CN115666521A - 法尼醇x受体激动剂的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本文描述了法尼醇X受体激动剂3‑羟基氮杂环丁烷‑反式‑1‑甲酸4‑((4‑(1‑(叔丁基)‑1H‑吡唑‑4‑基)吡啶‑2‑基)((4‑(4‑甲氧基‑3‑甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷‑1‑基)甲基)氨基甲酰基)环己酯，包括其结晶形式和药学上可接受的盐、溶剂化物和制剂。

Description

法尼醇X受体激动剂的结晶形式
交叉引用
本申请要求于2020年3月18日提交的美国临时专利申请号62/991,213的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本文描述了为法尼醇X受体激动剂的化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
法尼醇X受体(FXR)是一种在肝、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的多种靶基因。FXR激动是许多代谢病症、肝脏疾病或病况、炎性病况、胃肠疾病或细胞增殖疾病的治疗方式。
发明内容
本文描述了法尼醇X受体激动剂3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯，包括其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相，及其使用方法。3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯及其药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型物和无定形相被用于制造用于治疗哺乳动物中将受益于用FXR激动剂治疗的疾病或病况的药物。
本文还描述了用于制备3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式的方法。还描述了包含该结晶形式的药物组合物和使用该FXR激动剂治疗疾病或病况的方法。
在一个实施方案中，提供了3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，权利要求1的结晶形式，其中3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯是游离碱。
在本文所述的另一个实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式1：
(a)与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于7.4°2θ、8.4°2θ、14.6°2θ、15.4°2θ、16.8°2θ、17.0°2θ、17.3°2θ、17.6°2θ、18.9°2θ和19.3°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图2所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图3所示的DSC温谱图；
(e)在约213℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)及其组合。
在一些实施方案中，结晶形式具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有特征峰位于7.4°2θ、8.4°2θ、14.6°2θ、15.4°2θ、16.8°2θ、17.0°2θ、17.3°2θ、17.6°2θ、18.9°2θ和19.3°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图2所示的热重分析(TGA)。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图3所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶形式具有在约213℃处开始吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。在一些实施方案中，结晶形式从乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1v/v)、丙酮，或乙腈/水(1:2v/v)获得。在一些实施方案中，结晶形式是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶形式是无水的。
在本文所述的另一个实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式2：
(a)与图4所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于8.5°2θ、12.8°2θ、13.4°2θ、16.2°2θ、17.0°2θ、18.8°2θ、19.5°2θ和20.5°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图5所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图6所示的DSC温谱图；
(e)在约212℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶形式具有与图4所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有特征峰位于8.5°2θ、12.8°2θ、13.4°2θ、16.2°2θ、17.0°2θ、18.8°2θ、19.5°2θ和20.5°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图5所示的热重分析(TGA)。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图6所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶形式具有在约212℃处开始吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。在一些实施方案中，结晶形式从乙酸乙酯/水(97:3v/v)获得。在一些实施方案中，结晶形式从乙腈获得。在一些实施方案中，结晶形式从丙酮获得。在一些实施方案中，结晶形式是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶形式是无水的。
在本文所述的另一个实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式3：
(a)与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于7.5°2θ、15.1°2θ、16.6°2θ、16.9°2θ、17.2°2θ、17.5°2θ和18.7°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图8所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图9所示的DSC温谱图；
(e)在约214℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶形式具有与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有特征峰位于7.5°2θ、15.1°2θ、16.6°2θ、16.9°2θ、17.2°2θ、17.5°2θ和18.7°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图8所示的热重分析(TGA)。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图9所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，所述结晶形式所具有的DSC温谱图具有在约214℃开始的吸热。在一些实施方案中，所述结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。在一些实施方案中，结晶形式从甲基叔丁基醚(TBME)获得。在一些实施方案中，结晶形式是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶形式是无水的。
在本文所述的另一个实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式4：
(a)与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于5.4°2θ、8.9°2θ、9.9°2θ、14.8°2θ、15.9°2θ、16.2°2θ、16.8°2θ、17.5°2θ、18.5°2θ和20.1°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图11所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图12所示的DSC温谱图；
(e)在约164℃处开始第一吸热且在约209℃处开始第二吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶形式具有与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有特征峰位于5.4°2θ、8.9°2θ、9.9°2θ、14.8°2θ、15.9°2θ、16.2°2θ、16.8°2θ、17.5°2θ、18.5°2θ和20.1°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图11所示的热重分析(TGA)。在一些实施方案中，结晶形式具有基本上类似于图12所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶形式具有在约214℃处开始吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。在一些实施方案中，结晶形式从甲基叔丁基醚(TBME)获得。在一些实施方案中，结晶形式是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶形式是无水的。
在另外的实施方案中，提供了药物组合物，该药物组合物包含结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱。
在另一个实施方案中，本文提供了用于药物的化合物3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本文提供了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式。在一些实施方案中，疾病或病况是代谢病况。在一些实施方案中，疾病或病况是肝脏病况。
在一些实施方案中，本文所述的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、经鼻施用、皮肤施用或眼部施用施用于哺乳动物。
在另一个方面，本文描述了一种治疗或预防本文所述的疾病或病况中的任一种的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的代谢或肝脏病况的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其他实施方案中，代谢或肝脏病况适合用FXR激动剂治疗。在一些实施方案中，除了本文所述的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外，该方法还包括向哺乳动物施用第二治疗剂。
在另一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏肠疾病或病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且伴有肝脏纤维化。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是无肝脏纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积症或肝外胆汁淤积症。在一些实施方案中，肝脏疾病或病况是脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪性肝病、胆汁淤积症、肝硬化、纤维化肝病、肝脏炎症、胆道闭锁、Alagille综合征、IFALD(肠衰竭相关肝病)、胃肠外营养相关肝病(PNALD)、肝炎、肝细胞癌、胆管癌或其组合。在一些实施方案中，胆汁淤积症(cholestasis)是妊娠期的肝内胆汁淤积症或进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)。
在另一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝纤维化的方法，该方法包括向哺乳动物施用3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断为患有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、威尔逊氏病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在另一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏炎症的方法，该方法包括向哺乳动物施用3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断为患有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、威尔逊氏病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，肝脏炎症与胃肠道中的炎症相关。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断患有炎性肠病。
在另一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的胃肠疾病或病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，胃肠疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、辐射诱导的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱导的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、术后炎症、胃癌发生、移植物抗宿主病或其任意组合。在一些实施方案中，胃肠疾病是肠易激综合征(IBS)、伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、未定型IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。
在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的将受益于用FXR激动剂治疗的疾病或病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，除了3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外，本文所述的方法还包括施用至少一种附加治疗剂。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物和专利申请在适用和相关的程度上通过引用并入本文。
附图说明
图1示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式1的热重分析(TGA)温谱图。
图3示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式1的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图4示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式2的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式2的热重分析(TGA)温谱图。
图6示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式2的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图7示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式3的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图8示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式3的热重分析(TGA)温谱图。
图9示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式3的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图10示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式4的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图11示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式4的热重分析(TGA)温谱图。
图12示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式4的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图13示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式1历经两个完整吸附/解吸循环的动态蒸气吸附(DVS)等温线(动态蒸气吸附(DVS)等温线图)。
图14示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式2历经两个完整吸附/解吸循环的动态蒸气吸附(DVS)等温线(动态蒸气吸附(DVS)等温线图)。
图15示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式3历经两个完整吸附/解吸循环的动态蒸气吸附(DVS)等温线(动态蒸气吸附(DVS)等温线图)。
图16示出了结晶的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯游离碱的形式4历经两个完整吸附/解吸循环的动态蒸气吸附(DVS)等温线(动态蒸气吸附(DVS)等温线图)。
具体实施方式
核激素受体法尼醇X受体(也称为FXR或核受体亚家族1，H组，成员4(NR1H4))(OMIM：603826)作为胆汁酸代谢调节剂发挥功能。FXR是在不同组织中表达的配体激活的转录受体，该组织包括肾上腺、肾、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胆囊、肝、巨噬细胞和白色和棕色脂肪组织。FXR在参与胆汁酸代谢的组织如肝、肠和肾中高度表达。胆汁酸作为FXR的内源性配体起作用，使得胆汁酸的肠和全身释放诱导基因表达网络中的FXR定向改变。胆汁酸是胆固醇的主要氧化产物，并且在一些情况下，在分泌到肠中时是胆固醇吸收的调节剂。胆固醇转化为胆汁酸的限速步骤由细胞色素p450酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)催化并在肝脏中发生。细胞色素p450酶固醇12-α-羟化酶(CYP8B1)介导胆酸的产生并确定两种主要胆汁酸——胆酸和鹅去氧胆酸的相对量。FXR的激活可通过增加小鼠中肝脏小异二聚体伴侣(SHP)(也称为核受体亚家族0，B组，成员2；或NR0B2)的表达水平和成纤维细胞生长因子15(FGF15)的肠表达以及人成纤维细胞生长因子19(FGF19)的肠表达来抑制CYP7A1和CYP8B1的转录。SHP抑制肝受体同系物(LRH-1)和肝细胞核因子4α(HNFα4)、调节CYP7A1和CYP8B1基因表达的转录因子。FXR对CYP8B1的抑制可以是物种特异性的，并且FXR激活在一些情况下可以增加人CYP8B1的表达(Sanyal等人PNAS,2007,104,15665)。在一些情况下，从肠释放的FGF15/19然后激活肝脏中的成纤维细胞生长因子受体4，导致促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活，其抑制CYP7A1和CYP8B1。
在一些实施方案中，胆汁酸水平升高与胰岛素抵抗有关。例如，胰岛素抵抗有时导致血液中葡萄糖摄取减少和肝脏中从头葡萄糖产生增加。在一些情况下，已显示胆汁酸的肠螯合(intestinal sequestration)通过促进肠L-细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP1)来改善胰岛素抵抗。GLP-1是衍生自高血糖素原基因转录产物的肠降血糖素。它响应于食物的摄入而释放并控制食欲和胃肠功能，并促进胰腺分泌胰岛素。GLP-1的生物活性形式包括GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH2，其由高血糖素原分子的选择性裂解产生。在这种情况下，导致胆汁酸产生减少的FXR激活与胰岛素抵抗的减少相关。
在一些实施方案中，FXR的激活还与胰多肽折叠如肽YY(PYY或PYY3-36)的分泌相关。在一些情况下，肽YY是调节参与奖赏处理的脑区域——下丘脑和脑干内的神经元活性的胃肠激素肽。在一些情况下，PYY水平降低与食欲增加和体重增加相关。
在一些情况下，FXR的激活间接导致血浆甘油三酯的降低。甘油三酯从血流中的清除是由于脂蛋白脂肪酶(LPL)。LPL活性通过其激活剂载脂蛋白CII的诱导而增强，并且其抑制剂载脂蛋白CIII在肝脏中的抑制在FXR激活时发生。
在一些情况下，FXR的激活进一步调节能量消耗，例如脂肪细胞分化和功能。脂肪组织包括脂肪细胞(adipocytes或fat cell)。在一些情况下，脂肪细胞进一步分化成褐色脂肪组织(BAT)或白色脂肪组织(WAT)。BAT的功能是产生体热，而WAT的功能是脂肪储存组织。
在一些情况下，FXR在肠中广泛表达。在一些情况下，已显示FXR的激活诱导肠中FGF19(或小鼠中的FGF15)的表达和分泌。FGF19是调节胆汁酸合成以及对葡萄糖代谢、脂质代谢和能量消耗发挥作用的激素。在一些情况下，还观察到FGF19调节脂肪细胞功能和分化。实际上，一项研究表明，将FGF19施用于高脂饮食喂养的小鼠增加了能量消耗、调节了脂肪细胞分化和功能、逆转了体重增加并改善了胰岛素抵抗(参见，Fu等人，“Fibroblastgrowth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes”Endocrinology 145:2594-2603(2004))。
在一些情况下，肠FXR活性也已显示例如在进食期间参与减少微生物体的过度生长(Li等人，Nat Commun 4:2384,2013)。例如，研究表明FXR的激活与回肠中几种基因如Ang2、iNos和Il18的表达增加相关，这些基因已经确定了抗微生物作用(Inagaki等人，ProcNatl Acad Sci USA 103:3920-3925,2006)。
在一些情况下，FXR参与肠中的屏障功能和免疫调节。FXR调节肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢中涉及的基因的转录，并且在一些情况下已经显示导致肠道炎症的改善和防止细菌易位到肠道中(Gadaleta等人，Gut.2011Apr；60(4):463-72)。
在一些情况下，胆汁酸的过量产生或胆汁酸的不当运输和再循环可导致腹泻。FXR调节参与肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢的基因的转录，并且在一些情况下可改善腹泻Camilleri,Gut Liver.2015May；9(3):332–339。
G蛋白偶联的胆汁酸受体1(也称为GPBAR2、GPCR19、胆汁酸的膜型受体或M-BAR或TGR5)是一种胆汁酸的细胞表面受体。在用胆汁酸激活时，TGR5诱导细胞内cAMP的产生，然后其由于BAT中的脱碘酶(DIO2)的激活而触发三碘甲状腺氨酸的增加，导致能量消耗增加。
因此，在一些实施方案中，代谢过程如胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性的调节通过FXR的激活来调节。此外，在一些实施方案中，代谢过程如胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性的失调导致代谢疾病如糖尿病或糖尿病相关病况或病症、酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况、肠道炎症或细胞增殖性病症。
在某些实施方案中，本文公开了具有作为FXR激动剂的活性的化合物。在一些实施方案中，本文所述的FXR激动剂在结构上不同于胆汁酸、其他合成FXR配体和其他天然FXR配体。
在一些实施方案中，本文还公开了通过施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防代谢病症如糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常或胰岛素抵抗的方法。在一些情况下，将化合物施用至对象的GI道。
在另外的实施方案中，本文公开了用于治疗或预防酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况(例如，胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化、脂肪变性、肝硬化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)或升高的肝酶)的方法，其通过(例如，经由GI道)向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来进行。在另外的实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积症、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积症的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防原发性胆汁性肝硬化的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NASH的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NAFLD的方法。
在进一步的实施方案中，本文公开的包括通过(例如，经由GI道)向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防肠道炎症和/或细胞增殖性病症如癌症的方法。
在更进一步的实施方案中，本文公开的包括FXR激动剂，其调节与代谢过程例如胆汁酸合成、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性例如FGF19(小鼠中的FGF15)活性的增加、GLP-1分泌的增加或PYY分泌的增加相关的一种或多种蛋白质或基因。
3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基) ((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)
本文描述了FXR激动剂化合物3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)。“化合物1”或“3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯”是指具有以下结构的化合物：
Figure BDA0003950027780000151
在一些实施方案中，化合物1呈药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，化合物1为游离碱。此外，化合物1可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提供的化合物1的溶剂化形式也被认为是本文公开的。在一些实施方案中，化合物1是溶剂化的。在一些实施方案中，化合物1是非溶剂化的。
如本文所用，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，将该材料施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的形式，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合组成，或在替代实施方案中，治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。药用盐通常比非离子物质在胃和肠液中更可溶并更快速溶解，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常是pH的函数，所以在消化道的一个或另一部分中的选择性溶解是可能的，并且这种能力可以作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。而且，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节通过生物膜的通道。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等分离或纯化化合物的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。
无定形化合物1
在一些实施方案中，化合物1是无定形的。在一些实施方案中，化合物1是无定形且无水的。在一些实施方案中，无定形化合物1具有显示缺乏结晶性的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
化合物1的结晶形式
药物化合物的固体形式的鉴定和选择是复杂的，因此固体形式的变化可影响多种物理和化学特性，而这些物理和化学特性可提供加工、配制、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如，运输)等重要药物特性中的益处或缺点。根据产品及其施用方式，有用的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征在于缺乏远程结构有序性，而结晶固体的特征在于结构周期性。药物固体的期望种类取决于具体应用；有时基于例如增强的溶解曲线来选择无定形固体，而结晶固体的例如物理或化学稳定性的特性可能是期望的。
无论结晶或无定形，药物化合物的固体形式包括单组分固体和多组分固体。单组分固体基本上由药物化合物或活性成分组成，不存在其他化合物。单组分结晶材料中的多样性可能由多晶现象引起，其中对于特定药物化合物存在多种三维排列。
值得注意的是，不可能先验地预测化合物的结晶形式，甚至都不可能先验地预测其存在，更不用说如何成功地制备它们(参见，例如Braga和Grepioni，2005，"Makingcrystals from crystals:a green route to crystal engineering andpolymorphism"，Chem.Commun.:3635-3645(关于晶体工程，如果说明不是非常精确和/或如果有其他外部因素影响过程，则结果可能是不可预测的)；Jones等人，2006，Pharmaceutical Cocrystals:An Emerging Approach to Physical PropertyEnhancement，"MRS Bulletin 31:875-879(目前通常不可能计算预测即使最简单分子的可观察到的多晶型物的数目)；Price，2004，“The computational prediction ofpharmaceutical crystal structures and polymorphism”，Advanced Drug DeliveryReviews 56:301-319(“Price”)；以及Bernstein，2004，“Crystal Structure Predictionand Polymorphism”，ACA Transactions 39:14-23(仍然需要习知和完成大量的工作方能以任何置信度来表现预测晶体结构(更不用说多晶型形式了)的能力)。
对于给定的药物化合物，各种可能的固体形式在物理和化学特性上产生潜在的多样性。固体形式的发现和选择在有效、稳定和可销售的药物产品的开发中是非常重要的。
3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基) ((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1) 的结晶形式1
在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)为结晶形式1。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征为具有以下特性中的至少一种：
(a)与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于7.4°2θ、8.4°2θ、14.6°2θ、15.4°2θ、16.8°2θ、17.0°2θ、17.3°2θ、17.6°2θ、18.9°2θ和19.3°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图2所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图3所示的DSC温谱图；
(e)在约213℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式1的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少两种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少三种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少四种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1的特征为具有特性(a)到(e)。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式1具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1具有特征峰位于7.4°2θ、8.4°2θ、14.6°2θ、15.4°2θ、16.8°2θ、17.0°2θ、17.3°2θ、17.6°2θ、18.9°2θ和19.3°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1具有基本上类似于图2所示的热重分析(TGA)温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1具有基本上类似于图3所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1具有在约213℃处开始吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1v/v)、丙酮，或乙腈/水(1:2v/v)获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从乙腈获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从乙醇获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从甲醇获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从2-丙醇获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从乙酸乙酯获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从乙醇/庚烷(1:1v/v)获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从丙酮获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1从乙腈/水(1:2v/v)获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1是水合的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式1是无水的。
3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基) ((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1) 的结晶形式2
在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)为结晶形式2。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征为具有以下特性中的至少一种：
(a)与图4所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于8.5°2θ、12.8°2θ、13.4°2θ、16.2°2θ、17.0°2θ、18.8°2θ、19.5°2θ和20.5°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图5所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图6所示的DSC温谱图；
(e)在约212℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式2的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少两种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少三种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少四种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2的特征为具有特性(a)到(e)。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式2具有与图4所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2具有特征峰位于8.5°2θ、12.8°2θ、13.4°2θ、16.2°2θ、17.0°2θ、18.8°2θ、19.5°2θ和20.5°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2具有基本上类似于图5所示的热重分析(TGA)温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2具有基本上类似于图6所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2具有在约212℃处开始吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2从乙酸乙酯/水(97:3v/v)获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2从乙腈获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2从丙酮获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2是水合的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式2是无水的。
3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基) ((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1) 的结晶形式3
在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)为结晶形式3。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征为具有以下特性中的至少一种：
(a)与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于7.5°2θ、15.1°2θ、16.6°2θ、16.9°2θ、17.2°2θ、17.5°2θ和18.7°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图8所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图9所示的DSC温谱图；
(e)在约214℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式3的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少两种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少三种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少四种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3的特征为具有特性(a)到(e)。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式3具有与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3具有特征峰位于7.5°2θ、15.1°2θ、16.6°2θ、16.9°2θ、17.2°2θ、17.5°2θ和18.7°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3具有基本上类似于图8所示的热重分析(TGA)温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3具有基本上类似于图9所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3具有在约214℃处开始吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3由甲基叔丁基醚(TBME)获得。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3是水合的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式3是无水的。
3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基) ((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1) 的结晶形式4
在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)为结晶形式4。在一些实施方案中，结晶化合物1的特征为具有以下特性中的至少一种：
(a)与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于5.4°2θ、8.9°2θ、9.9°2θ、14.8°2θ、15.9°2θ、16.2°2θ、16.8°2θ、17.5°2θ、18.5°2θ和20.1°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图11所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图12所示的DSC温谱图；
(e)在约164℃处开始第一吸热且在约209℃处开始第二吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式4的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少两种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少三种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4的特征为具有选自(a)至(e)的特性中的至少四种。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4的特征为具有特性(a)到(e)。
在一些实施方案中，结晶化合物1形式4具有与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4具有特征峰位于5.4°2θ、8.9°2θ、9.9°2θ、14.8°2θ、15.9°2θ、16.2°2θ、16.8°2θ、17.5°2θ、18.5°2θ和20.1°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4具有基本上类似于图8所示的热重分析(TGA)温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4具有基本上类似于图9所示的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4具有在约164℃处开始第一吸热且在约209℃处开始第二吸热的DSC温谱图。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4是溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4是非溶剂化的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4是水合的。在一些实施方案中，结晶化合物1形式4是无水的。
制备结晶形式
在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)的结晶形式如实施例中所概述来制备。应注意，本文提供的溶剂、温度和其他反应和干燥条件可以变化。
在另一个实施方案中，结晶化合物1是基本上纯的。在某些实施方案中，基本上纯的结晶化合物1基本上不含无定形化合物1和其他结晶形式。在某些实施方案中，化合物1的基本上纯的结晶形式的纯度为不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约98.5％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％。
化合物1共晶体
共晶体是通过非离子相互作用在晶格中结合在一起的两种或更多种非挥发性化合物的结晶分子复合物。药物共晶体是治疗性化合物(例如，化合物1)和一种或多种非挥发性化合物的共晶体。药物共晶体中的一种或多种非挥发性化合物通常选自无毒的药学上可接受的分子，例如食品添加剂、防腐剂、药物赋形剂或其他API。在一些实施方案中，本文提供了一种包含化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种选自药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的非活性成分的共晶体。在一些实施方案中，使用固态方法如固态研磨和溶剂滴加研磨法(solvent-drop grinding)制备共晶体。在一些实施方案中，使用高通量筛选制备共晶体。在一些实施方案中，使用基于溶液的结晶制备共晶体。在一些实施方案中，共晶体形成增强所得固体形式的物理特性，如溶解度、溶解速率、生物利用度、物理稳定性、化学稳定性、流动性、易碎性或可压缩性。在一些实施方案中，化合物1与不同抗衡分子形成不同共晶体，且这些共晶体中的一些展现增强的溶解度或稳定性。在一些实施方案中，化合物1的药物共晶体增加化合物1的生物利用度或稳定性特征。
合适的溶剂
可施用于哺乳动物(例如，人)的治疗剂必须按照管理指南制备。这种政府规定的指南被称为良好操作规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如最终产品中残留溶剂的量。优选的溶剂是适用于GMP设备并符合工业安全考虑的那些。溶剂的类别由例如人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)“Impurities:Guidelines forResidual Solvents，Q3C(R3)，(2005年11月)”中定义。
溶剂分为三类。1类溶剂是有毒的并且应当避免。2类溶剂是在治疗剂的制备过程中限制使用的溶剂。3类溶剂是具有低毒潜力并且对人类健康的风险较低的溶剂。3类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中毒性较低，在基因毒性研究中呈阴性。
应当避免的1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。
2类溶剂的实例为：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。
3类溶剂具有低毒性，包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
活性药物成分(API)中的残留溶剂源自API的制造。在一些情况下，通过实际制造技术不能完全去除溶剂。适当选择用于合成API的溶剂可提高产率，或确定诸如结晶形式、纯度和溶解度的特征。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。
在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含有机溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残余量的有机溶剂。在一些实施方案中，有机溶剂为3类溶剂。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物包含残余量的3类溶剂。在一些实施方案中，3类溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。
某些术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。使用术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include、includes、included)”不是限制性的。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对所治疗的对象的一般健康没有持久的有害影响。
如本文所用，术语“调节(modulate)”意指直接或间接地与靶标相互作用以改变靶标的活性，包括(仅作为实例)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
如本文所用，术语“调节剂(modulator)”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用，术语“施用(administer、administering、administration)”等是指可用于将化合物或组合物递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物经口服施用。
如本文所用，术语“共同施用”等意指涵盖向单个患者施用所选治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著降低所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下，合适的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
本文所用的术语“增强(enhance或enhancing)”是指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的作用的量。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合(fixed combination)”是指活性成分(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)和共用药物均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合(non-fixed combination)”是指活性成分(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)和共用药物作为分开的实体同时、并行或相继施用于患者，没有特定的间隔时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个实施方案中，对象是人。
本文使用的术语“治疗(treat、treating、treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病况的至少一种症状、预防另外的症状、抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、引起疾病或病况的消退、缓解由疾病或病况引起的病况或预防性地和/或治疗性地停止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物1被配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.的Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著的Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,aSeventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物1单独施用或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物1及其药物组合物的施用可受到能够将化合物递送至作用部位的任何方法的影响。这些方法包括但不限于通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)递送、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、透皮、透粘膜、舌下、口腔和局部(包括表皮、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用，尽管最合适的途径可取决于例如接受者的病况和病症。仅作为实例，化合物1可通过例如手术期间的局部输注、局部施用诸如乳膏或软膏、注射、导管或植入物局部施用至需要治疗的区域。施用也可以通过在患病组织或器官的部位直接注射。
在一些实施方案中，适合于口服施用的化合物1药物组合物以离散单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachet)或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些实施方案中，活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂提供。
可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分，例如任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的粉末或颗粒来制备压缩片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。在一些实施方案中，将片剂包衣或刻痕并配制以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。用于口服施用的所有制剂应该是适于这种施用的剂量。推入配合胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。糖衣丸芯(dragee core)具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过推注或连续输注进行肠胃外施用。注射用制剂可以以例如安瓿或多剂量容器中的单位剂型存在，并添加有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，并且可以含有配制剂(formulatory agent)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式储存或在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如盐水或灭菌无热原水。临时注射溶液和悬浮液可以由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的药剂。
对于口腔或舌下施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这种组合物可以在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分。
应当理解，除了上文特别提及的成分之外，本文所述的组合物可包括本领域中考虑到所讨论的制剂类型的其他常规药剂，例如适于口服施用的那些可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐用于制备药物，该药物用于治疗哺乳动物中将受益于施用FXR激动剂的疾病或病况。在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法涉及向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
本文公开了施用FXR激动剂与附加治疗剂组合的方法。在一些实施方案中，附加治疗剂包括用于治疗糖尿病或糖尿病相关的病症或病况、酒精性或非酒精性肝病、炎症相关肠道病况或细胞增殖性病症的治疗剂。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病况的至少一种症状的量施用给已经患有疾病或病况的患者。该用途的有效量取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用至易患或处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于此用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向先前经历所治疗的疾病的至少一种症状且目前处于缓解中的哺乳动物施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病况的症状的复发。
在其中患者的病况未改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期施用化合物1，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者生命的持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在其中患者的状态确实改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止一定的时间长度(即，“药物假期”)。在具体的实施方案中，药物假期的长度在2天和1年之间，包括仅举例来说的2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例来说，药物假期期间的剂量减少为10％-100％，包括仅举例的10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者病况有所改善，如有必要施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，根据症状将施用的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，患者在任何症状复发时需要长期间歇性治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的身份(例如，体重、性别)等因素而变化，但仍然根据围绕病例的特定情况来确定，包括例如所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的状况和所治疗的对象或宿主。
然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常为每天0.01mg至5000mg。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或以同时或以适当间隔施用的分开剂量呈现，例如，作为每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的许多变量，剂型中的日剂量或活性成分的量低于或高于本文所示的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，变量包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个体对象的需求、待治疗的疾病或病况的严重程度和医师的判断。
这样的治疗方案的毒性和治疗效果通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于测定LD50和ED50。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，并将其表示为LD50和ED50之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养试验和动物研究中获得的数据用于配制用于哺乳动物(包括人)的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，这取决于所用的剂型和所用的施用途径。
在上述方面的任何方面是进一步的实施方案中，其中有效量的本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身或局部施用于哺乳动物。
在上述方面的任何方面是进一步的实施方案中，包括单次施用有效量的化合物1，包括进一步的实施方案，其中(i)每天一次施用化合物；或(ii)将化合物在一天的时间跨度内多次施用于哺乳动物。
在上述方面的任何方面是进一步的实施方案中，包括有效量的化合物1的多次施用，包括进一步的实施方案，其中(i)化合物作为单一剂量连续或间歇施用；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时将化合物施用于哺乳动物；(iv)每12小时将化合物施用于哺乳动物；(v)每24小时将化合物施用于哺乳动物。在进一步或替代实施方案中，方法包括药物假期，其中暂时中止化合物的施用或暂时降低所施用的化合物的剂量；在药物假期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施方案中，药物假期的长度为2天至1年。
在某些情况下，与一种或多种其他治疗剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐是适当的。
在一个实施方案中，化合物1的治疗有效性通过施用助剂来增强(即，助剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合，患者的总体治疗益处有所增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种药剂(其也包括治疗方案)来增加患者体验的益处。
在一个具体实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中化合物1或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
实施例
缩写列表
如上文和本发明的整个描述中所用，除非另外指明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 叔丁基氨基甲酸酯
t-Bu 叔丁基
Cy 环己基
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或IEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
equiv 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱分析
NMR 核磁共振
RP-HPLC 反相-高压液相色谱
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
TBME 甲基叔丁基醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
I.化学合成
除非另有说明，试剂和溶剂按从商业供应商收到的原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的并且不是最优化的。除非另有说明，柱色谱和薄层色谱(TLC)在硅胶上进行。
实施例1：制备4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(中间体1)
Figure BDA0003950027780000331
步骤1：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
平行运行3个批次：在N2中在-60℃下，经1小时将n-BuLi(762mL，1.90mol，2.5M正己烷溶液)滴加至4-溴-1-甲氧基-2-甲苯(333g，1.66mol)和无水THF(2L)的溶液中。将反应在-60℃搅拌1h，然后经45min滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(284.53g，1.82mol)和无水THF(1L)的溶液。将反应在-60℃下搅拌1h，然后将3个批次倒入饱和NH4Cl水溶液(3L)中。将该混合物用EtOAc(5L×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后在室温下在正己烷(1.2L)中研磨过夜。将混合物过滤，滤饼用冷正己烷(200mL×2)洗涤，然后真空干燥，得到呈白色固体状的8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(1100g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.20(m,2H),6.74(d,1H),4.02-3.87(m,4H),3.78(s,3H),2.18(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.82-1.73(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.48(s,1H)。
步骤2：8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
平行运行4个批次：在N2中在-65℃下，将BF3·Et2O(376.95g，2.65mol)添加至8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(275g，0.99mol)、烯丙基三甲基硅烷(180.62g，1.58mol)和无水DCM(3L)的溶液中。将反应混合物在-65℃下搅拌1h，然后将4个批次小心地倒入饱和NaHCO3水溶液(10L)中。将该混合物用DCM(5L×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1350g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.01(m,2H),6.85-6.75(m,1H),5.53-5.37(m,1H),5.01-4.85(m,2H),3.99-3.87(m,4H),3.82(s,3H),2.37-2.29(m,1H),2.28-2.21(m,5H),2.20-2.10(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.70-1.52(m,3H)。
步骤3：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮
平行运行3个批次：在室温先后将水(450mL)和甲酸(285.95g，5.95mol)加入至8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(450g)和THF(1.8L)的溶液中。将反应混合物回流过夜，使其冷却至室温，然后将3个批次倒入饱和NaHCO3水溶液(3L)中。将该混合物用EA(3L×3)萃取。将合并的有机层用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝1/0-50/1)，得到呈黄色油状的4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(800g，69.3％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16-7.06(m,2H),6.80-6.73(m,1H),5.48-5.30(m,1H),4.96-4.79(m,2H),3.77(s,3H),2.48-2.35(m,2H),2.32-2.05(m,9H),1.89-1.77(m,2H)。
步骤4：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈
平行运行3个批次：在N2中在0℃下，经1h将t-BuOK(299.69g，2.67mol)(保持内部温度<5℃)分批加入至4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(230g，890.25mmol)、Tos-MIC(260.72g，1.34mol)和DME(2L)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后将3个批次倒入饱和NH4Cl水溶液(5L)中。将混合物用EtOAc(5L×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝1/0-50/1)，得到呈黄色油状的4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈(508g，70.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-6.99(m,2H),6.83-6.75(m,1H),5.51-5.31(m,1H),5.03-4.85(m,2H),3.84(s,3H),2.58-2.48(m,1H),2.38-2.02(m,7H),1.98-1.79(m,2H),1.78-1.56(m,3H),1.54-1.40(m,1H)。
步骤5：4-(2,3-二羟丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈
平行运行3个批次：在0℃下，将NMO(242.66g，2.07mol)和随后K2OsO4·2H2O(7.63g，20.71mmol)加入至4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈(186g，690.47mmol)、丙酮(2L)和H2O(250mL)的溶液中。使反应升温至室温并搅拌2h。将3个批次倒入饱和Na2SO3水溶液(4L)中，且将混合物用EtOAc(3L×2)萃取。将合并的有机层用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱纯化(石油醚/EtOAc＝5/1-1/2)，得到呈黄色油状的4-(2,3-二羟丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈(600g，95.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.21-7.01(m,2H),6.87-6.74(m,1H),3.83(s,3H),3.65-3.49(m,1H),3.35-3.17(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.41-2.11(m,5H),2.01-1.81(m,4H),1.79-1.38(m,6H)。
步骤6：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己甲腈
平行运行3个批次：在0℃下，经30min将NaIO4(169.20g，791.05mmol)(保持内部温度<5℃)分批加入4-(2,3-二羟丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈(200g，659.21mmol)、THF(2L)和H2O(1L)的溶液中。将混合物在室温搅拌3h，然后将3个批次倒入水(2L)中。将混合物用EtOAc(2L×2)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己甲腈(510g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.43-9.22(m,1H),7.20-6.99(m,2H),6.87-6.71(m,1H),3.82(s,3H),2.63-2.48(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.33-2.13(m,4H),2.02-1.71(m,5H),1.71-1.57(m,2H)。
步骤7：4-(2-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈
平行运行3个批次：在N2中在0℃下，将NaBH4(35.55g，939.73mmol)加入至4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己甲腈(170g)和THF(1.7L)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，然后将3个批次倒入冰水(3L)中。将该混合物用EtOAc(1.5L×2)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到呈无色油状的4-(2-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈(495g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-6.97(m,2H),6.88-6.71(m,1H),3.85-3.78(m,3H),3.76-3.70(m,1H),3.44-3.33(m,2H),2.71-2.69(m,0.5H),2.60-2.48(m,0.5H),2.37-2.35(m,0.5H),2.27-2.19(m,3H),2.14-2.12(m,0.5H),1.96-1.79(m,5H),1.78-1.61(m,3H),1.58-1.45(m,1H)。
步骤8：4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈
平行运行3个批次：在N2中在0℃下，经1h将PPh3(316.62g，1.21mol)和DCM(1L)的溶液滴加至4-(2-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)环己甲腈(165g)、CBr4(300.24g，905.37mmol)和DCM(1.5L)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5h，与另外2个批次合并，并浓缩。在室温下将粗产物在MTBE(5L)中研磨过夜。通过过滤去除固体，用MTBE(500mL×2)洗涤滤饼，浓缩滤液，然后通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝30/1)纯化，得到呈白色固体状的4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈(530g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11-6.96(m,2H),6.86-6.73(m,1H),3.87-3.73(m,3H),3.09-2.93(m,2H),2.78-2.68(m,0.5H),2.62-2.50(m,0.5H),2.38-2.34(m,1H),2.28-2.18(m,3H),2.17-2.10(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.99-1.79(m,3H),1.77-1.45(m,3H)。
步骤9：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
平行运行3个批次：在N2中在-65℃下，经1h将LDA(420mL，840mmol，2M的THF溶液)滴加至4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)环己甲腈(143g，425.26mmol)、HMPA(381.03g，2.13mol)和THF(1430mL)的溶液中。在-65℃下将混合物搅拌3h，然后将3个批次地倒入饱和NH4Cl水溶液(5L)中。将该混合物用EtOAc(3L×2)萃取。将合并的有机层用水(3L)洗涤，用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后在室温下在EA:己烷(1:30，775mL)中研磨过夜。将混合物过滤，并将滤饼用EA:己烷(1:30，150mL)洗涤，真空干燥，得到呈黄色固体状的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲腈(240g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-6.98(m,2H),6.83-6.73(m,1H),3.82(s,3H),2.22(s,3H),2.12-1.98(m,6H),1.94-1.80(m,6H)。
步骤10：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
平行运行3个批次：在N2中在-65℃下，将DIBAL-H(1M PhMe，830mL，830mmol)加入至4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈(106g，415.11mmol)的DCM(1L)溶液中。在-65℃下将混合物搅拌1h，然后将3个批次倒入饱和NaK酒石酸盐水溶液(3L)中，并用DCM(1.5L)稀释。在室温将该混合物搅拌3h。分离有机层，并将水相用DCM(2L×2)萃取。将有机层合并，用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(336g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50-9.43(m,1H),7.11-7.00(m,2H),6.83-6.79(m,1H),3.77-3.68(m,3H),2.18-2.02(m,3H),1.82-1.72(m,6H),1.71-1.60(m,6H)。
步骤11：羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾
平行运行6个批次：在45℃下经10min将焦亚硫酸钾水溶液(2M，54mL，108mmol)加入至4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(56g)的THF(300mL)溶液中。将混合物在45℃搅拌3.5h，使其冷却至室温，然后在室温搅拌过夜。将6个批次过滤，并且将滤饼用PE(400mL)洗涤并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾(381g，81％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.12-6.97(m,2H),6.88-6.71(m,1H),4.51(d,1H),3.73(s,3H),3.56(d,1H),2.11(s,3H),1.88-1.56(m,12H)。
步骤12：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
平行运行6个批次：在N2中在室温下，将饱和Na2CO3水溶液(300mL)加入至羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾(63.5g，167.76mmol)和DCM(300mL)的混合物中。将混合物搅拌1h，然后将6个批次倒入DCM(1500mL)和H2O(1500mL)的混合物中。分离有机层，并将水相用DCM(1500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(240.3g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52-9.41(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.84-7.80(m,1H),3.73(s,3H),2.12(s,3H),1.83-1.72(m,6H),1.71-1.56(m,6H)；LCMS:259.1[M+H]+。
实施例2：制备4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(中间体2)
Figure BDA0003950027780000381
将2-甲基四氢呋喃(10mL)、Pd(dppf)Cl2以及随后的K2CO3水溶液(3M，10mL，30mmol)加入到40mL小瓶中的4-溴吡啶-2-胺(1.87g，10.8mmol)和1-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.50g，10.0mmol)中。将反应用3个真空/N2循环脱气，在50℃下加热21h，并且然后使其冷却至室温。分离各层，且将有机层用饱和NaK酒石酸盐水溶液(25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤。将水层用2-甲基四氢呋喃(25mL)反萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，然后真空干燥1h。将粗物质和MTBE(25mL)的悬浮液回流2h，使其冷却至室温过夜，然后过滤。用MTBE(2×3mL)洗涤滤饼，然后真空干燥，得到4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.15g，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.86-7.82(m,2H),6.74(d,1H),6.61(s,1H),5.77(s,2H),1.54(s,9H)；LCMS:217.1[M+H]+。
实施例3：制备反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸(中间体3)
Figure BDA0003950027780000391
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
在N2中在室温下，将叔丁基二甲基氯硅烷(31.47g，208.8mmol)加入至反式-4-羟基-环己烷甲酸(10.03g，69.57mmol)、咪唑(18.96g，278.5mmol)和DMF(140mL)的混合物中(反应放热至32℃)。将反应物在室温下搅拌2h，然后用乙醚(300mL)稀释。将有机层洗涤(2×300mL 1N HCl，然后300mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈澄清油状的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(31.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.61-3.53(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.39-1.27(m,2H),0.94(s,9H),0.89(s,9H),0.26(s,6H),0.06(s,6H)。步骤2：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸
在N2中在室温下，将碳酸钾(58.01g，419.7mmol)的H2O(300mL)溶液加入至反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(31.5g粗品，69.6mmol)、乙醇(1000mL)和THF(300mL)的混合物中。将反应物在室温下搅拌3h，浓缩直至剩余300mL，用盐水(600mL)稀释，然后用20％NaHSO4(550mL)酸化至pH 2-3。将水层用乙醚(800mL)萃取。将有机层洗涤(800mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并在高真空下干燥(以去除硅烷醇副产物)，得到呈白色固体状的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸(17.3g，96％，经2个步骤)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(br s,1H),3.59-3.51(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.88-1.74(m,4H),1.41-1.29(m,2H),1.28-1.16(m,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)。
实施例4：制备3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4- 基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环 己酯(化合物1)
Figure BDA0003950027780000401
步骤1：4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
将中间体1(1.0当量)和中间体2(1.1当量)在甲醇(7.5体积)和乙酸(0.33当量)中的混合物在55℃加热至少3h。将反应混合物冷却至室温，在至少20min内加入固体2-甲基吡啶硼烷络合物(1.0当量)。将反应在室温下搅拌过夜并在至少60min内加入水(12.0体积)。将悬浮液搅拌至少2h。通过过滤收集固体，用水/甲醇(2:1)(2×1体积)、TBME(2×2体积)和庚烷(2×2体积)洗涤，并在旋转蒸发器中在50℃干燥，得到4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺。
步骤2和3：反式-N-(4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
在0℃下经0.5h向4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺(1.0当量)和中间体3(1.2当量)在二氯甲烷(7.5体积)和三乙胺(4.0当量)中的混合物中加入T3P的二氯甲烷溶液(2.0当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌至少12h。将反应混合物冷却至5℃并通过加2份水(0.05体积和6.0体积)淬灭。将混合物温热至室温并搅拌至少2h。收集有机层并用水洗涤。在真空中用2-甲基四氢呋喃(5.4体积)代替二氯甲烷溶剂。向溶液中加入甲醇(2.4体积)和水(2体积)，然后加入HCl水溶液(32％)(1.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌至少2h。向混合物中加入9.5％NaHCO3水溶液(4体积)。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将滤液真空浓缩并加入TBME(9体积)。通过过滤收集固体，用TBME和庚烷洗涤，并在60℃真空干燥，得到反式-N-(4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺。
步骤4：3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)
向反式-N-(4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的二氯甲烷(8.0体积)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.5当量)。将混合物在室温下搅拌至少3.5h。在室温下，向该溶液中加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(3.0当量)，然后加入iPr2NEt(7.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌至少2.5h。用4.5％NaHCO3水溶液(6.0体积)淬灭反应。收集有机层，将水层用二氯甲烷(2.0体积)萃取一次。加入甲醇(0.8体积)，将合并的有机层用20％NH4Cl溶液(4.0体积)洗涤两次，并用水(4.0体积)洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并将二氯甲烷溶剂换成乙酸乙酯(4体积)。缓慢加入庚烷(4体积)。通过过滤收集粗产物并用乙酸乙酯:庚烷(1:1)洗涤。将粗产物在55℃下真空干燥。将粗产物在热的乙酸乙酯浆液(5体积)中纯化，并通过过滤收集。将产物用乙酸乙酯洗涤并在55℃真空干燥，得到3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1，形式1)。
II.各形式的表征
实施例5：X-射线粉末衍射(XRPD)
Stoe Stadi P X-射线粉末衍射仪：
配备有Mythen1K检测器的Stoe Stadi P；Cu-Ka1辐射；标准测量条件：传输；40kV和40mA管功率；弯曲的Ge单色器；
0.02°2Q步长，12s或48s步长时间，1.5-50.5°2q扫描范围；探测器模式：步进扫描；1°2q检测器步；标准样品制备：在两个醋酸盐箔Mylar箔或Kapton箔之间放置10mg至20mg样品；样品保持架：Stoe传输样品保持架；在测量期间旋转样品。
化合物1的形式1的XRPD分析(图1)显示形式1为特征峰位于7.4°2θ、8.4°2θ、14.6°2θ、15.4°2θ、16.8°2θ、17.0°2θ、17.3°2θ、17.6°2θ、18.9°2θ和19.3°2θ处的结晶。
化合物1的形式2的XRPD分析(图4)显示形式2为特征峰位于8.5°2θ、12.8°2θ、13.4°2θ、16.2°2θ、17.0°2θ、18.8°2θ、19.5°2θ和20.5°2θ处的结晶。
化合物1的形式3的XRPD分析(图7)显示形式3为特征峰位于7.5°2θ、15.1°2θ、16.6°2θ、16.9°2θ、17.2°2θ、17.5°2θ和18.7°2θ处的结晶。
化合物1的形式4的XRPD分析(图10)显示形式4为特征峰位于5.4°2θ、8.9°2θ、9.9°2θ、14.8°2θ、15.9°2θ、16.2°2θ、16.8°2θ、17.5°2θ、18.5°2θ和20.1°2θ处的结晶。
实施例6：热重分析(TGA)
TGA TG-FTIR在与Bruker FT-IR光谱仪IFS 28偶联的Netzsch热微量天平TG209上进行。在25℃至300℃的范围内于氮气气氛下，以10℃/分钟的加热速率用带有微针孔的铝坩埚进行测量。
化合物1的形式1的TGA(图2)显示从实验开始至约100℃有0.14％水的一个小的质量损失。从样品分解(在约260℃开始)观察到第二次的0.43％的质量损失。
化合物1的形式2的TGA(图5)显示从实验开始至约100℃有0.05％水的一个小的质量损失。从样品分解(在约250℃开始)观察到第二次的0.59％的质量损失。
化合物1的形式3的TGA(图8)显示存在0.59％的小质量损失，对应于TBME。从样品分解(在约275℃开始)观察到第二次的0.42％的质量损失。
化合物1的形式4的TGA(图11)显示在约100℃开始的0.36％水的一个小的质量损失。从样品分解(在约250℃开始)观察到第二次的0.91％的质量损失。
实施例7：差示扫描量热法(DSC)
使用气密密封的金样品盘或气密密封的铝Tzero样品盘利用TA Instruments DSCQ2000进行DSC差示扫描量热法。加热速率为10℃/min。
化合物1的形式1的DSC分析(图3)显示在约213℃处开始的尖锐熔融吸热和在约215℃处的峰。
化合物1的形式2的DSC分析(图6)显示在约212℃处开始的尖锐熔融吸热和在约214℃处的峰。
化合物1的形式3的DSC分析(图9)显示在约214℃处开始的尖锐熔融吸热和在约216℃处的峰。
化合物1的形式4的DSC分析(图12)显示在约164℃处的吸热和在约209℃处开始的第二吸热。
实施例8：动态蒸汽吸附(DVS)
使用由DVS内在控制软件v1.0.1.2(或v1.0.1.3)控制的SMS DVS固有水分吸附分析仪获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度保持在25℃。通过干氮气和湿氮气的混合流控制湿度，总流速为200ml/min。通过位于样品附近的经校准的Rotronic探针测量相对湿度(RH)(动态范围1.0-100％RH)。通过微量天平(精确度±0.005mg)恒定地监测作为％RH的函数的样品的重量变化(质量弛豫)。
化合物1的形式1的DVS分析(图13)显示该物质在95％RH下仅轻微吸湿，含水量为1.2％。DVS后样品显示XRPD图谱没有显著变化。
化合物1的形式2的DVS分析(图14)显示该物质在95％RH下仅轻微吸湿，含水量为1.0％。DVS后样品显示XRPD图谱没有显著变化。
化合物1的形式3的DVS分析(图15)显示该物质在95％RH下仅轻微吸湿，含水量为1.2％。DVS后样品显示XRPD图谱没有显著变化。
化合物1的形式4的DVS分析(图16)显示该物质在95％RH下仅轻微吸湿，含水量为1.9％。DVS后样品显示XRPD图谱没有显著变化。
III.结晶实验
实施例9：悬浮液平衡实验
在第一组实验中，在室温下将无定形化合物1悬浮于乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1v/v)、丙酮，或乙腈/水(1:2v/v)中。通过过滤收集来自各悬浮液的固体并在室温下风干。然后将固体真空干燥(约20mbar，80℃，过夜)。来自各悬浮液的固体提供结晶化合物1，形式1。
在另一个实验中，在室温下将无定形化合物1(1.0g)溶解于5.0mL的乙酸乙酯/水(97:3v/v)中并加热至50℃。将溶液在50℃下搅拌并用化合物1形式2(6mg)种晶。将悬浮液冷却至室温，接着过滤离心，在室温下风干，且在80℃下真空干燥，得到结晶化合物1形式2。
在另一个实验中，在室温下将无定形化合物1悬浮于TBME中。通过过滤收集固体并在室温下风干。然后将固体在80℃下真空干燥，得到结晶化合物1形式3。
在另一个实验中，在室温下将无定形化合物1悬浮于TBME中。将悬浮液用化合物1形式3种晶，接着使悬浮液平衡2h。然后将悬浮液搅拌4天。通过过滤收集固体，在室温下风干，且接着在80℃下真空干燥，得到结晶化合物1形式4。
IV.化合物1 FXR活性
实施例10：体外FXR测定(TK)
种晶
将CV-1以2,000,000个细胞的密度接种在具有DMEM+10％炭双重剥离的FBS的T175烧瓶中，并且在37℃下在5％CO2中孵化18h(O/N)。
转染
培养18h后，将T175烧瓶中的培养基更换为新鲜DMEM+10％活性炭超脱血清。在聚丙烯管中，将2500μL OptiMEM(Life Technologies,Cat#31985-062)与hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc和pCMX-YFP的表达质粒组合。然后将管短暂涡旋并在室温下孵育5min。将转染试剂(购自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06 366 236 001)加入到涡旋的OptiMEM/质粒混合物中，并在室温下孵育20min。孵育后，将转染试剂/DNA混合物复合物加入到T175烧瓶中的细胞中，并将细胞在37℃下在5％CO2中孵育18h(O/N)。
加入化合物1
将化合物1在DMSO中连续稀释并加入到转染的CV-1细胞。然后将细胞孵育18h。第二天将细胞裂解并检查发光。化合物1TK hFXR:EC50≤0.01μM。

Claims (69)

1.一种3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯是游离碱。
3.根据权利要求2所述的结晶形式，其中3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的所述结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式1：
(a)与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于7.4°2θ、8.4°2θ、14.6°2θ、15.4°2θ、16.8°2θ、17.0°2θ、17.3°2θ、17.6°2θ、18.9°2θ和19.3°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图2所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图3所示的DSC温谱图；
(e)在约213℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
5.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有特征峰位于7.4°2θ、8.4°2θ、14.6°2θ、15.4°2θ、16.8°2θ、17.0°2θ、17.3°2θ、17.6°2θ、18.9°2θ和19.3°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
6.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图2所示的热重分析(TGA)。
7.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图3所示的DSC温谱图。
8.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约213℃处开始吸热的DSC温谱图。
9.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
10.根据权利要求3-9中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙醇/庚烷(1:1v/v)、丙酮，或乙腈/水(1:2v/v)获得。
11.根据权利要求3-10中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非溶剂化的。
12.根据权利要求3-11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。
13.根据权利要求2所述的结晶形式，其中3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的所述结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式2：
(a)与图4所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于8.5°2θ、12.8°2θ、13.4°2θ、16.2°2θ、17.0°2θ、18.8°2θ、19.5°2θ和20.5°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图5所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图6所示的DSC温谱图；
(e)在约212℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
14.根据权利要求13所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图4所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
15.根据权利要求13所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有特征峰位于8.5°2θ、12.8°2θ、13.4°2θ、16.2°2θ、17.0°2θ、18.8°2θ、19.5°2θ和20.5°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
16.根据权利要求13所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图5所示的热重分析(TGA)。
17.根据权利要求13所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图6所示的DSC温谱图。
18.根据权利要求13所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约212℃处开始吸热的DSC温谱图。
19.根据权利要求13所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
20.根据权利要求13-19中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从乙酸乙酯/水(97:3v/v)获得。
21.根据权利要求13-19中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从乙腈获得。
22.根据权利要求13-19中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从丙酮获得。
23.根据权利要求13-22中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非溶剂化的。
24.根据权利要求13-23中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。
25.根据权利要求2所述的结晶形式，其中3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的所述结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式3：
(a)与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于7.5°2θ、15.1°2θ、16.6°2θ、16.9°2θ、17.2°2θ、17.5°2θ和18.7°2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图8所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图9所示的DSC温谱图；
(e)在约214℃处开始吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
26.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图7所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
27.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有特征峰位于7.5°2θ、15.1°2θ、16.6°2θ、16.9°2θ、17.2°2θ、17.5°2θ和18.7°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
28.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图8所示的热重分析(TGA)。
29.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图9所示的DSC温谱图。
30.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约214℃处开始吸热的DSC温谱图。
31.根据权利要求25所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式从甲基叔丁基醚(TBME)获得。
33.根据权利要求25-32中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非溶剂化的。
34.根据权利要求25-33中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。
35.根据权利要求2所述的结晶形式，其中3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯的所述结晶形式为具有以下特性中的至少一种的形式4：
(a)与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b)特征峰位于5.4°2θ、8.9°2θ、9.9°2θ、14.8°2θ、15.9°2θ、16.2°2θ、16.8°2θ、17.5°2θ、18.5°2θ和20.1°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(c)基本上类似于图11所示的热重分析(TGA)；
(d)基本上类似于图12所示的DSC温谱图；
(e)在约164℃处开始第一吸热且在约209℃处开始第二吸热的DSC温谱图；或
(f)其组合。
36.根据权利要求35所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有与图10所示基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
37.根据权利要求35所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有特征峰位于5.4°2θ、8.9°2θ、9.9°2θ、14.8°2θ、15.9°2θ、16.2°2θ、16.8°2θ、17.5°2θ、18.5°2θ和20.1°2θ的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
38.根据权利要求35所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图11所示的热重分析(TGA)。
39.根据权利要求35所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有基本上类似于图12所示的DSC温谱图。
40.根据权利要求35所述的结晶形式，其中所述结晶形式具有在约164℃处开始第一吸热且在约209℃处开始第二吸热的DSC温谱图。
41.根据权利要求35所述的结晶形式，其中所述结晶形式的特征为具有特性(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。
42.根据权利要求35-41中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是非溶剂化的。
43.根据权利要求35-42中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。
44.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-43中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的至少一种非活性成分。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的结晶形式，其用于医药。
46.一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-43中任一项所述的结晶形式。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
52.根据权利要求47所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且伴有肝脏纤维化。
53.根据权利要求47所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是无肝脏纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
54.根据权利要求47所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积症或肝外胆汁淤积症。
55.根据权利要求47所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪性肝病、胆汁淤积症、肝硬化、纤维化肝病、肝脏炎症、胆道闭锁、Alagille综合征、IFALD(肠衰竭相关肝病)、胃肠外营养相关肝病(PNALD)、肝炎、肝细胞癌、胆管癌或其组合。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述胆汁淤积症是妊娠期的肝内胆汁淤积症或进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)。
57.一种治疗或预防哺乳动物的肝脏纤维化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-43中任一项所述的结晶形式。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、威尔逊氏病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
60.一种治疗或预防哺乳动物的肝脏炎症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-43中任一项所述的结晶形式。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、威尔逊氏病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
63.根据权利要求60所述的方法，其中所述肝脏炎症与胃肠道中的炎症相关。
64.根据权利要求60所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有炎性肠病。
65.一种治疗或预防哺乳动物的胃肠疾病或病况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、辐射诱导的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱导的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、术后炎症、胃癌发生、移植物抗宿主病或其任意组合。
67.根据权利要求65所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、未定型IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。
68.一种治疗或预防哺乳动物的受益于用FXR激动剂治疗的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用如权利要求1-43中任一项所述的结晶形式。
69.根据权利要求46-68中任一项所述的方法，所述方法还包括施用除如权利要求1-43中任一项所述的结晶形式之外的至少一种附加治疗剂。
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