TW202116741A - 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的藥物組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及噻唑烷二酮衍生物以及包含其的藥物組成物。具體地，本發明化合物具有式(I)所示結構，其中各基團和取代基的定義如說明書中所述；本發明還公開了所述化合物作為過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)激動劑的用途，具體如用於預防和/或治療非酒精性脂肪肝炎以及相關的疾病的用途。

Description

噻唑烷二酮衍生物以及包含其的藥物組成物
本發明涉及藥物領域，具體地涉及一種噻唑烷二酮衍生物以及包含其的藥物組成物。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)影響到約10%～30%的普通成人以及60-80%的II型糖尿病患者。在美國，NAFLD的發病率約占總人口的10-46%，其中約10-30%的患者會發展成為非酒精性脂肪性肝炎(NASH, nonalcoholic steatohepatitis)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)表現為發炎性疾病及肝細胞損傷的脂肪變性現象的出現，會導致晚期肝臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝臟腫瘤等重大疾病。到2025年，預計其用藥將超過350-400億美元。早期開發的標的包括PPAR、FXR、GLP、ACC及THRβ 等等，但到目前為止，NASH臨床上還沒有被批准的治療藥物(Sumida Y., Yoneda M.,J Gastroenterol , 2018, 53, 362–376)。
過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是調節目標基因表現的核內受體轉錄因子超家族成員。根據結構的不同，PPAR可分為α、β(或δ)和γ三種類型。
其中，PPARα是肝臟β氧化和微粒體ω氧化的主要調控者，PPARα缺失會導致肝臟中脂質過量積累。因此活化PPARα可以增強脂肪酸氧化基因表現，從而降低肝臟脂肪病變的發生概率，但其對II型糖尿病的治療作用相對較弱。PPARδ可以控制體重增加，增強身體耐力，提高胰島素敏感性，以及改善動脈粥樣硬化。PPARγ主要表現於脂肪組織及免疫系統，與脂肪細胞分化、機體免疫及胰島素抵抗關係密切，可以提高胰島素敏感性、減少發炎性疾病的發生、降低游離脂肪酸的脂質濃度及降低血壓，但其對脂代謝失調的調節作用較弱(Cave MC, Clair HB, etc.,Biochimica et Biophysica Acta , 2016, 1859 (9), 1083–1099)。
研究表明，針對非酒精性脂肪性肝疾病單一的PPAR激動劑很難實現理想的治療效果。因此，目前開發多重激動劑(如雙重激動劑或三重激動劑)是重要研究方向之一。
噻唑烷二酮類衍生物[如吡格列酮(Pioglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)以及洛貝格列酮(Lobeglitazone)]等PPARγ選擇性激動劑已經被批准用於治療II型糖尿病。另外，這類藥物也被仿單標示外使用於非酒精性脂肪性肝疾的治療。但是，現有噻唑烷二酮類藥物因為其容易引起體重增加、水腫以及骨折等副作用從而限制了其治療應用。
基於尚未滿足的臨床需求，本領域仍需要開發對PPAR受體有多重激動作用、具有更好藥效學性能和更好的安全性能的化合物。
本發明的目的在於提供一類新型的對過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)有多重激動作用、具有更好藥效學性能和更好的安全性能的化合物。
本發明的第一方面，提供了具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
Figure 02_image001
(I) 式中： R1 是氫、氘或-CH2 R24 ； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和R14 相同或不同，且獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、酯基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR17 、-(CH2 )n O(CH2 )m R17 、-(CH2 )n SR17 、-(CH2 )n COR17 、-(CH2 )n C(O)OR17 、-(CH2 )n S(O)m R17 、-(CH2 )n NR17 R18 、-(CH2 )n C(O)NR17 R18 、-(CH2 )n C(O)NHR18 、-(CH2 )n NR18 C(O)R17 和-(CH2 )n NR18 S(O)m R17 ；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR17 、-(CH2 )n SR17 、-(CH2 )n COR17 、-(CH2 )n C(O)OR17 、-(CH2 )n S(O)m R17 、-(CH2 )n NR18 R17 、-(CH2 )n C(O)NR18 R17 、-(CH2 )n C(O)NHR18 、-(CH2 )n NR18 C(O)R17 、-(CH2 )n NR18 S(O)m R17 ； A1 選自C、CH或CD； A2 、A3 和A4 分別獨立地選自CR15 或CR15 R16 ； R15 和R16 相同或不同，且各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、酯基、-(CH2 )n C(O)OR17 、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR19 、-(CH2 )n SR19 、-(CH2 )n COR19 、-(CH2 )n C(O)OR19 、-(CH2 )n S(O)m R19 、-(CH2 )n NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NHR20 、-(CH2 )n NR20 C(O)R19 、-(CH2 )n NR20 S(O)m R19 ； R17 和R18 相同或不同，且各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR19 、-(CH2 )n SR20 、-(CH2 )n COR20 、-(CH2 )n C(O)OR20 、-(CH2 )n S(O)m R19 、-(CH2 )n NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NHR20 、-(CH2 )n NR20 C(O)R19 、-(CH2 )n NR20 S(O)m R19 ； R19 和R20 相同或不同，且各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、酯基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、酯基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、羰基、羧基、醯胺基、磺醯胺基、脲基； R24 是-OH、-O-胺基酸、-OP(O)(OH)2 、-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)2 、-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)2 、-OP(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OP(O)(X1 R25 )(X3 R28 R29 )、-OCH2 P(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OCH2 P(O)(X1 R25 )(X3 R28 R29 )、-P(O)(OH)2 、-P(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OC(O)-R27 或者-OC(O)O-R27 ； X1 、X2 分別獨立地是氧或者硫； X3 是氮； R25 、R26 、R27 、R28 和R29 獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基，或者R25 和R26 與相鄰的X1 、X2 和P結合形成取代5-16員雜環基；其中，所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氘、C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、鹵代C6-C14芳基、雜芳基、鹵素、胺基、硝基、-COR30 、-COOR30 、-OCOOR30 、氰基、羥基、醯胺基、磺醯胺基； R30 選自取代或未取代的下組基團：氫、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、C6-C14芳基、胺基、雜環基，其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：C1-C18烷基、C6-C14芳基； m獨立為0、1或2的整數；且 n獨立為0、1、2、3、4或5的整數；
Figure 02_image003
獨立為單鍵或雙鍵；
Figure 02_image005
表示單鍵； 所述“雜環基”為含1-4個選自N、O、S的雜原子的4-7員單雜環、7-11員雙雜環或8-16員三雜環； 所述“雜芳基”為含1-4個選自N、O、S的雜原子的5-14員雜芳環； 附加條件是：當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有一個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，R1 是氫、氘或-CH2 R24 ； R24 是-OH、-OP(O)(OH)2 、-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)2 、-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)2 、-OP(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OP(O)(X1 R25 )(X3 R28 R29 )、-OCH2 P(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OCH2 P(O)(X1 R25 )(X3 R28 R29 )、-P(O)(OH)2 、-P(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OC(O)-R27 或者-OC(O)O-R27 ； X1 、X2 分別獨立地是氧或者硫； X3 是氮； R25 、R26 、R27 、R28 和R29 獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中，所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氘、C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、鹵代C6-C14芳基、雜芳基、鹵素、胺基、硝基、-COR30 、-COOR30 、-OCOOR30 、氰基、羥基； R30 選自未取代的下組基團：氫、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、C6-C14芳基、胺基、雜環基。
在另一優選例中，R1 是氫、氘。
在另一優選例中，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和R14 相同或不同，且獨立地選自下組：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-C8環烷基。
在另一優選例中，A1 選自C、CH或CD。
在另一優選例中，A2 、A3 和A4 分別獨立地選自CR15 或CR15 R16 ； R15 和R16 相同或不同，且各自獨立地選自下組：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、-(CH2 )n C(O)OR17 、氰基、C3-C8環烷基； R17 選自下組：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、C3-C8環烷基。
在另一優選例中，A1 和A2 透過單鍵連接。
在另一優選例中，A3 和A4 透過雙鍵連接。
在另一優選例中，附加條件是：當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有兩個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有三個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有六個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，當R1 是氫時，A1 是CD。
在另一優選例中，當R1 是氫時，A2 是CD2 。
在另一優選例中，當R1 是氫時，A1 和A2 形成CDCHD。
在另一優選例中，當R1 是氫時，A1 和A2 形成CDCD2 。
在另一優選例中，當R1 是氫時，R12 是OCD3 。
在另一優選例中，當R1 是氫時，R13 是OCD3 。
在另一優選例中，當R1 是氫時，R12 和R13 是OCD3 ，A1 是CD。
在另一優選例中，其為通式(II)所示的化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
Figure 02_image007
(II) R1 -R14 、A1 -A4 如上文所述； 附加條件是：當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有一個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，其為通式(III)所示的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
Figure 02_image009
(III) 式中： R15 、R16 、R21 和R23 獨立地選自氫或氘； R22 選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、酯基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR19 、-(CH2 )n SR19 、-(CH2 )n COR19 、-(CH2 )n C(O)OR19 、-(CH2 )n S(O)m R19 、-(CH2 )n NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NHR20 、-(CH2 )n NR20 C(O)R19 、-(CH2 )n NR20 S(O)m R19 ； R1 -R14 、R19 、R20 、m和n如上文所述； 附加條件是：當R1 是氫時，R1 -R16 、R19 -R23 至少有一個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，其為通式(IV)所示的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
Figure 02_image011
(IV) 式中： R12 和R13 獨立地選自下組：C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基； R22 選自下組：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基； R1 -R11 、R14 -R16 和R23 獨立地選自氫或氘。
在另一優選例中，R1 -R16 、R22 -R23 至少有一個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，R1 -R16 、R22 -R23 至少有兩個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，R1 -R16 、R22 -R23 至少有三個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，R1 -R16 、R22 -R23 至少有六個是氘代的或者氘。
在另一優選例中，R12 是OCD3 。
在另一優選例中，R13 是OCD3 。
在另一優選例中，R12 和R13 是OCD3 。
在另一優選例中，R15 是D。
在另一優選例中，R15 和R16 是D。
在另一優選例中，A1 為CD，且所述CD具有R構型或S構型，優選S構型。
在另一優選例中，所述化合物選自下組：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
Figure 02_image039
。
本發明的第二方面，提供了一種藥物組成物，其特徵在於，含有藥學上可接受的載體和一種或多種本發明第一方面所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子。
在另一優選例中，還含有預防和/或治療選自下組的疾病的藥物：心血管疾病、代謝性疾病、感染、免疫性疾病、發炎性疾病、癌症。
本發明的第三方面，提供了本發明第一方面所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子的用途，其特徵在於，用於製備藥物組成物，所述藥物組成物用於預防和/或治療選自下組的疾病：發炎性疾病、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代謝性疾病、癌症。
在另一優選例中，所述發炎性疾病選自下組：非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病、肝纖維化、膽結石、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、肝硬化、糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖、酒精性肝病。
本發明的第四方面，提供了本發明第一方面所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子的用途，其特徵在於，用於製備為過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)激動劑的藥物組成物。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人經過長期而深入的研究，意外地製備了一種對PPAR受體有多重激動作用、具有更好藥效學性能和更好的安全性能的化合物。在此基礎上，發明人完成了本發明。
術語
在本發明中，除非特別指出，所用術語具有本領域技術人員公知的一般含義。
術語“烷基”是指直鏈或支鏈烷烴基，包含1-18個碳原子(C1-C18烷基)，尤其指1-6個碳原子(C1-C6烷基)。典型的“烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、庚基、4,4–二甲基戊基、辛基、2,2,4 -三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。術語“C1-C6烷基”指的是直鏈或支鏈烷基，包括1-6個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基。“取代的烷基”是指烷基中的一個或多個位置被取代，尤其是1-4個取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫，氘，鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl3 的烷基)、腈基、硝基、氧(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳環、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe 、P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe , NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 、或NRb P(=O)2 Re ，其中在此出現的Ra 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環，Rb 、Rc 和Rd 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者說Rb 和Rc 與N原子一起可以形成雜環；Re 可以獨立表示氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環。上述典型的取代基，如烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環可以任選取代。
術語“烯基”是指直鏈或支鏈烴基含有2-18個碳原子，至少一個碳碳雙鍵的取代基。典型的基團包括乙烯基或烯丙基。術語“(C2 -C6 )烯基”是指直鏈或支鏈的含有2-6個碳原子，至少有一個碳碳雙鍵的基團，如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E) -2-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E) -2-甲基-2-丁烯基、(Z) -2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、(Z)-2-戊烯基、(E )-1-戊烯基、(Z )-1-己烯基、(E) -2-戊烯基、(Z )-2-己烯基、(E )-1-己烯基、(Z )-1-己烯基、(E )-2-己烯基、(Z )-3-己烯基、(E )-3-己烯基和(E )-1,3-己二烯基。“取代烯基”是指烯基中的一個或多個位置被取代，尤其是1-4個取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫，氘，鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl3 的烷基)、腈基、硝基、氧(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳環、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe , P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe , NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 、或NRb P(=O)2 Re ，其中在此出現的Ra 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環，Rb 、Rc 和Rd 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者說Rb 和Rc 與N原子一起可以形成雜環；Re 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環。上述典型的取代基，如烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環可以任選取代。
術語“炔基”是指直鏈或支鏈烴基含有2-18個碳原子，至少一個碳碳三鍵的取代基。典型的基團包括乙炔基。術語“(C2 -C6 )炔基”是指直鏈或支鏈的含有2-6個碳原子，至少有一個碳碳三鍵的基團，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。“取代炔基”是指炔基中的一個或多個位置被取代，尤其是1-4個取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫，氘，鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl3 的烷基)、腈基、硝基、氧(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳環、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe , P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe , NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 、或NRb P(=O)2 Re ，其中在此出現的Ra 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環，Rb 、Rc 和Rd 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者說Rb 和Rc 與N原子一起可以形成雜環；Re 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環。典型的取代基可以任選取代。
術語“環烷基”是指完全飽和的環狀烴類化合物基團，包括1、2、3或4個環，每個環中含有3-8個碳原子(如C3-C8環烷基)。“取代環烷基”是指環烷基中的一個或多個位置被取代，尤其是1-4個取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫，氘，鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl3 的烷基)、腈基、硝基、氧(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳環、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe , P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe , NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 、或 NRb P(=O)2 Re ，其中在此出現的Ra 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環，Rb 、Rc 和Rd 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者說Rb 和Rc 與N原子一起可以形成雜環；Re 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環。上述典型的取代基可以任選取代。典型的取代還包括螺環、橋環或稠環取代基，尤其是螺環烷基、螺環烯基、螺環雜環(不包括雜芳環)、橋環烷基、橋環烯基、橋環雜環(不包括雜芳環)、稠環烷基、稠環烯基、稠環雜環基或稠環芳環基，上述環烷基、環烯基、雜環基和雜環芳基可以任選取代。
術語“環烯基”是指部分不飽和的環狀烴類化合物基團，包括1-4個環，每個環中含有3-8個碳原子。典型的環烯基如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等等。“取代環烯基”是指環烷基中的一個或多個位置被取代，尤其是1-4個取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫，氘，鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl3 的烷基)、腈基、硝基、氧(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳環、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe , P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe , NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 、或NRb P(=O)2 Re ，其中在此出現的Ra 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環，Rb 、Rc 和Rd 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者說Rb 和Rc 與N原子一起可以形成雜環；Re 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環。上述典型的取代基可以任選取代。典型的取代還包括螺環或稠環取代基，尤其是螺環烷基、螺環烯基、螺環雜環(不包括雜芳環)、稠環烷基、稠環烯基、稠環雜環基或稠環芳環基，上述環烷基、環烯基、雜環基和雜環芳基可以任選取代。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的的環狀基團(包含但不限於如4-7員單環，7-11員雙環，或8-16員三環系統)，其中至少有一個雜原子存在於至少有一個碳原子的環中。每個含有雜原子的雜環可以帶有1，2，3或4個雜原子，這些雜原子選自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季銨化。雜環基團可以連接到環或環系分子的任何雜原子或碳原子的殘基上。典型的單環雜環包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氫吖庚因基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啡啉基、硫代嗎啡啉基、硫代嗎啡啉亞碸基、硫代嗎啡啉碸基、1,3-二噁烷基和四氫-1,1-二氧噻吩等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環上的任意兩個或兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接；雜環基團可以是取代的或者非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個一下基團，其獨立地選自烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
術語“芳基”是指芳香環狀烴類化合物基團，具有1、2、3、4或5個環，尤其指單環和雙環基團，如苯基、聯苯基或萘基。凡含有兩個或兩個以上芳香環(雙環等)，芳基基團的芳香環可由單鍵聯接(如聯苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代的芳基”是指芳基中的一個或多個位置被取代，尤其是1-3個取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限於一個或多個以下基團：如氫，氘，鹵素(例如，單鹵素取代基或多鹵素取代基，後者如三氟甲基或包含Cl3 的烷基)、腈基、硝基、氧(如=O)、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳環、ORa 、SRa 、S(=O)Re 、S(=O)2 Re 、P(=O)2 Re 、S(=O)2 ORe , P(=O)2 ORe 、NRb Rc 、NRb S(=O)2 Re 、NRb P(=O)2 Re 、S(=O)2 NRb Rc 、P(=O)2 NRb Rc 、C(=O)ORd 、C(=O)Ra 、C(=O)NRb Rc 、OC(=O)Ra 、OC(=O)NRb Rc 、NRb C(=O)ORe , NRd C(=O)NRb Rc 、NRd S(=O)2 NRb Rc 、NRd P(=O)2 NRb Rc 、NRb C(=O)Ra 、或NRb P(=O)2 Re ，其中在此出現的Ra 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環，Rb 、Rc 和Rd 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、雜環或芳環，或者說Rb 和Rc 與N原子一起可以形成雜環；Re 可以獨立表示氫、氘、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳環。上述典型的取代基可以任選取代。典型的取代還包括稠環取代基，尤其是稠環烷基、稠環烯基、稠環雜環基或稠環芳環基，上述環烷基、環烯基、雜環基和雜環芳基可以任選取代。
術語“雜芳基”指包含1-4個雜原子、5-14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、氮和硫。雜芳基優選5至10員環，更優選為5員或6員，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“雜芳基”可以是取代的或者非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、氘代烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。
術語“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟、碘。
術語“胺基”是指-NH2 。
術語“鹵代”是指被鹵素取代。
術語“烷氧基”是指直鏈或支鏈烷氧基，如“C1-C6烷氧基”，其是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基等。優選為C1-C4烷氧基。術語“氘代烷氧基”具有類似的含義，是指“烷氧基”中的一個或多個或全部氫被氘取代所得基團，如“C1-C6氘代烷氧基”。
術語“酯基”是指帶有結構的-COOR基團，其中R可以代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，前述各基團如上文所定義。
術語“羰基”是指-C(O)R，其中R可以代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，前述各基團如上文所定義。
術語“羧基”是指-COOH。
術語“醯胺基”是指帶有結構的-CONRR"基團，其中R和R"可以獨立的代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，前述各基團如上文所定義。R和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。
術語“磺醯胺基”是指帶有結構的-SO2 NRR"基團，其中R和R"可以獨立的代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，前述各基團如上文所定義。R和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。
術語“脲基”是指-NRC(O)NR'R",其中R、R'和R"可以獨立的代表氫、烷基或取代的烷基、環烷基或取代的環烷基、環烯基或取代的環烯基、芳基或取代的芳基、雜環或取代的雜環，前述各基團如上文所定義。R、R'和R"在二烷基胺片段中可以相同或不同。
術語“胺基酸”是指同時含有胺基和羧基的一類化合物，可按照胺基連在碳鏈上的不同位置而分為α-，β-，γ-胺基酸等。包含但不侷限於甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、色胺酸、絲胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、精胺酸和組胺酸等。
術語“-O-胺基酸”是指胺基酸的酸根和O形成酯基結構。
術語“任選……被……取代”包括取代或未取代的情況。
在本發明中，術語“取代”指特定的基團上的一個或多個氫原子被特定的取代基所取代。特定的取代基為在前文中相應描述的取代基，或各實施例中所出現的取代基。除非特別說明，某個取代的基團可以在該基團的任何可取代的位點上具有一個選自特定組的取代基，所述的取代基在各個位置上可以是相同或不同的。本領域技術人員應理解，本發明所預期的取代基的組合是那些穩定的或化學上可實現的組合。所述取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、3-至12員雜環基、芳基、雜芳基、C1-C8醛基、C2-C10醯基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺醯基等。
術語“一個或多個”指1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個。
除非另外說明，假定任何不滿價態的雜原子有足夠的氫原子補充其價態。
化合物
在本發明所述的化合物中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、A1 、A2 、A3 和A4 中任一個分別為如下所述具體化合物中所對應的基團。
在另一優選例中，所述化合物優選為實施例中所製備的化合物。
本發明中的化合物可能形成的鹽也是屬於本發明的範圍。除非另有說明，本發明中的化合物被理解為包括其鹽類。在此使用的術語“鹽”，指用無機或有機酸和鹼形成酸式或鹼式的鹽。此外，當本發明中的化合物含一個鹼性片段時，它包括但不限於吡啶或咪唑，含一個酸性片段時，包括但不限於羧酸，可能形成的兩性離子(“內鹽”)包含在術語“鹽”的範圍內。藥學上可接受的(即無毒，生理可接受的)鹽是首選，雖然其他鹽類也有用，例如可以用在製備過程中的分離或純化步驟。本發明的化合物可能形成鹽，例如，化合物與一定量如等當量的酸或鹼反應，在介質中鹽析出來，或在水溶液中冷凍乾燥得來。
本發明中的化合物含有的鹼性片段，包括但不限於胺或吡啶或咪唑環，可能會和有機或無機酸形成鹽。可以成鹽的典型的酸包括醋酸鹽(如用醋酸或三鹵代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二甘醇酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(如，2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(如，2-萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽(如3-苯丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽，水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如對甲苯磺酸鹽、十二烷酸鹽等等。
本發明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限於羧酸，可能會和各種有機或無機鹼形成鹽。典型的鹼形成的鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉、鋰、鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣、鎂鹽，和有機鹼形成的鹽(如有機胺)，如芐乙二胺、二環已基胺、海巴胺(與N,N -二(去氫樅基)乙二胺形成的鹽)、N -甲基-D-葡糖胺、N -甲基-D-葡糖醯胺、叔丁基胺，以及和胺基酸如精胺酸、賴胺酸等等形成的鹽。鹼性含氮基團可以與鹵化物季銨鹽，如小分子烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸鹽(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基鹵化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本發明中化合物的前驅藥及溶劑化物也在涵蓋的範圍之內。此處術語“前驅藥”是指一種化合物，在治療相關疾病時，經過代謝或化學過程的化學轉化而產生本發明中的化合物、鹽、或溶劑化物。本發明的化合物包括溶劑化物，如水合物。
本發明中的化合物、鹽或溶劑化物，可能存在的互變異構形式(例如醯胺和亞胺醚)。所有這些互變異構體都是本發明的一部分。
所有化合物的立體異構體(例如，那些由於對各種取代可能存在的不對稱碳原子)，包括其對映體形式和非對映形式，都屬於本發明的設想範圍。本發明中的化合物獨立的立體異構體可能不與其他異構體同時存在(例如，作為一個純的或者實質上是純的光學異構體具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋體，或與所有其他立體異構體或其中的一部分形成的混合物。本發明的掌性中心有S或R兩種構型，由理論與應用化學國際聯合會(IUPAC) 1974年建議定義。外消旋形式可通過物理方法解決，例如分段結晶，或通過衍生為非對映異構體分離結晶，或通過掌性管柱層析法分離。單個的光學異構體可通過合適的方法由外消旋體得到，包括但不限於傳統的方法，例如與光學活性酸成鹽後再結晶。
本發明中的化合物，依次通過製備、分離純化獲得的該化合物其重量含量等於或大於90%，例如，等於或大於95%，等於或大於99%(“非常純”的化合物)，在正文描述列出。此處這種“非常純”本發明的化合物也作為本發明的一部分。
本發明的化合物所有的構型異構體都在涵蓋的範圍之內，無論是混合物、純的或非常純的形式。在本發明化合物的定義包含順式(Z )和反式(E )兩種烯烴異構體，以及碳環和雜環的順式和反式異構體。
在整個說明書中，基團和取代基可以被選擇以提供穩定的片段和化合物。
特定官能基和化學術語定義都詳細介紹如下。對本發明來說，化學元素與Periodic Table of the Elements, CAS version,Handbook of Chemistry and Physics , 75th Ed.中定義的一致。特定官能基的定義也在其中描述。此外，有機化學的基本原則以及特定官能基和反應性在“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 也有說明，其全部內容納入參考文獻之列。
本發明的某些化合物可能存在於特定的幾何或立體異構體形式。本發明涵蓋所有的化合物，包括其順式和反式異構體、R和S對映異構體、非對映體、(D)型異構體、(L)型異構體、外消旋混合物和其它混合物。另外不對稱碳原子可表示取代基，如烷基。所有異構體以及它們的混合物，都包含在本發明中。
按照本發明，同分異構體的混合物含有異構體的比率可以是多樣的。例如，在只有兩個異構體的混合物可以有以下組合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，異構體的所有比率都在本發明範圍之內。本專業內一般技術人員容易理解的類似的比率，及為更複雜的異構體的混合物的比率也在本發明範圍之內。
本發明還包括同位素標記的化合物，等同於原始化合物在此公開。不過實際上對一個或更多的原子被與其原子量或質量序數不同的原子取代通常會出現。可以列為本發明的化合物同位素的例子包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分別如2 H、3 H、13 C、11 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F和36 Cl。本發明中的化合物，或對映體，非對映體，異構體，或藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本發明的範圍之內。本發明中某些同位素標記化合物，例如3 H和14 C的放射性同位素也在其中，在藥物和基質的組織分佈實驗中是有用的。氚，即3 H和碳-14，即14 C，它們的製備和檢測比較容易。是同位素中的首選。此外，較重同位素取代如氘，即2 H，由於其很好的代謝穩定性在某些療法中有優勢，例如在體內增加半衰期或減少用量，因此，在某些情況下可以優先考慮。同位素標記的化合物可以用一般的方法，通過用易得的同位素標記試劑替換為非同位素的試劑，用揭露在示意圖中及(或)示例中的方案可以製備。
如果要設計一個本發明的化合物特定的對映體的合成，它可以不對稱合成製備，或用掌性佐劑衍生化，將所產生的非對映混合物分離，再除去掌性佐劑而得到純的對映體。另外，如果分子中含有一個鹼性官能基，如胺基酸，或酸性官能基，如羧基，可以用合適的光學活性的酸或鹼的與之形成非對映異構體鹽，再通過分離結晶或層析等常規手段分離，然後就得到了純的對映體。
如本文所述，本發明中的化合物可與任何數量取代基或官能基取而擴大其包含範圍。通常，術語“取代”不論在術語“可選”前面或後面出現，在本發明配方中包括取代基的通式，是指用指定結構取代基，代替氫自由基。當特定結構中的多個在位置被多個特定的取代基取代時，取代基每一個位置可以是相同或不同。本文中所使用的術語“取代”包括所有允許有機化合物取代。從廣義上講，允許的取代基包括非環狀的、環狀的、支鏈的、非支鏈的、碳環的和雜環的，芳環的和非芳環的有機化合物。在本發明中，如雜原子氮可以有氫取代基或任何允許的上文所述的有機化合物來補充其價態。此外，本發明是無意以任何方式限制允許取代有機化合物。本發明認為取代基和可變基團的組合在以穩定化合物形式在疾病的治療上是很好的，例如傳染病或增生性疾病。此處術語“穩定”是指具有穩定的化合物，在足夠長的時間內檢測足以維持化合物結構的完整性，最好是在足夠長的時間內都有效，本文在此用於上述目的。
本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的代謝產物，以及可以在體內轉變為本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的結構的前驅藥，也包含在本申請的申請專利範圍中。
通式(I)所述化合物可以與已知的治療或改進相似病狀的其他藥物併用。合併給藥時，原來藥物的給藥方式和劑量可以保持不變，而同時或隨後服用式I的化合物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物同時服用時，可以優選使用同時含有一種或幾種已知藥物和式I化合物的藥用組成物。藥物併用也包括在重疊的時間段服用式I化合物與其它一種或幾種已知藥物。當式I化合物與其它一種或幾種藥物進行藥物併用時，式I化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨用藥的劑量低。
可以與通式(I)所述化合物進行藥物併用的藥物或活性成分包括但不局限為：膽汁酸受體(FXR)激動劑(如Obeticholic acid、tropifexor、GS-9674)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)激動劑(如Elafibranor，saroglitazar、Remogliflozin Etabonate)、甲狀腺激素受體β (THRβ )激動劑(如MGL-3196)、二醯甘油-O-醯基轉移酶(DGAT)抑制劑(如Pradigastat、PF-06865571)、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(如GS-0976、PF-05221304)、半胱天冬酶抑制劑(如Emricasan)、平滑受體(SMO)抑制劑(如Vismodegib)、半乳糖凝結素抑制劑(如GR-MD-02)、C-C趨化因子受體2型和5型的雙重拮抗劑(如Cenicriviroc)、已酮糖激酶(KHK)抑制劑(PF-06835919)、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)受體激動劑(如利拉魯肽、semaglutide)、抗離胺基氧化酶樣蛋白-2 (LOXL2)單抗(如simtuzumab)、膽酸和花生四烯酸的複合物Aramchol等。
本申請所涉及的發炎性疾病、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代謝性疾病或癌症包括(但並不限於)：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、膽汁淤積症、自身免疫肝炎、病毒性肝炎(如B型肝炎)、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)或肝纖維化；動脈硬化症、血脂障礙、高膽固醇血症或高三酸甘油酯血症；I型糖尿病、II型糖尿病或肥胖；肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、結直腸癌、血癌、骨癌、腎癌、胃癌、肝癌或大腸癌。
術語“共振體”是指同一化合物分子的極限結構式，原子核相對位置不變，只是電子(一般是π電子和未共用電子對)排列不同。
術語“藥學上可接受的鹽”指本發明化合物與酸或鹼所形成的適合用作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優選的鹽是本發明化合物與酸形成的鹽。適合形成鹽的酸包括但並不限於：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有機酸；以及脯胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸。
另一類優選的鹽是本發明化合物與鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)、銨鹽(如低級的烷醇銨鹽以及其它藥學上可接受的胺鹽)，例如甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、叔丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、離胺酸形成的胺鹽。
術語“溶劑合物”指本發明化合物與溶劑分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本發明化合物與水進行配位形成的配合物。
術語“前驅藥分子”包括其本身可以是具有生物學活性的或非活性的，當用適當的方法服用後，其在人體內進行代謝或化學反應而轉變成式(I)一類化合物，或式(I)一個化合物所組成的鹽或溶液。所述的前驅藥包括(但不侷限於)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、碸酯、亞碸酯、胺基化合物、胺基甲酸鹽、偶氮化合物、磷醯胺、葡萄糖苷、醚、乙縮醛等形式。
本發明的藥物組成物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組成物含有1-2000 mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000 mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組成物中各組份能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫® )、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明化合物或藥物組成物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
所述藥物組成物的劑型包括(但並不限於)：注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用擦劑，或控釋型或緩釋型或奈米製劑。
固體劑型如片劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組成物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組成物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組成物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的其他化合物(如抗腫瘤藥物)合併給藥。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物併用。
使用藥物組成物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60 kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000 mg，優選50～1000 mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
與現有技術相比，本發明具有以下主要優點： 1)本發明化合物對PPAR受體有多重激動作用、具有更好藥效學性能和更好的安全性能。 2)本發明化合物具有更好的藥物代謝動力學性質，如更高的最大血藥濃度和/或藥物血漿暴露量。 3)本發明化合物具有顯著減輕非酒精性脂肪肝炎(NASH)的藥效作用。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如Sambrook等人，分子選殖：實驗室手冊(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR)和液相層析質譜儀(LC-MS)來確定的。
NMR是使用Bruker AVANCE-400核磁儀檢測的，測定溶劑包含氘代二甲亞碸(DMSO-d6 )、氘代丙酮(CD3 COCD3 )、氘代氯仿(CDCl3 )及氘代甲醇(CD3 OD)等，內部標準採用四甲基矽烷(TMS)，化學位移以百萬分之一(ppm)的單位計量。
液相層析質譜儀(LC-MS)是使用Waters SQD2質譜儀檢測的。
HPLC的測定使用Agilent 1100高壓層析儀 (Microsorb 5 micron C18 100 x 3.0mm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用青島GF254矽膠板，TLC採用的是0.15-0.20 mm，製備薄層層析採用的是0.4mm-0.5mm。管柱層析一般使用青島矽膠200-300目矽膠作為載體。
本發明實施例中的起始原料都是已知並有市售的，或者可以採用或按照本領域已報導的文獻資料合成的。
除特殊說明外，本發明所有反應均在乾燥的惰性氣體(如氮氣或氬氣)保護下通過連續磁力攪拌進行，反應溫度均為攝氏度。實施例 1 (E )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-3-(3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image041
第一步： 3- 羥基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯甲醛的製備
在500 mL的圓底燒瓶中依次加入3,5-二羥基苯甲醛(5.6 g，40.54 mmol)、碳酸鉀(7.5 g，54.27 mmol)和N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)。在冰浴下(0-5℃)，用30分鐘滴加對甲苯磺酸-d3 -甲酯(6.85 g，36.20 mmol)的N,N -二甲基甲醯胺(50 mL)溶液。反應液隨後在0-5℃反應1小時，再升至室溫反應18小時。得到的混合物加水(200 mL)淬滅，然後用鹽酸調pH至2再用乙酸乙酯(100 mL×4)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，再無水硫酸鎂乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠管柱層析純化得到目標化合物(2.1 g，產率37.4%)。
LC-MS: m/z 154 (M-H)- 。第二步： 3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯甲醛的製備
在50 mL的圓底燒瓶中依次加入3-羥基-5-(甲氧基-d3 )苯甲醛(2.1 g，13.53 mmol)、碳酸鉀(2.8 g，20.30 mmol)和N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)。在冰浴，滴加碘甲烷(2.3 g，16.24 mmol)。滴加完畢，反應液升至室溫反應2小時，隨後加水(50 mL)淬滅後用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥後過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物(粗產物2.2 g，粗產率96.1%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 9.93 (s, 1H), 7.07 (d,J = 2.4Hz, 2H), 6.83 (t,J = 2.4Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。第三步： (E )-2-(4- 羥基苯基 )-3-(3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯基 ) 丙烯酸的製備
在25 mL的圓底燒瓶中依次加入3-甲氧基-5-(甲氧基-d3 )苯甲醛(2.2 g，13.00 mmol)、對羥基苯乙酸(1.98 g，13.00mmol)和乙酸酐(4.4 mL)，隨後滴加入三乙胺(1.9 mL)。滴加完畢，反應液加熱至135℃反應4小時，然後冷卻至室溫。反應液中滴加鹽酸水溶液(20 wt%，9.5 mL)，加完後在室溫攪拌30分鐘後過濾。濾餅用水淋洗，然後加入到預先配製好的氫氧化鈉(2.7 g)水溶液中(14.5 mL)，並在室溫攪拌1小時。得到的混合物過濾，向所得濾液中滴加鹽酸水溶液(20 wt%，14.5 mL)。滴加完畢，反應液在室溫攪拌30分鐘後過濾。濾餅用水淋洗後在60℃真空乾燥4小時。將所得粗產物用乙醇和水中重結晶得到目標化合物(1.9 g，產率48.2%)。
LC-MS: m/z 304(M+H)+ 。第四步： (E )-2-(4- 羥基苯基 )-3-(3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在50 mL的圓底燒瓶中依次加入(E )-2-(4-羥基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d3 )苯基)丙烯酸(1.9 g，6.26 mmol)和甲醇(18 mL)，隨後滴加濃硫酸(0.5 mL)。滴加完畢反應液加熱回流反應24小時，然後降至室溫。所得混合物真空濃縮除去部分溶劑，然後加乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機相用水(50 mL)洗滌。水相合併後，再用乙酸乙酯(30 mL)萃取。所有有機相合併，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，經過無水硫酸鎂乾燥後過濾。濾液真空濃縮得目標化合物(1.8 g，90.5%)。
LC-MS: m/z 318(M+H)+ 。第五步： (E )-2-(4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 苯基 )-3-(3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在50 mL的圓底燒瓶中依次加入(E )-2-(4-羥基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d3 )苯基)丙烯酸甲酯(1.8 g，5.67 mmol)、對氟苯甲醛(0.74 g，5.96 mmol)、碳酸鉀(1.57 g，11.34 mmol)和二甲基亞碸(10 mL)。得到的反應液加熱至100℃反應4小時，然後冷至室溫再用水(50 mL)淬滅後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥後過濾，濾液濃縮得目標化合物(2.2 g，粗產率92.0%)，無需純化直接用於下一步反應。第六步： (E )-2-(4-(4-(( Z )-(2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 亞基 ) 亞基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-3-(3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在50 mL的裝有分水器的圓底燒瓶中依次加入(E )-2-(4-(4-甲醯基苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d3 )苯基)丙烯酸甲酯(2.2 g，5.22 mmol)、2,4-噻唑烷二酮(688 mg，5.87 mmol)、苯甲酸(864 mg，7.07 mmol)和甲苯(14 mL)，隨後滴加哌啶(667 mg，7.83 mmol)。滴加完畢反應液加熱回流分水4小時，然後冷至室溫。所得混合物真空濃縮除去溶劑，然後加入甲苯(4 mL)和甲醇(12 mL)。得到的混合物在60℃攪拌2小時，然後降至室溫並依次在室溫攪拌16小時、在冰浴攪拌1小時後過濾。濾餅用甲醇淋洗，經真空乾燥得到目標化合物(2.2 g，產率81.0%)。
LC-MS: m/z 521(M+H)+ 。第七步： (E )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-3-(3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在100 mL的三口燒瓶中依次加入(E )-2-(4-(4-((Z )-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基)亞基)苯氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(甲氧基-d3 )苯基)丙烯酸甲酯(2.2 g，4.23 mmol)、甲酸銨(16 g，254 mmol)、Pt/C(10 wt%，943 mg，含水65%)和乙酸(66 mL)。反應液加熱至115℃反應9小時，然後降溫至室溫後過濾。濾餅用乙酸淋洗，濾液真空濃縮除去部分溶劑後用二氯甲烷(50 mL×2)萃取。合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠管柱層析得到粗產品。粗產品用無水乙醇重結晶得到目標化合物(1.06 g，產率48.0%)。
LC-MS: m/z 523 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.06 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (t,J = 2.4Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.4Hz, 2H), 4.93 (dd,J = 4.4Hz和9.2Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.39 (dd,J = 4.4Hz和14.4Hz, 1H), 3.15 (dd,J = 9.2Hz和14.4Hz, 1H)。實施例 2 (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image043
第一步： 3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯甲醛的製備
在100 mL的圓底燒瓶中依次加入3,5-二羥基苯甲醛(4 g，28.96 mmol)、對甲苯磺酸-d3 -甲酯(12 g，63.70 mmol)、碳酸鉀(12 g，86.88 mmol)和N,N -二甲基甲醯胺(50 mL)。反應液加熱至65℃反應32小時，冷至室溫後用水(300 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(100 mL×2)洗滌，經過無水硫酸鎂乾燥後過濾。濾液減壓濃縮得到目標化合物(粗產品4.67 g)，無需提純直接用於下一步反應。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 9.93 (s, 1H), 7.07 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 6.83 (t,J = 2.4Hz, 1H)。第二步： (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4- 羥基苯基 ) 丙烯酸的製備
在25 mL的圓底燒瓶中依次加入3,5-雙(甲氧基-d3 )苯甲醛(4.5 g，26.13 mmol)、對羥基苯乙酸(3.98 g，26.13 mmol)和乙酸酐(9 mL)，隨後在30℃以下向反應液中滴加三乙胺(3.8 mL)。滴加完畢，反應液加熱至135℃反應3.5小時，然後冷卻至室溫，隨後滴加鹽酸水溶液(20 wt%，20 mL)。滴加完畢反應液攪拌30分鐘後過濾。濾餅用水淋洗後加入到預先配製好的氫氧化鈉(5.5 g)的水溶液中(30 mL)。得到的混合物攪拌1小時後過濾。濾液中滴加鹽酸水溶液(20 wt%，30 mL)。滴加完畢反應液攪拌30分鐘後過濾。濾餅用水淋洗後在60℃真空乾燥4小時得到粗產物。粗產物用乙醇和水重結晶得到目標化合物(3.64 g)。
LC-MS: m/z 307 (M+H)+ 。第三步： (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4- 羥基苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在50 mL的圓底燒瓶中依次加入(E )-3-(3,5-雙(甲氧基-d3 )苯基)-2-(4-羥基苯基)丙烯酸(1.8 g，5.87 mmol)和甲醇(15 mL)，隨後滴加濃硫酸(0.4 mL)。滴加完畢反應液加熱回流反應23小時，然後降至室溫。所得混合物真空濃縮除去部分溶劑，然後加乙酸乙酯(50 mL)萃取。有機相用水(50 mL)洗滌。水相合併後，再用乙酸乙酯(30 mL)萃取。所有有機相合併，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，經過無水硫酸鎂乾燥後過濾。濾液真空濃縮得目標化合物(1.95 g，定量產率)。
LC-MS: m/z 321 (M+H)+ 。第四步： (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在50 mL的圓底燒瓶中依次加入(E )-3-(3,5-雙(甲氧基-d3 )苯基)-2-(4-羥基苯基)丙烯酸甲酯(1.9 g，5.93 mmol)、對氟苯甲醛(0.77 g，6.23 mmol)、碳酸鉀(1.64 g，11.86 mmol)和二甲基亞碸(10 mL)。得到的反應液加熱至100℃反應20小時，然後冷至室溫再用水(25 mL)淬滅。得到的混合物過濾，濾餅用水淋洗後在60℃真空乾燥5小時得到粗產物，所得粗產物經矽膠管柱層析純化得到目標化合物(1.99 g，79.0%)。
LC-MS: m/z 425 (M+H)+ 。第五步： (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((Z )-(2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 亞基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在50 mL的裝有分水器的圓底燒瓶中依次加入(E )-3-(3,5-雙(甲氧基-d3 )苯基)-2-(4-(4-甲醯基苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.9 g，4.48 mmol)、2,4-噻唑烷二酮(0.59 g，5.04 mmol)、苯甲酸(0.74 g，6.07 mmol)和甲苯(12 mL)，隨後滴加哌啶(0.57 g，6.71 mmol)。滴加完畢反應液加熱回流分水3小時，然後冷至室溫。所得混合物真空濃縮除去溶劑，然後加入甲苯(4 mL)和甲醇(12 mL)。得到的混合物在60℃攪拌2小時，然後降至室溫並依次在室溫攪拌16小時、在冰浴攪拌1小時後過濾。濾餅用甲醇淋洗，經真空乾燥得到目標化合物(1.84 g，產率78.5%)。
LC-MS: m/z 524 (M+H)+ 。第六步： (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在100 mL的三口燒瓶中依次加入(E )-3-(3,5-雙(甲氧基-d3 )苯基)-2-(4-(4-((Z )-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.8 g，3.44 mmol)、甲酸銨(13 g，206 mmol)、Pt/C (10 wt%，0.77 g，含水65%)和乙酸(54 mL)。反應液加熱至115℃反應15小時，然後降溫至室溫後過濾。濾餅用乙酸淋洗，濾液真空濃縮除去部分溶劑後用二氯甲烷(80 mL×2)萃取。合併的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥後過濾。濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠管柱層析得到粗產品。粗產品用無水乙醇重結晶得到目標化合物(1.08 g，產率59.8%)。
LC-MS: m/z 526 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.06 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.4Hz, 2H), 6.99 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.0Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.4Hz, 2H), 4.93 (dd,J = 4.4Hz和8.8Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39 (dd,J = 4.4Hz和14.4Hz, 1H), 3.15 (dd,J = 8.8Hz和14.4 Hz, 1H)。實施例 3 (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸的製備
Figure 02_image045
第一步： (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸的製備
在25 mL的圓底燒瓶中依次加入(E )-3-(3,5-雙(甲氧基-d3 )苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(0.88 g，1.67 mmol)、氫氧化鋰一水合物(200 mg，4.76 mmol)、四氫呋喃(4 mL)和水(3 mL)。反應液在室溫反應24小時，然後加水淬滅(10 mL)，隨後用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。水相用鹽酸調pH至1後過濾，濾餅用水洗後乾燥得粗產物。所得粗產物經矽膠管柱層析管柱純化得目標化合物(0.66 g，產率77.1%)。
LC-MS: m/z 512 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.75 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.8Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.8Hz, 2H), 7.03 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.4Hz, 2H), 6.41 (t,J = 2.0Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.0Hz, 2H), 4.93 (dd,J = 4.4Hz和9.2Hz, 1H), 3.39 (dd,J = 4.4Hz和14.0Hz, 1H), 3.14 (dd,J = 9.2Hz和14.4Hz, 1H)。
按照實施例 3 所述同樣的方法使用不同的起始原料合成了以下化合物：實施例 4 (E )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-3-(3- 甲氧基 -5-( 甲氧基 -d3 ) 苯基 ) 丙烯酸
Figure 02_image047
LC-MS: m/z 509 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.75 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.4Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.4Hz, 2H), 6.41 (t,J = 2.4Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.4Hz, 2H), 4.93 (dd,J = 4.4Hz, 9.2Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39 (dd,J = 4.4, 14.0Hz, 1H), 3.14 (dd,J = 9.2Hz, 14.0Hz, 1H)。實施例 5 (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image049
第一步： (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在50 mL的圓底燒瓶中依次加入(E )-3-(3,5-雙(甲氧基-d3 )苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.3 g，2.47 mmol)、三乙胺(751 mg，7.42 mmol)和甲醇-d 1 (13 mL)。反應液在0℃反應19小時，隨後在冰浴下將反應液滴加到HCl水溶液(1 M，200 mL)中。得到的混合物攪拌後過濾，濾餅水洗後乾燥得目標化合物(1.3 g，定量產率)。
LC-MS: m/z 527 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ12.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.6Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.6Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.6Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.2Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (d,J = 14.1Hz, 1H), 3.14 (d,J = 14.1Hz, 1H)。實施例 5A 和 5B (R,E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯和 (S,E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image051
(E )-3-(3,5-雙(甲氧基-d3 )苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基-5-d )甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(1.2 g, 2.28 mmol)溶於甲醇(50mL)中，然後使用SFC進行分離(層析管柱CHIRALPAK AD-H 20×250 mm, 5 μm (Daicel)，流動相CO2 / MeOH/ACN = 55/22.5/22.5，檢測波長214 nm)得到兩個光學純的異構體。實施例 5A (R,E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯 : 旋光度[α]D =+73.6º (c=0.2，20℃，dioxane)。LC-MS: m/z 527 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.6Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (d, 14.1Hz, 1H), 3.14 (d, 14.1 Hz, 1H)。實施例 5B (S,E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯 : 旋光度[α]D =-72.5º (c=0.2，20℃，dioxane)。LC-MS: m/z 527 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.04(d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.99(d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (d, 14.1 Hz, 1H), 3.14 (d, 14.1 Hz, 1H)。
按照實施例 5 所述同樣的方法使用不同的起始原料合成了以下化合物：實施例 6 (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸
Figure 02_image053
LC-MS: m/z 513 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.74 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H),7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.38 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 14.2 Hz, 1H)。實施例 6A 和 6B (R ,E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸和 (S ,E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸
Figure 02_image055
實施例 6A ：異構體 A
LC-MS: m/z 513 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.74 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H),7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.38 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 14.2 Hz, 1H)。實施例 6B ：異構體 B
LC-MS: m/z 513 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.74 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.6Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.6Hz, 2H), 7.03 (d,J =8.6Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.6Hz, 2H), 6.41 (t,J =2.2Hz, 1H), 6.28 (d,J =2.2Hz, 2H), 3.38 (d,J = 14.2Hz, 1H), 3.12 (d,J = 14.2Hz, 1H)。實施例 7 (E )-3-(3,5- 雙甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯
Figure 02_image057
LC-MS: m/z 521 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 6H), 3.38 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.13 (d,J = 14.1 Hz, 1H)。實施例 7A 和 7B (R,E )-3-(3,5- 雙甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯和 (S,E )-3-(3,5- 雙甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯
Figure 02_image059
實施例 7A ：異構體 A
LC-MS: m/z 521 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.4Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.4Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.2Hz, 1H), 6.28 (d,J =2.2Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58(s, 6H), 3.38 (d,J = 14.1Hz, 1H), 3.13 (d,J = 14.1Hz, 1H)。實施例 7B ：異構體 B
LC-MS: m/z 521 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.05(s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (s, 6H), 3.38 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 3.13 (d,J = 14.1 Hz, 1H)。實施例 8 (E )-3-(3,5- 雙甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸
Figure 02_image061
LC-MS: m/z 507 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 6H), 3.38 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 14.2 Hz, 1H)。實施例 8A 和 8B (R,E )-3-(3,5- 雙甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸和 (S,E )-3-(3,5- 雙甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸
Figure 02_image063
實施例 8A ：異構體 A
LC-MS: m/z 507 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J =8.6Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.6Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.6Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.6Hz, 2H), 6.41 (t,J = 2.2Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2Hz, 2H), 3.58 (s, 6H), 3.38 (d,J = 14.2Hz, 1H), 3.12 (d,J = 14.2Hz, 1H)。實施例 8B ：異構體 B
LC-MS: m/z 507 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ7.70 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.41 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.28 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 6H), 3.38 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.12 (d,J = 14.2 Hz, 1H)。實施例 9 (E )- 3-(3,5- 二甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 -d ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image065
第一步： (E )-3-(3,5- 二甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 -d ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在100 mL高壓釜中依次加入methyl (E )-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((Z )-(2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(0.5 g，0.97 mmol)、乾鉑碳(10 wt%，75 mg)和乙酸-d 4 (15 mL)。反應液在氘氣氛圍下(0.8 MPa)加熱至100℃反應36小時。得到的混合物通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物。
LC-MS: m/z 522 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 7.74 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.43 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 6H), 3.37 (s, 0.5H), 3.12(s, 0.5H)。
按照實施例 9 所述同樣的方法使用不同的起始原料合成了以下化合物：實施例 10 (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 -5-d ) 甲基 -d ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯
Figure 02_image067
LC-MS: m/z 528 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ7.73 (s, 1H), 7.29 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.21(d,J = 8.6Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.6Hz, 2H), 6.97 (d,J = 8.6Hz, 2H), 6.42 (t,J = 2.2Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.2Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 0.5H), 3.08 (s, 0.5H)。實施例 11 (E )-3-3,5- 二甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image069
第一步： (E )-3-(3,5,- 二甲氧基苯基 )-2-(4- 羥基苯基 ) 丙烯酸的製備
在30℃以下將三乙胺(91 g，0.90 mol)滴加到3,5-二甲氧基苯甲醛(150 g，0.90 mol)和對羥基苯乙酸(137 g，0.90 mol)的乙酸酐(300 mL)溶液中。滴加完後，反應液加熱至125℃反應14小時然後冷卻至室溫。向反應液中滴加20%的鹽酸溶液(666 mL)，加完後攪拌30分鐘再過濾。濾餅用水(1.5 L)淋洗，然後加入到預先配製好的氫氧化鈉溶液中(氫氧化鈉184.3 g，水990 mL)，攪拌1小時後過濾。向所得濾液中滴加20%的鹽酸溶液988 mL，加完攪拌30分鐘後過濾，濾餅用水(1.5 L)淋洗，然後在60℃真空乾燥16小時。所得粗產物用乙醇重結晶得到目標化合物(143.5 g。產率52.9%)。
LC-MS: m/z 301 (M+H)+ 。第二步： (E )-3-(3,5,- 二甲氧基苯基 )-2-(4- 羥基苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在室溫下，將濃硫酸(28 mL)滴加到(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-羥基苯基)丙烯酸(120 g，0.4 mol)的甲醇(840 mL)溶液中。滴加加完後，反應液加熱回流反應25小時後降至室溫。混合物減壓濃縮除去部分溶劑，然後加水(840 mL)攪拌1小時再過濾。濾餅用水(800 mL)淋洗，然後在60℃真空乾燥8小時得目標化合物(127.5 g，定量產率)。
LC-MS: m/z 335 (M+H)+ 。第三步： (E )-3-(3,5,- 二甲氧基苯基 )-2-(4-(4- 甲醯基苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在1 L的三口燒瓶中依次加入化合物(E)-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-羥基苯基)丙烯酸甲酯(120 g，0.38 mol)、對氟苯甲醛(49.7 g，0.40 mol)、碳酸鉀(105.5 g，0.76 mol)和二甲基亞碸(600 mL)。反應液加熱至100℃反應4小時後冷至室溫，然後滴加水(1.5 L)後攪拌16小時再過濾。濾餅用水(1.2 L)淋洗，然後在60℃真空乾燥5小時得目標化合物(149.6 g，產率93.6%)。
LC-MS: m/z 419 (M+H)+ 。第四步： (E )-3-(3,5- 二甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 亞基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在2 L的裝有分水器的三口燒瓶中依次加入化合物(E )-3-(3,5,-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-甲醯基苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(120 g，0.29 mol)、2,4-噻唑烷二酮(37.8 g，0.32mol)、苯甲酸(47.5 g，0.43 mol)和甲苯(750 mL)。隨後在攪拌下，向反應液中滴加哌啶(36.7 g，0.43 mol)。滴加完後，反應加熱至110℃回流分水5小時。反應液冷至室溫，然後加入甲醇(750 mL)後加熱回流2小時。所得混合物冷卻，再在冰浴下攪拌30分鐘後過濾。濾餅用甲醇(350 mL)淋洗，然後在50℃真空乾燥3小時得目標化合物(101.4 g，產率68.3%)。
LC-MS: m/z 518 (M+H)+ 。第五步： (E )-3-(3,5- 二甲氧基苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
在5 L的三口燒瓶中依次加入化合物(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-亞基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100 g，0.19 mol)、甲酸銨(731 g，11.59 mol)、Pt/C (30 g，含水50%)和乙酸(3 L)。反應液加熱至115℃反應14小時，然後降溫至室溫後過濾。濾餅用乙酸淋洗，將合併的濾液緩慢滴加到12 L水中，然後在室溫攪拌16小時後過濾。濾餅用水淋洗，然後在45℃真空乾燥4小時。將所得粗產物用無水乙醇重結晶得目標化合物(48.4 g。產率48.2%)。
LC-MS: m/z 520 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.06 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 4.93 (dd,J = 4.0 Hz和9.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 6H), 3.39 (dd,J = 4.4 Hz, 14.4Hz, 1H), 3.14 (dd,J = 8.8 Hz, 14.4 Hz, 1H)。實施例 12 (E )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 ) 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二氧代 -3-(( 特戊醯基氧基 ) 甲基 ) 噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image071
在0℃下將氫化鈉(8 mg，0.21 mmol)加入到(E )-3-(3,5-d 6 -二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100 mg，0.19 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中。得到的混合物在0℃攪拌10 min，隨後滴加特戊酸氯甲酯(34 mg，0.23 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液。滴加完畢反應液升至室溫，隨後在室溫反應18小時。得到的混合物用水(5 mL)淬滅後用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。濾液減壓濃縮，得到的粗產物經製備層析純化後得到目標化合物(40 mg，產率33%)。
LC-MS: m/z 640 (M+H)+ 。1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 ) δ 7.73(s, 1H), 7.29 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J =8.8 Hz, 2H), 7.03 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.96 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.42 (t,J =2.4 Hz, 1H), 6.28 (d,J =2.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.10 (dd,J =4.4, 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (dd,J =4.8, 14.4 Hz, 1H), 3.22 (dd,J =8.4, 14.4 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H)。實施例 13 (E )-2-(4-(4-((3-(( 二叔丁氧基磷醯氧基 ) 甲基 )2,4- 二羰基噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 )-3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 )- 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image073
在0℃下將加入氫化鈉(8mg，0.21 mmol)加入到(E )-3-(3,5-d 6 -二甲氧基苯基)-2-(4-(4-((2,4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)丙烯酸甲酯(100 mg，0.19 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中。得到的混合物在0℃攪拌10 min，隨後滴加二叔丁基氯甲基磷酸酯(59 mg，0.23 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液。加完後反應液升至55℃反應6小時，然後加水淬滅。得到的混合物減壓濃縮，殘餘物經製備層析純化後得到目標化合物(25 mg，產率18%)。
LC-MS: m/z 770 (M+Na)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.32 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.04 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.98 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.42 (t,J =2.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J =2.0 Hz, 2H), 5.18 (d,J =7.6 Hz, 2H), 5.11 (dd,J =4.4, 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.49 (dd,J =4.8, 14.0 Hz, 1H), 3.14 (dd,J =9.2, 14.4 Hz, 1H), 1.41 (d,J =2.0 Hz, 18H)。實施例 14 3-(3,5- 雙 ( 甲氧基 -d3 )- 苯基 )-2-(4-(4-((2,4- 二羰基 -3-( 磷醯氧甲基 ) 噻唑烷 -5- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯酸甲酯的製備
Figure 02_image075
在室溫下將三氟乙酸(0.25 mL)加入到(E )-2-(4-(4-((3-((二叔丁氧基磷醯氧基)甲基)2,4-二羰基噻唑烷-5-基)甲基)苯氧基)苯基)-3-(3,5-二甲氧基-d6 -苯基)丙烯酸甲酯(10 mg，0.013 mmol)的二氯甲烷(0.25 mL)溶液中。加完後反應液室溫反應2小時，然後減壓濃縮。殘餘物經製備層析純化得到目標化合物。
LC-MS: m/z 636 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.32 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.21 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.04 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.99 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.41 (t,J =2.0 Hz, 1H), 6.28 (d,J =2.0 Hz, 2H), 5.18 (dd,J =2.4, 7.6 Hz, 2H), 5.04 (dd,J =4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (dd,J =4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.10 (dd,J =10.0,14.0 Hz, 1H)。31 P NMR (162 MHz, DMSO-d6 ) δ -3.57 (s).生物學測試評價
以下生物學測試例進一步描述解釋本發明，但這些實例並非意味著限制本發明的範圍。測試實施例 1     HEK293 細胞中化合物對 PPARγ 的激動活性測試 實驗步驟 1.1 準備細胞懸浮液及培養盤 a)所有細胞按照ATCC推薦方案培養。在HEK293細胞對數生長期測試。 b)去除培養瓶中培養基 c)PBS漂洗細胞 d)在培養瓶中加入TrypLE (胰蛋白酶替代物)消化分散細胞。完全培養基洗滌細胞一次。 e)吸取並用PBS洗滌細胞2次去除酚紅指示劑，重新於培養液中並調整至合適濃度。 f)只有細胞活性＞90%才能繼續用於測試。 g)將HEK293細胞按照6*106 個/ml接種於100mm培養皿中。 h) 5% CO2 37℃培養16小時。1.2 細胞轉染 a)取出Trans-IT套組平衡至室溫； b)滴入Trans-IT試劑並和Opti-MEM (Invitrogen)混勻，注意避免試劑接觸管壁。翻轉混勻，室溫培育5 min。DNA加入至混合試劑中，翻轉混勻，室溫培育20 min。 i.    所有質體使用儲存濃度為0.5 mg/ml。 ii.    對於PPAR測試:分別加入7.5 μg GAL4-PPARγ 質體和2.5 μg pGL4.35螢光酶質體。 c)加入試劑混合液至100 mm培養皿中。 d) 5% CO2 37℃培養5-6小時。1.3 化合物處理 a)使用Echo550轉移25 nl/孔化合物稀釋液至384孔反應盤。 b)在384孔反應盤中按照18000個細胞/孔接種HEK239T細胞。 c) 5% CO2 37℃培養16-20小時。1.4 讀值 a)取出Steady-Glo™螢光檢測試劑平衡至室溫； b)取出384孔反應盤平衡至室溫； c)按照25 μl/孔在384孔反應板中加入Steady-Glo™螢光檢測試劑； d)震盪器上震盪測試盤(避光) 5 min。 e)使用Envision 2104微量培養盤讀取儀讀取螢光數值。實驗結果 表 1
實施例 化合物 PPARγ EC50 (μM)
5
Figure 02_image077
 0.268
5A
Figure 02_image079
 0.352
5B
Figure 02_image081
 0.320
6
Figure 02_image053
 0.369
6A
Figure 02_image084
 0.407
6B
Figure 02_image086
 0.238
從表1可以看出：本發明化合物具有很好的PPARγ激動活性。測試實施例 2 化合物對 PPARα 的激動活性測試 實驗步驟
將組胺酸標記的PPARα (配體結合結構域，25 nM蛋白質)與25 nM生物素標記的PGC1α共活化蛋白和0.4 μg螢光受體(抗組胺酸抗體偶聯株)在含有20 mM Hepes/NaOH (pH 7.4)、80 mM NaCl，0.08% Tween 20、0.8 mM DTT和0.08% BSA的培育緩衝液中混合。將混合物在22℃下預恆溫培育30分鐘，包括恆溫培育緩衝液(基礎對照)、參照激動劑(陽性對照組)和不同濃度測試化合物組。此後，加入螢光供體(鏈黴抗生物素蛋白偶聯株)。在22℃恆溫培育120分鐘後，使用微量培養盤讀取儀在λex =680 nm和λem =520和620 nm處測量訊號。結果表示為對GW7647的對照反應的百分比。在實驗中以幾種濃度進行測試以產生濃度－反應曲線，由此計算其EC50 值。
實驗結果：本發明化合物具有很好的PPARα激動活性。測試實施例 3 口服灌胃給予大鼠體內藥物代謝動力學研究 試劑：
肝素鈉 ：1%肝素鈉抗凝試管，乾淨EP管中加入15 μl 1%肝素鈉溶液濕潤管壁，60℃鼓風乾燥箱烘乾，冷凍放置備用。試驗步驟：
大鼠試驗前先適應飼養一周，自由攝取飲食。
秤量體重，隨機分為4組，每組4隻大鼠。
實驗開始前12-16 h，所有動物禁食，飲水不限。
供試品DMSO/PEG 400 (5/95)配製成溶液，配製好的藥物儲存在4℃或當天配製當天使用。
所有動物，按照分組，分別口服給予相應供試品。
於給藥前和給藥後第0.25，0.5，0.75，1，2，3，4，6，8，12和24小時經大鼠眼球後靜脈叢取靜脈血0.3 mL，置1%肝素鈉抗凝試管中。
每隻動物收集200 µL的血樣轉移到冰凍的肝素化EP管中，0℃ 12000 rpm離心30 s。將50 µL的血漿用冰凍的吸管迅速的轉移到盛有450 µL預冷的乙腈的EP管內，對樣本去蛋白處理。在一分鐘內將混合物旋轉混合然後在乾冰上冷凍。
採用LC/MS/MS法分別測定大鼠給藥後不同時間點血漿中的對應化合物。實驗結果
本發明化合物在大鼠體內體現出較好的代謝性質，血漿暴露量AUC和最大血藥濃度Cmax 都表現良好。 表2
實施例 化合物 藥物代謝實驗(15 mg/Kg)
血藥濃度 曲線面積 曲線面積
Cmax (ng/mL) AUC0-t AUC0- ∞ (h*ng/mL)
(h*ng/mL)
5A
Figure 02_image079
 1872 6699 6977
5B
Figure 02_image081
 1693 8711 8738
11 (參照化合物)
Figure 02_image090
 1178 5496 5838
從表2可以看出： 1)本發明化合物相對於參照化合物11具有更好的藥物代謝動力學性質，如更高的最大血藥濃度和藥物血漿暴露量。 2)化合物5A和5B的最大血藥濃度分別是參照化合物11的1.59和1.44倍。 3)化合物5A和5B的藥物血漿暴露量AUC0-t 分別是參照化合物11的1.22和1.58倍。測試實施例 4 化合物在 C57BL/6 小鼠經 STZ-HFD 飼料誘導的 NASH 模型中的治療性藥效試驗 實驗動 物：
雄性C57BL/6小鼠，21隻，4周齡。模型建立：
新生鼠在出生48 h後皮下注射鏈脲佐菌素(Streptozotocin, STZ)，建立糖尿病小鼠。哺育四周後挑選糖尿病雄鼠21隻(空腹血糖＞10 mmol/L)。依據體重和血糖分為3組，開始高脂飼料(HFD)餵養。實驗流程：
HFD (正常)飼養六周，第三周開始給藥口服每日一次(p.o，q.d)，給藥體積10 ml/kg，共給藥4周。實驗結果：
實驗所得小鼠病理組織學變化如圖1-4所示。
從圖1可以看出：實施例化合物5A和5B，特別是5B顯著降低脂肪變性病理評分。
從圖2可以看出：實施例化合物5B降低發炎病理評分。
從圖3可以看出：實施例化合物5A和5B顯著降低氣球樣病理評分。
從圖4可以看出：實施例化合物5A和5B，特別是5B顯著降低非酒精性脂肪變性病理評分。
因此，本發明化合物5A和5B對STZ和高脂飼料(HFD)誘導的非酒精性脂肪肝炎具有良好的治療效果。測試實施例 5 化合物在 HFD-CHOL 誘導的實驗兔 NASH 模型中的治療藥效學試驗 實驗動物：
紐西蘭大白兔20隻，體重2.0 kg。模型建立：
動物檢疫後入組實驗，模型動物每天給予高脂高膽固醇飼料，每天每隻定量給予100 g，持續8周。實驗流程：
模型第5周開始給予化合物治療，一天一次口服給予(p.o，q.d)，持續4周。實驗結果：
實驗所得動物病理組織學變化如圖5-8所示。
從圖5可以看出：實施例化合物5B顯著降低脂肪變性病理評分。
從圖6可以看出：實施例化合物5B顯著降低氣球樣病理評分。
從圖7可以看出：實施例化合物5B顯著降低非酒精性脂肪變性病理評分。
從圖8可以看出：實施例化合物5B顯著降低肝臟纖維化病理評分。
因此，本發明化合物5B對HFD-CHOL誘導的非酒精性脂肪肝炎具有良好的治療效果。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
圖1至圖4是測試化合物5A和5B在C57BL/6小鼠經STZ-HFD飼料誘導的NASH模型中所得的小鼠病理組織學變化評分結果。 圖5至圖8是測試化合物5B在HFD-CHOL誘導的實驗兔NASH模型中所得動物病理組織學變化結果。
Figure 109123320-A0101-11-0001-1

Claims (10)

  1. 具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
    Figure 03_image001
    (I) 式中： R1 是氫、氘或-CH2 R24 ； R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 和R14 相同或不同，且獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、酯基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR17 、-(CH2 )n O(CH2 )m R17 、-(CH2 )n SR17 、-(CH2 )n COR17 、-(CH2 )n C(O)OR17 、-(CH2 )n S(O)m R17 、-(CH2 )n NR17 R18 、-(CH2 )n C(O)NR17 R18 、-(CH2 )n C(O)NHR18 、-(CH2 )n NR18 C(O)R17 和-(CH2 )n NR18 S(O)m R17 ；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR17 、-(CH2 )n SR17 、-(CH2 )n COR17 、-(CH2 )n C(O)OR17 、-(CH2 )n S(O)m R17 、-(CH2 )n NR18 R17 、-(CH2 )n C(O)NR18 R17 、-(CH2 )n C(O)NHR18 、-(CH2 )n NR18 C(O)R17 、-(CH2 )n NR18 S(O)m R17 ； A1 選自C、CH或CD； A2 、A3 和A4 分別獨立地選自CR15 或CR15 R16 ； R15 和R16 相同或不同，且各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、酯基、-(CH2 )n C(O)OR17 、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR19 、-(CH2 )n SR19 、-(CH2 )n COR19 、-(CH2 )n C(O)OR19 、-(CH2 )n S(O)m R19 、-(CH2 )n NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NHR20 、-(CH2 )n NR20 C(O)R19 、-(CH2 )n NR20 S(O)m R19 ； R17 和R18 相同或不同，且各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR19 、-(CH2 )n SR20 、-(CH2 )n COR20 、-(CH2 )n C(O)OR20 、-(CH2 )n S(O)m R19 、-(CH2 )n NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NHR20 、-(CH2 )n NR20 C(O)R19 、-(CH2 )n NR20 S(O)m R19 ； R19 和R20 相同或不同，且各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、胺基、羥基、酯基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、酯基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、羰基、羧基、醯胺基、磺醯胺基、脲基； R24 是-OH、-O-胺基酸、-OP(O)(OH)2 、-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)2 、-OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)2 、-OP(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OP(O)(X1 R25 )(X3 R28 R29 )、-OCH2 P(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OCH2 P(O)(X1 R25 )(X3 R28 R29 )、-P(O)(OH)2 、-P(O)(X1 R25 )(X2 R26 )、-OC(O)-R27 或者-OC(O)O-R27 ； X1 、X2 分別獨立地是氧或者硫； X3 是氮； R25 、R26 、R27 、R28 和R29 獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基，或者R25 和R26 與相鄰的X1 、X2 和P結合形成取代5-16員雜環基；其中，所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氘、C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、鹵代C6-C14芳基、雜芳基、鹵素、胺基、硝基、-COR30 、-COOR30 、-OCOOR30 、氰基、羥基、醯胺基、磺醯胺基； R30 選自取代或未取代的下組基團：氫、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烯基、C6-C14芳基、胺基、雜環基，其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：C1-C18烷基、C6-C14芳基； m獨立為0、1或2的整數；且 n獨立為0、1、2、3、4或5的整數；
    Figure 03_image003
    獨立為單鍵或雙鍵；
    Figure 03_image005
    表示單鍵； 所述“雜環基”為含1-4個選自N、O、S的雜原子的4-7員單雜環、7-11員雙雜環或8-16員三雜環； 所述“雜芳基”為含1-4個選自N、O、S的雜原子的5-14員雜芳環； 附加條件是：當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有一個是氘代的或者氘。
  2. 根據請求項1所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子，其特徵在於，附加條件是：當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有兩個是氘代的或者氘。
  3. 根據請求項1所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子，其特徵在於，其為通式(II)所示的化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
    Figure 03_image007
    (II) R1 -R14 、A1 -A4 如請求項1所述； 附加條件是：當R1 是氫時，A1 -A4 、R1 -R14 至少有一個是氘代的或者氘。
  4. 根據請求項1所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子，其特徵在於，其為通式(III)所示的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
    Figure 03_image009
    (III) 式中： R15 、R16 、R21 和R23 獨立地選自氫或氘； R22 選自取代或未取代的下組基團：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基；其中所述取代獨立地指被選自下組的一個或多個取代基取代：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基、鹵代C1-C18烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、硝基、羥基、氰基、酯基、C3-C8環烷基、雜環基、C6-C14芳基、雜芳基、-(CH2 )n OR19 、-(CH2 )n SR19 、-(CH2 )n COR19 、-(CH2 )n C(O)OR19 、-(CH2 )n S(O)m R19 、-(CH2 )n NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NR19 R20 、-(CH2 )n C(O)NHR20 、-(CH2 )n NR20 C(O)R19 、-(CH2 )n NR20 S(O)m R19 ； R1 -R14 、R19 、R20 、m和n如請求項1所述； 附加條件是：當R1 是氫時，R1 -R16 、R19 -R23 至少有一個是氘代的或者氘。
  5. 根據請求項1所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子，其特徵在於，其為通式(IV)所示的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子：
    Figure 03_image011
    (IV) 式中： R12 和R13 獨立地選自下組：C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基； R22 選自下組：氫、氘、C1-C18烷基、氘代C1-C18烷基； R1 -R11 、R14 -R16 和R23 獨立地選自氫或氘。
  6. 根據請求項1-5任一所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子，其特徵在於，所述化合物選自下組：
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    Figure 03_image017
    Figure 03_image019
    Figure 03_image021
    Figure 03_image023
    Figure 03_image025
    Figure 03_image027
    Figure 03_image031
    Figure 03_image031
    Figure 03_image033
    Figure 03_image035
    Figure 03_image037
    Figure 03_image039
  7. 一種藥物組成物，其特徵在於，含有藥學上可接受的載體和一種或多種請求項1-6任一所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子。
  8. 根據請求項7所述的藥物組成物，其特徵在於，還含有預防和/或治療選自下組的疾病的藥物：心血管疾病、代謝性疾病、感染、免疫性疾病、發炎性疾病、癌症。
  9. 請求項1-6任一所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子的用途，其特徵在於，用於製備藥物組成物，所述藥物組成物用於預防和/或治療選自下組的疾病：發炎性疾病、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代謝性疾病、癌症。
  10. 請求項1-6任一所述的具有式(I)結構的噻唑烷二酮類化合物、或其對映體、非對映體、共振體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物、或其前驅藥分子的用途，其特徵在於，用於製備為過氧化物酶體增殖劑活化受體(PPAR)激動劑的藥物組成物。
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