JP2023518399A

JP2023518399A - ファルネソイドｘ受容体アゴニストの結晶質形態

Info

Publication number: JP2023518399A
Application number: JP2022555915A
Authority: JP
Inventors: ディー．スミス，ニコラス; マンスフィールド，ロバート
Original assignee: メタクリン，インク．
Priority date: 2020-03-18
Filing date: 2021-03-17
Publication date: 2023-05-01
Also published as: KR20220155356A; IL296532A; CN115666521A; MX2022011582A; WO2021188692A1; TW202144332A; EP4121010A4; AR121596A1; AU2021236648A1; EP4121010A1; US20230147756A1; BR112022018596A2; CA3171987A1

Abstract

ファルネソイドＸ受容体アゴニストである４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが本明細書に記載されており、その結晶質形態、ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、および製剤が含まれる。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９９１，２１３号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関連する状態、疾患、または障害の治療におけるそのような化合物の使用方法が記載されている。

発明の背景

ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織で高度に発現する核内受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与するさまざまな標的遺伝子を調節する。ＦＸＲの活性化は、多くの代謝障害、肝疾患または状態、炎症状態、胃腸疾患、または細胞増殖疾患の治療法である。

本明細書に記載されているのは、ファルネソイドＸ受容体アゴニストである４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートであり、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、および非結晶質相を含み、また、それらの使用方法が記載されている。４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、および非結晶質相は、ＦＸＲアゴニストによる治療から恩恵を受けるであろう哺乳動物の疾患または状態の治療のための薬剤の製造において用いられる。

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態を調製するための方法も、本明細書に記載されている。さらに、結晶質形態を含む医薬組成物、および疾患または状態の治療においてＦＸＲアゴニストを使用する方法が記載されている。

１つの実施形態は、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

もう１つの実施形態は、請求項１の結晶質形態であり、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが遊離塩基である。

本明細書に記載のもう１つの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態は、以下の特性、
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．４°（２－θ）、８．４°（２－θ）、１４．６°（２－θ）、１５．４°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１７．３°（２－θ）、１７．６°（２－θ）、１８．９°（２－θ）、および１９．３°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図３に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１３℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態１である。

いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、７．４°（２－θ）、８．４°（２－θ）、１４．６°（２－θ）、１５．４°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１７．３°（２－θ）、１７．６°（２－θ）、１８．９°（２－θ）、および１９．３°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図３に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、約２１３℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、アセトニトリル、エタノール、メタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、エタノール／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）、アセトン、またはアセトニトリル／水（１：２ｖ／ｖ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質形態は溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質形態は無水である。

本明細書に記載のもう１つの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態は、以下の特性、
（ａ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．５°（２－θ）、１２．８°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１８．８°（２－θ）、１９．５°（２－θ）、および２０．５°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図５に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図６に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１２℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態２である。

いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、８．５°（２－θ）、１２．８°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１８．８°（２－θ）、１９．５°（２－θ）、および２０．５°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図５に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図６に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、約２１２℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、酢酸エチル／水（９７：３ｖ／ｖ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質形態はアセトニトリルから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質形態はアセトンから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質形態は溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質形態は無水である。

本明細書に記載のもう１つの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態は、以下の特性、
（ａ）図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．５°（２－θ）、１５．１°（２－θ）、１６．６°（２－θ）、１６．９°（２－θ）、１７．２°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、および１８．７°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１４℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態３である。

いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、７．５°（２－θ）、１５．１°（２－θ）、１６．６°（２－θ）、１６．９°（２－θ）、１７．２°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、および１８．７°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、約２１４℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、メチルｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質形態は溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質形態は無水である。

本明細書に記載のもう１つの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態は、以下の特性、
（ａ）図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．４°（２－θ）、８．９°（２－θ）、９．９°（２－θ）、１４．８°（２－θ）、１５．９°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、１８．５°（２－θ）、および２０．１°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１１に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図１２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約１６４℃で開始する第１の吸熱と、約２０９℃で開始する第２の吸熱とを伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態４である。

いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、５．４°（２－θ）、８．９°（２－θ）、９．９°（２－θ）、１４．８°（２－θ）、１５．９°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、１８．５°（２－θ）、および２０．１°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図１１に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、図１２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、約２１４℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質形態は、メチルｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質形態は溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質形態は無水である。

さらなる実施形態において、結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分、を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基を含む。

もう１つの実施形態において、薬剤において用いるための、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートまたはその薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である化合物、が本明細書で提供される。

別の態様において、哺乳動物における肝疾患または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、本明細書に記載の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態の治療有効量を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、代謝状態である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、肝臓の状態である。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または眼科投与により哺乳動物に投与される。

別の態様において、本明細書に記載の疾患または状態のいずれか１つを治療または予防する方法であって、本明細書に記載の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。

別の態様において、哺乳動物における代謝または肝臓の状態を治療または予防するための方法であって、本明細書に記載の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。他の実施形態において、代謝または肝臓の状態は、ＦＸＲアゴニストによる治療を受けやすい。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書に記載の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、第２の治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む。

別の態様において、哺乳動物における肝疾患または状態を治療または予防する方法であって、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、肝疾患または状態は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、アルコール性肝疾患または状態は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。いくつかの実施形態において、肝疾患または状態は、脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪肝疾患、胆汁うっ滞、肝硬変、線維性肝疾患、肝臓の炎症、胆管閉鎖症、アラジール症候群、ＩＦＡＬＤ（腸不全関連肝疾患）、静脈栄養関連肝疾患（ＰＮＡＬＤ）、肝炎、肝細胞癌、胆管癌、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、胆汁うっ滞は、妊娠の肝内胆汁うっ滞または進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）である。

別の態様において、哺乳動物における肝線維症を治療または予防する方法であって、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている。

別の態様において、哺乳動物における肝臓の炎症を治療または予防する方法であって、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている。いくつかの実施形態において、肝臓の炎症は胃腸管の炎症に関連している。いくつかの実施形態において、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断されている。

別の態様において、哺乳動物における胃腸の疾患または状態を治療または予防する方法であって、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、胃腸の疾患または状態は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸セリアック病、術後炎症、胃発癌、移植片対宿主病、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。

別の態様において、ＦＸＲアゴニストによる治療から恩恵を受けるであろう哺乳動物の疾患または状態を治療または予防する方法であって、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、少なくとも１つの追加の治療薬を投与することをさらに含む。

参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、適用可能かつ関連する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。

結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態１のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態１の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態２のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態２の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態３の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態４のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態４の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態１の２つの完全な収着／脱着サイクルにわたる動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線（動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット）を示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態２の２つの完全な収着／脱着サイクルにわたる動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線（動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット）を示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態３の２つの完全な収着／脱着サイクルにわたる動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線（動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット）を示す。結晶質４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート遊離塩基の形態４の２つの完全な収着／脱着サイクルにわたる動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線（動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロット）を示す。

発明の詳細な説明
核ホルモン受容体ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られる）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のモジュレーターとして機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、白色および褐色脂肪組織などの多様な組織で発現するリガンド活性化転写受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓などの胆汁酸代謝に関与する組織で高度に発現している。胆汁酸は、ＦＸＲの内因性リガンドとして機能し、胆汁酸の腸および全身放出が遺伝子発現ネットワークのＦＸＲ指向の変化を誘導する。胆汁酸は、コレステロールの主要な酸化生成物であり、一部の例において、腸に分泌されると、コレステロール吸収のモジュレーターになる。コレステロールから胆汁酸への変換の律速段階は、シトクロムｐ４５０酵素コレステロール７－α－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓で発生する。シトクロムｐ４５０酵素ステロール１２－β－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）は、コール酸の産生を媒介し、２つの主要な胆汁酸であるコール酸とケノデオキシコール酸の相対量を決定する。ＦＸＲの活性化は、肝臓の小型ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（核内受容体サブファミリー０、グループＢ、メンバー２、またはＮＲ０Ｂ２としても知られる）の発現レベルおよびマウスでの線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）およびヒトの線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内発現を増加させることにより、ＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１の転写を抑制することができる。ＳＨＰは、ＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１遺伝子発現を調節する転写因子である肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ－１）および肝細胞核因子４α（ＨＮＦａ４）を抑制する。ＦＸＲによるＣＹＰ８Ｂ１の抑制は種特異的である可能性があり、ＦＸＲの活性化は一部の例においてヒトにおけるＣＹＰ８Ｂ１発現を増加させる可能性がある（Ｓａｎｙａｌｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１０４，１５６６５）。一部の例において、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９が、次に、肝臓の線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化に至る。

いくつかの実施形態において、胆汁酸濃度の上昇は、インスリン抵抗性と関連している。例えば、インスリン抵抗性は、血液からのグルコースの取り込みの減少と、肝臓でのデノボのグルコース産生の増加につながることがある。いくつかの場合において、胆汁酸の腸内隔離は、腸のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することにより、インスリン抵抗性を改善することが示されている。ＧＬＰ－１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。食物の摂取に反応して放出され、食欲と胃腸機能を制御し、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ－１の生物学的に活性な形態には、プログルカゴン分子の選択的切断から生じるＧＬＰ－１－（７－３７）およびＧＬＰ－１－（７－３６）ＮＨ２が含まれる。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低下と関連する。

いくつかの実施形態において、ＦＸＲの活性化は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３－３６）などの膵臓ポリペプチドの折りたたみの分泌とも関連する。いくつかの場合において、ペプチドＹＹは、報酬処理に関与する脳の領域である視床下部および脳幹内のニューロン活動を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの場合において、ＰＹＹ濃度の低下は、食欲増進および体重増加と関連する。

いくつかの場合において、ＦＸＲの活性化は間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子であるアポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓でのその阻害因子であるアポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制が、ＦＸＲ活性化時に発生する。

一部の例において、ＦＸＲの活性化は、脂肪細胞の分化や機能などのエネルギー消費をさらに調節する。脂肪組織は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）または脂肪細胞（ｆａｔｃｅｌｌ）を含む。いくつかの場合において、脂肪細胞は褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）にさらに分化する。ＢＡＴの機能は体温を生成することであり、ＷＡＴは脂肪を蓄える組織として機能する。

いくつかの場合において、ＦＸＲは腸で広く発現する。一部の例において、ＦＸＲの活性化は、腸内でＦＧＦ１９（またはマウスではＦＧＦ１５）の発現と分泌を誘導することが示されている。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節するとともに、糖代謝、脂質代謝、エネルギー消費に影響を与えるホルモンである。いくつかの場合において、ＦＧＦ１９が脂肪細胞の機能と分化を調節することも観察されている。実際、ある研究では、高脂肪食を与えられたマウスにＦＧＦ１９を投与すると、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化と機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕｅｔａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１９ｉｎｃｒｅａｓｅｓｍｅｔａｂｏｌｉｃｒａｔｅａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓｄｉｅｔａｒｙａｎｄｌｅｐｔｉｎ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４５：２５９４～２６０３（２００４年）を参照されたい）。

一部の例において、腸のＦＸＲ活性が、摂食中などのマイクロバイオームの過剰増殖の低下に関与していることが示されている（Ｌｉｅｔａｌ．，ＮａｔＣｏｍｍｕｎ４：２３８４，２０１３）。例えば、ある研究では、ＦＸＲの活性化が、抗菌作用を確立したＡｎｇ２、ｉＮｏｓ、Ｉｌ１８などの回腸におけるいくつかの遺伝子の発現増加と関連することが示されている（Ｉｎａｇａｋｉｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ１０３：３９２０～３９２５，２００６年）。

一部の例において、ＦＸＲは腸のバリア機能と免疫調節に関与している。ＦＸＲは、肝臓と腸での胆汁酸塩の合成、輸送、代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、一部の例において、腸の炎症の改善と腸管への細菌の移行の防止につながることが示されている（Ｇａｄａｌｅｔａｅｔａｌ．，Ｇｕｔ．、２０１１年４月、６０（４）：４６３～７２）。

一部の例において、胆汁酸の過剰産生または胆汁酸の不適切な輸送および再循環が下痢につながる可能性がある。ＦＸＲは、胆汁酸塩の合成、輸送、および肝臓と腸での代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、一部の例において、下痢の改善につながる（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，ＧｕｔＬｉｖｅｒ、２０１５年５月、９（３）：３３２～３３９）。

Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸の膜型受容体またはＭ－ＢＡＲ、またはＴＧＲ５としても知られる）は、胆汁酸の細胞表面受容体である。胆汁酸で活性化されると、ＴＧＲ５は細胞内ｃＡＭＰの産生を誘導し、ＢＡＴにおける脱ヨウ素酵素（ＤＩＯ２）の活性化によりトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、エネルギー消費が増加する。

したがって、いくつかの実施形態において、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態において、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、糖尿病または糖尿病関連の状態または障害、アルコール性または非アルコール性の肝疾患または状態、腸の炎症、または細胞増殖性障害などの代謝性疾患をもたらす。

本明細書に開示されているのは、特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。

いくつかの実施形態において、治療有効量のＦＸＲアゴニストを投与することにより、糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を治療または予防する方法も、本明細書に開示される。一部の例において、化合物が対象の胃腸管に投与される。

さらなる実施形態において、本明細書に開示されているのは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に（例えば、胃腸管を介して）投与することにより、アルコール性または非アルコール性肝疾患または状態（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）または肝酵素の上昇）を治療または予防する方法である。さらなるの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を治療または予防する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、胆汁うっ滞を治療または予防する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより原発性胆汁性肝硬変を治療または予防する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、ＮＡＳＨを治療または予防する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、ＮＡＦＬＤを治療または予防する方法を含む。

さらなる実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に（例えば、胃腸管を介して）投与することにより、腸における炎症および／または癌のような細胞増殖性疾患を治療または予防する方法を含む。

さらなる実施形態において、本明細書に開示されているものは、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性、例えば、ＦＧＦ１９（マウスではＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ－１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの代謝プロセスに関連するタンパク質または遺伝子の１つまたは複数を調節するＦＸＲアゴニストを含む。

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）

本明細書に記載されているのは、ＦＸＲアゴニスト化合物４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）である。「化合物１」または「４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート」は、次の構造を持つ化合物を指す。

いくつかの実施形態において、化合物１は、薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態において、化合物１は遊離塩基である。さらに、化合物１は、非溶媒和形態および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示されている化合物１の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されているとみなされる。いくつかの実施形態において、化合物１は溶媒和される。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的非毒性である担体または希釈剤などの材料を指し、すわなち、この材料は、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、個人に投与される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な陰イオンと組み合わされた治療活性剤の陽イオン形態からなる、または別の実施形態において、適切な陽イオンと組み合わされた治療活性剤の陰イオン形態からなる治療活性剤の形態を指す。ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ。ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００２。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９。Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ著，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的塩は、典型的には、非イオン性種よりも胃液や腸液に溶けやすく、急速に溶けるものであり、固形剤形で有用である。さらに、それらの溶解度は多くの場合ｐＨの関数であるため、消化管の一部または別の部分での選択的溶解が可能であり、この能力は遅延放出および持続放出動作の１つの態様として操作できる。また、塩形成分子は中性形態と平衡状態にあることができるため、生体膜の通過を調整することができる。

薬学的に許容される塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解すべきである。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて化合物を単離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水の場合は水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合はアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、場合により、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在する。

非結晶質化合物１
いくつかの実施形態において、化合物１は非結晶質である。いくつかの実施形態において、化合物１は非結晶質で無水である。いくつかの実施形態において、非結晶質化合物１は、結晶質の欠如を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。

化合物１の結晶質形態
固体形態の変化がさまざまな物理的および化学的特性に影響を与える可能性があり、それにより、他の重要な薬学的特性の中でも、処理、製剤化、安定性、バイオアベイラビリティ、保管、取り扱い（例えば、輸送）において利点または欠点をもたらし得るとすると、医薬化合物の固体形態の同定と選択は複雑である。有用な薬学的固体には、製品およびその投与様式に応じて、結晶質固体と非結晶質固体とが含まれる。非結晶質固体は長い範囲の構造秩序の欠如によって特徴付けられるが、結晶質固体は構造周期性によって特徴付けられる。望ましいクラスの薬学的固体は、特定の用途に依存し、非結晶質固体は、例えば増強された溶解プロファイルに基づいて選択されることがあるが、結晶質固体は、例えば物理的または化学的安定性のような特性のために望ましい場合がある。

結晶質であろうと非結晶質であろうと、医薬化合物の固体形態には、単一成分および複数成分の固体が含まれる。単一成分の固体は、他の化合物が存在しない状態で、医薬化合物または有効成分から本質的に構成されている。単一成分の結晶質物質の多様性は、特定の医薬化合物に対して複数の三次元配置が存在する多形現象から生じる可能性がある。

ただし、化合物の結晶質形態が存在する場合でも、それらをうまく調製する方法は言うまでもなく、優先事項を予測することは不可能である（例えば、ＢｒａｇａおよびＧｒｅｐｉｏｎｉ、２００５、「Ｍａｋｉｎｇｃｒｙｓｔａｌｓｆｒｏｍｃｒｙｓｔａｌｓ：ａｇｒｅｅｎｒｏｕｔｅｔｏｃｒｙｓｔａｌｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇａｎｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ」、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５～３６４５（結晶工学に関しては、指示があまり正確でない場合、および／または他の外的要因がプロセスに影響を与える場合、結果は予測できない可能性がある）、Ｊｏｎｅｓｅｔａｌ．、２００６、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｃｒｙｓｔａｌｓ：ＡｎＥｍｅｒｇｉｎｇＡｐｐｒｏａｃｈｔｏＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｙＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ」、ＭＲＳＢｕｌｌｅｔｉｎ３１：８７５～８７９（現時点では、最も単純な分子でさえ観察可能な多形体の数を計算で予測することは一般的に不可能である）、Ｐｒｉｃｅ，２００４年「Ｔｈｅｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓａｎｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ」、ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ５６：３０１～３１９（「Ｐｒｉｃｅ」）、およびＢｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００４年、「ＣｒｙｓｔａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎａｎｄＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ」、ＡＣＡＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ３９：１４～２３（結晶構造を予測する能力をある程度の自信を持って述べることができるようになる前に、まだ多くのことを学び、実行する必要がある。）、を参照されたい）。

可能な固体形態の多様性は、特定の医薬品化合物について物理的および化学的特性の潜在的な多様性を生み出す。固体形態の発見と選択は、効果的で安定した市場性のある医薬品の開発において非常に重要である。

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）の結晶質形態１

いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）は、結晶質形態１である。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１は、以下の特性、
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．４°（２－θ）、８．４°（２－θ）、１４．６°（２－θ）、１５．４°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１７．３°（２－θ）、１７．６°（２－θ）、１８．９°（２－θ）、および１９．３°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図３に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１３℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、特性（ａ）から（ｅ）を有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、７．４°（２－θ）、８．４°（２－θ）、１４．６°（２－θ）、１５．４°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１７．３°（２－θ）、１７．６°（２－θ）、１８．９°（２－θ）、および１９．３°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、図３に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、約２１３℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、アセトニトリル、エタノール、メタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、エタノール／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）、アセトン、またはアセトニトリル／水（１：２ｖ／ｖ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、アセトニトリルから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、エタノールから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、メタノールから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、２－プロパノールから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、酢酸エチルから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、エタノール／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、アセトンから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、アセトニトリル／水（１：２ｖ／ｖ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、溶媒和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は水和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態１は、無水である。

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）の結晶質形態２

いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）は、結晶質形態２である。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１は、以下の特性、
（ａ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．５°（２－θ）、１２．８°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１８．８°（２－θ）、１９．５°（２－θ）、および２０．５°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図５に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図６に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１２℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、特性（ａ）から（ｅ）を有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、８．５°（２－θ）、１２．８°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１８．８°（２－θ）、１９．５°（２－θ）、および２０．５°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、図５に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、図６に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、約２１２℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、酢酸エチル／水（９７：３ｖ／ｖ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、アセトニトリルから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、アセトンから得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は、溶媒和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は水和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態２は無水である。

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）の結晶質形態３

いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）は、結晶質形態３である。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１は、以下の特性、
（ａ）図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．５°（２－θ）、１５．１°（２－θ）、１６．６°（２－θ）、１６．９°（２－θ）、１７．２°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、および１８．７°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１４℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、特性（ａ）から（ｅ）を有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、７．５°（２－θ）、１５．１°（２－θ）、１６．６°（２－θ）、１６．９°（２－θ）、１７．２°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、および１８．７°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、図８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、約２１４℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、メチルｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）から得られる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、溶媒和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は水和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態３は、無水である。

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）の結晶質形態４

いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）は、結晶質形態４である。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１は、以下の特性、
（ａ）図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．４°（２－θ）、８．９°（２－θ）、９．９°（２－θ）、１４．８°（２－θ）、１５．９°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、１８．５°（２－θ）、および２０．１°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１１に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図１２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約１６４℃で開始する第１の吸熱と、約２０９℃で開始する第２の吸熱とを伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも２つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも３つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、（ａ）から（ｅ）から選択される少なくとも４つの特性を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、特性（ａ）から（ｅ）を有することを特徴とする。

いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、５．４°（２－θ）、８．９°（２－θ）、９．９°（２－θ）、１４．８°（２－θ）、１５．９°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、１８．５°（２－θ）、および２０．１°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、図８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、約１６４℃で開始する第１の吸熱と、約２０９℃で開始する第２の吸熱とを伴うＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、溶媒和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は水和されている。いくつかの実施形態において、結晶質化合物１の形態４は、無水である。

結晶質形態の調製
いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）の結晶質形態は、実施例に概説されるように調製される。本明細書に提示される溶媒、温度、および他の反応および乾燥条件は変化し得ることに留意されたい。

もう１つの実施形態において、結晶質化合物１は実質的に純粋である。特定の実施形態において、実質的に純粋な結晶質化合物１は、非結晶質化合物１および他の結晶質形態を実質的に含まない。特定の実施形態において、化合物１の実質的に純粋な結晶質形態の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上である。

化合物１共結晶
共結晶は、非イオン性相互作用によって結晶質格子で結合した２つ以上の不揮発性化合物の結晶質分子複合体である。薬学的共結晶は、治療用化合物、例えば化合物１、および１つまたは複数の不揮発性化合物の共結晶である。薬学的共結晶中の１つまたは複数の不揮発性化合物は、典型的には、例えば、食品添加物、防腐剤、医薬賦形剤、または他のＡＰＩなどの非毒性の薬学的に許容される分子から選択される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分とを含む共結晶が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、共結晶は、固相粉砕および溶媒滴下粉砕などの固相法を使用して調製される。いくつかの実施形態において、共結晶は、ハイスループットスクリーニングを使用して調製される。いくつかの実施形態において、共結晶は、溶液ベースの結晶質化を使用して調製される。いくつかの実施形態において、共結晶形成は、溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、物理的安定性、化学的安定性、流動性、破砕性、または圧縮率など、得られる固体形態の物理的特性の向上につながる。いくつかの実施形態において、化合物１は、異なる対分子との異なる共結晶を形成し、これらの共結晶のいくつかは、溶解度または安定性の向上を示す。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的共結晶は、化合物１のバイオアベイラビリティまたは安定性プロファイルを増加させる。

適切な溶媒
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は、規制ガイドラインに従って調製する必要がある。このような政府規制のガイドラインは、製造管理および品質管理に関する基準（ＧｏｏｄＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＰｒａｃｔｉｃｅ：ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終製品中の残留溶媒の量など、活性治療薬の許容可能な汚染レベルを概説している。好ましい溶媒は、ＧＭＰ施設での使用に適してものであり、産業上の安全性に配慮したものである。溶媒のカテゴリーは、例えば、「ヒト用医薬品の登録のための技術的要件の調和に関する国際会議（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＨｕｍａｎＵｓｅ：ＩＣＨ）」、「不純物：残留溶媒に関するガイドライン（Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＲｅｓｉｄｕａｌＳｏｌｖｅｎｔｓ）、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（２００５年１１月）」に定義されている。

溶媒は３つのクラスに分類される。クラス１の溶媒は有毒であり、避ける必要がある。クラス２溶媒は、治療薬の製造中に使用が制限される溶媒である。クラス３の溶媒は、毒性の可能性が低く、人間の健康へのリスクが低い溶媒である。クラス３溶媒のデータは、急性または短期試験で毒性が低く、遺伝毒性試験で陰性であることを示している。

避けるべきクラス１溶媒としては、ベンゼン、四塩化炭素、１，２ジクロロエタン、１，１－ジクロロエテン、および１，１，１－トリクロロエタンが挙げられる。

クラス２溶媒の例には、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、およびキシレンがある。

毒性の低いクラス３溶媒としては、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランが挙げられる。

薬学的有効成分（ＡＰＩ）の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、実際の製造技術によって溶媒が完全に除去されないことがある。ＡＰＩの合成に適した溶媒を選択することで、収率が向上したり、結晶質形態、純度、溶解度などの特性が決定されたりする可能性がある。したがって、溶媒は合成プロセスにおける重要なパラメーターである。

いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、残留量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はクラス３溶媒である。いくつかの実施形態において、化合物１を含む組成物は、クラス３溶媒の残留量を含む。いくつかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、メチルｔ－ブチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される。

特定の用語
特に明記しない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用される項目の見出しは、構成のみを目的としており、説明されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。

製剤、組成物または成分に関して「許容できる」という用語は、本明細書で使用される場合、治療される対象の一般的な健康に持続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。

本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的の活性を変化させるように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味し、例としてのみ、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含む。

本明細書で使用される「モジュレーター」という用語は、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用には、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、デグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアゴニストである。

本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法で使用できる投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は経口投与される。

本明細書で使用される用語「同時投与」などは、選択された治療薬の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤が同じまたは異なる投与経路でまたは同時もしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことを意図する。

本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果には、疾患の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和、または生物学的システムのその他の望ましい変更が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して任意に決定される。

本明細書で使用される「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、所望の効果の効力または持続時間を増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」は、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。

本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる製品を意味し、活性成分の固定および非固定の両方の組み合わせを含む。「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば化合物１またはその薬学的に許容される塩、および助剤が両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば化合物１またはその薬学的に許容される塩、および助剤が、個別の実体として同時に、並行して、または特定の介在時間を設けずに連続して患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内で２つの化合物の有効レベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも適用される。

「キット」と「製品」という用語は同義語として使用される。

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー：すなわち、ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、牛、馬、羊、山羊、豚などの家畜、ウサギ、イヌ、ネコなどの家庭用動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物、等が含まれるが、これらに限定されない。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を緩和、軽減または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の進行を止めること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされた状態を緩和すること、または予防的および／または治療的に疾患または状態の症状を止めることを含む。

医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物１は、医薬組成物に処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される製剤への活性化合物の加工を容易にする１つまたは複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して、従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の要約が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、１９９５年）、Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ`ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５年）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．著のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ（ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ、１９８０年）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第７版（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９年）に見られ、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物１は、単独で、または医薬組成物中において薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わされて、投与される。本明細書に記載の化合物１およびその医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって影響を受ける可能性がある。これらの方法には、限定はされないが、経腸経路（経口、胃または十二指腸栄養チューブ、直腸坐剤および直腸浣腸を含む）、非経口経路（注射または注入、例えば、動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔内および局所（例えば、表皮、真皮、浣腸、点眼薬、点耳薬、鼻腔内、膣内）投与があるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。ほんの一例として、化合物１は、例えば、手術中の局所注入、クリームまたは軟膏などの局所適用、注射、カテーテル、またはインプラントによって、治療を必要とする領域に局所的に投与することができる。投与はまた、罹患した組織または臓器の部位への直接注射によるものであり得る。

いくつかの実施形態において、経口投与に適した化合物１の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供される。いくつかの実施形態において、活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供される。

経口で使用できる医薬組成物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる軟密封カプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または平滑剤、界面活性剤または分散剤と任意選択で混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。いくつかの実施形態において、錠剤は、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するようにコーティングまたは刻み目が付けられ、処方される。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量でなければならない。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤、および任意選択で安定剤と混合された有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。いくつかの実施形態において、安定剤が添加される。ドラジェコアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含むことができる濃縮糖溶液を使用することができる。活性化合物用量の異なる組み合わせを識別するため、または特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方される。注射用の製剤は、保存剤を加えて、単位剤形、例えばアンプルまたは多回投与容器で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含むことができる。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば生理食塩水または無菌パイロジェンフリー水の添加のみを必要とする粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。

非経口投与用の医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射溶液、および、懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことがある。必要に応じて、懸濁液は、化合物の溶解度を高めて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。

口腔または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方された錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとることができる。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味ベースで有効成分を含むことができる。

特に上記の成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適したものには香味剤が含まれていてもよいことを理解されたい。

投与方法および治療レジメン
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から恩恵を受ける哺乳動物の疾患または状態を治療するための薬剤の調製に使用される。本明細書に記載の疾患または状態のいずれかをそのような治療を必要としている哺乳動物において治療する方法は、本明細書に記載の化合物１、または薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ、または薬学的に許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上有効な量で、該哺乳動物に対して投与することを含む。

追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、糖尿病または糖尿病に関連する障害または状態、アルコール性または非アルコール性肝疾患、炎症に関連する腸の状態、または細胞増殖性障害の治療のための治療剤を含む。

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防および／または治療処置のために投与される。特定の治療適用において、組成物は、疾患または状態の症状の少なくとも１つを治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または状態をすでに患っている患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、ならびに担当医の判断によって異なる。治療有効量は、用量漸増および／または用量範囲臨床試験を含むがこれらに限定されない方法によって任意に決定される。

予防的適用において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または状態にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬剤に対する反応、および担当医師の判断によって異なる。１つの態様において、予防的治療は、治療される疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解している哺乳動物に、疾患または状態の症状の再発を防止するために、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。

患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医師の判断により、患者の病気または状態の症状を改善または制御もしくは制限するために、化合物１は慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。

患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の用量は、一時的に減量されるか、または一定期間一時的に中断される（すなわち、「休薬期間」）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年の間であり、単なる例であるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む。休薬期間中の減量は、単なる例であるが、１０％～１００％であり、単なる例であるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％を含む。

患者の状態が改善したら、必要に応じて維持量を投与する。続いて、特定の実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が維持されるレベルまで低下させる。しかし、特定の実施形態において、患者は、症状が再発した場合に、長期的に断続的な治療を必要としている。

そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、病状およびその重症度、治療を必要としている対象または宿主の身元（例えば、体重、性別）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。

しかしながら、一般に、成人の治療に使用される用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。１つの態様において、成人の治療に使用される用量は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の用量は、単回用量または分割用量で、同時にまたは適切な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量で投与されることが都合よい。

１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容される塩に適した１日量は、体重１ｋｇあたり約０．０１～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の１日の投与量または有効成分の量は、個々の治療計画に関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高い。様々な実施形態において、１日および単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要求、治療される疾患または状態の重症度、および開業医の判断を含む多くの変数に応じて変更されるが、それらに限定されない。

そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定はされないがＬＤ_５０およびＥＤ_５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果の用量比が治療指数であり、ＬＤ_５０とＥＤ_５０の比として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な日用量範囲および／または治療上有効な単位用量を処方する際に使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の１日投与量は、毒性が最小のＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日用量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および使用される投与経路に応じて、この範囲内で変化する。

前述の態様のいずれかのさらなる実施形態において、有効量の本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容される塩を、（ａ）哺乳動物に全身投与する、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与する、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与する、および／または（ｄ）哺乳動物に注射投与する、および／または（ｅ）哺乳動物に局所的に投与する、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与する。

前述の態様のいずれかのさらなる実施形態は、有効量の化合物１の単回投与を含み、これには（ｉ）化合物を１日１回投与するまたは（ｉｉ）化合物を哺乳動物に１日に複数回投与するさらなる実施形態が含まれる。

前述の態様のいずれかのさらなる実施形態は、有効量の化合物１の複数回投与を含み、これには（ｉ）単回投与として、化合物を連続的または断続的に投与する、（ｉｉ）複数回の投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物を８時間ごとに哺乳動物に投与する、（ｉｖ）化合物を哺乳動物に１２時間ごとに投与する、（ｖ）化合物を２４時間ごとに哺乳動物に投与するさらなる実施形態が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態において、この方法において、化合物の投与が一時的に中断されるか、または投与される化合物の用量が一時的に減らされる休薬日を含む休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年まで変化する。

一部の例において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。

１つの実施形態において、化合物１の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバント自体は最小限の治療効果を有するが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態において、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１つを、治療上の利益も有する別の薬剤（治療レジメンも含む）とともに投与することにより増加する。

１つの特定の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、第２の治療剤と共投与され、ここで、化合物１またはその薬学的に許容される塩および第２の治療剤は、治療すべき疾患、障害または状態の異なる態様を調整し、これにより、いずれかの治療薬を単独で投与するよりも大きな全体的な利益が得られる。

略語一覧
以上の記載においてまた本発明の説明を通して、以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔブチルカーバメート
ｔブチル：ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＰＨＰＬＣ：逆相－高圧液体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー

Ｉ．化学合成
特に明記しない限り、試薬および溶媒は業者から入手したものをそのまま使用した。水分および／または酸素に敏感な合成変換には、無水溶媒とオーブンで乾燥させたガラス器具を使用した。収量は最適化しなかった。反応時間は概算であり、最適化していない。特に断らない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル上で行った。

実施例１：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒドの調製
（中間体１）

工程１：８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
３つのバッチを並行して実行した：ｎ－ＢｕＬｉ（７６２ｍＬ、１．９０ｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ）を、４－ブロモ－１－メトキシ－２－メチルベンゼン（３３３ｇ、１．６６ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）との溶液に－６０℃でＮ_２下に１時間かけて滴下した。反応物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２８４．５３ｇ、１．８２ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）との溶液を４５分間かけて滴下した。反応物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでｎ－ヘキサン（１．２Ｌ）中で室温で一晩粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを冷ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空乾燥して、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（１１００ｇ、８２％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ）１Ｈ）．

工程２：８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
４つのバッチを並行して実行した：ＢＦ３・Ｅｔ_２Ｏ（３７６．９５ｇ、２．６５ｍｏｌ）を、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（２７５ｇ、０．９９ｍｏｌ）と、アリルトリメチルシラン（１８０．６２ｇ、１．５８ｍｏｌ）と、乾燥ＤＣＭ（３Ｌ）との溶液にＮ_２下で－６５°Ｃで加えた。反応混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次に４つのバッチを慎重に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０Ｌ）に注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出（５Ｌ×３）した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１３５０ｇ）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．２１（ｍ、５Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５２（ｍ、３Ｈ）．

工程３：４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン
３つのバッチを並行して実行した：水（４５０ｍＬ）、次にギ酸（２８５．９５ｇ、５．９５ｍｏｌ）を、８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（４５０ｇ）とＴＨＦ（１．８Ｌ）との溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、次いで３つのバッチを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥＡ（３Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）で精製して、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（８００ｇ、２工程で６９．３％）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．０５（ｍ，９Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ）．

工程４：４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ｔ－ＢｕＯＫ（２９９．６９ｇ、２．６７ｍｏｌ）を、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（２３０ｇ、８９０．２５ｍｍｏｌ）と、Ｔｏｓ－ＭＩＣ（２６０．７２ｇ、１．３４ｍｏｌ）と、ＤＭＥ（２Ｌ）との溶液に、０℃でＮ_２下に１時間かけて滴下（内部温度を＜５℃に維持）した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）により精製して、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０８ｇ、７０．６％）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ、１Ｈ），２．３８－２．０２（ｍ、７Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ、２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ、３Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ、１Ｈ）．

工程５：４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＮＭＯ（２４２．６６ｇ、２．０７ｍｏｌ）、次にＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（７．６３ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）を、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．８６ｇ、６９０．４７ｍｍｏｌ）と、アセトン（２Ｌ）と、Ｈ_２Ｏ（２．５０ｍＬ）との溶液に０℃で加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。３つのバッチを飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（４Ｌ）に注ぎ、次に混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／２）により精製して、４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（６００ｇ，９５．４％）を黄色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．３８（ｍ，６Ｈ）．

工程６：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＮａＩＯ_４（１６９．２０ｇ、７９１．０５ｍｍｏｌ）を、４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２００ｇ、６５９．２１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２Ｌ）と、Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）との溶液に、０℃で３０分かけて（内部温度を＜５℃に維持して）滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを水（２Ｌ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（５１０ｇ）を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．４３－９．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．７１（ｍ、５Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）．

工程７：４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＮａＢＨ_４（３５．５５ｇ、９３９．７３ｍｍｏｌ）を、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（１７０ｇ）とＴＨＦ（１．７Ｌ）との溶液に０℃でＮ_２下に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、３つのバッチを氷冷水（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（４９５ｇ）を無色油状物として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，０．５Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，０．５Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，０．５Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ）．

工程８：４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＰＰｈ_３（３１６．６２ｇ、１．２１ｍｏｌ）とＤＣＭ（１Ｌ）との溶液を、４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１６５ｇ）と、ＣＢｒ_４（３００．２４ｇ、９０５．３７ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１．５Ｌ）との溶液に０℃でＮ_２下に１時間かけて滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、他の２つのバッチと合わせ、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（５Ｌ）中、室温で一晩粉砕した。固体を濾別し、ケーキをＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製して、４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５３０ｇ、８０％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，０．５Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７７－１．４５（ｍ，３Ｈ）。

工程９：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＬＤＡ（４２０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１４３ｇ、４２５．２６ｍｍｏｌ）と、ＨＭＰＡ（３８１．０３ｇ、２．１３ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１４３０ｍＬ）との溶液に－６５℃でＮ_２下に１時間かけて加えた。混合物を－６５℃で３分間撹拌し、次に、３つのバッチを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＥＡ：ヘキサン（１：３０、７７５ｍＬ）中で室温で一晩粉砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ：ヘキサン（１：３０、１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル（２４０ｇ、７３％）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．１３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，６Ｈ）．

工程１０：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
３つのバッチを並行して実行した：ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１ＭＰｈＭｅ、８３０ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１Ｌ）中の４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル（１０６ｇ、４１５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に－６５℃でＮ_２下に加えた。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで、３つのバッチを飽和酒石酸ＮａＫ水溶液（３Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。この混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（３３６ｇ）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．５０－９．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，６Ｈ）．

工程１１：ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホン酸カリウム
６つのバッチを並行して実行した：メタ重亜硫酸カリウム水溶液（２Ｍ、５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（５６ｇ）の溶液に４５℃で１０分かけて加えた。混合物を４５℃で３．５時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、室温で一晩撹拌した。六つのバッチを濾過し、フィルターケーキをＰＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、カリウム－ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホネート（３８１ｇ、２工程で８１％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，１２Ｈ）．

工程１２：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
６つのバッチを並行して実行した：Ｎａ_２ＣＯ_３（３００ｍＬ）を、カリウム－ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホネート（６３．５ｇ，１６７．７６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）との混合物に室温でＮ_２下に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、六つのバッチを、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１５００ｍＬ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（２４０．３ｇ，９２％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．５２－９．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，６Ｈ），ＬＣＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

実施例２：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体２）の調製

２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、続いてＫ_２ＣＯ_３水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中で、４－ブロモピリジン－２－アミン（１．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を３回の真空／Ｎ_２サイクルで脱気し、５０℃で２１時間加熱し、次いで室温まで放冷した。層を分離し、有機層を飽和酒石酸ＮａＫ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、次いで真空下で１時間乾燥させた。粗物質とＭＴＢＥ（２５ｍＬ）の懸濁液を２時間還流し、一晩室温に冷却し、次いで濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（１．１５ｇ、５３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ），１．５４（秒、９Ｈ）、ＬＣＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．

実施例３：トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体３）の調製

工程１：トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３１．４７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、トランス－４－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸（１０．０３ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（１８．９６ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）との混合物に室温でＮ_２下に加えた（反応は３２℃まで発熱）。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を（２×３００ｍＬの１ＮＨＣｌ、次いで３００ｍＬのブライン）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを透明な油状物として得た（３１．５ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。

工程２：トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）中の炭酸カリウム（５８．０１ｇ、４１９．７ｍｍｏｌ）を、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（粗製３１．５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）と、エタノール（１０００ｍＬ）と、ＴＨＦ（３００ｍＬ）との混合物に室温でＮ_２下に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、３００ｍＬが残るまで濃縮し、ブライン（６００ｍＬ）で希釈し、次いで２０％ＮａＨＳＯ_４（５５０ｍＬ）でｐＨ２～３に酸性化した。水層をジエチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を（８００ｍＬのブライン）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ（シラノール副生成物を除去するため）て、トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１７．３ｇ、２工程で９６％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。

実施例４：４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）の調製

工程１：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン
メタノール（７．５体積）および酢酸（０．３３当量）中の、中間体１（１．０当量）と中間体２（１．１当量）との混合物を５５℃で少なくとも３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２－メチルピリジンボラン錯体（１．０当量）を固体として少なくとも２０分間かけて加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水（１２．０体積）を少なくとも６０分以内に添加した。懸濁液を少なくとも２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水／メタノール（２：１）（２×１体積）、ＴＢＭＥ（２×２体積）、およびヘプタン（２×２体積）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで５０℃で乾燥させ、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミンを得た。

工程２および３：トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
ジクロロメタン（７．５体積）およびトリエチルアミン（４．０当量）中の、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（１．０当量）と中間体３（１．２当量）との混合物に、０℃で、ジクロロメタン（２．０当量）中のＴ３Ｐの溶液を０．５時間かけて加えた。反応混合物を室温まで加温し、少なくとも１２時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水を２回（０．０５体積および６．０体積）に分けて添加することによりクエンチした。混合物を室温に加温し、少なくとも２時間撹拌した。有機層を集め、水で洗浄した。ジクロロメタン溶媒を真空中で２－メチルテトラヒドロフラン（５．４体積）に置き換えた。メタノール（２．４体積）および水（２体積）を溶液に加え、続いてＨＣｌ（３２％）水溶液（１．９当量）を加えた。反応混合物を室温で少なくとも２時間撹拌した。混合物に、９．５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４体積）を加えた。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＴＢＭＥ（９体積）を添加した。固体を濾過により回収し、ＴＢＭＥおよびヘプタンで洗浄し、真空中６０℃で乾燥させて、トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。

工程４：４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）
ジクロロメタン（８．０体積）中のトランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ）－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの溶液に、１，１`－カルボニルジイミダゾール（１．５当量）を加えた。混合物を室温で少なくとも３．５時間撹拌した。３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（３．０当量）、次いでｉＰｒ_２ＮＥｔ（７．０当量）を室温でこの溶液に添加した。反応混合物を室温で少なくとも２．５時間撹拌した。反応物を４．５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（６．０体積）でクエンチした。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（２．０体積）で１回抽出した。メタノール（０．８体積）を添加し、合わせた有機層を２０％ＮＨ_４Ｃｌ溶液（４．０体積）で２回、水（４．０体積）で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ジクロロメタン溶媒を酢酸エチル（４体積）に交換した。ヘプタンをゆっくりと加えた（４体積）。粗生成物を濾過により集め、酢酸エチル：ヘプタン（１：１）で洗浄した。粗生成物を５５℃で真空乾燥した。粗生成物を酢酸エチル（５体積）中の熱スラリーで精製し、濾過により集めた。生成物を酢酸エチルで洗浄し、５５℃で真空乾燥して、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１、形態１）を得た。

ＩＩ．形態の特徴付け
実施例５：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＳｔｏｅＳｔａｄｉＰＸ線粉末回折装置
ＭＹＴＨＥＮ１Ｋ検出器を搭載したＳｔｏｅＳｔａｄｉＰ、Ｃｕ－Ｋａｌ放射線、標準測定条件：透過型、４０ｋＶおよび４０ｍＡのチューブ電源、湾曲したＧｅモノクロメータ、０．０２°２ｑステップサイズ、１２秒または４８秒ステップ時間、１．５～５０．５°２ｑスキャン範囲、検出モード：ステップスキャン、１°２ｑ検出器ステップ、標準的なサンプル調製：１０～２０ｍｇのサンプルを２枚の酢酸塩フォイル、ＭｙｌａｒフォイルまたはＫａｐｔｏｎフォイルの間に配置した、サンプルホルダー：Ｓｔｏｅ透過型サンプルホルダー、サンプルを測定中に回転させた。

化合物１の形態１のＸＲＰＤ分析（図１）は、形態１が、７．４°（２－θ）、８．４°（２－θ）、１４．６°（２－θ）、１５．４°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１７．３°（２－θ）、１７．６°（２－θ）、１８．９°（２－θ）、および１９．３°（２－θ）に特徴的なピークを有する結晶質であることを示した。

化合物１の形態２のＸＲＰＤ分析（図４）は、形態２が、８．５°（２－θ）、１２．８°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１８．８°（２－θ）、１９．５°（２－θ）、および２０．５°（２－θ）に特徴的なピークを有する結晶質であることを示した。

化合物１の形態３のＸＲＰＤ分析（図７）は、形態３が、７．５°（２－θ）、１５．１°（２－θ）、１６．６°（２－θ）、１６．９°（２－θ）、１７．２°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、および１８．７°（２－θ）に特徴的なピークを有する結晶質であることを示した。

化合物１の形態４のＸＲＰＤ分析（図１０）は、形態４が、５．４°（２－θ）、８．９°（２－θ）、９．９°（２－θ）、１４．８°（２－θ）、１５．９°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、１８．５°（２－θ）、および２０．１°（２－θ）に特徴的なピークを有する結晶質であることを示した。

実施例６：熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡＴＧ－ＦＴＩＲは、ＢｒｕｋｅｒＦＴ－ＩＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒＩＦＳ２８に接続されたＮｅｔｚｓｃｈＴｈｅｒｍｏ－ＭｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅＴＧ２０９で実行された。測定は、窒素雰囲気下で、加熱速度を２５℃～３００℃の範囲で１０℃／分として、マイクロピンホールを備えるアルミニウムるつぼを使用して実行された。

化合物１の形態１のＴＧＡ（図２）は、実験の開始から約１００℃までに、０．１４％の水のわずかな質量損失を示した。０．４３％の２番目の質量損失が、サンプル分解（約２６０℃で開始）から観察された。

化合物１の形態２のＴＧＡ（図５）は、実験の開始から約１００℃までに、０．０５％の水のわずかな質量損失を示した。０．５９％の２番目の質量損失が、サンプル分解（約２５０℃で開始）から観察された。

化合物１の形態３のＴＧＡ（図８）は、ＴＢＭＥに対応する０．５９％の小さな質量損失があることを示した。０．４２％の２番目の質量損失が、サンプルの分解（約２７５℃で開始）から観察された。

化合物１の形態４のＴＧＡ（図１１）は、約１００℃で始まる０．３６％の水のわずかな質量損失を示した。０．９１％の２番目の質量損失が、サンプル分解（約２５０℃で開始）から観察された。

実施例７：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ示差走査熱量測定は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤＳＣＱ２０００で、気密封止された金サンプルパンまたは気密封止されたアルミニウムＴｚｅｒｏサンプルパンを使用して実施された。加熱速度は毎分１０℃であった。

化合物１の形態１のＤＳＣ分析（図３）は、約２１３℃で開始し、約２１５℃でピークを有する鋭い融解吸熱を示した。

化合物１の形態２のＤＳＣ分析（図６）は、約２１２℃で開始し、約２１４℃でピークを有する鋭い融解吸熱を示した。

化合物１の形態３のＤＳＣ分析（図９）は、約２１４℃で開始し、約２１６℃でピークを有する鋭い融解吸熱を示した。

化合物１の形態４のＤＳＣ分析（図１２）は、約１６４℃で吸熱を示し、約２０９℃で開始する第２の吸熱を示した。

実施例８：動的蒸気収着（ＤＶＳ）
ＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．１．２（またはｖ１．０．１．３）によって制御されるＳＭＳＤＶＳＩｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析装置を使用して収着等温線を得た。サンプル温度は、機器の制御によって２５℃に維持された。湿度は、２００ｍｌ／分の総流量で、乾燥窒素と湿った窒素の流れを混合することによって制御された。相対湿度（ＲＨ）は、サンプルの近くにある校正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（ダイナミックレンジ１．０～１００％ＲＨ）によって測定された。％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を微量天秤で常に監視した（精度±０．００５ｍｇ）。

化合物１の形態１のＤＶＳ分析（図１３）は、材料がわずかに吸湿性であり、９５％ＲＨで１．２％の含水量を有することを示した。ＤＶＳ後のサンプルでは、ＸＲＰＤパターンに大きな変化は見られなかった。

化合物１の形態２のＤＶＳ分析（図１４）は、材料がわずかに吸湿性であり、９５％ＲＨで１．０％の含水量を有することを示した。ＤＶＳ後のサンプルでは、ＸＲＰＤパターンに大きな変化は見られなかった。

化合物１の形態３のＤＶＳ分析（図１５）は、材料がわずかに吸湿性であり、９５％ＲＨで１．２％の含水量を有することを示した。ＤＶＳ後のサンプルでは、ＸＲＰＤパターンに大きな変化は見られなかった。

化合物１の形態４のＤＶＳ分析（図１６）は、材料がわずかに吸湿性であり、９５％ＲＨで１．９％の含水量を有することを示した。ＤＶＳ後のサンプルでは、ＸＲＰＤパターンに大きな変化は見られなかった。

ＩＩＩ．結晶化実験
実施例９：懸濁液平衡実験
最初の一連の実験では、非結晶質の化合物１を、室温で、アセトニトリル、エタノール、メタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、エタノール／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）、アセトン、またはアセトニトリル／水（１：２ｖ／ｖ）のいずれかに懸濁した。各懸濁液からの固体を濾過により集め、室温で風乾した。次いで固体を真空乾燥した（約２０ミリバール、８０℃、一晩）。各懸濁液からの固体は、結晶質化合物１の形態１を与えた。

別の実験では、非結晶質の化合物１（１．０ｇ）を室温で５．０ｍＬの酢酸エチル／水（９７：３ｖ／ｖ）に溶解し、５０℃に加熱した。溶液を５０℃で撹拌し、化合物１の形態２（６ｍｇ）を播種した。懸濁液を室温まで冷却した後、フィルター遠心分離し、室温で風乾し、８０℃で真空乾燥して、結晶質化合物１の形態２を得た。

別の実験では、非結晶質の化合物１を室温でＴＢＭＥに懸濁した。固体を濾過により集め、室温で風乾した。次いで固体を８０℃で真空乾燥して、結晶質化合物１の形態３を得た。

別の実験では、非結晶質の化合物１を室温でＴＢＭＥに懸濁した。懸濁液に化合物１の形態３を播種し、続いて２時間懸濁平衡にした。次いで懸濁液を４日間撹拌した。固体を濾過により回収し、室温で風乾し、次いで８０℃で真空乾燥して、結晶質化合物１の形態４を得た。

ＩＶ．化合物１ＦＸＲ活性
実施例１０：インビトロＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＣＶ－１を、ＤＭＥＭ＋１０％木炭二重除去ＦＢＳを含むＴ１７５フラスコ内に２００００００細胞の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で１８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。

トランスフェクション
１８時間のインキュベーション後、Ｔ１７５フラスコの培地を新鮮なＤＭＥＭ＋１０％木炭過除去血清に交換した。ポリプロピレンチューブにおいて、２５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号３１９８５－０６２）を、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ－ＥＣＲＥ－ｌｕｃおよびｐＣＭＸ－ＹＦＰのための発現プラスミドと組み合わせた。次に、チューブを短時間ボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ製のＸ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥＨＰ、カタログ番号０６３６６２３６００１）を、ボルテックスされたＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に加え、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物複合体をＴ１７５フラスコ内の細胞に添加し、細胞を５％ＣＯ_２において３７℃で１８時間インキュベート（Ｏ／Ｎ）した。

化合物１の添加
化合物１をＤＭＳＯで段階希釈し、トランスフェクトされたＣＶ－１細胞に添加した。次いで細胞を１８時間インキュベートした。翌日、細胞を溶解し、発光を調べた。
化合物１ＴＫｈＦＸＲ：ＥＣ_５０≦０．０１μＭ。

Claims

４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが遊離塩基である、請求項１に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態が以下の特性、
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．４°（２－θ）、８．４°（２－θ）、１４．６°（２－θ）、１５．４°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１７．３°（２－θ）、１７．６°（２－θ）、１８．９°（２－θ）、および１９．３°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図３に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１３℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態１である、請求項２に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図１に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、７．４°（２－θ）、８．４°（２－θ）、１４．６°（２－θ）、１５．４°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１７．３°（２－θ）、１７．６°（２－θ）、１８．９°（２－θ）、および１９．３°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図２に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図３に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、約２１３℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、アセトニトリル、エタノール、メタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、エタノール／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ）、アセトン、またはアセトニトリル／水（１：２ｖ／ｖ）から得られる、請求項３～９のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、溶媒和されていない、請求項３～１０のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、無水である、請求項３～１１のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態が、以下の特性、
（ａ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．５°（２－θ）、１２．８°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１８．８°（２－θ）、１９．５°（２－θ）、および２０．５°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図５に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図６に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１２℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態２である、請求項２に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、８．５°（２－θ）、１２．８°（２－θ）、１３．４°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１７．０°（２－θ）、１８．８°（２－θ）、１９．５°（２－θ）、および２０．５°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図５に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項１３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図６に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、約２１２℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項１３に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、酢酸エチル／水（９７：３ｖ／ｖ）から得られる、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、アセトニトリルから得られる、請求項１３～１９のいずれか１項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、アセトンから得られる、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、溶媒和されていない、請求項１３～２２のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、無水である、請求項１３～２３のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態が、以下の特性、
（ａ）図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）７．５°（２－θ）、１５．１°（２－θ）、１６．６°（２－θ）、１６．９°（２－θ）、１７．２°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、および１８．７°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約２１４℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態３である、請求項２に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図７に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、７．５°（２－θ）、１５．１°（２－θ）、１６．６°（２－θ）、１６．９°（２－θ）、１７．２°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、および１８．７°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図８に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項２５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図９に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、約２１４℃で開始する吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項２５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、メチルｔ－ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）から得られる、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、溶媒和されていない、請求項２５～３２のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、無水である、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートの結晶質形態が、以下の特性、
（ａ）図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）５．４°（２－θ）、８．９°（２－θ）、９．９°（２－θ）、１４．８°（２－θ）、１５．９°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、１８．５°（２－θ）、および２０．１°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図１１に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）、
（ｄ）図１２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）約１６４℃で開始する第１の吸熱と、約２０９℃で開始する第２の吸熱とを伴うＤＳＣサーモグラム、または
（ｆ）それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも１つを有する形態４である、請求項２に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図１０に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、５．４°（２－θ）、８．９°（２－θ）、９．９°（２－θ）、１４．８°（２－θ）、１５．９°（２－θ）、１６．２°（２－θ）、１６．８°（２－θ）、１７．５°（２－θ）、１８．５°（２－θ）、および２０．１°（２－θ）に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項３５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図１１に示されるものと実質的に同様の熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、請求項３５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、図１２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、約１６４℃で開始する第１の吸熱と、約２０９℃で開始する第２の吸熱とを伴うＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）を有することを特徴とする、請求項３５に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、溶媒和されていない、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
前記結晶質形態が、無水である、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
請求項１～４３のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに、薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも１つの不活性成分を、含む医薬組成物。
薬剤に使用するための、請求項１～４３のいずれか一項に記載の結晶質形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
哺乳動物における肝疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１～４３のいずれか一項に記載の結晶質形態を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
前記肝疾患または状態が、アルコール性または非アルコール性肝疾患または状態である、請求項４６に記載の方法。
前記肝疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項４６に記載の方法。
前記アルコール性肝疾患または状態が、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項４７に記載の方法。
前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項４７に記載の方法。
前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４７に記載の方法。
前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、肝線維症を伴う、請求項４７記載の方法。
前記非アルコール性肝疾患または状態が、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項４７に記載の方法。
前記非アルコール性肝疾患または状態が、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、請求項４７に記載の方法。
前記肝疾患または状態が、脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪肝疾患、胆汁うっ滞、肝硬変、線維性肝疾患、肝臓の炎症、胆管閉鎖症、アラジール症候群、腸管不全関連肝疾患（ＩＦＡＬＤ）、静脈栄養関連肝疾患（ＰＮＡＬＤ）、肝炎、肝細胞癌、胆管癌、またはそれらの組み合わせである、請求項４７に記載の方法。
前記胆汁うっ滞が、妊娠の肝内胆汁うっ滞または進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）である、請求項５５に記載の方法。
哺乳動物における肝線維症を治療または予防する方法であって、請求項１～４３のいずれか一項に記載の結晶質形態を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
前記哺乳動物が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断されている、請求項５７に記載の方法。
前記哺乳動物が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている、請求項５７に記載の方法。
哺乳動物における肝臓の炎症を治療または予防する方法であって、請求項１～４３のいずれか一項に記載の結晶質形態を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
前記哺乳動物が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）または胆汁性肝硬変と診断されている、請求項６０に記載の方法。
前記哺乳動物が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている、請求項６０記載の方法。
前記肝臓の炎症が、胃腸管の炎症に関連している、請求項６０に記載の方法。
前記哺乳動物が、炎症性腸疾患と診断されている、請求項６０記載の方法。
哺乳動物における胃腸の疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
前記胃腸の疾患または状態が、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸セリアック病、術後炎症、胃発癌、移植片対宿主病、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６５に記載の方法。
前記胃腸の疾患または状態が、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である、請求項６５に記載の方法。
ＦＸＲアゴニストによる治療から恩恵を受けるであろう哺乳動物の疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１～４３のいずれか一項に記載の結晶質形態を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
請求項１～４３のいずれか一項に記載の結晶質形態に加えて、少なくとも１つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項４６～６８のいずれか一項に記載の方法。