CN110637011B - 法尼醇x受体激动剂及其用途 - Google Patents

法尼醇x受体激动剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了作为法尼醇X受体激动剂的化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。

Description

法尼醇X受体激动剂及其用途
交叉引用
本申请要求2017年3月15日提交的第62/471,517号美国临时专利申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了作为法尼醇X受体激动剂的化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
法尼醇X受体(FXR)是肝脏、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的众多靶基因。FXR激动作用是针对许多代谢失调、肝脏疾病或病况、炎性状况、胃肠疾病或细胞增殖性疾病的治疗方式。
发明内容
在一个方面，本文描述了法尼醇X受体激动剂及其用途。在一个方面，本文描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
X1为CH或N；
R1为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环或者取代或未取代的稠合6元环，在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子；
X3为CR3或N；
R3为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
每个X4独立地为CH或N；
R4为H、D、F或-CH3；
R5为H、D、F或-CH3；
或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R6独立地为H、D、F、-OH或-CH3；
m为0、1或2；
R7为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
L为不存在、–Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或双环
[1.1.1]亚戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR15-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-或-NR15-；
L1不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
X5为NR8或N；
R8为H、D、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、或者取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R9为H、D、F或-CH3；
Y为-CR10R11-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR17-；
R10为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、-SR12、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-N(R12)2；
R11为H、D、F或-CH3；
或者R9和R11一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基；
R14为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R15为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R16独立地为H、D、卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
n为0、1或2；
R17为-L5-R14；且
L5为不存在、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-CO2-或-C(＝O)N(R15)-。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，本文描述了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药或口服给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过口服给药来施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
在另一方面，本文描述了治疗哺乳动物中会受益于FXR激动作用的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该疾病或病况是代谢病况。在一些实施方案中，该疾病或病况是肝脏病况。
在一些实施方案中，所述化合物通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药来施用于哺乳动物。
在一个方面，本文描述了治疗或预防任何一种本文所述的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本文描述了治疗或预防哺乳动物的代谢或肝脏病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其它实施方案中，该代谢或肝脏病况适合于用FXR激动剂治疗。在一些实施方案中，该方法进一步包括除了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物外还向哺乳动物施用第二治疗剂。
在一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物中的肝脏疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，该肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，该酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并伴有肝纤维化。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是没有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。
在一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物中的肝纤维化的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断具有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关性脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物中的肝脏炎症的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断具有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关性脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，该肝脏炎症与胃肠道炎症相关。在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断为患有炎性肠病。
在一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物中的胃肠疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该胃肠疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、放射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、手术后炎症、胃癌发生、移植物抗宿主病或其任意组合。在一些实施方案中，该胃肠疾病是肠易激综合征(IBS)、伴腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、亚型未定的IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。
在一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物中会从FXR激动剂治疗中受益的疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括除了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物外还施用至少一种另外的治疗剂。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身地或局部地施用于哺乳动物。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其包括单次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中每天一次向哺乳动物施用所述化合物，或者在一天的跨度内多次向哺乳动物施用所述化合物。在一些实施方案中，以连续给药方案施用所述化合物。在一些实施方案中，以连续的每日给药方案施用所述化合物。
在涉及疾病或病况治疗的任何上述方面是进一步的实施方案，其包括除施用本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外还施用至少一种另外的药剂。在多个实施方案中，以任何顺序(包括同时)施用每种药剂。
在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物或受试者是人。
在一些实施方案中，将本文提供的化合物施用于人。
在一些实施方案中，口服施用本文提供的化合物。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者的代谢失调的方法，其包括：向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而激活肠中的法尼醇X受体(FXR)，并治疗或预防受试者的代谢失调。在一些实施方案中，化合物的吸收优先局限于肠内。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达，并且同时使全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，并提供所递送的化合物的持续全身血浆水平。在一些实施方案中，所述方法减少或防止饮食诱发的体重增加。在一些实施方案中，所述方法增加受试者的代谢率。在一些实施方案中，增加代谢率包括增强受试者中的氧化磷酸化。在一些实施方案中，所述方法进一步包括改善受试者中的葡萄糖和/或脂质稳态。在一些实施方案中，所述方法不导致受试者的食物摄取和/或脂肪消耗的实质性改变。在一些实施方案中，所述方法不导致受试者的食欲的实质性改变。在一些实施方案中，所述代谢失调选自肥胖症、糖尿病、胰岛素抗性、血脂异常或其任意组合。在一些实施方案中，所述代谢失调是非胰岛素依赖性糖尿病。在一些实施方案中，所述方法防止饮食诱发的体重增加，减轻炎症，增强热发生，增强肝脏中的胰岛素敏感性，降低肝脂肪变性，促进BAT的活化，降低血糖，增加体重减轻，或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法增强肝脏中的胰岛素敏感性并促进褐色脂肪组织(BAT)活化。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽(GLP)激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、烟酰胺核糖核苷、烟酰胺核糖核苷类似物或其组合。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者肠区中的炎症的方法，其包括：向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而激活肠中的FXR受体，从而治疗或预防受试者肠区中的炎症。在一些实施方案中，化合物的吸收优先局限于肠内。在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达。在一些实施方案中，所述炎症与选自坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、放射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、手术后炎症、胃癌发生或其任意组合的临床病况相关。在一些实施方案中，所述一种或多种FXR靶基因包含IBABP、OSTα、Per1、FGF15、FGF19、SHP或其组合。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的抗生素疗法，其中该方法治疗或预防受试者中与假膜性结肠炎相关的炎症。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的口服皮质类固醇、其它抗炎或免疫调节疗法、烟酰胺核糖核苷、烟酰胺核糖核苷类似物或其组合。在一些实施方案中，所述方法增加HSL磷酸化和β3-肾上腺素能受体表达。在一些实施方案中，在施用所述化合物后，受试者中该化合物的血清浓度保持低于其EC50。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者的细胞增殖性疾病的方法，其包括向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该细胞增殖性疾病是腺癌。在一些实施方案中，该腺癌是结肠癌。在一些实施方案中，所述腺癌的治疗减小腺癌的大小、腺癌的体积、腺癌的数量、由腺癌引起的恶病质，延迟腺癌的进展，增加受试者的存活率，或其组合。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用选自化疗剂、生物制剂、放疗剂或其组合的另外的治疗性化合物。
在一些实施方案中，本文描述了治疗或预防受试者的肝脏疾病或病况的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，该肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，该酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，该非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。
提供了制品，其包括包装材料，包装材料内的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于治疗、预防或改善将会受益于FXR激动作用的疾病或病况的一种或多种症状。本文描述的化合物、方法和组合物的其它目标、特征和优点根据以下详细描述将会变得显而易见。然而，应当理解，该详细描述和具体实例在表明具体实施方案时仅以说明方式给出，基于该详细描述，在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员而言将会变得显而易见。
具体实施方式
核激素受体法尼醇X受体(也被称为FXR或核受体亚家族1，H组，成员4(NR1H4))(OMIM：603826)用作胆汁酸代谢的调节剂。FXR是在包括肾上腺、肾、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胆囊、肝脏、巨噬细胞以及白色和褐色脂肪组织在内的不同组织中表达的配体激活的转录受体。FXR在参与胆汁酸代谢的组织如肝、肠和肾中高度表达。胆汁酸用作FXR的内源性配体，使得胆汁酸的肠和全身释放诱导基因表达网络中FXR指导的改变。胆汁酸是胆固醇的主要氧化产物，并且在一些情况下，其一旦分泌到肠中即为胆固醇吸收的调节剂。胆固醇转化为胆汁酸的限速步骤是由细胞色素p450酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)催化的，并且发生在肝脏中。细胞色素p450酶固醇12-α-羟化酶(CYP8B1)介导胆酸的产生，并确定两种主要胆汁酸——胆酸和鹅去氧胆酸的相对含量。FXR的激活可通过增加肝小异二聚体配偶体(SHP)(也称为核受体亚家族0，B组，成员2；或NR0B2)的表达水平以及小鼠中的成纤维细胞生长因子15(FGF15)和人中的成纤维细胞生长因子19(FGF19)的肠表达来抑制CYP7A1和CYP8B1的转录。SHP抑制肝受体同源物(LRH-1)和肝细胞核因子4alpha(HNFa4)，这是调节CYP7A1和CYP8B1基因表达的转录因子。FXR对CYP8B1的抑制可能是物种特异性的，并且FXR激活在某些情况下增加人体中CYP8B1的表达(Sanyal等人PNAS,2007,104,15665)。在一些情况下，从肠释放的FGF15/19随后激活肝脏中的成纤维细胞生长因子受体4，从而导致抑制CYP7A1和CYP8B1的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径的激活。
在一些实施方案中，胆汁酸水平升高与胰岛素抗性相关。例如，胰岛素抗性有时导致从血液中摄取葡萄糖减少，以及肝脏中从头产生葡萄糖增加。在一些情况下，已证明胆汁酸的肠隔离通过促进肠L-细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP1)来改善胰岛素抗性。GLP-1是来源于胰高血糖素原基因的转录产物的肠降血糖素。它响应于食物摄取而释放，并且控制食欲和胃肠功能，并促进胰腺分泌胰岛素。GLP-1的生物活性形式包括由胰高血糖素原分子的选择性切割产生的GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH2。在这类情况下，导致胆汁酸产生减少的FXR激活与胰岛素抗性的降低相关。
在一些实施方案中，FXR的激活还与胰多肽折叠的分泌相关，如肽YY(PYY或PYY3-36)。在一些情况下，肽YY是调节参与奖赏处理(reward processing)的大脑下丘脑区域和脑干区域内的神经元活性的胃肠激素肽。在一些情况下，PYY水平降低与食欲增加和体重增加相关。
在一些情况下，FXR的激活间接导致血浆甘油三酯的减少。甘油三酯从血流中的清除归因于脂蛋白脂酶(LPL)。LPL活性通过其活化剂载脂蛋白CII的诱导而增强，并且在FXR激活时发生其抑制剂载脂蛋白CIII在肝脏中的抑制。
在一些情况下，FXR的激活进一步调节能量消耗，如脂肪细胞分化和功能。脂肪组织包括脂细胞或脂肪细胞。在一些情况下，脂肪细胞进一步分化成褐色脂肪组织(BAT)或白色脂肪组织(WAT)。BAT的功能是产生体热，而WAT则起到脂肪储存组织的作用。
在一些情况下，FXR在肠中广泛表达。在一些情况下，已显示FXR的激活诱导肠中FGF19(或小鼠中的FGF15)的表达和分泌。FGF19是调节胆汁酸合成以及对葡萄糖代谢、脂质代谢和能量消耗产生影响的激素。在一些情况下，还观察到FGF19调节脂肪细胞功能和分化。事实上，研究表明，向高脂饮食喂养的小鼠施用FGF19增加了能量消耗、调节脂肪细胞的分化和功能、逆转体重增加并改善胰岛素抗性(参见，Fu等人,“Fibroblast growth factor19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficientdiabetes.”Endocrinology 145:2594-2603(2004))。
在一些情况下，也已证明肠FXR活性参与了减少微生物组的过度生长，例如在喂食期间(Li等人,Nat Commun 4:2384,2013)。例如，研究表明，FXR的激活与回肠中具有确定的抗微生物作用的若干基因(如Ang2、iNos和Il18)的表达增加相关(Inagaki等人,Proc NatlAcad Sci U S A 103:3920-3925,2006)。
在一些情况下，FXR与肠中的屏障功能和免疫调节有关。FXR调节参与肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢的基因的转录，并且在一些情况下，已证明FXR导致肠炎症的改善并防止细菌移位至肠道(Gadaleta等人,Gut.2011年4月；60(4):463-72)。
在一些情况下，胆汁酸的过度产生或胆汁酸的不正确转运和再循环可能导致腹泻。FXR调节参与肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢的基因的转录，并且在一些情况下可能会导致腹泻的改善。Camilleri,Gut Liver.2015年5月；9(3):332–339。
G蛋白偶联胆汁酸受体1(也称为GPBAR2、GPCR19、胆汁酸的膜型受体或M-BAR或TGR5)是胆汁酸的细胞表面受体。在经胆汁酸激活后，TGR5诱导细胞内cAMP的产生，然后由于BAT中脱碘酶(DIO2)的激活而触发三碘甲状腺原氨酸的增加，从而导致能量消耗增加。
因此，在一些实施方案中，通过FXR的激活来调节代谢过程，如调节胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性。此外，在一些实施方案中，诸如胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性等代谢过程的失调导致代谢疾病，如糖尿病或糖尿病相关病况或病症、酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况、肠炎症或细胞增殖性病症。
在某些实施方案中，本文公开了具有作为FXR激动剂的活性的化合物。在一些实施方案中，本文所述的FXR激动剂在结构上不同于胆汁酸、其它合成FXR配体和其它天然FXR配体。
在一些实施方案中，本文还公开了通过施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防诸如糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常或胰岛素抗性等代谢失调的方法。在一些情况下，将化合物施用于受试者的胃肠道。
在另外的实施方案中，本文公开了通过向有需要的受试者(例如通过胃肠道)施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况(例如胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、脂肪变性、肝硬化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)或肝酶升高)的方法。在其它实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来来治疗或预防胆汁淤积的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防原发性胆汁性肝硬化的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NASH的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NAFLD的方法。
在进一步的实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者(例如经由胃肠道)施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防肠内炎症和/或细胞增殖性病症如癌症的方法。
在更进一步的实施方案中，本文公开的内容包括FXR激动剂，其调节与诸如胆汁酸合成、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性等代谢过程相关的一种或多种蛋白质或基因，例如增加FGF19(在小鼠中为FGF15)的活性、增加GLP-1的分泌或增加PYY的分泌。
代谢失调
在某些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者中的代谢失调的方法。本文还描述了预防有需要的受试者中的代谢失调的方法。在一些情况下，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物。在一些情况下，一种或多种本文公开的化合物在胃肠道(GI)中被吸收。在另外的情况下，在胃肠道中被吸收的一种或多种本文公开的化合物激活FXR受体，从而治疗或预防受试者的代谢失调。
在一些实施方案中，所公开的化合物显示全身暴露。在一些情况下，所公开的化合物在肠中具有局部暴露，但在肝中的暴露或全身暴露有限。在一些实施方案中，所公开的化合物在肠中的局部暴露可以通过肠中FXR靶基因的调节来证明。在一些实施方案中，靶基因可以包括：SHP、FGF19(FGF15)、IBABP、C3、OSTα/β。在一些实施方案中，所公开的化合物在肠内的暴露约为40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、99.5％或更多。在一些情况下，所公开的化合物在体循环中的暴露约为0.5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或更少。在一些实施方案中，FXR激动剂在肠腔中的暴露减少了由全身作用导致的副作用的机会，从而改善了治疗的安全性特征。在另外的实施方案中，所公开的化合物增强了肠中的FXR靶基因表达。在另外的实施方案中，所公开的化合物进一步调节FXR介导的途径中的基因表达，例如抑制肝脏中CYP7A1和CYP8B1基因表达的FGF19(FGF15)。在一些情况下，所公开的化合物增强了FXR介导的途径中的基因表达。在其它情况下，所公开的化合物减少或抑制了FXR介导的途径中的基因表达。在一些情况下，相对于不存在所公开的化合物时的基因表达，在肠、肝、肾或其它组织中的基因表达增强了约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％、10,000％、50,000％、100,000％、500,000％或更高。在一些情况下，相对于不存在本文所公开的化合物时的基因表达，在肠、肝、肾或其它组织中的基因表达减少了约100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％或更少。
在一些实施方案中，所述方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，该方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，同时使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，该方法显著增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝或肾中的FXR靶基因表达，并且同时使全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，该方法显著增强肠和肝中的FXR靶基因表达，并且提供所递送的化合物的持续全身血浆水平。
在一些实施方案中，代谢失调是指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢之改变的任何障碍。在一些情况下，代谢失调与代谢途径中的缺乏或过量相关，这导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物的代谢失衡。影响代谢的因素包括但不限于内分泌(激素)控制系统(例如胰岛素途径，包括GLP-1、泌酸调节肽、PYY等的肠内分泌激素)或神经调控系统(例如在大脑中的GLP-1)。示例性代谢失调包括但不限于糖尿病、胰岛素抗性、血脂异常、肝病、炎症相关的肠病、细胞增殖性病症等。
糖尿病和糖尿病相关病况或病症
在一些实施方案中，本文公开了通过施用本文所述FXR激动剂来治疗患有糖尿病或糖尿病相关病况或病症的受试者的方法。在一些情况下，糖尿病是II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。在一些情况下，糖尿病相关病况或病症包括肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常和胰岛素抗性。在一些情况下，糖尿病相关病况或病症还包括继发性并发症，如动脉粥样硬化、中风、脂肪肝病、失明、胆囊疾病或多囊性卵巢疾病。在一些情况下，施用FXR激动剂用于治疗II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常、胰岛素抗性或继发性并发症，如动脉粥样硬化、中风、脂肪肝疾、失明、胆囊疾病或多囊卵巢疾病。
在一些实施方案中，糖尿病受试者(例如II型糖尿病受试者)进一步以25或更大、30或更大、35或更大、40或更大的身体质量指数(BMI)为特征，如BMI为25至29、30至34或35至40。
在一些实例中，本文所述FXR激动剂减轻或预防受试者的体重增加。在一些情况下，体重增加是饮食诱发的体重增加。在其它情况下，体重增加与饮食无关，如家族性/遗传性肥胖或由药物引起的肥胖。在一些实例中，此类方法减少或防止受试者的体重增加达至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，体重增加被减少或预防约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，体重增加的减少或预防是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的体重增加的减少或预防。
类似地，在一些情况下，所述FXR激动剂降低受试者的BMI。在一些实例中，相对于未用FXR激动剂治疗的受试者，此类方法使受试者的BMI降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或更多。在一些情况下，受试者超重但不肥胖。在其它情况下，受试者既不超重也不肥胖。
在一些情况下，FXR激动剂的施用导致血清脂质的量减少。在一些实施方案中，血清脂质的量减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清脂质的量减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清脂质的量的减少是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的血清脂质的量。
在一些实例中，FXR激动剂的施用导致甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平的降低。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平降低至少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％、约10％至约30％。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平的降低是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平。
在一些实例中，FXR激动剂的施用导致肝脏中胰岛素对胰岛素的敏感性增加。在一些情况下，胰岛素敏感性增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，胰岛素敏感性增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，胰岛素敏感性的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的敏感性。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者中血清胰岛素的量减少。在一些实例中，血清胰岛素减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清胰岛素减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清胰岛素水平的减少是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的水平。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者中血清葡萄糖的量减少。在一些实例中，血清葡萄糖减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清葡萄糖减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清葡萄糖水平的减少是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的水平。
在一些实例中，本文所述FXR激动剂增加受试者中白色脂肪组织的褐变。在一些实例中，相对于未用FXR激动剂治疗的受试者，受试者中白色脂肪组织褐变的增加率为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用不会导致受试者的食物摄取和/或脂肪消耗的实质性改变。在一些情况下，食物摄取和/或脂肪消耗减少例如少于15％、少于10％或少于5％。在一些实施方案中，没有导致受试者食欲的实质性改变。在其它实施方案中，如受试者所报告的，食欲减少为最小。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者的代谢率增加。在一些情况下，FXR激动剂增加受试者的代谢率。在一些情况下，受试者的代谢率增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，代谢率增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，代谢率的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的代谢率。
在一些实施方案中，代谢的增加是由于受试者中氧化磷酸化水平升高而导致的，这又引起组织(如BAT)中的能量消耗增加。在这类情况下，该FXR激动剂有助于增加BAT的活性。在一些实例中，BAT的活性增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，BAT的活性增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，BAT活性的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的BAT活性。
酒精性和非酒精性肝脏疾病或病况
本文公开的内容包括预防和/或治疗酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况的方法。示例性的酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况包括但不限于胆汁淤积、肝硬化、脂肪变性、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝酶升高和甘油三酯水平升高。在一些实施方案中，FXR激动剂用于预防或治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，FXR激动剂用于预防或治疗胆汁淤积、肝硬化、脂肪变性、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。
胆汁淤积
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗受试者的胆汁淤积。在一些情况下，由于胆汁酸和其它毒素在肝脏中累积，胆汁淤积——胆汁流动受损或停止——引起肝毒性。在一些情况下，胆汁淤积是包括胆石症、妊娠胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)在内的许多肝病的一部分。在一些情况下，阻塞是由于胆结石、胆道创伤、药物、一种或多种其它肝病或癌症引起的。在一些情况下，胆汁酸的肠肝循环能够允许从肠吸收脂肪和脂溶性维生素，并且允许从肝中消除胆固醇、毒素和代谢副产物如胆红素。在一些情况下，FXR的激活诱导小管胆汁转运蛋白BSEP(ABCB11)和多药抗药性相关蛋白2(MRP2；ABCC2，cMOAT)的表达，并且抑制参与胆汁酸生物合成的基因，例如甾醇12α-羟化酶(CYP8B1)和CYP7A1。
在一些实例中，FXR激动剂使受试者的胆汁淤积减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，胆汁淤积减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，胆汁淤积的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的胆汁淤积水平。
原发性胆汁性肝硬化与肝硬化
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗受试者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC是一种肝病，其主要由将胆汁酸(BA)转运出肝脏的胆管的自身免疫破坏引起，从而导致胆汁淤积。随着PBC的进展，BA的持久毒性累积导致进行性肝脏损伤。慢性炎症和纤维化可以发展为肝硬化。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的PBC减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，PBC减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，PBC水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的PBC水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的肝硬化。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的肝硬化减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝硬化减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝硬化水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝硬化水平。
非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与肝脏脂肪过多(脂肪变性)相关，并且在一些情况下发展为NASH，NASH由炎症、细胞死亡和纤维化的组织学特征定义。在一些情况下，原发性NASH与胰岛素抗性有关，而继发性NASH由医疗或手术条件或药物例如但不限于他莫昔芬引起。在一些情况下，NASH发展为晚期纤维化、肝细胞癌或需要肝移植的末期肝病。
在一些情况下，由于甘油三酯(TG)失衡导致NASH发展。例如，功能失调的脂肪细胞分泌促炎分子，如导致胰岛素抗性的细胞因子和趋化因子，以及脂肪细胞中脂解抑制的失败。在一些情况下，脂解抑制的这种失败导致释放游离脂肪酸(FFA)进入肝内的循环和摄取。在一些情况下，在脂滴中以甘油三酯(TG)形式的FFA的过度累积导致氧化应激、线粒体功能障碍和促炎分子的上调。
在一些情况下，FXR的激活通过经由SHP激活而抑制固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)来抑制甘油三酯(TG)/脂肪酸(FA)合成。在一些情况下，FXR另外通过刺激脂蛋白脂酶(LPL)活性来增加TG的清除，以及通过诱导多配体聚糖1(SDC1)和VLDL受体(VLDLR)来增加肝脏摄取残余物和低密度脂蛋白。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的NASH减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，NASH减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，NASH的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的NASH水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗NAFLD。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的NAFLD减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，NAFLD减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，NAFLD的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的NAFLD水平。
脂肪变性
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的脂肪肝(脂肪变性)。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的脂肪变性减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，脂肪变性减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，脂肪变性的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的脂肪变性水平。
气球样变(Ballooning)
肝细胞气球样变——一种表示细胞损伤的特征——是NASH的特征。气球样变是表示进行性NAFL(3型和4型)的功能。该术语适用于膨大的、出现肿胀的肝细胞；受影响的细胞常常混杂于脂肪变性区域，并且在典型的脂肪性肝炎中，混杂于静脉周围区域。肝细胞气球样变最常见于H&E可检测的窦周纤维化区域。当气球样变的肝细胞含有MH(典型的或形成不良的)时，最容易注意到它们。肝细胞气球样变是微管破坏和严重细胞损伤的结构表现。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的肝脏气球样变。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的肝脏气球样变减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝脏气球样变减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝脏气球样变是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝脏气球样变水平。
酒精性肝炎
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的酒精性肝炎。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的酒精性肝炎减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，酒精性肝炎的水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，酒精性肝炎的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的酒精性肝炎水平。
原发性硬化性胆管炎
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC是一种慢性和进行性胆汁淤积性肝病。PSC的特征在于肝管中的进行性炎症、纤维化和缩窄形成。常见症状包括瘙痒和黄疸。该疾病与炎性肠病(IBD)密切相关——约5％的溃疡性结肠炎患者患有PSC。高达70％的PSC患者也患有IBD，最常见的是溃疡性结肠炎。其它酒精和非酒精性肝脏疾病或病况
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中的肝酶。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的肝酶(例如，血清ALT和/或AST水平)减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝酶水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝酶水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝酶水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中的肝甘油三酯。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的肝甘油三酯减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝甘油三酯水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝甘油三酯的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝甘油三酯水平。
炎性肠病况
本文公开了治疗或预防炎性肠病况的方法。示例性的炎性病况包括坏死性小肠结肠炎(NEC)、胃炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、假膜性结肠炎、胃肠炎、放射诱发的肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、减肥手术后的胃肠道并发症、胃癌发生、或胃或肠切除后的胃癌发生。在一些实施方案中，该炎性病况为NEC，并且受试者是新生儿或早产婴儿。在一些实施方案中，受试者为肠内喂食的婴儿或配方喂养的婴儿。
在一些实施方案中，将本文公开的FXR激动剂施用于患有炎性肠病况的受试者。在一些实施方案中，将本文公开的FXR激动剂施用于患有以下病况的受试者：坏死性小肠结肠炎(NEC)、胃炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、假膜性结肠炎、胃肠炎、放射诱发的肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、减肥手术后的胃肠道并发症、胃癌发生或胃或肠切除后的胃癌发生。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者(例如人)中肠的炎症。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的肠炎症减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肠炎症减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肠炎症的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肠炎症水平。
胃肠疾病
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有需要的受试者中的胃肠疾病的方法，其包括向该受试者施用如本文所述的法尼醇X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，该胃肠疾病是肠易激综合征(IBS)、伴腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、亚型未定的IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。
肠易激综合征
肠易激综合征(IBS)是包括腹痛和排便模式改变在内的症状的组合，这些症状持续较长时间，通常为数年。IBS的病因尚不清楚；然而，肠动力问题、食物敏感性、遗传因素、小肠细菌过度生长和肠-脑轴问题被认为具有潜在作用。在一些情况下，IBS伴有腹泻，被归类为伴腹泻的IBS(IBS-D)。在一些情况下，IBS伴有便秘，被归类为伴便秘的IBS(IBS-C)。在一些情况下，IBS伴有腹泻和便秘的交替模式，被归类为混合型IBS(IBS-M)。在一些情况下，IBS不伴有腹泻或便秘，被归类为亚型未定的IBS(IBS-U)。在一些情况下，IBS具有四种不同的变化形式：IBS-D、IBS-C、IBS-M和IBS-U。
在一些实施方案中，IBS的症状被不同的状况来模拟。在一些实施方案中，糖消化不良、乳糜泻、无乳糜泻的麸质不耐受、胰腺外分泌不足、小肠细菌过度生长、显微镜下结肠炎或胆汁酸吸收不良(BAM)模拟IBS-D。在一些实施方案中，肛门痉挛、盆底功能障碍或耻骨直肠肌痉挛或会阴下降综合征模拟IBS-C。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物中的IBS或其任何变化形式。在一些实例中，FXR激动剂治疗剂使哺乳动物中的IBS症状减轻至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
胆汁酸吸收不良
胆汁酸吸收不良(BAM)，也称为胆汁酸腹泻(BAD)、胆汁酸诱发的腹泻、利胆药或利胆剂肠病或胆汁盐吸收不良，是指结肠中存在胆汁酸引起腹泻的状况。BAM是由诸如克罗恩病、胆囊切除术、乳糜泄、放疗和胰腺疾病等多种状况引起的。在一些情况下，BAM是由诸如二甲双胍等药物引起的。在一些实施方案中，BAM是由胆汁酸的过度产生引起的。胆汁酸的合成受到回肠激素成纤维细胞生长因子19(FGF-19)的负调节；低水平的FGF-19导致胆汁酸增加。FXR激活促进FGF-19的合成，因此降低了胆汁酸的水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物中的BAM。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少胆汁酸的合成。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂降低胆汁酸水平。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂和另外的治疗剂预防BAD。在一些实例中，FXR激动剂使哺乳动物中的BAM症状减轻至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
移植物抗宿主病(GvHD)
移植物抗宿主病(GvHD)是一种医学并发症，其在从组织不相容的供体(即遗传学上或免疫学上不同的供体)移植组织或细胞后发生。捐献的组织或细胞(移植物)中的免疫细胞将接受者(宿主)识别为异物，并开始攻击。引起GvHD的移植组织或细胞的非限制性实例是血液制品、干细胞如骨髓细胞和器官。GvHD有不同类型，这取决于症状出现或发展的位置：皮肤GvHD、肝脏GvHD、眼睛GvHD、神经肌肉GvHD、泌尿生殖道GvHD和胃肠(GI)道GvHD。胃肠道GvHD的症状包括吞咽困难、吞咽疼痛、体重减轻、恶心、呕吐、腹泻和/或腹部绞痛。胃肠道GvHD导致粘膜脱落和严重的肠炎症。胆管上皮的炎症易于被诸如糖皮质激素受体(GR)、FXR或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)等核受体控制。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物中的GvHD或GvHD的并发症。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物中的胃肠道GvHD或胃肠道GvHD的并发症。在一些实例中，FXR激动剂使哺乳动物的胃肠道GvHD或胃肠道GvHD的并发症减轻至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更高。在一些情况下，胃肠道GvHD或胃肠道GvHD的并发症减轻约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减轻由胃肠道GvHD引起的肠炎症。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂使由胃肠道GvHD引起的肠炎症减轻约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。
肾脏疾病
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有需要的受试者中的肾脏疾病的方法，其包括向该受试者施用本文所述的法尼醇X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，该肾脏疾病与肝脏疾病相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病与纤维化肝病相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病与代谢性肝病相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病与例如但不限于糖尿病、代谢综合征、NAFLD、胰岛素抵抗、脂肪酸代谢紊乱和胆汁淤积等代谢病况相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病是糖尿病肾病、与纤维化相关的肾脏疾病、与纤维化不相关的肾脏疾病、肾纤维化或其任意组合。
糖尿病肾病
糖尿病肾病是一种以肾小球受损为特征的肾脏疾病。糖尿病导致过多的活性氧产生，从而导致肾病综合征和肾小球瘢痕形成。随着糖尿病肾病的进展，肾小球滤过屏障(GFB)越来越受到损害，因此，血液中的蛋白质会通过该屏障渗漏并积聚在鲍曼腔中。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物中的糖尿病肾病。
肾纤维化
肾纤维化的特征在于成纤维细胞的活化和肾脏中细胞外基质或结缔组织的过度沉积，这是慢性肾脏疾病的标志。FXR在预防肾纤维化中起重要作用。FXR的激活抑制肾纤维化并减少肾脏中细胞外基质蛋白的积累。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物中的肾纤维化。
在一个方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物中的肾脏疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用本文公开的FXR激动剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该肾脏疾病或病况是糖尿病肾病、与纤维化相关的肾脏疾病、与纤维化不相关的肾脏疾病、肾纤维化、与代谢疾病相关的肾脏疾病、慢性肾脏疾病、多囊肾疾病、急性肾脏疾病或其任意组合。
细胞增殖性疾病
本文进一步公开了预防或治疗细胞增殖性疾病(例如某些类型的癌症)的方法。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于预防或治疗腺癌或源自腺组织的癌或者其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。在一些实施方案中，根据细胞排列的主要模式将腺癌分类为乳头状腺癌、腺泡状腺癌，或者根据细胞的特定产物分类为粘液性腺癌。在一些情况下，例如在结肠、肾、乳腺、子宫颈、食道、胃、胰腺、前列腺或肺中观察到腺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于预防或治疗肠癌，如结肠癌，例如在结肠组织(大肠的最长部分)中形成的癌症，或肠的另一部分如空肠和/或回肠的癌症。在某些情况下，结肠癌也被称为“结直肠癌”。在一些情况下，结肠癌的最常见类型为结肠腺癌。
在一些情况下，癌症进展按分期或体内癌症的程度来表征。分期通常是基于肿瘤的大小、淋巴结中存在癌以及在原发癌部位以外的部位存在癌。结肠癌的分期包括I期、II期、III期和IV期。在一些实施方案中，结肠腺癌源于任何分期。在其它实施方案中，结肠腺癌为I期癌症、II期癌症或III期癌症。
在一些实施方案中，将本文所述的FXR激动剂施用于患有I期、II期、III期或IV期癌症的受试者。在一些情况下，将本文所述的FXR激动剂施用于患有I期、II期或III期结肠腺癌的受试者。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂进一步降低受试者的肿瘤负荷。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者的肿瘤负荷(诸如结肠肿瘤负担)降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肿瘤负荷降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肿瘤负荷水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肿瘤负荷水平。
在一些情况下，本文公开的FXR激动剂进一步减小受试者的肿瘤大小和/或体积。在一些情况下，该FXR激动剂使受试者的肿瘤大小和/或体积(诸如结肠肿瘤)减小至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肿瘤大小减小约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肿瘤大小是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肿瘤大小。
在另外的实施方案中，本文公开的FXR激动剂减轻受试者中由肿瘤引起的恶病质的影响。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中恶病质(例如由于结肠肿瘤)的影响减轻至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，恶病质的影响减轻约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，恶病质的影响是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中恶病质的影响。
在其它实施方案中，本文公开的FXR激动剂增加患有肿瘤的受试者的存活率。在一些情况下，该FXR激动剂使患有肿瘤(如结肠癌)的受试者的存活率增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，存活率增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，存活率是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的存活率。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是法尼醇X受体激动剂。
在一个方面，本文描述了法尼醇X受体激动剂及其用途。在一个方面，本文描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
X1为CH或N；
R1为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环或者取代或未取代的稠合6元环，在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子；
X3为CR3或N；
R3为H、D、卤素、-CN、-OH、-SH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
每个X4独立地为CH或N；
R4为H、D、F或-CH3；
R5为H、D、F或-CH3；
或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R6独立地为H、D、F、-OH或-CH3；
m为0、1或2；
R7为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
L为不存在、–Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或双环
[1.1.1]亚戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR15-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-或-NR15-；
L1不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
X5为NR8或N；
R8为H、D、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、或者取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R9为H、D、F或-CH3；
Y为-CR10R11-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR17-；
R10为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、-SR12、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-N(R12)2；
R11为H、D、F或-CH3；
或者R9和R11一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基；
R14为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R15为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R16独立地为H、D、卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
n为0、1或2；
R17为-L5-R14；且
L5为不存在、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-CO2-或-C(＝O)N(R15)-。
在另一个方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
X1为CH或N；
R1为H、D、卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、或者取代或未取代的单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、D、卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环，在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子；
X3为CR3或N；
R3为H、D、卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH或N；
R4为H、D、F或-CH3；
R5为H、D、F或-CH3；
或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R6独立地为H、D、F、-OH或-CH3；
m为0、1或2；
R7为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
L为不存在、–Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或双环
[1.1.1]亚戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR15-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-或-NR15-；
L1不存在或为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
X5为NR8或N；
R8为H、D、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R15)2、取代或未取代的C3-C6环烷基、或者取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R9为H、D或-CH3；
Y为-CR10R11-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR17-；
R10为H、D、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、-SR12、-S(＝O)R14、-S(＝O)2R14或-N(R12)2；
R11为H、D或-CH3；
或者R9和R11一起形成桥，该桥为-CH2-或-CH2CH2-；
每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基；
R14为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
R15为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R16独立地为H、D、卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、-NR15S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR15C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R15)2、-NR15C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氘代烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基；
n为0、1或2；
R17为-L5-R14；且
L5为不存在、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-CO2-或-C(＝O)N(R15)-。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列出的备选物的子集。例如，在一些实施方案中，Y为-CR10R11-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-NR17-。在其它实施方案中，Y为-CR10R11-、-O-或-NR17-。在一些实施方案中，Y为–CR10R11-。
在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，L为不存在、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2NR15-、-NR15CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-、-NR15-、亚环丙基、亚环丁基或双环[1.1.1]亚戊基。
在一些实施方案中，L为不存在、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2NR15-、-NR15CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)-、-OC(＝O)NR15-、-NR15C(＝O)O-、-NR15C(＝O)NR15-、-NR15S(＝O)2-、-NR15-、亚环丙基、亚环丁基或双环[1.1.1]亚戊基。
在一些实施方案中，L不存在或为-C≡C-。
在一些实施方案中，R9为H；R11为H；或者R9和R11一起形成桥，该桥为-CH2CH2-。在一些实施方案中，R9为H；且R11为H。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，L不存在。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，R4为H；R5为H；或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2CH2-。
在一些实施方案中，R4为H；R5为H。
在一些实施方案中，R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2CH2-。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，R4为H；R5为H；或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2CH2-。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(VII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(VIII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，R10为H、D、F、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基或-N(R12)2。在一些实施方案中，R10为H、D、F、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-N(R12)2。在一些实施方案中，R10为H、D、F、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在一些实施方案中，R10为H、-OH、-CH3、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。在一些实施方案中，R10为H、-OH或-NH2。
在一些实施方案中，R10为-OH。
在一些实施方案中，X2、X3、X4、X4中的不超过两个为N。
在一些实施方案中，如果两个X4为N，则X2为CR2且X3为CR3；或者如果一个X4为N且另一个X4为CH，则X2和X3中仅一个为N。
在一些实施方案中，含有X2、X3、X4、X4的6元环在环中具有不超过两个N原子。
在一些实施方案中，X2为CR2；X3为CR3或N；每个X4为CH；或者每个X4为N；或者一个X4为N且另一个X4为CH。
在一些实施方案中，X2为CR2；X3为CR3；每个X4为CH；或者每个X4为N；或者一个X4为N且另一个X4为CH。
在一些实施方案中，X2为CR2；X3为CR3；每个X4为CH。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；R2为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环或者取代或未取代的稠合6元环，在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子，该环为取代或未取代的二氢呋喃基、取代或未取代的二氢吡咯基、取代或未取代的二氧戊环基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的异噁唑基或者取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、或者取代或未取代的哒嗪基；R3为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；R2为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环，在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子，该环为取代或未取代的二氢呋喃基、取代或未取代的二氧戊环基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的异噁唑基或者取代或未取代的异噻唑基；R3为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；R2为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；R3为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-SCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；R2为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；R3为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施方案中，R1为-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-SCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；R2为H、D、F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3；R3为H。
在一些实施方案中，R1为-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；R2为H、D、F、Cl、-CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2或-CF3；R3为H。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3；R2为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。
在一些实施方案中，R1为-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OCH3、-OCD3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3；R2为F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCF3。在一些实施方案中，R1为-OH或-OCH3；R2为H、D、F、Cl、-CH3或-CF3。
在一些实施方案中，为/> 在一些实施方案中，/>为/>/>
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在一些实施方案中，X2为N；X3为N；每个X4为CH。
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在一些实施方案中，所述化合物具有式(IX)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，R1为-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-SCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，R1为-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，R8为H、D、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-C(＝O)NHCH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NHCH3、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的氧杂环丁基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、或者取代或未取代的四氢噻喃基。
在一些实施方案中，R8为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的氧杂环丁基、取代或未取代的四氢呋喃基、或者取代或未取代的四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R8为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的氧杂环丁基、取代或未取代的四氢呋喃基、或者取代或未取代的四氢吡喃基。
在一些实施方案中，R8为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R8为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些实施方案中，R8为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或环丙基。在一些实施方案中，R8为-CH(CH3)2或环丙基。
在一些实施方案中，每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或者取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或者取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R12独立地为H、C1-C4烷基、或者取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R12独立地为H或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，当两个R12连接至N原子时，一个R12为H或C1-C4烷基。在一些实施方案中，当两个R12连接至N原子时，一个R12为H或C1-C4烷基且另一个R12为H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，当两个R12连接至N原子时，一个R12为H或C1-C4烷基且另一个R12为H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，当两个R12连接至N原子时，一个R12为H或C1-C4烷基且另一个R12为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，每个R16独立地为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-S(＝O)CH3、-S(＝O)CH2CH3、-S(＝O)CH(CH3)2、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2CH2CH3、-S(＝O)2CH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，每个R16独立地为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2,-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的硫代吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，每个R16独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、取代或未取代的环丙基、或者取代或未取代的环丁基。
在一些实施方案中，每个R16独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、取代或未取代的环丙基、或者取代或未取代的环丁基。
在一些实施方案中，每个R16独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(X)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(XI)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物包括但不限于表1中描述的化合物。
表1
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在一些实施方案中，本文提供了表1中描述的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本文所述化合物为药学上可接受的盐的形式。同样，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。此外，本文所述化合物可以以非溶剂化形式以及采用诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在。本文所述化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
如本文所用的，“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的材料，其不会消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒，即该材料施用于个体时不引起不希望的生物学效应或不以有害的方式与其中所含组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指这样的治疗活性剂的形式：其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。与非离子物质相比，药物盐通常在胃和肠液中更易溶解且更快溶解，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中可能存在选择性溶出，并且这种能力可以被操纵为延迟和持续释放行为的一个方面。而且，因为成盐分子可以与中性形式平衡，因此可以调节通过生物膜的通过。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使本文所述化合物与酸反应以提供“药学上可接受的酸加成盐”而获得。在一些实施方案中，本文所述化合物(即游离碱形式)为碱性并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-酮戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、富马酸单甲酯，萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸；酒石酸(+L)、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，本文所述化合物被制备为盐酸盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，通过使本文所述化合物与碱反应以提供“药学上可接受的碱加成盐”而获得药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述化合物为酸性并且与碱反应。在这类情况下，本文所述化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子替换。在一些情况下，本文所述化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟基甲基)甲胺。在其它情况下，本文所述化合物与氨基酸形成盐，该氨基酸例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，本文提供的化合物被制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，提到的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等分离或纯化化合物的过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述过程中便利地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
在一些实施方案中，本文所述化合物的有机基团(例如烷基、芳环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上加入适当的取代基将减少、最小化或消除这种代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述化合物被同位素标记(例如用放射性同位素)或通过另一种其它手段标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，它们与本文所呈现的各种通式和结构中所列举的那些化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于大自然中通常所发现的原子质量或质量数的原子所替代。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一个方面，同位素标记的本文所述化合物，例如并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面，用同位素如氘替代产生由较高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。在一些实施方案中，本文所述化合物的一个或多个氢原子被氘替代。
在一些实施方案中，本文所述化合物具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心独立地以R或S构型存在。本文所呈现的化合物包括所有非对映异构、对映异构、阻转异构体和差向异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体，及其适当的混合物。
如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或经手性色谱柱分离立体异构体等方法获得各个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐、分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体来将本文所述化合物制备为它们的单个立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述化合物的共价非对映异构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，基于溶解度的差异，通过分离/拆分技术分离非对映异构体。在其它实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合来分离而进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择合成而获得。
在一些实施方案中，将本文所述化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服给药是生物可利用的，而母体药物则不是。前药可以是转运体的基底。另外或备选地，前药在药物组合物中还具有超过母体药物的改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。非限制性地，前药的实例为本文所述化合物，其以酯(“前药”)的形式施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一实例为与酸基键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢以显露活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985和Method inEnzymology,Widder,K.等人,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,第5章,p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其中的每一篇均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基被引入到酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基为前药，其中羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基来提供酯或酰胺(即前药)，其然后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，本文所述化合物被制备为烷基酯前药。
在权利要求书的范围内包括本文所述化合物的前药形式，其中该前药在体内代谢以产生本文所述化合物。在一些情况下，一些本文所述化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在权利要求书的范围内包括本文所述化合物的前药形式，其中该前药在体内代谢以产生本文所述化合物。在一些情况下，一些本文所述化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。在一些实施方案中，本文公开的化合物的前药允许将该化合物靶向递送至胃肠道的特定区域。通过药物的结肠代谢形成药理活性代谢物是用于结肠特异性药物递送系统的常用“前药”方法。
在一些实施方案中，通过以下方式形成前药：以某种方式在药物与载体之间形成共价键，使得在口服给药时，该部分在胃和小肠中保持完整。这种方法涉及前药的形成，前药是母体药物分子的无药理活性的衍生物，其需要在生物环境中自发或酶促转化才能释放出活性药物。前药的形成与母体药物分子相比具有改善的递送特性。某些药物在上胃肠道不利环境中的稳定性问题可以通过前药形成来消除，前药一旦到达结肠，就会转化为母体药物分子。通过位点特异性前药活化的位点特异性药物递送可以通过利用靶位点处的一些特定性质来实现，例如改变的pH或某些酶相对于非靶标组织对于前药转化至药物的高活性。
在一些实施方案中，药物与载体的共价连接形成缀合物。这类缀合物包括但不限于偶氮键缀合物、糖苷缀合物、葡糖苷酸缀合物、环糊精缀合物、右旋糖酐缀合物或氨基酸缀合物。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物然后用于产生所需的效果，包括所需的治疗效果。
本文所公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。本文所公开的化合物的代谢物任选地通过以下方法来鉴定：将化合物施用于宿主并对来自该宿主的组织样品进行分析，或将化合物与肝细胞在体外孵育并对所得化合物进行分析。
在一些实施方案中，本文所述化合物在从胃肠道吸收后后迅速代谢为代谢物，该代谢物具有大大降低的FXR激动剂活性。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在血浆中迅速代谢。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在肠中迅速代谢。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在肝脏中迅速代谢。
化合物的合成
本文所述化合物使用标准合成技术或者使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。
除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
使用标准有机化学技术制备化合物，如描述于例如March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中的技术。可以使用本文所述合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同的化学试剂和其它反应条件。起始材料可从商业来源获得或容易制备。
详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或者对描述该制备的文章提供了参考的适当参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成或者对描述该制备的文章提供了参考的其它适当参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第2次修订和增补版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."OrganicChemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992 Guide to theChemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
本文所述化合物通过以下在方案1至11中描述的通用合成路线来制备。
在一些实施方案中，在本文所述化合物的制备中使用的中间体如方案1中所概述的那样制备。
方案1
在方案1中，取代基X2、X3、X4、R1和R2如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，X为卤素(halide)。在一些实施方案中，X为氯、溴或碘。
在一些实施方案中，硼酸酯I-2与卤化物I-1在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应以提供I-3。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括使用钯。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4以及适当的碱、适当的溶剂或溶剂混合物、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱，如Na2CO3或Cs2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂或溶剂混合物是二氧杂环己烷、乙腈、DME/EtOH或乙醇。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约50℃或约100℃下约2小时至约18小时(过夜)。
在一些实施方案中，使I-3经受合适的氢化条件，随后在适当的酸性条件下处理以提供环己酮I-4。在一些实施方案中，合适的氢化条件包括使用钯。钯催化的氢化条件包括在适当的温度下，在合适的溶剂如EtOAc、乙醇、甲醇或这些溶剂的组合中使用10％Pd/C和氢气(1atm)适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的时间长度是在大约室温下约4.5小时至约18小时(过夜)。在一些实施方案中，适当的酸性条件包括水和甲苯中的甲酸，在适当温度下持续合适的时间长度。在一些实施方案中，在适当温度下合适的时间长度是在约120℃下约4小时。在一些实施方案中，在适当温度下合适的时间长度是在回流下约18小时(过夜)。在一些实施方案中，适当的酸性条件包括在丙酮和水中的PPTS，在适当温度下持续合适的时间长度。在一些实施方案中，在适当温度下合适的时间长度是在约60℃下约10小时。在一些实施方案中，适当的酸性条件包括3M HCl和THF，在适当温度下持续合适的时间长度。在一些实施方案中，在适当温度下合适的时间长度是在约60℃下约3小时至大约过夜。
在一些实施方案中，I-4在合适的一碳同系化条件下反应以提供I-5。在一些实施方案中，合适的一碳同系化条件包括使用鏻试剂。在一些实施方案中，合适的一碳同系化条件包括在适当的温度下，采用适当的溶剂，用适当的碱预处理(甲氧基甲基)三苯基鏻[Ph3P+CH2OCH3 Cl-]适当的时间长度，之后添加环己酮I-4。在一些实施方案中，适当的碱是NaHMDS。在一些实施方案中，适当的碱是KHMDS或LiHMDS。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，在适当的温度下添加环己酮I-4之前的适当时间长度是在约0℃下约30分钟至约2小时。在一些实施方案中，在添加I-4之后，反应在约0℃下继续另外约30分钟至约3小时。在一些实施方案中，使反应升温至大约室温过夜。
在一些实施方案中，然后在合适的酸性条件下对I-5进行处理以提供顺式和反式醛I-6的混合物。在一些实施方案中，合适的酸性条件包括水/甲苯中的甲酸，在约120℃至约130℃下持续约2小时至大约过夜。在一些实施方案中，合适的酸性条件包括THF中的HCl，在约60℃下约1小时或约6小时。在一些实施方案中，醛I-6在适当碱性条件下的进一步处理提供了大部分为反式的醛I-6。在一些实施方案中，合适的碱性条件包括在合适的溶剂混合物如H2O、EtOH和PhMe中的NaOH，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，使用THF代替PhMe。在一些实施方案中，在适当温度下适当的时间长度是在大约室温下约5.5小时至大约过夜。在一些实施方案中，适当的碱性条件包括在合适的溶剂如MeOH中的NaOMe，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，在适当温度下的适当时间长度是在大约室温下约4小时至约18小时。在一些实施方案中，经由结晶或色谱法的进一步纯化提供纯的反式醛I-6。
在一些实施方案中，在本文所述化合物的制备中使用的中间体如方案2中所概述的那样制备。
方案2
在方案2中，取代基X2、X3、X4、R1、R2和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，R6为烷基。在一些实施方案中，R6为甲基。在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为氯、溴或碘。
在一些实施方案中，将II-1冷却至合适的温度，在合适的金属-卤素交换条件下与适当的溶剂在适当温度下反应适当的时间，然后与合适的酮II-2在适当温度下反应适当的时间，以提供II-3。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括有机金属试剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，该有机金属试剂是烷基锂。在一些实施方案中，该烷基锂是正丁基锂。在一些实施方案中，在添加有机金属试剂之前，将II-1冷却至约-78℃。在一些实施方案中，在添加适当的酮II-2之前，使II-1在约-78℃下反应约两个小时。在一些实施方案中，在添加酮II-2之后，使中间体有机金属试剂反应约3小时。在一些实施方案中，在添加酮II-2之后，使中间体有机金属试剂在约-78℃下反应。
在一些实施方案中，使醇II-3在适当的还原条件下与适当的溶剂在适当温度下反应适当的时间，以形成脱水产物和还原产物的混合物。在一些实施方案中，条件包括使用三氟乙酸和甲硅烷基氢化物。在一些实施方案中，该甲硅烷基氢化物是三乙基硅烷。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，温度为约0℃至大约室温或约0℃。在一些实施方案中，适当的时间是大约过夜或大约1小时。在一些实施方案中，使还原产物和脱水产物的混合物在适当条件下与适当的溶剂在适当温度下反应适当的时间，以形成酮。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲酸、甲苯和水的混合物。在一些实施方案中，适当的温度是约130℃。在一些实施方案中，适当的时间是大约过夜。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲酸、THF和水的混合物。在一些实施方案中，适当的温度是约80℃。在一些实施方案中，适当的时间是约18小时。在一些实施方案中，在适当的还原条件下用适当的溶剂在适当的温度下将含有脱水副产物的该酮充分还原适当的时间，以形成II-4。在一些实施方案中，适当的还原条件包括使用氢作为还原剂。在一些实施方案中，氢处于约15psi或约30psi的压力下。在一些实施方案中，烯烃还原包括使用钯催化剂。在一些实施方案中，该钯催化剂是10％碳载钯。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯和浓HCl。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，温度是大约室温。在一些实施方案中，适当的时间是约30分钟至约18小时。
在一些实施方案中，II-4在适当的溶剂中和适当的温度下用亲电子试剂R6X预处理。在一些实施方案中，该亲电子试剂是烷基卤化物。在一些实施方案中，X为氯、溴或碘。在一些实施方案中，该亲电子试剂是碘甲烷。在一些实施方案中，温度是约-78℃。在一些实施方案中，使混合物进一步与碱在适当的温度下反应适当的时间，以形成烷基化产物。在一些实施方案中，该碱是二异丙基二氨基锂。在一些实施方案中，适当的时间是约2小时。在一些实施方案中，温度是约-78℃。在一些实施方案中，进一步让混合物在合适的时间长度内升温至大约室温。在一些实施方案中，合适的时间长度是大约过夜。
在一些实施方案中，如方案1所述，将酮II-4转化为醛II-7。
或者，在一些实施方案中，II-4在合适的一碳同系化条件下反应以提供烯烃II-5。在一些实施方案中，合适的一碳同系化条件包括使用鏻试剂。在一些实施方案中，合适的一碳同系化条件包括在添加环己酮之前，在适当的温度下，在适当的溶剂中，用适当的碱预处理甲基三苯基溴化鏻[Ph3P+CH3 Br-]适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的碱是有机碱。在一些实施方案中，适当的碱是醇盐碱。在一些实施方案中，适当的碱是叔丁醇钾。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲苯。在一些实施方案中，在添加酮之前的适当时间是约30min。在一些实施方案中，在添加酮之前的反应温度是约100℃。在一些实施方案中，在适当的温度下将酮II-4加入适当的溶剂中持续适当的时间长度。在一些实施方案中，在添加酮之后，反应温度是约50℃。在一些实施方案中，将该酮加入甲苯中。在一些实施方案中，该酮在合适的温度下进一步反应合适的时间长度。在一些实施方案中，该酮在约100℃下进一步反应。在一些实施方案中，该酮进一步反应约2小时。
在一些实施方案中，使烯烃II-5经受水合条件以形成II-6。在一些实施方案中，该水合条件包括先用还原剂处理，随后用氧化剂处理。该还原剂在适当的溶剂中与II-5在适当的温度下反应适当的时间长度。在一些实施方案中，该还原剂是硼烷。在一些实施方案中，该还原剂是BH3-SMe2。在一些实施方案中，该还原剂与II-5在THF中反应。在一些实施方案中，反应温度是约0℃。在一些实施方案中，该反应在添加还原剂后进行约一小时。在一些实施方案中，该反应进一步在大约室温下继续。在一些实施方案中，该反应进一步继续约3小时。在一些实施方案中，在适当的温度下，在适当的溶剂中，用氧化剂进一步氧化中间体硼烷产物适当的时间长度，以形成醇II-6。在一些实施方案中，该氧化剂是30％H2O2。在一些实施方案中，该氧化反应在碱的存在下进行。在一些实施方案中，该碱是NaOH。在一些实施方案中，该溶剂是H2O。在一些实施方案中，适当的时间长度是大约过夜。在一些实施方案中，适当的温度是大约室温。
在一些实施方案中，使醇II-6经受氧化剂以形成醛II-7。在一些实施方案中，该氧化剂是在适当溶剂中的Swern氧化剂，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，该Swern氧化剂由DMSO和草酰氯形成。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，用于Swern氧化剂形成的适当温度是约-78℃。在一些实施方案中，用于Swern氧化剂形成的适当时间是30min。在一些实施方案中，II-6在约-78℃下与Swern氧化剂反应。在一些实施方案中，II-6与Swern氧化剂反应约一小时。在一些实施方案中，然后在适当温度下添加碱持续适当的时间长度。在一些实施方案中，该碱是胺碱。在一些实施方案中，该胺碱是三乙胺。在一些实施方案中，适当的温度是约-78℃。在一些实施方案中，添加碱后的适当反应时间是约一小时。在一些实施方案中，氧化产生II-7，其为顺式和反式异构体的混合物。
在一些实施方案中，在适当的溶剂中，在适当的温度下，经过适当的时间，用适当的试剂将II-7的顺式/反式混合物平衡至大部分为反式II-7。在一些实施方案中，适当的试剂是碱。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，适当的溶剂是混合物，如H2O、EtOH和PhMe。在一些实施方案中，适当的时间是约3小时。在一些实施方案中，适当的温度是大约室温。在一些实施方案中，通过结晶或色谱法的进一步纯化提供纯的反式醛II-7。
在一些实施方案中，在本文所述化合物的制备中使用的中间体如方案3中所概述的那样制备。
方案3
在方案3中，取代基X2、X3、X4、R1、R2和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，R6为烷基。在一些实施方案中，R6为甲基。
在一些实施方案中，在适当的温度下，在适当的溶剂中，将酮III-1用碱处理适当的时间长度，以与适当的碱形成烯醇化物。在一些实施方案中，该碱是有机碱。在一些实施方案中，该有机碱是LiHMDS。在一些实施方案中，烯醇化物形成在约-78℃下发生。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，适当的时间是大约一小时。在一些实施方案中，在适当的温度下，将酮III-1的烯醇化物与合适的亲电子试剂在适当的溶剂中反应适当的时间长度，以形成烯醇醚III-2。在一些实施方案中，该亲电子试剂形成硫酸酯。在一些实施方案中，该亲电子试剂是PhNTf2。在一些实施方案中，适当的温度是约-78℃，并且适当的时间是约2小时。在一些实施方案中，将反应在合适的一段时间内进一步升温至合适的温度。在一些实施方案中，合适的温度是大约室温持续大约过夜。
在一些实施方案中，硼酸III-3在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下与烯醇三氟甲磺酸酯III-2反应以提供III-4。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2以及适当的碱、适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱，如Na2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷/水混合物。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约30℃下约6小时。
在一些实施方案中，使III-4经受合适的烯烃还原条件，然后在适当的酸性条件下处理以提供环己酮III-5。在一些实施方案中，合适的还原条件包括钯催化的氢化条件。在一些实施方案中，钯催化的氢化条件包括在适当的温度下，在适当的溶剂如EtOAc中使用10％Pd/C与氢气(1atm)适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的时间长度是在大约室温下大约过夜。在一些实施方案中，适当的酸性条件包括在适当的温度下使用水和甲苯中的甲酸持续合适的时间长度。在一些实施方案中，在适当温度下合适的时间长度是在约120℃下大约过夜
在一些实施方案中，分别如方案1和方案2所示，将酮III-5转化为醛I-6或II-7。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案4中所概述的那样制备。
方案4
在方案4中，取代基Y、X1、X2、X3、X4、R1、R2和R8如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为碘或溴。
在一些实施方案中，反式醛IV-1在合适的还原胺化条件下与适当的苯胺IV-2反应。在一些实施方案中，合适的还原胺化条件包括在适当的温度下，在适当的溶剂如DCE或DCM中使用合适的还原剂和乙酸持续合适的时间长度。在一些实施方案中，使用NaBH(OAc)3作为还原剂。在一些实施方案中，适当的温度是大约室温。在一些实施方案中，合适的时间长度是约一小时至约2.5小时。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在适当的溶剂如甲醇中的乙酸，在适当的温度下持续合适的时间长度，之后添加还原剂。在一些实施方案中，适当的温度和时间是大约室温持续约5分钟至约4小时。在一些实施方案中，然后使反应在适当的温度下进一步经受合适的还原剂，如NaBH3CN，持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的时间长度是在大约室温下大约过夜。
在一些实施方案中，用酰氯对胺IV-3的酰化得到化合物IV-4。合适的酰化条件包括但不限于在合适的溶剂如DCM或甲苯中使用合适的碱，如TEA或吡啶，在合适的温度下持续适当的时间长度，例如大约室温至约80℃下持续约1小时至大约过夜。在一些实施方案中，吡啶既用作碱又用作溶剂。其它合适的条件包括添加DMAP。
在一些实施方案中，硼酸酯IV-5可使用硼-卤素交换条件由IV-4制备。合适的硼-卤素交换条件包括但不限于使用合适的有机金属试剂和合适的硼试剂。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂包括钯。在一些实施方案中，合适的硼试剂包括双(频哪醇)二硼。在一些实施方案中，合适的钯催化的硼-卤素交换条件包括在适当的溶剂中，Pd(dppf)Cl2以及适当的碱，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是乙酸盐碱，如KOAc。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲苯。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约4小时至大约过夜和约100℃至约115℃。
在一些实施方案中，硼酸酯IV-5在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下与杂芳基卤化物反应以提供IV-6。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是杂芳基溴化物。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是吡唑基卤化物。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括使用钯。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4以及适当的碱、适当的溶剂、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱，如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷或DMF。在一些实施方案中，水是共溶剂。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约50℃至约80℃下约10min至约4小时。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约80℃下为约0.5小时至约6小时。
在一些实施方案中，使芳基卤化物IV-4与硼试剂在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应以提供IV-6。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基硼酸。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基硼酸酯。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基频哪基硼酸酯。在一些实施方案中，该杂芳基硼试剂是吡唑基硼试剂。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4以及适当的碱、适当的溶剂、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱，如Cs2CO3、Na2CO3或K2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷/水或DMF/水的混合物。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约50℃至约100℃或约80℃下约10min至约2小时。
在一些实施方案中，Y含有受保护的醇。在一些实施方案中，Y被甲硅烷基醚保护。在一些实施方案中，使用包括适当溶剂、温度和时间的合适的脱保护条件除去保护基团以产生游离醇，从而产生IV-6。在一些实施方案中，合适的脱保护条件包括使用HCl水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是水、THF、甲醇或溶剂的组合。在一些实施方案中，在适当温度下的适当时间是在约0℃至大约室温下约30min至约1小时。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案5中所概述的那样制备。
方案5
在方案5中，取代基Y、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R4、R5、R6、R8和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为碘或溴。在一些实施方案中，R为烷基。在一些实施方案中，R为氢。
在一些实施方案中，硼试剂V-1在适当的金属催化的交叉偶合反应条件下与杂芳基卤化物V-2反应以提供V-3。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是杂芳基溴化物或杂芳基碘化物。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是吡唑基卤化物。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2以及适当的碱、适当的溶剂、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱，如K2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷/水混合物。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约80℃下约4小时。
在一些实施方案中，使芳基卤化物V-4与硼试剂V-5在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应以提供V-3。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基硼酸。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基硼酸酯。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基频哪基硼酸酯。在一些实施方案中，该杂芳基硼试剂是吡唑基硼试剂。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2以及适当的碱、适当的溶剂、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱，如K2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷/水混合物。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约90℃下约20min。
在一些实施方案中，使醛在合适的还原胺化条件下与苯胺V-3反应以形成胺V-9。在一些实施方案中，合适的还原胺化条件包括在适当的温度下，在适当的溶剂如DCE或DCM中使用合适的还原剂持续合适的时间长度。在一些实施方案中，添加乙酸。在一些实施方案中，使用NaBH(OAc)3作为还原剂。在一些实施方案中，适当的温度是大约室温。在一些实施方案中，合适的时间长度是约一小时至大约过夜。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在适当的溶剂如甲醇中的乙酸，在适当的温度下持续合适的时间长度，之后添加还原剂。在一些实施方案中，适当的温度和时间是大约室温持续约5分钟至约4小时。在一些实施方案中，使反应在适当的温度下经受合适的还原剂如NaBH3CN持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的时间长度是在大约室温下大约过夜。
在一些实施方案中，用酰氯对苯胺V-9的酰化得到酰胺V-10。合适的酰化条件包括但不限于在合适的溶剂如DCM、甲苯或吡啶中使用合适的碱，如TEA或吡啶，在合适的温度下持续适当的时间长度，例如约0℃至约50℃或约0℃至约80℃持续约10min至大约过夜。其它合适的条件包括添加DMAP。
在一些实施方案中，Y含有受保护的醇。在一些实施方案中，Y被甲硅烷基醚保护。在一些实施方案中，使用包括适当溶剂、温度和时间的合适的脱保护条件除去保护基团以产生游离醇，从而产生V-10。在一些实施方案中，合适的脱保护条件包括使用HCl水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是水、THF、甲醇或溶剂的组合。在一些实施方案中，在适当温度下的适当时间是在约0℃至大约室温下为约30min至约1小时。
在一些实施方案中，硼试剂V-6在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下与杂芳基卤化物V-7反应以提供V-8。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是杂芳基溴化物或杂芳基碘化物。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是吡唑基卤化物。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(dppf)Cl2以及适当的碱、适当的溶剂、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱，如Na2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷、乙醇和水的混合物。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约80℃下大约过夜。
在一些实施方案中，使V-8经受合适的硝基还原条件以提供苯胺V-3。合适的硝基还原条件包括钯催化的氢化条件。在一些实施方案中，合适的钯催化的氢化条件包括在适当的温度下，在合适的溶剂如甲醇中使用10％Pd/C和氢气(1atm)适当的时间时间长度。在一些实施方案中，适当的条件包括在水中添加HCl。在一些实施方案中，适当温度下的适当时间长度是在大约室温下大约一小时。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案6中所概述的那样制备。
方案6
在方案6中，取代基X1、X2、X3、X4、R1、R2、R4、R5、R6、R8、R12和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。
在一些实施方案中，通过使用合适的碱和合适的溶剂如THF，在合适的温度下经过合适的时间长度，采用R12X对VI-1的O-烷基化来制备化合物VI-2。在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，合适的碱是NaH。在一些实施方案中，在添加卤化物R12X之前，在适当的温度下用合适的碱预处理化合物VI-1适当的时间长度，例如在约0℃下约0.5h。在一些实施方案中，适当的时间和温度是在约60℃下大约过夜。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案7中所概述的那样制备。
方案7
在方案7中，取代基X1、X2、X3、X4、R1、R2、R4、R5、R6、R8和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。
在一些实施方案中，使VII-1经受适当的酸性条件以提供胺VII-2。在一些实施方案中，适当的酸性条件包括在合适的溶剂如DCM中使用TFA，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的酸性条件包括在合适的溶剂如二氧杂环己烷中使用HCl，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间长度是约0℃至大约室温下持续约0.5小时至约2小时。
在一些实施方案中，在本文所述化合物的制备中使用的中间体如方案8中所概述的那样制备。
方案8
在方案8中，取代基X2、X3、X4、R1和R2如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为氯、溴或碘。
在一些实施方案中，将卤化物VIII-1冷却至合适的温度，在合适的金属-卤素交换条件下与适当的溶剂在适当的温度下反应适当的时间，然后在适当的温度下与适当的酮VIII-2反应适当的时间，提供叔醇。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括有机金属试剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，该有机金属试剂是烷基锂。在一些实施方案中，该烷基锂是正丁基锂。在一些实施方案中，在添加有机金属试剂之前，将VIII-1冷却至约-78℃。在一些实施方案中，在添加适当的酮VIII-2之前，使VIII-1在约-78℃下反应约1小时。在一些实施方案中，VIII-1在添加酮VIII-2之后反应约2小时。在一些实施方案中，用于使VIII-1和酮VIII-2反应的适当温度是约-78℃。在一些实施方案中，该叔醇在适当的烯丙基化条件下反应，该条件包括在适当的温度下在适当的溶剂中使用烯丙基化试剂和路易斯酸持续适当的时间，以形成VIII-3。在一些实施方案中，适当的烯丙基化试剂是烯丙基三甲基硅烷。在一些实施方案中，适当的路易斯酸是BF3-OEt2。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约-78℃下持续约1小时。在一些实施方案中，使反应进一步升温至大约室温持续大约过夜。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃下持续大约过夜。
在一些实施方案中，在适当的溶剂中，在适当的温度下，VIII-3在合适的氧化裂解条件下反应适当的时间段，以产生VIII-4。在一些实施方案中，氧化裂解条件包括使用锇试剂和N-甲基吗啉N-氧化物来形成中间体二醇。在一些实施方案中，该锇试剂是OsO4或K2OsO4-2H2O。在一些实施方案中，适当的溶剂是ACN/水混合物。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃至大约室温持续大约过夜。在一些实施方案中，在适当的氧化裂解条件下，在适当的溶剂中，在适当的温度下，经过适当的时间段，将该二醇裂解以形成VIII-4。在一些实施方案中，适当的氧化裂解条件包括使用NaIO4。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF/水混合物。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃至大约室温持续大约过夜。
在一些实施方案中，将VIII-4在合适的还原条件下还原成伯醇，然后在合适的卤化条件下卤化以产生VIII-5。在一些实施方案中，合适的还原条件包括使用硼氢化物试剂。在一些实施方案中，还原条件包括在适当溶剂中使用NaBH4，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃下持续约1小时。在一些实施方案中，使反应升温至大约室温持续大约过夜。在一些实施方案中，使该醇在合适的卤化条件下反应以产生烷基卤化物。在一些实施方案中，合适的卤化条件是溴化条件，其包括在适当的初始温度下在适当的溶剂中使用CBr4，随后在适当的温度下在适当的溶剂中使用PPh3持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是卤化溶剂，如DCM。在一些实施方案中，适当的初始温度是约0℃。在一些实施方案中，添加PPh3后的适当温度和时间是约0℃下持续约1小时。在一些实施方案中，用于添加PPh3的适当溶剂是THF。在一些实施方案中，使反应进一步升温至大约室温持续大约过夜。
在一些实施方案中，使VIII-5经受分子内烷基化条件以形成VIII-6。在一些实施方案中，分子内烷基化条件包括合适的碱。在一些实施方案中，合适的碱是在适当溶剂中的二异丙基氨基锂，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的溶剂是HMPA和THF的混合物。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间长度是约-78℃下持续约3小时或约-78℃至室温下持续大约过夜。
在一些实施方案中，通过合适的还原条件将酯VIII-6还原成醇，然后通过合适的氧化条件将其氧化成醛VIII-7。在一些实施方案中，合适的还原条件包括在适当的溶剂中使用DIBALH，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约-78℃下持续约1小时。在一些实施方案中，使反应进一步升温至大约室温持续约两个小时以产生醇。在一些实施方案中，合适的氧化条件是基于铬的氧化。在一些实施方案中，合适的氧化条件包括在适当的溶剂中使用PCC，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，添加硅胶。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度为大约室温持续约2小时。或者，在一些实施方案中，氧化条件包括在适当的溶剂中使用草酰氯和DMSO与胺碱，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的胺碱是TEA。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间长度是约-78℃下持续约1小时。
在一些实施方案中，在本文所述化合物的制备中使用的中间体如方案9中所概述的那样制备。
方案9
在一些实施方案中，使IX-1经受醇保护条件以形成双甲硅烷基中间体，随后经受水解条件以形成IX-2。在一些实施方案中，醇保护条件包括在适当的溶剂中使用TBSCl和适当的碱，在适当的温度下持续适当的一段时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是DMF。在一些实施方案中，适当的碱是咪唑。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是大约室温下持续约2小时。在一些实施方案中，使中间体甲硅烷基酯经受水解条件以形成IX-2。在一些实施方案中，水解条件包括在适当的温度下，在适当的溶剂中用碱处理适当的一段时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是EtOH、H2O、THF的混合物。在一些实施方案中，适当的碱是K2CO3。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是大约室温下持续约3小时。
在一些实施方案中，在氯化条件下，化合物IX-2被转化为酰氯IX-3。在一些实施方案中，氯化条件包括在合适的温度下，在合适的溶剂中使用(氯亚甲基)二甲基氯化铵和碱。在一些实施方案中，合适的碱是无水K2CO3。在一些实施方案中，合适的温度是约0℃。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲苯。在一些实施方案中，添加IX-2，并将混合物在合适的温度下搅拌合适的时间，以产生IX-3。在一些实施方案中，合适的温度和合适的时间是大约室温持续约0.5小时至约1小时。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案10中所概述的那样制备。
方案10
在方案10中，取代基Y、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R6、R8和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。
在一些实施方案中，使醇X-1在合适的卤化条件下反应以产生烷基卤化物X-2。在一些实施方案中，合适的卤化条件是溴化条件，包括在适当的初始温度下在适当的溶剂中使用CBr4，随后在适当的温度下在适当的溶剂中使用PPh3适当的时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是卤化溶剂，如DCM。在一些实施方案中，适当的初始温度是约0℃。在一些实施方案中，添加PPh3后的适当温度和时间是约0℃下持续约1小时。在一些实施方案中，使反应进一步升温至大约室温持续大约过夜。
在一些实施方案中，酰氯对胺X-3的酰化得到化合物X-4。合适的酰化条件包括但不限于在合适的温度例如约0℃下在合适的溶剂如DCM或甲苯中使用合适的碱，如吡啶。在一些实施方案中，在适当的温度下在适当的溶剂中添加酰氯持续适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲苯。在一些实施方案中，适当的温度是约0℃，然后升温至室温适当大约过夜。
在一些实施方案中，在合适的温度下经过合适的时间长度，通过在合适的溶剂如DMF中使用溴化物X-2和合适的碱对X-4的N-烷基化来制备化合物X-5。合适的碱包括NaH。在一些实施方案中，在添加溴化物X-2之前，将化合物X-4在适当的温度下用合适的碱预处理适当的时间长度，例如在约0℃至大约室温下约两个小时。在一些实施方案中，添加溴化物X-2后的适当时间和温度是大约室温持续大约过夜。在一些实施方案中，Y含有受保护的醇。在一些实施方案中，Y被甲硅烷基醚保护。在一些实施方案中，使用包括适当溶剂、温度和时间的合适的脱保护条件除去保护基团以产生游离醇，从而产生X-5。在一些实施方案中，合适的脱保护条件包括使用氟化物试剂。在一些实施方案中，该氟化物试剂是NH4F。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲醇。在一些实施方案中，在适当温度下的适当时间是在约60℃下大约过夜。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案11中所概述的那样制备。
方案11
在方案11中，取代基Y、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R4、R5、R6、R8和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，X为合适的交叉偶合取代基。在一些实施方案中，X为卤素。在一些实施方案中，X为氯、溴或碘。
在一些实施方案中，化合物XI-1在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下与合适的乙炔源反应以提供XI-2。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的乙炔源是三甲基甲硅烷基乙炔。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(PPh3)2Cl2、铜催化剂，以及适当的碱、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该铜催化剂是CuI。在一些实施方案中，该碱是胺碱，如TEA。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约90℃下约6小时。在一些实施方案中，在交叉偶合之后，在包括适当溶剂、温度和时间的合适的脱保护条件下除去TMS-基团，以形成XI- 2。在一些实施方案中，合适的脱保护条件包括使用氟化物试剂。在一些实施方案中，该氟化物试剂是NH4F。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲醇。在一些实施方案中，适当的时间是在约60℃下约一小时。
在一些实施方案中，乙炔XI-2在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下与合适的杂芳族卤化物反应以提供XI-3。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的杂芳族卤化物是吡唑基卤化物。在一些实施方案中，该杂芳族卤化物是杂芳族碘化物。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括Pd(PPh3)2Cl2、铜催化剂，以及适当的碱、适当的时间和适当的温度。在一些实施方案中，该铜催化剂是CuI。在一些实施方案中，该碱是胺碱，如TEA。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是在约80℃至约90℃或约70℃至约90℃下约1小时。
在一些实施方案中，Y含有受保护的醇。在一些实施方案中，Y被甲硅烷基醚保护。在一些实施方案中，使用包括适当溶剂、温度和时间的合适的脱保护条件除去保护基团以产生游离醇，从而产生XI-3。在一些实施方案中，合适的脱保护条件包括使用HCl水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是水、THF、甲醇或溶剂的组合。在一些实施方案中，在适当温度下的适当时间是在约0℃至大约室温下约30min至约1小时。
在一些实施方案中，如实施例中所述制备化合物。
某些术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给定的定义。术语“包括”以及其它形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。本文中所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。仅举例而言，被称为“C1-C4”的基团表示该部分中存在一到四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，“C1-C4烷基”表示该烷基中存在一到四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指脂肪族烃基团。烷基为支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”具有1-10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，诸如“1至10”的数值范围是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等一直到并包括10个碳原子组成，虽然本定义也涵盖其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”是指二价烷基基团。任何以上提到的单价烷基可通过从烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基是C1-C6亚烷基。在其它实施方案中，亚烷基是C1-C4亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含2个碳原子(例如，C2亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含2-4个碳原子(例如，C2-C4亚烷基)。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘替代的烷基。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的剩余部分，它们可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的剩余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基氨基(alkylamine)”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
术语“芳香族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族的”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳或氮原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环系。该术语因而区分了碳环与“杂环”，杂环中的环骨架含有至少一个不是碳的原子。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。碳环包括环烷基和芳基。
如本文所用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基是单价或双价的(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)都是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且附接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环环烷基。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。
术语“卤代”或可替代的“卤素”或“卤”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分附接。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语“亚杂烷基”是指二价杂烷基基团。
术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的芳香杂环(也被称为杂芳基)和杂环烷基环(也被称为杂脂环基团)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3-10个原子，且条件是任何环都不包含两个相邻的O或S原子。在一些实施方案中，杂环是单环、双环、多环、螺环或桥环化合物。非芳族杂环基团(也称作杂环烷基)包括在其环系中具有3-10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5-10个原子的环。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳香族杂环基团的示例有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吡咯-2-基、二氢吡咯-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基团的示例有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。只要可能的话，前述基团是C连接的(或C-联结的)或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，由咪唑衍生的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都是芳族的。
术语“杂芳基”或者“杂芳香族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”或“非脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团不存在，从而允许在剩下的所述基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。通常认为化学部分是嵌入或附加到分子的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提到的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，该另外的基团单独地且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在其它一些实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案，取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环的或环的)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
本文对于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对被治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。
本文使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的术语“共同施用”或类似用语意在涵盖对单一患者施用选定的多种治疗剂，并且意在包括通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的体征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降所需要的。在任意单独的情况中，适当的“有效量”任选地使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
如本文使用的术语“增强”意指在效力或持续时间上增加或延长所需的效果。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效能或持续时间上提高或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指在所需系统中，足以增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指将活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂作为单独的实体同时、并行或相继地向患者施用，没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
术语“药盒”和“制品”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳纲的任意成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其它猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物为人。
本文使用的术语“治疗”或“处理”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、使疾病或病况消退、缓解疾病或病况引起的状况，或者停止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，将本文所述化合物配制为药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有利于将活性化合物加工为可药用的制品。合适的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，其公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述化合物单独施用或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述化合物和组合物的施用可以通过能够将化合物递送到作用部位的任何方法来实现。这些方法包括但不限于经由肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮肤内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、颊部和局部(包括皮内、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)给药来递送，尽管最合适的途径可取决于例如接受者的病况和病症。仅举例而言，本文所述化合物可局部施用于需要治疗的区域，例如通过手术期间的局部输注、局部应用(例如乳膏或软膏)、注射、导管或植入物。施用也可以通过直接注射至病变组织或器官的部位。
在一些实施方案中，适于口服给药的药物组合物呈现为各自含有预定量的活性成分的离散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂；呈现为粉末或颗粒；呈现为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者呈现为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。在一些实施方案中，活性成分呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行制备，其任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕并被配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。供口服施用的所有制剂应当处于适合此类给药的剂量。推入配合胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁和可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。糖衣丸芯具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中，以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射例如通过快速浓注或连续输注进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。组合物可以采用诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。组合物可以提供于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)条件储存，其在临使用前仅需要添加无菌液体载体，例如，盐水或无菌无热原水。即时注射溶液和悬浮液可以从前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。
药物组合物也可以配制成贮库型(depot)制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐。
对于颊部或舌下给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在风味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物也可以配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
药物组合物可以局部施用，即非全身施用。这包括将本发明化合物外施于表皮或口腔以及将此类化合物滴入耳、眼和鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相反，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适用于局部给药的药物组合物包括适合穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制品，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合施用于眼、耳或鼻的滴剂。对于局部施用，活性成分可占制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％(重量)。
用于吸入给药的药物组合物方便地从吹入器、喷雾器加压包装或其它方便的递送气雾剂喷雾的装置递送。加压包装可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。或者，对于吸入或吹入给药，药物制剂可以采用干粉组合物的形式，例如该化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂量形式提供，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，可以借助吸入器或吹入器从中施用该粉末。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以这样的方式配制，以实现将化合物递送至胃肠道的特定区域。例如，本文公开的化合物与生物粘附性聚合物、pH敏感性包衣、时间依赖性可生物降解的聚合物、微生物群落激活的系统等一起配制用于口服递送，以实现将化合物递送至胃肠道的特定区域。
在一些实施方案中，配制本文公开的化合物以提供该化合物的控制释放。控制释放是指本文所述化合物在延长的一段时间内根据所需曲线从其所掺入的剂型中的释放。控制释放曲线包括例如持续释放、延长释放、脉冲式释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线将药剂在延长的一段时间内递送至受试者。与常规的快速释放剂型相比，这样的释放速率可以在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而提供更长的药理学反应，同时使副作用最小化。这类更长的反应时间提供了许多固有的好处，这是相应的短效立即释放制品所无法实现的。
将完整的治疗性化合物递送到胃肠道的特定区域(例如结肠)的方法包括：
(i)用聚合物进行包衣：通过用仅在结肠中降解的合适的聚合物对药物分子进行包衣，可以将完整分子递送到结肠而不会在肠的上部吸收。
(ii)用pH敏感性聚合物进行包衣：大多数肠溶的和结肠靶向的递送系统是基于填充到常规硬明胶胶囊中的片剂或微丸的包衣。最常用的pH依赖性包衣聚合物是甲基丙烯酸共聚物，通常被称为S，更具体地是/>L和/>S。/>L100和S100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
(iii)用可生物降解的聚合物进行包衣；
(iv)包埋到基质中；
(v)包埋到可生物降解的基质和水凝胶中；
(vi)包埋到pH敏感性基质中；
(vii)定时释放系统；
(viii)氧化还原敏感性聚合物；
(ix)生物粘附系统；
(x)用微粒进行包衣；
(xi)渗透控制的药物递送；
结肠靶向药物递送或控制释放系统的另一种方法包括将药物包埋到聚合物基质中以将其捕获并在结肠中释放。这些基质可以是pH敏感的或可生物降解的。基于基质的系统，如基于多基质(MMX)的延迟释放片剂，确保了药物在结肠中的释放。
用于将治疗剂靶向递送至胃肠道特定区域的其它药学方法是已知的。ChourasiaMK,Jain SK,Pharmaceutical approaches to colon targeted drug deliverysystems.,J Pharm Pharm Sci.2003年1-4月；6(1):33-66。Patel M,Shah T,AminA.Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit RevTher Drug Carrier Syst.2007；24(2):147-202。Kumar P,Mishra B.Colon targeteddrug delivery systems--an overview.Curr Drug Deliv.2008年7月；5(3):186-98。Vanden Mooter G.Colon drug delivery.Expert Opin Drug Deliv.2006年1月；3(1):111-25。Seth Amidon,Jack E.Brown和Vivek S.Dave,Colon-Targeted Oral Drug DeliverySystems:Design Trends and Approaches,AAPS PharmSciTech.2015年8月；16(4):731–741。
应当理解，除了以上特别提到的成分之外，本文所述化合物和组合物还可包括本领域中关于所讨论的制剂类型而言常规的其它药剂，例如适合于口服给药的那些药剂可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中将会受益于施用FXR激动剂的疾病或病况的药物。在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文描述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量对所述哺乳动物施用药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
本文公开了联合施用FXR激动剂与另外的治疗剂的方法。在一些实施方案中，另外的治疗剂包括用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况、酒精性或非酒精性肝病、炎症相关肠病或细胞增殖性病症的治疗剂。
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已患有该疾病或病况的患者。对于该用途有效的量取决于疾病或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状态、体重和对药物的反应，以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围确定临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或者处于特定疾病、病症或病况风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在此应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对这种应用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应，以及主治医师的判断。在一个方面，预防性处理包括对先前经历所治疗的疾病的至少一种症状并且目前处于缓解期的哺乳动物施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防疾病或病况的症状反复。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期施用化合物，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续期间，以改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状态确实改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止某段时间(即“休药期”)。在特定实施方案中，休药期的长度为2天到1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，剂量或给药频率或二者根据症状的变化而减少，达到疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，患者需要长期的间歇性治疗。
对应于此量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重、性别)等因素而变化，不过仍根据该病例的特定情况进行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况和所治疗的受试者或宿主。
但是，一般而言，对成人治疗使用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，对成人治疗使用的剂量为每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地在单一剂量中或作为分开的剂量呈现，所述分开的剂量同时或以适当的间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适合于本文所述化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01至约50mg/kg/体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的大量变量，剂型中活性成分的每日剂量或量低于或高于本文所示的范围。在不同实施方案中，每日和单位剂量根据许多变量而改变，这些变量包括不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度，以及从业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它被表示成LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于哺乳动物(包括人)的治疗有效每日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述化合物的每日剂量处于包括ED50且具有最小毒性的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的给药途径。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身地或局部地施用于哺乳动物。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其包括单次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)每天一次施用所述化合物；或者(ii)在一天的跨度内多次向哺乳动物施用所述化合物。
在任何上述方面是进一步的实施方案，其包括多次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇施用该化合物：以单剂量；(ii)多次施用之间的时间间隔为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用化合物。在进一步的或可替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的给药或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
在某些情况下，将至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中，本文所述化合物之一的治疗有效性通过施用佐剂而得到增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但其与另一种治疗剂联合时，对患者的整体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，本文所述化合物之一与也具有治疗益处的另一种药剂(其还包括治疗方案)联合施用增加了患者的受益。
在一个具体的实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一种治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者经历的总体益处可以是两种治疗剂的加和，或者患者可体验到协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂如其它治疗有效药物、佐剂等联合施用时，将本文公开的化合物的不同治疗有效剂量用于配制药物组合物和/或治疗方案。用于联合治疗方案的药物和其它药剂的治疗有效剂量任选通过与上文对活性成分本身阐述的那些相似的手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗的方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的较低剂量以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用，并持续至用第二药剂治疗期间或在用第二药剂治疗终止后的任意时间。还包括这样的治疗：其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期间同时施用或在不同时间和/或以减少或增加的间隔施用。联合治疗还包括定期治疗，其在不同时间开始和停止以协助对患者的临床管理。
应当理解，根据多种因素(例如受试者患有的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)修改用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案不同，并且在一些实施方案中，偏离本文所列的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用共同药物的类型、所用具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在其它实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同施用时，本文提供的化合物或者与一种或多种其它治疗剂同时施用或者顺序施用。
在联合疗法中，以任何顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)。如果同时施用，仅举例而言，多种治疗剂以单一统一形式或以多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间点不同。因此，在一个实施方案中，本文所述化合物用作预防用药，并且连续施用于具有发展病况或疾病的倾向的受试者以防止疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，该化合物及其组合物在症状发作时施用于受试者或发作后尽可能快地施用于受试者。在特定实施方案中，本文所述化合物在检测到或怀疑疾病或病况发作后在可行的情况下尽可能快地施用，并持续治疗疾病所需的一段时间。在一些实施方案中，治疗所需的时间有所不同，并调整治疗时间以适应每个受试者的具体需求。例如，在特定实施方案中，本文所述化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月至约5年。
在一些实施方案中，FXR激动剂与用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况的另外的治疗剂联合施用。
在一些情况下，所述另外的治疗剂包括他汀类药物(statin)、胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、GLP激动剂、DPP-4抑制剂(如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、anaglptin、替格列汀、阿格列汀、gemiglptin或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ激动剂(例如，噻唑烷二酮(TZD)[如吡格列酮、罗格列酮、来格列酮或曲格列酮]、阿格列扎、法格列扎、莫格列扎或替格列扎)或其组合。在某些情况下，他汀类药物是HMG-辅酶A还原酶抑制剂。在其它情况下，另外的治疗剂包括鱼油、贝特类药物、维生素如烟酸、视黄酸(例如，顺式视黄酸9)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或上述的组合。在一些情况下，促进NAD+产生的烟酰胺核糖核苷或其类似物是许多酶促反应的底物，其包括作为针对FXR的靶标的p450(例如，参见Yang等人,J.Med.Chem.50:6458-61,2007)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用，以用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况，该另外的治疗剂例如是他汀类药物、胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、GLP激动剂、DPP-4抑制剂(如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、anaglptin、替格列汀、阿格列汀、gemiglptin或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)-γ激动剂(例如，噻唑烷二酮(TZD)[如吡格列酮、罗格列酮、来格列酮或曲格列酮]、阿格列扎、法格列扎、莫格列扎或替格列扎)或其组合。在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用，以用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况，该另外的治疗剂例如是鱼油、贝特类药物、维生素如烟酸、视黄酸(例如顺式视黄酸9)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或上述的组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与他汀类药物如HMG-辅酶A还原酶抑制剂、鱼油、贝特类药物、烟酸或其组合联合施用，以用于治疗血脂异常。
在其它实施方案中，FXR激动剂与维生素如视黄酸联合施用，以用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症或病况，例如降低升高的体重和/或降低食物摄取时升高的血糖。
在一些实施方案中，法尼醇X受体激动剂与至少一种另外的治疗一起施用。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗是葡萄糖降低剂。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗为减肥药。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗选自过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂(γ激动剂、双重激动剂或泛激动剂)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-I)类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌素、钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT 2)抑制剂、格华止(glucophage)、人胰淀素类似物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸、噻唑烷二酮和磺酰脲。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗是二甲双胍、西格列汀、沙格列汀(saxaglitpin)、瑞格列奈、那格列奈、艾塞那肽、利拉鲁肽、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、低精蛋白胰岛素和胰高血糖素样肽1，或上述的任意组合。在一些实施方案中，至少一种另外的治疗是降脂剂。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗与法尼醇X受体激动剂同时施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗以比法尼醇X受体激动剂更低的频率施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗比法尼醇X受体激动剂更频繁地施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗在施用法尼醇X受体激动剂之前施用。在某些实施方案中，至少一种另外的治疗在施用法尼醇X受体激动剂后施用。
在一些实施方案中，本文所述化合物或其药学上可接受的盐与化疗、抗炎剂、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用以治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括抗氧化剂、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂如抗氧化剂、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合联合施用，以用于治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，FXR激动剂与抗氧化剂、维生素前体、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合联合施用，以用于治疗酒精性或非酒精性肝病。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用以用于治疗炎症相关的肠病况。在一些情况下，所述另外的治疗剂包括抗生素(如甲硝唑、万古霉素和/或非达米星)、皮质类固醇或另外的抗炎或免疫调节疗法。
在一些情况下，FXR激动剂与另外的治疗剂如抗生素、皮质类固醇或另外的抗炎或免疫调节疗法联合施用，以用于治疗炎症相关的肠病况。在一些情况下，FXR激动剂与甲硝唑、万古霉素、非达米星、皮质类固醇或其组合联合施用，以用于治疗与炎症有关的肠病况。
如上所述，炎症有时与假膜性结肠炎相关。在某些情况下，假膜性结肠炎与细菌过度生长(如艰难梭菌(C.dificile)过度生长)相关。在一些实施方案中，FXR激动剂与抗生素如甲硝唑、万古霉素、非达米星或其组合联合施用，以用于治疗与细菌过度生长相关的炎症(例如假膜性结肠炎)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用以用于治疗细胞增殖性病症。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括化疗剂、生物制剂(例如抗体，例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗)、放疗剂(例如FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU、亚叶酸、瑞戈非尼、伊立替康或奥沙利铂)或其组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂联合施用，以用于治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括熊去氧胆酸(UDCA)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与另外的治疗剂如化疗剂、生物制剂、放疗剂或其组合联合施用，以用于治疗细胞增殖性病症。在一些情况下，FXR激动剂与抗体(例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗)、化疗剂、FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU、亚叶酸、瑞戈非尼、伊立替康或奥沙利铂或其组合联合施用，以用于治疗细胞增殖性疾病。
实施例
提供以下实施例仅用于说明的目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。
如上所用的，并在本发明的整个说明书中，除非另外指出，下面的缩写应理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
Ac 乙酰基
BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
Bn 苄基
BOC或Boc 叔丁氧羰基
t-Bu 叔丁基
Cy 环己基
DBA或dba 二苄叉丙酮
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Dppf或dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并
[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HMPA 六甲基磷酰胺
HPLC 高效液相色谱法
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LAH 氢化锂铝
LCMS 液相色谱质谱法
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
Ms 甲磺酰基
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMM N-甲基-吗啉
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
PCC 氯铬酸吡啶鎓
Ph 苯基
PPTS 吡啶鎓对甲苯磺酸盐
iPr/i-Pr 异丙基
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
TFA 三氟乙酸
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
中间体1
反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
步骤1：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
将1,4-二氧杂-螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频那醇酯(25.0g，93.9mmol)、4-碘-2-甲基苯甲醚(28.0g，113mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(1.38g，1.89mmol)、二氧杂环己烷(470mL)和1MNa2CO3(282mL，282mmol)的混合物经3个真空/N2循环脱气，在50℃下搅拌2.5小时，随后使其冷却至室温。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，并用饱和NaHCO3(500mL×2)洗涤。将水层用EtOAc(200mL)反萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的0-5％EtOAc)纯化，从而得到8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(19.9g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.21-7.16(m,2H),6.85(d,1H),5.89-5.84(m,1H),3.90(s,4H),3.76(s,3H),2.52-2.47(m,2H),2.32(brs,2H),2.13(s,3H),1.77(t,2H)；LCMS:261.1[M+H]+。
步骤2：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在室温、N2下，将碳载钯(10wt％，8.08g，7.59mmol)添加至8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(19.8g，76.1mmol)在EtOAc(300mL)中的溶液中。用H2气球代替N2入口。将反应搅拌4.5小时，用EtOAc通过Celite过滤，随后浓缩，从而得到呈白色固体的8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(18.2g；含有13％酮)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.00-6.95(m,2H),6.81(d,1H),3.91-3.84(m,4H),3.73(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.11(s,3H),1.76-1.68(m,4H),1.67-1.55(m,4H)；LCMS:263.1[M+H]+。
步骤3：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮
在室温、N2下，向8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(18.2g)在甲苯(60mL)中的溶液中添加甲酸(96％，14mL，356mmol)，随后添加水(2.20mL，122mmol)。将反应在120℃下加热4h，使其冷却至室温，随后倒入200mL H2O和200mL甲苯中。将甲苯层用200mL H2O洗涤，随后用200mL饱和NaHCO3洗涤。将水层用100mL甲苯反萃取。将合并的甲苯萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(15.5g，经2步88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.08-7.03(m,2H),6.84(d,1H),3.74(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.12(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.88-1.76(m,2H)；LCMS:219.0[M+H]+。
步骤4：1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯
将N2下的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(35.74g，104.3mmol)和THF(260mL)的混合物在冰/盐水浴中冷却至-2.2℃。在12分钟内，通过加料漏斗滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(在THF中2M，50mL，100mmol)(内部温度≤0.6℃)，用THF(5mL)冲洗。将反应搅拌30分钟，随后在5分钟内分批添加4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(14.5g，66.6mmol)(放热至7.3℃)。将残余的环己酮用THF(20mL)冲洗至反应中。将反应在0℃下搅拌25分钟，随后倒入400mL H2O和400mL甲苯中。将甲苯层用400mL H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的0-5％EtOAc)纯化，从而得到呈淡金色油状物的1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯(15.6g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.99-6.94(m,2H),6.80(d,1H),5.87(s,1H),3.73(s,3H),3.48(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.10(s,3H),2.17-2.09(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.38-1.23(m,2H)；LCMS:247.1[M+H]+。
步骤5：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
在N2下，向1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯(16.05g，65.15mmol)在甲苯(130mL)中的溶液中添加甲酸(96％，12.5mL，331mmol)，随后添加水(2.5mL，139mmol)。将反应在120℃下加热2h，使其冷却至室温，随后倒入350mL EtOAc和350mL H2O中。将有机层用350mL H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，从而得到作为立体异构体的1:1混合物的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛(15.05g)。
步骤6：反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
在室温下，将氢氧化钠水溶液(3.2M，31mL，99mmol)添加至来自步骤5的粗混合物(14.68g，63.19mmoL)、甲苯(60mL)和乙醇(250mL)中。将反应搅拌5.5小时(通过NMR监测平衡)，随后倒入350mL H2O和350mL EtOAc中。将有机层用350mL H2O洗涤，并将水层用150mLEtOAc反萃取。将合并的萃取物(Na2SO4)干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(己烷中的0-5％EtOAc)纯化，从而得到呈白色固体的反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛(10.17g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),7.01-6.97(m,2H),6.82(d,1H),3.74(s,3H),2.41-2.27(m,2H),2.12(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.35-1.23(m,2H)；LCMS:233.0[M+H]+。
按照针对中间体1所述的程序，由适当的芳基卤化物(SM或中间体)合成以下中间体。
备选条件：步骤1：1EtOH，DME，100℃，5h；2EtOH，二氧杂环己烷，100℃，过夜；3Cs2CO3，二氧杂环己烷，100℃，6h；4Pd(PPh3)4，100℃，5h；5Pd(PPh3)4，CH3CN/H2O，回流，过夜；步骤2：6MeOH；7HCl，EtOAc；步骤3：8PPTS，丙酮，H2O，60℃10h；93M HCl，THF，60℃，3h至过夜；步骤4：10LiHMDS(1M THF)，0℃或室温，0.5-2h；步骤5：113M HCl，THF，室温或60℃，1-6h；步骤6：12NaOMe，MeOH，室温，4h至过夜。
中间体2
反式-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己烷甲醛
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步骤1：8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
在-78℃下向3-颈圆底烧瓶中加入4-溴-2-氯-1-甲氧基-苯(45.00g，203.18mmol)和THF(450mL)、正丁基锂(在己烷中2.5M，90.21mL，1.11eq)。将混合物在-78℃下搅拌2h。将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(34.91g，223.50mmol)的THF(90mL)溶液逐滴添加到反应混合物中。将所得混合物在-78℃下搅拌3h。用NH4Cl水溶液(100mL)猝灭反应，并用EtOAc(500mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用己烷(350mL)洗涤，过滤，并在高真空下干燥。将固体用己烷(15mL)研磨，过滤，并在高真空下干燥，得到呈白色固体的8-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(37g，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(d,1H),7.29(dd,1H),7.10(d,1H),3.90-3.92(m,4H),3.89(s,3H),1.99-2.02(m,4H),1.70-1.73(m,4H)；LCMS:281.2[M-OH]+。
步骤2：8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在0℃下，将三乙基硅烷(19.26g，165.6mmol)、TFA(25.18g，220.8mmol)和DCM(100mL)的溶液逐滴添加到8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(31.0g，110.4mmol)和DCM(200mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃。用NaHCO3水溶液将pH调节至约为8，并将混合物用DCM(2×100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干，得到呈黄色油状物的含有少量8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(38g，粗品)。LCMS:283.1[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己酮
将8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(38.0g，134mmol)、甲酸(32.3g，672mmol)、H2O(4.84g，269mmol)和甲苯(400mL)用3个真空/N2循环脱气，在130℃下搅拌过夜，然后用H2O(200mL)和饱和NaHCO3(200mL)洗涤。合并的水层用甲苯(300mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干。研磨残余物(PE:EtOAc＝10:1，80mL)，得到呈淡黄色固体的含有少量3'-氯-4'-甲氧基-5,6-二氢-[1,1'-联苯基]-4(3H)-酮的4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己酮(20g，54％)。将该固体(5.00g，21.12mmol)加入到Pd/C(10wt.％，820mg，0.77mmol)、HCl(12M，1.00mL)和EtOAc(100mL)的混合物中。将所得混合物用3个真空/H2循环脱气，在室温和H2(15psi)下搅拌30min，过滤，然后用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用水(100mL)洗涤，并用饱和NaHCO3(100mL)洗涤。用EtOAc(100mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干，得到呈黄色固体的4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己酮(4.60g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,1H),7.09(dd,1H),6.88(d,1H),3.90(s,3H),2.88-3.05(m,1H),2.44-2.54(m,4H),2.12-2.25(m,2H),1.79-1.96(m,2H)；LCMS:239.1[M+H]+。
步骤4：2-氯-1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)苯
在0℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，36mL)逐滴添加到甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(12.24g，35.71mmol)和THF(80mL)的混合物中。将该混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下逐滴添加4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)环己酮(5.50g，23.04mmol)的THF(20mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌3h。将反应混合物用H2O(100mL)猝灭，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到呈黄色油状物的2-氯-1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)苯(5g，77％)。LCMS:267.1[M+H]+。
步骤5：4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己烷甲醛
将2-氯-1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)苯(5.00g，18.74mmol)、甲酸(4.50g，93.7mmol)、H2O(675.5mg，37.48mmol)和甲苯(100mL)的混合物用3个真空/N2循环脱气，在130℃下搅拌过夜，使其冷却至室温，然后用H2O(200mL)洗涤，并用饱和NaHCO3(200mL)洗涤。合并的水层用甲苯(300mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至干，得到呈黄色油状物的4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)环己烷甲醛(5.60g，粗品)，其为顺式/反式异构体的混合物。
步骤6：反式-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己烷甲醛
将NaOH(992.6mg，24.82mmol)的H2O(12mL)溶液加至来自步骤5的粗混合物(5.60g，15.51mmol)、EtOH(90mL)和甲苯(15mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(100mL)猝灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩至干，得到残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，然后用MTBE(20mL)研磨，得到呈白色固体的反式-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己烷甲醛(1.96g，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),7.27(d,1H),7.16(dd,1H),7.05(d,1H),3.81(s,3H),2.43(m,1H),2.27-2.37(m,1H),1.95-2.05(m,2H),1.84(m,2H),1.45(m,2H),1.21-1.35(m,2H)；LCMS:253.1[M+H]+。
按照针对中间体2所述的程序，由4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯合成以下中间体。
备选条件：步骤1：-60℃；步骤2：0℃，1h；步骤3a：THF代替PhMe，80℃，18h；步骤3b：无HCl，30psi H2，18h；步骤4：15h；步骤5：3N HCl，THF，60℃，1h；步骤6：THF代替PhMe。
中间体3
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
步骤1：4-羟基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在-78℃下，将正丁基锂(己烷中2.5M，60mL，150.0mmol)逐滴添加到4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(27.78g，138.2mmol)的THF(300mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在-78℃下逐滴添加到4-氧代环己烷甲酸乙酯(22.34g，131.3mmol)的THF(300mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌2h，添加到饱和NH4Cl(600mL)中，然后用EtOAc(2×600mL)萃取。合并的有机萃取物用水(400mL)洗涤，用盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到呈黄色油状物的4-羟基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(18.9g，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.11-7.26(m,2H),6.75-6.84(m,1H),4.59-4.64(m,1H),3.98-4.11(m,2H),3.72(s,3H),2.25-2.39(m,1H),2.07-2.13(s,3H),1.77-1.93(m,3H),1.42-1.75(m,5H),1.11-1.23(m,3H)；LCMS:275.2[M-OH]+。
步骤2：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在-78℃下，将三氟化硼二乙基醚合物(24.85g，84.03mmol)添加到4-羟基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(18.90g，64.64mmol)和烯丙基三甲基硅烷(11.82g，103.42mmol)在DCM(400mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜，然后添加至盐水(200mL)和DCM(200mL)中。分离有机层，用饱和NaHCO3(2×200mL)洗涤，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，得到呈黄色油状物的4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(15g，71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-7.10(m,2H),6.76(d,1H),5.26-5.50(m,1H),4.81-4.98(m,2H),4.15(q,0.5H),4.03(q,1.5H),3.81(s,3H),2.26-2.42(m,3H),2.21(s,3H),2.15(d,1.5H),1.98(d,0.5H),1.75-1.88(m,2.5H),1.60-1.72(m,0.5H),1.33-1.55(m,3H),1.27(t,0.8H),1.18(t,2.2H)；LCMS:339.3[M+Na]+。
步骤3：4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
将四氧化锇(在叔丁醇中0.1M，7.6mL，0.76mmol)添加到4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(4.81g，15.2mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(2.67g，22.8mmol)、CH3CN(100mL)和H2O(25mL)的0℃溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将饱和Na2SO3(50mL)加入到混合物中。将混合物在室温下搅拌30min，浓缩，溶解于水(80mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，得到呈黄色油状物的4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(5.23g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05-7.16(m,2H),6.78(d,1H),4.06-4.17(m,0.5H),3.95-4.05(m,1.5H),3.80(s,3H),3.48-3.66(m,1H),3.18-3.32(m,2H),2.40-2.53(m,2H),2.27-2.37(m,1H),2.19(s,3H),1.80(t,3H),1.32-1.68(m,7H),1.24-1.25(m,0.8H),1.17(t,2.2H)；LCMS:373.3[M+Na]+。
步骤4：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲酸乙酯
将高碘酸钠(3.83g，17.90mmol)添加到4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(5.23g，14.9mmol)、THF(70mL)和H2O(35mL)的0℃溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后添加到水(50mL)和EtOAc(2×100mL)中。分离有机层，用水(80mL)洗涤，用盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到呈黄色油状物的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲酸乙酯(3.95g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.28-9.42(m,1H),7.07-7.19(m,2H),6.79(d,1H),4.15(q,0.5H),4.04(q,1.5H),3.82(s,3H),2.41-2.52(m,3H),2.33(s,1H),2.21(s,3H),1.75-1.92(m,3H),1.46-1.63(m,4H),1.23-1.31(t,0.5H),1.19(t,2.5H)；LCMS:341.3[M+Na]+。
步骤5：4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
将硼氢化钠(704mg，18.6mmol)添加到0℃的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲酸乙酯(3.95g，12.41mmol)的THF(100mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜，然后用水(100mL)稀释。减压除去有机溶剂，并将水层用DCM(2×300mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚:EtOAc＝3:1)，得到呈黄色油状物的4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(3.11g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96-7.04(m,2H),6.71(d,1H),4.03-4.12(q,0.4H),3.97(q,,1.6H),3.74(s,3H),3.28-3.38(m,2H),2.19-2.39(m,3H),2.14(s,3H),1.71-1.80(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.28-1.50(m,4H),1.17-1.24(t,1H),1.12(t,2H),(OH质子未检测)；LCMS:343.2[M+Na]+。
步骤6：4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在0℃下，将DCM(20mL)中的三苯基膦(4.60g，17.54mmol)逐滴添加到4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(2.81g，8.77mmol)、CBr4(4.36g，13.16mmol)和DCM(40mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，得到呈黄色油状物的4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(2.62g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96-7.08(m,2H),6.77(d,1H),4.15(q,0.3H),4.03(q,1.7H),3.81(s,3H),2.91-3.06(m,2H),2.24-2.41(m,3H),2.15-2.24(s,3H),1.95-2.06(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.34-1.53(m,4H),1.27(t,1H),1.18(t,2H)；LCMS:405.1[M+Na]+。
步骤7：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在-78℃下，将二异丙基氨基锂(THF中2M，4.8mL，9.60mmol)逐滴添加到4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(1.81g，4.72mmol)、HMPA(4.23g，23.61mmol)和THF(90mL)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌3h，添加到饱和NH4Cl(90mL)中，然后用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝30/1)，得到呈黄色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(1.17g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98-7.05(m,2H),6.69(d,1H),4.05(q,2H),3.73(s,3H),2.14(s,3H),1.70-1.87(m,12H),1.18(t,3H)；LCMS:303.3[M+H]+。
步骤8：(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
在-78℃下，将二异丁基氢化铝(甲苯中1M，14mL，14.0mmol)添加到4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(1.64g，5.42mmol)的DCM(100mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h，在室温下搅拌2h，然后添加到冰水(80mL)中。用1N HCl将混合物调节至(pH＝6)并过滤。分离有机层，并用DCM(2×200mL)萃取水层。合并的有机层用水(100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到呈黄色固体的(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(1.22g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-7.07(m,2H),6.64-6.72(m,1H),3.73(s,3H),3.25(s,2H),2.14(s,3H),1.69-1.81(m,6H),1.40-1.50(m,6H)；LCMS:261.2[M+H]+。
步骤9:4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
将吡啶鎓氯铬酸盐(1.03g，4.78mmol)添加到(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(621.1mg，2.39mmol)、SiO2(1.93g，32.19mmol)和DCM(120mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2h，通过中性氧化铝塞过滤，并浓缩，得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(601.3mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48-9.56(s,1H),7.06-7.11(m,2H),6.72-6.78(m,1H),3.81(s,3H),2.22(s,3H),1.83-1.91(m,6H),1.71-1.80(m,6H)；LCMS:259.3[M+H]+。
按照针对中间体3所述的程序，由5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺合成以下中间体。
备选条件：步骤2：0℃，过夜；步骤3：K2OsO4·2H2O；步骤7：-78℃，1h，然后室温，过夜；步骤9：草酰氯，DMSO，Et3N，-78℃。
中间体4
3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯胺
将3-碘苯胺(63.36g，289.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.05g，9.63mmol)、K2CO3(2.2M，265mL，583.0mmol)和二氧杂环己烷(340mL)的混合物用真空/N2循环脱气(3×)。添加1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(约90％，50.09g，192.6mmol)，并将混合物在预热的油浴(90℃)中加热20min(20min的内部温度为72℃)。使反应冷却至室温，用EtOAc(800mL)和H2O(800mL)稀释，然后通过Celite过滤，用EtOAc洗涤(约400mL)。分离各层，并将有机层洗涤(800mL H2O)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩(73.88g)。将残余物干燥加样到硅胶上，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的20-60％EtOAc)，得到呈米色固体的3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯胺(31.5g，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(s,1H),7.66(d,1H),6.97(t,1H),6.73-6.72(m,1H),6.71-6.68(m,1H),6.42-6.38(m,1H),5.00(s,2H),3.75-3.68(m,1H),1.08-1.00(m,2H),1.00-0.92(m,2H)；LCMS:200.3[M+H]+。
按照针对中间体4所述的程序，由适当的芳基卤化物和适当的硼酸/酯合成以下中间体。
1使用4-溴吡啶-2-胺。2使用4-溴-6-甲基吡啶-2-胺。
中间体5
3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺
步骤1：3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑
将1-氟-3-硝基苯(2.00g，14.17mmol)、3-甲基-1H-吡唑(2.33g，28.34mmol)、K2CO3(1.96g，14.17mmol)和DMSO(20mL)的混合物加热到120℃过夜。过滤反应混合物，并通过RP-HPLC[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]纯化滤液，得到呈淡黄色固体的3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(2.0g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.50(t,1H),7.99-8.14(m,2H),7.91(d,1H),7.60(t,1H),6.32(d,1H),2.39(s,3H)；LCMS:203.9[M+H]+。
步骤2：3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺
在N2下，将碳载钯(10wt.％，50mg，0.047mmol)添加到3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑(1.0g，4.92mmol)的MeOH(5mL)溶液中。将混合物用3个真空/H2循环脱气，在室温和H2(15psi)下搅拌2h，过滤，并在高真空下浓缩，得到呈淡黄色油状物的3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺(400mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:7.77(d,1H),7.18(t,1H),7.07(t,1H),6.95(dd,1H),6.56(dd,1H),6.22(d,1H),3.81(s,2H),2.37(s,3H)；LCMS:174.1[M+H]+。
中间体6
3-碘-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)苯胺
在室温和N2下，将三乙酰氧基硼氢化钠(3.74g，17.6mmol)添加到中间体1(2.56g，11.0mmol)、3-碘苯胺(2.56g，11.7mmol)、乙酸(1.3mL，23mmol)和二氯乙烷(45mL)的溶液中。将反应搅拌80min，倒入50mL饱和NaHCO3中，并用50mL EtOAc萃取。EtOAc层用50mL饱和NaHCO3洗涤，并用50mL盐水洗涤。合并水层，并用25mL EtOAc反萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的0-5％EtOAc)，得到呈黄色油状物的3-碘-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)苯胺(4.43g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.01-6.95(m,2H),6.91(s,1H),6.86-6.77(m,3H),6.57(d,1H),5.92(t,1H),3.73(s,3H),2.85(t,2H),2.42-2.31(m,1H),2.11(s,3H),1.94-1.85(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.63-1.50(m,1H),1.45-1.31(m,2H),1.14-1.00(m,2H)；LCMS:436.4[M+H]+。
中间体7
3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺
在氮气下，将二氯乙烷在冰/水浴中冷却。将中间体3(151mg，0.58mmol)、中间体4(118mg，0.59mmol)，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(198mg，0.93mmol)添加到0℃的反应中。使反应升温至室温，在室温下搅拌85min，倒入20mL饱和NaHCO3中，然后用20mL EtOAc萃取。有机层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的10-30％EtOAc)，得到呈白色泡沫的3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)苯胺(233mg，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09(s,1H),7.71(s,1H),7.11-7.05(m,2H),7.00(t,1H),6.84-6.76(m,2H),6.68(d,1H),6.47(d,1H),5.32(t,1H),3.75-3.68(m,4H),2.83(d,2H),2.12(s,3H),1.78-1.69(m,6H),1.62-1.52(m,6H),1.10-1.04(m,2H),1.00-0.93(m,2H)；LCMS:442.3[M+H]+。
按照针对中间体6和中间体7所述的程序，由适当的胺(SM或中间体)和适当的醛中间体合成以下中间体。
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1备选条件：NaBH3CN，AcOH，MeOH，室温，过夜；2溶剂为DCM。
中间体8
反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷羰基氯
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
在室温和N2下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(31.47g，208.8mmol)添加至反式-4-羟基-环己烷甲酸(10.03g，69.57mmol)、咪唑(18.96g，278.5mmol)和DMF(140mL)的混合物中(反应放热至32℃)。将反应在室温下搅拌2h，随后用300mL乙醚稀释。将有机层用1N HCl(2×300mL)洗涤，用300mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈澄清油状物的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(31.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.61-3.53(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.39-1.27(m,2H),0.94(s,9H),0.89(s,9H),0.26(s,6H),0.06(s,6H)。
步骤2：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸
在室温和N2下，将水(300mL)中的碳酸钾(58.01g，419.7mmol)添加至反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(31.5g粗品，69.6mmol)、乙醇(1000mL)和THF(300mL)的混合物中。将反应在室温下搅拌3h，浓缩至剩余300mL，用600mL盐水稀释，随后用20％NaHSO4(550mL)酸化至pH 2-3。将水层用800mL乙醚萃取。将有机层用800mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈白色固体的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸(17.3g，经2步96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.30(brs,1H),3.59-3.51(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.88-1.74(m,4H),1.41-1.29(m,2H),1.28-1.16(m,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤3：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷羰基氯
将(氯亚甲基)二甲基氯化铵(34.02g，265.78mmol)称取到1000mL圆底烧瓶(3颈)中，并用真空/N2循环脱气(3×)。将甲苯(240mL)加入到烧瓶中，并将混合物在冰浴中冷却(1.3℃)。将无水碳酸钾*(68.71g，497.14mmol)和反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸(34.29g，132.69mmol)依次添加到反应中。除去冰浴，并将混合物搅拌35min。将Celite(7g)添加到反应中，然后将反应物通过Celite(70g，Chemglass 465mL烧结漏斗)过滤，并用甲苯洗涤(3×100mL)。该溶液(451g，8.5％酰氯，100％收率，72mg/mL)立即用于酰化反应。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.77-3.68(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.31-2.22(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.76-1.63(m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.02(s,9H),0.20(s,6H)。*碳酸钾通过用加热枪加热约5min而在真空下干燥，然后使其冷却过夜。
按照针对中间体8所述的程序，由适当的起始材料合成以下中间体。
1仅步骤3。2步骤1：4-氧代环己烷甲酸乙酯，AlMe3，甲苯，0℃，1h，得到4-羟基-4-甲基环己烷甲酸乙酯，其为顺式/反式混合物；步骤2：TBSOTf，2,6-二甲基砒啶，DCM，0℃-室温，过夜；步骤3：LiOH·H2O，H2O，THF；步骤4：对于中间体8的步骤3。
中间体9
反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-碘苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
将中间体8(甲苯中74mg/mL，43mL，11.49mmol)添加到中间体6(3.32g，7.63mmol)、吡啶(2.5mL，31mmol)和甲苯(15mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌90min，用EtOAc(50mL)稀释，并洗涤(50mL H2O，50mL饱和NaHCO3，然后50mL盐水)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的0-10％EtOAc)，得到呈白色泡沫的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-碘苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(4.05g，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,1H),7.72(s,1H),7.31(d,1H),7.27(t,1H),6.97-6.92(m,2H),6.80-6.76(m,1H),3.72(s,3H),3.60-3.40(m,3H),2.37-2.27(m,1H),2.09(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.78-1.67(m,6H),1.65-1.56(m,2H),1.49-1.21(m,5H),1.10-0.94(m,2H),0.92-0.76(m,11H),-0.01(s,6H)；LCMS:676.6[M+H]+。
根据针对中间体9所述的程序，由适当的中间体合成以下中间体。
1使用的备选条件：TEA，DCM，室温，过夜。
中间体10
反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环己烷甲酰胺
将双(频哪醇)二硼(1.42g，5.59mmol)、乙酸钾(1.45g，14.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(135mg，0.18mmol)和甲苯(23mL)的混合物用3个真空/N2循环脱气。将中间体9(2.50g，3.70mmol)添加到混合物中，并将反应用2个真空/N2循环脱气，在115℃下加热3.5h，然后冷却至室温。将混合物用75mL EtOAc稀释。有机物用饱和NaHCO3(2×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并在高真空下干燥过夜，得到呈褐色固体的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环己烷甲酰胺(2.99g，120％粗产物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82-7.78(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.43(t,1H),7.27-7.24(m,1H),6.99-6.94(m,2H),6.74(d,1H),3.80(s,3H),3.72-3.45(m,3H),2.44-2.33(m,1H),2.20(s,3H),2.11-2.01(m,1H),1.90-1.76(m,6H),1.75-1.65(m,3H),1.58-1.47(m,2H),1.42-1.32(m,14H),1.24-1.10(m,2H),1.06-0.92(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H)；LCMS:676.6[M+H]+。注意：中间体10也由中间体9的溴化物形式合成。
中间体11
反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-乙炔基苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺
在N2下，将乙炔基(三甲基)硅烷(7.56g，76.95mmol，10.65mL)、CuI(733mg，3.85mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(2.70g，3.85mmol)添加到中间体9(26g，38.48mmol)的Et3N(260mL)溶液中。将混合物在90℃下搅拌6h，冷却至室温，然后用乙酸乙酯(250mL)稀释。将混合物用250mL H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至5:1)，得到呈黄色油状物的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺(21.5g，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.47(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.26-7.27(m,1H),7.12-7.14(m,1H),6.95-6.97(m,2H),6.73-6.75(m,1H),3.80(s,3H),3.50-3.58(m,3H),2.35-2.38(m,1H),2.19(s,3H),1.84-1.88(m,1H),1.77-1.84(m,6H),1.56-1.66(m,4H),1.34-1.37(m,3H),1.13-1.16(m,2H),1.00-1.04(m,2H),0.84(s,9H),0.29(s,9H),0.01(s,6H)；LCMS:646.5[M+H]+。
步骤2：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-乙炔基苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
将氟化铵(2.87g，77.39mmol)添加到反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺(10g，15.48mmol)的MeOH(100mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌1h，然后浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10:1)，得到呈黄色油状物的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-乙炔基苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(7.8g，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.51(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.31(s,1H),7.17-7.19(m,1H),6.95-6.97(m,2H),6.73-6.75(m,1H),3.80(s,3H),3.50-3.60(m,3H),3.17(s,1H),2.38-2.41(m,1H),2.20(s,3H),1.86-1.89(m,1H),1.77-1.85(m,6H),1.61-1.66(m,4H),1.34-1.37(m,3H),1.14-1.17(m,2H),1.00-1.04(m,2H),0.84(s,9H),0.01(s,6H)。
中间体12；用于中间体1.04的SM
6-氯-3-甲氧基吡啶甲腈
步骤1：2-氰基-3-甲氧基吡啶1-氧化物
在室温下，将3-氯过苯甲酸(90.8g，447mmol，85％纯度)添加到3-甲氧基吡啶甲腈(50g，373mmol)的DCE(500mL)溶液中。将反应混合物在65℃下加热过夜，然后冷却至室温。将混合物用NaHCO3(5×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后在石油醚/EtOAc＝5/1(300mL)中研磨，得到呈黄色固体的2-氰基-3-甲氧基吡啶1-氧化物(50g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,1H),7.37(t,1H),6.90(d,1H),4.03(s,3H)；LCMS:151.0[M+H]+。
步骤2：6-氯-3-甲氧基吡啶甲腈
将2-氰基-3-甲氧基吡啶1-氧化物(30g，200mmol)和POCl3(333g，2.17mol)的混合物在N2下加热至100℃ 2h。将混合物浓缩至干，用NaHCO3(300mL)稀释，并用EtOAc(2×100ml)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，得到呈黄色固体的6-氯-3-甲氧基吡啶甲腈(20g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,1H),7.38(d,1H),3.99(s,3H)；LCMS:169.0[M+H]+。
中间体13；用于中间体1.09的SM
5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在0℃和N2下，将氢化钠(3.65g，91.36mmol，60％纯度)添加到5-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(9g，45.68mmol)的DMF(100mL)溶液中。将反应搅拌0.5h，然后在0℃和N2下逐滴添加Me2SO4(5.76g，45.68mmol)。使反应升温至室温2h，倒入水(200mL)中，并用EtOAc(5×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)洗涤，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝4/1)，得到呈黄色固体的5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(9.6g，99.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),7.73(s,1H),7.63(d,1H),6.47(d,1H),3.89(s,3H)；LCMS:211.0[M+H]+。
中间体14；用于中间体1.03的SM
5-溴-3-氟-1-甲基-1H-吲唑
在室温下，将1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸盐(16.11g，45.48mmol)添加到5-溴-1-甲基-1H-吲唑(8.00g，37.90mmol)的CH3CN(80mL)溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜，在室温下用H2O(50mL)猝灭，然后用EtOAc(50mL)稀释。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50至5:1)，得到呈白色固体的5-溴-3-氟-1-甲基-1H-吲唑(3.95g，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.93(s,1H),7.53-7.65(m,2H),3.90(s,3H)。
化合物1
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
将Cu2O(2.6mg，0.019mmol)、Cs2CO3(241mg，0.740mmol)、水杨醛肟(10mg，0.074mmol)和4-甲基-1H-吡唑(45.5mg，0.555mmol)的混合物添加至中间体9(250mg，0.370mmol)的CH3CN(10mL)溶液中。将所得混合物在N2和80℃下搅拌过夜，使其冷却至室温，过滤，并真空浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(PE/EA＝10/1)，得到呈淡黄色油状物的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(100mg，43％)。LCMS:630.5[M+H]+。
步骤2：反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺
将盐酸水溶液(1M，0.5mL)添加到反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(80.0mg，0.127mmol)的MeOH(4mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌0.5h，倒入10mL冷水中，然后用DCM中的5％MeOH(15mL)萃取。有机层用10mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过制备型TLC纯化(PE/EA＝1/1)，得到呈白色固体的反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺(21mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),7.77-7.86(m,1H),7.73(s,1H),7.52-7.62(m,2H),7.20(d,1H),6.92-6.96(m,2H),6.78(d,1H),4.35-4.42(m,1H),3.72(s,3H),3.54-3.61(m,2H),3.26-3.30(m,1H),2.00-2.12(m,7H),1.69-1.80(m,6H),1.59-1.68(m,2H),1.22-1.49(m,6H),0.99-1.12(m,2H),0.70-0.85(m,2H)；LCMS:516.2[M+H]+。
化合物2
反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺
将中间体9.01(101mg，0.15mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(33mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)、二氧杂环己烷(1.5mL)和0.4M K2CO3(1.1mL，0.44mmol)的混合物用3个真空/N2循环脱气，在80℃下搅拌25min，冷却至室温，倒入20mL饱和NaHCO3中，然后用20mL EtOAc萃取。将有机物用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的20-50％乙酸乙酯)，得到反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(79mg，81％)。LCMS:655.5[M+H]+。
步骤2：反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺
将盐酸水溶液(1N，0.17mL，0.17mmol)添加到反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺(79mg，0.12mmol)、甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的0℃溶液中。使反应升温至室温，在室温下搅拌1h，倒入20mL冷的饱和NaHCO3中，然后用20mL EtOAc萃取。将有机物用20mL饱和NaHCO3洗涤，并用20mL盐水洗涤。合并的水层用20mL EtOAc反萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM中的0-7％甲醇)，得到呈黄色泡沫的反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺(60mg，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),7.94(s,1H),7.59(d,1H),7.56-7.48(m,3H),7.45(t,1H),7.15-7.06(m,2H),4.39(d,1H),4.15(q,2H),3.86(s,3H),3.66-3.46(m,2H),3.32-3.20(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.81-1.68(m,6H),1.68-1.59(m,2H),1.48-1.27(m,8H),1.12-0.99(m,2H),0.82-0.68(m,2H)；LCMS:541.4[M+H]+。
按照针对化合物2所述的程序，由适当的中间体和适当的硼酸或硼酸酯合成以下化合物。
/>
备选条件：步骤1：11M Na2CO3，DMF，50℃，2Cs2CO3，DMF(1-2％水)，50℃，3Pd(PPh3)4，Cs2CO3，DMF(2％水)，50℃；步骤2：46N HCl。
化合物3
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
将4-溴-1-环丙基-1H-吡唑(65mg，0.35mmol)、中间体10(163mg，0.20mmol)、Cs2CO3(196mg，0.60mmol)、Pd(dppf)Cl2、DMF(2mL)和H2O(20μL)的混合物用3个真空/N2循环脱气，并加热至80℃持续110min，并使其冷却至室温。将反应倒入20mL饱和NaHCO3中，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机物用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的10-30％乙酸乙酯)，得到呈白色泡沫的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(63mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.61(d,1H),7.56-7.52(m,1H),7.43(t,1H),7.08(d,1H),6.98-6.91(m,2H),6.81-6.75(m,1H),3.77-3.69(m,4H),3.64-3.45(m,3H),2.38-2.28(m,1H),2.13-2.02(m,4H),1.81-1.68(m,6H),1.68-1.59(m,2H),1.51-1.36(m,3H),1.36-1.22(m,2H),1.12-0.95(m,6H),0.89-0.74(m,11H),-0.03(s,6H)；LCMS:656.6[M+H]+。
步骤2：反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
在0℃下，将盐酸水溶液(6N，0.13mL，0.78mmol)添加到反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(62mg，0.095mmol)、甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)的溶液中。使反应升温至室温，搅拌40min，倒入20mL冷的饱和NaHCO3中，然后用EtOAc萃取。将有机物用20mL饱和NaHCO3洗涤，并用20mL盐水洗涤。第一次水性洗液用20mL EtOAc反萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(DCM中的0-7％MeOH)，得到呈灰白色泡沫的反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(50mg，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44(t,1H),7.09(d,1H),6.98-6.92(m,2H),6.81-6.75(m,1H),4.39(d,1H),3.78-3.69(m,4H),3.63-3.48(m,2H),3.30-3.20(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.09(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.80-1.68(m,6H),1.67-1.58(m,2H),1.48-1.37(m,3H),1.32-1.20(m,2H),1.11-0.95(m,6H),0.81-0.67(m,2H)；LCMS:542.5[M+H]+。
按照针对化合物3所述的程序，由中间体10和适当的芳基卤化物合成以下化合物。
/>
备选条件：步骤1：1K2CO3水溶液，二氧杂环己烷，80℃，0.5-5h；步骤2：21N HCl。
化合物4
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺
将中间体11(301mg，0.525mmol)、4-碘-1-甲基-1H-吡唑(131mg，0.629mmol)、CuI(10mg，0.053mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.052mmol)和Et3N(5mL)的混合物在N2下于80℃搅拌1h，冷却至室温，倒入水(30mL)中，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25:1至5:1)，得到呈黄色油状物的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺(115mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(s,1H),7.61(s,1H),7.36-7.50(m,2H),7.28-7.33(m,1H),7.12(d,1H),6.91-7.02(m,2H),6.75(d,1H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.48-3.65(m,3H),2.35-2.43(m,1H),2.20(s,3H),2.05-2.14(m,1H),1.77-1.90(m,8H),1.49-1.73(m,8H),1.25-1.42(m,3H),1.11-1.22(m,2H),0.97-1.09(m,2H),0.81-0.89(m,9H)；LCMS:654.3[M+H]+。
步骤2：反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺
在0℃下，将盐酸水溶液(1M，0.30mL)添加至反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺(111mg，0.170mmol)、MeOH(2mL)和THF(2mL)的溶液中。除去冰/水浴，使反应升温至室温。将混合物在室温下搅拌1h，倒入饱和NaHCO3(40mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。残余物通过RP-HPLC[水(10mM NH4HCO3)-MeCN]纯化，得到呈白色固体的反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺(47.8mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.42(s,1H),7.32(s,1H),6.93-6.95(m,2H),6.72-6.83(m,1H),4.34-4.47(m,1H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),3.51-3.61(m,2H),3.30-3.32(m,1H),2.24-2.38(m,1H),2.09(s,3H),1.90-2.01(m,1H),1.67-1.79(m,6H),1.55-1.67(m,2H),1.21-1.49(m,5H),0.97-1.12(m,2H),0.70-0.84(m,2H)；LCMS:540.3[M+H]+。
按照针对化合物4所述的程序，由中间体11和适当的卤化物合成以下化合物。
化合物5
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
将中间体8(75mg/mL甲苯溶液，1.7mL，0.461mmol)添加至在室温水浴中的中间体7.06(130mg，0.293mmol)、吡啶(95μL，1.17mmol)和甲苯(2.5mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，用EtOAc(20mL)稀释，洗涤(20mL饱和NaHCO3，然后20mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷中的0-40％EtOAc)，得到呈白色泡沫的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(184mg，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.60(d,1H),7.54(s,1H),7.50(dd,1H),7.48-7.41(m,2H),7.36(d,1H),7.10(d,1H),3.86(s,3H),3.77-3.70(m,1H),3.68-3.42(m,3H),2.61-2.52(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.84-1.75(m,4H),1.75-1.68(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.54-1.33(m,5H),1.14-1.03(m,4H),1.02-0.92(m,2H),0.90-0.72(m,11H),-0.03(s,6H)；LCMS:684.2[M+H]+。
步骤2：反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺
在0℃下，将盐酸水溶液(1N，0.5mL，0.5mmol)添加到反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(180mg，0.263mmol)、THF(1mL)和MeOH(1mL)的溶液中。10min后除去冰浴，并将反应搅拌50min。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，洗涤(2×20mL饱和NaHCO3，然后20mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的0-5％MeOH)，得到呈白色泡沫的反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺(150mg，100％,95％纯)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,1H),7.54(s,1H),7.50(dd,1H),7.48-7.41(m,2H),7.36(dd,1H),7.10(d,1H),4.38(d,1H),3.86(s,3H),3.77-3.70(m,1H),3.68-3.43(m,2H),3.31-3.20(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.16-2.00(m,1H),1.84-1.68(m,6H),1.68-1.59(m,2H),1.52-1.33(m,5H),1.15-1.04(m,4H),1.02-0.96(m,2H),0.81-0.67(m,2H)；LCMS:570.4[M+H]+。
按照针对化合物5所述的程序，由适当的中间体合成以下化合物。
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备选条件：步骤1：1溶剂为DCM；2DMAP，吡啶，80℃；3TEA，DCM，室温；4DMAP，TEA，80℃，1h；步骤2：53M HCl，THF，MeOH，45℃。6TBS在酰化过程中裂解。7在化合物5.27的纯化过程中分离。
化合物6
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
在室温下，将中间体8(44mg/mL甲苯溶液，2.5mL，0.397mmol)的溶液添加到中间体7(114mg，0.258mmol)、吡啶(0.1mL，1.2mmol)和DCM(2.0mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌135min，并添加另外的中间体8(44mg/mL甲苯溶液，0.5mL，0.079mmol)。将混合物搅拌90min，用EtOAc(20mL)稀释，洗涤(2×15mL饱和NaHCO3，然后15mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷中的0-35％EtOAc)，得到呈白色泡沫的反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(155mg，88％)。LCMS:682.5[M+H]+。
步骤2：反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
在0℃下，将盐酸水溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)添加到反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(150mg，0.220mmol)、THF(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中。将反应搅拌1h，用EtOAc(20mL)稀释，洗涤(2×20mL饱和NaHCO3，然后20mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM中的0-5％MeOH)，得到呈白色泡沫的反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(109mg，89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.54(d,1H),7.40(t,1H),7.16(d,1H),7.03-6.97(m,2H),6.76(d,1H),4.40(s,1H),3.76-3.71(m,2H),3.70(s,3H),3.62-3.32(m,1H),3.31-3.20(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.08(s,3H),1.80-1.68(m,2H),1.66-1.55(m,8H),1.46-1.31(m,8H),1.11-0.99(m,4H),0.83-0.66(m,2H)；LCMS:568.4[M+H]+。
按照针对化合物6所述的程序，由适当的中间体合成以下化合物。
备选条件：步骤1：1DMAP，以吡啶作为溶剂；250℃。
化合物7
反式-4-氨基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
步骤1：(反式-4-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将中间体8.02(58mg/mL甲苯溶液，9mL，2.006mmol)添加到中间体7.21(418mg，1.001mmol)、吡啶(0.33mL，4.08mmol)和DCM(4mL)的溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌60min，用50mL EtOAc稀释，洗涤(50mL H2O，50mL饱和NaHCO3，然后50mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷中的10-50％EtOAc)，得到呈白色泡沫的(反式-4-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(622mg，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,1H),7.55-7.52(m,1H),7.44(t,1H),7.09(d,1H),6.98-6.92(m,2H),6.81-6.75(m,1H),6.53(d,1H),4.56-4.44(m,1H),3.71(s,3H),3.68-3.35(m,2H),3.20-3.00(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.12-2.00(m,4H),1.80-1.62(m,8H),1.50-1.21(m,20H),1.13-0.98(m,2H),0.89-0.79(m,2H)；LCMS:665.5[M+Na]+。
步骤2：反式-4-氨基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
将(反式-4-((3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(617mg，0.960mmol)和三氟乙酸(DCM中20％，10mL)的溶液在室温下搅拌35min，用DCM(50mL)稀释，并洗涤(2×50mL饱和NaHCO3，然后50mL盐水)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到呈白色泡沫的反式-4-氨基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺(515mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,1H),7.56-7.52(m,1H),7.44(t,1H),7.09(d,1H),6.97-6.92(m,2H),6.80-6.76(m,1H),4.56-4.44(m,1H),3.71(s,3H),3.66-3.37(m,2H),3.11-2.87(m,2H),2.48-2.40(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.13-2.00(m,4H),1.80-1.60(m,8H),1.49-1.35(m,9H),1.35-1.21(m,2H),1.13-0.99(m,2H),0.77-0.60(m,2H)；LCMS:543.6[M+H]+。
按照针对化合物7所述的程序，由中间体7合成以下化合物。
化合物8
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-羟基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺
在2min内将BBr3(4.0mL，DCM中1M)逐滴添加到化合物3(1.007g，1.858mmol)和无水DCM(40mL)的30℃溶液中。反应变稠，具有白色块状固体，并剧烈搅拌。6h后，添加另外的DCM(5mL)和BBr3(1mL)。在24h总反应时间后，加入CH3OH/H2O混合物(20mL，19:1)。将反应浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(DCM中的1-20％CH3OH)，得到含有仲胺的混合物(脱酰基)。将该混合物通过反相HPLC纯化(Waters SunFire柱；55％CH3CN/45％H2O，含有0.1％TFA)，并将浓缩的级分用EtOAc(60mL)稀释，并用饱和NaHCO3(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，然后在真空(0.1mTorr)下保持数天，得到呈白色泡沫的反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-羟基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.60(d,1H),7.53(s,1H),7.44(t,1H),7.08(d,1H),6.85(s,1H),6.77(d,1H),6.63(d,1H),4.38(d,1H),3.78-3.71(m,1H),3.55(br,2H),3.32-3.21(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.06(s,3H),2.08-1.99(m,1H),1.79-1.67(m,6H),1.67-1.58(m,2H),1.48-1.33(m,3H),1.33-1.20(m,2H),1.10-0.95(m,6H),0.81-0.68(m,2H)；LCMS:528.4[M+H]+。
实施例A-1：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下，静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-1000mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解于无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液，并且任选地添加酸或碱以调节pH。将该混合物引入适于注射给药的剂量单位形式中。
实施例A-2：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，以提供20mg/mL的溶液。
实施例A-3：口服片剂
通过混合20-50重量％的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其它合适的赋形剂制备片剂。通过直接压制制备片剂。压制片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-4：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其它合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适合口服给药的口服剂量单位，如硬明胶胶囊中。
在另一实施方案中，将10-500mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并密封胶囊。
实施例A-5：局部凝胶组合物
为了制备药物局部凝胶组合物，将本文所述化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的乙醇USP混合。然后将得到的凝胶混合物引入适合局部给药的容器如管中。
实施例B-1：体外FXR测定(PGL3)
接种
将CV-1细胞以2,000,000个细胞的密度接种在含有DMEM+10％活性炭双处理的FBS(charcoal double-stripped FBS)的T175烧瓶中，并在37℃下在5％CO2中孵育18h(O/N)。
转染
孵育18h后，用新鲜DMEM+10％活性炭超级处理的(charcoal super-stripped)血清更换T175烧瓶中的培养基。在聚丙烯管中，将2500μL OptiMEM(Life Technologies，目录号31985-062)与用于hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc和pCMX-YFP的表达质粒合并。然后将管短暂涡旋并在室温下孵育5分钟。将转染试剂(来自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06366236001)添加至OptiMEM/质粒混合物中，涡旋，并在室温下孵育20分钟。孵育后，将转染试剂/DNA混合复合物添加至T175烧瓶中的细胞，并将细胞在37℃、5％CO2下孵育18h(O/N)。
测试化合物
将化合物在DMSO中连续稀释并添加至转染的CV-1细胞。然后将细胞孵育18小时。第二天将细胞裂解并进行发光检查。
下表列出了本文公开的示例性化合物的代表性数据。
表2
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其中‘+++’表示EC50≤0.25uM；‘++’表示EC50>0.25uM且<1uM；‘+’表示EC50≥1uM。
最大功效小于Fexarmine对照的25％的化合物被分类为‘+’。
实施例B-2：体外FXR测定(hSHP)
接种
将CV-1细胞以2,000,000个细胞的密度接种在含有DMEM+10％活性炭双处理的FBS的T175烧瓶中，并在37℃下在5％CO2中孵育18h(O/N)。
转染
孵育18h后，用新鲜DMEM+10％活性炭超级处理的血清更换T175烧瓶中的培养基。在聚丙烯管中，将2500μL OptiMEM(Life Technologies，目录号31985-062)与用于hFXR、hRXR、hSHP-luc和pCMX-YFP的表达质粒合并。然后将管短暂涡旋并在室温下孵育5分钟。将转染试剂(来自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06 366 236 001)添加至OptiMEM/质粒混合物中，涡旋，并在室温下孵育20分钟。孵育后，将转染试剂/DNA混合复合物添加至T175烧瓶中的细胞，并将细胞在37℃、5％CO2下孵育18小时(O/N)。
测试化合物
将化合物在DMSO中连续稀释并添加至转染的CV-1细胞。然后将细胞孵育18小时。第二天将细胞裂解并进行发光检查。
实施例B-3：NASH活性研究(STZ模型)
通过在出生后2天单次皮下注射200ug的STZ，然后在4周龄后随意喂养高脂肪饮食(HFD)，可以在雄性C57BL/6中诱发NASH。在继续HFD的同时，可以施用化合物4-8周以确定其对NASH的作用。可以在整个研究过程中使用手持式血糖仪测量空腹血糖。可以通过临床化学分析仪来测量血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和甘油三酯(TG)。可以使用Triglyceride E-test试剂盒(Wako,Tokyo,Japan)测量肝组织中的TG含量。肝切片的组织学分析可以在Tissue-TEK O.C.T.化合物中包埋的组织上进行，该组织在液氮中快速冷冻，并储存于-80℃。该切片可被切制(5um)，风干，并在丙酮中固定。对于苏木精和伊红染色，肝切片可以预先用Bouin溶液固定，随后用苏木精和伊红溶液染色。肝纤维化的程度(3区)可以用天狼星红染色(Sirius red)来评估。
实施例B-4：NASH活性研究(AMLN模型)
通过用AMLN饮食(DIO-NASH)(D09100301,Research Diet,USA)(40％脂肪(18％反式脂肪)，40％碳水化合物(20％果糖)和2％胆固醇)进行饮食诱发，在雄性C57BL/6小鼠中诱发NASH。动物在该饮食下保持29周。饮食诱发26周后，进行肝活检以进行疾病进展(肝脂肪变性和纤维化)的基线组织学评估，根据肝纤维化分期、脂肪变性评分和体重进行分层并随机分成治疗组。活检后三周，将小鼠分层为治疗组，并通过经口管饲FXR激动剂每日给药持续8周。在研究结束时，进行肝活检，以通过检查分别用H&E和天狼星红染色的组织切片来评估肝脂肪变性和纤维化。通过胶原的酸水解对羟脯氨酸残基进行比色测定，由此测量肝脏中的总胶原含量。按照制造商的说明书，使用自动分析仪Cobas C-111和商业试剂盒(Roche Diagnostics,Germany)在单次测定中测量肝脏匀浆中的甘油三酯和总胆固醇含量。
实施例B-5：CCl4纤维化模型
通过每两周一次腹膜内注射施用CCl4可以在BALB/c雄性小鼠中诱发纤维化。CCl4在油中以1:1配制，并以1ml/kg腹膜内注射。在纤维化诱发2-4周后，可以每天通过口饲法施用化合物，持续2-6周的治疗，同时继续施用CCl4。在研究终止时，可将肝脏用福尔马林固定，并用天狼星红染色剂染色，以对纤维化进行组织病理学评价。总胶原蛋白含量可以通过胶原蛋白的酸水解通过比色测定羟脯氨酸残基来测定。血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)可以通过临床化学分析仪进行测定。
实施例B-6：肝内胆汁淤积模型
在啮齿动物中通过17α-乙炔基雌二醇(EE2)处理诱发的实验性肝内胆汁淤积是广泛使用的体内模型，其用来检查雌激素诱发的胆汁淤积相关的机制。通过每日皮下注射10mg/kg的17α-乙炔基雌二醇(E2)共5天可在成年雄性小鼠中诱发肝内胆汁淤积。FXR配体的测试可以通过在E2诱发胆汁淤积期间施用化合物来进行。可以通过评估肝脏/体重比并测量血清总胆汁酸对胆汁淤积效果进行定量，并且可以使用来自Diagnostic ChemicalsLtd.的试剂和对照以及Cobas Mira plus CC分析仪(Roche Diagnostics)来测定碱性磷酸酶水平。对于组织学和有丝分裂测量，可以将来自每只小鼠的肝脏样品在10％中性缓冲福尔马林中固定。使用标准方案将载玻片用苏木精和伊红进行染色，并在显微镜下检查结构变化。通过Ki67的免疫组织化学染色来评价肝细胞增殖。
实施例B-7：直接靶基因调节
可以通过向小鼠急性或慢性施用化合物并在给药后的各个时间点收集组织来评估FXR配体的直接靶基因调节。可以从组织如回肠和肝脏中分离出RNA，并将其逆转录为cDNA，以便对文献中已知直接和间接被FXR调节的基因，如SHP、BSEP、IBABP、FGF15、CYP7A1、CYP8B1和C3，进行定量PCR分析。
实施例B-8：小鼠PK研究
在对小鼠(CD-1、C57BL和饮食诱发的肥胖小鼠)进行单次浓注静脉内和口服施用后，测量作为测试物的本文公开的任何一种化合物的血浆药代动力学。将测试物配制成在DMSO、PEG400、羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)的媒介物溶液中静脉内施用，并以选定的剂量水平(例如以3mL/kg的剂量体积)施用。口服给药制剂在合适的口服给药媒介物(植物油、PEG400、Solutol、柠檬酸盐缓冲液或羧甲基纤维素)中制备，并以选定的剂量水平以5-10mL/kg的剂量体积施用。在静脉内或口服给药后以预定的时间间隔通过颊囊法将血样(约0.15mL)收集到含有EDTA的管中。通过以10,000g离心血液5分钟分离血浆，将等分试样转移到96孔板中，并在-60℃或以下储存直至分析。
通过在浓度范围内用DMSO稀释DMSO储备溶液来制备测试物的校准标准。将DMSO中的校准标准的等分试样与来自幼稚小鼠的血浆合并，以使血浆中的校准标准的最终浓度是DMSO中的校准标准的1/10。将PK血浆样品与空白DMSO合并以匹配基质。将校准标准和PK样品与含有分析性内部标准的冰冷乙腈合并，并在4℃下以1850g离心30分钟。通过LC/MS/MS分析上清液级分，并相对于校准曲线进行定量。使用Microsoft Excel(2013版本)，通过非房室分析计算药代动力学参数(曲线下面积(AUC)、Cmax、Tmax、消除半衰期(T1/2)、清除率(CL)、稳态分布量(Vdss)和平均停留时间(MRT))。
实施例B-9：大鼠ANIT模型
对于一系列剂量(例如，0.01至100mg/kg范围内的剂量)，在胆汁淤积慢性治疗模型上评价本文所述的化合物。该模型用于评价FXR激动剂，例如本文所述化合物，对于治疗胆汁淤积肝脏病症如胆汁酸吸收不良(例如原发性或继发性胆汁酸性腹泻)、胆汁反流性胃炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、未定型结肠炎、Alagille综合征、胆道闭锁、导管原位肝移植排斥反应、骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主疾病、囊性纤维化肝病和肠外营养相关的肝病的适用性。
在以一系列剂量(例如，0.01至100mg/kg范围内的剂量)用本文所述化合物处理之前，将大鼠用食物中的α-萘基异硫氰酸盐(ANIT)(0.1％w/w)处理3天。非胆汁淤积对照组喂食不含ANIT的标准食物，并作为非胆汁淤积对照动物(“对照”)。口服给药后14天，分析大鼠血清的分析物水平。LLQ，定量下限。平均值±SEM；n＝5。
在大鼠血清中测量肝胆损伤指标的水平，例如循环天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、胆红素和胆汁酸的升高水平。ANIT暴露引起深度胆汁淤积和肝细胞损伤。改善许多这类指标的化合物在治疗上述疾病或病况中是有用的。
肝脏中胆汁酸积累的减少、胆道中胆汁酸排泄的增强和胆汁酸合成的抑制与FXR激动剂的药理作用是一致的。血清结合胆红素(肝功能的直接指标)的改善意味着从胆汁淤积中恢复且胆汁排泄得到改善。
此外，进行分析以确定本文所述化合物对血清FGF15成纤维细胞生长因子15(在啮齿动物中为FGF15；在人类中为FGF19)表达的影响，该因子是在肝门血液中分泌并向肝脏发出信号从而与SHP协同地抑制CYP7A1表达的激素。FGF15/19的直接FXR依赖性诱导以及FGF15/19的抗胆汁淤积性质使其成为用于检测FXR激动剂的靶标接合的适宜的血清生物标志物。
使用FGF 15 Meso Scale Discovery(MSD)试验对血清FGF15水平进行定量。例如，在该试验中使用来自R&D Systems(AF6755)的小鼠FGF15抗体同时作为捕获抗体和检测抗体。使用MSD SULFO-TAG NHS-Ester标记FGF15抗体。MSD标准96孔板用FGF15捕获抗体包被，并用MSD Blocker A(R93AA-2)将板封闭。用PBS+0.05％吐温20洗板后，将MSD稀释剂4分配到各孔中并孵育30分钟。将25pi的校准物稀释物或样品(血清或EDTA血浆)分配到每个孔中并在室温下振荡孵育。
洗涤后，添加检测抗体并在室温下振荡孵育1小时。洗涤并添加MSD Read缓冲液(R92TC-2)后，在MSD SECTOR Imager 6000上读板。使用MSD数据分析软件计算标准曲线和未知样品的图。
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员提示的各种修改或改变都将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。
实施例B-10：小鼠慢性DSS结肠炎模型
慢性葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的小鼠可用来测试化合物对炎性肠病(IBD)的治疗潜力。可以通过在饮用水中给小鼠喂食DSS来诱发慢性结肠炎。例如，给予含有2％DSS的饮用水5天，常规饮用水5天，然后可以以更高的DSS浓度(2.5％和3％)分别重复这一饲喂周期两次，总共三个周期。结肠炎大约在第一个DSS饲喂周期后发生，可以通过体重减轻、粪便稠度和直肠出血进行监测。FXR激动剂可以通过在开始2％DSS水饲喂的同时施用于小鼠来进行测试。或者，可以在2％DSS水和常规水的第一个饲喂周期后进行FXR激动剂的测试。在向小鼠施用FXR激动剂期间，可以通过观察体重、粪便稠度和直肠出血来监测治疗效果。安乐死后，可以通过测量结肠重量和长度，针对粘膜的炎症和结构变化通过H&E染色检测结肠组织学，以及测定疾病相关基因的蛋白质和RNA表达，来进一步量化疾病发展和FXR激动剂的效果。
实施例B-11：过继性T细胞转移结肠炎小鼠模型
过继性T细胞转移结肠炎模型被认为是人类炎性肠病(IBD)的相关小鼠模型。为了在这种模型中诱发结肠炎，从供体小鼠的脾脏中分离CD4 T淋巴细胞群体，随后通过使用流式细胞术的细胞分选来纯化CD4+CD45RB高T细胞亚群。将纯化的CD4+CD45RB高T细胞注射到受体SCID小鼠的腹膜腔中。结肠炎在T细胞转移后大约三到六周发生，这可以通过体重减轻(尽管体重减轻可能是可变的)、粪便稠度不一致(inconsistent stool)或血性腹泻来监测。可以在将纯化的CD4+CD45RB高T细胞注射到受体SCID小鼠的同时开始FXR激动剂的测试。或者，当结肠炎已经在该模型中发生时，可以在T细胞转移后两周或三周施用FXR激动剂。在向小鼠施用FXR激动剂期间，可以通过观察体重、粪便稠度和直肠出血来监测治疗效果。安乐死后，可以通过测量结肠重量和长度，针对粘膜的炎症和结构变化通过H&E染色检测结肠和回肠的组织学，以及测定疾病相关基因的蛋白质和RNA表达，来进一步量化疾病发展和FXR激动剂的效果。
实施例B-12：Mdr1a-/-小鼠模型
Mdr1a-/-小鼠模型是一种自发性结肠炎模型，已用于测试针对人类IBD的新疗法。该模型中Mdr1a基因的丢失导致肠屏障功能受损，从而导致肠道细菌的浸润增加和随后的结肠炎。在适当的圈养条件下，Mdr1a-/-小鼠可能在大约8至13周龄时发生结肠炎。在疾病进展期间，可以使用疾病活动指数(DAI)来监测疾病，DAI是关于直肠脱垂、粪便稠度和直肠出血的临床观察评分的总和。FXR激动剂的测试可以在疾病的初始阶段开始，此时DAI评分通常小于1.0。或者，FXR激动剂的施用可以在结肠炎已发生时开始，此时DAI评分通常高于2.0。FXR激动剂的治疗效果可以通过测量DAI来监测，并且当达到所需的疾病严重程度时，通常在DAI评分约为5.0时，可以终止测试。安乐死后，可以通过测量结肠重量和长度，针对粘膜的炎症和结构变化通过H&E染色检测结肠组织学，以及测定疾病相关基因的蛋白质和RNA表达，来进一步量化疾病发展和FXR激动剂的效果。
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员提示的各种修改或改变都将被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
X1为CH或N；
R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
X2为CR2或N；
R2为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
或者R1和R2与居间原子一起形成取代或未取代的稠合5元环，
在该环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子；
X3为CR3或N；
R3为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-SH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NHS(＝O)2CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3,-CH2OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2；
每个X4独立地为CH；或者每个X4均为N；或者一个X4为N且另一个X4为CH；
R4为H；
R5为H；
或者R4和R5一起形成桥，该桥为-CH2CH2-；
每个R6独立地为H、D、F、-OH或-CH3；
m为0；
R7为H或-CH3；
L为不存在或-C≡C-；
R8为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2,-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基、取代或未取代的氧杂环丁基、取代或未取代的四氢呋喃基、或者取代或未取代的四氢吡喃基；
R10为H、D、F、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、或-N(R12)2；
每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基；
每个R16独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、或-CH2CF3；
n为0、1或2；
其中所述术语“取代的”是指所指代的基团被一个或多个独立自地选自以下的基团取代：D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3以及-OCF3。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：
R10为H、D、F、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、或-N(R12)2；
每个R12独立地为H、C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基或C1-C4氟烷基；
X2为CR2；
X3为CR3或N；
每个X4均为CH；或者每个X4均为N；或者一个X4为N且另一个X4为CH。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：
R10为H、D、F、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、或-N(R12)2；
X2为CR2；
X3为CR3或N；
每个X4均为CH；或者每个X4均为N；或者一个X4为N且另
一个X4为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐：
其中：
R10为H、D、F、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷基、或-N(R12)2；
X2为CR2；
X3为CR3或N；
每个X4均为CH；或者每个X4均为N；或者一个X4为N且另
一个X4为CH。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、D、F、Cl、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；
R2为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3；以及
R3为H、D、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CD3、-OCD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
为/>
7.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
为/>
8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10为-OH。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个X4均为CH；或者一个X4为N且另一个X4为CH。
11.一种化合物，其为：
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-4-羟基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-(3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-(3-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-(仲丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-((1H-吡唑-3-基)乙炔基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(3-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)环己基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)环己基)甲基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)环己基)甲基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基-N-((反式-4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)环己基)甲基)-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)环己基)甲基)-4-羟基-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)环己基)甲基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(5-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-羟基-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((反式-4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)环己基)甲基)-4-羟基-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((反式-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)环己基)甲基)-N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基环己烷甲酰胺；
反式-N-((反式-4-(6-氰基-5-甲氧基吡啶-2-基)环己基)甲基)-4-羟基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)环己烷甲酰胺；
N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
顺式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-羟基-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-氨基-N-(3-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己基)甲基)环己烷甲酰胺；
反式-4-氨基-N-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有如下结构：
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的疾病或病况的药物中的用途，其中所述疾病或病况为：肝纤维化、肝脏炎症、或者胃肠道疾病。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述肝纤维化或所述肝脏炎症是原发性硬化性胆管炎、脂肪肝、胆汁性肝硬化、酒精性肝炎、肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积；所述患有肝纤维化的哺乳动物被诊断为具有丙型肝炎病毒、原发性硬化性胆管炎、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒、HIV相关性脂肪性肝炎、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病或酒精性脂肪性肝炎；所述患有肝脏炎症的哺乳动物被诊断为具有丙型肝炎病毒、原发性硬化性胆管炎、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒、HIV相关性脂肪性肝炎、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病或酒精性脂肪性肝炎，或者所述肝脏炎症与胃肠道炎症相关，或者所述患有肝脏炎症的哺乳动物被诊断为患有炎性肠病；或者所述胃肠道疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胃肠炎、放射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病、消化性溃疡、非溃疡性消化不良、乳糜泻、肠乳糜泻、手术后炎症、胃癌发生、移植物抗宿主病或其任意组合，或者所述胃肠道疾病或病况是伴腹泻的肠易激综合征、伴便秘的肠易激综合征、混合型IBS、亚型未定的IBS或胆汁酸腹泻。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述肝纤维化或所述肝脏炎症是原发性胆汁性肝硬化。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述肝纤维化或所述肝脏炎症是非酒精性脂肪性肝炎。
18.根据权利要求14所述的用途，其中所述肝纤维化或所述肝脏炎症是非酒精性脂肪肝病。
19.根据权利要求14所述的用途，其中所述患有肝纤维化的哺乳动物被诊断为具有原发性胆汁性肝硬化。
20.根据权利要求14所述的用途，其中所述患有肝纤维化的哺乳动物被诊断为具有胆汁性肝硬化。
21.根据权利要求14所述的用途，其中所述患有肝纤维化的哺乳动物被诊断为具有非酒精性脂肪性肝炎。
22.根据权利要求14所述的用途，其中所述患有肝脏炎症的哺乳动物被诊断为具有原发性胆汁性肝硬化。
23.根据权利要求14所述的用途，其中所述患有肝脏炎症的哺乳动物被诊断为具有胆汁性肝硬化。
24.根据权利要求14所述的用途，其中所述患有肝脏炎症的哺乳动物被诊断为具有非酒精性脂肪性肝炎。
25.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物的脂肪肝的药物中的用途。
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