.3 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.30 (s, 2H), 1.66-1.62 (m, 6H), 1.60-1.57 (m, 6H), 1.53 (d, 6H).
실시예 8
2-(2-(2,6-다이메틸피리딘-4-일)-3-아이소프로필-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-일)아세트아마이드 8
화합물 1(300 mg, 0.94 mmol), 2-브로모아세트아마이드(200 mg, 1.45 mmol, Accela ChemBio(상하이)), 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(500 mg, 1.99 mmol, adamas)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 반응을 실온에서 6.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Phlex Prep C18, 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mmol의 암모늄 바이카보네이트):B-아세토나이트릴, 20-80% 아세토나이트릴, 20분의 구배 용리, 흐름 속도: 30 mL/분)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 8을 수득하였다(120 mg, 수율: 34%).
MS m/z (ESI): 378.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.14 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.31 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 1.50 (d, 6H).
실시예 9
2-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 9
단계 1
7,8-다이메틸-6-(3-메틸부트-1-인-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 9b
6-브로모-7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 9a(760 mg, 3.36 mmol, "특허 출원 WO 2018005586A1 명세서의 140쪽, 중간체 F-4의 합성 방법을 사용하여 제조") 및 3-메틸-1-아인(500 mg, 7.34 mmol, Acros), 요오드화 제1 구리(130 mg, 0.682 mmol, Alfa), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(240 mg, 0.341 mmol, adamas), 및 트라이에틸아민(1.0 g, 10.0 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 30시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 9b를 수득하였다(650 mg, 수율: 90.6%).
MS m/z (ESI): 214.0 [M+1].
단계 2
tert-부틸 2-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-아이소프로필-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-카복실레이트 9c
화합물 1h(1.0 g, 3.05 mmol) 및 화합물 9b(650 mg, 3.05 mmol)를 다이메틸아세트아마이드(20 mL)에 용해시키고, 무수 리튬 클로라이드(130 mg, 3.07 mmol), 포타슘 카보네이트(1.27 g, 9.20 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(360 mg, 0.31 mmol, adamas)을 첨가하였다. 혼합물을 115℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(60 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출을 수행하였다. 유기 상을 조합하고 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 9c를 수득하였다(700 mg, 수율: 49.9%).
MS m/z (ESI): 461.0 [M+1].
단계 3
2-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-아이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘 9
화합물 9c(700 mg, 1.52 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 용리 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여, 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 키랄 크로마토그래피(컬럼: CHIRALPAK IF 20 × 250 mm, 이동상: A-헥산, B-에탄올(10 mM NH3 함유), 흐름 속도: 20 mL/분, 검출 파장 214 & 254 nm)로 정제하여 표제 생성물 9를 수득하였다(120 mg, 21.9%).
MS m/z (ESI): 361.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.37 (d, 6H).
실시예 10
2-(2-(7,8-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-아이소프로필-1,5,7,8-테트라하이드로-6H-피롤로[3,2-b][1,7]나프티리딘-6-일)아세트아마이드 10
화합물 9(85 mg, 0.24 mmol), 2-브로모아세트아마이드(60 mg, 0.43 mmol, Accela ChemBio(상하이)), 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(120 mg, 0.48 mmol, adamas)을 다이클로로메탄(5.0 mL)에 용해시키고, 반응을 실온에서 6.0시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 키랄 크로마토그래피(컬럼: CHIRALPAK IF 20 × 250 mm, 이동상: A-헥산, B-에탄올(10 mM NH3 함유), 흐름 속도: 20 mL/분, 검출 파장 214 & 254 nm)로 잔여물을 정제하여, 표제 생성물 10을 수득하였다(20 mg, 20.3%).
MS m/z (ESI): 418.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
생물학적 평가
본 발명은 하기에서 테스트 실시예를 참조하여 추가로 기재되고 설명되지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
테스트 실시예 1. 인간 TLR7 활성화 경로에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 효과
I. 재료 및 기기
1. HEK-Blue™ hTLR7 세포 (Invivogen)
2. 레지퀴모드 (R848, Invivogen)
3. 알칼리성 포스파타제 검출 배지 (Quanti-Blue 검출, Invivogen)
4. 블라스티시딘 (Invivogen)
5. 제오신 (Invivogen)
6. 노르모신 (Invivogen)
7. DMEM/HIGH 글루코스 (GE Healthcare)
8. 소 태아 혈청 (FBS, Gibco)
9. 인산염 완충 식염수 (Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd.)
10. 멸균 정제수 (Shanghai Hengrui에서 자체 제작)
11. 15 mL 원심분리기 튜브(Corning)
12. 96-웰 제형화 플레이트 (Corning)
13. 96-웰 편평 바닥 세포 배양 플레이트 (Corning)
14. 항온 세포 인큐베이터 (Thermo scientific)
15. 항온 인큐베이터 (Shanghai Yiheng Scientific Instruments Co., Ltd.)
16. PHERAstar FS 마이크로플레이트 판독기 (BMG Labtech)
II. 절차
HEK-Blue™ hTLR7 세포를 Invivogen로부터 구매하였다. 이들 세포는 인간 톨-유사 수용체 7(TLR7) 유전자 및 분비된 알칼리 포스파타제 리포터 유전자(SEAP)로 형질감염된 HEK293 세포이다. 알칼리 포스파타제 리포터 유전자(SEAP)는 5개의 NF-kB 및 AP-1 결합 부위를 포함하는 IFN-β 최소 프로모터의 조절 하에 있다. 작용제로 TLR7이 활성화되면 SEAP 분비가 다운스트림 NF-kB 및 AP-1을 통해 유도된다. 길항제 화합물을 첨가한 후, 상기 기재된 경로가 억제되고 SEAP 분비가 감소한다. TLR7 경로에 대한 화합물의 활성은 SEAP 기질을 통해 OD620을 측정하여 평가하였다.
100% DMSO에 용해된 20 mM 테스트 화합물을 100% DMSO로 2000, 400, 80, 16, 3.2, 0.64, 0.128, 0.0256 μM, 및 100% DMSO를 함유하는 블랭크 웰으로 연속 희석하였다. 이어서, 화합물 및 100% DMSO를 10% 불활성화 FBS를 함유하는 DMEM/HIGH 글루코스 배지(완전 배지, 이하 동일하게 적용됨)에서 20배 희석하였다. 멸균수로 레시퀴모드를 10 μM으로 희석하였다. 멸균수 중의 10 μM 레시퀴모드 희석액을 96-웰 세포 배양 플레이트에 20 μL/웰로 첨가하였다. 레시퀴모드를 함유하는 웰에 완전 배지 및 100% DMSO에 희석된 상기 화합물을 20 μL/웰로 첨가하였다. 음성 대조군 웰에는 20 μL의 멸균수 및 완전 배지에 희석된 20 μL의 100% DMSO를 첨가하였다.
HEK-Blue™ hTLR7 세포를 10% 불활성화 FBS, 100μg/mL 노르모신, 10μg/mL 블라스티시딘 및 100μg/mL 제오신이 포함된 DMEM/HIGH 글루코스 배지에서 배양하였다. 성장 상태가 양호하고 70%-80%까지 성장한 세포를 수집하였다. 성장 배지를 버리고 37℃로 예열된 PBS 5-10 mL를 첨가하여 세포를 1회 세척한 다음 예열된 PBS 2-5 mL를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 1-2분 동안 배양하고, 피펫팅으로 분산시키고, 15 mL 원심분리기 튜브로 옮기고 계수하고, 완전 배지로 세포 밀도를 4.8 × 105/mL로 조정하였다. 밀도 조정 후, 생성된 세포 현탁액 160 μL를 상기 96-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하여 웰당 최종 세포수가 76,500/웰이 되도록 하였다. 레시퀴모드의 최종 농도는 1 μM이었고, 시험 화합물의 최종 농도는 10,000, 2000, 400, 80, 16, 3.2, 0.64 및 0.128 nM이었다. 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양하였다. 그런 다음 상등액 20 μL를 준비한 알칼리성 포스파타제 검출 배지 180 μL에 첨가하고 암실에서 37℃ 항온 인큐베이터에서 120분 동안 배양하였다. 그런 다음 마이크로플레이트 판독기에서 OD620 흡광도를 판독하였다. 억제율은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
억제율 = {1- (OD테스트 화합물 - OD음성 대조군 웰) / (OD블랭크 웰 - OD음성 대조군 웰)} × 100%
Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 농도 및 이에 상응하는 억제율에 따라 억제 곡선을 플롯팅하였으며, 억제율이 50%에 도달한 화합물의 농도, 즉 IC50 값을 계산하여 표 1에 나타내었다.
표 1. 인간 TLR7 경로에 대한 본 발명의 화합물의 측정된 IC50 값
결론: 본 발명의 화합물은 TLR7 경로에 대한 억제 효과가 있다.
테스트 실시예 2. 인간 TLR8 경로에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 효과
I. 재료 및 기기
1. HEK-Blue™ hTLR8 세포 (Invivogen)
2. 레지퀴모드 (R848, Invivogen)
3. 알칼리성 포스파타제 검출 배지 (Quanti-Blue 검출, Invivogen)
4. 블라스티시딘 (Invivogen)
5. 제오신 (Invivogen)
6. 노르모신 (Invivogen)
7. DMEM/HIGH 글루코스 (GE Healthcare)
8. 소 태아 혈청 (FBS, Gibco)
9. 인산염 완충 식염수 (Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd.)
10. 멸균 정제수 (Shanghai Hengrui에서 자체 제작)
11. 15 mL 원심분리기 튜브(Corning)
12. 96-웰 제형화 플레이트 (Corning)
13. 96-웰 편평 바닥 세포 배양 플레이트 (Corning)
14. 항온 세포 인큐베이터 (Thermo scientific)
15. 항온 인큐베이터 (Shanghai Yiheng Scientific Instruments Co., Ltd.)
16. PHERAstar FS 마이크로플레이트 판독기 (BMG Labtech)
II. 절차
HEK-Blue™ hTLR8 세포를 Invivogen로부터 구매하였다. 이들 세포는 인간 톨-유사 수용체 8(TLR8) 유전자 및 분비된 알칼리 포스파타제 리포터 유전자(SEAP)로 형질감염된 HEK293 세포이다. 알칼리 포스파타제 리포터 유전자(SEAP)는 5개의 NF-kB 및 AP-1 결합 부위를 포함하는 IFN-β 최소 프로모터의 조절 하에 있다. 작용제로 TLR8이 활성화되면 SEAP 분비가 다운스트림 NF-kB 및 AP-1을 통해 유도된다. 길항제 화합물을 첨가한 후, 상기 기재된 경로가 억제되고 SEAP 분비가 감소한다. TLR8 경로에 대한 화합물의 활성은 SEAP 기질을 통해 OD620을 측정하여 평가하였다.
100% DMSO에 용해된 20 mM 테스트 화합물을 100% DMSO로 2000, 400, 80, 16, 3.2, 0.64, 0.128, 0.0256 μM, 및 100% DMSO를 함유하는 블랭크 웰으로 연속 희석하였다. 이어서, 화합물 및 100% DMSO를 10% 불활성화 FBS를 함유하는 DMEM/HIGH 글루코스 배지(완전 배지, 이하 동일하게 적용됨)에서 20배 희석하였다. 멸균수로 레시퀴모드를 60 μM으로 희석하였다. 멸균수 중의 60 μM 레시퀴모드 희석액을 96-웰 세포 배양 플레이트에 20 μL/웰로 첨가하였다. 레시퀴모드를 함유하는 웰에 완전 배지 및 100% DMSO에 희석된 상기 화합물을 20 μL/웰로 첨가하였다. 음성 대조군 웰에는 20 μL의 멸균수 및 완전 배지에 희석된 20 μL의 100% DMSO를 첨가하였다.
HEK-Blue™ hTLR8 세포를 10% 불활성화 FBS, 100μg/mL 노르모신, 10μg/mL 블라스티시딘 및 100μg/mL 제오신이 포함된 DMEM/HIGH 글루코스 배지에서 배양하였다. 성장 상태가 양호하고 70%-80%까지 성장한 세포를 수집하였다. 성장 배지를 버리고 37℃로 예열된 PBS 5-10 mL를 첨가하여 세포를 1회 세척한 다음 예열된 PBS 2-5 mL를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 1-2분 동안 배양하고, 피펫팅으로 분산시키고, 15 mL 원심분리기 튜브로 옮기고 계수하고, 완전 배지로 세포 밀도를 4.8 × 105/mL로 조정하였다. 밀도 조정 후, 생성된 세포 현탁액 160 μL를 상기 96-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하여 웰당 최종 세포수가 76,500/웰이 되도록 하였다. 레시퀴모드의 최종 농도는 6 μM이었고, 시험 화합물의 최종 농도는 10,000, 2000, 400, 80, 16, 3.2, 0.64 및 0.128 nM이었다. 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양하였다. 그런 다음 상등액 20 μL를 준비한 알칼리성 포스파타제 검출 배지 180 μL에 첨가하고 암실에서 37℃ 항온 인큐베이터에서 120분 동안 배양하였다. 마이크로플레이트 판독기에서 OD620 흡광도를 판독하였다. 억제율은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
억제율 = {1- (OD테스트 화합물 - OD음성 대조군 웰) / (OD블랭크 웰 - OD음성 대조군 웰)} × 100%
Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 농도 및 이에 상응하는 억제율에 따라 억제 곡선을 플롯팅하였으며, 억제율이 50%에 도달한 화합물의 농도, 즉 IC50 값을 계산하여 표 2에 나타내었다.
표 2. 인간 TLR8 경로에 대한 본 발명의 화합물의 측정된 IC50 값
결론: 본 발명의 화합물은 TLR8 경로에 대한 억제 효과가 있다.
테스트 실시예 3. 인간 TLR9 활성화 경로에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 효과
I. 재료 및 기기
1. HEK-Blue™ hTLR9 세포 (Invivogen)
2. CpG ODN2006 (Invivogen)
3. 알칼리성 포스파타제 검출 배지 (Quanti-Blue 검출, Invivogen)
4. 블라스티시딘 (Invivogen)
5. 제오신 (Invivogen)
6. 노르모신 (Invivogen)
7. DMEM/HIGH 글루코스 (GE Healthcare)
8. 소 태아 혈청 (FBS, Gibco)
9. 인산염 완충 식염수 (Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd.)
10. 멸균 정제수 (Shanghai Hengrui에서 자체 제작)
11. 15 mL 원심분리기 튜브(Corning)
12. 96-웰 제형화 플레이트 (Corning)
13. 96-웰 편평 바닥 세포 배양 플레이트 (Corning)
14. 항온 세포 인큐베이터 (Thermo scientific)
15. 항온 인큐베이터 (Shanghai Yiheng Scientific Instruments Co., Ltd.)
16. PHERAstar FS 마이크로플레이트 판독기 (BMG Labtech)
II. 절차
HEK-Blue™ hTLR9 세포를 Invivogen로부터 구매하였다. 이들 세포는 인간 톨-유사 수용체 9(TLR9) 유전자 및 분비된 알칼리 포스파타제 리포터 유전자(SEAP)로 형질감염된 HEK293 세포이다. 알칼리 포스파타제 리포터 유전자(SEAP)는 5개의 NF-kB 및 AP-1 결합 부위를 포함하는 IFN-β 최소 프로모터의 조절 하에 있다. 작용제로 TLR9가 활성화되면 SEAP 분비가 다운스트림 NF-kB 및 AP-1을 통해 유도된다. 길항제 화합물을 첨가한 후, 상기 기재된 경로가 억제되고 SEAP 분비가 감소한다. TLR9 경로에 대한 화합물의 활성은 SEAP 기질을 통해 OD620을 측정하여 평가하였다.
100% DMSO에 용해된 20 mM 테스트 화합물을 100% DMSO로 2000, 400, 80, 16, 3.2, 0.64, 0.128, 0.0256 μM, 및 100% DMSO를 함유하는 블랭크 웰으로 연속 희석하였다. 이어서, 화합물 및 100% DMSO를 10% 불활성화 FBS를 함유하는 DMEM/HIGH 글루코스 배지(완전 배지, 이하 동일하게 적용됨)에서 20배 희석하였다. 멸균수로 CpG ODN2006을 10 μM으로 희석하였다. 멸균수 중의 10 μM CpG ODN2006 희석액을 96-웰 세포 배양 플레이트에 20 μL/웰로 첨가하였다. CpG ODN2006을 함유하는 웰에 완전 배지 및 100% DMSO에 희석된 상기 화합물을 20 μL/웰로 첨가하였다. 음성 대조군 웰에는 20 μL의 멸균수 및 완전 배지에 희석된 20 μL의 100% DMSO를 첨가하였다.
HEK-Blue™ hTLR9 세포를 10% FBS, 100μg/mL 노르모신, 10μg/mL 블라스티시딘 및 100μg/mL 제오신이 포함된 DMEM/HIGH 글루코스 배지에서 배양하였다. 성장 상태가 양호하고 70%-80%까지 성장한 세포를 수집하였다. 성장 배지를 버리고 37℃로 예열된 PBS 5-10 mL를 첨가하여 세포를 1회 세척한 다음 예열된 PBS 2-5 mL를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 1-2분 동안 배양하고, 피펫팅으로 분산시키고, 15 mL 원심분리기 튜브로 옮기고 계수하고, 10% 불활성화 FBS를 함유하는 DMEM/HIGH 배지로 세포 밀도를 4.8 × 105/mL로 조정하였다. 밀도 조정 후, 생성된 세포 현탁액 160 μL를 상기 96-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하여 웰당 최종 세포수가 76,500/웰이 되도록 하였다. CpG ODN2006의 최종 농도는 1 μM이었고, 시험 화합물의 최종 농도는 10,000, 2000, 400, 80, 16, 3.2, 0.64 및 0.128 nM이었다. 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 20시간 동안 배양하였다. 그런 다음 상등액 20 μL를 준비한 알칼리성 포스파타제 검출 배지 180 μL에 첨가하고 암실에서 37℃ 항온 인큐베이터에서 15분 동안 배양하였다. 그런 다음 마이크로플레이트 판독기에서 OD620 흡광도를 판독하였다. 억제율은 하기 식을 사용하여 계산하였다:
억제율 = {1- (OD테스트 화합물 - OD음성 대조군 웰) / (OD블랭크 웰 - OD음성 대조군 웰)} × 100%
Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 농도 및 이에 상응하는 억제율에 따라 억제 곡선을 플롯팅하였으며, 억제율이 50%에 도달한 화합물의 농도, 즉 IC50 값을 계산하여 표 3에 나타내었다.
표 3. 인간 TLR9 경로에 대한 본 발명의 화합물의 측정된 IC50 값
결론: 본 발명의 화합물은 TLR9 경로에 대한 억제 효과가 있다.
Claims (24)
- 하기 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Y는 CR4a 또는 질소 원자이고;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, -NRgRL, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 및 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬은 임의적으로 알콕시, 할로알콕시, 시아노, -NR7R8, -C(O)NR7R8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
L은 화학 결합, NRL, 산소 원자, 황 원자, 및 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
Rg 및 RL은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R4a는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 동일하거나 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 옥소, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, -NRcRd, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -NR7R8, -S(O)2R9, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6는 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc, Rd, R7, 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하되, 이때 헤테로사이클릴은 임의적으로 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R9은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. - 제1항에 있어서,
하기 일반 화학식 (II) 또는 일반 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
또는
상기 식에서,
고리 A, R0, R1 내지 R4, R4a, J, k, n, 및 s는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서,
하기 일반 화학식 (IIG) 또는 일반 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
또는
상기 식에서,
고리 A, 고리 C, L, R1 내지 R5, R4a, J, k, n, s, 및 t는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 A가 피리디닐 또는 이고; 더욱 바람직하게는, 고리 A가 피리디닐인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
J가 0 또는 1이고, k가 1 또는 2이고; 바람직하게는, J가 1이고, k가 1인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R0가 수소 원자, C1-6 알킬, -NRgRL, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬이 임의적으로 하나 이상의 -C(O)NR7R8으로 치환되고;
L, 고리 C, R5, R7, R8, Rg, RL, 및 t가 제1항에 정의된 바와 같은, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
L이 NRL 또는 C1-6 알킬렌이고; RL이 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고/이거나; 고리 C가 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R1이 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R3가 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R4가 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-6 알킬인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R5가 동일하거나 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -NRcRd, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc 및 Rd가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-6 알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
- 제1항에 있어서,
하기 일반 화학식 (IIA) 또는 (IVA)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염인, 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
또는
상기 식에서,
고리 A, R1 내지 R4, R4a, RL, J, k, n, 및 s는 제1항에 정의된 바와 같다. - 하기 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 A, R1 내지 R4, J, k, n, 및 s는 제1항에 정의된 바와 같다. - 하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염:
- 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R0-X의 친핵성 치환 반응을 수행하여 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 일반 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
상기 식에서,
X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 더욱 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고;
R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬은 임의적으로 알콕시, 할로알콕시, 시아노, -NR7R8, -C(O)NR7R8, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게는, R0는 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 화학 결합 또는 알킬렌이고, 이때 알킬렌은 임의적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 나이트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
고리 A, 고리 C, R1 내지 R5, n, s, t, J, 및 k는 제2항에 정의된 바와 같다. - 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 보호기 Rw를 제거하여 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 일반 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
고리 A, R1 내지 R4, n, s, J, 및 k는 제14항에 정의된 바와 같다. - 일반 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 일반 화학식 (IIbb)의 화합물의 Larock 인돌 합성 반응을 수행하여 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 일반 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
상기 식에서,
Rw는 아미노 보호기, 바람직하게는 tert-부톡시카보닐이고;
Rt는 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
고리 A, R1 내지 R4, n, s, J, 및 k는 제15항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
- TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 바람직하게는 TLR7을 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 또는 TLR7 및 TLR8을 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 또는 TLR7 및 TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제20항에 따른 약학 조성물의 용도.
- TLR7, TLR8, 및 TLR9를 억제하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제20항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 염증성 또는 자가면역 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 일반 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제20항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 제23항에 있어서,
염증성 또는 자가면역 질환이 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증(MS), 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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