CN113056264A - 法尼醇x受体激动剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作为法尼醇X受体激动剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。

Description

法尼醇X受体激动剂及其用途
交叉引用
本申请要求2018年9月18日提交的第62/733,004号美国临时申请和2019年8月1日提交的第62/881,576号美国临时申请的权益，这两个美国临时申请均通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了作为法尼醇X受体激动剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
法尼醇X受体(FXR)是在肝脏、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的众多靶基因。FXR激动作用是针对许多代谢失调、肝脏疾病或病况、炎性状况、胃肠疾病或细胞增殖性疾病的治疗方式。
发明内容
在一方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000011
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1、X5、X6和X7各自独立地为C(H)、C(R7)或N，其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(H)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH或N；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C8氟烷基、C1-C8杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-N(R17)2、-C(＝O)N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或C1-C6亚烷基；
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
t为0、1或2。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003070927590000041
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基或嘧啶基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环n为0。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环
Figure BDA0003070927590000042
为
Figure BDA0003070927590000043
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8烷基、C1-C4烷氧基或C1-C8氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH3)3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为1。
在另一方面，本文描述了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000051
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1、X5、X6和X7各自独立地为C(H)、C(R7)或N，其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(H)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH或N；
R4为H、F或-CH3；
R5为H、F或-CH3；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环
[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4杂烷基；
R8为C4-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或-C1-C6亚烷基-
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
在一些实施方案中是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0003070927590000071
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基或吡唑基；或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基或嘧啶基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环n为0。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003070927590000072
为
Figure BDA0003070927590000073
Figure BDA0003070927590000074
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C4-C8烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH3)3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为H。
在另一方面，本文描述了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000081
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1、X5、X6和X7各自独立地为C(R7)或N，其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(R7)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH、CF或N；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C8氟烷基、C1-C8杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-N(R17)2、-C(＝O)N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基，其中C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C6烷基的基团所取代；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或C1-C6亚烷基；
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
t为0、1或2。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIIa)的结构：
Figure BDA0003070927590000101
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003070927590000111
为
Figure BDA0003070927590000112
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA0003070927590000113
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为1。
在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，且X5、X6和X7为CH。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，X6为CF，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X6为N，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X5、X6和X7为CH。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2不存在。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-C1-C6亚烷基-。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2-。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为H。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为H。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9为H。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为CH且一个X4为N。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X4为CH。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CH。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为N。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素、-CN或C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为N。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-N(R17)2。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OCH3。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R17为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R17为-CH3。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L不存在。在一些实施方案中是式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
在一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药或口服给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过口服给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
在另一方面，本文描述了一种治疗哺乳动物中将会受益于FXR激动作用的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用本文所述化合物。或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述疾病或病况是代谢病况。在一些实施方案中，所述疾病或病况是肝脏病况。
在一些实施方案中，所述化合物通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药施用于哺乳动物。
在一方面，本文描述了治疗或预防任一种本文所述的疾病或病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，本文描述了治疗或预防哺乳动物的代谢或肝脏病况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其他实施方案中，所述代谢或肝脏病况适合于用FXR激动剂治疗。在一些实施方案中，所述方法进一步包括除了本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物外，还向所述哺乳动物施用第二治疗剂。
在一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，所述肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，所述酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些实施方案中，所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并伴有肝纤维化。在一些实施方案中，所述非酒精性肝脏疾病或病况是没有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，所述非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。
在一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝纤维化的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述哺乳动物被诊断为具有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关性脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，所述哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏炎症的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述哺乳动物被诊断为具有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关性脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，所述哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，所述肝脏炎症与胃肠道炎症相关。在一些实施方案中，所述哺乳动物被诊断为患有炎性肠病。
在一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的胃肠疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述胃肠疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、放射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、手术后炎症、胃癌发生、移植物抗宿主病或其任意组合。在一些实施方案中，所述胃肠疾病是肠易激综合征(IBS)、伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、亚型未定的IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。
在一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物中将会从FXR激动剂治疗中受益的疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文所述的方法进一步包括除了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物外，还施用至少一种附加治疗剂。
上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药而施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药而施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物，或将所述化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续给药时间表施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药时间表施用。
涉及疾病或病况治疗的上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其包括除施用式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物或其药学上可接受的盐外，还施用至少一种附加药剂。在多个实施方案中，以任何顺序(包括同时)施用每种药剂。
在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物或受试者是人。
在一些实施方案中，将本文提供的化合物施用于人。
在一些实施方案中，本文提供的化合物经口服施用。
在一些实施方案中，本文描述了一种治疗或预防受试者的代谢失调的方法，其包括：向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而激活肠中的法尼醇X受体(FXR)，并治疗或预防受试者的代谢失调。在一些实施方案中，所述化合物的吸收优先局限于肠内。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝脏或肾中的FXR靶基因表达。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠中的FXR靶基因表达，而使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠和肝脏中的FXR靶基因表达，而使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝脏或肾中的FXR靶基因表达，并且同时使全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠和肝脏中的FXR靶基因表达，并提供所递送的化合物的持续全身血浆水平。在一些实施方案中，所述方法减少或防止饮食诱发的体重增加。在一些实施方案中，所述方法增加受试者的代谢率。在一些实施方案中，增加代谢率包括增强受试者中的氧化磷酸化。在一些实施方案中，所述方法进一步包括改善受试者中的葡萄糖和/或脂质稳态。在一些实施方案中，所述方法不导致受试者的食物摄取和/或脂肪消耗的实质性改变。在一些实施方案中，所述方法不导致受试者的食欲的实质性改变。在一些实施方案中，所述代谢失调选自肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常或其任意组合。在一些实施方案中，所述代谢失调是非胰岛素依赖性糖尿病。在一些实施方案中，所述方法防止饮食诱发的体重增加，减轻炎症，增强热发生，增强肝脏中的胰岛素敏感性，降低肝脂肪变性，促进BAT的活化，降低血糖，增加体重减轻，或其任意组合。在一些实施方案中，所述方法增强肝脏中的胰岛素敏感性并促进褐色脂肪组织(BAT)活化。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽(GLP)激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、烟酰胺核糖核苷、烟酰胺核糖核苷类似物或其组合。
在一些实施方案中，本文描述了一种治疗或预防受试者肠区中的炎症的方法，其包括：向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，从而激活肠中的FXR受体，从而治疗或预防受试者肠区中的炎症。在一些实施方案中，所述化合物的吸收优先局限于肠内。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝脏或肾中的FXR靶基因表达。在一些实施方案中，所述炎症与选自坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、放射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、手术后炎症、胃癌发生或其任意组合的临床病况相关。在一些实施方案中，所述一种或多种FXR靶基因包括IBABP、OSTα、Per1、FGF15、FGF19、SHP或其组合。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的抗生素疗法，其中该方法治疗或预防受试者中与假膜性结肠炎相关的炎症。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的口服皮质类固醇、其他抗炎或免疫调节疗法、烟酰胺核糖核苷、烟酰胺核糖核苷类似物或其组合。在一些实施方案中，所述方法增加HSL磷酸化和β3-肾上腺素能受体表达。在一些实施方案中，在施用所述化合物后，受试者中该化合物的血清浓度保持低于其EC50。
在一些实施方案中，本文描述了一种治疗或预防受试者的细胞增殖性疾病的方法，其包括向受试者的胃肠道施用治疗有效量的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述细胞增殖性疾病是腺癌。在一些实施方案中，所述腺癌是结肠癌。在一些实施方案中，所述腺癌的治疗减小腺癌的大小、腺癌的体积、腺癌的数量、由腺癌引起的恶病质，延迟腺癌的进展，增加受试者的存活率，或其组合。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用选自化疗剂、生物制剂、放疗剂或其组合的附加治疗性化合物。
在一些实施方案中，本文描述了一种治疗或预防受试者的肝脏疾病或病况的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，所述肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，所述酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些实施方案中，所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，所述非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。
提供了这样的制品，其包括包装材料，在该包装材料内的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于治疗、预防或改善将会受益于FXR激动作用的疾病或病况的一种或多种症状。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
核激素受体法尼醇X受体(也被称为FXR或核受体亚家族1，H组，成员4(NR1H4))(OMIM：603826)充当胆汁酸代谢的调节物。FXR是在包括肾上腺、肾、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胆囊、肝脏、巨噬细胞以及白色和褐色脂肪组织在内的不同组织中表达的配体激活的转录受体。FXR在参与胆汁酸代谢的组织如肝、肠和肾中高度表达。胆汁酸充当FXR的内源性配体，使得胆汁酸的肠和全身释放诱导FXR指导的基因表达网络改变。胆汁酸是胆固醇的主要氧化产物，并且在一些情况下，其一旦分泌到肠中即为胆固醇吸收的调节物。胆固醇转化为胆汁酸的限速步骤是由细胞色素p450酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)催化的，并且发生在肝脏中。细胞色素p450酶固醇12-α-羟化酶(CYP8B1)介导胆酸的产生，并确定两种主要胆汁酸——胆酸和鹅去氧胆酸的相对量。FXR的激活可通过增加肝小异二聚体配偶体(SHP)(也称为核受体亚家族0，B组，成员2；或NR0B2)的表达水平以及小鼠中的成纤维细胞生长因子15(FGF15)和人中的成纤维细胞生长因子19(FGF19)的肠表达来抑制CYP7A1和CYP8B1的转录。SHP抑制肝受体同源物(LRH-1)和肝细胞核因子4alpha(HNFa4)——调节CYP7A1和CYP8B1基因表达的转录因子。FXR对CYP8B1的抑制可能是物种特异性的，并且FXR激活在一些情况下可能增加人体中CYP8B1的表达(Sanyal等人,PNAS,2007,104,15665)。在一些情况下，从肠释放的FGF15/19随后激活肝脏中的成纤维细胞生长因子受体4，从而导致抑制CYP7A1和CYP8B1的丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号传导途径的激活。
在一些实施方案中，胆汁酸水平升高与胰岛素抵抗相关。例如，胰岛素抵抗有时导致从血液中摄取葡萄糖减少，以及肝脏中从头产生葡萄糖增加。在一些情况下，已证明胆汁酸的肠隔离通过促进肠L-细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP1)来改善胰岛素抵抗。GLP-1是来源于胰高血糖素原基因的转录产物的肠降血糖素。它响应于食物摄取而释放，并且控制食欲和胃肠功能，并促进胰腺分泌胰岛素。GLP-1的生物活性形式包括由胰高血糖素原分子的选择性切割产生的GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH2。在这样的情况下，导致胆汁酸产生减少的FXR激活与胰岛素抵抗的降低相关。
在一些实施方案中，FXR的激活还与胰多肽折叠如肽YY(PYY或PYY3-36)的分泌相关。在一些情况下，肽YY是调节参与奖赏处理(reward processing)的大脑区域——下丘脑和脑干内的神经元活性的胃肠激素肽。在一些情况下，PYY水平降低与食欲增加和体重增加相关。
在一些情况下，FXR的激活间接导致血浆甘油三酯的减少。甘油三酯从血流中的清除归因于脂蛋白脂酶(LPL)。LPL活性通过其活化剂载脂蛋白CII的诱导而增强，并且在FXR激活时发生其抑制剂载脂蛋白CIII在肝脏中的抑制。
在一些情况下，FXR的激活进一步调节能量消耗，如脂肪细胞分化和功能。脂肪组织包括脂细胞或脂肪细胞。在一些情况下，脂肪细胞进一步分化成褐色脂肪组织(BAT)或白色脂肪组织(WAT)。BAT的功能是产生体热，而WAT则起到脂肪储存组织的作用。
在一些情况下，FXR在肠中广泛表达。在一些情况下，已显示FXR的激活诱导肠中FGF19(或小鼠中的FGF15)的表达和分泌。FGF19是调节胆汁酸合成以及对葡萄糖代谢、脂质代谢和能量消耗产生影响的激素。在一些情况下，还观察到FGF19调节脂肪细胞功能和分化。事实上，研究表明，向高脂饮食喂养的小鼠施用FGF19增加了能量消耗、调节脂肪细胞的分化和功能、逆转体重增加并改善胰岛素抵抗(参见，Fu等人,“Fibroblast growth factor19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficientdiabetes.”Endocrinology 145:2594-2603(2004))。
在一些情况下，还已证明肠FXR活性参与了减少微生物组的过度生长，例如在喂食期间(Li等人,Nat Commun 4:2384,2013)。例如，研究表明，FXR的激活与回肠中具有确定的抗微生物作用的若干基因如Ang2、iNos和Il18的表达增加相关(Inagaki等人,Proc NatlAcad Sci U S A 103:3920-3925,2006)。
在一些情况下，FXR与肠中的屏障功能和免疫调节有关。FXR调节参与肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢的基因的转录，并且在一些情况下，已证明FXR导致肠炎症的改善并防止细菌移位至肠道(Gadaleta等人,Gut.2011年4月；60(4):463-72)。
在一些情况下，胆汁酸的过度产生或胆汁酸的不正确转运和再循环可能导致腹泻。FXR调节参与肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢的基因的转录，并且在一些情况下可能会导致腹泻的改善。Camilleri,Gut Liver.2015年5月；9(3):332–339。
G蛋白偶联胆汁酸受体1(也称为GPBAR2、GPCR19、胆汁酸的膜型受体或M-BAR或TGR5)是胆汁酸的细胞表面受体。在经胆汁酸激活后，TGR5诱导细胞内cAMP的产生，然后由于BAT中脱碘酶(DIO2)的激活而触发三碘甲状腺原氨酸的增加，从而导致能量消耗增加。
因此，在一些实施方案中，通过FXR的激活来调节代谢过程，如调节胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性。此外，在一些实施方案中，诸如胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性等代谢过程的失调导致代谢疾病，如糖尿病或糖尿病相关病况或病症、酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况、肠炎症或细胞增殖性病症。
在某些实施方案中，本文公开了具有作为FXR激动剂的活性的化合物。在一些实施方案中，本文所述的FXR激动剂在结构上不同于胆汁酸、其他合成FXR配体和其他天然FXR配体。
在一些实施方案中，本文还公开了通过施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防诸如糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常或胰岛素抵抗等代谢失调的方法。在一些情况下，将化合物施用于受试者的胃肠道。
在另外的实施方案中，本文公开了通过向有需要的受试者(例如通过胃肠道)施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况(例如胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、脂肪变性、肝硬化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)或肝酶升高)的方法。在另外的实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防原发性胆汁性肝硬化的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NASH的方法。在一些实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NAFLD的方法。
在进一步的实施方案中，本文公开的内容包括通过向有需要的受试者(例如经由胃肠道)施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防肠内炎症和/或细胞增殖性病症如癌症的方法。
在更进一步的实施方案中，本文公开的内容包括FXR激动剂，其调节与诸如胆汁酸合成、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性等代谢过程相关的一种或多种蛋白质或基因，例如增加FGF19(在小鼠中为FGF15)的活性、增加GLP-1的分泌或增加PYY的分泌。
代谢失调
在某些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者的代谢失调的方法。本文描述的还包括在有需要的受试者中预防代谢失调的方法。在一些情况下，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物。在一些情况下，所述一种或多种本文公开的化合物在胃肠(GI)道中被吸收。在另外的情况下，在胃肠道中被吸收的所述一种或多种本文公开的化合物激活FXR受体，从而治疗或预防受试者的代谢失调。
在一些实施方案中，所公开的化合物显示全身暴露。在一些情况下，所公开的化合物在肠中具有局部暴露，但在肝脏中的暴露或全身暴露有限。在一些实施方案中，所公开的化合物在肠中的局部暴露可以通过肠中FXR靶基因的调节来证明。在一些实施方案中，靶基因可包括：SHP、FGF19(FGF15)、IBABP、C3、OSTα/β。在一些实施方案中，所公开的化合物在肠中的暴露约为40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、99.5％或更多。在一些情况下，所公开的化合物在体循环中的暴露约为0.5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％或更少。在一些实施方案中，FXR激动剂在肠腔中的暴露减少由全身作用导致的副作用的机会，从而改善了治疗的安全性谱。在另外的实施方案中，所公开的化合物增强肠中的FXR靶基因表达。在另外的实施方案中，所公开的化合物进一步调节FXR介导的途径中的基因表达，例如抑制肝脏中CYP7A1和CYP8B1基因表达的FGF19(FGF15)。在一些情况下，所公开的化合物增强FXR介导的途径中的基因表达。在其他情况下，所公开的化合物减少或抑制FXR介导的途径中的基因表达。在一些情况下，增强是相对于不存在所公开的化合物时的基因表达，在肠、肝、肾或其他组织中的基因表达增强约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％、10,000％、50,000％、100,000％、500,000％或更高。在一些情况下，减少是相对于不存在所公开的化合物时的基因表达，在肠、肝、肾或其他组织中的基因表达减少约100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、1％或更少。
在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠中的FXR靶基因表达，而使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠和肝脏中的FXR靶基因表达，而使所递送的化合物的全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠中的FXR靶基因表达，而基本上不增强肝脏或肾中的FXR靶基因表达，并且同时使全身血浆水平最小化。在一些实施方案中，所述方法大幅增强肠和肝脏中的FXR靶基因表达，并提供所递送的化合物的持续全身血浆水平。
在一些实施方案中，代谢失调是指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢之改变的任何障碍。在一些情况下，代谢失调与代谢途径中的缺乏或过量相关，这导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物的代谢失衡。影响代谢的因素包括但不限于内分泌(激素)控制系统(例如胰岛素途径，包括GLP-1、泌酸调节肽、PYY等的肠内分泌激素)或神经控制系统(例如在大脑中的GLP-1)。示例性代谢失调包括但不限于糖尿病、胰岛素抵抗、血脂异常、肝病、炎症相关的肠病、细胞增殖性病症等。
糖尿病和糖尿病相关病况或病症
在一些实施方案中，本文公开了通过施用本文所述FXR激动剂来治疗患有糖尿病或糖尿病相关病况或病症的受试者的方法。在一些情况下，糖尿病是II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。在一些情况下，糖尿病相关病况或病症包括肥胖症、葡萄糖耐量减低、血脂异常和胰岛素抵抗。在一些情况下，糖尿病相关病况或病症还包括继发性并发症，如动脉粥样硬化、中风、脂肪肝病、失明、胆囊疾病或多囊性卵巢疾病。在一些情况下，施用FXR激动剂用于治疗II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量减低、血脂异常、胰岛素抵抗或继发性并发症，如动脉粥样硬化、中风、脂肪肝病、失明、胆囊疾病或多囊卵巢疾病。
在一些实施方案中，糖尿病受试者(例如II型糖尿病受试者)进一步以25或更大、30或更大、35或更大、40或更大的身体质量指数(BMI)为特征，如BMI为25至29、30至34或35至40。
在一些实例中，本文所述的FXR激动剂减少或预防受试者的体重增加。在一些情况下，该体重增加是饮食诱发的体重增加。在其他情况下，该体重增加与饮食无关，如家族性/遗传性肥胖或由药物引起的肥胖。在一些实例中，此类方法减少或预防受试者的体重增加达至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，体重增加被减少或预防约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，体重增加的减少或预防是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的体重增加的减轻或预防。
类似地，在一些情况下，所述FXR激动剂降低受试者的BMI。在一些实例中，相对于未用FXR激动剂治疗的受试者，此类方法使受试者的BMI降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％或更多。在一些情况下，受试者超重但不肥胖。在其他情况下，受试者既不超重也不肥胖。
在一些情况下，FXR激动剂的施用导致血清脂质的量减少。在一些实施方案中，血清脂质的量减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清脂质的量减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清脂质的量的减少是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的血清脂质的量。
在一些实例中，FXR激动剂的施用导致甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平的降低。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％、约10％至约30％。在一些情况下，甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平的降低是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的甘油三酯(例如肝甘油三酯)水平。
在一些实例中，FXR激动剂的施用导致肝脏中对胰岛素的胰岛素敏感性增加。在一些情况下，胰岛素敏感性增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，胰岛素敏感性增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，胰岛素敏感性的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的敏感性。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者中血清胰岛素的量减少。在一些实例中，血清胰岛素减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清胰岛素减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清胰岛素水平的降低是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的水平。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者中血清葡萄糖的量减少。在一些实例中，血清葡萄糖减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，血清葡萄糖减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，血清葡萄糖水平的降低是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的水平。
在一些实例中，本文所述的FXR激动剂增加受试者中白色脂肪组织的褐变。在一些实例中，相对于未用FXR激动剂治疗的受试者，受试者中白色脂肪组织褐变的增加率为至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用不导致受试者的食物摄取和/或脂肪消耗的实质性改变。在一些情况下，食物摄取和/或脂肪消耗减少例如少于15％、少于10％或少于5％。在一些实施方案中，没有导致受试者食欲的实质性改变。在其他实施方案中，如受试者所报告的，食欲减少为最小。
在一些实施方案中，FXR激动剂的施用导致受试者的代谢率增加。在一些情况下，FXR激动剂增加受试者的代谢率。在一些情况下，受试者的代谢率增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，代谢率增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，代谢率的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的代谢率。
在一些实施方案中，代谢的增加是由于受试者中氧化磷酸化增强而导致的，这又引起组织(如BAT)中的能量消耗增加。在这样的情况下，FXR激动剂有助于增加BAT的活性。在一些实例中，BAT的活性增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％或更多。在一些情况下，BAT的活性增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％、约10％至约70％或约10％至约30％。在一些情况下，BAT活性的增加是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中观察到的BAT活性。
酒精性和非酒精性肝脏疾病或病况
本文公开的内容包括预防和/或治疗酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况的方法。示例性的酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况包括但不限于胆汁淤积、肝硬化、脂肪变性、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝酶升高和甘油三酯水平升高。在一些实施方案中，FXR激动剂用于预防或治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，FXR激动剂用于预防或治疗胆汁淤积、肝硬化、脂肪变性、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。
胆汁淤积
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗受试者的胆汁淤积。胆汁淤积是胆汁流动受损或停止，在一些情况下，这由于胆汁酸和其他毒素在肝脏中累积而引起肝毒性。在一些情况下，胆汁淤积是包括胆石症、妊娠胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)在内的许多肝病的组成部分。在一些情况下，阻塞是由于胆结石、胆道创伤、药物、一种或多种其他肝病或癌症引起的。在一些情况下，胆汁酸的肠肝循环能够允许从肠吸收脂肪和脂溶性维生素，并且允许从肝中消除胆固醇、毒素和代谢副产物如胆红素。在一些情况下，FXR的激活诱导小管胆汁转运蛋白BSEP(ABCB11)和多药抗药性相关蛋白2(MRP2；ABCC2，cMOAT)的表达，并且抑制参与胆汁酸生物合成的基因，例如甾醇12α-羟化酶(CYP8B1)和CYP7A1。
在一些实例中，FXR激动剂使受试者的胆汁淤积减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，胆汁淤积减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，胆汁淤积的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的胆汁淤积水平。
原发性胆汁性肝硬化与肝硬化
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗受试者的原发性胆汁性肝硬化(PBC)。PBC是一种肝病，其主要由将胆汁酸(BA)转运出肝脏的胆管的自身免疫破坏引起，从而导致胆汁淤积。随着PBC的进展，BA的持久毒性累积导致进行性肝脏损伤。慢性炎症和纤维化可发展为肝硬化。在一些实例中，FXR激动剂使受试者的PBC减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，PBC减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，PBC的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的PBC水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的肝硬化。在一些实例中，FXR激动剂使受试者的肝硬化减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝硬化减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝硬化的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的肝硬化水平。
非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与肝脏脂肪过多(脂肪变性)相关，并且在一些情况下进展为NASH，NASH由炎症、细胞死亡和纤维化的组织学标志来定义。在一些情况下，原发性NASH与胰岛素抵抗相关，而继发性NASH由医疗或手术条件或药物例如但不限于他莫昔芬引起。在一些情况下，NASH进展为晚期纤维化、肝细胞癌或需要肝移植的末期肝病。
在一些情况下，由于甘油三酯(TG)失衡导致NASH发展。例如，功能失调的脂肪细胞分泌促炎分子，如细胞因子和趋化因子，导致胰岛素抵抗以及脂肪细胞中脂解抑制的失败。在一些情况下，脂解抑制的这种失败导致将游离脂肪酸(FFA)释放到循环中和肝内的摄取。在一些情况下，FFA以甘油三酯(TG)形式在脂滴中的过度累积导致氧化应激、线粒体功能障碍和促炎分子的上调。
在一些情况下，FXR的激活抑制通过经由SHP激活而抑制固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)所促进的甘油三酯(TG)/脂肪酸(FA)合成。在一些情况下，FXR另外通过刺激脂蛋白脂酶(LPL)活性来增加TG的清除，以及通过诱导多配体聚糖1(SDC1)和VLDL受体(VLDLR)来增加肝脏摄取残余物和低密度脂蛋白。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实例中，FXR激动剂使受试者的NASH减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，NASH减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，NASH的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的NASH水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗NAFLD。在一些实例中，FXR激动剂使受试者的NAFLD减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，NAFLD减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，NAFLD的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的NAFLD水平。
脂肪变性
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的脂肪肝(脂肪变性)。在一些实例中，FXR激动剂使受试者的脂肪变性减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，脂肪变性减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，脂肪变性的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的脂肪变性水平。气球样变(Ballooning)
肝细胞气球样变——一种表示细胞损伤的特征
Figure BDA0003070927590000301
是NASH的特征。气球样变是表示进行性NAFL(3型和4型)的特征。该术语适用于膨大的、出现肿胀的肝细胞；受影响的细胞常常混杂于脂肪变性区域，并且在典型的脂肪性肝炎中，混杂于静脉周围区域。肝细胞气球样变最常见于H&E可检测的窦周纤维化区域。当气球样变的肝细胞含有MH(典型的或形成不良的)时，最容易注意到它们。肝细胞气球样变是微管破坏和严重细胞损伤的结构表现。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中的肝脏气球样变。在一些实例中，FXR激动剂使受试者中的肝脏气球样变减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝脏气球样变减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝脏气球样变是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝脏气球样变水平。
酒精性肝炎
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者的酒精性肝炎。在一些实例中，FXR激动剂使受试者的酒精性肝炎减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，酒精性肝炎水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，酒精性肝炎的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的酒精性肝炎水平。
原发性硬化性胆管炎
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)。PSC是一种慢性和进行性胆汁淤积性肝病。PSC的特征在于肝管中的进行性炎症、纤维化和缩窄形成。常见症状包括瘙痒和黄疸。该疾病与炎性肠病(IBD)密切相关——约5％的溃疡性结肠炎患者患有PSC。高达70％的PSC患者也患有IBD，最常见的是溃疡性结肠炎。
其他酒精和非酒精性肝脏疾病或病况
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中的肝酶。在一些实例中，FXR激动剂使受试者中的肝酶(例如，血清ALT和/或AST水平)减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝酶水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝酶的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的肝酶水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中的肝甘油三酯。在一些实例中，该FXR激动剂使受试者中的肝甘油三酯减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肝甘油三酯水平降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肝甘油三酯的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肝甘油三酯水平。
炎性肠病况
本文公开了治疗或预防炎性肠病况的方法。示例性的炎性病况包括坏死性小肠结肠炎(NEC)、胃炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、假膜性结肠炎、胃肠炎、放射诱发的肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、减肥手术后的胃肠道并发症、胃癌发生或胃或肠切除后的胃癌发生。在一些实施方案中，该炎性病况为NEC，并且受试者是新生儿或早产婴儿。在一些实施方案中，受试者是肠内喂食的婴儿或配方喂养的婴儿。
在一些实施方案中，将本文公开的FXR激动剂施用于患有炎性肠病况的受试者。在一些实施方案中，将本文公开的FXR激动剂施用于患有以下病况的受试者：坏死性小肠结肠炎(NEC)、胃炎、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、假膜性结肠炎、胃肠炎、放射诱发的肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、减肥手术后的胃肠道并发症、胃癌发生或胃或肠切除后的胃癌发生。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者(例如人)中肠的炎症。在一些实例中，FXR激动剂使受试者的肠炎症减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肠炎症减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肠炎症的水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的肠炎症水平。
胃肠疾病
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有需要的受试者中的胃肠疾病的方法，其包括向该受试者施用如本文所述的法尼醇X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，所述胃肠疾病是肠易激综合征(IBS)、伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、亚型未定的IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。
肠易激综合征
肠易激综合征(IBS)是包括腹痛和排便模式改变在内的症状的组合，这些症状持续较长时间，通常为数年。IBS的病因尚不清楚；然而，肠动力问题、食物敏感性、遗传因素、小肠细菌过度生长和肠-脑轴问题被认为具有潜在作用。在一些情况下，IBS伴有腹泻，被归类为伴有腹泻的IBS(IBS-D)。在一些情况下，IBS伴有便秘，被归类为伴有便秘的IBS(IBS-C)。在一些情况下，IBS伴有腹泻和便秘的交替模式，被归类为混合型IBS(IBS-M)。在一些情况下，IBS不伴有腹泻或便秘，被归类为亚型未定的IBS(IBS-U)。在一些情况下，IBS具有四种不同的变化形式：IBS-D、IBS-C、IBS-M和IBS-U。
在一些实施方案中，IBS的症状被不同的状况来模拟。在一些实施方案中，糖消化不良、乳糜泻、无乳糜泻的麸质不耐受、胰腺外分泌不足、小肠细菌过度生长、显微镜下结肠炎或胆汁酸吸收不良(BAM)模拟IBS-D。在一些实施方案中，肛门痉挛、盆底功能障碍或耻骨直肠肌痉挛或会阴下降综合征模拟IBS-C。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物中的IBS或其任何变化形式。在一些实例中，FXR激动剂治疗剂使哺乳动物的IBS症状减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
胆汁酸吸收不良
胆汁酸吸收不良(BAM)，也称为胆汁酸腹泻(BAD)、胆汁酸诱发的腹泻、多胆汁或促胆汁分泌肠病或胆汁盐吸收不良，是指结肠中存在胆汁酸引起腹泻的状况。BAM由诸如克罗恩病、胆囊切除术、乳糜泄、放疗和胰腺疾病等多种状况引起。在一些情况下，BAM由诸如二甲双胍等药物引起。在一些实施方案中，BAM由胆汁酸的过度产生引起。胆汁酸的合成受到回肠激素成纤维细胞生长因子19(FGF-19)的负调节；低水平的FGF-19导致胆汁酸增加。FXR激活促进FGF-19的合成，因此降低了胆汁酸的水平。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物的BAM。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少胆汁酸合成。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂降低胆汁酸水平。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂和附加治疗剂预防BAD。在一些实例中，FXR激动剂使哺乳动物中的BAM症状减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。
移植物抗宿主病(GvHD)
移植物抗宿主病(GvHD)是一种医学并发症，其在从组织不相容的供体(即遗传学上或免疫学上不同的供体)移植组织或细胞后发生。捐献的组织或细胞(移植物)中的免疫细胞将接受者(宿主)识别为异物，并开始攻击。引起GvHD的移植组织或细胞的非限制性实例是血液制品、干细胞如骨髓细胞和器官。GvHD有不同类型，这取决于症状出现或发展的位置；皮肤GvHD、肝脏GvHD、眼睛GvHD、神经肌肉GvHD、泌尿生殖道GvHD和胃肠(GI)道GvHD。胃肠道GvHD的症状包括吞咽困难、吞咽疼痛、体重减轻、恶心、呕吐、腹泻和/或腹部绞痛。胃肠道GvHD导致粘膜脱落和严重的肠炎症。胆管上皮的炎症易于被诸如糖皮质激素受体(GR)、FXR或过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)等核受体控制。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物的GvHD或GvHD的并发症。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物的胃肠道GvHD或胃肠道GvHD的并发症。在一些实例中，FXR激动剂使哺乳动物的胃肠道GvHD或胃肠道GvHD的并发症减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，胃肠道GvHD或胃肠道GvHD的并发症减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少由胃肠道GvHD引起的肠炎症。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂使由胃肠道GvHD引起的肠炎症减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。
肾脏疾病
在某些实施方案中，本文公开了治疗或预防有需要的受试者中的肾脏疾病的方法，其包括向该受试者施用本文所述的法尼醇X受体(FXR)激动剂。在一些实施方案中，该肾脏疾病与肝脏疾病相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病与纤维化肝病相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病与代谢性肝病相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病与例如但不限于糖尿病、代谢综合征、NAFLD、胰岛素抵抗、脂肪酸代谢失调和胆汁淤积等代谢病况相关。在一些实施方案中，该肾脏疾病是糖尿病肾病、与纤维化相关的肾脏疾病、与纤维化不相关的肾脏疾病、肾纤维化或其任意组合。
糖尿病肾病
糖尿病肾病是一种以肾小球受损为特征的肾脏疾病。糖尿病导致过多的活性氧产生，从而导致肾病综合征和肾小球瘢痕形成。随着糖尿病肾病的进展，肾小球滤过屏障(GFB)越来越受到损害，因此，血液中的蛋白质会通过该屏障渗漏并积聚在鲍曼腔中。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物的糖尿病肾病。
肾纤维化
肾纤维化的特征在于成纤维细胞的活化和肾脏中细胞外基质或结缔组织的过度沉积，这是慢性肾脏疾病的标志。FXR在预防肾纤维化中起重要作用。FXR的激活抑制肾纤维化并减少肾脏中细胞外基质蛋白的积累。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于治疗哺乳动物的肾纤维化。
在一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肾脏疾病或病况的方法，其包括向该哺乳动物施用本文公开的FXR激动剂，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该肾脏疾病或病况是糖尿病肾病、与纤维化相关的肾脏疾病、与纤维化不相关的肾脏疾病、肾纤维化、与代谢疾病相关的肾脏疾病、慢性肾脏疾病、多囊肾疾病、急性肾脏疾病或其任意组合。
细胞增殖性疾病
本文进一步公开了预防或治疗细胞增殖性疾病(例如某些类型的癌症)的方法。在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂用于预防或治疗腺癌或源自腺组织的癌或者其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。在一些实施方案中，根据细胞排列的主要模式将腺癌分类为乳头状腺癌、腺泡状腺癌，或者根据细胞的特定产物分类为粘液性腺癌。在一些情况下，例如在结肠、肾、乳腺、子宫颈、食道、胃、胰腺、前列腺或肺中观察到腺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于预防或治疗肠癌，如结肠癌，例如在结肠(大肠的最长部分)组织中形成的癌症，或肠的另一部分如空肠和/或回肠的癌症。在一些情况下，结肠癌也被称为“结直肠癌”。在一些情况下，结肠癌的最常见类型为结肠腺癌。
在一些情况下，癌症进展按分期或体内癌症的程度来表征。分期通常是基于肿瘤的大小、淋巴结中存在癌以及在原发癌部位以外的部位存在癌。结肠癌的分期包括I期、II期、III期和IV期。在一些实施方案中，结肠腺癌源于任何分期。在其他实施方案中，结肠腺癌为I期癌症、II期癌症或III期癌症。
在一些实施方案中，将本文所述的FXR激动剂施用于患有I期、II期、III期或IV期癌症的受试者。在一些情况下，将本文所述的FXR激动剂施用于患有I期、II期或III期结肠腺癌的受试者。
在一些实施方案中，本文公开的FXR激动剂进一步降低受试者中的肿瘤负荷。在一些实例中，FXR激动剂使受试者中的肿瘤负荷(如结肠肿瘤负担)降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肿瘤负荷降低约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肿瘤负荷水平是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肿瘤负荷水平。
在一些情况下，本文公开的FXR激动剂进一步减小受试者中的肿瘤大小和/或体积。在一些情况下，FXR激动剂使受试者中的肿瘤大小和/或体积(如结肠肿瘤)减小至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，肿瘤大小减小约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，肿瘤大小是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中的肿瘤大小。
在另外的实施方案中，本文公开的FXR激动剂减少受试者中由肿瘤引起的恶病质的影响。在一些实例中，FXR激动剂使受试者中恶病质(例如由于结肠肿瘤)的影响减少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，恶病质的影响减少约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，恶病质的影响是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者中恶病质的影响。
在其他实施方案中，本文公开的FXR激动剂增加患有肿瘤的受试者的存活率。在一些情况下，FXR激动剂使患有肿瘤(如结肠癌)的受试者的存活率增加至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。在一些情况下，存活率增加约5％至约50％、约5％至约25％、约10％至约20％或约10％至约30％。在一些情况下，存活率是相对于未用FXR激动剂治疗的受试者的存活率。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是法尼醇X受体激动剂。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000371
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1为C(H)、C(F)或N，且X5、X6和X7各自独立地为C(H)、C(R7)或N、其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(H)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH或N；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C8氟烷基、C1-C8杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-N(R17)2、-C(＝O)N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或C1-C6亚烷基；
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
t为0、1或2。
在一些实施方案中是具有式(Ia)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000401
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000402
Figure BDA0003070927590000403
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000404
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000405
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000406
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000407
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8烷基、C1-C4烷氧基或C1-C8氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C4-C8烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH3)3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH2C(CH3)3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CHC(CH2CH3)2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH2CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-(CH2)3CH3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-(CH2)4CH3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-(CH2)5CH3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH2CH3)2CF3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0或1。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X5、X6和X7为C(H)。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N且X5、X6和X7为C(H)。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，X6为CF，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X6为N，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X7为N，且X5和X6为CH。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个X4为CH且一个X4为N。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个X4为CH。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CR3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CH。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为N。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素或C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-F。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-Cl。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-OCH3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-CF3。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为N。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-N(R17)2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为卤素。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-F。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-Cl。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CH3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OCH3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2且每个R17为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2且每个R17为-CH3。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为H。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2-。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为H。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为2。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为1。在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为0。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L不存在。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9为H。
在一些实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为H。
在一些实施方案中，本文描述了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000451
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1为C(H)、C(F)或N，且X5、X6和X7各自独立地为C(H)、C(R7)或N、其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(H)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH或N；
R4为H、F或-CH3；
R5为H、F或-CH3；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4杂烷基；
R8为C4-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或-C1-C6亚烷基-
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
在一些实施方案中是具有式(IIa)结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000481
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000482
Figure BDA0003070927590000483
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000484
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000485
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000486
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000487
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C4-C8烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH3)3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH2C(CH3)3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CHC(CH2CH3)2。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH2CH2CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-(CH2)3CH3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-(CH2)4CH3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-(CH2)5CH3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8卤代烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8氟烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH2CH3)2CF3。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0或1。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X5、X6和X7为C(H)。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N且X5、X6和X7为C(H)。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，X6为CF，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X6为N，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X7为N，且X5和X6为CH。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个X4为CH且一个X4为N。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个X4为CH。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CR3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CH。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为N。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素或C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-F。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-Cl。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-OCH3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-CF3。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为N。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-N(R17)2。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为卤素。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-F。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-Cl。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CH3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OCH3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2且每个R17为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2且每个R17为-CH3。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为H。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2-。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为H。在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为H。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L不存在。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9为H。
在一些实施方案中是式(II)或(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为H。
在一些实施方案中是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000531
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1、X5、X6和X7各自独立地为C(R7)或N，其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(R7)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH、CF或N；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C8氟烷基、C1-C8杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-N(R17)2、-C(＝O)N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基，其中C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C6烷基的基团所取代；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或C1-C6亚烷基；
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
t为0、1或2。
在一些实施方案中是具有式(IIIa)结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003070927590000561
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000562
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000563
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000564
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为
Figure BDA0003070927590000565
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA0003070927590000566
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA0003070927590000567
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA0003070927590000568
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA0003070927590000569
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure BDA00030709275900005610
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8烷基。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0或1。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X5、X6和X7为C(H)。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N且X5、X6和X7为C(H)。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，X6为CF，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X6为N，且X5和X7为CH。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X7为N，且X5和X6为CH。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个X4为CH且一个X4为N。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个X4为CH。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CR3。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CH。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为N。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、-OH、-N(R15)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素或C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为卤素。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-F。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-Cl。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-OCH3。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2且R2为-CF3。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为N。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-N(R17)2。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为H。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为卤素。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-F。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-Cl。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CH3。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷氧基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OCH3。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4氟烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-CF3。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2且每个R17为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2且每个R17为-CH3。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为H。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2-。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为H。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为C1-C6烷基。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为2。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为1。在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为0。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L不存在。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9为H。
在一些实施方案中是式(III)或(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为H。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物包括但不限于表1中描述的那些。
表1
Figure BDA0003070927590000611
Figure BDA0003070927590000621
Figure BDA0003070927590000631
Figure BDA0003070927590000641
Figure BDA0003070927590000651
Figure BDA0003070927590000661
Figure BDA0003070927590000671
在一些实施方案中，本文提供了表1中描述的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
如本文所用的“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不消除化合物的生物活性或性质并且是相对无毒的，即，该物质施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会与其中所含的组合物的任何组分以有害的方式相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐一般在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。此外，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
在一些实施方案中，通过使本文所述化合物与酸反应以提供“药学上可接受的酸加成盐”而获得药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的化合物(即，游离碱形式)是碱性的，并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰胺基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；富马酸单甲酯；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(对位)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，通过使本文所述化合物与碱反应以提供“药学上可接受的碱加成盐”而获得药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文所述的化合物是酸性的，并且与碱反应。在此类情况下，本文所述的化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子所替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在分离或纯化合物的过程中与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述化合物的N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的有机基团(例如，烷基、芳香环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过另外其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。在一些实施方案中，本文所述化合物的一个或多个氢原子被氘所替代。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构、阻转异构和差向异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。
如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体等方法获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映体并回收光学纯的对映体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物则不能。前药可以是转运蛋白的底物。进一步或备选地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰基氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编著,Elseview,1985和Method inEnzymology,Widder,K.等人,编著；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,于A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,1991,第5章,p.113-191；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，每一篇文献均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基用于形成前药，其中该羟基并入到酰基氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖脂、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基是一种前药，其中该羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基提供酯或酰胺(即，前药)，该酯或酰胺随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为烷基酯前药。
本文所述化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢产生如本文阐述的本文所述化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。在一些实施方案中，本文公开的化合物的前药允许将该化合物靶向递送至胃肠道的特定区域。通过药物的结肠代谢形成药理学活性代谢物是用于结肠特异性药物递送系统的常用“前药”方法。
在一些实施方案中，通过以下方式形成前药：以某种方式在药物与载体之间形成共价键，使得在口服给药时，该部分在胃和小肠中保持完整。这种方法涉及前药的形成，前药是母体药物分子的无药理学活性的衍生物，其需要在生物环境中自发或酶促转化才能释放出活性药物。前药的形成与母体药物分子相比具有改善的递送性质。某些药物在上胃肠道不利环境中的稳定性问题可以通过前药形成来消除，前药一旦到达结肠，就会转化为母体药物分子。通过位点特异性前药活化的位点特异性药物递送可以通过利用靶位点处的一些特定性质来实现，例如改变的pH或某些酶相对于非目标组织对于前药转化至药物的高活性。
在一些实施方案中，药物与载体的共价连接形成缀合物。这类缀合物包括但不限于偶氮键缀合物、糖苷缀合物、葡糖苷酸缀合物、环糊精缀合物、右旋糖酐缀合物或氨基酸缀合物。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用来产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物来进行鉴定。
在一些实施方案中，本文所述化合物在从胃肠道吸收后后迅速代谢为代谢物，该代谢物具有大大降低的FXR激动剂活性。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在血浆中迅速代谢。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物在肠中迅速代谢。
在另外的或进一步的实施方案中，所述化合物被肝脏迅速代谢。
化合物的合成
本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文描述的方法进行合成。
除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
化合物使用标准有机化学技术如在例如March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术来制备。可以使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其他反应条件。起始材料可从商业来源获得或易于制备。
详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
本文所述的化合物通过下面在方案1至13中描述的一般合成路线来制备。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案1所概述的那样制备。
方案1
Figure BDA0003070927590000751
在方案1中，X1、X5、X6、X7和X8如本文所述。在一些实施方案中，X为CH或N。在一些实施方案中，X为CH。在一些实施方案中，X为N。在一些实施方案中，R为烷基。在一些实施方案中，R为氢。在一些实施方案中，R独立地为烷基或氢。在一些实施方案中，通过同一硼原子上的相应氧原子与同一硼原子键合的烷基是桥接同一硼原子上的两个氧原子的亚烷基。在一些实施方案中，硼原子、同一硼原子上的两个氧原子以及桥接两个氧原子的亚烷基的碳原子形成五或六元环。在一些实施方案中，桥接亚烷基是–C(CH3)2C(CH3)2–，并且是五元环的一部分。
在一些实施方案中，吡唑I-1在合适的SN1条件下反应，以提供杂芳基卤化物I-2。在一些实施方案中，合适的SN1条件包括使I-1与tBuOH和适当的酸在适当的温度下反应适当的时间。在一些实施方案中，适当的酸是强酸。在一些实施方案中，该强酸是硫酸、盐酸或氢溴酸。在一些实施方案中，该强酸是硫酸。在一些实施方案中，该强酸是浓硫酸。在一些实施方案中，适当的时间是约1小时至约12-18小时，其中约12-18小时的时间范围在本文中可互换地被称为“过夜”。在一些实施方案中，适当的温度为约60℃至约110℃。在一些实施方案中，适当的温度为约80℃至约90℃。在一些实施方案中，合适的SN2条件包括使I-1与烷基卤化物和适当的碱在适当的溶剂中在适当的温度下反应适当的时间。在一些实施方案中，该烷基卤化物是2-碘丙烷。在一些实施方案中，适当的碱是氢化物碱。在一些实施方案中，该氢化物碱是氢化钠。在一些实施方案中，适当的溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，该极性非质子溶剂是DMF。在一些实施方案中，适当的时间为约1小时至大约过夜。在一些实施方案中，适当的温度为约0℃至大约室温。
在一些实施方案中，硼试剂I-3与杂芳基卤化物I-2在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应，以提供I-4。在一些实施方案中，该硼试剂是芳基硼酸。在一些实施方案中，该硼试剂是芳基硼酸酯。在一些实施方案中，该硼试剂是取代的吡啶硼酸。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是吡唑基溴化物。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是3-溴吡唑。在一些实施方案中，该杂芳基卤化物是4-溴吡唑。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯、适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，钯以Pd(dppf)Cl2的形式递送。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐、磷酸盐、氧化物或氢氧化物。在一些实施方案中，该无机碱是碱金属无机碱。在一些实施方案中，该碱金属是钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该无机碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其组合。在一些实施方案中，该组合是Na2CO3和K2CO3的组合。在一些实施方案中，该无机碱是K2CO3。在一些实施方案中，该无机碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是水性溶剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是C1-4醇、THF、2-甲基THF、DMF、二氧杂环己烷或其组合。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，适当的时间为约1小时至约12-18小时。在一些实施方案中，适当的温度为约50℃至约115℃。在一些实施方案中，适当的温度为约80℃。在一些实施方案中，该反应在微波中进行。在一些实施方案中，适当的时间为约10分钟至约30分钟。在一些实施方案中，适当的温度为约130℃至约170℃。在一些实施方案中，适当的温度为约150℃至约160℃。
在一些实施方案中，芳基卤化物I-5与硼试剂I-6在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应，以提供I-4。在一些实施方案中，该芳基卤化物是芳基溴化物。在一些实施方案中，该芳基卤化物是取代的吡啶基卤化物、嘧啶卤化物、吡嗪卤化物或三嗪卤化物。在一些实施方案中，该芳基卤化物是取代的吡啶基卤化物、嘧啶卤化物或吡嗪卤化物。在一些实施方案中，该芳基卤化物是取代的吡啶基溴化物、嘧啶溴化物或吡嗪溴化物。在一些实施方案中，该芳基卤化物是取代的吡啶基溴化物。在一些实施方案中，该芳基卤化物是取代的4-溴吡啶。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基硼酸。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基硼酸酯。在一些实施方案中，该硼试剂是杂芳基频哪基硼酸酯。在一些实施方案中，该杂芳基硼试剂是吡唑基硼试剂。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯、适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，钯以Pd(dppf)Cl2的形式递送。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐、磷酸盐、氧化物或氢氧化物。在一些实施方案中，该无机碱是碱金属无机碱。在一些实施方案中，该碱金属是钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该无机碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其组合。在一些实施方案中，该组合是Na2CO3和K2CO3的组合。在一些实施方案中，该无机碱是K2CO3。在一些实施方案中，该无机碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是水性溶剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是C1-4醇、THF、2-Me THF、DMF、二氧杂环己烷或其组合。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是2-MeTHF。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时至过夜和约90℃。在一些实施方案中，该反应在微波中进行。在一些实施方案中，适当的时间为约10分钟至约30分钟。在一些实施方案中，适当的温度为约130℃至约170℃。在一些实施方案中，适当的温度为约150℃至约160℃。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案2所概述的那样制备。
方案2
Figure BDA0003070927590000781
在方案2中，X为C-H或N，且“---”或者存在或者不存在。在一些实施方案中，II-2至II-15的5元杂环为吡唑基、咪唑基或三唑基。
在一些实施方案中，芳基氟化物II-1与吡唑II-2在合适的SNAr反应条件下反应，以提供II-3。在一些实施方案中，合适的SNAr反应条件包括适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，该碳酸盐碱是碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是K2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO、NMP、甲苯或其组合。在一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO。在一些实施方案中，适当的溶剂是NMP。在一些实施方案中，适当的时间为约2小时至约24小时。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温至约140℃。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温。在一些实施方案中，适当的反应温度为约40℃。在一些实施方案中，适当的反应温度为约100℃。在一些实施方案中，适当的反应温度为约140℃。在一些实施方案中，适当的初始温度是大约室温，并使反应升温至约40℃、100℃或140℃。
在一些实施方案中，在合适的氨源的存在下，使II-3经受合适的钯催化的交叉偶合反应条件，以提供II-4。在一些实施方案中，合适的氨源是LiHMDS。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、适当的配体和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的配体是2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基联苯。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷和/或THF。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时至过夜和约100℃。
在一些实施方案中，使芳基氯化物II-1经受合适的Buchwald-Hartwig胺化反应条件，以提供II-5。在一些实施方案中，合适的Buchwald-Hartwig胺化反应条件包括NH2Boc、适当的催化剂、适当的配体、适当的碱和适当的溶剂或其混合物，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，适当的钯催化剂是Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4。在一些实施方案中，适当的钯催化剂是Pd(OAc)2。在一些实施方案中，适当的配体是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。在一些实施方案中，该碱是碱金属氢氧化物或碱金属氧化物。在一些实施方案中，该碱金属是锂、钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该碱金属氢氧化物是NaOH或其水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，该溶剂是二氧杂环己烷/水混合物。在一些实施方案中，时间为过夜，温度为约100℃。
在一些实施方案中，芳基氟化物II-5与杂芳基II-6在合适的SNAr反应条件下反应，以提供II-7。在一些实施方案中，合适的SNAr反应条件包括适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，该碳酸盐碱是碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是K2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO、NMP、甲苯或其组合。在一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO。在一些实施方案中，适当的溶剂是NMP。在一些实施方案中，适当的时间为约2小时至约24小时。在一些实施方案中，适当的初始温度是大约室温。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温至约140℃。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温。在一些实施方案中，适当的反应温度为约40℃。在一些实施方案中，适当的反应温度为约100℃。在一些实施方案中，适当的反应温度为约140℃。在一些实施方案中，适当的初始温度是大约室温，并使反应升温至约40℃、100℃或140℃。
在一些实施方案中，合适的水解反应条件足以使叔丁氧羰基保护的苯胺II-7脱保护，并提供II-4。在一些实施方案中，合适的水解条件包括适当的酸和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的酸是HCl。在一些实施方案中，适当的溶剂是EtOAc。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约16小时和50℃。在一些实施方案中，适当的酸是HCl水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲醇。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约3小时和35℃。在一些实施方案中，适当的酸是TFA。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时和室温。
在一些实施方案中，芳基氟化物II-5与吡唑II-8在合适的SNAr反应条件下反应，并将所得Boc保护的苯胺水解，以提供II-9。在一些实施方案中，合适的SNAr反应条件包括适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。
在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，该碳酸盐碱是碱金属碳酸盐。在一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是K2CO3。
在一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO、NMP、甲苯或其组合。在一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO。在一些实施方案中，适当的溶剂是NMP。在一些实施方案中，适当的时间为约2小时至约24小时。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温至约140℃。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温。在一些实施方案中，适当的反应温度为约40℃。在一些实施方案中，适当的反应温度为约100℃。在一些实施方案中，适当的反应温度为约140℃。在一些实施方案中，适当的初始温度是大约室温，并使反应升温至约40℃、100℃或140℃。在一些实施方案中，合适的水解条件包括适当的酸和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的酸是HCl。在一些实施方案中，适当的溶剂是EtOAc。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约16小时和50℃。在一些实施方案中，适当的酸是HCl水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲醇。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约3小时和35℃。在一些实施方案中，适当的酸是TFA。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时和室温。
在一些实施方案中，硼酸酯II-10与卤化物II-9在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应，以提供II-11。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯、适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，钯以Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4的形式递送。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐、磷酸盐、氧化物或氢氧化物。在一些实施方案中，该无机碱是碱金属无机碱。在一些实施方案中，该碱金属是钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该无机碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其组合。在一些实施方案中，该组合是Na2CO3和K2CO3的组合。在一些实施方案中，该无机碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是水性溶剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是C1-4醇、THF、DMF、DME、二氧杂环己烷、乙腈或其组合。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，适当的时间为约1小时至过夜。在一些实施方案中，适当的温度为约50℃至约115℃。在一些实施方案中，适当的温度为约50℃。在一些实施方案中，适当的温度为约100℃。
在一些实施方案中，异丙烯基II-11在合适的还原条件下反应，以提供苯胺II-4。在一些实施方案中，合适的还原条件包括适当的催化剂、适当的气态环境、适当的压力和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的催化剂是金属催化剂。在一些实施方案中，适当的金属催化剂包括铁、钯或铂。在一些实施方案中，该金属催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，该钯催化剂是碳载钯。在一些实施方案中，该碳载钯是约5％至约10％的碳载钯。在一些实施方案中，该碳载钯是约10％的碳载钯。在一些实施方案中，适当的气态环境是氢。在一些实施方案中，适当的压力为1atm。在一些实施方案中，适当的压力为约1atm的氢气。在一些实施方案中，适当的溶剂是醇溶剂。在一些实施方案中，该醇溶剂是甲醇。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是大约室温过夜。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是大约室温约0.5小时。
在一些实施方案中，芳基氟化物II-12与三唑或咪唑II-13在合适的SNAr反应条件下反应，以提供II-14。在一些实施方案中，合适的SNAr反应条件包括适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐碱。在一些实施方案中，该碳酸盐碱是碱金属碳酸盐。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是K2CO3。在其中II-13为咪唑的一些实施方案中，该碱金属碳酸盐是Cs2CO3。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO、NMP、甲苯或其组合。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，适当的溶剂是DMSO。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，适当的溶剂是NMP。在其中II-13为咪唑的一些实施方案中，适当的溶剂是DMF。在一些实施方案中，适当的时间为约2小时至约24小时。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温至约140℃。在一些实施方案中，适当的反应温度是大约室温。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，适当的反应温度为约40℃。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，适当的反应温度为约100℃。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，适当的反应温度为约140℃。在其中II-13为三唑的一些实施方案中，适当的初始温度是大约室温，并使反应升温至约40℃、100℃或140℃。在其中II-13为咪唑的一些实施方案中，适当的反应温度为约80℃。
在一些实施方案中，硝基芳基II-14在合适的还原条件下反应，以提供苯胺II-15。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，合适的还原条件包括适当的催化剂、适当的气态环境、适当的压力和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的催化剂是金属催化剂。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的金属催化剂包括铁、钯或铂。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，该金属催化剂是钯催化剂。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，该钯催化剂是碳载钯。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，该碳载钯是约5％至约10％的碳载钯。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，该碳载钯是约10％的碳载钯。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的气态环境是氢。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的压力为约25至50psi。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的压力为约50psi。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的压力为约50psi的氢气。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的溶剂是醇溶剂。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，该醇溶剂是甲醇。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是大约室温过夜。在用于合成其中X为N的II-15的一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是大约室温4小时。在用于合成其中X为CH的II-15的一些实施方案中，合适的还原条件包括铁、氯化铵和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在用于合成其中X为CH的II-15的一些实施方案中，适当的溶剂是醇溶剂与水的混合物。在用于合成其中X为CH的II-15的一些实施方案中，该醇溶剂是乙醇。在用于合成其中X为CH的II-15的一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约80℃持续1小时。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案3所概述的那样制备。
方案3
Figure BDA0003070927590000841
在方案3中，X1和R8如本文所述。在一些实施方案中，R为烷基。在一些实施方案中，R为氢。在一些实施方案中，R独立地为烷基或氢。在一些实施方案中，通过同一硼原子上的相应氧原子与同一硼原子键合的烷基是桥接同一硼原子上的两个氧原子的亚烷基。在一些实施方案中，硼原子、同一硼原子上的两个氧原子以及桥接两个氧原子的亚烷基的碳原子形成五或六元环。在一些实施方案中，桥接亚烷基是–C(CH3)2C(CH3)2–，并且是五元环的一部分。
在一些实施方案中，硫代酰胺III-1与溴乙醛二甲基乙缩醛(2-溴-1,1-二甲氧基乙烷)在合适的缩合反应条件下反应，然后在合适的溴化反应条件下反应，以提供2-取代的溴代噻唑III-2。在一些实施方案中，合适的缩合反应条件足以提供中间体2-取代的噻唑，该中间体在合适的溴化反应条件下溴化后提供2-取代的溴代噻唑III-2。在一些实施方案中，合适的缩合反应条件包括适当的酸和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的酸是对甲苯磺酸。在一些实施方案中，合适的溶剂是乙酸。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是过夜和约120℃。在一些实施方案中，合适的溴化反应条件足以溴化中间体2-取代的噻唑，并提供III-2。在一些实施方案中，合适的溴化条件包括适当的溴化剂和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的溴化剂是NBS。在一些实施方案中，适当的溶剂是DMF。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约1小时和室温。
在一些实施方案中，硼试剂III-3与2-取代的溴代噻唑III-2在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应，以提供III-4。在一些实施方案中，该2-取代的溴代噻唑是5-溴-2-取代的噻唑。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯、适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，钯以Pd(dppf)Cl2的形式递送。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐、磷酸盐、氧化物或氢氧化物。在一些实施方案中，该无机碱是碱金属无机碱。在一些实施方案中，该碱金属是钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该无机碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其组合。在一些实施方案中，该组合是Na2CO3和K2CO3的组合。在一些实施方案中，该无机碱是K2CO3。在一些实施方案中，该无机碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是水性溶剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是C1-4醇、THF、DMF、二氧杂环己烷或其组合。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是过夜和约80℃。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案4所概述的那样制备。
方案4
Figure BDA0003070927590000861
在方案4中，X1和R8如本文所述。在一些实施方案中，吡啶羧酸IV-1被转化为甲基酮IV-2。在一些实施方案中，使用可替代地称为Weinreb酮合成的一系列反应将IV-1转化为IV-2。在一些实施方案中，IV-1在一系列合适的反应条件下反应，以提供IV-2。在一些实施方案中，该系列包括以该顺序应用的合适的羧酸活化反应条件、合适的Weinreb酰胺形成反应条件和合适的烷基化反应条件。在一些实施方案中，羧酸活化反应条件包括适当的羧酸活化剂和溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该羧酸活化剂是羰基二咪唑。在一些实施方案中，该溶剂是DCE或DCM。在一些实施方案中，时间和温度为15分钟至60分钟和室温。在一些实施方案中，Weinreb酰胺形成反应条件包括N,O-二甲基羟基胺的酸盐和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，N,O-二甲基羟基胺的酸盐是盐酸盐。在一些实施方案中，溶剂与羧酸活化反应条件中包括的溶剂相同。在一些实施方案中，时间和温度是过夜和室温。在一些实施方案中，烷基化反应条件包括适当的烷基有机金属试剂和溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该烷基有机金属试剂是CH3MgBr、CH3MgCl、CH3MgI、(CH3)2Mg或CH3Li。在一些实施方案中，该烷基有机金属试剂是CH3MgBr。在一些实施方案中，该溶剂是THF、Et2O或其组合。在一些实施方案中，该溶剂是THF。在一些实施方案中，时间和温度是过夜和0℃至室温。在一些实施方案中，初始温度保持第一时间，之后使温度升温至第二温度保持第二时间。在一些实施方案中，初始温度为约0℃，第一时间为15分钟至60分钟，第二温度为室温，第二时间为过夜。
在一些实施方案中，通过使酮IV-2经受合适的溴化条件而获得α-溴代酮IV-3。在一些实施方案中，合适的溴化条件包括溴、HBr和乙酸，在合适的温度下持续合适的时间。在一些实施方案中，合适的时间是过夜。在一些实施方案中，合适的温度是大约室温。
在一些实施方案中，在适当的温度下，在适当的溶剂中用酰胺IV-4和适当的银盐处理α-卤代酮IV-3适当的时间，以提供IV-5。在一些实施方案中，该银盐是AgOTf、AgBF4、AgClO4或AgSbF6。在一些实施方案中，该银盐是AgSbF6。在一些实施方案中，该银盐是AgOTf。在一些实施方案中，该溶剂是EtOAc、二氧杂环己烷或DCE。在一些实施方案中，该时间是过夜。在一些实施方案中，该温度为约50℃至约100℃。在一些实施方案中，该温度为约70℃或约100℃。
在一些实施方案中，在合适的氨源的存在下，使IV-5经受合适的钯催化的交叉偶合反应条件，以提供IV-6。在一些实施方案中，合适的氨源是LiHMDS。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、适当的配体和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的配体是2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基联苯。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷或THF。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时至过夜和约100℃。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是过夜和约60℃。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案5所概述的那样制备。
方案5
Figure BDA0003070927590000881
在方案5中，X为卤素或-OR’。在一些实施方案中，R’为甲磺酰基或甲苯磺酰基。在一些实施方案中，X为碘、溴或氯。在一些实施方案中，X为氯。在一些实施方案中，X为溴。
在一些实施方案中，酸V-1在合适的酸卤化反应条件下反应，以提供酰氯V-2。在一些实施方案中，合适的酸氯化反应条件包括在适当的溶剂中的氯化剂和催化剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该氯化剂是草酰氯。在一些实施方案中，该催化剂是DMF。在一些实施方案中，该溶剂是DCM或DCE。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，初始反应温度为约0℃。在一些实施方案中，使反应温度升温至室温。在一些实施方案中，时间和温度是约2小时和室温。
在一些实施方案中，酰氯V-2在合适的酰胺偶合条件下与酰肼V-3反应，以提供酰肼V-4。在一些实施方案中，合适的酰胺偶合条件包括适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该碱是非亲核碱。在一些实施方案中，该非亲核碱是含氮碱。在一些实施方案中，该含氮碱是三乙胺。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，初始反应温度为约0℃。在一些实施方案中，使反应温度升温至室温。在一些实施方案中，时间和温度是约2小时和室温。
在一些实施方案中，将酰肼V-4在适当的氧化环化条件下环化为1,3,4-噁二唑V-5。在一些实施方案中，氧化环化条件包括适当的氧化剂、适当的环化脱水试剂和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的氧化剂是分子碘。在一些实施方案中，适当的环化脱水试剂是三苯基膦。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，初始反应温度为约0℃。在一些实施方案中，使反应温度升温至室温。在一些实施方案中，时间和温度是约2小时和室温。在用于合成其中X1为CH且V-3酰肼为环丙基的V-5的一些实施方案中，适当的环化脱水试剂是Burgess试剂。在用于合成其中X1为CH且V-3酰肼为环丙基的V-5的一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在用于合成其中X1为CH且V-3酰肼为环丙基的V-5的一些实施方案中，反应温度为约75℃且时间为6小时。
在一些实施方案中，使芳基溴化物V-5经受合适的Buchwald-Hartwig胺化反应条件，并将所得Boc保护的苯胺水解，以提供V-6。在一些实施方案中，合适的Buchwald-Hartwig胺化反应条件包括NH2Boc、适当的催化剂、适当的配体、适当的碱和适当的溶剂或其混合物，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，适当的钯催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，适当的配体是2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。在一些实施方案中，该碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，该溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，时间为2小时，温度为约100℃。在一些实施方案中，合适的水解条件包括适当的酸和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的酸是HCl。在一些实施方案中，适当的溶剂是EtOAc。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约16小时和50℃。在一些实施方案中，适当的酸是HCl水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲醇。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约3小时和35℃。在一些实施方案中，适当的酸是TFA。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时和约0℃至约50℃。
在一些实施方案中，酸V-1在合适的酰胺偶合条件下与脒V-7反应，以提供V-8。在一些实施方案中，合适的酰胺偶合条件包括适当的偶合试剂和适当的碱与适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的偶合剂是HATU、HBTU、TBTU或T3P。在一些实施方案中，适当的偶合试剂是HATU。在一些实施方案中，该碱是非亲核碱。在一些实施方案中，该非亲核碱是含氮碱。在一些实施方案中，该含氮碱是DIPEA或DIEA。在一些实施方案中，该溶剂是DMF。在一些实施方案中，初始反应温度是大约室温。在一些实施方案中，时间和温度是约4小时和室温。
在一些实施方案中，V-8在适当的氧化环化条件下环化为1,2,4-噁二唑V-9。在一些实施方案中，适当的环化条件包括在适当的溶剂中的适当的氧化试剂和适当的碱，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的氧化试剂是NCS或NBS。在一些实施方案中，适当的氧化试剂是NBS。在一些实施方案中，适当的碱是非亲核碱。在一些实施方案中，该非亲核碱是含氮碱。在一些实施方案中，该含氮碱是DBU。在一些实施方案中，适当的溶剂是EtOAc。在一些实施方案中，时间和温度是约2小时和室温。
在一些实施方案中，在合适的氨源的存在下，使V-9经受合适的钯催化的交叉偶合反应条件，以提供V-6。在一些实施方案中，合适的氨源是LiHMDS。在一些实施方案中，合适的钯催化的交叉偶合反应条件包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、适当的配体和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的配体是2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基联苯。在一些实施方案中，适当的溶剂是二氧杂环己烷和/或THF。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时至过夜和约100℃。
在一些实施方案中，腈V-10在适当的偶合条件下与N-羟基胺-盐酸盐反应，以提供N-羟基脒V-11。在一些实施方案中，适当的与N-羟基胺偶合的条件包括适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐、磷酸盐、氧化物或氢氧化物。在一些实施方案中，该无机碱是碱金属无机碱。在一些实施方案中，该碱金属是钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该无机碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其组合。在一些实施方案中，该组合是Na2CO3和K2CO3的组合。在一些实施方案中，该无机碱是Na2CO3。在一些实施方案中，该溶剂是乙醇与水的混合物。在一些实施方案中，时间和温度是约2小时和80℃。
在一些实施方案中，N-羟基脒V-11在适当的环化条件下反应，以提供1,2,4-噁二唑V-13。在一些实施方案中，适当的环化条件包括适当的酰基卤和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适池的酰基卤是酰基卤V-12。在一些实施方案中，适当的溶剂是吡啶。在一些实施方案中，时间和温度是120℃下约2小时。
在一些实施方案中，使芳基氯化物V-13经受合适的Buchwald-Hartwig胺化反应条件，并将所得Boc保护的苯胺水解，以提供V-6。在一些实施方案中，合适的Buchwald-Hartwig胺化反应条件包括NH2Boc、适当的催化剂、适当的配体、适当的碱和适当的溶剂或其混合物，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的催化剂是钯催化剂。在一些实施方案中，适当的钯催化剂是Pd2(dba)3。在一些实施方案中，适当的配体是2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。在一些实施方案中，该碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，该溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，时间为2小时，温度为约100℃。在一些实施方案中，合适的水解条件包括适当的酸和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的酸是HCl。在一些实施方案中，适当的溶剂是EtOAc。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约16小时和50℃。在一些实施方案中，适当的酸是HCl水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲醇。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约3小时和35℃。在一些实施方案中，适当的酸是TFA。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的时间和适当的温度是约2小时和约0℃至约50℃。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案6所概述的那样制备。
方案6
Figure BDA0003070927590000921
在方案6中，X2和R1如本文所述。在一些实施方案中，X为卤化物。在一些实施方案中，该卤化物为氯化物、溴化物或碘化物。在一些实施方案中，该卤化物为溴化物。在一些实施方案中，R为–CO2R’或–CN。在一些实施方案中，R’为–C1-6烷基。在一些实施方案中，R’为–CH3、–C(CH3)3或–CH2CH3。在一些实施方案中，R’为–CH2CH3。
在一些实施方案中，将卤化物VI-1冷却至合适的温度，在合适的金属-卤素交换条件下与适当的溶剂在适当的温度下反应适当的时间，然后在适当的温度下与适当的酮VI-2反应适当的时间，提供叔醇。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括有机金属试剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，该有机金属试剂是烷基锂。在一些实施方案中，该烷基锂是正丁基锂。在一些实施方案中，在添加有机金属试剂之前，将VI-1冷却至约-78℃。在一些实施方案中，在添加酮VI-2之前，使VI-1在约-78℃下反应约1小时。在一些实施方案中，VI-1在添加酮VI-2之后反应约2小时。在一些实施方案中，用于使VI-1和酮VI-2反应的适当温度是约-78℃。在一些实施方案中，该叔醇在适当的烯丙基化条件下反应，该条件包括在适当的温度下在适当的溶剂中使用烯丙基化试剂和路易斯酸持续适当的时间，以形成VI-3。在一些实施方案中，适当的烯丙基化试剂是烯丙基三甲基硅烷。在一些实施方案中，适当的路易斯酸是BF3-OEt2。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约-78℃约1小时。在一些实施方案中，使反应进一步升温至大约室温过夜。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃过夜。
在一些实施方案中，将卤化物VI-1冷却至合适的温度，在合适的金属-卤素交换条件下与适当的溶剂在适当的温度下反应适当的时间，然后在适当的温度下与适当的酮VI-4反应适当的时间，提供叔醇。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括有机金属试剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，该有机金属试剂是烷基锂。在一些实施方案中，该烷基锂是正丁基锂。在一些实施方案中，在添加有机金属试剂之前，将VI-1冷却至约-60℃。在一些实施方案中，在约-60℃下缓慢添加VI-4约45分钟。在一些实施方案中，在完全添加酮VI-4之后，VI-1在-60℃下反应约1小时。在一些实施方案中，用于使VI-1和酮VI-4反应的适当温度是约-60℃。在一些实施方案中，该叔醇在适当的烯丙基化条件下反应，该条件包括在适当的温度下在适当的溶剂中使用烯丙基化试剂和路易斯酸持续适当的时间，以形成VI-5。在一些实施方案中，适当的烯丙基化试剂是烯丙基三甲基硅烷。在一些实施方案中，适当的路易斯酸是BF3-OEt2。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约-65℃约1小时。
在一些实施方案中，VI-5在1,3-二氧杂戊烷脱保护条件下，在适当的溶剂中，在适当的温度下反应适当的时间段，然后在适当的溶剂中，并在适当的温度下，对所得酮中间体进行还原氰化适当的时间段，以产生VI-6。在一些实施方案中，1,3-二氧杂戊环脱保护条件包括使用适当的酸。在一些实施方案中，适当的酸是甲酸。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF/水混合物。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约40℃至约65℃过夜。在一些实施方案中，在适当的还原氰化条件下，在适当的溶剂中，并在适当的温度下，使所得的酮反应适当的时间段，以形成VI-6。在一些实施方案中，适当的还原氰化条件包括使用适当的氰化试剂和适当的碱。在一些实施方案中，适当的氰化试剂是适当的异氰化物。在一些实施方案中，适当的异氰化物是甲苯磺酰基甲基异氰化物(Tos-MIC)。在一些实施方案中，适当的碱是强的非亲核碱。在一些实施方案中，该强的非亲核碱是t-BuOK。在一些实施方案中，适当的溶剂是DME。在一些实施方案中，在添加适当的碱之前，将酮中间体和适当的氰化试剂冷却至约0至5℃。在一些实施方案中，在约0至5℃下，在约1小时内缓慢添加适当的碱。在一些实施方案中，在完全添加碱之后，还原氰化反应在25℃下进行约1小时。在一些实施方案中，在完全添加碱之后，还原氰化反应在25℃下进行约2小时。在一些实施方案中，用于还原氰化反应的适当温度为约25℃。
在一些实施方案中，在适当的溶剂中，在适当的温度下，VI-3或VI-6在合适的氧化裂解条件下反应适当的一段时间，以产生VI-7。在一些实施方案中，氧化裂解条件包括使用锇试剂和N-甲基吗啉N-氧化物来形成中间体二醇。在一些实施方案中，该锇试剂是OsO4或K2OsO4-2H2O。在一些实施方案中，适当的溶剂是ACN/水混合物。在一些实施方案中，适当的溶剂是丙酮/水混合物。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃至大约室温过夜。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃至大约室温2小时。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是大约室温2小时。在一些实施方案中，在适当的氧化裂解条件下，在适当的溶剂中，并在适当的温度下，经过适当的时间段，将该二醇裂解以形成VI-7。在一些实施方案中，适当的氧化裂解条件包括使用NaIO4。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF/水混合物。在一些实施方案中，在约0-5℃下，在约0.5小时内，向二醇中间体中添加NaIO4。在一些实施方案中，在完全添加NaIO4后适当的温度和适当的时间是约0℃至大约室温3小时。在一些实施方案中，在完全添加NaIO4后适当的温度和适当的时间是大约室温3小时。
在一些实施方案中，将VI-7在合适的还原条件下还原成伯醇，然后在合适的卤化条件下卤化以产生VI-8。在一些实施方案中，合适的还原条件包括使用硼氢化物试剂。在一些实施方案中，还原条件包括在适当的溶剂中使用NaBH4，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约0℃约1小时。在一些实施方案中，使反应升温至大约室温约3小时。在一些实施方案中，使该伯醇在合适的卤化条件下反应以产生烷基卤化物。在一些实施方案中，合适的卤化条件是溴化条件，其包括在适当的初始温度下在适当的溶剂中使用CBr4，随后在适当的温度下在适当的溶剂中使用PPh3持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是卤化溶剂，如DCM。在一些实施方案中，适当的初始温度是约0℃。在一些实施方案中，适当的初始温度是约0℃，并在约1小时内缓慢添加PPh3。在一些实施方案中，完全添加PPh3后的适当温度和时间是约25℃约1.5小时。在一些实施方案中，用于添加PPh3的适当溶剂是THF。在一些实施方案中，使反应进一步升温至大约室温过夜。
在一些实施方案中，使VI-8经受分子内烷基化条件以形成VI-9。在一些实施方案中，分子内烷基化条件包括在适当的溶剂中的合适的碱，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，合适的碱是二异丙基氨基锂。在一些实施方案中，适当的溶剂是HMPA和THF的混合物。在一些实施方案中，在约-65℃下，在1小时内缓慢添加合适的碱。在一些实施方案中，完全添加适当的碱之后适当的温度和适当的时间长度是约-65℃约3小时。
在一些实施方案中，当R为–CN时，通过合适的还原条件将酯VI-9还原成醛VI-10。在一些实施方案中，当R为–CO2Et时，通过合适的还原条件将VI-9还原，随后通过合适的氧化条件将其氧化成醛VI-10。在一些实施方案中，合适的还原条件包括在适当的溶剂中使用DIBALH，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是甲苯。在一些实施方案中，在适当的温度下添加DIBALH持续适当的时间。在一些实施方案中，在约-65℃下，在1小时内缓慢添加DIBALH。在一些实施方案中，完全添加DIBALH之后适当的温度和适当的时间是约-65℃约1小时。在一些实施方案中，合适的氧化条件是基于铬的氧化。在一些实施方案中，合适的氧化条件包括在适当的溶剂中使用PCC，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，添加硅胶。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度为大约室温持续约2小时。或者，在一些实施方案中，氧化条件包括在适当的溶剂中使用草酰氯和DMSO与胺碱，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的胺碱是TEA。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间长度是约-78℃约1小时。
在一些实施方案中，在合适的条件下，将醛VI-10转化为亚硫酸氢盐加合物VI-11。在一些实施方案中，合适的条件包括在适当的溶剂中使用适当的试剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的试剂是偏亚硫酸氢钾水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，适当的温度和时间是约45℃约3.5小时。在一些实施方案中，使反应进一步冷却至大约室温过夜。
在一些实施方案中，通过合适的条件将亚硫酸氢盐加合物VI-11转化回醛VI-10。在一些实施方案中，合适的条件包括在适当的溶剂中使用适当的碱，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的碱是碳酸盐。在一些实施方案中，适当的碱是碳酸钠水溶液。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和时间是约25℃约1小时。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案7所概述的那样制备。
方案7
Figure BDA0003070927590000971
在方案7中，X2、X3、X4、R1和R2如本文所述。在一些实施方案中，X2和X3均为N。在一些实施方案中，X2或X3为N，另一个为CR2。在一些实施方案中，X2和X3均为CR2。
在一些实施方案中，将卤化物VII-1冷却至合适的温度，并在合适的金属-卤素交换条件下与适当的溶剂在适当的温度下反应适当的时间，以提供芳基或杂芳基溴化镁盐VII-2。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括金属试剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，该金属试剂是镁。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括盐。在一些实施方案中，合适的盐包括氯化锂。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括镁活化试剂。在一些实施方案中，合适的镁活化试剂包括DIBAL-H。在一些实施方案中，合适的金属、合适的盐和合适的溶剂在10℃或室温下合并。在一些实施方案中，将镁、氯化锂和THF在10℃下合并。在一些实施方案中，将镁、氯化锂和THF在室温下合并。在一些实施方案中，在10℃或室温下将DIBAL-H加入到合适的金属、合适的盐和合适的溶剂的混合物中，并将反应搅拌约15分钟。在一些实施方案中，降低或维持温度。在一些实施方案中，温度降低至0℃。在一些实施方案中，将VII-1在THF中的溶液添加到反应中。在一些实施方案中，VII-1在添加VII-1之后反应约1小时至2小时。在一些实施方案中，VII-1在约10℃下反应约1小时。在一些实施方案中，用于使VII-1反应的适当温度为约25℃。
在一些实施方案中，使芳基或杂芳基溴化镁盐VII-2在合适的锌置换条件下与适当的溶剂在适当的温度下反应适当的时间，以提供锌芳基或杂芳基二聚体VII-3。在一些实施方案中，合适的锌置换条件包括卤化锌盐。在一些实施方案中，合适的锌置换条件包括氯化锌。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，VII-2在添加卤化锌盐之后反应约1小时。在一些实施方案中，VII-2在添加卤化锌盐之后在约25℃下反应约1小时。在一些实施方案中，用于使VII-1反应的适当温度为约25℃。
在一些实施方案中，在合适的偶合反应条件下，使1,4-内亚乙基环己基羧酸与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，以提供VII-4。在一些实施方案中，合适的偶合反应条件包括适当的偶合剂、适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该偶合剂是N,N-二异丙基碳二亚胺。在一些实施方案中，该碱是DMAP。在一些实施方案中，该溶剂是DCM或DCE。在一些实施方案中，该时间和温度是过夜和室温。
在一些实施方案中，VII-2和VII-4在合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件下反应，以提供芳基-烷基VII-5。在一些实施方案中，VII-3和VII-4在合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件下反应。以提供芳基-烷基VII-5。在一些实施方案中，VII-4在合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件下反应，以提供芳基-烷基VII-5。在一些实施方案中，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括镍。在一些实施方案中，当X2为-CMe且X3为-CMe或者当X2为-CMe且X3为-CH时，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括镍。在一些实施方案中，当X2为-CMe且X3为-CMe时，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括镍。在一些实施方案中，当X2为-CMe且X3为-CH时，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括镍。在一些实施方案中，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括适当的Ni源、适当的芳基锌或杂芳基锌试剂、适当的辅助配体和溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，Ni源是乙酰基丙酮化镍(II)。在一些实施方案中，Ni源是卤化镍(II)或其溶剂化物。在一些实施方案中，该卤化镍(II)是氯化镍(II)或溴化镍(II)。在一些实施方案中，芳基锌试剂是取代的苯基锌试剂。在一些实施方案中，该取代的苯基锌试剂是甲氧基苯基锌试剂。在一些实施方案中，该甲氧基苯基锌试剂是双(4-甲氧基-3-甲基苯基)锌或双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)锌。在一些实施方案中，杂芳基锌试剂是取代的吡啶基锌试剂。在一些实施方案中，该取代的吡啶基锌试剂是甲氧基吡啶基锌试剂。在一些实施方案中，该甲氧基吡啶基锌试剂是双(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)锌。在一些实施方案中，辅助配体是2,2'-联吡啶。在一些实施方案中，当X2为-CMe且X3为-CMe时，辅助配体为2,2'-联吡啶。在一些实施方案中，辅助配体是烷基取代的2,2’-联吡啶。在一些实施方案中，该烷基取代的2,2’-联吡啶是6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶或4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶。在一些实施方案中，该烷基取代的2,2'-联吡啶是6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶。在一些实施方案中，当X2为-CMe且X3为-CH时，该烷基取代的2,2'-联吡啶为6,6'-二甲基-2,2'-联吡啶。在一些实施方案中，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括铁。在一些实施方案中，当X2为-CMe且X3为N时，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括铁。在一些实施方案中，当VII-2的X2为-CMe且X3为N，并与VII-4反应时，合适的芳基-烷基交叉偶合反应条件包括铁。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈、N,N′-二甲基丙烯脲(DMPU)、DMF、THF或其组合。在一些实施方案中，该溶剂是DMPU。在一些实施方案中，该时间和温度是过夜和25℃。
在一些实施方案中，通过合适的还原条件将芳基-烷基VII-5还原为醇，然后通过合适的氧化条件氧化为醛VII-6。在一些实施方案中，合适的还原条件包括在适当的溶剂中使用DIBALH，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是约-78℃约1小时。在一些实施方案中，使反应进一步升温至大约室温约2小时，以产生醇。在一些实施方案中，合适的氧化条件是基于铬的氧化。在一些实施方案中，合适的氧化条件包括在适当的溶剂中使用PCC，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，添加硅胶。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度为大约室温持续约2小时。或者，在一些实施方案中，氧化条件包括在适当的溶剂中使用草酰氯和DMSO与胺碱，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的胺碱是TEA。在一些实施方案中，适当的溶剂是DCM。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间长度是约-78℃约1小时。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案8所概述的那样制备。
方案8
Figure BDA0003070927590001001
在方案8中，取代基X2、X3、X4、R1、R2和R3如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，X为卤化物。在一些实施方案中，该卤化物为氯化物、溴化物或碘化物。
在一些实施方案中，硼酸酯VIII-2与卤化物VIII-1在合适的金属催化的交叉偶合反应条件下反应，以提供VIII-3。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合条件包括钯。在一些实施方案中，合适的金属催化的交叉偶合反应条件包括钯、适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，钯以Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4的形式递送。在一些实施方案中，适当的碱是无机碱。在一些实施方案中，该无机碱是碳酸盐、磷酸盐、氧化物或氢氧化物。在一些实施方案中，该无机碱是碱金属无机碱。在一些实施方案中，该碱金属是钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该无机碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或其组合。在一些实施方案中，该组合是Na2CO3和K2CO3的组合。在一些实施方案中，该无机碱是K2CO3。在一些实施方案中，该无机碱是Cs2CO3。在一些实施方案中，适当的溶剂是水性溶剂。在一些实施方案中，适当的溶剂是水和有机溶剂的混合物。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是C1-4醇、THF、DMF、DME、二氧杂环己烷、乙腈或其组合。在一些实施方案中，混合物中的有机溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，适当的时间为约1小时至过夜。在一些实施方案中，适当的温度为约50℃至约115℃。在一些实施方案中，适当的温度为约50℃。在一些实施方案中，适当的温度为约100℃。
在一些实施方案中，使VIII-3经受合适的氢化条件，然后在合适的酸性条件下处理，以提供环己酮VIII-4。在一些实施方案中，合适的氢化条件包括钯催化剂。在一些实施方案中，钯催化的氢化条件包括在包括氢气的气氛下在适当的溶剂中的10％Pd/C，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，氢气存在于气氛中，分压约为1atm。在一些实施方案中，该溶剂是EtOAc、乙醇、甲醇或其组合。在一些实施方案中，适当的时间为约4.5小时至过夜，适当的温度为大约室温。在一些实施方案中，酸性条件包括在水和甲苯的混合物中的甲酸，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的时间为约4小时，适当的温度为约120℃。在一些实施方案中，适当的时间为过夜，适当的温度为溶剂的沸点。在一些实施方案中，酸性条件包括在丙酮和水的混合物中的PPTS，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的时间为约10小时，适当的温度为约60℃。在一些实施方案中，酸性条件包括3M HCl和THF，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的时间为约3小时至过夜，适当的温度为约60℃。
在一些实施方案中，VIII-4在合适的一碳均化条件下反应，以提供烯醇醚VIII-5。在一些实施方案中，合适的一碳均化条件包括在适当的第一温度下在适当的溶剂中，用适当的碱使鏻盐去质子化适当的第一时间，然后在第二温度下添加环己酮VIII-4第二时间。在一些实施方案中，该鏻盐是烷基三苯基鏻盐。在一些实施方案中，该烷基三苯基鏻盐是烷基三苯基氯化鏻。在一些实施方案中，该烷基三苯基氯化鏻是(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻[Ph3P+CH2OCH3 Cl-]。在一些实施方案中，适当的碱是LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在一些实施方案中，适当的碱是NaHMDS。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，适当的第一时间为约0.5小时至约2小时，适当的第一温度为约0℃。在一些实施方案中，适当的第二时间为约0.5小时至约3小时，适当的第二温度为约0℃。在一些实施方案中，适当的第二时间为过夜，适当的第二温度从0℃开始，并在第二时间内升高至大约室温。
在一些实施方案中，烯醇醚VIII-5在合适的酸性条件下水解，以提供顺式和反式醛的混合物，其中反式醛为VIII-6。在一些实施方案中，合适的酸性条件包括在适当的溶剂中的适当的酸，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该酸为甲酸，该溶剂为水和甲苯的混合物，时间为约2小时至过夜，并且温度为约120℃至约130℃。在一些实施方案中，该酸为HCl，该溶剂为THF，时间为约1小时至约6小时，并且温度为约60℃。在一些实施方案中，在合适的碱性条件下处理顺式和反式醛的混合物提供了进一步富含反式醛VIII-6的混合物。在一些实施方案中，合适的碱性条件包括在适当的溶剂中的适当的碱，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该碱是NaOH。在一些实施方案中，该溶剂是包括EtOH、甲苯、THF或其组合的水性溶剂混合物。在一些实施方案中，该水性溶剂混合物包括甲苯。在一些实施方案中，该水性溶剂混合物包括THF。在一些实施方案中，适当的时间为约5小时至过夜，适当的温度为大约室温。在一些实施方案中，该碱是NaOMe。在一些实施方案中，该溶剂是C1-4醇或其混合物。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇或乙醇。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇。在一些实施方案中，适当的时间为4小时至过夜，适当的温度为大约室温。在一些实施方案中，顺式和反式醛的混合物的进一步纯化提供反式醛VIII-6。在一些实施方案中，进一步的纯化包括结晶、色谱法或其组合的技术。在一些实施方案中，进一步的纯化包括结晶。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案9所概述的那样制备。
方案9
Figure BDA0003070927590001031
在方案9中，取代基X2、X3、X4、R1、R2、R3和m如本文所述。在一些实施方案中，X2为C-R2，X3为C-H，且每个X4为C-H。在一些实施方案中，X为卤化物。在一些实施方案中，该卤化物为氯化物、溴化物或碘化物。
在一些实施方案中，将IX-1冷却至合适的温度，在合适的金属-卤素交换条件下在适当的溶剂中在适当的第一温度下反应适当的第一时间，然后在适当的第二温度下与适当的酮IX-2反应适当的第二时间，以提供IX-3。在一些实施方案中，合适的金属-卤素交换条件包括有机金属试剂。在一些实施方案中，该有机金属试剂是烷基锂试剂。在一些实施方案中，该烷基锂试剂是正丁基锂。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF。在一些实施方案中，在添加有机金属试剂之前，将IX-1冷却至约-78℃。在一些实施方案中，第一时间为约1小时至约2小时，第一温度为约-78℃。在一些实施方案中，第二时间为约3小时，第二温度为约-78℃。在一些实施方案中，第二时间为过夜，第二温度在开始时为-78℃，并在第二时间的过程内升温至室温。
在一些实施方案中，使醇IX-3在合适的还原条件下反应，以形成由IX-3衍生的饱和和不饱和取代的环己基缩酮的混合物。在一些实施方案中，合适的还原条件包括适当的还原剂和适当的酸，在适当的溶剂中，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该还原剂是甲硅烷基氢化物，并且该酸是三氟乙酸。在一些实施方案中，该甲硅烷基氢化物是三乙基硅烷。在一些实施方案中，该溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，时间为约1小时至过夜。在一些实施方案中，温度为约0℃至大约室温。在一些实施方案中，温度为约0℃。在一些实施方案中，由IX-3衍生的饱和和不饱和的取代环己基缩酮的混合物在合适的水解反应条件下反应，以形成饱和和不饱和的取代环己基酮的混合物，包括饱和酮VIII-4。在一些实施方案中，合适的水解反应条件包括在适当的溶剂中的适当的酸，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该酸为甲酸，该溶剂为甲苯/水混合物，温度为约130℃，并且时间为过夜。在一些实施方案中，该酸为甲酸，该溶剂为THF/水混合物，温度为约130℃，并且时间为过夜。在一些实施方案中，饱和和不饱和的取代环己基酮的混合物，包括饱和酮VIII-4，在合适的还原反应条件下还原，以将不饱和组分转化为VIII-4。在一些实施方案中，合适的还原反应条件包括适当的还原剂和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该还原剂是氢。在一些实施方案中，氢以约15psi至约30psi的压力被递送。在一些实施方案中，合适的还原反应条件包括催化剂。在一些实施方案中，该催化剂包括钯。在一些实施方案中，包括钯的催化剂是10％碳载钯。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯和浓HCl。在一些实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，时间为约30分钟至大约过夜。在一些实施方案中，温度为大约室温。
在一些实施方案中，如方案8所述，在也适合于将酮VIII-4转化为反式醛VIII-6的反应条件下，将酮VIII-4转化为反式醛VIII-6。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案10所概述的那样制备。
方案10
Figure BDA0003070927590001051
在一些实施方案中，混合的甲酯羧酸X-1被转化为相应的一碳同素化的和二碳同素化的混合叔丁酯羧酸(分别为X-3和X-6)。在一些实施方案中，使用合适的酸卤化反应条件的组合的一种应用(对于X-3)或两种应用(对于X-6)，随后使用另外被称为Arndt-Eistert合成的一系列反应，将X-1转化为X-3和X-6。在一些实施方案中，使用合适的酸卤化反应条件的组合，随后使用另外被称为Arndt-Eistert合成的一系列反应，将混合的甲酯羧酸X-1和X-4分别转化为混合的甲基叔丁基二酯X-2和X-5。在一些实施方案中，合适的酸卤化反应条件是合适的酸氯化反应条件，并且适合于将混合的甲酯羧酸X-1和X-4转化为相应的酰氯。在一些实施方案中，合适的酸氯化反应条件包括在适当的溶剂中的氯化剂和催化剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该氯化剂是草酰氯。在一些实施方案中，该催化剂是DMF。在一些实施方案中，该溶剂是DCM或DCE。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，时间和温度是约2小时和大约室温。在一些实施方案中，Amdt-Eistert合成包括一系列反应条件，其适合于分别将衍生自X-1和X-4的酰氯转化为X-2和X-5，其中该系列包括第一重氮酮形成反应条件和第二重氮酮重排反应条件。在一些实施方案中，该重氮酮形成反应条件包括适当的重氮化试剂和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该重氮化试剂是三甲基甲硅烷基重氮甲烷。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈、THF或其组合。在一些实施方案中，该溶剂是乙腈与THF的混合物。在一些实施方案中，时间为过夜，温度最初为约0℃，并随时间使其增加至大约室温。在一些实施方案中，该重氮酮重排反应条件包括适当的银试剂、适当的捕获剂和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该银试剂是氧化银、苯甲酸银或硝酸银。在一些实施方案中，该银试剂是苯甲酸银。在一些实施方案中，该捕获剂是叔丁醇。在一些实施方案中，该溶剂是二氧杂环己烷。在一些实施方案中，时间和温度是过夜和大约室温。
在一些实施方案中，混合的甲基叔丁基二酯X-2和X-5在合适的选择性水解反应条件下水解，以分别提供相应的混合叔丁酯羧酸X-3和X-6。在一些实施方案中，合适的选择性水解反应条件包括适当的碱和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该碱是碱金属氢氧化物或碱金属氧化物。在一些实施方案中，该碱金属是锂、钠、钾、铯或其组合。在一些实施方案中，该碱金属氢氧化物是LiOH或其水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，该溶剂是THF/水混合物。在一些实施方案中，时间为过夜，温度为大约室温。在一些实施方案中，时间为约4小时至过夜，温度为30℃。
在一些实施方案中，混合的甲基叔丁基二酯X-2在合适的水解反应条件下选择性地水解，以提供混合的甲酯羧酸X-4。在一些实施方案中，合适的水解反应条件包括适当的酸和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该酸是二氧杂环己烷中的4MHCl。在一些实施方案中，时间为约1小时，温度为大约室温。
在一些实施方案中，在制备本文所述化合物中使用的中间体如方案11所概述的那样制备。
方案11
Figure BDA0003070927590001071
在方案11中，R’为酸保护基。在一些实施方案中，该酸保护基为甲基、取代的甲基、取代的乙基、丁基或取代的苄基，例如，如Wuts,P.G.M.“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis”(2014)John Wiley&Sons ISBN:978-1-118-05748-3所述。在一些实施方案中，该酸保护基为甲基、乙基或叔丁基。
在一些实施方案中，在合适的氯化反应条件下，受保护的酸XI-1转化为酰氯XI-2。在一些实施方案中，氯化反应条件包括(氯亚甲基)二甲基亚胺氯化物和适当的碱，在适当的溶剂中，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该碱是无水K2CO3。在一些实施方案中，该溶剂是甲苯。在一些实施方案中，时间为约0.5小时至约2小时。在一些实施方案中，温度约为0℃。在一些实施方案中，温度为室温。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案12中概述的那样制备。
方案12
Figure BDA0003070927590001081
在方案12中，环A、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及取代基R1和R8如本文所述。在一些实施方案中，R为卤化物或-OH。在一些实施方案中，该卤化物为碘、溴或氯。在一些实施方案中，该卤化物为氯。在一些实施方案中，R为-OH。在一些实施方案中，R’为醇保护基。在一些实施方案中，该醇保护基为甲基、取代的甲基、取代的乙基、叔丁基、取代的苄基或甲硅烷基，例如，如Wuts,P.G.M.“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”(2014)JohnWiley&Sons ISBN:978-1-118-05748-3所述。
在一些实施方案中，使醛VIII-6(例如，如在方案8中，其中X3和每个X4为CH)在合适的还原胺化反应条件下与苯胺XII-1反应，以提供XII-2a。在一些实施方案中，合适的还原胺化反应条件包括适当的还原剂和适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，该溶剂是DCM、DCE、THF、乙腈、DMF或N,N-二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，该溶剂是DCM、DCE或其组合。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，时间为约30分钟至19小时，温度最初为约0℃，并随时间增加至大约室温。在一些实施方案中，温度为大约室温。
在一些实施方案中，使醛VII-6(例如，如在方案7中，其中X3和每个X4为CH)在合适的还原胺化反应条件下与苯胺XII-1反应，以提供XII-2b。在一些实施方案中，合适的还原胺化反应条件包括适当的缩合催化剂、适当的还原剂和可选的适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，合适的还原胺化反应条件包括将VII-6、XII-1和缩合催化剂在适当的溶剂中在第一温度下保持第一时间长度，之后加入还原剂，并将所得混合物在第二温度下保持第二时间长度。在一些实施方案中，该溶剂是醇。在一些实施方案中，该溶剂是甲醇。在一些实施方案中，该缩合催化剂是乙酸。在一些实施方案中，该还原试剂是甲基吡啶-BH3。在一些实施方案中，第一反应温度为大约室温至约70℃，第一时间长度为约2小时至约68小时。在一些实施方案中，甲基吡啶-BH3在第一时间长度后添加。在一些实施方案中，第二反应温度为大约室温至约40℃，第二时间长度为约16小时至约4天。
在一些实施方案中，合适的还原胺化反应条件包括向VII-6、XII-1和适当的溶剂的混合物中添加合适的还原剂，并将所得混合物在适当的温度下保持适当的时间长度。在一些实施方案中，该还原剂是三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，该溶剂是DCM或DCE。在一些实施方案中，时间为约1.5小时至大约过夜，温度为约0℃至约40℃。
在一些实施方案中，胺XII-2a或XII-2b(在本文涉及方案12的公开内容中，另外统称为“XII-2”)在合适的酰化或酰胺偶合反应条件下与环己烷XII-3(例如，如在方案12中)反应，随后是合适的水解反应条件，提供XII-5。在一些实施方案中，环己烷XII-3是酰基卤或羧酸。在一些实施方案中，当XII-3为羧酸时，使用偶合试剂。在一些实施方案中，该偶合剂为HATH、EDC、T3P、HBTU、BCTU或pyBOP。在一些实施方案中，XII-3为羧酸，碱为三乙胺，溶剂为DCM，偶合试剂为T3P，和可选的DMAP，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，温度为约0℃至约40℃，时间为约1小时至约3天。在一些实施方案中，初始温度为约25℃，并使反应升温至40
℃。在一些实施方案中，反应条件包括DMAP。在一些实施方案中，当XII-3为酰基卤化物时，合适的酰化反应条件足以提供酯XII-4。在一些实施方案中，酰化反应条件包括适当的碱，适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，该碱是三乙胺。在一些实施方案中，该溶剂是DCE或DCM。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，温度为约0℃至约25℃，时间为约1小时至约29小时。在一些实施方案中，温度为室温，时间为约1小时至约29小时。在一些实施方案中，初始温度为0℃，并且使反应升温至室温，时间为约30分钟至约29小时。
在一些实施方案中，合适的水解反应条件足以水解酯XII-4并提供酸XII-5。在一些实施方案中，当R’为叔丁基时，水解反应条件包括适当的酸，适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，该酸为三氟乙酸或HCl。在一些实施方案中，该HCl的浓度为约4M。在一些实施方案中，该溶剂为二氧杂环己烷、THF、甲醇或其组合。在一些实施方案中，该溶剂为二氧杂环己烷。在一些实施方案中，温度为约0℃至大约室温，时间为约1小时至约4小时。在一些实施方案中，溶剂中三氟乙酸的浓度为20％。在一些实施方案中，适当的溶剂为DCM。在一些实施方案中，温度为约0℃至大约室温，时间为约1小时至约3小时。在一些实施方案中，水解反应条件包括适当的碱，适当的溶剂，在适当的温度下持续适当的时间长度。在一些实施方案中，R’为甲基或乙基，碱为1M NaOH，溶剂为THF与甲醇或乙醇的组合，温度为约0℃至大约室温，时间为约1小时至大约过夜。在一些实施方案中，R’不是甲基或乙基，并且按照例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”中公开的相应方法除去保护基R’以提供XII-5。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案13中概述的那样制备。
方案13
Figure BDA0003070927590001111
在一些实施方案中，使用与Arndt-Eistert反应条件有关的一系列步骤，将酸XIII-1转化为同素化的酸XIII-4。
在一些实施方案中，在合适的氯化反应条件下，酸XIII-1转化为酰氯XIII-2。在一些实施方案中，氯化反应条件包括在适当的溶剂中的草酰氯或磺酰氯和适当的催化剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，该催化剂是DMF。在一些实施方案中，该溶剂是DCM。在一些实施方案中，时间为约0.5小时至约1小时。在一些实施方案中，初始反应温度为约0℃，并使反应升温至室温。在一些实施方案中，温度约为0℃。在一些实施方案中，温度为室温。
在一些实施方案中，在合适的重氮化反应条件下，酰氯XIII-2转化为重氮酮XIII-3。在一些实施方案中，合适的重氮化反应条件包括在适当的溶剂中的重氮甲烷试剂，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，适当的重氮甲烷试剂是三甲基甲硅烷基重氮甲烷。在一些实施方案中，适当的重氮甲烷试剂是己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。在一些实施方案中，该溶剂是THF与乙腈的混合物。在一些实施方案中，时间为约16小时。在一些实施方案中，初始反应温度为约0℃，并使反应升温至室温。在一些实施方案中，温度约为0℃。在一些实施方案中，温度为室温。
在一些实施方案中，在合适的Wolff重排条件下，二氮杂酮XIII-3转化为同素化的酸XIII-4。在一些实施方案中，合适的Wolff重排条件包括在适当的溶剂中的合适的催化剂、合适的碱和水，在适当的温度下持续适当的时间。在一些实施方案中，合适的催化剂是金属催化剂。在一些实施方案中，该金属催化剂是银催化剂。在一些实施方案中，该银催化剂是氧化银(I)。在一些实施方案中，该银催化剂是三氟乙酸银。在一些实施方案中，合适的碱是非亲核碱。在一些实施方案中，该非亲核碱是含氮碱。在一些实施方案中，该含氮碱是DIEA。在一些实施方案中，适当的溶剂是THF与水的混合物。在一些实施方案中，适当的温度和适当的时间是25℃持续45小时。
在一些实施方案中，如实施例中所述制备化合物。
某些术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给定的定义。术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅举例而言，被称为“C1-C4”的基团表示该部分中存在一至四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，“C1-C4烷基”表示该烷基中存在一至四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1至10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1至10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的存在。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”是指二价的烷基基团。任何以上提到的单价烷基可通过从烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基为C1-C4亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2个碳原子(例如，C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至4个碳原子(例如，C2-C4亚烷基)。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘替代的烷基。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族(芳香)”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳或氮原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环系。因此，该术语将碳环与其中环骨架含有至少一个与碳不同的原子的“杂环状”环或“杂环”区分开。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。碳环包括环烷基和芳基。
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基是单价或双价的(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环脂肪族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥连化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环环烷基。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。
术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”意指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“卤代烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成卤素原子的烷基。在一方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语“亚杂烷基”是指二价杂烷基基团。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一至四个杂原子的杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也被称为杂脂环基团)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3至10个原子，但条件是任何环均不含有两个相邻的O或S原子。在一些实施方案中，杂环是单环、双环、多环、螺环或桥环化合物。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3至10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5至10个原子的环。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂
Figure BDA0003070927590001151
基、二氮杂
Figure BDA0003070927590001152
基、硫氮杂
Figure BDA0003070927590001153
基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基团是C-连接的(或C-附接的)或N-连接的(如果这样是可能的)。例如，由吡咯衍生的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，由咪唑衍生的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都是芳族的。
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提到的基团任选地被一个或多个另外的基团所取代。在一些其他实施方案中，可选的取代基单独地且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-CH2CO2H、-CH2CO2烷基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH(烷基)、-CH2C(＝O)N(烷基)2、-CH2S(＝O)2NH2、-CH2S(＝O)2NH(烷基)、-CH2S(＝O)2N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个其他基团所取代，该其他基团单独地且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，取代的基团被前述基团之一所取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(无环的或环状的)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的，术语“共同施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的其他任何期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的减少所需要的。在任何单独的情况下，适当的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的，“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂(co-agent)以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂作为分开的实体同时、并行或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一方面，该哺乳动物是人。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、引起疾病或病况的消退、减轻疾病或病况引起的状况，或者停止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于通过肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)给药来递送，但最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可以通过例如手术期间的局部输注、局部应用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物而局部施用于需要治疗的区域。施用还可以通过在病变组织或器官的部位直接注射来进行。
在一些实施方案中，适于口服给药的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，该活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制的片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服给药的制剂应该是适合于这种给药的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭芯设有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
药物组合物还可配制为贮库型(depot)制品。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉内注射而施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
对于经颊或舌下给药，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这类组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物还可以配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适合于局部给药的药物组合物包括适合于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制品，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。对于局部给药，活性成分可构成制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％(重量)。
用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的其他方便的装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过设置用于递送计量的量的阀门来确定。或者，对于吸入或吹入给药，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现于例如可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。
在一些实施方案中，本文公开的化合物以某种方式配制，使得实现将化合物递送至胃肠道的特定区域。例如，本文公开的化合物与生物粘附性聚合物、pH敏感性包衣、时间依赖性可生物降解的聚合物、微生物群落激活的系统等一起配制用于口服递送，以实现将化合物递送至胃肠道的特定区域。
在一些实施方案中，配制本文公开的化合物以提供该化合物的控制释放。控制释放是指本文所述的化合物依照所需的曲线在延长的一段时间内从其所并入的剂型中释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线，经延长的一段时间，将药剂递送至受试者。这样的释放速率可以在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规快速释放剂型相比，提供较长的药理反应期，同时使副作用最小化。这样的较长反应期提供了相应的短效立即释放制剂所无法达到的多种固有益处。
将完整的治疗性化合物递送到胃肠道的特定区域(例如结肠)的方法包括：
(i)用聚合物进行包衣：通过用仅在结肠中降解的合适的聚合物对药物分子进行包衣，可以将完整分子递送到结肠而不会在肠的上部吸收。
(ii)用pH敏感性聚合物进行包衣：大多数肠溶的和结肠靶向的递送系统是基于填充到常规硬明胶胶囊中的片剂或微丸的包衣。最常用的pH依赖性包衣聚合物是甲基丙烯酸共聚物，通常被称为
Figure BDA0003070927590001231
S，更具体地是
Figure BDA0003070927590001232
L和
Figure BDA0003070927590001233
S。
Figure BDA0003070927590001234
L100和S 100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
(iii)用可生物降解的聚合物进行包衣；
(iv)包埋到基质中；
(v)包埋到可生物降解的基质和水凝胶中；
(vi)包埋到pH敏感性基质中；
(vii)定时释放系统；
(viii)氧化还原敏感性聚合物；
(ix)生物粘附系统；
(x)用微粒进行包衣；
(xi)渗透控制的药物递送。
结肠靶向药物递送或控制释放系统的另一种方法包括将药物包埋到聚合物基质中，以将其捕获并在结肠中释放。这些基质可以是pH敏感的或可生物降解的。基于基质的系统，如基于多基质(MMX)的延迟释放片剂，确保了药物在结肠中的释放。
用于将治疗剂靶向递送至胃肠道特定区域的其他药学方法是已知的。ChourasiaMK,Jain SK,Pharmaceutical approaches to colon targeted drug deliverysystems.,J Pharm Sci.2003年1-4月；6(1):33-66。Patel M,Shah T,Amin A.Therapeuticopportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther DrugCarrier Syst.2007；24(2):147-202。Kumar P,Mishra B.Colon targeted drug deliverysystems--an overview.Curr Drug Deliv.2008年7月；5(3):186-98。Van den MooterG.Colon drug delivery.Expert Opin Drug Deliv.2006年1月；3(1):111-25。SethAmidon,Jack E.Brown和Vivek S.Dave,Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems:Design Trends and Approaches,AAPS PharmSciTech.2015年8月；16(4):731–741。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其他常规试剂，例如，适合于口服给药的那些试剂可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗哺乳动物中将会受益于施用FXR激动剂的疾病或病况的药物。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
本文公开了联合施用FXR激动剂与附加治疗剂的方法。在一些实施方案中，该附加治疗剂包括用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况、酒精性或非酒精性肝病、炎症相关肠状况或细胞增殖性病症的治疗剂。
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已患有该疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态、体重和对药物的反应以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围确定临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应以及主治医师的判断。在一方面，预防性处理包括向之前经历过所治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期施用化合物，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状态确实得到改善的某些实施方案中，正在施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在具体的实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将给药剂量或频率或两者降低至疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而不同，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分剂量呈现，该分剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单独的治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在多个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，这些变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述化合物的每日剂量处于具有最小毒性的包括ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量施用；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或备选的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的给药或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。
在某些情况下，将至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述化合物的治疗有效性(即，该佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处可以是两种治疗剂的累加，或者患者可经历协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂如另外的治疗有效药物、佐剂等联合施用时，在配制药物组合物中和/或在治疗方案中将使用不同治疗有效剂量的本文公开的化合物。供联合治疗方案使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的、较低的剂量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始本文所述化合物或其药学上可接受的盐的施用，并且持续施用直到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗结束之后的任意时间。还包括这样的治疗：其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期间同时施用或在不同时间和/或以减少或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗条件)而改变。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而不同。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物或者与一种或多种其他治疗剂同时施用或者顺序施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一的统一形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发生病况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不等，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在具体的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
在一些实施方案中，FXR激动剂与用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况的附加治疗剂联合施用。
在一些情况下，该附加治疗剂包括他汀类药物(statin)、胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、GLP激动剂、DPP-4抑制剂(如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、anaglptin、替格列汀、阿格列汀、gemiglptin或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-激动剂(例如，噻唑烷二酮(TZD)[如吡格列酮、罗格列酮、来格列酮或曲格列酮]、阿格列扎、法格列扎、莫格列扎或替格列扎)或其组合。在一些情况下，该他汀类药物是HMG-辅酶A还原酶抑制剂。在其他情况下，附加治疗剂包括鱼油、贝特类药物、维生素如烟酸、视黄酸(例如，顺式视黄酸9)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或上述的组合。在一些情况下，促进NAD+产生的烟酰胺核糖核苷或其类似物是许多酶促反应的底物，其包括作为针对FXR的靶标的p450(例如，参见Yang等人,J.Med.Chem.50:6458-61,2007)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂联合施用，以用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况，该附加治疗剂例如是他汀类药物(statin)、胰岛素致敏药物、胰岛素促分泌素、α-葡糖苷酶抑制剂、GLP激动剂、DPP-4抑制剂(如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、anaglptin、替格列汀、阿格列汀、gemiglptin或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(如肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-γ激动剂(例如，噻唑烷二酮(TZD)[如吡格列酮、罗格列酮、来格列酮或曲格列酮]、阿格列扎、法格列扎、莫格列扎或替格列扎)或其组合。在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂联合施用，以用于治疗糖尿病或糖尿病相关病症或病况，该附加治疗剂例如是鱼油、贝特类药物、维生素如烟酸、视黄酸(例如，顺式视黄酸9)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或其组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与他汀类药物如HMG-辅酶A还原酶抑制剂、鱼油、贝特类药物、烟酸或其组合联合施用，以用于治疗血脂异常。
在另外的实施方案中，FXR激动剂与维生素如视黄酸联合施用，以用于治疗糖尿病和糖尿病相关病症或病况，例如降低升高的体重和/或降低食物摄取时升高的血糖。
在一些实施方案中，法尼醇X受体激动剂与至少一种附加治疗一起施用。在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗是葡萄糖降低剂。在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗是减肥药。在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗选自过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(γ激动剂、双重激动剂或泛激动剂)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-I)类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌素、钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT 2)抑制剂、格华止(glucophage)、人胰淀素类似物、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸、噻唑烷二酮和磺酰脲。在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗是二甲双胍、西格列汀、沙格列汀(saxaglitpin)、瑞格列奈、那格列奈、艾塞那肽、利拉鲁肽、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、低精蛋白胰岛素和胰高血糖素样肽1，或其任意组合。在一些实施方案中，所述至少一种附加治疗是降脂剂。在某些实施方案中，所述至少一种附加治疗与法尼醇X受体激动剂同时施用。在某些实施方案中，所述至少一种附加治疗以比法尼醇X受体激动剂更低的频率施用。在某些实施方案中，所述至少一种附加治疗比法尼醇X受体激动剂更频繁地施用。在某些实施方案中，所述至少一种附加治疗在施用法尼醇X受体激动剂之前施用。在某些实施方案中，所述至少一种附加治疗在施用法尼醇X受体激动剂之后施用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与化疗、抗炎剂、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。
在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂联合施用以治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，该附加治疗剂包括抗氧化剂、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂如抗氧化剂、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合联合施用，以用于治疗酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，FXR激动剂与抗氧化剂、维生素前体、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)或其组合联合施用，以用于治疗酒精性或非酒精性肝病。
在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂联合施用，以用于治疗炎症相关的肠病况。在一些情况下，该附加治疗剂包括抗生素(如甲硝唑、万古霉素和/或非达米星)、皮质类固醇或另外的抗炎或免疫调节疗法。
在一些情况下，FXR激动剂与附加治疗剂如抗生素、皮质类固醇或另外的抗炎或免疫调节疗法联合施用，以用于治疗炎症相关的肠病况。在一些情况下，FXR激动剂与甲硝唑、万古霉素、非达米星、皮质类固醇或其组合联合施用，以用于治疗炎症相关的肠病况。
如上所述，炎症有时与假膜性结肠炎相关。在一些情况下，假膜性结肠炎与细菌过度生长(如艰难梭菌(C.dificile)过度生长)相关。在一些实施方案中，FXR激动剂与抗生素如甲硝唑、万古霉素、非达米星或其组合联合施用，以用于治疗与细菌过度生长相关的炎症(例如假膜性结肠炎)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂联合施用，以用于治疗细胞增殖性病症。在一些实施方案中，该附加治疗剂包括化疗剂、生物制剂(例如抗体，例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗)、放疗剂(例如FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU、亚叶酸、瑞戈非尼、伊立替康或奥沙利铂)或其组合。
在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂联合施用，以用于治疗原发性胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，该附加治疗剂包括熊去氧胆酸(UDCA)。
在一些实施方案中，FXR激动剂与附加治疗剂如化疗剂、生物制剂、放疗剂或其组合联合施用，以用于治疗细胞增殖性病症。在一些情况下，FXR激动剂与抗体(例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕木单抗)、化疗剂、FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU、亚叶酸、瑞戈非尼、伊立替康、奥沙利铂或其组合联合施用，以用于治疗细胞增殖性病症。
实施例
提供以下实施例只是为了说明目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。
如上所用的，在本发明的整篇说明书中，除非另有说明，否则下列缩写应理解为具有以下含义：
Figure BDA0003070927590001321
Figure BDA0003070927590001331
Figure BDA0003070927590001341
Figure BDA0003070927590001351
中间体1
反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
Figure BDA0003070927590001352
步骤1：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
将1,4-二氧杂-螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频那醇酯(25.0g，93.9mmol)、4-碘-2-甲基苯甲醚(28.0g，113mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.38g，1.89mmol)、二氧杂环己烷(470mL)和1MNa2CO3(282mL，282mmol)的混合物经3个真空/N2循环脱气，在50℃下搅拌2.5小时，然后使其冷却至室温。将混合物用EtOAc(500mL)稀释，并用饱和NaHCO3(2×500mL)洗涤。将水层用EtOAc(200mL)反萃取。将合并的EtOAc萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的0-5％EtOAc)，得到8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(19.9g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.21-7.16(m,2H),6.85(d,1H),5.89-5.84(m,1H),3.90(s,4H),3.76(s,3H),2.52-2.47(m,2H),2.32(br s,2H),2.13(s,3H),1.77(t,2H)；LCMS:261.1[M+H]+。
步骤2：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在室温、N2下，将碳载钯(10wt％，8.08g，7.59mmol)添加至8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(19.8g，76.1mmol)在EtOAc(300mL)中的溶液中。用H2气球代替N2入口。将反应搅拌4.5小时，用EtOAc通过Celite过滤，然后浓缩，得到呈白色固体的8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(18.2g；含有13％酮)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.00-6.95(m,2H),6.81(d,1H),3.91-3.84(m,4H),3.73(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.11(s,3H),1.76-1.68(m,4H),1.67-1.55(m,4H)；LCMS:263.1[M+H]+。
步骤3：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮
在室温和N2下，向8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(18.2g)在甲苯(60mL)中的溶液中添加甲酸(96％，14mL，356mmol)，然后添加H2O(2.20mL，122mmol)。将反应在120℃下加热4小时，使其冷却至室温，随后倒入H2O(200mL)和甲苯(200mL)中。将甲苯层洗涤(200mL H2O，随后200mL饱和NaHCO3)。将水层用甲苯(100mL)反萃取。将合并的甲苯萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(15.5g，经2步88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.08-7.03(m,2H),6.84(d,1H),3.74(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.61-2.51(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.12(s,3H),2.06-1.98(m,2H),1.88-1.76(m,2H)；LCMS:219.0[M+H]+。
步骤4：1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯
将N2下的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(35.74g，104.3mmol)和THF(260mL)的混合物在冰/盐水浴中冷却至-2.2℃。在12分钟内，通过加料漏斗滴加双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠溶液(在THF中2M，50mL，100mmol)(内部温度≤0.6℃)，用THF冲洗(5mL)。将反应搅拌30分钟，然后在5分钟内分批添加4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(14.5g，66.6mmol)(放热至7.3℃)。将残余的环己酮用THF(20mL)冲洗至反应中。将反应在0℃下搅拌25分钟，随后倒入H2O(400mL)和甲苯(400mL)中。将甲苯层用400mLH2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的0-5％EtOAc)，得到呈淡金色油状物的1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯(15.6g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.99-6.94(m,2H),6.80(d,1H),5.87(s,1H),3.73(s,3H),3.48(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.10(s,3H),2.17-2.09(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.38-1.23(m,2H)；LCMS:247.1[M+H]+。
步骤5：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
在N2下，向1-甲氧基-4-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2-甲基苯(16.05g，65.15mmol)在甲苯(130mL)中的溶液中添加甲酸(96％，12.5mL，331mmol)，然后添加水(2.5mL，139mmol)。将反应在120℃下加热2h，使其冷却至室温，然后倒入350mL EtOAc和350mL H2O中。将有机层用350mL H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到作为立体异构体的1:1混合物的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛(15.05g)。
步骤6：反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛
在室温下，将氢氧化钠水溶液(3.2M，31mL，99mmol)添加至来自步骤5的粗混合物(14.68g，63.19mmoL)、甲苯(60mL)和乙醇(250mL)中。将反应搅拌5.5小时(通过NMR监测平衡)，然后倒入350mL H2O和350mL EtOAc中。将有机层用350mL H2O洗涤，并将水层用150mLEtOAc反萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(己烷中的0-5％EtOAc)，得到呈白色固体的反式-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲醛(10.17g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),7.01-6.97(m,2H),6.82(d,1H),3.74(s,3H),2.41-2.27(m,2H),2.12(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.35-1.23(m,2H)；LCMS:233.0[M+H]+。
中间体2
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003070927590001371
步骤1：4-羟基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在-78℃下，将正丁基锂(己烷中2.5M，60mL，150.0mmol)逐滴添加到4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(27.78g，138.2mmol)的THF(300mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在-78℃下逐滴添加到4-氧代环己烷甲酸乙酯(22.34g，131.3mmol)和THF(300mL)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，添加到饱和NH4Cl(600mL)中，然后用EtOAc(2×600mL)萃取。将合并的有机萃取物洗涤(400mL水，然后400mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到呈黄色油状物的4-羟基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(18.9g，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.11-7.26(m,2H),6.75-6.84(m,1H),4.59-4.64(m,1H),3.98-4.11(m,2H),3.72(s,3H),2.25-2.39(m,1H),2.07-2.13(s,3H),1.77-1.93(m,3H),1.42-1.75(m,5H),1.11-1.23(m,3H)；LCMS:275.2[M-OH]+。
步骤2：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在-78℃下，将三氟化硼二乙基醚合物(24.85g，84.03mmol)添加到4-羟基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(18.90g，64.64mmol)、烯丙基三甲基硅烷(11.82g，103.42mmol)和CH2Cl2(400mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜，然后添加至盐水(200mL)和CH2Cl2(200mL)中。分离有机层，洗涤(2×200mL饱和NaHCO3，然后200mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，得到呈黄色油状物的4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(15g，71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-7.10(m,2H),6.76(d,1H),5.26-5.50(m,1H),4.81-4.98(m,2H),4.15(q,0.5H),4.03(q,1.5H),3.81(s,3H),2.26-2.42(m,3H),2.21(s,3H),2.15(d,1.5H),1.98(d,0.5H),1.75-1.88(m,2.5H),1.60-1.72(m,0.5H),1.33-1.55(m,3H),1.27(t,0.8H),1.18(t,2.2H)；LCMS:339.3[M+Na]+。
步骤3：4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在0℃下，将四氧化锇(在叔丁醇中0.1M，7.6mL，0.76mmol)添加到4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(4.81g，15.2mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(2.67g，22.8mmol)、CH3CN(100mL)和H2O(25mL)的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜，然后添加饱和Na2SO3(50mL)。将混合物在室温下搅拌30min，浓缩，溶解于水(80mL)中，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，得到呈黄色油状物的4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(5.23g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05-7.16(m,2H),6.78(d,1H),4.06-4.17(m,0.5H),3.95-4.05(m,1.5H),3.80(s,3H),3.48-3.66(m,1H),3.18-3.32(m,2H),2.40-2.53(m,2H),2.27-2.37(m,1H),2.19(s,3H),1.80(t,3H),1.32-1.68(m,7H),1.24(td,0.8H),1.17(t,2.2H)；LCMS:373.3[M+Na]+。
步骤4：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲酸乙酯
在0℃下，将高碘酸钠(3.83g，17.90mmol)添加到4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(5.23g，14.9mmol)、THF(70mL)和H2O(35mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，添加到水(50mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，洗涤(80mL水，然后80mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到呈黄色油状物的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲酸乙酯(3.95g，82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.28-9.42(m,1H),7.07-7.19(m,2H),6.79(d,1H),4.15(q,0.5H),4.04(q,1.5H),3.82(s,3H),2.41-2.52(m,3H),2.33(s,1H),2.21(s,3H),1.75-1.92(m,3H),1.46-1.63(m,4H),1.23-1.31(t,0.5H),1.19(t,2.5H)；LCMS:341.3[M+Na]+。
步骤5：4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在0℃下，将硼氢化钠(704mg，18.6mmol)添加到4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲酸乙酯(3.95g，12.41mmol)和THF(100mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜，然后用水(100mL)稀释。减压除去有机溶剂，并将水层用CH2Cl2(2×300mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝3/1)，得到呈黄色油状物的4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(3.11g，67％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.96-7.04(m,2H),6.71(d,1H),4.03-4.12(q,0.4H),3.97(q,,1.6H),3.74(s,3H),3.28-3.38(m,2H),2.19-2.39(m,3H),2.14(s,3H),1.71-1.80(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.28-1.50(m,4H),1.17-1.24(t,1H),1.12(t,2H)；LCMS:343.2[M+Na]+。
步骤6：4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯
在0℃下，将三苯基膦(4.60g，17.54mmol)和CH2Cl2(20mL)的溶液逐滴添加到4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(2.81g，8.77mmol)、CBr4(4.36g，13.16mmol)和CH2Cl2(40mL)的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，得到呈黄色油状物的4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(2.62g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.96-7.08(m,2H),6.77(d,1H),4.15(q,0.3H),4.03(q,1.7H),3.81(s,3H),2.91-3.06(m,2H),2.24-2.41(m,3H),2.15-2.24(s,3H),1.95-2.06(m,2H),1.77-1.87(m,2H),1.34-1.53(m,4H),1.27(t,1H),1.18(t,2H)；LCMS:405.1[M+Na]+。
步骤7：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在-78℃下，将二异丙基氨基锂(THF中2M，4.8mL，9.60mmol)逐滴添加到4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲酸乙酯(1.81g，4.72mmol)、HMPA(4.23g，23.61mmol)和THF(90mL)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌3h，添加到饱和NH4Cl(90mL)中，然后用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层洗涤(100mLH2O，然后100mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝30/1)，得到呈黄色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(1.17g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98-7.05(m,2H),6.69(d,1H),4.05(q,2H),3.73(s,3H),2.14(s,3H),1.70-1.87(m,12H),1.18(t,3H)；LCMS:303.3[M+H]+。
步骤8：(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
在-78℃下，将二异丁基氢化铝(甲苯中1M，14mL，14.0mmol)添加到4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(1.64g，5.42mmol)和CH2Cl2(100mL)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1h，在室温下搅拌2h，然后添加到冰H2O(80mL)中。用1N HCl调节pH(pH＝6)，并过滤该混合物。分离各层，并用CH2Cl2(2×200mL)萃取水层。将合并的有机层洗涤(100mL水，然后100mL盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到呈黄色固体的(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(1.22g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-7.07(m,2H),6.64-6.72(m,1H),3.73(s,3H),3.25(s,2H),2.14(s,3H),1.69-1.81(m,6H),1.40-1.50(m,6H)；LCMS:261.2[M+H]+。
步骤9：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
将吡啶鎓氯铬酸盐(1.03g，4.78mmol)添加到(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(621mg，2.39mmol)、SiO2(1.93g，32.19mmol)和CH2Cl2(120mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2h，通过中性氧化铝塞过滤，然后浓缩，得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(601mg，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48-9.56(s,1H),7.06-7.11(m,2H),6.72-6.78(m,1H),3.81(s,3H),2.22(s,3H),1.83-1.91(m,6H),1.71-1.80(m,6H)；LCMS:259.3[M+H]+。
按照针对中间体2所述的程序，由5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001411
备选条件：步骤2：0℃，过夜；步骤3：K2OsO4·2H2O；步骤7：-78℃，1h，然后室温，过夜；步骤9：草酰氯，DMSO，Et3N，-78℃。
中间体3
4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003070927590001421
步骤1：1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)4-甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸酯
在室温和N2下，将N,N-二异丙基碳二亚胺(17.98g，142.5mmol)添加到4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(25g，117.8mmol)、2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(19.22g，117.8mmol)、DMAP(4.32g，35.3mmol)和CH2Cl2(500mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(300mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc：10/1-2/1)，得到呈白色固体的1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)4-甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸酯(23g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,2H),7.78(d,2H),3.68(s,3H),2.10-2.04(m,6H),1.93-1.87(m,6H)；LCMS:358.1[M+H]+。
步骤2a：(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)溴化氯化镁锂
将镁(2.37g，97.6mmol)和无水LiCl(4.14g，97.6mmol)称取到连接至双歧管的烘干的250mL 2颈烧瓶中。将烧瓶密封，抽真空，并用N2回填(3次)。添加四氢呋喃(70mL)，将混合物搅拌15min，然后在室温下逐滴添加DIBAL-H(甲苯中1M，1.30mL)。将反应搅拌15min，冷却至0℃，然后逐滴添加5-溴-2-甲氧基-1,3-二甲基苯(14g，65.09mmol)和THF(70mL)的溶液。将混合物升温至室温，并搅拌2h，得到作为THF中的灰色溶液(～140mL)的(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)溴化氯化镁锂。
步骤2b：双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)锌
在室温下，将氯化锌(II)(1M THF，39mL)逐滴添加到(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)溴化氯化镁锂THF溶液(～140mL)中。将混合物在室温下搅拌1h，得到作为THF中的灰色溶液(～180mL)的双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)锌。
步骤2c：4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温下，将双(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)锌THF溶液(～180mL)添加到1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)4-甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸酯(4.9g，13.71mmol)、2-甲基-6-(6-甲基-2-吡啶基)吡啶(1.52g，8.23mmol)、Ni(acac)2(1.76g，6.86mmol)和DMF(50mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，然后用EtOAc(500mL)稀释。将有机层用水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝50/1)，得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.3g)。LCMS:303.2[M+H]+
步骤3：(4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
在-78℃下，将DIBAL-H(甲苯中1M，34mL)添加到4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3.4g，11.24mmol)和CH2Cl2(30mL)的溶液中。使混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜，倒入饱和酒石酸钾钠溶液(100mL)中，用CH2Cl2(100mL)稀释，然后在室温下搅拌3h。用CH2Cl2(50mL×2)萃取水相。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，得到呈黑褐色固体的(4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(2.3g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95(s,2H),3.71(s,3H),3.33(s,2H),2.27(s,6H),1.84-1.80(m,6H),1.56-1.52(m,6H)；LCMS:275.2[M+H]+。
步骤4：4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
在室温下，将氯铬酸吡啶鎓(3.61g，16.76mmol)和SiO2(6.80g，113.16mmol)添加到(4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(2.3g，8.38mmol)和CH2Cl2(20mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后通过中性氧化铝塞过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝20/1)，得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(1.9g，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.46(s,1H),6.95(s,2H),3.59(s,3H),2.18(s,6H),1.78-1.74(m,6H),1.69-1.64(m,6H)；LCMS:273.1[M+H]+。
按照针对中间体3所述的程序，由中间体3(步骤1)和适当的起始材料合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001441
备选条件：步骤2c：Ni(acac)2，6,6'-二甲基-2,2'-二吡啶基，DMF，0-35℃，16h。
中间体4
4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003070927590001442
步骤1：1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)4-甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸酯
在室温和N2下，将N,N-二异丙基碳二亚胺(17.98g，142.5mmol)添加到4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(25g，117.8mmol)、2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(19.22g，117.8mmol)、DMAP(4.32g，35.3mmol)和CH2Cl2(500mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(300mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc：10/1-2/1)，得到呈白色固体的1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)4-甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸酯(23g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.88(d,2H),7.78(d,2H),3.68(s,3H),2.10-2.04(m,6H),1.93-1.87(m,6H)；LCMS:358.1[M+H]+。
步骤2a：(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)溴化氯化镁锂
将镁(154.0mg，6.34mmol)和LiCl(262.3mg，6.19mmol)添加到装有N2气球和温度计的烘干的100mL 3颈烧瓶中。用橡胶塞密封烧瓶，并用3个真空/N2循环脱气。添加四氢呋喃(5mL)，并将反应在10℃下搅拌15min。在10℃下通过注射器添加DIBAL-H(1M，0.1mL)。将反应在10℃下搅拌15min，冷却至0℃，然后添加在THF(2.0mL)中的5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.0g，4.95mmol)。将所得混合物在10℃下搅拌1h，得到(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)溴化氯化镁锂。
步骤2b：4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在室温和N2下，将乙酰基丙酮铁(III)(543.5mg，1.54mmol)添加到1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)4-甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸酯(550.0mg，1.54mmol)、THF(3.5mL)和DMPU(3.15mL)的溶液中。将混合物搅拌5min。分批添加以上制备的格氏试剂溶液。将混合物搅拌过夜，用饱和NH4Cl(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝70/1→40/1)，得到呈浅黄色固体的4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(500mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.53(s,1H),3.94(s,3H),3.68(s,3H),2.17(s,3H),1.94-1.90(m,6H),1.85-1.81(m,6H)；LCMS:290.2[M+H]+。
步骤3：(4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇
在-78℃和N2下，将DIBAL-H(甲苯中1M，10.5mL)添加到4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3.30g，粗品)和CH2Cl2(33mL)的溶液中。将混合物搅拌1h，升温至0℃，并用饱和酒石酸钾钠(～100mL)缓慢稀释。无气体释放。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈深绿色固体的(4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(900mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,1H),7.36(s,1H),3.94(s,3H),3.33(s,2H),2.18(s,3H),1.84-1.80(m,6H),1.57-1.53(m,6H)；LCMS:262.2[M+H]+。
步骤4：4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
在室温下，将氯铬酸吡啶鎓(1.65g，7.65mmol)和SiO2(3.10g，51.65mmol)添加到(4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲醇(1.00g，3.83mmol)和CH2Cl2(15mL)的溶液中。将混合物搅拌1h，并通过过滤除去固体。浓缩滤液，然后通过Al2O3色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到呈白色固体的4-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(540mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,1H),3.89(s,3H),2.18(s,3H),1.87-1.83(m,6H),1.76-1.72(m,6H)；LCMS:260.1[M+H]+。
中间体2
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
Figure BDA0003070927590001461
步骤1：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
3批平行运行：在-60℃和N2下，在1小时内将n-BuLi(762mL，1.90mol，在正己烷中2.5M)逐滴添加到4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(333g，1.66mol)和无水THF(2L)的溶液中。将反应在-60℃下搅拌1h，然后在45min内逐滴添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(284.53g，1.82mol)和无水THF(1L)的溶液。将反应在-60℃下搅拌1h，然后将3批倒入饱和NH4Cl水溶液(3L)中。将该混合物用EtOAc(5L×2)萃取。合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后在室温下在正己烷(1.2L)中研磨过夜。将混合物过滤，并将滤饼用冷正己烷(200mL×2)洗涤，然后在真空下干燥，得到呈白色固体的8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(1100g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.20(m,2H),6.74(d,1H),4.02-3.87(m,4H),3.78(s,3H),2.18(s,3H),2.15-2.00(m,4H),1.82-1.73(m,2H),1.68-1.60(m,2H),1.48(s,1H)。
步骤2：8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
4批平行运行：在-65℃和N2下，将BF3·Et2O(376.95g，2.65mol)加入到8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(275g，0.99mol)、烯丙基三甲基硅烷(180.62g，1.58mol)和无水DCM(3L)的溶液中。将反应混合物在-65℃下搅拌1h，然后将4批小心地倒入饱和NaHCO3水溶液(10L)中。将该混合物用DCM(5L×3)萃取。合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色油状物的8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1350g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.17-7.01(m,2H),6.85-6.75(m,1H),5.53-5.37(m,1H),5.01-4.85(m,2H),3.99-3.87(m,4H),3.82(s,3H),2.37-2.29(m,1H),2.28-2.21(m,5H),2.20-2.10(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.70-1.52(m,3H)。
步骤3：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮
3批平行运行：在室温下，将水(450mL)，然后将甲酸(285.95g，5.95mol)加入到8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(450g)和THF(1.8L)的溶液中。将反应混合物回流过夜，使其冷却至室温，然后将3批倒入饱和NaHCO3水溶液(3L)中。将该混合物用EA(3L×3)萃取。合并的有机层用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/0-50/1)，得到呈黄色油状物的4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(800g，经2步69.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.16-7.06(m,2H),6.80-6.73(m,1H),5.48-5.30(m,1H),4.96-4.79(m,2H),3.77(s,3H),2.48-2.35(m,2H),2.32-2.05(m,9H),1.89-1.77(m,2H)。
步骤4：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈
3批平行运行：在0℃和N2下，在1小时内(保持内部温度<5℃)将t-BuOK (299.69g，2.67mol)分批加入到4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮(230g，890.25mmol)、Tos-MIC(260.72g，1.34mol)和DME(2L)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后将3批倒入饱和NH4Cl水溶液中。将混合物用EtOAc(5L×2)萃取。合并的有机层用盐水(5L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/0-50/1)，得到呈黄色油状物的4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈(508g，70.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-6.99(m,2H),6.83-6.75(m,1H),5.51-5.31(m,1H),5.03-4.85(m,2H),3.84(s,3H),2.58-2.48(m,1H),2.38-2.02(m,7H),1.98-1.79(m,2H),1.78-1.56(m,3H),1.54-1.40(m,1H)。
步骤5：4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈
3批平行运行：在0℃下，将NMO(242.66g，2.07mol)，然后将K2OsO4·2H2O(7.63g，20.71mmol)添加到4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈(186g，690.47mmol)、丙酮(2L)和H2O(250mL)的溶液中。使反应升温至室温，并搅拌2h。将3批倒入饱和Na2SO3水溶液(4L)中，并将混合物用EtOAc(3L×2)萃取。合并的有机层用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝5/1-1/2)，得到呈黄色油状物的4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈(600g，95.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21-7.01(m,2H),6.87-6.74(m,1H),3.83(s,3H),3.65-3.49(m,1H),3.35-3.17(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.41-2.11(m,5H),2.01-1.81(m,4H),1.79-1.38(m,6H)。
步骤6：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲腈
3批平行运行：在0℃下，在30分钟内(保持内部温度<5℃)将NaIO4(169.20g，791.05mmol)分批加入到4-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈(200g，659.21mmol)、THF(2L)和H2O(1L)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，然后将3批倒入水(2L)中。将混合物用EtOAc(2L×2)萃取。合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈无色油状物的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲腈(510g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.43-9.22(m,1H),7.20-6.99(m,2H),6.87-6.71(m,1H),3.82(s,3H),2.63-2.48(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.33-2.13(m,4H),2.02-1.71(m,5H),1.71-1.57(m,2H)。
步骤7：4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈
3批平行运行：在0℃和N2下，将NaBH4(35.55g，939.73mmol)加入到4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己烷甲腈(170g)和THF(1.7L)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，然后将3批倒入冰冷的水(3L)中。将该混合物用EtOAc(1.5L×2)萃取。合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到呈无色油状物的4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈(495g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-6.97(m,2H),6.88-6.71(m,1H),3.85-3.78(m,3H),3.76-3.70(m,1H),3.44-3.33(m,2H),2.71-2.69(m,0.5H),2.60-2.48(m,0.5H),2.37-2.35(m,0.5H),2.27-2.19(m,3H),2.14-2.12(m,0.5H),1.96-1.79(m,5H),1.78-1.61(m,3H),1.58-1.45(m,1H)。
步骤8：4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈
3批平行运行：在0℃和N2下，在1h内将PPh3(316.62g，1.21mol)和DCM(1L)的溶液逐滴添加到4-(2-羟基乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)环己烷甲腈(165g)、CBr4(300.24g，905.37mmol)和DCM(1.5L)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1.5h，与另2批合并，并浓缩。将粗产物在MTBE(5L)中于室温下研磨过夜。通过过滤除去固体，将滤饼用MTBE(500mL×2)洗涤，并将滤液浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝30/1)，得到呈白色固体的4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己烷甲腈(530g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.11-6.96(m,2H),6.86-6.73(m,1H),3.87-3.73(m,3H),3.09-2.93(m,2H),2.78-2.68(m,0.5H),2.62-2.50(m,0.5H),2.38-2.34(m,1H),2.28-2.18(m,3H),2.17-2.10(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.99-1.79(m,3H),1.77-1.45(m,3H)。
步骤9：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈
3批平行运行：在-65℃和N2下，在1h内将LDA(420mL，840mmol，在THF中2M)逐滴添加到4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)环己烷甲腈(143g，425.26mmol)、HMPA(381.03g，2.13mol)和THF(1430mL)的溶液中。将混合物在-65℃下搅拌3h，然后将3批倒入饱和NH4Cl水溶液(5L)中。将该混合物用EtOAc(3L×2)萃取。合并的有机层用水(3L)洗涤，用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后在EA:己烷(1:30，775mL)中在室温下研磨过夜。将混合物过滤，并将滤饼用EA:己烷(1:30，150mL)洗涤，并在真空下干燥，得到呈黄色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈(240g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13-6.98(m,2H),6.83-6.73(m,1H),3.82(s,3H),2.22(s,3H),2.12-1.98(m,6H),1.94-1.80(m,6H)。
步骤10：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
3批平行运行：在-65℃和N2下，将DIBAL-H(1M PhMe，830mL，830mmol)加入到4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲腈(106g，415.11mmol)的DCM(1L)溶液中。将混合物在-65℃下搅拌1h，然后将3批倒入饱和酒石酸NaK水溶液(3L)中，用DCM(1.5L)稀释。将该混合物在室温下搅拌3h。分离有机层，并用DCM(2L×2)萃取水相。合并有机层，用盐水(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(336g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50-9.43(m,1H),7.11-7.00(m,2H),6.83-6.79(m,1H),3.77-3.68(m,3H),2.18-2.02(m,3H),1.82-1.72(m,6H),1.71-1.60(m,6H)。
步骤11：羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾
6批平行运行：在45℃下，在10分钟内将偏亚硫酸氢钾水溶液(2M，54mL，108mmol)添加到4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(56g)的THF(300mL)溶液中。将混合物在45℃下搅拌3.5h，使其冷却至室温，然后在室温下搅拌过夜。过滤这6批，并将滤饼用PE(400mL)洗涤，并在真空下干燥，得到呈白色固体的羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾(381g，经2步81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.12-6.97(m,2H),6.88-6.71(m,1H),4.51(d,1H),3.73(s,3H),3.56(d,1H),2.11(s,3H),1.88-1.56(m,12H)。
步骤12：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
6批平行运行：在室温和N2下，将饱和Na2CO3水溶液(300mL)添加到羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾(63.5g，167.76mmol)和DCM(300mL)的混合物中。将混合物搅拌1h，然后将6批倒入DCM(1500mL)和H2O(1500mL)的混合物中。分离有机层，并用DCM(1500mL×3)萃取水相。合并的有机层用盐水(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈白色固体的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(240.3g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52-9.41(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.84-7.80(m,1H),3.73(s,3H),2.12(s,3H),1.83-1.72(m,6H),1.71-1.56(m,6H)；LCMS:259.1[M+H]+。
中间体5
(2-氨基吡啶-4-基)硼酸
Figure BDA0003070927590001511
在室温下，将乙酸钾(47.93g，488.4mmol)、Pd(OAc)2(1.04g，4.62mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(3.34g，9.54mmol)添加到4-溴吡啶-2-胺(50g，289mmol)、双(频哪醇)二硼(110.1g，433.5mmol)和二氧杂环己烷(1000mL)的溶液中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在100℃下加热过夜，冷却至室温，然后倒入水(1000mL)中，得到水性悬浮液。将该悬浮液用EtOAc(500mL×3)洗涤，并过滤。滤饼用H2O(100mL)洗涤，并真空干燥，得到呈白色固体的(2-氨基吡啶-4-基)硼酸(25g，62％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.57(d,1H),7.09(s,1H),7.01(d,1H)；LCMS:139.0[M+H]+。
中间体6
2-(叔丁基)噻唑
Figure BDA0003070927590001512
在室温下，将2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(45.06g，266.6mmol)添加到2,2-二甲基硫代丙酰胺(25.0g，213mmol)、pTsOH(4.59g，26.6mmol)和AcOH(50mL)的溶液中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在120℃下搅拌过夜，冷却至室温，倒入水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈黄色油状物的2-(叔丁基)噻唑(30g)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,1H),7.19(d,1H),1.48(s,9H)；LCMS:142.0[M+H]+。
中间体7
4-(2-异丙基噻唑-5-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001521
步骤1：5-溴-2-异丙基噻唑
在室温下，在10min内将N-溴代琥珀酰亚胺(47.57g，267.3mmol)分批添加到2-异丙基噻唑(17g，133.6mmol)和DMF(300mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，倒入H2O(500mL)中，并用MTBE(100mL×3)萃取。将有机层合并，用H2O(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯：20/1→10/1)，得到呈黄色油状物的5-溴-2-异丙基噻唑(21g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(s,1H),3.30-3.20(m,1H),1.37(d,6H)；LCMS:206.0[M+H]+。
步骤2：4-(2-异丙基噻唑-5-基)吡啶-2-胺
在室温下，将Pd(dppf)Cl2(2.66g，3.64mmol)添加到5-溴-2-异丙基噻唑(15g，72.78mmol)、中间体5(12.05g，87.33mmol)、K2CO3水溶液(2.2M，99mL，218.3mmol)和二氧杂环己烷(150mL)的溶液中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在80℃下加热过夜，冷却至室温，倒入H2O(200mL)中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1→1/1)，得到呈黄色固体的4-(2-异丙基噻唑-5-基)吡啶-2-胺(10g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.12(s,1H),7.92(d,1H),6.77(d,1H),6.57(s,1H),6.04(s,2H),3.31-3.25(m,1H),1.35(d,6H)；LCMS:220.1[M+H]+。
按照针对中间体7所述的程序，由适当的噻唑合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001531
步骤2：1仅步骤2；Pd(dppf)Cl2，Cs2CO3，二氧杂环己烷/H2O(4:1)，80℃，过夜；80-90℃。
中间体8
4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001532
在室温和N2下，将Pd(dppf)Cl2(11.62g，15.88mmol)添加到1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(75g，317.6mmol)、4-溴吡啶-2-胺(58.80g，339.9mmol)、K2CO3水溶液(2.2M,433mL)和二氧杂环己烷(750mL)的混合物中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在90℃下搅拌0.5h，冷却至室温，倒入水(300mL)中，然后用EtOAc(350mL)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物加载到约180g 100目硅胶上，然后在200g 1000目硅胶上纯化[石油醚/乙酸乙酯/EtOH＝10/3/1(2.5L)，然后石油醚/乙酸乙酯/EtOH＝6/3/1(5L)]，得到55g灰色固体。将该固体在室温下在石油醚/乙酸乙酯(1:1，147mL)中研磨过夜。过滤后，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(1:1，～20mL)洗涤，然后真空干燥，得到呈灰色固体的4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(46g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),7.85-7.82(m,2H),6.71-6.69(m,1H),6.57(s,1H),5.78(s,2H),4.52-4.49(m,1H),1.43(d,6H)；LCMS:203.1[M+H]+。
按照针对中间体8所述的程序，由适当的卤化物和适当的硼酸酯合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001541
备选条件：Na2CO3为碱；90-105℃；0.5-5h。1在sgc纯化后：用i-PrOH/n-庚烷(1:10，rt，16h)研磨。2仅SGC纯化。3在sgc纯化后：用HCl/CH3OH处理(rt，过夜)，用EtOAc研磨(rt，3h)，然后通过制备型HPLC纯化。
中间体9
4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001542
步骤1：4-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑
在30℃下，将硫酸(20mL，374.2mmol)逐滴添加到4-溴-1H-吡唑(50g，340.2mmol)和t-BuOH(500mL)的溶液中。将混合物在30℃下搅拌30min，在90℃下加热5.5h，冷却至室温，倒入H2O(500mL)中，然后用EtOAc(300mL×3)萃取。将有机层合并，用H2O(300mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯：20/1→10/1)，得到呈黄色油状物的4-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑(40g，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(s,1H),7.45(s,1H),1.54(s,9H)；LCMS:203.1[M+H]+。
步骤2：4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
将Pd(dppf)Cl2(7.21g，9.85mmol)添加到4-溴-1-(叔丁基)-1H-吡唑(40g，197mmol)、中间体5(32.60g，236.4mmol)、K2CO3(54.45g，393.9mmol)、二氧杂环己烷(500mL)和H2O(250mL)的混合物中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在80℃下加热过夜，冷却至室温，倒入H2O(500mL)中，然后用EtOAc(300mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯：10/1→1/1)，得到黄色固体。将该固体在MTBE(100mL)中研磨过夜，然后过滤。将滤饼用冷MTBE(～10mL)洗涤，并真空干燥，得到呈白色固体的4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(9g，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.90-7.79(m,2H),6.77-6.70(m,1H),6.60(s,1H),5.76(s,2H),1.54(s,9H)；LCMS:217.1[M+H]+。
如中间体9的步骤2中所述，通过烷基化(2-碘丙烷，NaH，DMF，0℃-rt，过夜)及随后的Suzuki偶合，由4-溴-1H-吡唑合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001551
备选条件：步骤2：90℃，1h。
中间体9
4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001552
将2-甲基四氢呋喃(10mL)、Pd(dppf)Cl2，然后将K2CO3水溶液(3M，10mL，30mmol)添加到40mL小瓶中的4-溴吡啶-2-胺(1.87g，10.8mmol)和1-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.50g，10.0mmol)中。将反应用3个真空/N2循环脱气，在50℃下加热21h，然后冷却至室温。分离各层，并用饱和酒石酸NaK水溶液(25mL)洗涤有机层，然后用盐水(25mL)洗涤。用2-甲基四氢呋喃(25mL)反萃取水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，然后在真空下干燥1h。将粗物质和MTBE(25mL)的悬浮液回流2h，使其冷却至室温过夜，然后过滤。将滤饼用MTBE(2×3mL)洗涤，然后真空干燥，得到4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(1.15g，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.27(s,1H),7.86-7.82(m,2H),6.74(d,1H),6.61(s,1H),5.77(s,2H),1.54(s,9H)；LCMS:217.1[M+H]+。
中间体11
6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
Figure BDA0003070927590001561
将4-氨基-6-溴嘧啶(500mg，2.87mmol)、1-叔丁基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(898mg，3.59mmol)和1-1’-双(二苯基膦基二茂铁二氯钯(II)(105mg，0.144mmol)称取到20mL微波小瓶中。将1,4-二氧杂环己烷(3.92mL)和碳酸钾水溶液(2.2M，3.92mL，8.62mmol)加入小瓶中。将反应混合物在微波中于150℃加热15min。移出水层，并将EtOAc(20mL)，然后将Celite和Na2SO4添加至有机层。将有机层过滤并浓缩。残余物过硅胶色谱法纯化(含0-100％EtOAc的CH2Cl2，然后含0-12％CH3OH的CH2Cl2)，得到呈紫色固体的6-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(484mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,2H),7.93(s,1H),6.71(br,2H),6.59(d,1H),1.55(s,9H)；LCMS:217.9[M+H]+。
按照针对中间体11所述的程序，由适当的氨基/卤代-(杂)芳族起始材料合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001562
Figure BDA0003070927590001571
备选条件：120-150℃；2-30min。
中间体12
3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
Figure BDA0003070927590001572
步骤1：3-环丙基-1-(3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑
在室温和N2下，将碳酸钾(5.88g，42.52mmol)添加到1-氟-3-硝基苯(5g，35.44mmol)、3-环丙基-1H-1,2,4-三唑(4.25g，38.98mmol)和DMSO(100mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，在40℃下搅拌另外一天，使其冷却至室温，倒入水(100mL)中，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯/EtOH：10/3/1至6/3/1)，得到呈粉红色固体的3-环丙基-1-(3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(4.5g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(t,1H),8.50(s,1H),8.21-8.20(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.69(t,1H),2.18-2.14(m,1H),1.08-1.04(m,4H)；LCMS:231.0[M+H]+。
步骤2：3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺
将3-环丙基-1-(3-硝基苯基)-1H-1-1,2,4-三唑(4.5g，19.55mmol)、10％Pd/C(1g)和CH3OH(100mL)的混合物用3个真空/H2循环脱气，然后在室温下在50psi的H2下搅拌4h。将反应混合物过滤，将滤液浓缩并通过反相HPLC纯化(水(0.05％HCl)-CH3CN)。浓缩级分以除去CH3CN，倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中。将所得固体过滤，用水洗涤，并真空干燥，得到呈白色固体的3-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺(2.4g，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,1H),7.10(t,1H),6.96(s,1H),6.87(d,1H),6.53(d,1H),5.42(s,2H),2.07-2.01(m,1H),0.96-0.93(m,2H),0.86-0.84(m,2H)；LCMS:201.1[M+H]+。
以与针对中间体12所述的类似的方式，由1-氟-3-硝基苯和4-环丙基-1H-吲哚合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001581
步骤1：Cs2CO3，DMF，80℃，过夜。步骤2：Fe，NH4Cl，EtOH，H2O，80℃，1h。
中间体13
4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001591
步骤1：(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将乙酸钯(II)(85.3mg，0.38mmol)添加到2-氯-4-氟吡啶(5g，38mmol)、氨基甲酸叔丁酯(4.9g，41.8mmol)、Xantphos(439.9mg，0.76mmol)、NaOH(2.28g，57.0mmol)、二氧杂环己烷(30mL)和H2O(1mL)的溶液中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌过夜，使其冷却至室温，然后过滤。将滤饼用EtOAc(10mL×3)洗涤，并将滤液浓缩。将残余物在H2O(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配，并将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将2-丙醇(15mL)加入到残余物中，并将混合物在80℃下加热直至形成澄清溶液。使溶液在适度搅拌下冷却至室温。14h后，将混合物过滤。将滤饼用冷i-PrOH(2mL×2)洗涤，然后在真空下干燥，得到呈白色固体的(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.44(s,1H),8.29(d,1H),7.80(d,1H),6.72-6.68(m,1H),1.56(s,9H)；LCMS:213.1[M+H]+。
步骤2：(4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，9.42mmol)、3-环丙基-1H-1,2,4-三唑(1.03g，9.42mmol)、K2CO3(1.95g，14.1mmol)和NMP(25mL)的混合物用3个真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌过夜，使其冷却至室温，倒入水(60mL)中，然后用CH2Cl2(60mL×3)萃取。合并的有机层用LiCl水溶液(1M，100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈白色固体的(4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，粗品)。LCMS:302.4[M+H]+。
步骤3：4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺
将HCl水溶液(1M,10mL)添加到(4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，6.64mmol)和CH3OH(20mL)的溶液中。将混合物在35℃下搅拌3h，然后浓缩以除去CH3OH。将残余物倒入饱和NaHCO3(20mL)中，并用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后通过反相HPLC纯化(水(0.05％氢氧化氨)-CH3CN)，得到呈白色固体的4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-胺(870mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H),7.98(d,1H),6.96-6.93(m,1H),6.84(s,1H),6.25(s,2H),2.15-2.00(m,1H),1.11-0.81(m,4H)；LCMS:202.1[M+H]+。
按照针对中间体13所述的程序，由3-异丙基-1H-1,2,4-三唑合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001601
中间体14
4-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001602
在室温下，将碳酸钾(15.68g，113.47mmol)添加到4-异丙基-1H-咪唑(5g，45.39mmol)、中间体13(步骤1)(19.27g，90.78mmol)和NMP(50mL)的溶液中。将混合物在140℃下搅拌过夜，使其冷却至室温，倒入H2O(200mL)中，然后用EtOAc(200mL×5)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化(EtOH/EtOAc＝30/70)，得到不纯的物质，将其进一步通过反相HPLC纯化(水(0.05％HCl)-CH3CN)，然后在室温下在MTBE(10mL)中研磨过夜。将混合物用冷MTBE洗液(2×2mL)过滤，然后减压干燥，得到呈白色固体的4-(4-异丙基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺(600mg，9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.17(d,1H),7.95(d,1H),7.36(s,1H),6.79(d,1H),6.58(d,1H),6.10(s,2H),2.88-2.72(m,1H),1.21(d,6H)；LCMS:203.1[M+H]+。
中间体15
4-(2-(叔丁基)噁唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001611
步骤1：(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-1H-吡唑(5g，34.02mmol)、中间体13(步骤1)(7.22g，34.02mmol)、K2CO3(7.05g，51.03mmol)和NMP(50mL)的混合物用3个真空/N2循环脱气，100℃下搅拌2h，使其冷却至室温，然后倒入H2O(150mL)中。将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝70/30)，得到呈白色固体的(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，52％)。LCMS:339.1[M+H]+。
步骤2：4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺
在室温下将三氟乙酸(26mL，353.79mmol)添加到(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，17.69mmol)和CH2Cl2(50mL)的溶液中。将混合物搅拌2h，倒入饱和NaHCO3(200mL)中，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将物质在EtOAc(10mL)中在室温下研磨0.5h，然后过滤。将滤饼用EtOAc(3×2mL)洗涤并减压干燥，得到呈白色固体的4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(3g，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(s,1H),7.97(d,1H),7.91(s,1H),6.94(d,1H),6.88(d,1H),6.20(s,2H)；LCMS:239.1[M+H]+。
步骤3：4-(4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺
在室温和N2下，将Pd(dppf)Cl2(1.37g，1.87mmol)添加到4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(4.47g，18.70mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.48g，50.48mmol)、Cs2CO3(18.28g，56.09mmol)、二氧杂环己烷(40mL)和H2O(4mL)的混合物中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌过夜，使其冷却至室温，倒入H2O(150mL)中，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，得到呈黄色固体的4-(4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(3.11g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,1H),6.97(d,1H),6.90(d,1H),6.12(s,2H),5.40(s,1H),4.94(s,1H),2.04(s,3H)；LCMS:201.2[M+H]+。
步骤4：4-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺
在N2下，将碳载钯(800mg，10％)添加到4-(4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(3.8g，18.98mmol)和CH3OH(50mL)的溶液中。将该悬浮液用3个真空/H2循环脱气，在室温和H2下搅拌1h，并通过Celite过滤。将滤饼用CH3OH(100mL)洗涤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝80/20)，然后在MTBE(30mL)中在室温下研磨过夜。将混合物用MTBE洗液(3×5mL)过滤并减压干燥，得到呈白色固体的4-(4-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(2.1g，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.24(s,1H),7.92(d 1H),7.66(s,1H),6.92(d,1H),6.87(s,1H),6.08(s,2H),2.89-2.79(m,1H),1.21(d,6H)；LCMS：203.1[M+H]+。
中间体16
4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001621
步骤1：2-氯-4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶
在N2下，将2-氯-4-氟吡啶(23.88g，181.56mmol)、3-异丙基-1H-吡唑(20g，181.56mmol)、K2CO3(37.64g，272.34mmol)和NMP(200mL)的混合物在100℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，倒入水(800mL)中，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得到呈无色油状物的2-氯-4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶(9g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.38(d,1H),7.90(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),6.39(d,1H),3.15-2.97(m,1H),1.32(d,6H)；LCMS：222.1[M+H]+。
步骤2：4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺
在N2下，将XPhos(1.55g，3.25mmol)，然后将Pd2(dba)3(1.49g，1.62mmol)添加到2-氯-4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶(9g，40.6mmol)的二氧杂环己烷(100mL)溶液中。将混合物用3个真空/N2循环脱气。添加LiHMDS(86mL，86mmol，在THF中1M)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，使其冷却至室温，倒入水(300mL)中，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得到不纯的物质(5.5g)，将其在石油醚(35mL)和EtOAc(7mL)中在室温下研磨过夜。过滤固体，并将滤饼用冷PE/EA＝5/1(10mL)洗涤，并干燥，得到呈灰色固体的4-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-胺(5.25g，经2步17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(d,1H),7.91(d,1H),6.98-6.78(m,2H),6.42(d,1H),6.09(s,2H),3.03-2.89(m,1H),1.24(d,6H)；LCMS:203.1[M+H]+。
中间体17
4-(2-(叔丁基)噁唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001631
步骤1：2-溴-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺
将2-溴吡啶-4-甲酸(50g，247.52mmol)和CDI(42.14g，259.9mmol)在CH2Cl2(500mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5h。添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(48.29g，495.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰H2O(1000mL)中，并用EtOAc(500mL×2)萃取。将有机层用饱和NaHCO3(200mL)和盐水(300mL)洗涤，然后浓缩，得到呈棕色油状物的2-溴-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺(60g，粗品)。
步骤2：1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮
在40℃下将甲基溴化镁溶液(在乙醚中3M，204mL)逐滴添加到2-溴-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-4-甲酰胺(60g，粗品)的THF(500mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌4h，倒入NH4Cl水溶液(300mL)中，然后用EA(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，然后研磨(PE，200mL)，得到呈白色固体的1-(2-溴-4-吡啶基)乙酮(40g，经两步81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,1H),7.91(s,1H),7.63(d,1H),2.62(s,3H)。
步骤3：2-溴-1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮
在室温下，将溴(12.4mL，240mmol)逐滴添加至1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮(30g，149.98mmol)和HBr(400mL，在AcOH中30％)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，倒入MTBE(1000mL)中，然后过滤。将滤饼添加到水(300mL)和EtOAc(300mL)中。用饱和NaHCO3将混合物调节至pH＝8，并用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过研磨(MTBE，150mL)纯化，得到呈黄色固体的2-溴-1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮(36g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(d,1H),7.95(s,1H),7.72(d,1H),4.38(s,2H)；LCMS:278.0[M+H]+。
步骤4：4-(2-溴吡啶-4-基)-2-(叔丁基)噁唑
在室温下，将三氟甲磺酸银(27.63g，107.6mmol)添加到2-溴-1-(2-溴吡啶-4-基)乙酮(15g，53.8mmol)、新戊酰胺(7.07g，69.9mmol)和EtOAc(400mL)的混合物中。将反应在80℃下加热22h，冷却至室温，然后倒入H2O(100mL)中。分离有机层，并将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1→20/1)，得到呈棕色油状物的4-(2-溴吡啶-4-基)-2-(叔丁基)噁唑(12.5g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(d,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,1H),1.44(s,9H)；LCMS:281.1[M+H]+。
步骤5：4-(2-(叔丁基)噁唑-4-基)吡啶-2-胺
在室温和N2下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中1M，56.8mL，56.8mmol)逐滴添加到4-(2-溴吡啶-4-基)-2-(叔丁基)噁唑(14.5g，51.6mmol)、XPhos(2.46g，5.2mmol)、Pd2(dba)3(2.36g，2.58mmol)和二氧杂环己烷(400mL)的溶液中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在100℃下加热过夜，冷却至室温，倒入H2O(500mL)中，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。粗物质通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1→0/1)，得到不纯物质，将其通过PE/EA＝5:1(30mL)研磨，过滤，然后干燥，得到呈黄色固体的4-(2-(叔丁基)噁唑-4-基)吡啶-2-胺(7.15g，63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.53(s,1H),7.89(d,1H),6.82(s,1H),6.78(d,1H),5.99(s,2H),1.35(s,9H)；LCMS:218.1[M+H]+。
按照针对中间体17所述的程序，使用异丁酰胺合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001651
中间体18
4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001652
步骤1：2-溴异烟酰氯
在0℃和N2下，将草酰氯(13.0mL，148.51mmol)缓慢添加到2-溴异烟酸(20g，99.01mmol)、DMF(0.8mL，10.39mmol)和CH2Cl2(50mL)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌10min，使其升温至室温，搅拌2h，然后浓缩，得到呈黄色固体的2-溴异烟酰氯(28g)，其不经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.65-8.55(m,1H),7.96(s,1H),7.95-7.81(m,1H)。
步骤2：2-溴-N'-异丁酰基异烟酰肼
在0℃和N2下，将三乙胺(28mL，199.59mmol)添加到2-溴异烟酰氯(22g)、异丁酰肼(10.19g，99.80mmol)和CH2Cl2(130mL)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌10min,缓慢升温至室温，搅拌2h，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/50-1/30)，得到呈黄色固体的2-溴-N'-异丁酰基异烟酰肼(25g)。LCMS:286.1[M+H]+。
步骤3：2-(2-溴吡啶-4-基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑
在0℃和N2下，将碘(39.03g，153.78mmol)一次性添加到2-溴-N'-异丁酰基异烟酰肼(22g)、Et3N(54mL，387.97mmol)、PPh3(40.33g，153.78mmol)和CH2Cl2(200mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2h，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)，得到呈无色油状物的2-(2-溴吡啶-4-基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑(14g，经3步76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(d,1H),8.13(s,1H),7.99(d,1H),3.35-3.25(m,1H),1.38(d,6H)；LCMS:268.1[M+H]+。
步骤4：(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温和N2下，将XPhos(6.93g，14.55mmol)，然后将Pd2(dba)3(5.33g，5.82mmol)添加到2-(2-溴吡啶-4-基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑(13g，48.49mmol)、Cs2CO3(31.60g，96.98mmol)、氨基甲酸叔丁酯(6.25g，53.34mmol)和二氧杂环己烷(130mL)的混合物中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌2h，使其冷却至室温，倒入H2O(200mL)中，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/2)，得到呈白色固体的(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.46(d,1H),8.39(s,1H),7.56(d,1H),3.35-3.30(m,1H),1.50(s,9H),1.38(d,6H)；LCMS:305.2[M+H]+。
步骤5：4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺
在0℃下将三氟乙酸(60mL，810.4mmol)添加到(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9g，29.57mmol)和CH2Cl2(90mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2h，倒入饱和NaHCO3(200mL)中，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗物质在EtOAc(10mL)和CH3OH(0.5mL)中在室温下研磨1h，然后过滤。将滤饼用EtOAc(5mL)洗涤，然后干燥，得到呈白色固体的4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-胺(4g，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09(d,1H),7.08-6.90(m,2H),6.38(s,2H),3.32-3.24(m,1H),1.35(d,6H)；LCMS:205.1[M+H]+。
按照针对中间体18所述的程序，由3-溴苯甲酸和环丙烷碳酰肼合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001671
步骤3：KI，Burgess试剂，THF，75℃，6h。
中间体19
4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001672
步骤1：2-溴-N-(1-亚氨基-2-甲基丙基)异烟酰胺
在室温下将HATU(45.17g，118.81mmol)添加到2-溴吡啶-4-甲酸(20g，99.01mmol)、DIPEA(69mL，396.03mmol)和DMF(150mL)的混合物中。将混合物搅拌45min，然后添加2-甲基丙脒盐酸盐(14.57g，118.8mmol)。将混合物搅拌3h，倒入H2O(2L)中，然后用EtOAc(500mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，得到呈白色固体的2-溴-N-(1-亚氨基-2-甲基丙基)异烟酰胺(9g，34％)。LCMS:270.0[M+H]+。
步骤2：5-(2-溴吡啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑
在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(7.00g，39.33mmol)一次性添加到2-溴-N-(1-亚氨基-2-甲基丙基)异烟酰胺(7g，25.91mmol)、DBU(7mL，45.98mmol)和EtOAc(140mL)的混合物中。将混合物搅拌2h，倒入H2O(300mL)中，然后用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝2/1)，得到呈浅黄色固体的5-(2-溴吡啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑(3.6g，52％)。LCMS:268.0[M+H]+。
步骤3：4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺
在室温和N2下，将Pd2(dba)3(1.02g，1.12mmol)添加到5-(2-溴吡啶-4-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑(3g，11.19mmol)、XPhos(1.07g，2.24mmol)和二氧杂环己烷(300mL)的溶液中。将混合物用3个真空/N2循环脱气。在室温下缓慢添加LiHMDS(23.5mL，23.5mmol，在THF中1M)。将混合物在100℃下搅拌4h，使其冷却至室温，倒入H2O(1L)中，然后用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝1/1)，得到呈黄色固体的4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡啶-2-胺(1.85g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,1H),7.08(s,1H),7.01(d,1H),6.40(s,2H),3.17-3.07(m,1H),1.29(d,6H)；LCMS:205.0[M+H]+。
中间体20
4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0003070927590001681
步骤1：(Z)-2-氯-N'-羟基异烟甲脒
在室温下将2-氯异烟腈(25g，180.43mmol)添加到Na2CO3(9.56g，90.22mmol)、羟基胺盐酸盐(23.38g，336.5mmol)、EtOH(100mL)和H2O(100mL)的混合物中。将混合物在80℃下搅拌2h，使其冷却至室温，倒入H2O(500mL)中，然后用EtOAc/EtOH(3/1，500mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈白色固体的(Z)-2-氯-N'-羟基异烟甲脒(17g，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(d,1H),7.32(s,1H),7.67(d,1H),6.11(s,2H)；LCMS:172.0[M+H]+。
步骤2：3-(2-氯吡啶-4-基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑
在室温下将异丁酰氯(8.0mL，76.93mmol)一次性添加到(Z)-2-氯-N'-羟基异烟甲脒(12g，69.94mmol)和吡啶(113mL)的混合物中。将反应混合物在120℃下搅拌2h，冷却至室温，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)，得到呈无色油状物的3-(2-氯吡啶-4-基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑(12.70g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(d,1H),8.00-7.90(m,2H),3.45-3.35(m,1H),1.39(d,6H)；LCMS:224.1[M+H]+。
步骤3：(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，将XPhos(11.51g，24.14mmol)，然后将Pd2(dba)3(8.84g，9.66mmol)添加到3-(2-氯吡啶-4-基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑(18g，80.48mmol)、氨基甲酸叔丁酯(10.37g，88.53mmol)、Cs2CO3(52.44g，160.96mmol)和二氧杂环己烷(200mL)的混合物中。将混合物用3个真空/N2循环脱气，在100℃下搅拌2h，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/CH2Cl21/1-10/1)，得到不纯的产物，将其在EtOAc(50mL)中在室温下研磨1h。将混合物过滤，用冷EtOAc(10mL)洗涤，然后干燥，得到呈黄色固体的(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15g，41％)。LCMS:305.2[M+H]+。
步骤4：4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺
在室温下将三氟乙酸(25mL，337.72mmol)添加到(4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13g，42.71mmol)和CH2Cl2(60mL)的溶液中。将混合物在50℃下搅拌2h，然后浓缩。将粗产物溶解于CH3CN(20mL)中，逐滴添加到MTBE(300mL)中，然后过滤。将滤饼溶解于EtOAc(10mL)中。用饱和Na2CO3(30mL)将溶液调节至pH＝8，然后用EtOAc(70mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈黄色固体的4-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺(2.6g，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06(d,1H),7.07(s,1H),6.98(d,1H),6.29(s,2H),3.45-3.35(m,1H),1.37(d,6H)；LCMS:205.1[M+H]+。
中间体21
2-(反式-4-(氯甲酰基)环己基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0003070927590001701
步骤1：反式-4-(氯甲酰基)环己烷甲酸甲酯
在室温下，将草酰氯(47.72g，375.9mmol)逐滴添加到反式-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(35g，188mmol)、DMF(1.37g，18.8mmol)和CH2Cl2(700mL)的溶液中。将混合物搅拌2h并浓缩至干，得到呈黄色油状的反式-4-(氯甲酰基)环己烷甲酸甲酯(38.5g，粗品)。
步骤2：反式-4-(2-重氮乙酰基)环己烷甲酸甲酯
在0℃下，将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在己烷中2M，385mL，770mmol)添加到反式-4-(氯甲酰基)环己烷甲酸甲酯(38.5g，188.1mmol)、CH3CN(700mL)和THF(700mL)的溶液中。使反应升温至室温，搅拌过夜，浓缩，然后用EtOAc(1000mL)稀释。有机相用水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝40/1)，得到呈黄色油状物的反式-4-(2-重氮乙酰基)环己烷甲酸甲酯(35g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.27(s,1H),3.66(s,3H),2.33-2.12(m,2H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.53-1.35(m,4H)。
步骤3：反式-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环己烷甲酸甲酯
在室温和N2下，将苯甲酸银(8.17g，35.7mmol)添加到4-(2-重氮乙酰基)环己烷甲酸甲酯(25g，119mmol)、二氧杂环己烷(300mL)和t-BuOH(300mL)的溶液中。将混合物搅拌15h，倒入水(500mL)中，过滤，并用EtOAc(2×1000mL)萃取。合并的有机层用水(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝40/1)，得到呈黄色油状物的反式-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环己烷甲酸甲酯(21.43g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65(s,3H),2.28-2.13(m,1H),2.09(d,2H),1.97(d,2H),1.87-1.78(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.55-1.43(d,11H),1.07-0.90(m,2H)。
步骤4：反式-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环己烷甲酸
在室温下，将一水合氢氧化锂(65.48g，1.56mol)添加到4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)环己烷甲酸甲酯(20g，78mmol)、THF(400mL)和水(400mL)的溶液中。将混合物搅拌过夜并浓缩以除去有机溶剂。向混合物中加入盐酸(3M)(pH＝4)，并通过过滤收集所得沉淀物，并在真空下干燥，得到呈黄色固体的反式-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)环己烷甲酸(7.2g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.29-2.21(m,1H),2.10(d,2H),2.0-1.97(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.53-1.39(m,11H),1.05-0.95(m,2H)。
中间体22
3-(反式-4-(氯甲酰基)环己基)丙酸叔丁酯
Figure BDA0003070927590001711
步骤1：2-(反式-4-(甲氧羰基)环己基)乙酸
将中间体16步骤3(2g，7.80mmol)和盐酸(在二氧杂环己烷中4M，50mL)的混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干，得到呈黄色油状物的2-(反式-4-(甲氧羰基)环己基)乙酸(1.56g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.67(s,3H),2.32-2.19(m,3H),2.05-1.95(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.84-1.72(m,1H),1.55-1.39(m,2H),1.11-0.97(m,2H)。
步骤2：反式-4-(2-氯-2-氧代乙基)环己烷甲酸甲酯
在室温下，将草酰氯(1.98g，15.58mmol)添加到2-(反式-4-(甲氧羰基)环己基)乙酸(1.56g，7.79mmol)、DMF(57.0mg，0.779mmol)和CH2Cl2(20mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩至干，得到呈黄色油状物的反式-4-(2-氯-2-氧代乙基)环己烷甲酸甲酯(1.7g，粗品)。
步骤3：反式-4-(3-重氮-2-氧代丙基)环己烷甲酸甲酯
在0℃下，将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(在己烷中2M，11.6mL)添加到反式-4-(2-氯-2-氧代乙基)环己烷甲酸甲酯(1.7g，7.77mmol)、CH3CN(10mL)和THF(10mL)的溶液中。使混合物升温至室温过夜，浓缩至干，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝10/1)，得到呈黄色油状物的反式-4-(3-重氮-2-氧代丙基)环己烷甲酸甲酯(1.2g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.06(s,1H),3.50(s,3H),2.14-1.99(m,3H),1.88-1.78(m,2H),1.73-1.58(m,3H),1.32-1.29(m,2H),0.93-0.75(m,2H)。
步骤4：反式-4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)环己烷甲酸甲酯
在室温下，将苯甲酸银(367.5mg，1.61mmol)添加到反式-4-(3-重氮-2-氧代丙基)环己烷甲酸甲酯(1.2g，5.35mmol)、二氧杂环己烷(10mL)和t-BuOH(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(50mL)中，然后过滤。滤液用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝40/1)，得到呈黄色油状物的反式-4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)环己烷甲酸甲酯(730mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.59(s,3H),2.22-2.09(m,3H),1.95-1.85(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.48-1.25(m,13H),1.22-1.10(m,1H),0.94-0.78(m,2H)。
步骤5：反式-4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)环己烷甲酸
将一水合氢氧化锂(113.3mg，2.70mmol)添加到反式-4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)环己烷甲酸甲酯(730mg，2.70mmol)、THF(10mL)和H2O(10mL)的溶液中。将混合物在30℃下搅拌过夜，浓缩以除去THF，用3M HCl调节至pH＝5，然后过滤。真空干燥滤饼，得到呈白色固体的反式-4-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)环己烷甲酸(330mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.27-2.08(m,3H),1.95(d,2H),1.76(d,2H),1.49-1.27(m,13H),1.26-1.10(m,1H),0.97-0.76(m,2H)。
中间体23
反式-4-(氯甲酰基)环己烷甲酸甲酯
Figure BDA0003070927590001731
将(氯亚甲基)二甲基氯化铵(55.53g，433.8mmol)称取到1000mL圆底烧瓶(3颈)中。将甲苯(280mL)加入到烧瓶中，并将混合物在冰浴中冷却(～1.7℃)。将无水碳酸钾*(112g，810.4mmol)和反式-4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(40.21g，216.0mmol)依次添加到反应中。除去冰浴，并将混合物搅拌50min。将反应物通过Celite(70g，Chemglass 350mL烧结漏斗)过滤，并用甲苯(3×100mL)洗涤。该溶液(516g，8.1％酰氯，95％产率，72mg/mL)立即用于酰化反应。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.74(s,3H),2.80-2.70(m,1H),2.36-2.27(m,3H),2.20-2.13(m,2H),1.65-147(m,4H)。*碳酸钾通过用加热枪加热约10min而在真空下干燥，然后使其冷却过夜。
按照针对中间体23所述的程序，由适当的羧酸合成以下中间体。
Figure BDA0003070927590001732
化合物1
反式-3-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)丙酸
Figure BDA0003070927590001741
步骤1：4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
在0℃和N2下，将三乙酰氧基硼氢化钠(596.6mg，2.82mmol)添加到中间体2(400mg，1.55mmol)、中间体8(284.7mg，1.41mmol)和DCE(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，倒入饱和NaHCO3(30mL)中，然后用CH2Cl2(25mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝35/65)，得到呈白色固体的4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺(480mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),7.86(d,1H),7.83(s,1H),7.11-7.02(m,2H),6.85-6.75(m,1H),6.69(s,1H),6.65(d,1H),6.25-6.15(m,1H),4.57-4.48(m,1H),3.72(s,3H),3.11(d,2H),2.11(s,3H),1.83-1.67(m,6H),1.60-1.49(m,6H),1.44(d,6H)；LCMS:445.4[M+H]+。
步骤2：反式-3-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)丙酸叔丁酯
在0℃和N2下，将中间体23.03(～20mL)添加到4-(1-异丙基吡唑-4-基)-N-[[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-双环[2.2.2]octanyl]甲基]吡啶-2-胺(280mg，0.63mmol)、三乙胺(0.54mL，3.78mmol)和CH2Cl2(10mL)的溶液中。使反应混合物升温至室温，搅拌2h，倒入饱和NaHCO3(30mL)中，然后用CH2Cl2(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(石油醚/EtOAc＝80/20)，得到呈黄色油状物的3-(反式-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)丙酸叔丁酯(270mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.41(d,1H),8.13(s,1H),7.68(s,1H),7.53(d,1H),7.07-6.91(m,2H),6.79-6.73(m,1H),4.60-4.45(m,1H),3.75-3.65(m,5H),2.30-2.20(m,1H),2.15-2.05(m,5H),1.79-1.67(m,2H),1.68-1.54(m,8H),1.46(d,6H),1.41-1.23(m,19H),1.22-1.05(m,1H),0.68-0.51(m,2H)；LCMS:683.5[M+H]+。
步骤3：反式-3-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)丙酸
在室温下将二氧杂环己烷中的盐酸(4M，50mL)添加到3-(反式-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)丙酸叔丁酯(270mg，0.40mmol)中。将混合物搅拌1h，浓缩，然后通过反相HPLC纯化(水(0.05％HCl)-CH3CN)，得到白色固体。在室温下，将固体溶解于H2O(3mL)中，用NaOH(330μL，在H2O中1M)调节至pH＝9，然后用HCl(300μL，在H2O中1M)调节至pH＝6。将混合物在室温下搅拌10min，用冷H2O洗液(3×1mL)过滤，然后真空干燥，得到呈白色固体的3-(反式-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)丙酸(162mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),8.55(s,1H),8.41(d,1H),8.13(s,1H),7.69(s,1H),7.53(d,1H),7.08-6.93(m,2H),6.79-6.73(m,1H),4.60-4.45(m,1H),3.76-3.61(m,5H),2.33-2.21(m,1H),2.18-2.03(m,5H),1.75-1.68(m,2H),1.67-1.52(m,8H),1.46(d,6H),1.42-1.23(m,10H),1.19-1.07(m,1H),0.68-0.51(m,2H)；LCMS:627.3[M+H]+。
按照针对化合物1所述的程序，使用中间体2、中间体8和中间体23.02合成以下化合物。
Figure BDA0003070927590001761
化合物2
反式-2-(4-((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)((4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
Figure BDA0003070927590001762
步骤1：5-(4-(((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
在0℃和N2下，将三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)添加到中间体2.01(51mg，0.20mmol)、中间体8.02(71.6％纯，60.5mg，0.20mmol)和CH2Cl2(1mL)的混合物中。将反应在室温下搅拌2.5h。添加另外的STAB(32mg，0.15mmol)以推动反应完成。将反应在室温下搅拌1.5h，然后用20mL EtOAc和20mL H2O稀释。有机层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含0-5％CH3OH的CH2Cl2)，得到呈灰白色泡沫的5-(4-(((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(87.4mg，93％pure,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.10(s,1H),8.03(d,1H),7.73(s,1H),7.47(dd,1H),7.00(t,1H),6.84-6.79(m,1H),6.72(d,1H),6.56(d,1H),6.46(dd,1H),5.28(t,1H),2.96(s,6H),2.84(d,2H),1.78-1.70(m,6H),1.62-1.52(m,15H)；LCMS:458.3[M+H]+。
步骤2：反式-2-(4-((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)((4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯
在室温下将三乙胺(0.10mL，0.72mmol)，然后将中间体23.01(1.2mL，62.7mg/mL，0.32mmol)添加到5-(4-(((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺(81.4mg，93％纯，0.165mmol)和CH2Cl2(1.5mL)的溶液中。将反应搅拌4h，然后用20mL EtOAc和20mL H2O稀释。有机层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含30-65％EtOAc的己烷)，得到呈白色泡沫的反式-2-(4-((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)((4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯(90.7mg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.38(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.56(d,1H),7.43-7.35(m,2H),7.11(d,1H),6.52(d,1H),3.99(q,2H),3.90-3.67(m,1H),3.55-3.35(m,1H),2.94(s,6H),2.27-2.18(m,1H),2.05(d,2H),1.71-1.58(m,11H),1.55(s,9H),1.46-1.32(m,8H),1.12(t,3H),0.73-0.57(m,2H)；LCMS:654.6[M+H]+。
步骤3：反式-2-(4-((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)((4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
在室温下将氢氧化钠水溶液(1N，0.65mL，0.65mmol)添加到反式-2-(4-((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)((4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯(85.9mg，0.131mmol)、THF(1mL)和CH3OH(0.5mL)的溶液中。将反应搅拌3h，浓缩，然后用H2O(3-4mL)稀释。将混合物用1N HCl(0.6mL)酸化至pH＝7，然后用20mL EtOAc稀释。将有机层用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到呈白色泡沫的反式-2-(4-((3-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)苯基)((4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸(76.6mg，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(s,1H),8.38(s,1H),7.95(s,2H),7.66-7.61(m,1H),7.56(d,1H),7.42-7.36(m,2H),7.16(d,1H),6.52(d,1H),3.93-3.68(m,1H),3.52-3.35(m,1H),2.94(s,6H),2.28-2.16(m,1H),1.97(d,2H),1.71-1.51(m,20H),1.47-1.32(m,8H),0.70-0.54(m,2H)；LCMS:626.7[M+H]+。
按照针对化合物2所述的程序，由适当的中间体合成以下化合物。
Figure BDA0003070927590001781
Figure BDA0003070927590001791
备选条件：步骤1：0-40℃；1.5-66h；在一些情况下，使用1-1.5当量的AcOH；在一些情况下，需要另外的醛；1.6当量的STAB通常足够。步骤2：0℃-rt；2-22.5h。步骤3：2-16.5h；在一些情况下，溶剂为THF:CH3OH(1:1)或THF:EtOH(1:1)；在一些情况下，使用20当量的1MNaOH。
化合物3
反式-2-(4-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
Figure BDA0003070927590001801
步骤1：6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)嘧啶-4-胺
将甲醇(5.0mL)和乙酸(150μL，2.62mmol)添加到40mL小瓶中的中间体2(678mg，2.62mmol)和中间体8.04(533mg，2.62mmol)中。将混合物在60℃下搅拌23h并冷却至室温。添加2-甲基吡啶硼烷络合物(281mg，2.62mmol)。将反应在30℃下搅拌23h，然后用EtOAc(10mL)稀释。有机层用饱和NH4Cl(10mL)洗涤，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含0-6％CH3OH的CH2Cl2)，得到呈灰白色固体的6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)嘧啶-4-胺(481mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32-8.19(m,2H),7.88(brs,1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-7.03(m,2H),6.79(d,1H),6.68(s,1H),4.53(sep,1H),3.71(s,3H),3.15(m,2H),2.10(s,3H),1.76-1.67(m,6H),1.58-1.48(m,6H),1.43(d,6H)；LCMS:446.5[M+H]+。
步骤2：反式-2-(4-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯
将二氯甲烷(1.0mL)和三乙胺(184μL，1.32mmol)添加到40mL小瓶中的6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)嘧啶-4-胺(147mg，0.33mmol)和反式-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己烷甲酸(141mg，0.66mmol)中。将1-丙基膦酸环酐(在CH2Cl2中的T3P 50+％w/w溶液，630mg，0.99mmol)称取到单独的小瓶中，然后加入到反应中。将二氯甲烷(1.0mL)添加到T3P小瓶中，并将该溶液添加到反应中。将反应在室温下搅拌17h。向混合物中添加另外的反式-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)环己烷甲酸(28mg，0.13mmol)和T3P(在CH2Cl2中的50+％w/w溶液，126mg，0.19mmol)。将反应在40℃下搅拌18.5h，然后用CH2Cl2(10mL)稀释。有机层用水(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含0-50％EtOAc的CH2Cl2)，得到呈黄色泡沫的反式-2-(4-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯(206mg，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.05-6.97(m,2H),6.76(d,1H),4.57(sep,1H),4.01(q,2H),3.81(s,2H),3.71(s,3H),2.60-2.50(m,1H),2.15-2.06(m,5H),1.85-1.76(m,2H),1.70-1.55(m,9H),1.50-1.31(m,14H),1.17-1.12(t,3H),0.89-0.76(m,2H)；LCMS:642.4[M+H]+。
步骤3：反式-2-(4-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
在0℃下，将氢氧化钠水溶液(1N，234μL，0.23mmol)逐滴添加到反式-2-(4-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯、乙醇(0.5mL)和THF(1.0mL)的溶液中。除去冰/水浴，并将反应在室温下搅拌30min。在0℃下添加另外的NaOH水溶液(1N，351μL，0.35mmol)，并将该反应在室温下搅拌50min。在0℃下添加另外的NaOH水溶液(1N，584μL，0.58mmol)，并将该反应在室温下搅拌30min。在0℃下添加另外的NaOH水溶液(1N，1.16mL，1.16mmol)，并将该反应在室温下搅拌30min。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用1.0M HCl水溶液(10mL)洗涤，用水(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含0-5％CH3OH的CH2Cl2)。不纯的物质通过制备型HPLC纯化(含50-80％CH3CN的0.1％TFA水溶液)，浓缩，然后用CH2Cl2(10mL)稀释。有机层用水(2×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到呈白色泡沫的反式-2-(4-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸(20mg，26％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.97(s,1H),8.95(s,1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.03-6.97(m,2H),6.76(d,1H),4.59(sep,1H),3.75(s,2H),3.70(s,3H),2.60-2.50(m,1H),2.08(s,3H),2.02(d,2H),1.85-1.76(m,2H),1.71-1.55(m,9H),1.50-1.31(m,14H),0.89-0.75(m,2H)；LCMS:614.5[M+H]+。
按照针对化合物3所述的程序，由适当的中间体或起始材料合成以下化合物。
Figure BDA0003070927590001821
Figure BDA0003070927590001831
备选条件：步骤1：1使用化合物2的步骤1程序。步骤1a：60-70℃；3-23h；0.33当量的AcOH通常足够。步骤1b：rt-30℃；16-23h。步骤2：0-40℃；过夜-3天；2当量的T3P通常足够；在一些情况下，使用DMAP。步骤3：2叔丁基脱保护(含20％TFA的CH2Cl2，0℃-rt，3h)；2-17h；THF:CH3OH(2:1)通常是溶剂；5当量的1MNaOH通常足够。3在步骤2中使用3-甲氧羰基环己烷-1-甲酸(顺式/反式的混合物)；在步骤3中通过制备型HPLC分离反式异构体。
化合物4
反式-2-(4-((4-(2-异丙基噁唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
Figure BDA0003070927590001832
步骤1：4-(2-异丙基噁唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺
在室温下将乙酸(4μL，0.07mmol)添加到中间体2(56mg，0.22mmol)、中间体17.01(49mg，0.24mmol)和CH3OH(1mL)的混合物中。将反应在60℃下搅拌4h，然后使其冷却至室温。添加2-甲基吡啶硼烷络合物(23mg，0.22mmol)，并将反应搅拌19h。添加另外的2-甲基吡啶硼烷络合物(5mg，0.05mmol)。将反应另外搅拌3h，然后用20mL EtOAc和20mL H2O稀释。有机层用20mL饱和NH4Cl洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含15-35％EtOAc的己烷)，得到呈白色泡沫的4-(2-异丙基噁唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺(78.3mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.91(d,1H),7.10-7.03(m,2H),7.01(s,1H),6.80(d,1H),6.76(d,1H),6.72-6.59(m,1H),3.72(s,3H),3.17-3.08(m,3H),2.11(s,3H),1.77-1.67(m,6H),1.58-1.48(m,6H),1.31(d,6H)；LCMS:446.3[M+H]+。
步骤2：反式-2-(4-((4-(2-异丙基噁唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯
在室温下，将三乙胺(0.10mL，0.72mmol)，然后将中间体23.01(0.9mL，62.7mg/mL,0.24mmol)添加到4-(2-异丙基噁唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺(73.1mg，0.164mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中。将反应搅拌1.5h，然后用20mL EtOAc和20mL H2O稀释。有机层用20mL饱和NaHCO3洗涤，用20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含10-30％EtOAc的己烷)，得到呈白色泡沫的反式-2-(4-((4-(2-异丙基噁唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯(89.5mg，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.84(s,1H),8.53(d,1H),7.77(s,1H),7.66(d,1H),7.02-6.96(m,2H),6.76(d,1H),4.00(q,2H),3.75-3.68(m,5H),3.22-3.12(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.11-2.03(m,5H),1.77-1.69(m,2H),1.67-1.54(m,9H),1.46-1.29(m,14H),1.13(t,3H),0.80-0.64(m,2H)；LCMS:642.3[M+H]+。
步骤3：反式-2-(4-((4-(2-异丙基噁唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
在室温下将氢氧化钠水溶液(1N，0.70mL，0.70mmol)添加到反式-2-(4-((4-(2-异丙基噁唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸乙酯(84.3mg，0.131mmol)、THF(1.4mL)和CH3OH(0.7mL)的溶液中。将反应搅拌5h，浓缩，用H2O(3mL)稀释，并再次浓缩以除去所有有机物。将混合物用1N HCl(0.7mL)酸化至pH＝1，然后用20mL EtOAc稀释。有机层用10mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含0-7％CH3OH的CH2Cl2)，得到呈白色泡沫的反式-2-(4-((4-(2-异丙基噁唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸(54.1mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.94(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,1H),7.77(s,1H),7.66(d,1H),7.03-6.96(m,2H),6.76(d,1H),3.79-3.67(m,5H),3.23-3.10(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.08(s,3H),1.99(d,2H),1.77-1.69(d,2H),1.69-1.52(m,9H),1.46-1.29(m,14H),0.78-0.61(m,2H)；LCMS:614.3[M+H]+。
按照针对化合物4所述的程序，由适当的中间体合成以下化合物。
Figure BDA0003070927590001851
Figure BDA0003070927590001861
Figure BDA0003070927590001871
Figure BDA0003070927590001881
Figure BDA0003070927590001891
备选条件：步骤1a：60-65℃；2-68h；在一些情况下，使用1-2当量的AcOH。步骤1b：rt-40℃；16-70h；1当量的pic-BH3通常足够。还使用1.5当量的pic-BH3。步骤2：溶剂为PhMe；0-80℃；0.5-29h。在一些情况下，需要另外的酰氯。步骤3：0℃-rt；1-6h；在一些情况下，溶剂为THF:CH3OH(1:1或4:1)或THF:EtOH(1:1)；在一些情况下，使用10-20当量的1M NaOH或10当量的10M NaOH。
化合物5
顺式-2-(3-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
Figure BDA0003070927590001901
步骤1：顺式-3-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己烷羰基氯
在N2下，将二氯甲烷(5.0mL)，然后将DMF(7μL，0.09mmol)添加到40mL小瓶中的化合物3.05(540mg，0.90mmol)中。将小瓶在冰/水浴中冷却。在0℃下通过注射器逐滴添加草酰氯(153μL，1.80mmol)。在1h内将混合物在0℃下搅拌至室温，然后浓缩，得到呈淡橙色泡沫的顺式-3-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己烷羰基氯(633mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H),8.48(d,1H),8.20(s,1H),7.89-7.81(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.04-6.98(m,2H),6.76(d,1H),4.52(sep,1H),3.81-3.65(m,5H),2.45-2.32(m,1H),2.08(s,3H),2.04-1.95(m,1H),1.83-1.56(m,9H),1.52-1.10(m,16H),1.09-0.95(m,1H)。
步骤2：顺式-3-(2-重氮乙酰基)-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
在N2下，将四氢呋喃(6.0mL)和CH3CN(6.0mL)添加到40mL小瓶中的顺式-3-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己烷羰基氯(633mg，0.90mmol)中。将小瓶在冰/水浴中冷却。通过注射器逐滴添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(在己烷中0.6M，4.50mL，2.71mmol)。将反应在0℃至室温下搅拌16h，浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(含0-75％EtOAc的己烷)，得到呈黄色泡沫的顺式-3-(2-重氮乙酰基)-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(366mg，经2步65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.56(s,1H),8.42(d,1H),8.14(s,1H),7.72(s,1H),7.55(d,1H),7.04-6.97(m,2H),6.76(d,1H),6.06(brs,1H),4.52(sep,1H),3.81-3.65(m,5H),2.45-2.32(m,1H),2.15-2.02(m,4H),1.85-1.71(m,1H),1.76-1.55(m,9H),1.52-1.40(m,7H),1.40-1.20(m,7H),1.20-1.09(m,1H),1.06-0.92(m,1H)。
步骤3：顺式-2-(3-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸
在室温下，将顺式-3-(2-重氮乙酰基)-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(100mg，0.16mmol)在THF/水(1mL，10:1)中的溶液逐滴添加到三氟乙酸银(2mg，0.008mmol)和三乙胺(64μL，0.46mmol)在THF/水(2mL，10:1)中的溶液中。将反应搅拌45h，浓缩，然后用EtOAc(10mL)稀释。有机层用1.0M HCl(10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后通过HPLC纯化(含70-85％CH3CN的0.1％TFA水溶液)。合并级分，并除去CH3CN。剩余的溶液用EtOAc(15mL)萃取。有机层用水(3×10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到呈白色泡沫的顺式-2-(3-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己基)乙酸(44mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),8.55(s,1H),8.41(d,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.54(d,1H),7.03-6.97(m,2H),6.76(d,1H),4.54(sep,1H),3.72-3.63(m,5H),2.45-2.32(m,1H),2.11-2.04(m,5H),1.82-1.73(m,1H),1.71-1.53(m,9H),1.50-1.19(m,14H),1.18-1.09(m,1H),1.02-0.78(m,2H)；LCMS:613.5[M+H]+。
按照针对化合物5所述的程序，由适当的化合物合成以下化合物。
Figure BDA0003070927590001921
备选条件：步骤1：1-2h；步骤3：2-45h。1由化合物3.06制备。2由化合物3.01制备。
实施例A-1：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-1000mg本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及可选的酸或碱来调节pH。将该混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例A-2：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，以提供20mg/mL的溶液。
实施例A-3：口服片剂
通过将20-50重量％的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-4：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所述化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg本文所述化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
实施例A-5：局部凝胶组合物
为了制备药用局部凝胶组合物，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部给药的容器如管中。
实施例B-1：体外FXR测定(TK)
接种
将CV-1细胞以2,000,000个细胞的密度接种在含有DMEM+10％活性炭双处理的FBS(charcoal double-stripped FBS)的T175烧瓶中，并在37℃下在5％CO2中孵育18h(过夜)。
转染
孵育18h后，用新鲜DMEM+10％活性炭超级处理的(charcoal super-stripped)血清更换T175烧瓶中的培养基。在聚丙烯管中，将2500μL OptiMEM(Life Technologies，目录号31985-062)与用于hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc和pCMX-YFP的表达质粒合并。然后将管短暂涡旋并在室温下孵育5分钟。将转染试剂(来自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06 366 236001)添加至OptiMEM/质粒混合物中，涡旋，并在室温下孵育20分钟。孵育后，将转染试剂/DNA混合复合物添加至T175烧瓶中的细胞，并将细胞在37℃、5％CO2下孵育18h(过夜)。
测试化合物
将化合物在DMSO中系列稀释，并添加至转染的CV-1细胞。然后将细胞孵育18小时。第二天将细胞裂解并进行发光检查。
本文公开的示例性化合物的代表性数据在表2中呈现。
表2
Figure BDA0003070927590001941
Figure BDA0003070927590001951
‘+++’表示EC50≤0.05μM；‘++’表示EC50>0.05μM且<1μM；‘+’表示EC50≥1μM且<10μM。
实施例B-2：体外FXR测定(hSHP)
接种
将CV-1细胞以2,000,000个细胞的密度接种在含有DMEM+10％活性炭双处理的FBS(charcoal double-stripped FBS)的T175烧瓶中，并在37℃下在5％CO2中孵育18h(过夜)。
转染
孵育18h后，用新鲜DMEM+10％活性炭超级处理的(charcoal super-stripped)血清更换T175烧瓶中的培养基。在聚丙烯管中，将2500μL OptiMEM(Life Technologies，目录号31985-062)与用于hFXR、hRXR、hSHP-luc和pCMX-YFP的表达质粒合并。然后将管短暂涡旋并在室温下孵育5分钟。将转染试剂(来自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06 366 236001)添加至OptiMEM/质粒混合物中，涡旋，并在室温下孵育20分钟。孵育后，将转染试剂/DNA混合复合物添加至T175烧瓶中的细胞，并将细胞在37℃、5％CO2下孵育18h(过夜)。
测试化合物
将化合物在DMSO中系列稀释，并添加至转染的CV-1细胞。然后将细胞孵育18小时。第二天将细胞裂解并进行发光检查。
实施例B-3：NASH活性研究(STZ模型)
可通过在出生后2天单次皮下注射200ug的STZ，然后在4周龄后随意喂养高脂肪饮食(HFD)，在雄性C57BL/6中诱发NASH。在继续HFD的同时，可给予化合物4-8周，以确定其对NASH的影响。在整个研究过程中可使用手持式血糖仪测量空腹血糖。可通过临床化学分析仪来测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和甘油三酯(TG)。可使用Triglyceride E-test试剂盒(Wako,Tokyo,Japan)测量肝组织中的TG含量。肝切片的组织学分析可在Tissue-TEK O.C.T.化合物中包埋的组织上进行，该组织在液氮中快速冷冻，并保存于-80℃。可以切制切片(5um)，风干，并在丙酮中固定。对于苏木精和伊红染色，可将肝切片用Bouin溶液预先固定，然后用苏木精和伊红溶液染色。可用Sirius red染色来评估肝纤维化的程度(3区)。
实施例B-4：NASH活性研究(AMLN模型)
通过用AMLN饮食(DIO-NASH)(D09100301，Research Diet，USA)(40％脂肪(18％反式脂肪)、40％碳水化合物(20％果糖)和2％胆固醇)进行饮食诱发，在雄性C57BL/6小鼠中诱发NASH。动物在该饮食下保持29周。饮食诱发26周后，进行肝活检以进行疾病进展(肝脂肪变性和纤维化)的基线组织学评估，根据肝纤维化分期、脂肪变性评分和体重进行分层并随机分入治疗组。活检后三周，将小鼠分层为治疗组，并通过经口管饲每日给予FXR激动剂，持续8周。在研究结束时，进行肝活检，以通过检查分别用H&E和Sirius Red染色的组织切片来评估肝脂肪变性和纤维化。通过胶原蛋白的酸水解对羟脯氨酸残基进行比色测定，由此测量肝脏中的总胶原蛋白含量。使用自动分析仪Cobas C-111和商业试剂盒(RocheDiagnostics，Germany)，按照制造商的说明书，在单次测定中测量肝脏匀浆中的甘油三酯和总胆固醇含量。
实施例B-5：CCl4纤维化模型
通过每两周一次腹膜内注射施用CCl4可以在BALB/c雄性小鼠中诱发纤维化。CCl4在油中以1:1配制，并以1mL/kg腹膜内注射。在纤维化诱发2-4周后，可以每天通过经口管饲施用化合物，持续2-6周的治疗，同时继续施用CCl4。在研究终止时，可将肝脏用福尔马林固定，并用Sirius Red染色剂染色，以对纤维化进行组织病理学评价。可通过胶原蛋白的酸水解对羟脯氨酸残基进行比色测定，由此测量总胶原蛋白含量。可通过临床化学分析仪来测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)。
实施例B-6：肝内胆汁淤积模型
在啮齿动物中通过17α-乙炔基雌二醇(EE2)处理诱发的实验性肝内胆汁淤积是广泛使用的体内模型，其用来检查雌激素诱发的胆汁淤积相关的机制。通过每日皮下注射10mg/kg的17α-乙炔基雌二醇(E2)共5天可在成年雄性小鼠中诱发肝内胆汁淤积。FXR配体的测试可以通过在E2诱发胆汁淤积期间施用化合物来进行。可通过评估肝脏/体重比并测量血清总胆汁酸对胆汁淤积效果进行定量，并且可使用来自Diagnostic Chemicals Ltd.的试剂和对照以及Cobas Mira plus CC分析仪(Roche Diagnostics)来测定碱性磷酸酶水平。对于组织学和有丝分裂测量，可将来自每只小鼠的肝脏样品在10％中性缓冲福尔马林中固定。使用标准方案将载玻片用苏木精和伊红进行染色，并在显微镜下检查结构变化。通过针对Ki67的免疫组织化学染色来评价肝细胞增殖。
实施例B-7：直接靶基因调节
可通过向小鼠急性或慢性给予化合物并在给药后的各个时间点采集组织来评估FXR配体的直接靶基因调节。可从组织如回肠和肝脏中分离出RNA，并将其逆转录为cDNA，以便对文献中已知直接和间接被FXR调节的基因，如SHP、BSEP、IBABP、FGF15、CYP7A1、CYP8B1和C3，进行定量PCR分析。
实施例B-8：小鼠PK研究
在对小鼠(CD-1、C57BL和饮食诱发的肥胖小鼠)进行单次团注静脉内和口服施用后，测量作为测试物的本文公开的任何一种化合物的血浆药代动力学。将测试物在DMSO、PEG400、羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)的媒介物溶液中配制以供静脉内施用，并以选定的剂量水平(例如以3mL/kg的剂量体积)施用。口服给药制剂在适当的口服给药媒介物(植物油、PEG400、Solutol、柠檬酸盐缓冲液或羧甲基纤维素)中制备，并以选定的剂量水平以5-10mL/kg的剂量体积施用。在静脉内或口服给药后以预定的时间间隔通过颊囊法将血液样品(约0.15mL)收集到含有EDTA的管中。通过以10,000g离心血液5分钟分离血浆，将等分试样转移到96孔板中，并在-60C或以下储存直至分析。
通过在浓度范围内用DMSO稀释DMSO储备溶液来制备测试物的校准标准品。将DMSO中的校准标准品的等分试样与来自幼稚小鼠的血浆合并，以使血浆中的校准标准品的最终浓度是DMSO中的校准标准品的1/10。将PK血浆样品与空白DMSO合并以匹配基质。将校准标准品和PK样品与含有分析性内部标准品的冰冷乙腈合并，并在4℃下以1850g离心30分钟。通过LC/MS/MS分析上清液级分，并相对于校准曲线进行定量。使用Microsoft Excel(2013版本)，通过非房室分析计算药代动力学参数(曲线下面积(AUC)、Cmax、Tmax、消除半衰期(T1/2)、清除率(CL)、稳态分布量(Vdss)和平均停留时间(MRT))。
实施例B-9：大鼠ANIT模型
对于一系列剂量(例如，0.01至100mg/kg范围内的剂量)，在胆汁淤积慢性治疗模型上评价本文所述的化合物。该模型用来评价FXR激动剂，例如本文所述化合物，对于治疗胆汁淤积肝脏病症如胆汁酸吸收不良(例如原发性或继发性胆汁酸性腹泻)、胆汁反流性胃炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、未定型结肠炎、Alagille综合征、胆道闭锁、导管原位肝移植排斥反应、骨髓或干细胞移植相关的移植物抗宿主疾病、囊性纤维化肝病和肠外营养相关的肝病的适用性。
在以一系列剂量(例如，0.01至100mg/kg范围内的剂量)用本文所述化合物处理之前，将大鼠用食物中的α-萘基异硫氰酸盐(ANIT)(0.1％w/w)处理3天。非胆汁淤积对照组喂食不含ANIT的标准食物，并作为非胆汁淤积对照动物(“对照”)。口服给药后14天，分析大鼠血清的分析物水平。LLQ，定量下限。平均值±SEM；n＝5。
在大鼠血清中测量肝胆损伤指标的水平，例如循环天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、胆红素和胆汁酸的升高水平。ANIT暴露引起深度胆汁淤积和肝细胞损伤。改善许多这类指标的化合物在治疗上述疾病或病况中是有用的。
肝脏中胆汁酸积累的减少、胆道中胆汁酸排泄的增强和胆汁酸合成的抑制与FXR激动剂的药理作用是一致的。血清结合胆红素(肝功能的直接指标)的改善意味着从胆汁淤积中恢复且胆汁排泄得到改善。
此外，进行分析以确定本文所述化合物对血清FGF15成纤维细胞生长因子15(在啮齿动物中为FGF15；在人类中为FGF19)表达的影响，该因子是在肝门血液中分泌并向肝脏发出信号从而与SHP协同地抑制CYP7A1表达的激素。FGF15/19的直接FXR依赖性诱导以及FGF15/19的抗胆汁淤积性质使其成为用于检测FXR激动剂的靶标接合的适宜的血清生物标志物。
使用FGF 15 Meso Scale Discovery(MSD)试验对血清FGF15水平进行定量。例如，在该试验中使用来自R&D Systems(AF6755)的小鼠FGF15抗体同时作为捕获抗体和检测抗体。使用MSD SULFO-TAG NHS-Ester标记FGF15抗体。MSD标准96孔板用FGF15捕获抗体包被，并用MSD Blocker A(R93AA-2)将板封闭。用PBS+0.05％吐温20洗板后，将MSD稀释剂4分配到各孔中，并孵育30分钟。将25pi的校准物稀释物或样品(血清或EDTA血浆)分配到每个孔中，并在室温下振摇孵育。
洗涤后，添加检测抗体，并在室温下振摇孵育1小时。洗涤并添加MSD Read缓冲液(R92TC-2)后，在MSD SECTOR Imager 6000上读板。使用MSD数据分析软件计算标准曲线和未知样品的图。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员而言为提示性的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。
实施例B-10：小鼠慢性DSS结肠炎模型
可使用慢性葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的小鼠来测试化合物对炎性肠病(IBD)的治疗潜力。可以通过在饮用水中给小鼠喂食DSS来诱发慢性结肠炎。例如，给予含有2％DSS的饮用水5天，常规饮用水5天，然后可以以更高的DSS浓度(2.5％和3％)分别重复这一饲喂周期两次，总共三个周期。结肠炎大约在第一个DSS饲喂周期后发生，其可通过体重减轻、粪便稠度和直肠出血进行监测。FXR激动剂可通过在开始2％DSS水饲喂的同时施用于小鼠来进行测试。或者，可以在2％DSS水和常规水的第一个饲喂周期后进行FXR激动剂的测试。在向小鼠施用FXR激动剂期间，可以通过观察体重、粪便稠度和直肠出血来监测治疗效果。安乐死后，可通过测量结肠重量和长度，针对粘膜的炎症和结构变化通过H&E染色检测结肠组织学，以及测定疾病相关基因的蛋白质和RNA表达，来进一步量化疾病发展和FXR激动剂的效果。
实施例B-11：过继性T细胞转移结肠炎小鼠模型
过继性T细胞转移结肠炎模型被认为是人类炎性肠病(IBD)的相关小鼠模型。为了在这种模型中诱发结肠炎，从供体小鼠的脾脏中分离CD4 T淋巴细胞群体，随后通过使用流式细胞术的细胞分选来纯化CD4+CD45RB高T细胞亚群。将纯化的CD4+CD45RB高T细胞注射到受体SCID小鼠的腹膜腔中。结肠炎在T细胞转移后大约三至六周发生，这可以通过体重减轻(尽管体重减轻可能是可变的)、不浓稠的粪便或血性腹泻来监测。可以在将纯化的CD4+CD45RB高T细胞注射到受体SCID小鼠的同时开始FXR激动剂的测试。或者，当结肠炎已经在该模型中发生时，可以在T细胞转移后两周或三周施用FXR激动剂。在向小鼠施用FXR激动剂期间，可以通过观察体重、粪便稠度和直肠出血来监测治疗效果。安乐死后，可通过测量结肠重量和长度，针对粘膜的炎症和结构变化通过H&E染色检测结肠和回肠组织学，以及测定疾病相关基因的蛋白质和RNA表达，来进一步量化疾病发展和FXR激动剂的效果。
实施例B-12：Mdr1a-/-小鼠模型
Mdr1a-/-小鼠模型是一种自发性结肠炎模型，已用于测试针对人类IBD的新疗法。该模型中Mdr1a基因的丢失导致肠屏障功能受损，从而导致肠道细菌的浸润增加和随后的结肠炎。在适当的圈养条件下，Mdr1a-/-小鼠可能在大约8至13周龄时发生结肠炎。在疾病进展期间，可使用疾病活动指数(DAI)来监测疾病，DAI是关于直肠脱垂、粪便稠度和直肠出血的临床观察评分的总和。FXR激动剂的测试可在疾病的初始阶段开始，此时DAI评分通常小于1.0。或者，FXR激动剂的施用可在结肠炎已发生时开始，此时DAI评分通常高于2.0。FXR激动剂的治疗效果可通过测量DAI来监测，并且当达到所需的疾病严重程度时，通常在DAI评分约为5.0时，可以终止测试。安乐死后，可通过测量结肠重量和长度，针对粘膜的炎症和结构变化通过H&E染色检测结肠组织学，以及测定疾病相关基因的蛋白质和RNA表达，来进一步量化疾病发展和FXR激动剂的效果。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员而言为提示性的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (79)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0003070927580000011
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1、X5、X6和X7各自独立地为C(H)、C(R7)或N，其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(H)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH或N；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C8氟烷基、C1-C8杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-N(R17)2、-C(＝O)N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或C1-C6亚烷基；
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
t为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0003070927580000031
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基或三唑基；或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基或嘧啶基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中n为0。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003070927580000032
为
Figure FDA0003070927580000033
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8烷基、C1-C4烷氧基或C1-C8氟烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1-C8烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-CH(CH3)2。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH3)3。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为1。
11.式(II)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0003070927580000041
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1、X5、X6和X7各自独立地为C(H)、C(R7)或N，其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(H)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH或N；
R4为H、F或-CH3；
R5为H、F或-CH3；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4杂烷基；
R8为C4-C8烷基或C1-C8卤代烷基；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或-C1-C6亚烷基-
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；且
n为0、1或2。
12.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIa)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0003070927580000061
13.根据权利要求11或12所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为噁唑基、噻唑基或吡唑基；或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基或嘧啶基。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的化合物，其中n为0。
15.根据权利要求14所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003070927580000071
为
Figure FDA0003070927580000072
16.根据权利要求11-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C4-C8烷基。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C(CH3)3。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5为H。
19.式(III)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0003070927580000073
其中：
环A为5元杂芳基，该5元杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
或者环A为6元杂芳基，该6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
X1、X5、X6和X7各自独立地为C(R7)或N，其中X1、X5、X6和X7中的至少一个为C(R7)；
R1选自H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基和单环C2-C5杂环烷基；
X2为CR2或N；
R2为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)N(R17)2、-SH、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、C3-C6环烷基或单环C2-C5杂环烷基；
或者R1和R2与居间原子一起形成在环中具有0-3个N原子和0-2个O或S原子的稠合5或6元环，其中所述稠合5或6元环任选地被卤素或C1-C4烷基所取代；
X3为CR3或N；
R3为H、卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
每个X4独立地为CH、CF或N；
每个R6独立地为H、F、-OH或-CH3；
L为不存在、-Y2-L1-、-L1-Y2-、亚环丙基、亚环丁基或亚双环[1.1.1]戊基；
Y2为不存在、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR17-、-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-C(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)-、-OC(＝O)NR17-、-NR17C(＝O)O-、-NR17C(＝O)NR17-、-NR17S(＝O)2-或-NR17-；
L1为不存在或C1-C4亚烷基；
每个R7独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C8氟烷基、C1-C8杂烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-N(R17)2、-C(＝O)N(R17)2、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基，其中C3-C6环烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基任选地被1、2或3个选自卤素和C1-C6烷基的基团所取代；
R9为H、F或-CH3；
L2为不存在或C1-C6亚烷基；
R11为H、F或-CH3；
R12为H或C1-C6烷基；
每个R17独立地为H或C1-C6烷基；
每个R18独立地为卤素、-CN、-OH、-N(R17)2、-NR17S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-S(＝O)(C1-C4烷基)、-S(＝O)2(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(R17)2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NR17C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(R17)2、-NR17C(＝O)O(C1-C4烷基)、-OC(＝O)N(R17)2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4杂烷基、单环C2-C6杂环烷基、苯基或单环杂芳基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；且
t为0、1或2。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0003070927580000091
21.根据权利要求19或20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0003070927580000101
为
Figure FDA0003070927580000102
22.根据权利要求19-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为
Figure FDA0003070927580000103
23.根据权利要求19-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中t为1。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，且X5、X6和X7为CH。
25.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1为N，X6为CF，且X5和X7为CH。
26.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1和X6为N，且X5和X7为CH。
27.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1、X5、X6和X7为CH。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2不存在。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-C1-C6亚烷基-。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2为-CH2-。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为H。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12为C1-C6烷基。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R11为H。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9为H。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中一个X4为CH且一个X4为N。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个X4为CH。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为CH。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X3为N。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为CR2。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为卤素、-CN或C1-C4烷基。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1-C4烷基。
42.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X2为N。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-N(R17)2。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C1-C4烷氧基。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-OCH3。
46.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为-N(R17)2。
47.根据权利要求46所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R17为C1-C6烷基。
48.根据权利要求47所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R17为-CH3。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L不存在。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。
51.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003070927580000121
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
52.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003070927580000122
Figure FDA0003070927580000131
Figure FDA0003070927580000141
Figure FDA0003070927580000142
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003070927580000151
Figure FDA0003070927580000152
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
54.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003070927580000153
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
55.一种药物组合物，其包含权利要求1-54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。
57.根据权利要求55所述的药物组合物，其中该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。
58.一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病况的方法，其包括向所述哺乳动物施用权利要求1-54中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
64.根据权利要求59所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并伴有肝纤维化。
65.根据权利要求59所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是没有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
66.根据权利要求59所述的方法，其中所述非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。
67.一种治疗或预防哺乳动物的肝纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物施用权利要求1-54中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为具有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关性脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。
69.根据权利要求67所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
70.一种治疗或预防哺乳动物的肝脏炎症的方法，其包括向所述哺乳动物施用权利要求1-54中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为具有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、Wilson病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关性脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
73.根据权利要求70所述的方法，其中所述肝脏炎症与胃肠道炎症相关。
74.根据权利要求70所述的方法，其中所述哺乳动物被诊断为患有炎性肠病。
75.一种治疗或预防哺乳动物的胃肠疾病或病况的方法，其包括向所述哺乳动物施用权利要求1-54中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、放射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱发的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、手术后炎症、胃癌发生、移植物抗宿主病或其任意组合。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、亚型未定的IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。
78.一种治疗或预防哺乳动物中将会从FXR激动剂治疗中受益的疾病或病况的方法，其包括向所述哺乳动物施用权利要求1-54中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
79.根据权利要求58-78中任一项所述的方法，其进一步包括除了权利要求1-54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物外，还施用至少一种附加治疗剂。
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