TW202144332A - 法尼醇x(farnesoid x)受體促效劑之結晶形式 - Google Patents

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Abstract

本發明描述法尼醇X受體促效劑，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯，包含其結晶形式及醫藥上可接受之鹽、溶劑化物及調配物。

Description

法尼醇X(FARNESOID　X)受體促效劑之結晶形式
本文中描述作為法尼醇X受體促效劑之化合物，製備此等化合物之方法，包含此等化合物之醫藥組合物及藥劑，及使用此等化合物於治療與法尼醇X受體活性相關聯之病狀、疾病或病症中之方法。
法尼醇X受體(FXR)為於肝、腸、腎、腎上腺及脂肪組織中高度表現之細胞核受體。FXR調節涉及控制膽汁酸合成及轉運、脂質代謝及葡萄糖穩態之廣泛各種標靶基因。FXR促效為許多代謝性病症、肝臟疾病或病狀、發炎性病狀、胃腸疾病或細胞增殖疾病之治療方式。
本文中描述法尼醇X受體促效劑，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯，包含其醫藥上可接受之溶劑化物(包括水合物)、多晶型物及非晶型相，及使用方法。3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯以及其醫藥上可接受之溶劑化物(包括水合物)、多晶型物及非晶型相係用於製造用於治療哺乳動物之將自利用FXR促效劑治療受益之疾病或病狀的藥劑。
本文中亦描述製備3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式之方法。進一步描述包含該等結晶形式之醫藥組合物及使用FXR促效劑治療疾病或病狀之方法。
於一個實施例中，為3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
於另一實施例中，如技術方案1之結晶形式，其中該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯為游離鹼。
於本文中所述之另一實施例中，該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之1型： (a)與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在7.4° 2-θ、8.4° 2-θ、14.6° 2-θ、15.4° 2-θ、16.8° 2-θ、17.0° 2-θ、17.3° 2-θ、17.6° 2-θ、18.9° 2-θ及19.3° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 2 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 3 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約213℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在7.4° 2-θ、8.4° 2-θ、14.6° 2-θ、15.4° 2-θ、16.8° 2-θ、17.0° 2-θ、17.3° 2-θ、17.6° 2-θ、18.9° 2-θ及19.3° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 2 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 3 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在約213℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。於一些實施例中，該結晶形式係獲自乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1體積比)、丙酮或乙腈/水(1:2體積比)。於一些實施例中，該結晶形式未經溶劑化。於一些實施例中，該結晶形式係無水。
於本文中所述之另一實施例中，該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之2型： (a)與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在8.5° 2-θ、12.8° 2-θ、13.4° 2-θ、16.2° 2-θ、17.0° 2-θ、18.8° 2-θ、19.5° 2-θ及20.5° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 5 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 6 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約212℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在8.5° 2-θ、12.8° 2-θ、13.4° 2-θ、16.2° 2-θ、17.0° 2-θ、18.8° 2-θ、19.5° 2-θ及20.5° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 5 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 6 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在約212℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。於一些實施例中，該結晶形式係獲自乙酸乙酯/水(97:3體積比)。於一些實施例中，該結晶形式係獲自乙腈。於一些實施例中，該結晶形式係獲自丙酮。於一些實施例中，該結晶形式未經溶劑化。於一些實施例中，該結晶形式係無水。
於本文中所述之另一實施例中，該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之3型： (a)與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在7.5° 2-θ、15.1° 2-θ、16.6° 2-θ、16.9° 2-θ、17.2° 2-θ、17.5° 2-θ及18.7° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 8 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 9 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約214℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在7.5° 2-θ、15.1° 2-θ、16.6° 2-θ、16.9° 2-θ、17.2° 2-θ、17.5° 2-θ及18.7° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 8 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 9 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在約214℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。於一些實施例中，該結晶形式係獲自甲基第三丁基醚(TBME)。於一些實施例中，該結晶形式未經溶劑化。於一些實施例中，該結晶形式係無水。
於本文中所述之另一實施例中，該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之4型： (a)與圖 10 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在5.4° 2-θ、8.9° 2-θ、9.9° 2-θ、14.8° 2-θ、15.9° 2-θ、16.2° 2-θ、16.8° 2-θ、17.5° 2-θ、18.5° 2-θ及20.1° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 11 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 12 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約164℃之起始點的第一吸熱及在約209℃之起始點的第二吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 10 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在5.4° 2-θ、8.9° 2-θ、9.9° 2-θ、14.8° 2-θ、15.9° 2-θ、16.2° 2-θ、16.8° 2-θ、17.5° 2-θ、18.5° 2-θ及20.1° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 11 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。於一些實施例中，該結晶形式具有與圖 12 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式具有在約214℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶形式特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。於一些實施例中，該結晶形式係獲自甲基第三丁基醚(TBME)。於一些實施例中，該結晶形式未經溶劑化。於一些實施例中，該結晶形式係無水。
於另外實施例中，提供醫藥組合物，其包含結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，該醫藥組合物包含結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼。
於另一實施例中，本文中提供為3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其用於藥劑。
於另一態樣中，本文中提供一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀之方法，其包括向有需要哺乳動物投與治療上有效量之如本文中所述之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式。於一些實施例中，該疾病或病狀為代謝性病狀。於一些實施例中，該疾病或病狀為肝病。
於一些實施例中，本文中所述之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式藉由靜脈內投與、皮下投與、口服投與、吸入、鼻投與、真皮投與或眼投與向該哺乳動物投與。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防本文中所述之疾病或病狀中之任一者之方法，其包括向有需要哺乳動物投與治療上有效量之本文中所述之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之代謝性病狀或肝病之方法，其包括向有需要哺乳動物投與治療上有效量之本文中所述之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於其他實施例中，該代謝性病狀或肝病服從利用FXR促效劑治療。於一些實施例中，該方法進一步包括向該哺乳動物投與除了本文中所述之3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物以外之第二治療劑。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為酒精性或非酒精性肝病。於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。於一些實施例中，該酒精性肝臟疾病或病狀為脂肪肝(脂肪變性)、肝硬化或酒精性肝炎。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且伴隨肝纖維化。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為不伴隨肝纖維化之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。於一些實施例中，該非酒精性肝臟疾病或病狀為肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。於一些實施例中，該肝臟疾病或病狀為脂肪性肝炎、膽管炎、脂肪肝病、膽汁鬱積、肝硬化、纖維化肝病、肝發炎、膽管閉鎖、阿拉吉歐症候群、IFALD (腸衰竭相關聯之肝病)、胃腸外營養相關聯之肝病(PNALD)、肝炎、肝細胞癌、膽管癌或其組合。於一些實施例中，該膽汁鬱積為妊娠期肝內膽汁鬱積或進行性家族性肝內膽汁鬱積(PFIC)。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝纖維化之方法，其包括向該哺乳動物投與3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、威爾森氏病(Wilson's disease)、B型肝炎病毒(HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或膽汁性肝硬化。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝發炎之方法，其包括向該哺乳動物投與3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、威爾森氏病、B型肝炎病毒(HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或膽汁性肝硬化。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。於一些實施例中，該肝發炎係與胃腸道發炎相關聯。於一些實施例中，該哺乳動物經診斷患有發炎性腸病。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之胃腸疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，該胃腸疾病或病狀為壞死性小腸結腸炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、發炎性腸病、大腸激躁症候群、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、化療誘導之腸炎、胃-食道逆流疾病(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、乳糜瀉、腸乳糜瀉、手術後發炎、胃癌發生、移植物抗宿主疾病或其任何組合。於一些實施例中，該胃腸疾病為大腸激躁症候群(IBS)、大腸激躁症候群伴腹瀉(IBS-D)、大腸激躁症候群伴便秘(IBS-C)、混合型IBS (IBS-M)、未分亞型之IBS (IBS-U)或膽汁酸腹瀉(BAD)。
於另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之將自利用FXR促效劑治療受益之疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。於一些實施例中，本文中所述之方法進一步包括投與除了3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之至少一種附加治療劑。
交互參照
本申請案主張2020年3月18日申請之美國臨時專利申請案第62/991,213之權益，該案之全文係以引用的方式併入本文中。以引用的方式併入
本說明書中提及之所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中，併入程度為可適用且相關。
細胞核激素受體法尼醇X受體(亦稱作FXR或細胞核受體亞家族1，H組，成員4 (NR1H4)) (OMIM: 603826)作為膽汁酸代謝之調節劑起作用。FXR為於各種組織(包括腎上腺、腎、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、膽囊、肝、巨噬細胞及白色及棕色脂肪組織)中表現之經配位體活化之轉錄受體。FXR於參與膽汁酸代謝之組織(諸如肝、腸及腎)中高度表現。膽汁酸作為FXR之內源性配位體起作用使得膽汁酸之腸及全身釋放會誘導基因表現網路中之FXR指導之變化。膽汁酸為膽固醇之主要氧化產物，及於一些情況下，在分泌至腸中後，為膽固醇吸收之調節劑。膽固醇轉化成膽汁酸之速率限制步驟由細胞色素p450酶膽固醇7-α-羥化酶(CYP7A1)催化及於肝中發生。細胞色素p450酶固醇12-α-羥化酶(CYP8B1)介導膽酸之產生及決定兩種主要膽汁酸(膽酸及鵝去氧膽酸)之相對量。FXR之活化可藉由增加肝小異二聚體搭檔(SHP) (亦稱作細胞核受體亞家族0，B組，成員2；或NR0B2)之表現程度及小鼠中之纖維母細胞生長因子15 (FGF15)及人類中之纖維母細胞生長因子19 (FGF-19)之腸表現來抑制CYP7A1及CYP8B1之轉錄。SHP抑制肝受體同源物(LRH-1)及肝細胞核因子4α (HNFa4) (調節CYP7A1及CYP8B1基因表現之轉錄因子)。CYP8B1藉由FXR之抑制可係物種特異性及於一些情況下，FXR活化可增加人類中之CYP8B1表現(Sanyal等人PNAS ,2007 , 104, 15665)。於一些情況下，FGF15/19自腸釋放，然後活化肝中之纖維母細胞生長因子受體4，從而導致絲裂原活化之蛋白質激酶(MAPK)信號路徑之活化，其會抑制CYP7A1及CYP8B1。
於一些實施例中，膽汁酸之升高之含量與胰島素抗性相關聯。例如，胰島素抗性有時導致減少攝入來自血液之葡萄糖及增加肝中葡萄糖重新產生。於一些實例中，已顯示膽汁酸之腸隔離藉由促進類升糖素胜肽-1 (GLP-1)自腸L-細胞之分泌來改善胰島素抗性。GLP-1為源自胰高血糖素原基因之轉錄產物之腸促胰島素。其對攝入食物反應而釋放及控制食欲及胃腸功能及促進胰島素自胰腺分泌。GLP-1之生物活性形式包括GLP-1-(7-37)及GLP-1-(7-36)NH2 ，其自胰高血糖素原分子之選擇性裂解產生。於此等情況下，會導致減少產生膽汁酸的FXR之活化與胰島素抗性降低相關。
於一些實施例中，FXR之活化亦與胰多肽折疊，諸如肽YY (PYY或PYY3-36)之分泌相關。於一些實例中，肽YY為調節下丘腦及腦幹(參與獎勵處理之腦之區域)內之神經活性之腸激素肽。於一些實例中，減少之PYY含量與增加之食欲及增重相關。
於一些實例中，FXR之活化間接導致血漿甘油三酯之減少。甘油三酯自血液之清除係由於脂蛋白脂肪酶(LPL)。LPL活性藉由在FXR活化後於肝中誘導其活化子載脂蛋白CII及抑制其抑制劑載脂蛋白CIII出現而增強。
於一些情況下，FXR之活化進一步調節能量消耗，諸如脂肪細胞分化及功能。脂肪組織包括脂肪細胞(adipocyte / fat cell)。於一些實例中，脂肪細胞進一步分化成棕色脂肪組織(BAT)或白色脂肪組織(WAT)。BAT之功能為產生體熱，而WAT功能為脂肪儲存組織。
於一些實例中，FXR於腸中廣泛表現。於一些情況下，已顯示FXR之活化誘導FGF-19 (或小鼠中FGF15)於腸中之表現及分泌。FGF19為調節膽汁酸合成以及在葡萄糖代謝、脂質代謝及能量消耗方面發揮作用之激素。於一些實例中，亦已觀察到FGF-19調節脂肪細胞功能及分化。的確，研究已顯示FGF-19向高脂肪飲食小鼠之投與增加能量消耗，調節脂肪細胞分化及功能，逆轉增重，及改善胰島素抗性(參見，Fu等人，「Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes.」Endocrinology 145:2594-2603 (2004))。
於一些情況下，亦已顯示腸FXR活性涉及減少微生物組之過度生長，諸如在進食期間(Li等人，Nat Commun 4:2384, 2013)。例如，研究已顯示FXR之活化與回腸中之若干基因(諸如Ang2 、iNos 及Il18 )之增加之表現相關，該等基因已確立抗菌作用(Inagaki等人，Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006)。
於一些情況下，FXR已牽涉腸之屏障功能及免疫調節。FXR調節涉及肝及腸中之膽鹽合成、轉運及代謝之基因之轉錄，及於一些情況下，已顯示導致腸發炎改善及預防細菌易位至腸道(Gadaleta等人，Gut. 2011 年 4 月 ; 60(4):463-72 )。
於一些情況下，膽汁酸之過度產生或膽汁酸之不當轉運及再循環可導致腹瀉。FXR調節涉及肝及腸中之膽鹽合成、轉運及代謝之基因之轉錄，及於一些情況下，可導致腹瀉改善。Camilleri,Gut Liver. 2015 年 5 月 ; 9(3): 332–339 。
G蛋白偶合膽汁酸受體1 (亦稱作GPBAR2、GPCR19、膽汁酸之膜型受體或M-BAR或TGR5)為膽汁酸之細胞表面受體。在利用膽汁酸活化後，TGR5誘導細胞內cAMP之產生，由於BAT中之脫碘酶(DIO2)之活化，其然後觸發三碘甲狀腺原胺酸之增加，從而導致增加之能量消耗。
因此，於一些實施例中，代謝過程(諸如膽汁酸合成、膽汁酸循環、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性)之調節藉由FXR之活化調節。此外，於一些實施例中，代謝過程(諸如膽汁酸合成、膽汁酸循環、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性)之失調導致代謝性疾病，諸如糖尿病或糖尿病相關病狀或病症、酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀、腸發炎或細胞增殖性病症。
於某些實施例中，本文中揭示作為FXR促效劑之具有活性之化合物。於一些實施例中，本文中所述之FXR促效劑與膽汁酸、其他合成FXR配位體及其他天然FXR配位體結構上不同。
於一些實施例中，本文中亦揭示藉由投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防代謝性病症(諸如糖尿病、肥胖、葡萄糖耐受受損、血脂異常或胰島素抗性)之方法。於一些實例中，該等化合物向個體之GI道投與。
於另外實施例中，本文中揭示藉由向有需要個體(例如，經由GI道)投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀(例如，膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化、脂肪變性、肝硬化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原發性硬化性膽管炎(PSC)或升高之肝酶)之方法。於另外實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防膽汁鬱積、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原發性硬化性膽管炎(PSC)之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防膽汁鬱積之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防原發性膽汁性肝硬化之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防NASH之方法。於一些實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防NAFLD之方法。
於另外實施例中，本文中揭示內容包括藉由向有需要個體(例如，經由GI道)投與治療上有效量之FXR促效劑來治療或預防腸發炎及/或細胞增殖性病症(諸如癌症)之方法。
於仍另外實施例中，本文中揭示內容包括FXR促效劑，其調節與代謝過程(諸如膽汁酸合成、葡萄糖代謝、脂質代謝或胰島素敏感性)相關聯之蛋白質或基因中之一或多者，諸如例如，增加FGF19 (於小鼠中FGF15)活性、增加GLP-1之分泌或增加PYY之分泌。3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1)
本文中描述FXR促效劑化合物，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)。「化合物1」或「3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯」係指具有下列結構之化合物：
Figure 02_image003
於一些實施例中，化合物1係呈醫藥上可接受之鹽之形式。於一些實施例中，化合物1為游離鹼。此外，化合物1可以非溶劑化以及利用醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)之溶劑化形式存在。亦認為於本文中揭示本文中所呈現之化合物1之溶劑化形式。於一些實施例中，化合物1 經溶劑化。於一些實施例中，化合物1未經溶劑化。
如本文中所用，「醫藥上可接受」係指不廢除化合物之生物活性或性質，且相對無毒之材料(諸如載劑或稀釋劑)，即，向個體投與該材料而不引起非所需生物效應或以不利方式與含有其之組合物之組分中之任一者相互作用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指治療活性劑之形式，其由治療活性劑之陽離子形式與適宜陰離子組合組成，或於替代實施例中，治療活性劑之陰離子形式與適宜陽離子組合。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002。S.M. Berge、L.D. Bighley、D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編輯，Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use , Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。醫藥鹽通常較非離子性物質於胃液及腸液中更可溶及更快速可溶及因此可用於固體劑型。此外，因為其溶解度通常為pH之函數，所以消化道之一個部分或另一個部分中之選擇性溶解係可能，及可操作此能力作為延遲及持續釋放行為之一個態樣。同樣，因為該成鹽分子可以中性形式處於平衡中，所以可調整通過生物膜之通道。
應瞭解，提及醫藥上可接受之鹽包含溶劑加成形式。於一些實施例中，溶劑化物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及在分離或純化化合物之製程期間與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇化物。本文中所述化合物之溶劑化物在本文中所述製程期間方便製備或形成。此外，本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。非晶型化合物 1
於一些實施例中，化合物1係非晶型。於一些實施例中，化合物1係非晶型且無水。於一些實施例中，非晶型化合物1具有顯示缺少結晶度之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。化合物 1 之結晶形式
醫藥化合物之固體形式之識別及選擇係複雜的，考慮到固體形式之變化可影響各種物理及化學性質，其可於尤其加工、調配、穩定性、生物可利用性、儲存、操作(例如，船運)之重要醫藥特性方面提供效益或缺點。可用醫藥固體包括結晶固體及非晶型固體，取決於產品及其投與模式。非晶型固體之特徵在於缺少長程結構有序性，然而結晶固體之特徵在於結構週期性。醫藥固體之所需類別取決於特定應用；有時基於(例如)增強之溶解譜選擇非晶型固體，然而結晶固體可為諸如(例如)物理或化學穩定性之性質係所需。
無論結晶或非晶型，醫藥化合物之固體形式包括單組分及多組分固體。在不存在其他化合物下，單組分固體基本上由醫藥化合物或活性成分組成。單組分結晶材料之多樣性可由多晶型之現象潛在引起，其中針對特定醫藥化合物存在多重三維排列。
應注意，不可能事先預測化合物之結晶形式是否甚至存在，更不用說如何成功製備該等形式(參見，例如，Braga及Grepioni，2005，「Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism,」Chem. Commun. :3635-3645 (關於晶體工程化，若說明極不精確及/或若其他外部因素影響製程，則結果可為不可預測)；Jones等人，2006, 「Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,」MRS Bulletin 31 :875-879 (目前一般不可計算地預測甚至最簡單分子之可觀察之多晶型物之數目)；Price, 2004，「The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism,」Advanced Drug Delivery Reviews 56 :301-319 (「Price」)；及Bernstein, 2004，「Crystal Structure Prediction and Polymorphism,」ACA Transactions 39 :14-23 (在吾人可以任何置信度聲明預測晶體結構之能力之前，許多事情仍需要學習及去做，更不用說多晶型形式))。
各種可能固體形式創造給定醫藥化合物之物理及化學性質之潛在多樣性。固體形式之發現及選擇於開發有效、穩定且可銷售醫藥產品中極其重要。3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1) 之晶型 1
於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)為晶型1。於一些實施例中，結晶化合物1特徵為具有下列性質中之至少一者： (a)與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在7.4° 2-θ、8.4° 2-θ、14.6° 2-θ、15.4° 2-θ、16.8° 2-θ、17.0° 2-θ、17.3° 2-θ、17.6° 2-θ、18.9° 2-θ及19.3° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 2 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 3 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約213℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1，1型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1，1型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1，1型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1，1型特徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有在7.4° 2-θ、8.4° 2-θ、14.6° 2-θ、15.4° 2-θ、16.8° 2-θ、17.0° 2-θ、17.3° 2-θ、17.6° 2-θ、18.9° 2-θ及19.3° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有與圖 2 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有與圖 3 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型具有在約213℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1體積比)、丙酮或乙腈/水(1:2體積比)。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自乙腈。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自乙醇。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自甲醇。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自2-丙醇。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自乙酸乙酯。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自乙醇/庚烷(1:1體積比)。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自丙酮。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係獲自丙酮或乙腈/水(1:2體積比)。於一些實施例中，該結晶化合物1，1型經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，1型未經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，1型經水化。於一些實施例中，結晶化合物1，1型係無水。3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1) 之晶型 2
於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)為晶型2。於一些實施例中，結晶化合物1特徵為具有下列性質中之至少一者： (a)與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在8.5° 2-θ、12.8° 2-θ、13.4° 2-θ、16.2° 2-θ、17.0° 2-θ、18.8° 2-θ、19.5° 2-θ及20.5° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 5 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 6 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約212℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1，2型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1，2型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1，2型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1，2型特徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有在8.5° 2-θ、12.8° 2-θ、13.4° 2-θ、16.2° 2-θ、17.0° 2-θ、18.8° 2-θ、19.5° 2-θ及20.5° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有與圖 5 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有與圖 6 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型具有在約212℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係獲自乙酸乙酯/水(97:3體積比)。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係獲自乙腈。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係獲自丙酮。於一些實施例中，該結晶化合物1，2型經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，2型未經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，2型經水化。於一些實施例中，結晶化合物1，2型係無水。3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1) 之晶型 3
於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)為晶型3。於一些實施例中，結晶化合物1特徵為具有下列性質中之至少一者： (a)與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在7.5° 2-θ、15.1° 2-θ、16.6° 2-θ、16.9° 2-θ、17.2° 2-θ、17.5° 2-θ及18.7° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 8 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 9 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約214℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1，3型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1，3型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1，3型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1，3型特徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有在7.5° 2-θ、15.1° 2-θ、16.6° 2-θ、16.9° 2-θ、17.2° 2-θ、17.5° 2-θ及18.7° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有與圖 8 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有與圖 9 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型具有在約214℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，3型係獲自甲基第三丁基醚(TBME)。於一些實施例中，該結晶化合物1，3型經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，3型未經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，3型經水化。於一些實施例中，結晶化合物1，3型係無水。3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1) 之晶型 4
於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)為晶型4。於一些實施例中，結晶化合物1特徵為具有下列性質中之至少一者： (a)與圖 10 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在5.4° 2-θ、8.9° 2-θ、9.9° 2-θ、14.8° 2-θ、15.9° 2-θ、16.2° 2-θ、16.8° 2-θ、17.5° 2-θ、18.5° 2-θ及20.1° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 11 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 12 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約164℃之起始點的第一吸熱及在約209℃之起始點的第二吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
於一些實施例中，結晶化合物1，4型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少兩者。於一些實施例中，結晶化合物1，4型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少三者。於一些實施例中，結晶化合物1，4型特徵為具有選自(a)至(e)之性質中之至少四者。於一些實施例中，結晶化合物1，4型特徵為具有性質(a)至(e)。
於一些實施例中，結晶化合物1，4型具有與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，4型具有在5.4° 2-θ、8.9° 2-θ、9.9° 2-θ、14.8° 2-θ、15.9° 2-θ、16.2° 2-θ、16.8° 2-θ、17.5° 2-θ、18.5° 2-θ及20.1° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。於一些實施例中，結晶化合物1，4型具有與圖 8 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，4型具有與圖 9 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。於一些實施例中，結晶化合物1，4型具有在約164℃之起始點的第一吸熱及在約209℃之起始點的第二吸熱之DSC溫譜圖。於一些實施例中，該結晶化合物1，4型經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，4型未經溶劑化。於一些實施例中，結晶化合物1，4型經水化。於一些實施例中，結晶化合物1，4型係無水。製備結晶形式
於一些實施例中，3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物1)之結晶形式係如實例中所概述製備。應注意，本文中所呈現之溶劑、溫度及其他反應及乾燥條件可變化。
於另一實施例中，結晶化合物1係實質上純。於某些實施例中，實質上純的結晶化合物1實質上不含有非晶型化合物1及其他結晶形式。於某些實施例中，化合物1之實質上純的結晶形式之純度係不少於約95%、不少於約96%、不少於約97%、不少於約98%、不少於約98.5%、不少於約99%、不少於約99.5%或不少於約99.8%。化合物 1 共晶體
共晶體為於晶格中藉由非離子相互作用結合在一起之兩種或更多種非揮發性化合物之結晶分子複合物。醫藥共晶體為治療性化合物(例如，化合物1)及一或多種非揮發性化合物之共晶體。醫藥共晶體中之一或多種非揮發性化合物通常選自無毒醫藥上可接受之分子，諸如，例如，食品添加劑、防腐劑、醫藥賦形劑或其他API。於一些實施例中，本文中提供共晶體，其包含化合物1 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。於一些實施例中，共晶體使用固態方法，諸如固態研磨及溶劑滴加研磨製備。於一些實施例中，共晶體使用高通量篩選製備。於一些實施例中，共晶體使用基於溶液之結晶製備。於一些實施例中，共晶體形成導致所得固體形式之物理性質，諸如溶解度、溶解速率、生物可利用率、物理穩定性、化學穩定性、流動性、易碎性或壓縮性之增強。於一些實施例中，化合物1 與不同抗衡分子形成不同共晶體，及此等共晶體中之一些展示增強之溶解度或穩定性。於一些實施例中，化合物1 之醫藥共晶體增加化合物1 之生物可利用率或穩定性譜。適宜溶劑
可向哺乳動物(諸如人類)投與之治療劑必須按照監管指引製備。此等政府監管指引稱作良好製造實務(GMP)。GMP指引概述活性治療劑之可接受之污染程度，諸如，例如，最終產品中之殘留溶劑之量。較佳溶劑為適用於GMP設施且符合工業安全擔憂之彼等。溶劑之類別於(例如)關於協調人用藥註冊技術要求之國際會議(ICH), “Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (2005年11月)中定義。
將溶劑分成3類。1類溶劑係毒性且應避免。2類溶劑為在製造治療劑期間限制使用之溶劑。3類溶劑為具有低毒性潛力及對人類健康低風險之溶劑。3類溶劑之資料指示其於急性或短期研究中較少毒性且於基因毒性研究中陰性。
應避免之1類溶劑包括：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷。
2類溶劑之實例為：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯啶、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烷及二甲苯。
具有低毒性之3類溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、甲基第三丁基醚(MTBE)、異丙基苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。
活性醫藥成分(API)中之殘留溶劑源自API之製造。於一些情況下，該等溶劑藉由實際製造技術不完全移除。用於合成API之溶劑之適宜選擇可提高產率，或決定特性，諸如晶型、純度及溶解度。因此，溶劑為合成製程中之關鍵參數。
於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含有機溶劑。於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘留量之有機溶劑。於一些實施例中，該有機溶劑為3類溶劑。於一些實施例中，包含化合物1之組合物包含殘留量之3類溶劑。於一些實施例中，該3類溶劑係選自由以下組成之群：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、甲基第三丁基醚(MTBE)、異丙基苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯及四氫呋喃。於一些實施例中，該3類溶劑係選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、第三丁基甲基醚、庚烷、異丙醇及乙醇。某些術語
除非另有指定，否則本申請案中所用之下列術語具有以下給定之定義。術語「包含(including)」以及其他形式，諸如「包含(include/includes/included」之使用非限制性。本文中所用之節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。
如本文中所用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對正在治療之個體之一般健康不具有持續有害影響。
如本文中所用，術語「調節」意指與標靶直接或間接相互作用以便改變標靶之活性，包括(僅舉例而言)增強標靶之活性、抑制標靶之活性、限制標靶之活性或延伸標靶之活性。
如本文中所用，術語「調節劑」係指與標靶直接或間接相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、降解劑或其組合之相互作用。於一些實施例中，調節劑為促效劑。
如本文中所用，術語「投與(administer/administering/administration)」及類似者係指可用於使化合物或組合物能遞送至生物作用之所需位點之方法。此等方法包括(但不限於)口服途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉可利用本文中所述化合物及方法採用之投與技術。於一些實施例中，本文中所述化合物及組合物經口投與。
如本文中所用，術語「共同投與」或類似者意指包含向單個患者投與所選治療劑及意欲包含治療方案，其中藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與藥劑。
如本文中所用，術語「有效量」或「治療上有效量」係指正在投與之藥劑或化合物之足夠量，其將在一定程度上減輕正在治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者。結果包括減少及/或減輕疾病之徵兆、症狀或原因，或生物系統之任何其他所需改變。例如，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之臨床上顯著減少所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。於任何個別情況下之適宜「有效」量視情況使用諸如劑量遞增研究之技術確定。
如本文中所用，術語「增強(enhance/enhancing)」意指增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之效應，術語「增強」係指在效能或持續時間方面增加或延長其他治療劑對系統之效應之能力。如本文中所用，「增強有效量」係指適當增強所需系統中之另一治療劑之效應的量。
如本文中所用，術語「醫藥組合」意指自將超過一種活性成分混合或組合產生及包含活性成分之固定及非固定組合二者之產品。術語「固定組合」意指活性成分(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)及輔劑均以單一實體或劑量之形式向患者同時投與。術語「非固定組合」意指活性成分(例如，化合物1或其醫藥上可接受之鹽)及輔劑作為單獨實體同時、合併或依序向患者投與無特定介入時間限制，其中此投與提供兩種化合物於患者體內之有效含量。後者亦適用於混合療法，例如，投與三種或更多種活性成分。
術語「套組」及「製品」係作為同義詞使用。
術語「個體」或「患者」包含哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類別之任何成員：人類、非人類靈長類動物(諸如黑猩猩)及其他類人猿及猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及豚鼠，及類似者。於一個態樣中，該哺乳動物為人類。
如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防上及/或治療上減輕、減少或改善疾病或病狀之至少一種症狀，預防另外症狀，抑制疾病或病狀，例如，抑制疾病或病狀之發展，減輕疾病或病狀，引起疾病或病狀之消退，減輕由疾病或病狀引起之狀況，或停止疾病或病狀之症狀。醫藥組合物
於一些實施例中，本文中所述之化合物1經調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種醫藥上可接受之非活性成分調配，該等非活性成分促進活性化合物加工成醫藥上使用之製劑。適當調配物係取決於所選投與途徑。本文中所述之醫藥組合物之概述見於(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)中，此揭示內容以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，本文中所述之化合物1單獨或與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合呈醫藥組合物投與。本文中所述之化合物1及其醫藥組合物之投與可由使化合物能遞送至作用位點之任何方法影響。此等方法包括(但不限於)經由腸途徑(包括口服、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)、非經腸途徑(注射或輸注，包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌肉內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經皮、經黏膜、舌下、頰及局部(包括上皮、真皮、灌腸劑、眼藥水、耳滴劑、鼻內、陰道)投與之遞送，雖然最適宜途徑可取決於(例如)接受者之病狀及病症。僅舉例而言，化合物1可藉由(例如)在手術期間局部輸注、局部施覆(諸如乳霜或軟膏)、注射、導管或植入物向需要治療之區域局部投與。該投與亦可藉由在患病組織或器官之部位直接注射。
於一些實施例中，適用於口服投與之化合物1醫藥組合物以離散單元，諸如各含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑；呈粉末或顆粒；呈含於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液呈現。於一些實施例中，該活性成分以丸劑、舐劑或膏劑呈現。
可經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製得之推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。錠劑可藉由壓縮或模製，視情況利用一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑可藉由將呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合之活性成分於適宜機器中壓縮來製備。模製錠劑可藉由將利用惰性液體稀釋劑弄濕之成粉末之化合物的混合物於適宜機器中模製來製備。於一些實施例中，該等錠劑經包衣或刻痕及經調配以便提供其中活性成分之緩慢或可控釋放。用於口服投與之所有調配物應以適用於此投與之劑量。推入配合膠囊可含有活性成分與填料(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之混合物。於軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適宜液體(諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。於一些實施例中，添加穩定劑。利用適宜塗料提供糖衣丸核。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣丸塗料中以識別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
於一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由注射(例如，藉由團式注射或連續輸注)之非經腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型(例如，以安瓿或多劑量容器)呈現，具有添加之防腐劑。該等組合物可採用此等形式，如含於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，及可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。該等組合物可以單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)呈現，及可以粉末形式或在僅需要在使用之前立即添加無菌液體載劑(例如，鹽水或無菌無熱原水)之冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。臨時注射溶液及懸浮液可自先前所述類型之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及致使調配物與意欲接受者之血液等滲之溶質之活性化合物的水性及非水性(油性)無菌注射溶液；及可包含懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。適宜親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。視情況，該懸浮液亦可含有適宜穩定劑或增加化合物之溶解度以允許製備高度濃縮溶液之劑。
針對頰或舌下投與，該等組合物可採用以習知方法調配之錠劑、口含錠、糖果錠劑或凝膠之形式。此等組合物可包含活性成分於調味基(諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中。
應瞭解，除了以上特別提及之成分外，本文中所述之組合物可包含此項技術中關於所討論之調配物之類型習知之其他劑，例如，適用於口服投與之彼等可包含調味劑。給藥方法及治療方案
於一個實施例中，本文中所述之化合物1或其醫藥上可接受之鹽係用於製備用於治療哺乳動物之將自投與FXR促效劑受益之疾病或病狀的藥劑。治療需要此治療之哺乳動物之本文中所述疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療上有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本文中所述之化合物1或其醫藥上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥上可接受之溶劑化物。
本文中揭示投與FXR促效劑與附加治療劑組合之方法。於一些實施例中，該附加治療劑包括用於治療糖尿病或糖尿病相關病症或病狀、酒精性或非酒精性肝病、發炎相關腸病或細胞增殖性病症之治療劑。
於某些實施例中，投與含有本文中所述之該(等)化合物之組合物用於預防性及/或治療性治療。於某些治療性應用中，以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀中之至少一者的量向已患有該疾病或病狀之患者投與該等組合物。用於此用途之有效量取決於疾病或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態、體重及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。治療上有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法測定。
於預防性應用中，向易感或原本具有特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與含有本文中所述化合物之組合物。此量經定義為「預防上有效量或劑量」。於此用途中，精確量亦取決於患者之健康狀態、體重及類似者。當用於患者中時，用於此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及過程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷。於一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷正在治療及目前緩解之疾病之至少一個症狀之哺乳動物投與包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀之復發。
於患者之病狀不改善的某些實施例中，在醫生之裁量後，長期投與化合物1，即，持續延長之時間段，包括整個患者生命之持續時間以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
於患者之狀態確實改善的某些實施例中，暫時減少或暫時停止正在投與之藥物之劑量持續某個時間長度(即，「藥物假期」)。於特定實施例中，藥物假期之長度係介於2天與1年之間，包括(僅舉例而言) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間之劑量減少為(僅舉例而言) 10%至100%，包括(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病狀之改善發生，若必要，則投與維持劑量。隨後，於特定實施例中，減少投與劑量或頻率或二者(作為症狀之函數)至保持改善之疾病、病症或病狀之水平。然而，於某些實施例中，患者在症狀之任何復發後需要長期間歇治療。
對應於此量之給定藥劑之量取決於諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重度、需要治療之個體或宿主之身份(例如，體重、年齡)之因素變化，然而根據圍繞病例之特定情況，包括(例如)正在投與之特定藥劑、投與途徑、正在治療之病狀及正在治療之個體或宿主確定。
然而，一般而言，針對成人治療採用之劑量通常於0.01 mg至5000 mg/天之範圍內。於一個態樣中，針對成人治療採用之劑量為約1 mg至約1000 mg/天。於一個實施例中，所需劑量以單一劑量或以同時或以適宜間隔投與之分開劑量(例如，以每天2、3、4或更多個分劑量)方便呈現。
於一個實施例中，適用於本文中所述化合物1 或其醫藥上可接受之鹽之每日劑量為約0.01至約50 mg/kg/體重。於一些實施例中，每日劑量或劑型中之活性物之量低於或高於本文中指定之範圍，基於關於個別治療方案之許多變量。於各種實施例中，每日劑量及單位劑量取決於許多變量改變，該等變量包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之要求、正在治療之疾病或病狀之嚴重度及實務者之判斷。
此等治療方案之毒性及治療功效藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序測定，包括(但不限於) LD50 及ED50 之測定。毒性與治療效應之間之劑量比率為治療指數及將其表示為LD50 與ED50 之間之比率。於某些實施例中，獲自細胞培養檢定及動物研究之資料係用於調配用於哺乳動物(包括人類)之治療上有效每日劑量範圍及/或治療上有效單位劑量。於一些實施例中，本文中所述化合物之每日劑量位於循環濃度之範圍內，該等循環濃度包含具有最小毒性之ED50 。於某些實施例中，取決於採用之劑型及利用之投與途徑，每日劑量範圍及/或單位劑量於此範圍內變化。
於上述態樣中之任一者中，為另外實施例，其中有效量之本文中所述化合物1或其醫藥上可接受之鹽：(a)系統性途徑向哺乳動物投與；及/或(b)經口途徑向哺乳動物投與；及/或(c)靜脈內途徑向哺乳動物投與；及/或(d)注射途徑向哺乳動物投與；及/或(e)局部途徑向哺乳動物投與；及/或(f)非系統性途徑或局部途徑向哺乳動物投與。
於上述態樣中之任一者中，為包含有效量之化合物1之單一投與之另外實施例，包含另外實施例，其中(i)每天一次投與該化合物；或(ii)歷時一天之跨度多次向哺乳動物投與該化合物。
於上述態樣中之任一者中，為包含有效量之化合物1之多重投與之另外實施例，包含另外實施例，其中(i)連續或間歇投與該化合物：以單一劑量；(ii)多重投與之間之時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與該化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與該化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與該化合物。於另外或替代實施例中，該方法包括藥物假期，其中暫時停止化合物之投與或暫時減少正在投與之化合物之劑量；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。於一個實施例中，藥物假期之長度自2天至1年變化。
於某些實例中，適宜投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合。
於一個實施例中，化合物1之治療有效性藉由投與佐劑增強(即，佐劑自身具有最小治療效益，但是與另一治療劑組合，對患者之總體治療效益增強)。或，於一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文中所述化合物中之一者與亦具有治療效益之另一藥劑(其亦包含治療方案)增加。
於一個特定實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑共同投與，其中化合物1或其醫藥上可接受之鹽及該第二治療劑調節正在治療之疾病、病症或病狀之不同態樣，從而提供較單獨投與任一治療劑更大總體效益。實例 縮略語列表
如上所用，及整篇本發明之描述，除非另有指定，否則下列縮略語應理解為具有下列含義：  ACN或MeCN      乙腈  Bn                     苄基  BOC或Boc         胺基甲酸第三丁酯t -Bu                   第三丁基 Cy                     環己基  DCE                   二氯乙烷(ClCH2 CH2 Cl)  DCM                  二氯甲烷(CH2 Cl2 )  DIPEA或DIEA    二異丙基乙胺  DMAP                4-(N,N -二甲胺基)吡啶  DMF                  二甲基甲醯胺  DMAN,N -二甲基乙醯胺  DMSO                二甲亞碸  equiv                  當量  Et                      乙基  Et2 O                   乙醚  EtOH                 乙醇  EtOAc                乙酸乙酯  HPLC                 高效液相層析法  Me                     甲基  MeOH                甲醇  MS                     質譜法  NMR                  核磁共振  RP-HPLC           逆相高壓液相層析法  T3P                    2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷-2,4,6-三氧化物  TBME                甲基第三丁基醚  TFA                   三氟乙酸  THF                   四氫呋喃  TLC                   薄層層析法I. 化學合成
除非另有指定，否則試劑及溶劑以自商業供應商接收時使用。無水溶劑及經烘箱乾燥之玻璃器皿係用於對水分及/或氧氣敏感之合成轉化。產率不經最佳化。反應時間係近似且不經最佳化。除非另有指定，否則管柱層析法及薄層層析法(TLC)係在矽膠上進行。實例 1 ：製備 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲醛 ( 中間體 1)
Figure 02_image005
步驟 1 ： 8-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 醇
平行運行3個批次：在-60℃下，在N2 下，歷時1小時將n -BuLi (762 mL，1.90 mol，2.5 M含於正己烷中)逐滴添加至4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(333 g，1.66 mol)及無水THF (2 L)之溶液中。將反應在-60℃下攪拌1小時，及然後歷時45分鐘逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(284.53 g，1.82 mol)及無水THF (1 L)之溶液。將反應在-60℃下攪拌1小時，及然後將3批次倒入飽和NH4 Cl水溶液(3 L)中。將此混合物用EtOAc (5 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後在室溫下於正己烷(1.2 L)中研磨過夜。將混合物過濾，及將濾餅用冷正己烷(200 mL × 2)洗滌及然後在真空下乾燥，以得到呈白色固體之8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(1100 g, 82%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.30-7.20 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.02-3.87 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 1H)。步驟 2 ： 8- 烯丙基 -8-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷
平行運行4個批次：在-65℃下，在N2 下，將BF3 •Et2 O (376.95 g，2.65 mol)添加至8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(275 g，0.99 mol)、烯丙基三甲基矽烷(180.62 g，1.58 mol)及無水DCM (3 L)之溶液中。將反應混合物在-65℃下攪拌1小時，及然後將4個批次小心倒入飽和NaHCO3 水溶液(10 L)中。將此混合物用DCM (5 L × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈黃色油之8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1350 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.17-7.01 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 1H), 5.53-5.37 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 3H)。步驟 3 ： 4- 烯丙基 -4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己酮
平行運行3個批次：在室溫下，將水(450 mL)及然後甲酸(285.95 g，5.95 mol)添加至8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(450 g)及THF (1.8 L)之溶液中。將反應混合物回流過夜，允許冷卻至室溫，及然後將3個批次倒入飽和NaHCO3 水溶液(3 L)中。將此混合物用EA (3 L × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 1/0至50/1)純化，以得到呈黃色油之4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己酮(800 g，歷經2個步驟69.3%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.16-7.06 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.96-4.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.32-2.05 (m, 9H), 1.89-1.77 (m, 2H)。步驟 4 ： 4- 烯丙基 -4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，在N2 下，歷時1小時(保持內部溫度＜ 5℃)將t -BuOK (299.69 g，2.67 mol)分部分添加至4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己酮(230 g，890.25 mmol)、Tos-MIC (260.72 g，1.34 mol)及DME (2 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，及然後將3個批次倒入飽和NH4 Cl水溶液(5 L)中。將混合物用EtOAc (5 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 1/0至50/1)純化，以得到呈黃色油之4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(508 g，70.6%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.13-6.99 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 5.51-5.31 (m, 1H), 5.03-4.85 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.38-2.02 (m, 7H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.78-1.56 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 1H)。步驟 5 ： 4-(2,3- 二羥基丙基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，將NMO (242.66 g, 2.07 mol)及然後K2 OsO4 •2H2 O (7.63 g，20.71 mmol)添加至4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(186 g，690.47 mmol)、丙酮(2 L)及水H2 O (250 mL)之溶液中。允許將反應升溫至室溫及攪拌2小時。將3個批次倒入飽和Na2 SO3 水溶液(4 L)中，及將混合物用EtOAc (3 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 5/1至1/2)純化，以得到呈黃色油之4-(2,3-二羥基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(600 g，95.4%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.21-7.01 (m, 2H), 6.87-6.74 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.49 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 5H), 2.01-1.81 (m, 4H), 1.79-1.38 (m, 6H)。步驟 6 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 )-4-(2- 側氧基乙基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，歷時30分鐘(保持內部溫度＜ 5℃)將NaIO4 (169.20 g，791.05 mmol)分部分添加至4-(2,3-二羥基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(200 g，659.21 mmol)、THF (2 L)及H2 O (1 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，及然後將3個批次倒入水(2 L)中。將混合物用EtOAc (2 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈無色油之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-側氧基乙基)環己烷甲腈(510 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 9.43-9.22 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 2H), 6.87-6.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 4H), 2.02-1.71 (m, 5H), 1.71-1.57 (m, 2H)。步驟 7 ： 4-(2- 羥基乙基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，在N2 下，將NaBH4 (35.55 g，939.73 mmol)添加至4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-側氧基乙基)環己烷甲腈(170 g)及THF (1.7 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，及然後將3個批次倒入冰冷水(3 L)中。將此混合物用EtOAc (1.5 L × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，以得到呈無色油之4-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(495 g)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.18-6.97 (m, 2H), 6.88-6.71 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 0.5H), 2.60-2.48 (m, 0.5H), 2.37-2.35 (m, 0.5H), 2.27-2.19 (m, 3H), 2.14-2.12 (m, 0.5H), 1.96-1.79 (m, 5H), 1.78-1.61 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 1H)。步驟 8 ： 4-(2- 溴乙基 )-4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 環己烷甲腈
平行運行3個批次：在0℃下，在N2 下，歷時1小時將PPh3 (316.62 g，1.21 mol)及DCM (1 L)之溶液逐滴添加至4-(2-羥基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(165 g)、CBr4 (300.24 g, 905.37 mmol)及DCM (1.5 L)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，與其他2個批次合併，及濃縮。將粗產物在室溫下於MTBE (5 L)中研磨過夜。藉由過濾移除固體，將濾餅用MTBE (500 mL × 2)洗滌，及將濾液濃縮及然後藉由矽膠層析法(石油醚/EtOAc = 30/1)純化，以得到呈白色固體之4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈 (530 g，80%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.11-6.96 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 3H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 0.5H), 2.62-2.50 (m, 0.5H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.99-1.79 (m, 3H), 1.77-1.45 (m, 3H)。步驟 9 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲腈
平行運行3個批次：在-65℃下，在N2 下，歷時1小時將LDA (420 mL，840 mmol，2 M含於THF中)逐滴添加至4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環己烷甲腈(143 g，425.26 mmol)、HMPA (381.03 g，2.13 mol)及THF (1430 mL)之溶液中。將混合物在-65℃下攪拌3小時，及然後將3個批次倒入飽和NH4 Cl水溶液(5 L)中。將此混合物用EtOAc (3 L × 2)萃取。將合併之有機層用水(3 L)洗滌，用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，及然後在室溫下於EA:己烷(1:30，775 mL)中研磨過夜。將混合物過濾，及將濾餅用EA:己烷(1:30，150 mL)洗滌及在真空下乾燥，以得到呈黃色固體之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈(240 g，73%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.13-6.98 (m, 2H), 6.83-6.73 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 6H), 1.94-1.80 (m, 6H)。步驟 10 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲醛
平行運行3個批次：在-65℃下，在N2 下，將DIBAL-H (1 M PhMe，830 mL，830 mmol)添加至含於DCM (1 L)中之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲腈(106 g，415.11 mmol)之溶液中。將混合物在-65℃下攪拌1小時，及然後將3個批次倒入飽和酒石酸鈉鉀水溶液(3 L)中及藉由DCM (1.5 L)稀釋。將此混合物在室溫下攪拌3小時。分離有機層，及將水相用DCM (2 L × 2)萃取。合併有機層，用鹽水(3 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈黃色固體之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(336 g)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 9.50-9.43 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 6H), 1.71-1.60 (m, 6H)。步驟 11 ：羥基 (4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲磺酸鉀
平行運行6個批次：在45℃下，歷時10分鐘將焦亞硫酸鉀水溶液(2 M，54 mL，108 mmol)添加至含於THF (300 mL)中之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(56 g)之溶液中。將混合物在45℃下攪拌3.5小時，允許冷卻至室溫，及然後在室溫下攪拌過夜。將6個批次過濾，及將濾餅用PE (400 mL)洗滌及在真空下乾燥，以得到呈白色固體之羥基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲磺酸鉀(381 g，歷經2個步驟81%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) 7.12-6.97 (m, 2H), 6.88-6.71 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.56 (m, 12H)。步驟 12 ： 4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲醛
平行運行6個批次：在室溫下，在N2 下，將飽和Na2 CO3 水溶液(300 mL)添加至羥基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲磺酸鉀(63.5 g，167.76 mmol)及DCM (300 mL)之混合物中。將混合物攪拌1小時，及然後將6個批次倒入DCM (1500 mL)及H2 O (1500 mL)之混合物中。分離有機層，及將水相用DCM (1500 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮，以得到呈白色固體之4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲醛(240.3 g，92%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 9.52-9.41 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.84-7.80 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.71-1.56 (m, 6H); LCMS: 259.1 [M+H]+ 。實例 2 ：製備 4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 中間體 2)
Figure 02_image007
於40 mL小瓶中，將2-甲基四氫呋喃(10 mL)、Pd(dppf)Cl2 及然後K2 CO3 水溶液(3 M，10 mL，30 mmol)添加至4-溴吡啶-2-胺(1.87 g，10.8 mmol)及1-(第三丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H -吡唑(2.50 g，10.0 mmol)中。將反應用3個真空/N2 循環脫氣，在50℃下加熱21小時，及然後允許冷卻至室溫。分離層，及將有機層用飽和酒石酸鈉鉀水溶液(25 mL)洗滌及然後用鹽水(25 mL)洗滌。將水層用2-甲基四氫呋喃(25 mL)回萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，及然後在真空下乾燥1小時。將粗物質及MTBE (25 mL)之懸浮液回流2小時，允許冷卻至室溫過夜，及然後過濾。將濾餅用MTBE (2 x 3 mL)洗滌及然後在真空下乾燥，以得到4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.15 g，53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 1.54 (s, 9H); LCMS: 217.1 [M+H]+ 。實例 3 ：製備反式 -4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己烷羧酸 ( 中間體 3)
Figure 02_image009
步驟 1 ：反式 -4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己烷羧酸第三丁基二甲基矽酯
在室溫下，在N2 下，將第三丁基二甲基矽基氯(31.47 g，208.8 mmol)添加至反式 -4-羥基-環己烷羧酸(10.03 g，69.57 mmol)、咪唑(18.96 g，278.5 mmol)及DMF (140 mL)之混合物中(反應放熱至32℃)。將反應在室溫下攪拌2小時及然後用乙醚(300 mL)稀釋。將有機層洗滌(2×300 mL 1 N HCl及然後300 mL鹽水)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾及濃縮，以得到呈透明油之反式 -4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己烷羧酸第三丁基二甲基矽酯(31.5 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.61-3.53 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.26 (s, 6H), 0.06 (s, 6H)。步驟 2 ：反式 -4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 環己烷羧酸
在室溫下，在N2 下，將含碳酸鉀(58.01 g，419.7 mmol)之H2 O (300 mL)添加至反式 -4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己烷羧酸第三丁基二甲基矽酯(31.5 g粗製物，69.6 mmol)、乙醇(1000 mL)及THF (300 mL)之混合物中。將反應在室溫下攪拌3小時，濃縮直至剩餘300 mL，用鹽水(600 mL)稀釋，及然後用20% NaHSO4 (550 mL)酸化至p H 2至3。將水層用乙醚(800 mL)萃取。將有機層洗滌(800 mL鹽水)、乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，及在高真空下乾燥(以移除矽醇副產物)，以得到呈白色固體之反式 -4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環己烷羧酸(17.3 g，歷經2個步驟96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.30 (br s, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。實例 4 ：製備 3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1)
Figure 02_image011
步驟 1 ： 4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-N -((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺
將含於甲醇(7.5體積)及乙酸(0.33當量)中之中間體1 (1.0當量)及中間體2 (1.1當量)之混合物在55℃下加熱至少3小時。將反應混合物冷卻至室溫及歷時至少20分鐘添加呈固體之2-甲基吡啶硼烷複合物(1.0當量)。將反應在室溫下攪拌過夜及於至少60分鐘內添加水(12.0體積)。將懸浮液攪拌至少2小時。藉由過濾收集固體，用水/甲醇(2:1) (2 x 1體積)、TBME (2 x 2體積)及庚烷(2 x 2體積)洗滌，及於旋轉蒸發器中在50℃下乾燥，以得到4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)吡啶-2-胺。 步驟 2 及 3 ：反式 -N -(4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 羥基 -N -((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 環己烷甲醯胺
在0℃下，歷時0.5小時向含於二氯甲烷(7.5體積)及三乙胺(4.0當量)中之4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)吡啶-2-胺(1.0當量)及中間體3 (1.2當量)之混合物中添加含於二氯甲烷中之T3P溶液(2.0當量)。將反應混合物升溫至室溫及攪拌至少12小時。將反應混合物冷卻至5℃及利用添加2份水(0.05體積及6.0體積)中止。將混合物升溫至室溫及攪拌至少2個小時。收集有機層及用水洗滌。於真空中將二氯甲烷溶劑用2-甲基四氫呋喃(5.4體積)替換。將甲醇(2.4體積)及水(2體積)添加至溶液中，接著添加HCl水溶液(32%) (1.9當量)。將反應混合物在室溫下攪拌至少2小時。向混合物中添加9.5% NaHCO3 水溶液(4體積)。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，及在矽藻土上過濾。將濾液於真空中濃縮及添加TBME (9體積)。藉由過濾收集固體，用TBME及庚烷洗滌，及於真空中在60℃下乾燥，以得到反式 -N -(4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)環己烷甲醯胺。步驟 4 ： 3- 羥基氮雜環丁烷 - 反式 -1- 羧酸 4-((4-(1-( 第三丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )((4-(4- 甲氧基 -3- 甲基苯基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 ) 環己酯 ( 化合物 1)
向含於二氯甲烷(8.0體積)中之反式 -N -(4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羥基-N -((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)環己烷甲醯胺之溶液中添加1,1’-羰二咪唑(1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌至少3.5小時。在室溫下，將3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(3.0當量)及然後添加iPr2 NEt (7.0當量)至此溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌至少2.5小時。將反應利用4.5% NaHCO3 水溶液(6.0體積)中止。收集有機層及將水層用二氯甲烷(2.0體積)萃取一次。添加甲醇(0.8體積)及將合併之有機層用20% NH4 Cl溶液(4.0體積)洗滌兩次及用水(4.0體積)洗滌兩次。將有機層乾燥(Na2 SO4 )及將二氯甲烷溶劑交換為乙酸乙酯(4體積)。緩慢添加庚烷(4體積)。藉由過濾收集粗產物及用乙酸乙酯:庚烷(1:1)洗滌。將粗產物於真空中在55℃下乾燥。將粗產物於熱漿液中於乙酸乙酯(5體積)中純化及藉由過濾收集。將產物用乙酸乙酯洗滌及於真空中在55℃下乾燥，以得到3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯(化合物 1 ，1型)。II. 形式之表徵 實例 5 ： X- 射線粉末繞射 (XRPD) Stoe Stadi P X- 射線粉末繞射儀：
Stoe Stdi P，配備有Mythen1K檢測器；Cu-Ka1輻射；標準量測條件：透射；40 kV及40 mA管功率；彎曲之Ge單色儀；0.02°2q步長，12秒或48秒步進時間，1.5至50.5°2q掃描範圍；檢測器模式：步進掃描；1°2q檢測器步進；標準樣品製備：在乙酸酯箔、麥拉(Mylar)箔或卡普頓(Kapton)箔之間放置10至20 mg樣品；樣品支架：Stoe透射樣品支架；在量測期間將樣品旋轉。
化合物1之1型之XRPD分析(圖 1 )顯示為待結晶之1型在7.4° 2-θ、8.4° 2-θ、14.6° 2-θ、15.4° 2-θ、16.8° 2-θ、17.0° 2-θ、17.3° 2-θ、17.6° 2-θ、18.9° 2-θ及19.3° 2-θ處具有特徵峰。
化合物1之2型之XRPD分析(圖 4 )顯示為待結晶之2型在8.5° 2-θ、12.8° 2-θ、13.4° 2-θ、16.2° 2-θ、17.0° 2-θ、18.8° 2-θ、19.5° 2-θ及20.5° 2-θ處具有特徵峰。
化合物1之3型之XRPD分析(圖 7 )顯示為待結晶之3型在7.5° 2-θ、15.1° 2-θ、16.6° 2-θ、16.9° 2-θ、17.2° 2-θ、17.5° 2-θ及18.7° 2-θ處具有特徵峰。
化合物1之4型之XRPD分析(圖 10 )顯示為待結晶之4型在5.4° 2-θ、8.9° 2-θ、9.9° 2-θ、14.8° 2-θ、15.9° 2-θ、16.2° 2-θ、16.8° 2-θ、17.5° 2-θ、18.5° 2-θ及20.1° 2-θ處具有特徵峰。實例 6 ：熱重分析 (TGA)
TGA TG-FTIR係在耦接至Bruker FT-IR光譜儀IFS 28之Netzsch Thermo-微量天平TG 209上進行。利用具有微型針孔之鋁坩堝在氮氣氛圍下及以10℃/min之加熱速率在範圍25℃至300℃內進行量測。
化合物1之1型之TGA (圖 2 )顯示自實驗開始至約100℃之0.14%水之一個小質量損失。自樣品分解觀察到0.43%之第二質量損失(在約260℃之起始點)。
化合物1之2型之TGA (圖 5 )顯示自實驗開始至約100℃之0.05%水之一個小質量損失。自樣品分解觀察到0.59%之第二質量損失(在約250℃之起始點)。
化合物1之3型之TGA (圖 8 )顯示0.59%之小質量損失，對應於TBME。自樣品分解觀察到0.42%之第二質量損失(在約275℃之起始點)。
化合物1之4型之TGA (圖 11 )顯示在約100℃開始之0.36%水之一個小質量損失。自樣品分解觀察到0.91%之第二質量損失(在約250℃之起始點)。實例 7 ：示差掃描量熱法 (DSC)
DSC示差掃描量熱法係利用TA Instruments DSC Q2000使用密封金樣品盤或密封鋁Tzero樣品盤進行。加熱速率為10℃/分鐘。
化合物1之1型之DSC分析(圖 3 )顯示在約213℃之起始點及在約215℃處之峰之急劇熔化吸熱。
化合物1之2型之DSC分析(圖 6 )顯示在約212℃之起始點及在約214℃處之峰之急劇熔化吸熱。
化合物1之3型之DSC分析(圖 9 )顯示在約214℃之起始點及在約216℃處之峰之急劇熔化吸熱。
化合物1之4型之DSC分析(圖 12 )顯示在約164℃處之吸熱及在約209℃之起始點之第二吸熱。實例 8 ：動態蒸汽吸附 (DVS)
吸附等溫線係使用藉由DVS固有控制軟體v1.0.1.2 (或v1.0.1.3)控制之SMS DVS固有水分吸附分析儀獲得。樣品溫度藉由儀器控制維持在25℃。濕度藉由將物流與乾及濕氮氣混合來控制，其中總流率為200 ml/min。相對濕度(RH)藉由位於樣品附近之經校準之Rotronic探針(動態範圍為1.0至100 %RH)量測。作為%RH之函數之樣品之重量變化(質量弛豫)藉由微量天平(精度±0.005 mg)連續監測。
化合物1之1型之DVS分析(圖 13 )顯示材料係在95% RH下僅稍微吸濕，具有1.2%之含水量。DVS後樣品不顯示XRPD圖之顯著變化。
化合物1之2型之DVS分析(圖 14 )顯示材料係在95% RH下僅稍微吸濕，具有1.0%之含水量。DVS後樣品不顯示XRPD圖之顯著變化。
化合物1之3型之DVS分析(圖 15 )顯示材料係在95% RH下僅稍微吸濕，具有1.2%之含水量。DVS後樣品不顯示XRPD圖之顯著變化。
化合物1之4型之DVS分析(圖 16 )顯示材料係在95% RH下僅稍微吸濕，具有1.9%之含水量。DVS後樣品不顯示XRPD圖之顯著變化。III. 結晶實驗 實例 9 ：懸浮平衡實驗
於第一組實驗中，在室溫下，將非晶型化合物1懸浮於乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1體積比)、丙酮或乙腈/水(1:2體積比)中。藉由過濾收集來自各懸浮液之固體及在室溫下空氣乾燥。然後將固體真空乾燥(約20毫巴，80℃，過夜)。來自各懸浮液之固體得到結晶化合物1，1型。
於另一實驗中，在室溫下，將非晶型化合物1 (1.0 g)溶解於5.0 mL乙酸乙酯/水(97:3體積比)中及加熱至50℃。將溶液在50℃下攪拌及用化合物1，2型 (6 mg)接晶種。將懸浮液冷卻至室溫，接著離心過濾，在室溫下空氣乾燥，及在80℃下真空乾燥，以得到結晶化合物1，2型。
於另一實驗中，在室溫下，將非晶型化合物1懸浮於TBME中。藉由過濾收集固體及在室溫下空氣乾燥。然後將固體在80℃下真空乾燥，以得到結晶化合物1，3型。
於另一實驗中，在室溫下，將非晶型化合物1懸浮於TBME中。將懸浮液用化合物1，3型接晶種，接著懸浮平衡2小時。然後將懸浮液攪拌4天。藉由過濾收集固體，在室溫下空氣乾燥，及然後在80℃下真空乾燥，以得到結晶化合物1，4型。IV. 化合物 1 FXR 活性 實例 10 ：活體外 FXR 檢定 (TK) 接種
將CV-1於具有DMEM + 10%炭雙重剝離之FBS之T175燒瓶中以2,000,000個細胞之密度接種及在37℃，5% CO2 下培育18小時(O/N)。轉染
於培育18小時後，將T175燒瓶中之培養基用新鮮DMEM + 10%炭超級剝離之血清更換。於聚丙烯管中，將2500 μL OptiMEM (Life Technologies，目錄號31985-062)與hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc及pCMX-YFP之表現質粒合併。然後將管短暫渦旋及在室溫下培育5分鐘。將轉染試劑(來自Roche之X-tremeGENE HP，目錄號06 366 236 001)添加至經渦旋之OptiMEM/質粒混合物中及在室溫下培育20分鐘。於培育後，將轉染試劑/DNA混合物複合物添加至T175燒瓶中之細胞中及將細胞在37℃，5% CO2 下培育18小時(O/N)。添加化合物 1
將化合物1於DMSO中連續稀釋及添加至經轉染之CV-1細胞中。然後將細胞培育18小時。第二天將細胞裂解及檢查發光。化合物1 TK hFXR：EC50 ≤ 0.01 μM。
圖 1 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之1型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 2 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之1型之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 3 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之1型之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 4 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之2型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 5 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之2型之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 6 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之2型之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 7 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之3型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 8 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之3型之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 9 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之3型之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 10 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之4型之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖 11 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之4型之熱重分析(TGA)溫譜圖。
圖 12 說明結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之4型之示差掃描量熱法(DSC)溫譜圖。
圖 13 說明歷經兩個完全吸附/解吸附循環結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之1型之動態蒸汽吸附(DVS)等溫線(動態蒸汽吸附(DVS)等溫線圖)。
圖 14 說明歷經兩個完全吸附/解吸附循環結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之2型之動態蒸汽吸附(DVS)等溫線(動態蒸汽吸附(DVS)等溫線圖)。
圖 15 說明歷經兩個完全吸附/解吸附循環結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之3型之動態蒸汽吸附(DVS)等溫線(動態蒸汽吸附(DVS)等溫線圖)。
圖 16 說明歷經兩個完全吸附/解吸附循環結晶3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯游離鹼之4型之動態蒸汽吸附(DVS)等溫線(動態蒸汽吸附(DVS)等溫線圖)。
Figure 110109624-A0101-11-0002-1

Claims (69)

  1. 一種3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
  2. 如請求項1之結晶形式，其中該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯為游離鹼。
  3. 如請求項2之結晶形式，其中該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之1型： (a)與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(X-ray powder diffraction；XRPD)圖； (b)在7.4° 2-θ、8.4° 2-θ、14.6° 2-θ、15.4° 2-θ、16.8° 2-θ、17.0° 2-θ、17.3° 2-θ、17.6° 2-θ、18.9° 2-θ及19.3° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 2 中所闡述者實質上相似之熱重分析(thermo-gravimetric analysis；TGA)； (d)與圖 3 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約213℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  4. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 1 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  5. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式具有在7.4° 2-θ、8.4° 2-θ、14.6° 2-θ、15.4° 2-θ、16.8° 2-θ、17.0° 2-θ、17.3° 2-θ、17.6° 2-θ、18.9° 2-θ及19.3° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  6. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 2 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  7. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 3 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  8. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式具有在約213℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。
  9. 如請求項3之結晶形式，其中該結晶形式特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  10. 如請求項3至9中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1體積比)、丙酮或乙腈/水(1:2體積比)。
  11. 如請求項3至10中任一項之結晶形式，其中該結晶形式未經溶劑化。
  12. 如請求項3至11中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係無水。
  13. 如請求項2之結晶形式，其中該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之2型： (a)與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在8.5° 2-θ、12.8° 2-θ、13.4° 2-θ、16.2° 2-θ、17.0° 2-θ、18.8° 2-θ、19.5° 2-θ及20.5° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 5 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 6 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約212℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  14. 如請求項13之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 4 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  15. 如請求項13之結晶形式，其中該結晶形式具有在8.5° 2-θ、12.8° 2-θ、13.4° 2-θ、16.2° 2-θ、17.0° 2-θ、18.8° 2-θ、19.5° 2-θ及20.5° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  16. 如請求項13之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 5 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  17. 如請求項13之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 6 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  18. 如請求項13之結晶形式，其中該結晶形式具有在約212℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。
  19. 如請求項13之結晶形式，其中該結晶形式特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  20. 如請求項13至19中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自乙酸乙酯/水(97:3體積比)。
  21. 如請求項13至19中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自乙腈。
  22. 如請求項13至19中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自丙酮。
  23. 如請求項13至22中任一項之結晶形式，其中該結晶形式未經溶劑化。
  24. 如請求項13至23中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係無水。
  25. 如請求項2之結晶形式，其中該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之3型： (a)與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在7.5° 2-θ、15.1° 2-θ、16.6° 2-θ、16.9° 2-θ、17.2° 2-θ、17.5° 2-θ及18.7° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 8 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 9 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約214℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  26. 如請求項25之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 7 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  27. 如請求項25之結晶形式，其中該結晶形式具有在7.5° 2-θ、15.1° 2-θ、16.6° 2-θ、16.9° 2-θ、17.2° 2-θ、17.5° 2-θ及18.7° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  28. 如請求項25之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 8 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  29. 如請求項25之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 9 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  30. 如請求項25之結晶形式，其中該結晶形式具有在約214℃之起始點的吸熱之DSC溫譜圖。
  31. 如請求項25之結晶形式，其中該結晶形式特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  32. 如請求項25至31中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係獲自甲基第三丁基醚(methyl t-butyl ether；TBME)。
  33. 如請求項25至32中任一項之結晶形式，其中該結晶形式未經溶劑化。
  34. 如請求項25至33中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係無水。
  35. 如請求項2之結晶形式，其中該3-羥基氮雜環丁烷-反式 -1-羧酸4-((4-(1-(第三丁基)-1H -吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)胺甲醯基)環己酯之結晶形式為具有下列性質中之至少一者之4型： (a)與圖 10 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (b)在5.4° 2-θ、8.9° 2-θ、9.9° 2-θ、14.8° 2-θ、15.9° 2-θ、16.2° 2-θ、16.8° 2-θ、17.5° 2-θ、18.5° 2-θ及20.1° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖； (c)與圖 11 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)； (d)與圖 12 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖； (e)具有在約164℃之起始點的第一吸熱及在約209℃之起始點的第二吸熱之DSC溫譜圖；或 (f)其組合。
  36. 如請求項35之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 10 中所示實質上相同之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  37. 如請求項35之結晶形式，其中該結晶形式具有在5.4° 2-θ、8.9° 2-θ、9.9° 2-θ、14.8° 2-θ、15.9° 2-θ、16.2° 2-θ、16.8° 2-θ、17.5° 2-θ、18.5° 2-θ及20.1° 2-θ處具有特徵峰之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
  38. 如請求項35之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 11 中所闡述者實質上相似之熱重分析(TGA)。
  39. 如請求項35之結晶形式，其中該結晶形式具有與圖 12 中所闡述者實質上相似之DSC溫譜圖。
  40. 如請求項35之結晶形式，其中該結晶形式具有在約164℃之起始點的第一吸熱及在約209℃之起始點的第二吸熱之DSC溫譜圖。
  41. 如請求項35之結晶形式，其中該結晶形式之特徵為具有性質(a)、(b)、(c)、(d)及(e)。
  42. 如請求項35至41中任一項之結晶形式，其中該結晶形式未經溶劑化。
  43. 如請求項35至42中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係無水。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至43中任一項之結晶形式，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，及選自醫藥上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑之至少一種非活性成分。
  45. 如請求項1至43中任一項之結晶形式，其用於藥劑。
  46. 一種治療或預防哺乳動物中肝臟疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至43中任一項之結晶形式。
  47. 如請求項46之方法，其中該肝臟疾病或病狀為酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀。
  48. 如請求項46之方法，其中該肝臟疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis；NASH)或非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease；NAFLD)。
  49. 如請求項47之方法，其中該酒精性肝臟疾病或病狀為脂肪肝(脂肪變性)、肝硬化或酒精性肝炎。
  50. 如請求項47之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
  51. 如請求項47之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  52. 如請求項47之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且伴隨肝纖維化。
  53. 如請求項47之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為不伴隨肝纖維化之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  54. 如請求項47之方法，其中該非酒精性肝臟疾病或病狀為肝內膽汁鬱積或肝外膽汁鬱積。
  55. 如請求項47之方法，其中該肝臟疾病或病狀為脂肪性肝炎、膽管炎、脂肪肝病、膽汁鬱積、肝硬化、纖維化肝病、肝發炎、原發性膽汁性膽管炎、膽管閉鎖、阿拉吉歐症候群、IFALD (腸衰竭相關聯之肝病)、胃腸外營養相關聯之肝病(parental nutrition associated liver disease；PNALD)、肝炎、肝細胞癌、膽管癌或其組合。
  56. 如請求項55之方法，其中該膽汁鬱積為妊娠期肝內膽汁鬱積或進行性家族性肝內膽汁鬱積(progressive familial intrahepatic cholestasis；PFIC)。
  57. 一種治療或預防哺乳動物中肝纖維化之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至43中任一項之結晶形式。
  58. 如請求項57之方法，其中該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(hepatitis C virus；HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis；PSC)、肝硬化、威爾森氏病(Wilson's disease)、B型肝炎病毒(HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis ；PBC)或膽汁性肝硬化。
  59. 如請求項57之方法，其中該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  60. 一種治療或預防哺乳動物中肝發炎之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至43中任一項之結晶形式。
  61. 如請求項60之方法，其中該哺乳動物經診斷患有C型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、肝硬化、威爾森氏病、B型肝炎病毒(HBV)、HIV相關聯之脂肪性肝炎及肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)或膽汁性肝硬化。
  62. 如請求項60之方法，其中該哺乳動物經診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
  63. 如請求項60之方法，其中該肝發炎與胃腸道發炎相關聯。
  64. 如請求項60之方法，其中該哺乳動物經診斷患有發炎性腸病。
  65. 一種治療或預防哺乳動物中胃腸疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
  66. 如請求項65之方法，其中該胃腸疾病或病狀為壞死性小腸結腸炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、發炎性腸病、大腸激躁症候群、胃腸炎、輻射誘導之腸炎、假膜性結腸炎、化療誘導之腸炎、胃-食道逆流疾病(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、乳糜瀉、腸乳糜瀉、手術後發炎、胃癌發生、移植物抗宿主疾病或其任何組合。
  67. 如請求項65之方法，其中該胃腸疾病或病狀為大腸激躁症候群伴腹瀉(irritable bowel syndrome with diarrhea；IBS-D)、大腸激躁症候群伴便秘(irritable bowel syndrome with constipation；IBS-C)、混合型IBS (mixed IBS；IBS-M)、未分亞型之IBS (unsubtyped IBS；IBS-U)或膽汁酸腹瀉(bile acid diarrhea；BAD)。
  68. 一種治療或預防哺乳動物因利用FXR促效劑治療而受益之疾病或病狀之方法，其包括向該哺乳動物投與如請求項1至43中任一項之結晶形式。
  69. 如請求項46至68中任一項之方法，其進一步包括投與除了如請求項1至43中任一項之結晶形式外之至少一種附加治療劑。
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