KR20220155356A - 파르네소이드 x 수용체 효능제의 결정형 - Google Patents

파르네소이드 x 수용체 효능제의 결정형 Download PDF

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KR20220155356A
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니콜라스 디 스미스
로버트 맨스필드
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메타크린, 인크.
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Abstract

결정형을 포함한 파르네소이드 X 수용체 효능제, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및 제제가 본원에 기재되어 있다.

Description

파르네소이드 X 수용체 효능제의 결정형
교차-참조
본 출원은 2020년 3월 18일에 출원된 미국 가출원 62/991,213의 이익을 주장하며, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
파르네소이드 X 수용체 효능제인 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 의약, 및 파르네소이드 X 수용체 활성과 관련된 병태, 질환 또는 장애의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법이 본원에 기재되어 있다.
파르네소이드 X 수용체(FXR)는 간, 장, 콩팥, 부신, 및 지방 조직에서 고도로 발현되는 핵 수용체이다. FXR은 담즙산 합성 및 수송, 지질 대사, 및 글루코오스 항상성 조절에 관여하는 매우 다양한 표적 유전자를 조절한다. FXR 효능 활성(agonism)은 많은 대사 장애, 간 질환 또는 병태, 염증성 병태, 위장 질환, 또는 세포 증식 질환에 대한 치료 방식이다.
발명의 요약
약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 다형체, 및 비정질 상을 포함한 파르네소이드 X 수용체 효능제, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트, 및 이의 사용 방법이 본원에 기재되어 있다. 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 다형체, 및 비정질 상은 FXR 효능제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.
4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형의 제조 방법도 본원에 기재되어 있다. 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물, 및 질환 또는 병태의 치료에서 FXR 효능제를 사용하는 방법이 추가로 기재되어 있다.
일 구현예는 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
또 다른 구현예는 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트가 유리 염기인 제1항의 결정형이다.
본원에 기재된 또 다른 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 1형이다:
(a) 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 7.4° 2-θ, 8.4° 2-θ, 14.6° 2-θ, 15.4° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.3° 2-θ, 17.6° 2-θ, 18.9° 2-θ, 및 19.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 213℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정형은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 7.4° 2-θ, 8.4° 2-θ, 14.6° 2-θ, 15.4° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.3° 2-θ, 17.6° 2-θ, 18.9° 2-θ, 및 19.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 약 213℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정형은 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 에탄올/헵탄(1:1 v/v), 아세톤, 또는 아세토니트릴/물(1:2 v/v)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정형은 무수이다.
본원에 기재된 또 다른 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 2형이다:
(a) 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.5° 2-θ, 12.8° 2-θ, 13.4° 2-θ, 16.2° 2-θ, 17.0° 2-θ, 18.8° 2-θ, 19.5° 2-θ, 및 20.5° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 212℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정형은 도 4에 나타낸 것과 같이 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 8.5° 2-θ, 12.8° 2-θ, 13.4° 2-θ, 16.2° 2-θ, 17.0° 2-θ, 18.8° 2-θ, 19.5° 2-θ, 및 20.5° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 약 212℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정형은 에틸 아세테이트/물(97:3 v/v)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정형은 아세토니트릴로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정형은 아세톤으로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정형은 무수이다.
본원에 기재된 또 다른 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 3형이다:
(a) 도 7에 나타낸 것과 같은 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 7.5° 2-θ, 15.1° 2-θ, 16.6° 2-θ, 16.9° 2-θ, 17.2° 2-θ, 17.5° 2-θ, 및 18.7° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 214℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정형은 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 7.5° 2-θ, 15.1° 2-θ, 16.6° 2-θ, 16.9° 2-θ, 17.2° 2-θ, 17.5° 2-θ, 및 18.7° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 약 214℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정형은 메틸 t-부틸 에테르(TBME)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정형은 무수이다.
본원에 기재된 또 다른 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 4형이다:
(a) 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 5.4° 2-θ, 8.9° 2-θ, 9.9° 2-θ, 14.8° 2-θ, 15.9° 2-θ, 16.2° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.5° 2-θ, 18.5° 2-θ, 및 20.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 164℃에서 시작되는 제1 흡열 및 약 209℃에서 시작되는 제2 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정형은 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 5.4° 2-θ, 8.9° 2-θ, 9.9° 2-θ, 14.8° 2-θ, 15.9° 2-θ, 16.2° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.5° 2-θ, 18.5° 2-θ, 및 20.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 약 214℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정형은 메틸 t-부틸 에테르(TBME)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정형은 무수이다.
추가의 구현예에서, 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 의약에 사용하기 위한, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
또 다른 양태에서, 포유동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 대사 병태이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 간 병태이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 피부 투여 또는 안구 투여에 의해 포유동물에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 포유동물에서의 대사 또는 간 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 다른 구현예에서, 대사 또는 간 병태는 FXR 효능제를 사용하여 치료할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물 이외에 제2 치료제를 포유동물에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 포유동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 또는 비알코올성 간 질환이다. 일부 구현예에서, 간 질환 또는 병태는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체증, 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구현예에서, 알코올성 간 질환 또는 병태는 지방간(지방증), 간경변증, 또는 알코올성 간염이다. 일부 구현예에서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구현예에서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 일부 구현예에서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이며 간 섬유증이 동반된다. 일부 구현예에서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 간 섬유증이 없는 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 일부 구현예에서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 간내 담즙정체증 또는 간외 담즙정체증이다. 일부 구현예에서, 간 질환 또는 병태는 지방간염, 담관염, 지방간 질환, 담즙정체증, 간경변증, 섬유성 간 질환, 간 염증, 담도 폐쇄증, 알라길 증후군, IFALD(장기능 부전 관련 간 질환), 부모 영양 관련 간 질환(PNALD), 간염, 간세포 암종, 담관 암종, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 담즙정체증은 임신성 간내 담즙정체증 또는 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)이다.
또 다른 양태에서, 포유동물에서의 간 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 포유동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 또는 담즙성 간경변증으로 진단된 것이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진단된 것이다.
또 다른 양태에서, 포유동물에서의 간 염증의 치료 또는 예방 방법으로서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 포유동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 또는 담즙성 간경변증으로 진단된 것이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진단된 것이다. 일부 구현예에서, 간 염증은 위장관의 염증과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 포유동물은 염증성 장 질환으로 진단된 것이다.
또 다른 양태에서, 포유동물에서의 위장 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 위장 질환 또는 병태는 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선 유도 장염, 위막성 대장염, 화학요법 유도 장염, 위-식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 수술후 염증, 위장 발암(gastric carcinogenesis), 이식편 대 숙주 질환 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 비분류형 IBS(IBS-U), 또는 담즙산 설사(BAD)이다.
또 다른 양태에서, FXR 효능제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물에서의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정헝, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 이외에 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
참조에 의한 인용
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 적용 가능하고 관련성이 있는 정도로, 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 1형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 1형의 열중량 분석(TGA) 열분석도를 도시한다.
도 3은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 1형의 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도를 도시한다.
도 4는 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 2형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 5는 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 2형의 열중량 분석(TGA) 열분석도를 도시한다.
도 6은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 2형의 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도를 도시한다.
도 7은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 3형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 8은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 3형의 열중량 분석(TGA) 열분석도를 도시한다.
도 9는 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 3형의 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도를 도시한다.
도 10은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 4형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 11은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 4형의 열중량 분석(TGA) 열분석도를 도시한다.
도 12는 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 4형의 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도를 도시한다.
도 13은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 1형의 2개의 완전한 수착/탈착 사이클에 걸친 동적 증기 수착(DVS) 등온선(동적 증기 수착(DVS) 등온선 플롯)을 도시한다.
도 14는 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 2형의 2개의 완전한 수착/탈착 사이클에 걸친 동적 증기 수착(DVS) 등온선(동적 증기 수착(DVS) 등온선 플롯)을 도시한다.
도 15는 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 3형의 2개의 완전한 수착/탈착 사이클에 걸친 동적 증기 수착(DVS) 등온선(동적 증기 수착(DVS) 등온선 플롯)을 도시한다.
도 16은 결정성 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트 유리 염기의 4형의 2개의 완전한 수착/탈착 사이클에 걸친 동적 증기 수착(DVS) 등온선(동적 증기 수착(DVS) 등온선 플롯)을 도시한다.
발명의 상세한 설명
핵 호르몬 수용체 파르네소이드 X 수용체(FXR 또는 핵 수용체 서브패밀리 1, 그룹 H, 멤버 4 (NR1H4)로도 알려짐) (OMIM: 603826)는 담즙산 대사에 대한 조절제로서 기능한다. FXR은 부신, 콩팥, 위, 십이지장, 공장, 회장, 결장, 담낭, 간, 대식세포, 및 백색 및 갈색 지방 조직을 포함한 다양한 조직에서 발현되는 리간드 활성화 전사 수용체이다. FXR은 간, 장 및 콩팥과 같은 담즙산 대사에 참여하는 조직에서 고도로 발현된다. 담즙산은 FXR에 대한 내인성 리간드로서 기능하여, 담즙산의 장내 및 전신 방출이 유전자 발현 네트워크에서 FXR 지향적 변화를 유도한다. 담즙산은 콜레스테롤의 1차 산화 산물이며, 일부 경우에, 장으로의 분비시에 콜레스테롤 흡수의 조절제이다. 콜레스테롤을 담즙산으로 전환하는 속도 제한 단계는 시토크롬 p450 효소 콜레스테롤 7-α-하이드록실라제(CYP7A1)에 의해 촉매되고, 간에서 발생한다. 시토크롬 p450 효소 스테롤 12-α-하이드록실라제(CYP8B1)는 콜산의 생성을 매개하고, 2개의 1차 담즙산인 콜산과 케노데옥시콜산의 상대적인 양을 결정한다. FXR의 활성화는 간의 작은 이종이량체 파트너(small heterodimer partner, SHP) (핵 수용체 서브패밀리 0, 그룹 B, 멤버 2 또는 NR0B2로도 알려짐)의 발현 수준과, 마우스에서 섬유아세포 성장 인자 15(FGF15) 및 인간에서 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19)의 장내 발현을 증가시킴으로써 CYP7A1 및 CYP8B1의 전사를 억제할 수 있다. SHP는 CYP7A1 및 CYP8B1 유전자 발현을 조절하는 전사 인자인 간 수용체 동족체(LRH-1) 및 간세포 핵 인자 4알파(HNFa4)를 억제한다. FXR에 의한 CYP8B1 억제는 종 특이적일 수 있으며, FXR 활성화는 일부 경우 인간에서 CYP8B1 발현을 증가시킬 수 있다(Sanyal et al PNAS, 2007, 104, 15665). 일부 경우에, 장에서 방출된 FGF15/19는 간에서 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 활성화하여, CYP7A1 및 CYP8B1을 억제하는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달 경로를 활성화한다.
일부 구현예에서, 상승된 수준의 담즙산은 인슐린 저항성과 관련되어 있다. 예를 들어, 인슐린 저항성은 때때로 혈액으로부터의 글루코오스 흡수를 감소시키고 간에서 새로운 글루코오스 생산을 증가시킨다. 일부 경우에, 담즙산의 장 격리(intestinal sequestration)는 장의 L-세포로부터 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP1)의 분비를 촉진하여 인슐린 저항성을 향상시키는 것으로 나타났다. GLP-1은 프로글루카곤 유전자의 전사 산물로부터 유도되는 인크레틴이다. 이는 음식 섭취에 반응하여 방출되고, 식욕과 위장 기능을 조절하고, 췌장으로부터의 인슐린 분비를 촉진한다. GLP-1의 생물학적 활성 형태는 GLP-1-(7-37) 및 GLP-1-(7-36)NH2를 포함하며, 이는 프로글루카곤 분자의 선택적 절단으로 인해 발생한다. 이러한 경우, 담즙산의 생산 감소를 야기하는 FXR의 활성화는 인슐린 저항성 감소와 관련이 있다.
일부 구현예에서, FXR의 활성화는 또한 펩타이드 YY(PYY 또는 PYY3-36)와 같은 췌장 폴리펩타이드-폴드(polypeptide-fold)의 분비와 관련된다. 일부 경우에, 펩타이드 YY는 보상 처리에 관여하는 뇌의 영역인 시상하부 및 뇌간 내에서 뉴런 활동을 조절하는 장 호르몬 펩타이드이다. 일부 경우에, 감소된 PYY 수준은 식욕 증가 및 체중 증가와 관련이 있다.
일부 경우에, FXR의 활성화는 간접적으로 혈장 트리글리세라이드의 감소를 야기한다. 혈류로부터의 트리글리세라이드의 제거(clearance)는 지단백질 리파아제(LPL)에 기인한다. LPL 활성은 이의 활성화제 아포지단백질 CII의 유도에 의해 향상되고, 간에서의 이의 억제제 아포지단백질 CIII의 억제는 FXR 활성화시 발생한다.
일부 경우에, FXR의 활성화는 지방세포 분화 및 기능과 같은 에너지 소비를 추가로 조절한다. 지방 조직은 지방세포(adipocyte) 또는 지방 세포(fat cell)를 포함한다. 일부 경우에, 지방세포는 갈색 지방 조직(BAT) 또는 백색 지방 조직(WAT)으로 추가로 분화된다. BAT의 기능은 체온을 생성하는 것인 반면, WAT는 지방 저장 조직으로 기능한다.
일부 경우에, FXR은 장에서 널리 발현된다. 일부 경우에, FXR의 활성화가 장에서 FGF19 (또는 마우스의 FGF15)의 발현과 분비를 유도하는 것으로 나타났다. FGF19는 담즙산 합성을 제어할 뿐만 아니라, 글루코오스 대사, 지질 대사 및 에너지 소비에 영향을 미치는 호르몬이다. 일부 경우에, FGF19는 또한 지방세포 기능 및 분화를 조절하는 것으로 관찰되었다. 실제로, 한 연구는 고지방 식이를 섭취한 마우스에게 FGF19를 투여하면 에너지 소비가 증가하고 지방세포 분화 및 기능이 조절되며 체중 증가가 역전되고 인슐린 저항성이 개선된다는 것을 나타냈다(Fu et al., "Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes." Endocrinology 145:2594-2603 (2004) 참조).
일부 경우에, 장내 FXR 활성은 또한 섭식 동안과 같이 미생물 군집의 과성장을 감소시키는 데 관여하는 것으로 나타났다(Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013). 예를 들어, 한 연구는 FXR의 활성화가 항균 작용이 확립된 Ang2, iNos 및 Il18과 같은 회장에서의 여러 유전자의 발현 증가와 관련이 있음을 나타냈다(Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006).
일부 경우에, FXR은 장에서의 장벽 기능 및 면역 조절과 연관되어 있다. FXR은 간과 장에서 담즙 염 합성, 수송 및 대사에 관여하는 유전자의 전사를 조절하며, 일부 경우에, 장 염증을 개선하고 장관으로의 박테리아 전좌를 예방하는 것으로 나타났다(Gadaleta et al., Gut. 2011 Apr; 60(4):463-72).
일부 경우에, 담즙산의 과잉 생산 또는 담즙산의 부적절한 수송 및 재순환은 설사를 유발할 수 있다. FXR은 간과 장에서 담즙 염 합성, 수송 및 대사에 관여하는 유전자의 전사를 조절하며, 일부 경우에, 설사를 개선할 수 있다(Camilleri, Gut Liver. 2015 May; 9(3): 332-339).
G 단백질-결합된 담즙산 수용체 1(GPBAR2, GPCR19, 담즙산에 대한 막형 수용체 또는 M-BAR 또는 TGR5로도 알려짐)은 담즙산에 대한 세포 표면 수용체이다. 담즙산으로 활성화되면, TGR5는 세포내 cAMP의 생성을 유도하고, 이후 BAT에서의 데요오디나제(DIO2)의 활성화로 인해 트리요오도티로닌의 증가를 촉발하여, 에너지 소비를 증가시킨다.
이에 따라, 일부 구현예에서, 담즙산 합성, 담즙산 순환, 글루코오스 대사, 지질 대사 또는 인슐린 민감성과 같은 대사 과정의 조절이 FXR의 활성화에 의해 조절된다. 또한, 일부 구현예에서, 담즙산 합성, 담즙산 순환, 글루코오스 대사, 지질 대사 또는 인슐린 민감성과 같은 대사 과정의 비조절(dis-regulation)은 당뇨병 또는 당뇨병 관련 병태 또는 장애, 알코올성 또는 비알코올성 간 질환 또는 병태, 장 염증 또는 세포 증식성 장애와 같은 대사 질환을 초래한다.
특정 구현예에서, FXR 효능제로서 활성을 갖는 화합물이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 FXR 효능제는 담즙산, 다른 합성 FXR 리간드 및 기타 천연 FXR 리간드와 구조적으로 구별된다.
일부 구현예에서, 또한 치료 유효량의 FXR 효능제를 투여함으로써 당뇨병, 비만, 내당능 장애, 이상지질혈증 또는 인슐린 저항성과 같은 대사 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 경우에, 화합물은 대상체의 GI 관에 투여된다.
추가의 구현예에서, 알코올성 또는 비알코올성 간 질환 또는 병태(예를 들어, 담즙정체증, 원발성 담즙성 간경변증, 지방증, 간경변증, 알코올성 간염, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 원발성 경화성 담관염(PSC) 또는 상승된 간 효소)의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 효능제를 (예를 들어, GI관을 통해) 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 방법이 본원에 개시되어 있다. 추가의 구현예에서, 담즙정체증, 간경변증, 원발성 담즙성 간경변증, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 원발성 경화성 담관염(PSC)의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 효능제를 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것에 의한 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 담즙정체증의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 효능제를 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 원발성 담즙성 경화증의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 효능제를 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, NASH의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 효능제를 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, NAFLD의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 효능제를 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한 방법이 본원에 개시되어 있다.
추가의 구현예에서, 장에서의 염증 및/또는 세포 증식성 장애, 예컨대 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 FXR 효능제를 (예를 들어, GI 관을 통해) 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것이 의한 방법이 본원에 개시되어 있다.
또 추가의 구현예에서, 예를 들어, FGF19(마우스의 FGF15) 활성 증가, GLP-1 분비 증가, 또는 PYY 분비 증가와 같은, 담즙산 합성, 글루코오스 대사, 지질 대사, 또는 인슐린 민감성과 같은 대사 과정과 관련된 단백질 또는 유전자 중 하나 이상을 조절하는 FXR 효능제가 본원에 개시되어 있다.
4-((4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘- 트랜스 -1-카르복실레이트(화합물 1)
FXR 효능제 화합물, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1)가 본원에 기재되어 있다. "화합물 1" 또는 "4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트"는 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00001
일부 구현예에서, 화합물 1은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 유리 염기이다. 또한, 화합물 1은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물 1의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용매화된다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 용매화되지 않는다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고 상대적으로 독성이 없는, 즉 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 이것이 포함된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여되는, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 적합한 음이온과 조합된 양이온 형태의 치료 활성제, 또는 대안적인 구현예에서 적합한 양이온과 조합된 음이온 형태의 치료 활성제로 이루어진 치료 활성제의 형태를 지칭한다. 문헌(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/ZUrich: Wiley-VCH/VHCA, 2002). 약학적 염은 전형적으로 비이온성 종보다 위와 장액에서 더 잘 용해되고 더 빠르게 용해되며, 이에 따라 고체 투여 형태에 유용하다. 또한, 이들의 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 한 부분 또는 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하며, 이러한 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 일 양태로서 조작될 수 있다. 또한, 염 형성 분자가 중성 형태와 평형을 이룰 수 있기 때문에, 생물학적 막의 통과가 조절될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 일부 구현예에서, 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 화합물을 단리 또는 정제하는 과정 동안 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조 또는 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 임의로 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다.
비정질 화합물 1
일부 구현예에서, 화합물 1은 비정질이다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 비정질 및 무수이다. 일부 구현예에서, 비정질 화합물 1은 결정성의 부족을 나타내는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
화합물 1의 결정형
고체 형태의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있다는 점을 감안할 때, 고체 형태의 약학적 화합물의 식별 및 선택은 복잡하며, 상기 특성은 다른 중요한 약학 특징 중에서 가공, 제제화, 안정성, 생체이용률, 저장, 취급(예를 들어, 배송)에서 이익 또는 단점을 제공할 수 있다. 유용한 약학적 고체는 제품 및 이의 투여 방식에 따라 결정성 고체 및 비정질 고체를 포함한다. 비정질 고체는 장기 구조적 질서가 부족한 것이 특징인 반면, 결정성 고체는 구조적 주기성이 특징이다. 원하는 부류의 약학적 고체는 특정 적용에 따라 다르며; 비정질 고체는 때때로, 예를 들어, 향상된 용해 프로파일을 기반으로 선택되는 반면, 결정성 고체는, 예를 들어, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성에 바람직할 수 있다.
결정성이든 비정질이든, 약학적 화합물의 고체 형태는 단일 성분 및 다중 성분 고체를 포함한다. 단일 성분 고체는 본질적으로 다른 화합물이 없는 약학적 화합물 또는 활성 성분으로 이루어진다. 단일 성분 결정 물질들 사이의 다양성은 잠재적으로 다형성 현상으로부터 발생할 수 있으며, 여기서 특정 약학적 화합물에 대해 다중 3차원 배열이 존재한다.
특히, 화합물의 결정형이 존재하는지 여부를 선험적으로 예측하는 것은 불가능하며 이들을 성공적으로 제조하는 방법은 말할 것도 없다[예를 들어, Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645 (결정 공학과 관련하여 지침이 매우 정확하지 않고/않거나 다른 외부 인자가 공정에 영향을 미치는 경우, 결과를 예측할 수 없을 수 있음); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879 (현재로서는, 가장 단순한 분자라도 관찰 가능한 다형체의 수를 계산적으로 예측하는 것이 일반적으로 가능하지 않음); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); 및 Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23 (결정 구조, 훨씬 적은 다형성 형태를 예측하는 능력을 어느 정도 확신을 가지고 진술할 수 있기 전에, 여전히 많은 것을 배우고 수행해야 함) 참조].
다양한 가능한 고체 형태는 주어진 약학적 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성의 잠재적 다양성을 생성한다. 고체 형태의 발견과 선택은 효과적이고 안정적이며 시장성 있는 의약품 개발에 매우 중요하다.
4-((4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘- 트랜스 -1-카르복실레이트(화합물 1)의 결정 1형
일부 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1)는 결정 1형이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 7.4° 2-θ, 8.4° 2-θ, 14.6° 2-θ, 15.4° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.3° 2-θ, 17.6° 2-θ, 18.9° 2-θ, 및 19.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 213℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 7.4° 2-θ, 8.4° 2-θ, 14.6° 2-θ, 15.4° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.3° 2-θ, 17.6° 2-θ, 18.9° 2-θ, 및 19.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 약 213℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 에탄올/헵탄(1:1 v/v), 아세톤, 또는 아세토니트릴/물(1:2 v/v)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 아세토니트릴로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 에탄올로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 메탄올로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 2-프로판올로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 에틸 아세테이트로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 에탄올/헵탄(1:1 v/v)으로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 아세톤으로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 아세토니트릴/물(1:2 v/v)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 용매화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 수화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 1형은 무수이다.
4-((4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘- 트랜스 -1-카르복실레이트(화합물 1)의 결정 2형
일부 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1)는 결정 2형이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 8.5° 2-θ, 12.8° 2-θ, 13.4° 2-θ, 16.2° 2-θ, 17.0° 2-θ, 18.8° 2-θ, 19.5° 2-θ, 및 20.5° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 212℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 8.5° 2-θ, 12.8° 2-θ, 13.4° 2-θ, 16.2° 2-θ, 17.0° 2-θ, 18.8° 2-θ, 19.5° 2-θ, 및 20.5° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 약 212℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 에틸 아세테이트/물(97:3 v/v)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 아세토니트릴로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 아세톤으로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 용매화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 수화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 2형은 무수이다.
4-((4-(1-( tert -부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘- 트랜스 -1-카르복실레이트(화합물 1)의 결정 3형
일부 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1)는 결정 3형이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 7.5° 2-θ, 15.1° 2-θ, 16.6° 2-θ, 16.9° 2-θ, 17.2° 2-θ, 17.5° 2-θ, 및 18.7° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 214℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 7.5° 2-θ, 15.1° 2-θ, 16.6° 2-θ, 16.9° 2-θ, 17.2° 2-θ, 17.5° 2-θ, 및 18.7° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 약 214℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 메틸 t-부틸 에테르(TBME)로부터 얻어진다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 용매화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 수화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 3형은 무수이다.
4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1)의 결정 4형
일부 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1)는 결정 4형이다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 5.4° 2-θ, 8.9° 2-θ, 9.9° 2-θ, 14.8° 2-θ, 15.9° 2-θ, 16.2° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.5° 2-θ, 18.5° 2-θ, 및 20.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 164℃에서 시작되는 제1 흡열 및 약 209℃에서 시작되는 제2 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
(f) 이들의 조합.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 특성 (a) 내지 (e)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 5.4° 2-θ, 8.9° 2-θ, 9.9° 2-θ, 14.8° 2-θ, 15.9° 2-θ, 16.2° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.5° 2-θ, 18.5° 2-θ, 및 20.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 약 164℃에서 시작되는 제1 흡열 및 약 209℃에서 시작되는 제2 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 용매화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 용매화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 수화된다. 일부 구현예에서, 결정성 화합물 1, 4형은 무수이다.
결정형의 제조
일부 구현예에서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1)의 결정형은 실시예에 개략적으로 설명된 대로 제조된다. 본원에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 및 건조 조건은 다양할 수 있음에 주목한다.
또 다른 구현예에서, 결정성 화합물 1은 실질적으로 순수하다. 특정 구현예에서, 실질적으로 순수한 결정성 화합물 1에는 비정질 화합물 1 및 다른 결정형이 실질적으로 없다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 실질적으로 순수한 결정형의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
화합물 1 공결정
공결정은 비이온 상호작용에 의해 결정 격자에서 함께 결합된 2종 이상의 비휘발성 화합물의 결정성 분자 복합체이다. 약학적 공결정은 치료 화합물, 예를 들어, 화합물 1 및 하나 이상의 비휘발성 화합물(들)의 공결정이다. 약학적 공결정 중 하나 이상의 비휘발성 화합물은 전형적으로 비독성의 약학적으로 허용되는 분자, 예를 들어, 식품 첨가제, 방부제, 약학적 부형제 또는 기타 API로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 공결정이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 공결정은 고체 상태 분쇄 및 용매-액적 분쇄와 같은 고체 상태 방법을 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 공결정은 고처리량 스크리닝을 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 공결정은 용액 기반 결정화를 사용하여 제조된다. 일부 구현예에서, 공결정 형성은 생성된 고체 형태의 물리적 특성, 예컨대 용해도, 용해 속도, 생체이용률, 물리적 안정성, 화학적 안정성, 유동성, 파단성 또는 압축성을 향상시킨다. 일부 구현예에서, 화합물 1은 상이한 반대 분자(counter-molecule)를 갖는 상이한 공결정을 형성하고, 이들 공결정 중 일부는 향상된 용해도 또는 안정성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물 1의 약학적 공결정은 화합물 1의 생체이용률 또는 안정성 프로파일을 증가시킨다.
적합한 용매
인간과 같은 포유동물에게 투여할 수 있는 치료제는 하기 규제 지침에 의해 제조되어야 한다. 이러한 정부 규제 지침을 GMP(Good Manufacturing Practice)라 지칭한다. GMP 지침은, 예를 들어, 최종 제품의 잔류 용매의 양과 같은 활성 치료제의 허용 가능한 오염 수준을 개략적으로 설명한다. 바람직한 용매는 GMP 시설에서 사용하기에 적합하고 산업 안전 문제에 부합하는 용매이다. 용매의 범주는, 예를 들어, 인체용 의약품 등록을 위한 기술 요구사항 조화에 관한 국제 회의(ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (2005년 11월)에 정의되어 있다.
용매는 세 가지 부류로 분류된다. 부류 1 용매는 독성이 있으므로 피해야 한다. 부류 2 용매는 치료제의 제조 동안 사용이 제한되는 용매이다. 부류 3 용매는 독성 가능성이 낮고 인체 건강에 대한 위험이 낮은 용매이다. 부류 3 용매에 대한 데이터는 급성 또는 단기 연구에서 독성이 적고 유전 독성 연구에서는 음성임을 나타낸다.
피해야 하는 부류 1 용매는 다음을 포함한다: 벤젠; 사염화탄소; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄.
부류 2 용매의 예는 다음과 같다: 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 사이클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸사이클로헥산, N-메틸피롤리딘, 니트로메탄, 피리딘, 설폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌.
낮은 독성을 보유하는 부류 3 용매는 다음을 포함한다: 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 쿠멘, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란.
활성 약학 성분(API)의 잔류 용매는 API의 제조로부터 발생한다. 일부 경우에, 용매는 실제 제조 기술에 의해 완전히 제거되지 않는다. API 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 향상시키거나, 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특징을 결정할 수 있다. 따라서, 용매는 합성 공정에서 중요한 파라미터이다.
일부 구현예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 부류 3 용매이다. 일부 구현예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 부류 3 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 부류 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 쿠멘, 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트, 및 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 부류 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올, 및 에탄올로부터 선택된다.
특정 용어
달리 언급지 않는 한, 본원에서 사용되는 다음 용어는 아래에 제시되는 정의를 갖는다. 용어 "포함하는(including)"뿐만 아니라, 다른 형태, 예컨대 "포함하다(include)" 및 "포함하다(includes)" 및 "포함된(includeed)"의 사용은 제한되지 않다. 본원에 사용된 섹션 제목은 구성상의 목적을 위한 것이며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향이 없음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는, 단지 예로서 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 확장하는 것을 포함하는 표적의 활성의 변경이 이루어지도록 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 효능제, 부분 효능제, 역효능제, 길항제, 분해제 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 조절제는 효능제이다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위에 화합물 또는 조성물의 전달을 가능하도록 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당업자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하는 것을 의미하고, 제제가 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 용법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 투여되는 충분한 양의 제제 또는 화합물을 지칭하며, 이는 치료되는 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬 것이다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경을 포함한다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에서 적절한 "유효"량은 용량 단계적 확대 연구와 같은 기술을 사용하여 임의로 결정된다.
본원에 사용된 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 원하는 효과의 효능 또는 지속기간을 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속기간에 있어서 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "향상-유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학적 조합"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정된 및 비고정된 조합을 둘 모두 포함한다. 용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 보조제가 둘 모두 단일 실체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 보조제가 특정 개입 시간 제한 없이 동시에, 동반하여 또는 순차적으로 별도의 실체로서 환자에게 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 두 화합물의 유효 수준을 제공함을 의미한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상의 완화, 경감 또는 개선, 추가의 증상의 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발달 저지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행 야기, 질환 또는 병태에 의해 야기된 병태의 완화, 또는 예방적 및/또는 치료적으로의 질환 또는 병태의 증상 중단을 포함한다.
약학 조성물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 1은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은 약학적으로 사용되는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 사용하여, 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 찾을 수 있으며 이 문헌은 이러한 개시내용을 위해 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 1은 약학 조성물에서 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에 기재된 화합물 1 및 이의 약학 조성물의 투여는 작용 부위로의 화합물의 전달을 가능하게 하는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 방법은 비제한적으로 장 경로(경구, 위 또는 십이지장 공급 튜브, 직장 좌약 및 직장 관장 포함), 비경구 경로(동맥내, 심내, 피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 척추강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하를 포함한 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(피하, 피부, 관장, 점안액, 점이액, 비강내, 질 포함) 투여를 통한 전달을 포함하지만, 가장 적합한 경로는, 예를 들어, 수용자의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 단지 예로서, 화합물 1은 치료를 필요로 하는 부위에, 예를 들어, 수술 동안 국소 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 적용, 주사, 카테터 또는 임플란트에 의해 국소 투여될 수 있다. 병든 조직 또는 장기 부위에 직접 주사하여 투여할 수도 있다.
일부 구현예에서, 경구 투여에 적합한 화합물 1 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 별개의 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공된다. 일부 구현예에서, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공된다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐(push-fit capsule)뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립으로의 활성 성분을 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제와 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 정제는 그 안의 활성 성분을 서방형 또는 제어 방출을 제공하도록 코팅되거나 스코어링되고, 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 구현예에서, 안정제가 첨가된다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 대해 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 주사에 의한, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화된다. 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들어, 앰풀 또는 다중-용량 용기에 방부제가 첨가되어 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있고, 분말 형태로 또는 멸균 액체 담체, 예를 들어, 사용 직전 식염수 또는 멸균된 무발열원 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 설명된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이도록 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 고농도 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 페이스트 또는 겔 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기반의 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 특별히 언급된 성분에 이외에, 본원에 기재된 조성물은 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있음을 이해해야 하며, 예를 들어, 경구 투여에 적절한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
투여 방법 및 치료 용법
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 FXR 효능제의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물에서 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조시 사용된다. 이러한 치료가 필요한 포유동물에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태의 치료 방법은 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 프로드럭, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 치료 유효량으로 상기 포유동물에게 투여하는 것을 수반한다.
추가의 치료제와 조합하여 FXR 효능제를 투여하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애 또는 병태, 알코올성 또는 비알코올성 간 질환, 염증 관련 장 병태, 또는 세포 증식성 장애 치료를 위한 치료제를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에 있어서, 조성물은 질환 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용을 위한 유효량은 질환 또는 병태의 중증도 및 경과, 종래의 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 용량 단계적 확대 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방법에 의해 임의로 결정된다.
예방적 적용에 있어서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 민감하거나 그렇지 않으면 이의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용에 있어서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 달라진다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 사용을 위한 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 종래의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 일 양태에서, 예방적 치료는 질환 또는 병태의 증상의 재발을 방지하기 위해, 치료되는 질환의 적어도 하나의 증상을 이전에 경험하고 현재 완화된 포유동물에게 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 개선되지 않은 특정 구현예에서, 의사의 재량으로, 화합물 1은 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선하거나 그렇지 않으면 제어 또는 제한하기 위해 환자의 일생의 기간을 포함한 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 특정 구현예에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다(즉, "휴약기"). 특정 구현예에서, 휴약기의 길이는 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일 또는 28일 초과를 포함하여 2일과 1년 사이이다. 휴약기 동안의 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하여 단지 예로서 10%-100%이다.
환자의 병태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 특정 구현예에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 구현예에서, 환자는 증상의 재발시 장기간 기반으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 해당하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질환 병태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 대상체 또는 숙주의 신원(예를 들어, 체중, 성별)과 같은 요인에 따라 변하지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하는 케이스를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일당 0.01 mg-5000 mg의 범위이다. 일 양태에서, 성인 인간 치료를 위해 사용되는 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일 구현예에서, 원하는 용량은 편의에 따라 단일 용량 또는 동시에 또는 적절한 간격, 예를 들어, 1일당 2, 3, 4회 이상 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 제공된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대해 적절한 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg이다. 일부 구현예에서, 투여 형태의 1일 투여량 또는 활성제의 양은 개별 치료 용법과 관련하여 다수의 변수에 기초하여 본원에 나타낸 범위보다 낮거나 높다. 다양한 구현예에서, 1일 및 단위 투여량은 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요구사항, 치료될 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 용법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비율로 표시된다. 특정 구현예에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에서 사용하기 위한 치료적으로 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료적으로 유효한 단위 투여량을 제제화하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 구현예에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양하다.
임의의 상술한 양태에서는 유효량의 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 (a) 포유동물에게 전신적으로 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구로 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥으로 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사에 의해 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소적으로 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비-전신적으로 또는 국소적으로 투여되는 추가의 구현예가 존재한다.
임의의 상술한 양태에서는 (i) 화합물이 1일 1회 투여되거나; (ii) 화합물이 포유동물에게 1일의 기간에 걸쳐 다수 회 투여되는 추가의 구현예를 포함하여, 유효량의 화합물 1의 단일 투여를 포함하는 추가의 구현예가 존재한다.
임의의 상술한 양태에서는 (i) 화합물이 단일 용량으로서 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되고; (ii) 다중 투여 사이의 시간이 매 6시간이고; (iii) 화합물이 매 8시간마다 포유동물에게 투여되고; (iv) 화합물이 매 12시간마다 포유동물에게 투여되고; (v) 화합물이 매 24시간마다 포유동물에게 투여되는 추가의 구현예를 포함하는, 유효량의 화합물 1의 다중 투여를 포함하는 추가의 구현예가 존재한다. 추가로 또는 대안적인 구현예에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서 화합물의 투여는 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되며; 휴약기의 종료시 화합물의 투여가 재개된다. 일 구현예에서, 휴약기의 길이는 2일에서 1년까지 다양하다.
특정 경우에, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적절하다.
일 구현예에서, 화합물 1의 치료 효과는 애쥬번트의 투여에 의해 향상된다(즉, 애쥬번트는 그 자체로 최소 치료 이익을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합하여 환자에 대한 전체 치료 이익이 향상됨). 또는, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료 이익을 갖는 또 다른 제제(치료 용법도 포함)와 함께 투여함으로써, 환자가 경험하는 이점이 증가된다.
일 특정 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제2 치료제와 공동 투여되며, 여기서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 제2 치료제는 치료되는 질환, 장애 또는 병태의 상이한 양태를 조절하여, 치료제 단독 투여보다 더 큰 전반적인 이점을 제공한다.
실시예
약어 목록
상기 및 본 발명의 설명 전체에서 사용된 바와 같이, 다음 약어는 달리 나타내지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카바메이트
t-Bu tert-부틸
Cy 사이클로헥실
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
equiv 당량
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥사이드
TBME 메틸 tert-부틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
I. 화학적 합성
달리 언급하지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 대로 사용하였다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형을 위해, 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품을 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것이며, 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는 달리 언급되지 않는 한, 실리카 겔 상에서 수행하였다.
실시예 1: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드(중간체 1)의 제조
Figure pct00002
단계 1: 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: n-BuLi(762 mL, 1.90 mol, n-헥산 중 2.5 M)를 N2 하에 -60℃에서 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠(333 g, 1.66 mol) 및 건조 THF(2 L)의 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(284.53 g, 1.82 mol) 및 건조 THF(1 L)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3개의 배치를 포화 수성 NH4Cl(3 L)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(5 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음, 실온에서 밤새 n-헥산(1.2 L)에서 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 차가운 n-헥산(200 mL x 2)으로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1100 g, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00003
단계 2: 8-알릴-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
4개의 배치를 병렬로 실행하였다: BF3ㆍEt2O(376.95 g, 2.65 mol)를 N2 하에 -65℃에서 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(275 g, 0.99 mol), 알릴트리메틸실란(180.62 g, 1.58 mol), 및 건조 DCM(3 L)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 4개의 배치를 포화 수성 NaHCO3(10 L)에 조심스럽게 부었다. 이 혼합물을 DCM(5 L x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 8-알릴-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(1350 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00004
단계 3: 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥사논
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: 물(450 mL)에 이어 포름산(285.95 g, 5.95 mol)을 실온에서 8-알릴-8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(450 g) 및 THF(1.8 L)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각되도록 한 다음, 3개의 배치를 포화 수성 NaHCO3(3 L)에 부었다. 이 혼합물을 EA(3 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/0-50/1)로 정제하여 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥사논(800 g, 2단계에 걸쳐 69.3%)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00005
단계 4: 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: t-BuOK(299.69 g, 2.67 mol)를 N2 하에 0℃에서 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥사논(230 g, 890.25 mmol), Tos-MIC(260.72 g, 1.34 mol), 및 DME(2 L)의 용액에 (내부 온도를 < 5℃로 유지하면서) 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 3개의 배치를 포화 수성 NH4Cl(5 L)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(5 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 1/0-50/1)로 정제하여 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴(508 g, 70.6%)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00006
단계 5: 4-(2,3-디하이드록시프로필)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: NMO(242.66 g, 2.07 mol)에 이어 K2OsO4ㆍ2H2O(7.63 g, 20.71 mmol)를 0℃에서 4-알릴-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴(186 g, 690.47 mmol), 아세톤(2 L), 및 H2O(250 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 3개의 배치를 포화 수성 Na2SO3(4 L)에 붓고, 혼합물을 EtOAc(3 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음, 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1-1/2)로 정제하여 4-(2,3-디하이드록시프로필)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴(600 g, 95.4%)을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00007
단계 6: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥산카르보니트릴
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: NaIO4(169.20 g, 791.05 mmol)를 0℃에서 4-(2,3-디하이드록시프로필)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴(200 g, 659.21 mmol), THF(2 L), 및 H2O(1 L)의 용액에 (내부 온도를 < 5℃로 유지하면서) 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 3개의 배치를 물(2 L)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2 L × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥산카르보니트릴(510 g)을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00008
단계 7: 4-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: NaBH4(35.55 g, 939.73 mmol)를 N2 하에 0℃에서 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-(2-옥소에틸)사이클로헥산카르보니트릴(170 g) 및 THF(1.7 L)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 3개의 배치를 빙냉수(3 L)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(1.5 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴(495 g)을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00009
단계 8: 4-(2-브로모에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: PPh3(316.62 g, 1.21 mol) 및 DCM(1 L)의 용액을 N2 하에 0℃에서 4-(2-하이드록시에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)사이클로헥산카르보니트릴(165 g), CBr4(300.24 g, 905.37 mmol), 및 DCM(1.5 L)의 용액에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 다른 2개의 배치와 합하고, 농축하였다. 조 생성물을 실온에서 밤새 MTBE(5 L)에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 케이크를 MTBE(500 mL x 2)로 세척하고, 여액을 농축한 다음, 실리카 겔 상의 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 30/1)로 정제하여 4-(2-브로모에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로헥산카르보니트릴(530 g, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00010
단계 9: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: LDA(420 mL, 840 mmol, THF 중 2 M)를 N2 하에 -65℃에서 4-(2-브로모에틸)-4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)사이클로헥산카르보니트릴(143 g, 425.26 mmol), HMPA(381.03 g, 2.13 mol), 및 THF(1430 mL)의 용액에 1시간 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 3개의 배치를 포화 수성 NH4Cl(5 L)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(3 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 L)로 세척하고, 염수(3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음, 실온에서 밤새 EA:헥산(1:30, 775 mL)에서 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EA:헥산(1:30, 150 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴(240 g, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00011
단계 10: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드
3개의 배치를 병렬로 실행하였다: DIBAL-H(1 M PhMe, 830 mL, 830 mmol)를 N2 하에 -65℃에서 DCM(1 L) 중 4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르보니트릴(106 g, 415.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 3개의 배치를 포화 수성 NaK 타르트레이트(3 L)에 붓고, DCM(1.5 L)으로 희석하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 DCM(2 L x 2)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(3 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드(336 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00012
단계 11: 칼륨-하이드록시(4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄설포네이트
6개의 배치를 병렬로 실행하였다: 수성 칼륨 메타바이설파이트(2 M, 54 mL, 108 mmol)를 45℃에서 THF(300 mL) 중 4-(4-메톡시-3-메틸-페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드(56 g)의 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 6개의 배치를 여과하고, 필터 케이크를 PE(400 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 칼륨-하이드록시(4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄설포네이트(381 g, 2단계에 걸쳐 81%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00013
단계 12: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드
6개의 배치를 병렬로 실행하였다: 포화 수성 Na2CO3(300 mL)을 N2 하에 실온에서 칼륨-하이드록시(4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄설포네이트(63.5 g, 167.76 mmol)와 DCM(300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 6개의 배치를 DCM(1500 mL)과 H2O(1500 mL)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성상을 DCM(1500 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데하이드(240.3 g, 92%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00014
실시예 2: 4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-아민(중간체 2)의 제조
Figure pct00015
2-메틸테트라하이드로푸란(10 mL), Pd(dppf)Cl2에 이어 수성 K2CO3(3 M, 10 mL, 30 mmol)을 40 mL 바이알에서 4-브로모피리딘-2-아민(1.87 g, 10.8 mmol) 및 1-(tert-부틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(2.50 g, 10.0 mmol)에 첨가하였다. 반응을 3개의 진공/N2 사이클로 탈기하고, 50℃에서 21시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaK 타르트레이트(25 mL)로 세척한 다음, 염수(25 mL)로 세척하였다. 수성층을 2-메틸테트라하이드로푸란(25 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축한 다음, 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 미정제 물질 및 MTBE(25 mL)의 현탁액을 2시간 동안 환류시키고, 밤새 실온으로 냉각되도록 한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE(2 x 3 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민(1.15 g, 53%)을 제공하였다.
Figure pct00016
실시예 3: 트랜스 -4-(( te r t -부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실산(중간체 3)의 제조
Figure pct00017
단계 1: 트랜스 - tert -부틸디메틸실릴 4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실레이트
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(31.47 g, 208.8 mmol)를 N2 하에 실온에서 트랜스-4-하이드록시-사이클로헥산카르복실산(10.03 g, 69.57 mmol), 이미다졸(18.96 g, 278.5 mmol), 및 DMF(140 mL)의 혼합물에 첨가하였다(반응은 32℃까지 발열됨). 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디에틸 에테르(300 mL)로 희석하였다. 유기층을 세척하고(2 x 300 mL 1 N HCl에 이어 300 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 트랜스-tert-부틸디메틸실릴 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실레이트(31.5 g)를 투명한 오일로서 제공하였다.
Figure pct00018
단계 2: 트랜스 -4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실산
H2O(300 mL) 중 탄산칼륨(58.01 g, 419.7 mmol)을 N2 하에 실온에서 트랜스-tert-부틸디메틸실릴 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실레이트(31.5 g 미정제, 69.6 mmol), 에탄올(1000 mL) 및 THF(300 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 300 mL가 남을 때까지 농축하고, 염수(600 mL)로 희석한 다음, 20% NaHSO4(550 mL)를 사용하여 pH 2-3으로 산성화하였다. 수성층을 디에틸 에테르(800 mL)로 추출하였다. 유기층을 세척하고(800 mL 염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하고, 고진공하에 건조시켜(실라놀 부산물을 제거하기 위해) 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)사이클로헥산카르복실산(17.3 g, 2단계에 걸쳐 96%)을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00019
실시예 4: 4-((4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘- 트랜스 -1-카르복실레이트(화합물 1)의 제조
Figure pct00020
단계 1: 4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)피리딘-2-아민
메탄올(7.5 vol) 및 아세트산(0.33 당량) 중 중간체 1(1.0 당량)과 중간체 2(1.1 당량)의 혼합물을 55℃에서 적어도 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2-메틸피리딘 보란 착물(1.0 당량)을 적어도 20분에 걸쳐 고체로서 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 물(12.0 vol)을 적어도 60분 이내에 첨가하였다. 현탁액을 적어도 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물/메탄올(2:1) (2 x 1 vol), TBME(2 x 2 vol), 및 헵탄(2 x 2 vol)으로 세척하고, 50℃의 회전 증발기에서 건조시켜 4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)피리딘-2-아민을 수득하였다.
단계 2 및 3: 트랜스 - N -(4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시- N -((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드
0℃에서 디클로로메탄(7.5 vol) 및 트리에틸아민(4.0 당량) 중 4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)피리딘-2-아민(1.0 당량)과 중간체 3(1.2 당량)의 혼합물에 0.5시간에 걸쳐 디클로로메탄(2.0 당량) 중 T3P 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 적어도 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 물을 2개 부분(0.05 vol 및 6.0 vol)으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 적어도 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고 물로 세척하였다. 디클로로메탄 용매를 진공에서 2-메틸테트라하이드로푸란(5.4 vol)으로 대체하였다. 메탄올(2.4 vol) 및 물(2 vol)을 용액에 이어서 수성 HCl(32%) (1.9 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 9.5% NaHCO3 수용액(4 vol)을 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, TBME(9 vol)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, TBME 및 헵탄으로 세척하고, 진공에서 60℃에서 건조시켜 트랜스-N-(4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드를 수득하였다.
단계 4: 4-((4-(1-( tert -부틸)-1 H -피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘- 트랜스 -1-카르복실레이트(화합물 1)
디클로로메탄(8.0 vol) 중 트랜스-N-(4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시-N-((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)사이클로헥산카르복사미드의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 적어도 3.5시간 동안 교반하였다. 3-하이드록시 아제티딘 하이드로클로라이드(3.0 당량)에 이어서 iPr2NEt(7.0 당량)를 실온에서 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 적어도 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 4.5% NaHCO3 수용액(6.0 vol)으로 켄칭하였다. 유기층을 수집하고, 수성층을 디클로로메탄(2.0 vol)으로 1회 추출하였다. 메탄올(0.8 vol)을 첨가하고, 합한 유기층을 20% NH4Cl 용액(4.0 vol)으로 2회 그리고 물(4.0 vol)로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 디클로로메탄 용매를 에틸 아세테이트(4 vol)로 교환하였다. 헵탄을 천천히 첨가하였다(4 vol). 조 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트:헵탄(1:1)으로 세척하였다. 조 생성물을 55℃에서 진공에서 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(5 vol) 중에서 뜨거운 슬러리에서 정제하고, 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 55℃에서 진공에서 건조시켜 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트(화합물 1, 1형)를 제공하였다.
II. 형태의 특성화
실시예 5: X선 분말 회절(XRPD)
Stoe Stadi P X-선 분말 회절계:
Mythen1K 검출기가 장착된 Stoe Stadi P; Cu-Ka1 방사선; 표준 측정
조건: 전송; 40 kV 및 40 mA 튜브 전원; 곡선 Ge 단색기; 0.02°2q 단계 크기, 12초 또는 48초 단계 시간, 1.5-50.5°2q 스캔 범위; 검출기 모드: 단계 스캔; 1°2q 검출기 단계; 표준 샘플 제조: 10 내지 20 mg 샘플을 2개의 아세테이트 포일인 Mylar 포일 또는 Kapton 포일 사이에 넣었다; 샘플 홀더: Stoe 전송 샘플 홀더; 샘플을 측정 동안 회전하였다.
화합물 1의 1형의 XRPD 분석(도 1)은 1형이 7.4° 2-θ, 8.4° 2-θ, 14.6° 2-θ, 15.4° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.3° 2-θ, 17.6° 2-θ, 18.9° 2-θ, 및 19.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 결정성임을 나타내었다.
화합물 1의 2형의 XRPD 분석(도 4)은 2형이 8.5° 2-θ, 12.8° 2-θ, 13.4° 2-θ, 16.2° 2-θ, 17.0° 2-θ, 18.8° 2-θ, 19.5° 2-θ, 및 20.5° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 결정성임을 나타내었다.
화합물 1의 3형의 XRPD 분석(도 7)은 3형이 7.5° 2-θ, 15.1° 2-θ, 16.6° 2-θ, 16.9° 2-θ, 17.2° 2-θ, 17.5° 2-θ, 및 18.7° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 결정성임을 나타내었다.
화합물 1의 4형의 XRPD 분석(도 10)은 4형이 5.4° 2-θ, 8.9° 2-θ, 9.9° 2-θ, 14.8° 2-θ, 15.9° 2-θ, 16.2° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.5° 2-θ, 18.5° 2-θ, 및 20.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 결정성임을 나타내었다.
실시예 6: 열중량 분석(TGA)
TGA TG-FTIR은 Bruker FT-IR 분광계 IFS 28에 결합된 Netzsch Thermo-Microbalance TG 209에서 수행되었다. 측정은 질소 분위기 하에 마이크로 핀홀이 있는 알루미늄 도가니를 사용하여 25℃ 내지 300℃ 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도로 수행되었다.
화합물 1의 1형의 TGA(도 2)는 실험 시작부터 약 100℃까지 0.14% 물의 작은 질량 손실을 나타내었다. 두 번째로, 샘플 분해로부터 0.43%의 질량 손실이 관찰되었다(약 260℃에서 시작됨).
화합물 1의 2형의 TGA(도 5)는 실험 시작부터 약 100℃까지 0.05% 물의 작은 질량 손실을 나타내었다. 두 번째로, 샘플 분해로부터 0.59%의 질량 손실이 관찰되었다(약 250℃에서 시작됨).
화합물 1의 3형의 TGA(도 8)는 TBME에 해당하는 0.59%의 작은 질량 손실이 있음을 나타내었다. 두 번째로, 샘플 분해로부터 0.42%의 질량 손실이 관찰되었다(약 275℃에서 시작됨).
화합물 1의 4형의 TGA(도 11)는 약 100℃에서 시작하여 0.36% 물의 작은 질량 손실을 나타내었다. 두 번째로, 샘플 분해로부터 0.91%의 질량 손실이 관찰되었다(약 250℃에서 시작됨).
실시예 7: 시차 주사 열량계(DSC)
DSC 시차 주사 열량계는 기밀 밀봉된 금 샘플 팬 또는 기밀 밀봉된 알루미늄 Tzero 샘플 팬을 사용하여 TA Instruments DSC Q2000으로 수행되었다. 가열 속도는 분당 10℃였다.
화합물 1의 1형의 DSC 분석(도 3)은 약 213℃에서 시작되고 약 215℃에서 피크를 갖는 급격한 용융 흡열을 나타내었다.
화합물 1의 2형의 DSC 분석(도 6)은 약 212℃에서 시작되고 약 214℃에서 피크를 갖는 급격한 용융 흡열을 나타내었다.
화합물 1의 3형의 DSC 분석(도 9)은 약 214℃에서 시작되고 약 215℃에서 피크를 갖는 급격한 용융 흡열을 나타내었다.
화합물 1의 4형의 DSC 분석(도 12)은 약 164℃에서 흡열 및 약 209℃에서 시작하는 제2 흡열을 나타내었다.
실시예 8: 동적 증기 수착(DVS)
수착 등온선은 DVS Intrinsic Control 소프트웨어 v1.0.1.2 (또는 v1.0.1.3)에 의해 제어되는 SMS DVS 고유 수분 수착 분석기를 사용하여 얻었다. 샘플 온도는 기기 제어에 의해 25℃에서 유지하였다. 습도는 건식 질소와 습식 질소의 혼합 스트림으로 제어하였으며, 총 유량은 200 ml/분이었다. 상대 습도(RH)는 샘플 근처에 위치하는 보정된 Rotronic 프로브(동적 범위 1.0 - 100% RH)로 측정하였다. % RH의 함수로서 샘플의 중량 변화(질량 완화)는 마이크로 저울에 의해 지속적으로 모니터링하였다(정확도 ±0.005 mg).
화합물 1의 1형의 DVS 분석(도 13)은 물질이 95% RH에서 1.2%의 수분 함량으로 단지 약간 흡습성임을 나타내었다. DVS 이후 샘플은 XRPD 패턴에 유의한 변화를 나타내지 않았다.
화합물 1의 2형의 DVS 분석(도 14)은 물질이 95% RH에서 1.0%의 수분 함량으로 단지 약간 흡습성임을 나타내었다. DVS 이후 샘플은 XRPD 패턴에 유의한 변화를 나타내지 않았다.
화합물 1의 3형의 DVS 분석(도 15)은 물질이 95% RH에서 1.2%의 수분 함량으로 단지 약간 흡습성임을 나타내었다. DVS 이후 샘플은 XRPD 패턴에 유의한 변화를 나타내지 않았다.
화합물 1의 4형의 DVS 분석(도 16)은 물질이 95% RH에서 1.9%의 수분 함량으로 단지 약간 흡습성임을 나타내었다. DVS 이후 샘플은 XRPD 패턴에 유의한 변화를 나타내지 않았다.
III. 결정화 실험
실시예 9: 현탁액 평형 시험
제1 실험 세트에서, 비정질 화합물 1을 실온에서 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 에탄올/헵탄(1:1 v/v), 아세톤, 또는 아세토니트릴/물(1:2 v/v)에 현탁시켰다. 각 현탁액으로부터의 고체를 여과에 의해 수집하고 실온에서 공기 건조시켰다. 이어서, 고체를 진공 건조시켰다(약 20 mbar, 80℃, 밤새). 각 현탁액으로부터의 고체는 결정성 화합물 1, 1형을 수득하였다.
또 다른 실험에서, 비정질 화합물 1(1.0 g)을 실온에서 5.0 mL 에틸 아세테이트/물(97:3 v/v)에 용해시키고 50℃로 가열하였다. 용액을 50℃에서 교반하고 화합물 1, 2형(6 mg)을 시딩하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 이어서 필터 원심분리, 실온에서 공기 건조, 및 80℃에서 진공 건조시켜 결정성 화합물 1, 2형을 수득하였다.
또 다른 실험에서, 비정질 화합물 1을 실온에서 TBME에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 실온에서 공기 건조시켰다. 이어서, 고체를 80℃에서 진공 건조시켜 결정성 화합물 1, 3형을 수득하였다.
또 다른 실험에서, 비정질 화합물 1을 실온에서 TBME에 현탁시켰다. 현탁액에 화합물 1, 3형을 시딩하고 이어서 2시간 동안 현탁액 평형을 유지하였다. 이어서, 현탁액을 4일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 실온에서 공기 건조시킨 다음, 80℃에서 진공 건조시켜 결정성 화합물 1, 4형을 수득하였다.
IV. 화합물 1 FXR 활성
실시예 10: 시험관내 FXR 검정(TK)
시딩
CV-1은 DMEM + 10% 목탄 이중-스트리핑된 FBS를 갖는 T175 플라스크에 2,000,000개 세포의 밀도로 시딩하고 5% CO2에서 37℃에서 18시간(O/N) 동안 인큐베이션하였다.
형질감염
18시간의 인큐베이션 후, T175 플라스크에서 배지를 신선한 DMEM + 10% 목탄 슈퍼-스트리핑된 혈청으로 교체하였다. 폴리프로필렌 튜브에서, 2,500 μL OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062)을 hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc 및 pCMX-YFP에 대한 발현 플라스미드와 합하였다. 이어서, 튜브를 간단히 볼텍싱하고 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 시약(Roche의 X-tremeGENE HP, Cat # 06 366 236 001)을 볼텍싱된 OptiMEM/플라스미드 혼합물에 첨가하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 형질감염 시약/DNA 혼합물 착물을 T175 플라스크의 세포에 첨가하고 세포를 5% CO2에서 37℃에서 18시간(O/N) 동안 인큐베이션하였다.
화합물 1의 첨가
화합물 1을 DMSO에서 연속적으로 희석하고 형질감염된 CV-1 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 18시간 동안 인큐베이션하였다. 다음날 세포를 용해시키고 발광성을 조사하였다. 화합물 1 TK hFXR: EC50 ≤ 0.01 μM.

Claims (69)

  1. 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트는 유리 염기인 결정형.
  3. 제2항에 있어서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 1형인 결정형:
    (a) 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 7.4° 2-θ, 8.4° 2-θ, 14.6° 2-θ, 15.4° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.3° 2-θ, 17.6° 2-θ, 18.9° 2-θ, 및 19.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
    (d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
    (e) 약 213℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
    (f) 이들의 조합.
  4. 제3항에 있어서, 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  5. 제3항에 있어서, 7.4° 2-θ, 8.4° 2-θ, 14.6° 2-θ, 15.4° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.3° 2-θ, 17.6° 2-θ, 18.9° 2-θ, 및 19.3° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  6. 제3항에 있어서, 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
  7. 제3항에 있어서, 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  8. 제3항에 있어서, 약 213℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  9. 제3항에 있어서, 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 에탄올/헵탄(1:1 v/v), 아세톤, 또는 아세토니트릴/물(1:2 v/v)로부터 얻어지는 결정형.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화되지 않은 것인 결정형.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 무수인 결정형.
  13. 제2항에 있어서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 2형인 결정형:
    (a) 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 8.5° 2-θ, 12.8° 2-θ, 13.4° 2-θ, 16.2° 2-θ, 17.0° 2-θ, 18.8° 2-θ, 19.5° 2-θ, 및 20.5° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (c) 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
    (d) 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
    (e) 약 212℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
    (f) 이들의 조합.
  14. 제13항에 있어서, 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  15. 제13항에 있어서, 8.5° 2-θ, 12.8° 2-θ, 13.4° 2-θ, 16.2° 2-θ, 17.0° 2-θ, 18.8° 2-θ, 19.5° 2-θ, 및 20.5° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  16. 제13항에 있어서, 도 5에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
  17. 제13항에 있어서, 도 6에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  18. 제13항에 있어서, 약 212℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  19. 제13항에 있어서, 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸 아세테이트/물(97:3 v/v)로부터 얻어지는 결정형.
  21. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 아세토니트릴로부터 얻어지는 결정형.
  22. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 아세톤으로부터 얻어지는 결정형.
  23. 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화되지 않은 것인 결정형.
  24. 제13항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 무수인 결정형.
  25. 제2항에 있어서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 3형인 결정형:
    (a) 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 7.5° 2-θ, 15.1° 2-θ, 16.6° 2-θ, 16.9° 2-θ, 17.2° 2-θ, 17.5° 2-θ, 및 18.7° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (c) 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
    (d) 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
    (e) 약 214℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
    (f) 이들의 조합.
  26. 제25항에 있어서, 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  27. 제25항에 있어서, 7.5° 2-θ, 15.1° 2-θ, 16.6° 2-θ, 16.9° 2-θ, 17.2° 2-θ, 17.5° 2-θ, 및 18.7° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  28. 제25항에 있어서, 도 8에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
  29. 제25항에 있어서, 도 9에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  30. 제25항에 있어서, 약 214℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  31. 제25항에 있어서, 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸 t-부틸 에테르(TBME)로부터 얻어지는 결정형.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화되지 않은 것인 결정형.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 무수인 결정형.
  35. 제2항에 있어서, 4-((4-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)((4-(4-메톡시-3-메틸페닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메틸)카르바모일)사이클로헥실 3-하이드록시아제티딘-트랜스-1-카르복실레이트의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 4형인 결정형:
    (a) 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 5.4° 2-θ, 8.9° 2-θ, 9.9° 2-θ, 14.8° 2-θ, 15.9° 2-θ, 16.2° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.5° 2-θ, 18.5° 2-θ, 및 20.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (c) 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
    (d) 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
    (e) 약 164℃에서 시작되는 제1 흡열 및 약 209℃에서 시작되는 제2 흡열을 갖는 DSC 열분석도; 또는
    (f) 이들의 조합.
  36. 제35항에 있어서, 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  37. 제35항에 있어서, 5.4° 2-θ, 8.9° 2-θ, 9.9° 2-θ, 14.8° 2-θ, 15.9° 2-θ, 16.2° 2-θ, 16.8° 2-θ, 17.5° 2-θ, 18.5° 2-θ, 및 20.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  38. 제35항에 있어서, 도 11에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
  39. 제35항에 있어서, 도 12에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  40. 제35항에 있어서, 약 164℃에서 시작되는 제1 흡열 및 약 209℃에서 시작되는 제2 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  41. 제35항에 있어서, 특성 (a), (b), (c), (d), 및 (e)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화되지 않은 것인 결정형.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 무수인 결정형.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제로부터 선택되는 적어도 하나의 비활성 성분을 포함하는 약학 조성물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 결정형.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 결정형을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 간 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 알코올성 또는 비알코올성 간 질환 또는 병태인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 담즙정체증, 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 알코올성 간 질환 또는 병태는 지방간(지방증), 간경변증 또는 알코올성 간염인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 비알코올성 지방간염(NASH)이며, 간 섬유증이 동반되는 것인 방법.
  53. 제47항에 있어서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 간 섬유증이 없는 비알코올성 지방간염(NASH)인 방법.
  54. 제47항에 있어서, 비알코올성 간 질환 또는 병태는 간내 담즙정체증 또는 간외 담즙정체증인 방법.
  55. 제47항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 지방간염, 담관염, 지방간 질환, 담즙정체증, 간경변증, 섬유성 간 질환, 간 염증, 담도 폐쇄증, 알라길 증후군, IFALD(장기능 부전 관련 간 질환), 부모 영양 관련 간 질환(PNALD), 간염, 간세포 암종, 담관 암종, 또는 이들의 조합인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 담즙정체증은 임신성 간내 담즙정체증 또는 진행성 가족성 간내 담즙정체증(PFIC)인 방법.
  57. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 결정형을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 간 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 포유동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 또는 담즙성 간경변증으로 진단된 것인 방법.
  59. 제57항에 있어서, 포유동물은 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진단된 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 결정형을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 간 염증을 치료 또는 예방하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 포유동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 경화성 담관염(PSC), 간경변증, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변증, 만성 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 알코올성 지방간염(ASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 또는 담즙성 간경변증으로 진단된 것인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 포유동물은 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진단된 것인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 간 염증은 위장관의 염증과 관련되는 것인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 포유동물은 염증성 장 질환으로 진단된 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 위장 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 위장 질환 또는 병태는 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선 유도 장염, 위막성 대장염, 화학요법 유도 장염, 위-식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비궤양성 소화불량(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 수술후 염증, 위장 발암, 이식편 대 숙주 질환 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 위장 질환 또는 병태는 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 비분류형 IBS(IBS-U), 또는 담즙산 설사(BAD)인 방법.
  68. FXR 효능제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물에서의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 결정형을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  69. 제46항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 결정형 이외에 적어도 하나의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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