KR20210064261A - 파네소이드 x 수용체 작용제의 결정형 - Google Patents

파네소이드 x 수용체 작용제의 결정형 Download PDF

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KR20210064261A
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mammal
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methyl
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KR1020217010822A
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니콜라스 디. 스미스
로버트 맨스필드
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메타크린, 인크.
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Abstract

결정형을 비롯한 파네소이드 X 수용체 작용제, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 제제가 본원에 설명된다.

Description

파네소이드 X 수용체 작용제의 결정형
교차 참조
본원은 그 전체를 본원에서 참고로 인용하는, 2018년 9월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/733,007호의 이익을 청구한다.
발명의 분야
파네소이드 X 수용체 작용제, 이러한 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 의약, 및 파네소이드 X 수용체 활성과 관련된 병태, 질병 또는 질환의 치료에서의 이러한 화합물의 사용 방법이 본원에 기재된다.
파네소이드 X 수용체(FXR)는 간, 장, 신장, 부신 및 지방 조직에서 고도로 발현되는 핵 수용체이다. FXR은 담즙산 합성 및 수송, 지질 대사 및 포도당 항상성 조절과 관련된 다양한 표적 유전자를 조절한다. FXR 작용은 많은 대사 장애, 간 질환 또는 병태, 염증 병태, 위장 질환 또는 세포 증식 질환에 대한 치료 방식이다.
발명의 개요
약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 다형 및 비정질 상을 비롯한 파네소이드 X 수용체 작용제, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드, 및 이의 사용 방법이 본원에 기재된다. 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 뿐 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 용매화물(수화물 포함), 다형 및 비정질 상은 FXR 작용제로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유 동물의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다.
트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형의 제조 방법도 본원에 기재된다. 상기 결정형을 포함하는 약학 조성물, 및 질환 또는 병태의 치료에서 FXR 작용제를 사용하는 방법이 추가로 기재된다.
일구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 기재된다.
다른 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드는 유리 염기인 제1항의 결정형이 기재된다.
다른 구체예에서, 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형이 본원에 기재된다:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 4.4° 2-θ, 13.0° 2-θ, 16.0° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.7° 2-θ, 18.7° 2-θ, 19.3° 2-θ, 20.9° 2-θ, 21.7° 2-θ 및 22.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 178℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
일부 구체예에서, 결정형은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정형은 4.4° 2-θ, 13.0° 2-θ, 16.0° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.7° 2-θ, 18.7° 2-θ, 19.3° 2-θ, 20.9° 2-θ, 21.7° 2-θ 및 22.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정형은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정형은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정형은 약 178℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정형은 비흡습성이다. 일부 구체예에서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정형은 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, 메틸 t-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메탄올/물, 에탄올/물, 니트로메탄, 메틸 이소부틸 케톤, 2-프로판올, 2-프로판올/물, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란/물, 테트라히드로푸란/메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 물, 헵탄 또는 쿠멘, 또는 이들의 조합으로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정형은 에탄올로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정형은 테트라히드로푸란/메틸 t-부틸 에테르로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정형은 용매화되지 않는다. 일부 구체예에서, 결정형은 무수이다.
추가의 구체예에서, 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제에서 선택되는 적어도 1종의 비활성 성분을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기를 포함한다.
다른 구체예에서, 의약에 사용하기 위한, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에 기재된 바의 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형의 치료 유효량을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 대사 병태이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 간 병태이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형은 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 주입, 비강 투여, 진피 투여 또는 눈 투여에 의해 포유 동물에게 투여된다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에 기재된 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 대사 또는 간 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에 기재된 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 구체예에서, 대사 또는 간 병태는 FXR 작용제로 치료 가능하다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 외에, 포유 동물에게 제2 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 간 질환 또는 병태는 알콜성 또는 비알콜성 간 질환이다. 일부 구체예에서, 간 질환 또는 병태는 원발 쓸개관 간경화, 원발 경화 쓸개관염, 담즙 정체, 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구체예에서, 알콜성 간 질환 또는 병태는 지방간(지방증), 간경변 또는 알콜성 간염이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH)이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH)이며, 간 섬유증이 동반된다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 간 섬유증이 없는 비알콜성 지방간염(NASH)이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 간내 담즙 정체 또는 간외 담즙 정체이다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 경화 쓸개관염(PSC), 간경변, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변, 만성 바이러스 간염, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 알콜성 지방간염(ASH), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 쓸개관 간경화(PBC) 또는 담즙성 간경변으로 진단받는다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 비알콜성 지방간염(NASH)으로 진단받는다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 염증의 치료 또는 예방 방법으로서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 경화 쓸개관염(PSC), 간경변, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변, 만성 바이러스 간염, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 알콜성 지방간염(ASH), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 쓸개관 간경화(PBC) 또는 담즙성 간경변으로 진단받는다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 비알콜성 지방간염(NASH)으로 진단받는다. 일부 구체예에서, 간 염증은 위장관 내 염증과 관련된다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 염증성 장 질환으로 진단받는다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 위장 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 위장 질환 또는 병태는 괴사성 장결장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선 유도 장염, 위막성 대장염, 화학요법 유도 장염, 위식도 역류 질환(GERD), 위궤양, 비궤양성 소화불량(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 수술후 염증, 위암화, 이식편대숙주병 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구체예에서, 위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 미분류형 IBS(IBS-U) 또는 담즙산 설사(BAD)이다.
다른 양태에서, FXR 작용제로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유 동물에서의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 외에, 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다.
다른 양태에서, 하기를 포함하는 분무 건조 고체 분산물로서: (a) 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드, 및 (b) 약학적으로 허용되는 중합체; 여기서 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드는 약학적으로 허용되는 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 분무 건조 고체 분산물이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMC-AS M, HPMCAS-L, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit EPO, HPMC E15, HPMC E3, HPMCP-HP55, PVA 및 Soluplus에서 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMC-AS M, Eudragit L100-55, Eudragit L100 및 HPMC E15에서 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 Eudragit L100이다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64이다. 일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 9:1 내지 1:9이다. 일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 4:1 내지 1:3이다. 일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 4:1이다. 일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 1:1이다. 일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 3:7이다. 일부 구체예에서, 분무 건조 고체 분산물은 비수성 용매를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 tert-부탄올, n-프로판올, n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 탄산디메틸, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 1-펜탄올, 메틸 아세테이트, 사염화탄소, 디메틸 설폭시드, 헥사플루오로아세톤, 클로로부탄올, 디메틸 설폰, 아세트산, 시클로헥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이다. 분무 건조 고체 분산물의 일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드는 실질적으로 비정질이다.
다른 양태에서, 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 붕해제, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 윤활제, 1종 이상의 활택제 및 1종 이상의 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분을 더 포함하는, 본원에 기재딘 분무 건조 고체 분산물을 포함하는 약학 제제가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분은 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘, 콜로이드 이산화규소, 만니톨, 크로스포비돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분은 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 약학 제제는 정제 형태이다. 일부 구체예에서, 약학 제제는 캡슐 형태이다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에 기재된 바의 분무 건조 고체 분산물의 치료 유효량을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 대사 병태이다. 일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 간 병태이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물은 포유 동물에게 정맥내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 주입, 비강 투여, 진피 투여 또는 눈 투여에 의해 투여된다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 대사 또는 간 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료 유효량을, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 다른 구체예에서, 대사 또는 간 병태는 FXR 작용제로 치료 가능하다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 외에, 포유 동물에게 제2 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 간 질환 또는 병태는 알콜성 또는 비알콜성 간 질환이다. 일부 구체예에서, 간 질환 또는 병태는 원발 쓸개관 간경화, 원발 경화 쓸개관염, 담즙 정체, 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구체예에서, 알콜성 간 질환 또는 병태는 지방간(지방증), 간경변 또는 알콜성 간염이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH)이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH)이며, 간 섬유증이 동반된다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 간 섬유증이 없는 비알콜성 지방간염(NASH)이다. 일부 구체예에서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 간내 담즙 정체 또는 간외 담즙 정체이다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 경화 쓸개관염(PSC), 간경변, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변, 만성 바이러스 간염, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 알콜성 지방간염(ASH), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 쓸개관 간경화(PBC) 또는 담즙성 간경변으로 진단받는다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 비알콜성 지방간염(NASH)으로 진단받는다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 간 염증의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 경화 쓸개관염(PSC), 간경변, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변, 만성 바이러스 간염, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 알콜성 지방간염(ASH), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 쓸개관 간경화(PBC) 또는 담즙성 간경변으로 진단받는다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 비알콜성 지방간염(NASH)으로 진단받는다. 일부 구체예에서, 간 염증은 위장관 내 염증과 관련된다. 일부 구체예에서, 포유 동물은 염증성 장 질환으로 진단받는다.
다른 양태에서, 포유 동물에서의 위장 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 위장 질환 또는 병태는 괴사성 장결장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선 유도 장염, 위막성 대장염, 화학요법 유도 장염, 위식도 역류 질환(GERD), 위궤양, 비궤양성 소화불량(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 수술후 염증, 위암화, 이식편대숙주병 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 구체예에서, 위장 질환은 과민성 대장 증후군(IBS), 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 미분류형 IBS(IBS-U) 또는 담즙산 설사(BAD)이다.
다른 양태에서, FXR 작용제로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유 동물에서의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 포유 동물에게 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물 외에, 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함한다.
참고에 의한 인용
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 적용 가능하고 관련성이 있는 정도로, 참조로 본 명세서에 통합된다.
도 1은 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기의 1형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 2는 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기의 1형의 열중량 분석(TGA) 열분석도를 도시한다.
도 3은 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기(그래프 오른쪽 여백의 위쪽 트레이스)의 1형의 시차 주사 열량계(DSC) 열분석도를 도시한다.
도 4는 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기의 1형의 2개의 완전한 수착/탈착 사이클에 걸친 중량 측정 증기 수착(GVS) 등온선(동적 증기 수착(DVS) 등온선 플롯)을 도시한다.
도 5는 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기의 1형의 2개의 완전한 수착/탈착 사이클에 대한 중량 측정 증기 수착(GVS) 동역학 플롯(동적 증기 수착(DVS) 질량 플롯)을 도시한다.
도 6은 a) 에탄올 중에서의 숙성에 의해 제조된 것; b)　25℃ 및 97% RH에서 7 일 후; c)　40℃ 및 75% RH에서 7 일 후; 및 d) GVS 후의, 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기(하부 트레이스부터 상부 트레이스까지)의 1형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 7은 a)　에탄올 중에서의 숙성에 의해 제조된 것(상단 좌측); b)　25℃ 및 97% RH에서 7 일 후(하단 우측); 및 c)　40℃ 및 75% RH에서 7 일 후(상단 우측)의, 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기의 1형의 HPLC 크로마토그램을 도시한다.
도 8은 a) 실온에서 밤새 진공 건조된 샘플(상단); b) 습식 샘플(하단)의, 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기의 1B형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 9는 a) 25℃에서 밤새 진공 건조된 샘플(상단); b) 습식 샘플(하단)의, 결정성 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 유리 염기의 1C형의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 도시한다.
도 10은 화합물 1의 1형의 분자 배열을 도시한다. 비수소 원자에 대한 이방성 원자 변위 타원체는 50% 확률 수준에서 나타난다.
발명의 상세한 설명
핵 호르몬 수용체 파네소이드 X 수용체(FXR 또는 핵 수용체 서브패밀리 1, 그룹 H, 멤버 4(NR1H4)로도 알려짐)(OMIM: 603826)는 담즙산 대사에 대한 조절체로서 기능한다. FXR은 부신, 신장, 위, 십이지장, 공장, 회장, 결장, 담낭, 간, 대 식세포, 및 백색 및 갈색 지방 조직을 비롯한 다양한 조직에서 발현되는 리간드 활성화 전사 수용체이다. FXR은 간, 장 및 신장과 같은 담즙산 대사에 참여하는 조직에서 고도로 발현된다. 담즙산은 FXR에 대한 내인성 리간드로서 기능하여, 담즙산의 장내 및 전신 방출이 유전자 발현 네트워크에서 FXR 지향적 변화를 유도한다. 담즙산은 콜레스테롤의 주요 산화 산물이며, 일부 경우에, 장으로 분비될 때 콜레스테롤 흡수를 조절한다. 콜레스테롤을 담즙산으로 전환하는 속도 제한 단계는 사이토크롬 p450 효소 콜레스테롤 7-α-하이드록실라제(CYP7A1)에 의해 촉매되고, 간에서 발생한다. 사이토크롬 p450 효소 스테롤 12-α-하이드록실라제(CYP8B1)는 콜산 생성을 매개하고, 두 가지 1차 담즙산인 콜산과 케노데옥시콜산의 상대적인 양을 결정한다. FXR의 활성화는 간의 작은 이종이량체 파트너(SHP)(핵 수용체 서브패밀리 0, 그룹 B, 멤버 2 또는 NR0B2라고도 함)의 발현 수준과, 마우스에서 섬유 아세포 성장 인자 15(FGF15) 및 인간에서 섬유 아세포 성장 인자 19(FGF19)의 장 발현을 증가시켜, CYP7A1 및 CYP8B1의 전사를 억제할 수 있다. SHP는 CYP7A1 및 CYP8B1 유전자 발현을 조절하는 전사 인자인 간 수용체 상동체(LRH-1) 및 간세포 핵 인자 4알파(HNFa4)를 억제한다. FXR에 의한 CYP8B1 억제는 종 특이적일 수 있으며, FXR 활성화는 일부 경우 인간에서 CYP8B1 발현을 증가시킬 수 있다(Sanyal et al PNAS, 2007, 104, 15665). 일부 경우에, 장에서 방출된 FGF15/19는 간에서 섬유 아세포 성장 인자 수용체 4를 활성화하여, CYP7A1 및 CYP8B1을 억제하는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달 경로를 활성화한다.
일부 구체예에서, 상승된 수준의 담즙산은 인슐린 저항성과 관련되어 있다. 예컨대, 인슐린 저항성은 때때로 혈액으로부터의 포도당 흡수를 감소시키고 간에서 새로운 포도당 생산을 증가시킨다. 일부 경우에, 담즙산의 장 격리는 장 L 세포로부터의 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP1)의 분비를 촉진하여 인슐린 저항성을 향상시키는 것으로 나타났다. GLP-1은 프로글루카곤 유전자의 전사 산물에서 파생된 인크레틴이다. 이는 음식 섭취에 반응하여 방출되고, 식욕과 위장 기능을 조절하고, 췌장으로부터의 인슐린 분비를 촉진한다. GLP-1의 생물학적 활성 형태에는 GLP-1-(7-37) 및 GLP-1-(7-36)NH2가 포함되며, 이는 프로글루카곤 분자의 선택적 절단으로 인해 발생한다. 이러한 경우, 담즙산 생산 감소로 이어지는 FXR의 활성화는 인슐린 저항성 감소와 관련이 있다.
일부 구체예에서, FXR의 활성화는 또한 펩티드 YY(PYY 또는 PYY3-36)와 같은 췌장 폴리펩티드-폴드의 분비와 관련된다. 일부 경우에, 펩티드 YY는 보상 처리에 관여하는 뇌의 영역인 시상 하부 및 뇌간 내에서 뉴런 활동을 조절하는 장 호르몬 펩티드이다. 일부 경우에, 감소된 PYY 수준은 식욕 증가 및 체중 증가와 관련이 있다.
일부 경우에, FXR의 활성화는 간접적으로 혈장 트리글리세리드의 감소로 이어진다. 혈류로부터의 중성 지방의 제거는 지질 단백질 리파아제(LPL) 때문이다. LPL 활성은 이의 활성화제 아포지단백질 CII의 유도에 의해 강화되며, 간에서 억제제 아포지단백질 CIII의 억제는 FXR 활성화시 발생한다.
일부 경우에, FXR의 활성화는 지방 세포 분화 및 기능과 같은 에너지 소비를 추가로 조절한다. 지방 조직은 지방 세포(adipocyte 또는 fat cell)를 포함한다. 일부 경우에, 지방 세포는 갈색 지방 조직(BAT) 또는 백색 지방 조직(WAT)으로 추가로 분화된다. BAT의 기능은 체온을 생성하는 것인 반면, WAT는 지방 저장 조직으로 기능한다.
일부 경우에, FXR은 장에서 널리 발현된다. 일부 경우에, FXR의 활성화가 장에서 FGF19(또는 마우스의 FGF15)의 발현과 분비를 유도하는 것으로 나타났다. FGF19는 담즙산 합성을 조절하고 포도당 대사, 지질 대사 및 에너지 소비에 영향을 미치는 호르몬이다. 일부 경우에, FGF19는 또한 지방 세포 기능 및 분화를 조절하는 것으로 관찰되었다. 실제로, 한 연구에 따르면 고지방 식이를 섭취한 마우스에게 FGF19를 투여하면 에너지 소비가 증가하고 지방 세포 분화 및 기능이 조절되며 체중 증가가 역전되고 인슐린 저항성이 개선된다는 사실이 밝혀졌다(Fu et al., "Fibroblast growth factor 19 increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes." Endocrinology 145:2594-2603 (2004) 참조).
일부 경우에, 장내 FXR 활성은 또한 섭식 동안과 같이 미생물 군집의 과성장을 감소시키는 데 관여하는 것으로 나타났다(Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013). 예컨대, 한 연구에 따르면 FXR의 활성화는 Ang2, iNos 및 Il18과 같은 회장 내 여러 유전자의 발현 증가와 관련이 있으며, 이는 항균 작용을 확립한 것으로 나타났다(Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006).
일부 경우에, FXR은 장의 장벽 기능 및 면역 조절과 관련되어 있다. FXR은 간과 장에서 담즙 염 합성, 수송 및 대사에 관여하는 유전자의 전사를 조절하며, 일부 경우에, 장 염증을 개선하고 장관으로의 박테리아 전좌를 예방하는 것으로 나타났다(Gadaleta et al., Gut. 2011 Apr; 60(4):463-72).
일부 경우에, 담즙산의 과잉 생산 또는 담즙산의 부적절한 수송 및 재순환은 설사를 유발할 수 있다. FXR은 간과 장에서 담즙 염 합성, 수송 및 대사에 관여하는 유전자의 전사를 조절하며, 일부 경우에 설사를 개선할 수 있다(Camilleri, Gut Liver. 2015 May; 9(3): 332-339).
G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(GPBAR2, GPCR19, 담즙산에 대한 막형 수용체 또는 M-BAR 또는 TGR5로도 알려짐)은 담즙산에 대한 세포 표면 수용체이다. 담즙산으로 활성화되면, TGR5는 세포 내 cAMP의 생성을 유도하고, BAT에서 데이오디나제(DIO2)의 활성화로 인해 트리요오도티로닌의 증가를 유발하여 에너지 소비를 증가시킨다.
따라서 일부 구체예에서, 담즙산 합성, 담즙산 순환, 포도당 대사, 지질 대사 또는 인슐린 감수성과 같은 대사 과정의 조절이 FXR의 활성화에 의해 조절된다. 또한, 일부 구체예에서, 담즙산 합성, 담즙산 순환, 포도당 대사, 지질 대사 또는 인슐린 감수성과 같은 대사 과정의 비조절이 당뇨병 또는 당뇨병 관련 병태 또는 장애, 알콜성 또는 비알콜성 간 질환 또는 병태, 장 염증 또는 세포 증식 장애와 같은 질환을 초래한다.
특정 구체예에서, FXR 작용제로서 활성을 갖는 화합물이 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 FXR 작용제는 담즙산, 다른 합성 FXR 리간드 및 기타 천연 FXR 리간드와 구조적으로 구별된다.
일부 구체예에서, 또한 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여함으로써 당뇨병, 비만, 내당능 장애, 이상 지질 혈증 또는 인슐린 저항성과 같은 대사 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 경우에, 화합물은 피험자의 위장관에 투여된다.
추가의 구체예에서, 알콜성 또는 비알콜성 간 질환 또는 병태(예컨대 담즙 정체, 원발 쓸개관 간경화, 지방증, 간경변, 알콜성 간염, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 원발 경화 쓸개관염(PSC) 또는 상승된 간 효소)의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여(예컨대 위장관을 통해)하는 것에 의한 방법이 본원에 개시된다. 추가의 구체예에서, 본원에 개시된 것은 담즙 정체, 간경변, 원발 쓸개관 간경화, 비알콜성 지방간염(NASH), 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 또는 원발 경화 쓸개관염(PSC)의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것에 의한 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 것은 담즙 정체의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것에 의한 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 것은 원발 쓸개관 간경화의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것에 의한 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 것은 NASH의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것에 의한 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 것은 NAFLD의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여하는 것에 의한 방법을 포함한다.
추가의 구체예에서, 본원에 개시된 것은 암과 같은 세포 증식 및/또는 장 질환에서의 염증의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에게 FXR 작용제의 치료 유효량을 투여(예컨대 위장관을 통해)하는 것에 의한 방법을 포함한다.
또 추가의 구체예에서, 본원에 개시된 것은 예컨대 FGF19(마우스의 FGF15) 활성 증가, GLP-1 분비 증가 또는 PYY 분비 증가와 같은, 담즙산 합성, 포도당 대사, 지질 대사, 또는 인슐린 감수성과 같은 대사 과정과 관련된 단백질 또는 유전자 중 하나 이상을 조절하는 FXR 작용제를 포함한다.
트랜스 - N -(3-(1-시클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시- N -(( 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(화합물 1)
본원에 기재된 것은, FXR 작용제 화합물, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(화합물 1)이다. "화합물 1" 또는 "트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드"는 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00001
일부 구체예에서, 화합물 1은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 유리 염기이다. 또한, 화합물 1은 용매화되지 않은 형태 뿐 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물 1의 용매화된 형태는 또한 본원에 개시된 것으로 간주된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 용매화된다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 용매화되지 않는다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고 상대적으로 독성이 없는, 즉 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 그것이 포함된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고, 물질이 개체에게 투여되는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 적절한 음이온과 조합된 치료 활성제의 양이온 형태, 또는 대안적인 구체예에서 적절한 양이온과 조합된 치료 활성제의 음이온 형태로 이루어진 치료 활성제의 형태를 지칭한다. 문헌(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA, 2002.) 약학적 염은 일반적으로 비이온성 종보다 위와 장액에서 더 잘 용해되고 더 빠르게 용해되며, 또한 고체 투여 형태에 유용하다. 또한, 용해도는 종종 pH의 함수이기 때문에, 소화관의 한 부분 또는 다른 부분에서 선택적 용해가 가능하며, 이 능력은 지연 및 지속 방출 거동의 일양태로서 조작될 수 있다. 또한, 염 형성 분자가 중성 형태와 평형을 이룰 수 있기 때문에, 생물학적 막을 통한 통과가 조절될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 구체예에서, 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 화합물을 분리 또는 정제하는 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되고, 용매가 알콜일 때 알콜레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조 또는 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 임의로 용매화되지 않은 형태 뿐 아니라 용매화된 형태로 존재한다.
비정질 화합물 1
일부 구체예에서, 화합물 1은 비정질이다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 비정질 및 무수이다. 일부 구체예에서, 비정질 화합물 1은 결정성의 부족을 나타내는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
화합물 1의 결정형
고체 형태의 변화가 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 미칠 수 있다는 점을 감안할 때, 고체 형태의 약학적 화합물의 식별 및 선택은 복잡하며, 상기 특성은 다른 중요한 약학 특성 중에서 가공, 제제화, 안정성, 생체 이용률, 저장, 취급(예컨대 배송)에서 이익 또는 단점을 제공할 수 있다. 유용한 약학적 고체는 제품 및 투여 방식에 따라 결정성 고체 및 비정질 고체를 포함한다. 비정질 고체는 장기 구조적 질서가 부족한 것이 특징인 반면, 결정성 고체는 구조적 주기성이 특징이다. 원하는 부류의 약학적 고체는 특정 용도에 따라 다르며; 비정질 고체는 때때로 예컨대 향상된 용해 프로파일을 기반으로 선택되는 반면, 결정성 고체는 예컨대 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성에 바람직할 수 있다.
결정성이든 비정질이든, 약학적 화합물의 고체 형태는 단일 성분 및 다중 성분 고체를 포함한다. 단일 성분 고체는 본질적으로 다른 화합물이 없는 약학적 화합물 또는 활성 성분으로 이루어진다. 단일 성분 결정 물질들 사이의 다양성은 잠재적으로 다형성 현상에서 발생할 수 있으며, 여기서 특정 약학적 화합물에 대해 다중 3차원 배열이 존재한다.
특히, 화합물의 결정형이 존재하는지 여부를 선험적으로 예측하는 것은 불가능하며, 이를 성공적으로 제조하는 방법은 말할 것도 없다[예컨대 Braga and Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism," Chem. Commun.:3635-3645(결정 공학과 관련하여 지침이 매우 정확하지 않고 및/또는 다른 외부 요인이 공정에 영향을 미치는 경우, 결과를 예측할 수 없을 수 있음); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement," MRS Bulletin 31:875-879(현재로서는, 가장 단순한 분자라도 관찰 가능한 다형의 수를 계산적으로 예측하는 것이 일반적으로 불가능함); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism," Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); 및 Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism," ACA Transactions 39:14-23(결정 구조, 더 적은 다형 형태를 예측할 수 있는 능력을 어느 정도 확신을 가지고 진술할 수 있기 전에, 여전히 많은 것을 배우고 수행해야 함) 참조].
다양한 가능한 고체 형태는 주어진 약학적 화합물에 대한 물리적 및 화학적 특성의 잠재적 다양성을 생성한다. 고체 형태의 발견과 선택은 효과적이고 안정적이며 시장성 있는 의약품 개발에 매우 중요하다.
트랜스 - N -(3-(1-시클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시- N -(( 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(화합물 1)의 결정 1형
일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(화합물 1)는 결정성이다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(b) 4.4° 2-θ, 13.0° 2-θ, 16.0° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.7° 2-θ, 18.7° 2-θ, 19.3° 2-θ, 20.9° 2-θ, 21.7° 2-θ 및 22.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
(c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
(d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
(e) 약 178℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도;
(f) 비흡습성; 또는
(g) 이들의 조합.
일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 (a) 내지 (f)에서 선택되는 특성 중 적어도 2개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 (a) 내지 (f)에서 선택되는 특성 중 적어도 3개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 (a) 내지 (f)에서 선택되는 특성 중 적어도 4개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 (a) 내지 (f)에서 선택되는 특성 중 적어도 5개를 갖는 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 특성 (a) 내지 (f)를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 4.4° 2-θ, 13.0° 2-θ, 16.0° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.7° 2-θ, 18.7° 2-θ, 19.3° 2-θ, 20.9° 2-θ, 21.7° 2-θ 및 22.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA) 열분석도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 약 178℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 비흡습성이다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, 메틸 t-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메탄올/물, 에탄올/물, 니트로메탄, 메틸 이소부틸 케톤, 2-프로판올, 2-프로판올/물, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란/물, 테트라히드로푸란/메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 물, 헵탄 또는 쿠멘, 또는 이들의 조합으로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 에탄올로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 테트라히드로푸란/메틸 t-부틸 에테르로부터 얻어진다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 용매화된다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 용매화되지 않는다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 수화된다. 일부 구체예에서, 결정성 화합물 1은 무수이다.
결정형의 제조
일부 구체예에서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(화합물 1)의 결정형은 실시예에 개략 설명한 대로 제조된다. 본원에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 다양할 수 있음에 유의한다.
특정 구체예에서, 하기를 포함하는, 화합물 1의 결정형을 제조하는 방법이 본원에 제공된다: 1) 화합물 1을 제1 온도(예컨대, 실온)에서 용매에 현탁시키는 단계; 2) 생성된 혼합물을 숙성 챔버에 넣어 실온과 제2 온도(예컨대 50℃) 사이를 일정 시간 및 일정 빈도(예컨대 각 온도에서 5 일, 4 시간) 동안 순환시키는 단계; 3) 고체가 일정 시간에 존재하면, 고체를 수집하는 단계; 및 4) 임의로 수집된 고체를 건조시키는 단계. 특정 구체예에서, 본원에는 하기를 포함하는, 화합물 1의 고체 형태를 제조하는 방법이 제공된다: 1) 용매 중 화합물 1의 포화 용액을 약 60℃에서 얻는 단계; 2) 약 60℃에서 포화 용액에 반용매를 첨가하는 단계; 3) 약 5℃로 냉각하는 단계; 및 4) 임의로 흡입 여과에 의해 고체를 수집하는 단계; 및 5) 임의로 진공 건조하는 단계.
또 다른 구체예에서, 결정성 화합물 1은 실질적으로 순수하다. 특정 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정성 화합물 1에는 다른 고체 형태, 예컨대 비정질 고체가 실질적으로 없다. 특정 구체예에서, 실질적으로 순수한 결정성 화합물 1의 순도는 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 98.5% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상이다.
화합물 1 공결정
공결정은 비이온 상호작용에 의해 결정 격자에서 함께 결합된 2종 이상의 비휘발성 화합물의 결정성 분자 복합체이다. 약학적 공결정은 치료 화합물, 예컨대 화합물 1 및 1종 이상의 비휘발성 화합물(들)의 공결정이다. 약학적 공결정 중 1종 이상의 비휘발성 화합물은 전형적으로 비독성의 약학적으로 허용되는 분자, 예컨대 식품 첨가제, 방부제, 약학적 부형제 또는 기타 API에서 선택된다. 일부 구체예에서, 본원에는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제에서 선택되는 1종 이상의 불활성 성분을 포함하는 공결정이 제공된다. 일부 구체예에서, 공결정은 고체 상태 분쇄 및 용매-액적 분쇄와 같은 고체 상태 방법을 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 공결정은 고처리량 스크리닝을 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 공결정은 용액 기반 결정화를 사용하여 제조된다. 일부 구체예에서, 공결정 형성은 생성된 고체 형태의 물리적 특성, 예컨대 용해도, 용해 속도, 생체 이용률, 물리적 안정성, 화학적 안정성, 유동성, 파단성 또는 압축성을 향상시킨다. 일부 구체예에서, 화합물 1은 상이한 반대 분자(counter-molecule)를 갖는 상이한 공결정을 형성하고, 이들 공결정 중 일부는 향상된 용해도 또는 안정성을 나타낸다. 일부 구체예에서, 화합물 1의 약학적 공결정은 화합물 1의 생체 이용률 또는 안정성 프로파일을 증가시킨다.
적절한 용매
인간과 같은 포유류에 투여할 수 있는 치료제는 규제 지침에 따라 제조해야 한다. 이러한 정부 규제 지침을 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)이라고 한다. GMP 가이드라인은 예컨대 최종 제품의 잔류 용매 양과 같은 활성 치료제의 허용가능한 한 오염 수준을 설명한다. 바람직한 용매는 GMP 시설에서 사용하기에 적절하고 산업 안전 문제와 일치하는 용매이다. 용매의 범주는 예컨대 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (2005년 11월)에 정의되어 있다.
용매는 세 가지 클래스로 분류된다. 클래스 1 용매는 독성이 있으므로 피해야 한다. 클래스 2 용매는 치료제 제조 중에 사용이 제한되는 용매이다. 클래스 3 용매는 독성 가능성이 낮고 인체 건강에 대한 위험이 낮은 용매이다. 클래스 3 용매에 대한 데이터에 따르면, 급성 또는 단기 연구에서는 독성이 적고 유전 독성 연구에서는 음성이다.
피해야 하는 클래스 1 용매는 하기를 포함한다: 벤젠; 사염화탄소; 1,2-디클로로에탄; 1,1-디클로로에텐; 및 1,1,1-트리클로로에탄.
클래스 2 용매의 예는 하기이다: 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 피리딘, 설폴란, 테트랄린, 톨루엔, 1,1,2-트리클로로에텐 및 크실렌.
낮은 독성을 보유하는 클래스 3 용매는 하기를 포함한다: 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 쿠멘, 디메틸 설폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란.
활성 약학 성분(API)의 잔류 용매는 API의 제조에서 비롯된다. 일부 경우에, 실제 제조 기술로 용매가 완전히 제거되지 않는다. API 합성을 위한 용매의 적절한 선택은 수율을 향상시키거나, 결정 형태, 순도 및 용해도와 같은 특성을 결정할 수 있다. 따라서 용매는 합성 공정에서 중요한 파라미터이다.
일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 유기 용매(들)를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 클래스 3 용매이다. 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 조성물은 잔류량의 클래스 3 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 아세트산, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 쿠멘, 디메틸 설폭시드, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 2-메틸-1-프로판올, 펜탄, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 프로필 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 클래스 3 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸메틸에테르, 헵탄, 이소프로판올 및 에탄올에서 선택된다.
특정 용어
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 다음 용어는 다음과 같은 정의를 갖는다. 용어 "포함" 뿐 아니라, "포함한다" 및 "포함된다"와 같은 같은 다른 형태의 사용도 제한되지 않는다. 본원에 사용된 섹션 제목은 구성 목적으로만 사용되며, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 사용된 제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "허용되는"은 치료되는 피험체의 일반적인 건강에 지속적인 해로운 영향이 없음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는, 단지 예로서 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 확장하는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 작용제, 부분 작용제, 역작용제, 길항제, 분해제 또는 이들의 조합의 상호작용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 조절제는 작용제이다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위에 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장 내 경로, 비경구 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 혈관 내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 본원에 기재된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여" 등은 선택되는 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 제제가 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동시에 또는 다른 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 투여되는 충분한 양의 제제 또는 화합물을 지칭하며, 이는 치료 중인 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 것이다. 결과에는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 기타 원하는 변경이 포함된다. 예컨대, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효"량은 임의로 용량 상승 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 원하는 효과의 효능 또는 지속 기간을 증가시키거나 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 시스템에 대한 다른 치료제의 효과를 효능 또는 지속 기간에 있어서 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "향상 유효량"은 원하는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학적 조합"은 1종 이상의 활성 성분의 혼합 또는 배합으로부터 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 보조제가 둘다 단일 실체 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 활성 성분, 예컨대 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 보조제가 특정 개입 시간 제한없이 일제히, 동시에 또는 순차적으로 별도의 실체로서 환자에게 투여되며, 이러한 투여는 환자의 체내에서 두 화합물의 유효 수준을 제공함을 의미한다. 후자는 칵테일 요법, 예컨대 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로 사용된다.
용어 "피험체" 또는 "환자"는 포유 동물을 포함한다. 포유 동물의 예에는 포유 동물 부류의 구성원: 인간, 침팬지와 같은 비인간 영장류 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 쥐, 생쥐 및 기니피그 등과 같은 설치류를 포함한 실험실 동물이 포함된다. 일양태에서, 포유 동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상의 완화, 경감 또는 개선, 추가 증상의 예방, 질환 또는 병태의 억제, 예컨대 질환 또는 병태의 발달 정지, 질환 또는 병태의 완화, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태로 인한 병태의 완화, 또는 예방적 및/또는 치료적으로의 질환 또는 병태의 증상 중단을 포함한다.
약학 조성물
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1은 약학 조성물로 제제화된다. 약학 조성물은, 약학적으로 사용되는 제제로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 사용하여, 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 다르다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 이러한 개시를 위해 본원에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1은 약학 조성물에서 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 투여된다. 본원에 기재된 화합물 1 및 이의 약학 조성물의 투여는 작용 부위에 화합물을 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 방법에는 장 경로(경구, 위 또는 십이지장 공급 튜브, 직장 좌약 및 직장 관장 포함), 비경구 경로(동맥 내, 심장 내, 피내, 십이지장 내, 골수 내, 근육 내, 골내, 복강 내, 척추강 내, 혈관 내, 정맥 내, 유리체 내, 경막 외 및 피하를 비롯한 주사 또는 주입), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 협측 및 국소(피하, 피부, 관장, 점안액, 점이액, 비강 내, 질 포함) 투여가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 가장 적절한 경로는 예컨대 수용자의 병태 및 질환에 따라 달라질 수 있다. 단지 예로서, 화합물 1은 치료를 필요로 하는 부위에, 예컨대 수술 중 국소 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 적용, 주사, 카테터 또는 임플란트에 의해 국소 투여될 수 있다. 투여는 또한 병든 조직 또는 기관의 부위에 직접 주사할 수 있다.
일부 구체예에서, 경구 투여에 적절한 화합물 1 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 별개의 단위로; 분말 또는 과립으로; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공된다. 일부 구체예에서, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공된다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐 뿐 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적절한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하고, 임의로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 정제는 코팅되거나 스코어링되고, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 그러한 투여에 적절한 용량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 일부 구체예에서, 안정화제가 첨가된다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해, 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화된다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예컨대 앰플 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제를 함유할 수 있다. 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있으며, 분말 형태로 또는 멸균 액체 담체, 예컨대, 사용 직전 식염수 또는 멸균된 무발열원 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 설명된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제 또는 제제를 함유할 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 알약 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기반의 활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 특별히 언급된 성분에 더하여, 본원에 기재된 조성물은 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있음을 이해해야하며, 예컨대 경구 투여에 적절한 것은 향미제를 포함할 수 있다 .
화합물 1 분무 건조 분산물 제제
본원에 기재된 일부 구체예에서, 화합물 1 약학 조성물은 분무 건조 분산물 제제이다. 일부 구체예에서, 하기를 포함하는 분무 건조 고체 분산물로서: (a) 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드, 및 (b) 약학적으로 허용되는 중합체; 여기서 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드는 약학적으로 허용되는 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 분무 건조 고체 분산물이 본원에 기재된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMC-AS M, HPMCAS-L, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit EPO, HPMC E15, HPMC E3, HPMCP-HP55, PVA 및 Soluplus에서 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMC-AS M, Eudragit L100-55, Eudragit L100 및 HPMC E15에서 선택된다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64이다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP 30이다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMC-AS M이다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 Eudragit L100-55이다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 Eudragit L100이다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 중합체는 HPMC E15이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 9:1 내지 1:9이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 7:1 내지 1:7이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 5:1 내지 1:5이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 4:1 내지 1:3이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 2:1 내지 1:2이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 4:1이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 3:1이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 2:1이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 1:1이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 1:2이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 3:7이다. 일부 구체예에서, 화합물 1 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 1:3이다. 일부 구체예에서, 분무 건조 고체 분산물은 비수성 용매를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 tert-부탄올, n-프로판올, n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 탄산디메틸, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 1-펜탄올, 메틸 아세테이트, 사염화탄소, 디메틸 설폭시드, 헥사플루오로아세톤, 클로로부탄올, 디메틸 설폰, 아세트산, 시클로헥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 여기서 메탄올에 대한 디클로로메탄의 중량비는 4/1이다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 여기서 메탄올에 대한 디클로로메탄의 중량비는 7/3이다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 여기서 메탄올에 대한 디클로로메탄의 중량비는 3/2이다. 일부 구체예에서, 비수성 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물이고, 여기서 메탄올에 대한 디클로로메탄의 중량비는 1/1이다. 분무 건조 고체 분산물의 일부 구체예에서, 화합물 1은 실질적으로 비정질이다.
다른 양태에서, 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 붕해제, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 윤활제, 1종 이상의 활택제 및 1종 이상의 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분을 더 포함하는 본원에 기재된 분무 건조 고체 분산물을 포함하는 약학 제제가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분은 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘, 콜로이드 이산화규소, 만니톨, 크로스포비돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분은 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드 이산화규소로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 약학 제제는 정제 형태이다. 일부 구체예에서, 약학 제제는 캡슐 형태이다.
투여 방법 및 치료 요법
일구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 FXR 작용제의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 포유 동물에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용된다. 이러한 치료가 필요한 포유 동물에서의 본원에 기재된 질환 또는 병태 중 어느 것의 치료 방법은, 상기 포유 동물에게 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사산물, 프로드러그 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 치료 유효량으로 포함하는 약학 조성물의 투여를 수반한다.
추가의 치료제와 함께 FXR 작용제를 투여하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 추가의 치료제는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는 병태, 알콜성 또는 비알콜성 간 질환, 염증 관련 장 병태 또는 세포 증식 질환의 치료를 위한 치료제를 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 요법 치료를 위해 투여된다. 특정 치료 적용에서, 조성물은 질환 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로, 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이 사용에 효과적인 양은 질환 또는 병태의 중증도 및 과정, 이전 치료, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 임의로 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하나 이에 제한되지 않는 방법에 의해 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질병, 질환 또는 병태에 민감하거나 그렇지 않으면 위험이 있는 환자에게 투여된다. 그러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이 사용에 대한 유효량은 질병, 질환 또는 병태의 심각성과 과정, 이전 치료, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 일양태에서, 예방적 치료는 치료 중인 질환의 적어도 하나의 증상을 이전에 경험하고 현재 진정된 포유 동물에게 화합물 1을 포함하는 약학 조성물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 질환 또는 병태의 증상의 복귀를 방지하기 위해 투여하는 것을 포함한다.
환자의 병태가 개선되지 않는 특정 구체예에서, 의사의 재량에 따라, 화합물 1은 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 개선 또는 달리 제어 또는 제한하기 위해, 환자의 일생 동안을 포함하여 연장된 기간 동안 투여된다
환자의 상태가 개선되는 특정 구체예에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다(즉, "휴약기"). 특정 구체예에서, 휴약기의 길이는 2 일 내지 1 년이며, 단지 예로서 예컨대 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일 또는 28 일 이상을 포함한다. 휴약기 동안의 용량 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%를 포함하여 10%-100%이다.
환자의 병태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 특정 구체예에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘다는 증상의 함수로서 개선된 질병, 질환 또는 병태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나, 특정 구체예에서, 환자는 증상의 재발시 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 해당하는 주어진 제제의 양은 특정 화합물, 질병 병태 및 그 중증도, 치료가 필요한 피험체 또는 숙주의 정체성(예컨대 체중, 성별)과 같은 요인에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고, 예컨대 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 피험체 또는 숙주를 포함하는 케이스를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 통상적으로 1 일에 0.01 mg-5000 mg 범위이다. 일양태에서, 성인 인간 치료에 사용되는 용량은 1 일에 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일구체예에서, 원하는 용량은 편리하게 단일 용량으로, 또는 동시에 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예컨대 1 일에 2, 3, 4개 또는 그 이상의 하위 용량으로 제공된다.
일구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 적절한 1 일 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 1 일 투여량 또는 투여 형태 중 활성제의 양은 개별 치료 요법과 관련하여 다수의 변수에 기초하여 본원에 표시된 범위보다 낮거나 높다. 다양한 구체예에서, 1 일 및 단위 투여량은 사용된 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 피험체의 요구 사항, 치료할 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 변수에 따라 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50 및 ED50의 결정을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정된다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비율로 표시된다. 특정 구체예에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간을 포함하는 포유 동물에서 사용하기 위한 치료적으로 유효한 1 일 투여량 범위 및/또는 치료적으로 유효한 단위 투여량을 제제화하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물의 1 일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 구체예에서, 1 일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변한다.
전술한 양태 중 임의의 것에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량이 다음과 같은 추가 구체예가 있다: (a) 포유 동물에게 전신 투여되고; 및/또는 (b) 포유 동물에게 경구 투여되고; 및/또는 (c) 포유 동물에게 정맥 내 투여되고; 및/또는 (d) 포유 동물에게 주사에 의해 투여되고; 및/또는 (e) 포유 동물에게 국소 투여되고; 및/또는 (f) 포유 동물에게 비전신적으로 또는 국소적으로 투여된다.
전술한 양태 중 임의의 것에서, (i) 화합물이 1 일 1 회 투여되거나; 또는 (ii) 화합물이 1 일 동안 다수 회 포유 동물에게 투여되는 추가 구체예를 포함하여, 유효량의 화합물 1의 단일 투여를 포함하는 추가 구체예가 있다.
전술한 양태 중 임의의 것에서, 화합물 1의 유효량의 다중 투여를 포함하는 추가 구체예가 있으며, 여기에는 (i) 화합물이 연속적으로 또는 간헐적으로 단일 용량으로 투여되는; (ii) 다중 투여 사이의 시간은 6 시간마다인; (iii) 화합물은 8 시간마다 포유 동물에게 투여되는; (iv) 화합물은 12 시간마다 포유 동물에게 투여되는; (v) 화합물은 24 시간마다 포유 동물에게 투여되는 추가의 구체예가 포함된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 상기 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서는 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기가 끝나면 화합물 투여가 재개된다. 일구체예에서, 휴약기의 길이는 2 일에서 1 년까지 다양하다.
특정 경우에, 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것이 적절하다.
일구체예에서, 화합물 1의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상된다(즉, 보조제는 그 자체로 최소 치료 이익을 갖지만, 다른 치료제와 조합하여 환자에 대한 전체 치료 이익이 향상됨). 또는, 일부 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료 이익을 갖는 다른 제제(치료 요법도 포함함)와 함께 투여함으로써, 환자가 경험하는 이점이 증가된다.
하나의 특정 구체예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제2 치료제와 공동 투여되며, 여기서 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 제2 치료제는 치료되는 질병, 질환 또는 병태의 상이한 양태를 조절하여, 치료제 단독 투여보다 더 큰 전반적인 이점을 제공한다.
실시예
약어 목록
상기 및 본 발명의 설명 전체에서 사용된 바와 같이, 다음 약어는 달리 표시되지 않는 한, 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
Bn 벤질
BOC 또는 Boc tert-부틸 카르바메이트
t-Bu tert-부틸
Cy 시클로헥실
DCE 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl)
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
DIPEA 또는 DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸설폭시드
equiv 당량(들)
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
I. 화학적 합성
달리 언급하지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 받은 대로 사용하였다. 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형을 위해, 무수 용매 및 오븐 건조된 유리 제품을 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 대략적인 것이며, 최적화되지 않았다. 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피(TLC)는 달리 명시되지 않는 한, 실리카겔 상에서 수행하였다.
실시예 1: 비정질 화합물 1의 제조
Figure pct00002
단계 1: 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔
1,4-디옥사-스피로[4,5]덱-7-엔-8-보론산 피나콜 에스테르(25.0 g, 93.9 mmol), 4-요오도-2-메틸아니솔(28.0 g, 113 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(1.38 g, 1.89 mmol), 디옥산(470 mL) 및 1 M Na2CO3(282 mL, 282 mmol)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 2.5 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2Х500 mL)로 세정하였다. 수층을 EtOAc(200 mL)로 역추출하였다. 배합된 EtOAc 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 0-5% EtOAc) 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔(19.9 g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.21-7.16 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.32 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.77 (t, 2H); LCMS: 261.1 [M+H]+.
단계 2: 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸
탄소상 팔라듐(10 중량%, 8.08 g, 7.59 mmol)을 N2 하에서 실온에서 EtOAc(300 mL) 중 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-7-엔(19.8 g, 76.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. N2 입구를 H2의 벌룬으로 교체하였다. 반응물을 4.5 시간 동안 교반하고, EtOAc로 셀라이트를 통해 여과한 후, 농축시켜 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(18.2 g; 13% 케톤 함유)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.00-6.95 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 4H); LCMS: 263.1 [M+H]+.
단계 3: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥사논
포름산(96%, 14 mL, 356 mmol), 그 다음 물(2.20 mL, 122 mmol)을 N2 하에서 실온에서 톨루엔(60 mL) 중 8-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(18.2 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 120℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 200 mL의 H2O 및 200 mL의 톨루엔에 부었다. 톨루엔층을 200 mL의 H2O, 그 다음 200 mL의 포화 NaHCO3으로 세정하였다. 수층을 100 mL의 톨루엔으로 역추출하였다. 배합된 톨루엔 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥사논(15.5 g, 2 단계에 걸쳐)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.08-7.03 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H); LCMS: 219.0 [M+H]+.
단계 4: 1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)시클로헥실)-2-메틸벤젠
N2 하의 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(35.74 g, 104.3 mmol) 및 THF(260 mL)의 혼합물을 얼음/염수 욕 중에서 -2.2℃로 냉각시켰다. 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 2 M, 50 mL, 100 mmol)을 THF로 린싱(5 mL)하면서 12 분에 걸쳐 부가 깔때기(내부 온도 ≤0.6℃)를 통해 적가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥사논(14.5 g, 66.6 mmol)을 5 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다(7.3℃까지 발열). 잔류 시클로헥사논을 THF(20 mL)와 함께 반응물에 린싱하였다. 반응물을 25 분 동안 0℃에서 교반한 후, 400 mL의 H2O 및 400 mL의 톨루엔에 부었다. 톨루엔층을 400 mL의 H2O로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 0-5% EtOAc) 1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)시클로헥실)-2-메틸벤젠(15.6 g, 95%)을 연한 금색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 6.99-6.94 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 2H); LCMS: 247.1 [M+H]+.
단계 5: 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥산카르발데히드
포름산(96%, 12.5 mL, 331 mmol), 그 다음 물(2.5 mL, 139 mmol)을 N2 하에서 톨루엔(130 mL) 중 1-메톡시-4-(4-(메톡시메틸렌)시클로헥실)-2-메틸벤젠(16.05 g, 65.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 120℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 350 mL의 EtOAc 및 350 mL의 H2O에 부었다. 유기층을 350 mL의 H2O로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥산카르발데히드(15.05 g)를 입체 이성체의 1:1 혼합물로서 얻었다.
단계 6: 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥산카르발데히드
수성 수산화나트륨(3.2 M, 31 mL, 99 mmol)을 실온에서 단계 5로부터의 미정제 혼합물(14.68 g, 63.19 mmoL), 톨루엔(60 mL) 및 에탄올(250 mL)에 첨가하였다. 반응물을 5.5 시간(NMR에 의해 모니터링된 평형) 동안 교반한 후, 350 mL의 H2O 및 350 mL의 EtOAc에 부었다. 유기층을 350 mL의 H2O로 세정하고, 수층을 150 mL의 EtOAc로 역추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 0-5% EtOAc) 트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥산카르발데히드(10.17 g, 69%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H); LCMS: 233.0 [M+H]+.
단계 7: 3-요오도-N-(( 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)아닐린
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.74 g, 17.6 mmol)를 N2 하에서 실온에서 트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥산카르발데히드(2.56 g, 11.0 mmol), 3-요오도아닐린(2.56 g, 11.7 mmol), 아세트산(1.3 mL, 23 mmol) 및 디클로로에탄(45 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80 분 동안 교반하고, 50 mL의 포화 NaHCO3에 붓고, 50 mL의 EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 50 mL의 포화 NaHCO3로 세정하고, 50 mL의 염수로 세정하였다. 수층을 배합하고, 25 mL의 EtOAc로 역추출하였다. 배합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 0-5% EtOAc) 3-요오도-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)아닐린(4.43 g, 88%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.86-6.77 (m, 3H), 6.57 (d, 1H), 5.92 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.14-1.00 (m, 2H); LCMS: 436.4 [M+H]+.
단계 8: 트랜스 -4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-요오도페닐)- N -(( 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드
트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로헥산카르보닐 클로라이드(톨루엔 중 74 mg/mL, 43 mL, 11.49 mmol)를 3-요오도-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)아닐린(3.32 g, 7.63 mmol), 피리딘 (2.5 mL, 31 mmol) 및 톨루엔(15 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 분 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 세정(50 mL의 H2O, 50 mL의 포화 NaHCO3, 그 다음 50 mL의 염수)하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 0-10% EtOAc) 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-요오도페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(4.05 g, 79%)를 백색 폼으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.76 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 6H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.49-1.21 (m, 5H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.92-0.76 (m, 11H), -0.01 (s, 6H); LCMS: 676.6 [M+H]+.
단계 9: 트랜스 -4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(( 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)- N -(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로헥산카르복사미드
비스(피나콜레이토)이붕소(1.42 g, 5.59 mmol), 아세트산칼륨(1.45 g, 14.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(135 mg, 0.18 mmol) 및 톨루엔(23 mL)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시켰다. 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-요오도페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(2.50 g, 3.70 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 2 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 3.5 시간 동안 115℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 75 mL의 EtOAc로 희석시켰다. 유기물을 포화 NaHCO3(2Х75 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 밤새 고진공에서 건조시켜 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로헥산카르복사미드(2.99 g, 120% 미정제 생성물)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.78 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.45 (m, 3H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 6H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 14H), 1.24-1.10 (m, 2H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); LCMS: 676.6.
단계 10: 트랜스 -4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)- N -(3-(1-시클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)- N -(( 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드
4-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸(65 mg, 0.35 mmol), 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)-N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)시클로헥산카르복사미드(163 mg, 0.20 mmol), Cs2CO3(196 mg, 0.60 mmol), Pd(dppf)Cl2, DMF(2 mL) 및 H2O(20 ㎕)의 혼합물을 3 진공/N2 사이클로 탈기시키고, 110 분 동안 80℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 20 mL의 포화 NaHCO3에 붓고, EtOAc(2Х20 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 20 mL의 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트) 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(63 mg, 48%)를 백색 폼으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 4H), 3.64-3.45 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 6H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 3H), 1.36-1.22 (m, 2H), 1.12-0.95 (m, 6H), 0.89-0.74 (m, 11H), -0.03 (s, 6H); LCMS: 656.6 [M+H]+.
단계 11: 트랜스 - N -(3-(1-시클로프로필-1 H -피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시- N -(( 트랜스 -4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(화합물 1)
수성 염산(6 N, 0.13 mL, 0.78 mmol)을 0℃에서 트랜스-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(62 mg, 0.095 mmol), 메탄올(0.5 mL) 및 테트라히드로푸란(0.5 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 40 분 동안 교반하고, 20 mL의 냉 포화 NaHCO3에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 20 mL의 포화 NaHCO3으로 세정하고, 20 mL의 염수로 세정하였다. 제1 수성 세정물을 20 mL의 EtOAc로 역추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여(DCM 중 0-7% MeOH) 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드(화합물 1)(50 mg, 98%)를 회백색 폼으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 6H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.11-0.95 (m, 6H), 0.81-0.67 (m, 2H); LCMS: 542.5 [M+H]+.
실시예 2: 결정성 화합물 1(에탄올 중 숙성에 의한 1형)의 제조
비정질 화합물 1(750 mg)을 에탄올(5 mL)에 현탁시키고, 실온에서 2.5 시간 동안 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과하고, XRPD로 분석하여 비정질임이 나타났다. 비정질 고체를 에탄올(5 mL)에 재현탁하고, 숙성 챔버에 두어 5 일 동안 (각 온도에서 4 시간) 실온과 50℃ 사이를 순환시켰다. 생성된 고체를 흡입에 의해 여과하고 밤새 진공 건조하여 결정성 화합물 1, 1형을 얻었다.
실시예 3: 화합물 1(1B형)의 제조
비정질 화합물 1(약 500 mg)을 칭량하고, THF(10 vol)에 현탁하여 탁한 용액을 얻었다. 추가의 비정질 화합물 1(100 mg)을 첨가하고, 더 진한 현탁액이 관찰되었다. 25℃에서 4 일 동안 숙성시켰다. 백색 현탁액이 관찰되었고, 중력에 의해 여과하고 공기 건조시켰다. 고체를 습식으로 분석하였다. 또한, 분취액을 취하여 25℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 이 자료도 특성화하였다.
실시예 4: 화합물 1(1C형)의 제조
비정질 화합물 1(약 500 mg)을 칭량하고, 50℃에서 1,4-디옥산(15 vol)에 용해시켰다. 헵탄(10 vol)을 실온에서 첨가하여 탁한 용액을 얻었고, 이를 4℃에 밤새 두었다. 백색 현탁액이 관찰되었고, 중력에 의해 여과하고 공기 건조시켰다. 고체를 습식으로 분석하였다. 또한, 분취액을 취하여 25℃에서 밤새 진공 건조시켰다. 이 자료도 특성화하였다.
II. 화합물의 특성화
실시예 5: X선 분말 회절(XRPD)
X선 분말 회절 패턴은 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), θ-2θ 고니오미터 및 V4의 발산 및 수신 슬릿, Ge 모노크로메이터 및 Lynxeye 검출기를 사용하여 Bruker D8 회절계에서 수집하였다. 이 장비는 인증된 커런덤 표준(NIST 1976)을 사용하여 성능을 확인하였다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1이었으며, 데이터는 Diffrac Plus EVA v15.0.0.0을 사용하여 분석 및 제공하였다.
샘플은 수령된 분말을 사용하여 평판 시편으로서 주변 조건 하에서 실행하였다. 샘플을 연마된 제로 배경(510) 실리콘 웨이퍼로 절단된 공동에 조심스럽게 패킹하였다. 샘플을 분석 중에 자체 평면에서 회전시켰다. 데이터 수집을 위한 파라미터는 다음과 같았다: 각도 범위 2∼42 ° 2θ; 스텝 크기 0.05 ° 2θ; 수집 시간 0.5 초/단계.
화합물 1의 1형의 XRPD 분석(도 1)은 유리 염기의 1형이 결정성임을 보여 주었다. 해당 피크 목록은 아래 표에 나와 있다.
화합물 1의 1B형의 XRPD 분석(도 8)은 유리 염기의 1B형이 결정성임을 보여 주었다. 1B형 XRPD 주사는 1형의 주요 특징을 나타내지만, 더 높은 2θ 각도에서 약간의 이동을 보였다.
화합물 1의 1C형의 XRPD 분석(도 9)은 유리 염기의 1C형이 결정성임을 보여 주었다. 1C형 XRPD 주사는 1형의 주요 특징을 나타내지만, 더 높은 2θ 각도에서 약간의 이동을 보여준다.
실시예 6: 단결정 X선 회절
데이터는 Oxford Cryosystems Cobra 냉각 장치가 장착된 Oxford Diffraction Supernova Dual Source, 제로에서 Cu, Atlas CCD 회절계에서 수집하였다. 데이터는 CuKα 방사선을 사용하여 수집하였다. 구조는 통상적으로 SHELXS 또는 SHELXD 프로그램을 사용하여 해결하고, Bruker AXS SHELXTL 제품군(V6.10)의 일부인 SHELXL 프로그램으로 보정하였다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소에 부착된 수소 원자를 기하학적으로 배치하였고, 라이딩 등방성 변위 파라미터로 보정하도록 하였다. 헤테로 원자에 부착된 수소 원자는 푸리에 합성 차이에 위치하며, 등방성 변위 파라미터로 자유롭게 보정하도록 하였다.
에멀젼 제제로부터의 결정을 사용하여, 화합물 1의 1형의 단결정 구조를 수집하였다. 화합물 1의 1형은 최종 R1[I> 2σ(I)] = 6.17%인 삼사정계, 공간군 P-1에서 결정화된다. 구조 데이터는 화합물 1의 1형이 트랜스-트랜스 이성질체임을 보여준다. 결정 데이터는 아래 표 1에 요약되어 있다.
Figure pct00003
데이터 수집 및 구조 개선은 아래 표 2에 요약되어 있다.
Figure pct00004
비대칭 단위는 둘다 무질서 영역을 나타내는 화합물 1의 1형의 두 분자를 나타낸다. 비대칭 단위는 둘다 무질서 영역을 나타내는 화합물 1의 1형의 두 분자를 나타낸다(도 10).
실시예 7: 편광 현미경(PLM)
결정도(복굴절)의 존재는 이미지 캡처용 디지털 비디오 카메라가 장착된 Leica LM/DM 또는 Nikon SMZ1500 편광 현미경을 사용하여 결정하였다. 소량의 각 샘플을 유리 슬라이드에 놓고, 침지 오일에 장착하고, 유리 슬립으로 덮고 개별 입자를 가능한 한 분리하였다. 샘플을 λ 가색 필터에 결합된 부분 편광과 적절한 배율로 관찰하였다.
화합물 1의 1형의 PLM 분석은 최대 150 ㎛(길이) 크기의 응집된 프리즘 결정을 나타냈다.
실시예 8: 열중량 분석(TGA)
TGA 데이터는 16 위치 자동 샘플러가 장착된 TA 기기 Q500 TGA 상에서 수집하였다. 기기는 인증된 Alumel 및 Nickel을 사용하여 온도를 보정하였다. 통상적으로 5-10 mg의 각 샘플을 무게가 측정된 알루미늄 DSC 팬에 로딩하고, 주변 온도로부터 350℃까지 10℃/분으로 가열하였다. 60 mL/min의 질소 퍼지를 샘플 위에 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 v2.5.0.256에 대한 Advantage 및 Thermal Advantage v5.5.3이었으며, 데이터는 Universal Analysis v4.5A를 사용하여 분석하였다.
화합물 1의 1형의 TGA(도 2)는 분해 전에 중량 손실을 나타내지 않았다(약 300℃에서 시작됨).
실시예 9: 시차 주사 열량계(DSC)
DSC 데이터는 50 위치 자동 샘플러가 장착된 TA Instruments Q2000 상에서 수집되었다. 열용량 보정은 사파이어를 사용하여 수행했으며, 에너지 및 온도 보정은 인증된 인듐을 사용하여 수행하였다. 통상적으로 핀홀 알루미늄 팬 내 각 샘플 0.5-3 mg을 25℃로부터 350℃까지 10℃/분으로 가열하였다. 50 ml/min의 건조 질소 퍼지를 샘플 위에 유지하였다.
기기 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 v2.8.0.394에 대한 Advantage 및 Thermal Advantage v5.5.3이었으며, 데이터는 Universal Analysis v4.5A를 사용하여 분석하였다.
화합물 1의 1형의 DSC 분석(도 3)은 178.2℃(95J/g)에서 시작되는 급격한 용융 흡열을 나타냈다.
실시예 10: 중량 측정 증기 수착(GVS)
수착 등온선은 DVS Intrinsic Control 소프트웨어 v1.0.1.2(또는 v1.0.1.3)에 의해 제어되는 SMS DVS 고유 수분 수착 분석기를 사용하여 얻었다. 샘플 온도는 기기 제어에 의해 25℃로 유지하였다. 습도는 건식 질소와 습식 질소의 혼합 흐름으로 제어하였으며, 총 유량은 200 ml/min이었다. 상대 습도는 샘플 근처에 위치하는 보정된 Rotronic 프로브(동적 범위 1.0-100% RH)로 측정하였다. % RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화(질량 완화)는 마이크로 저울에 의해 지속적으로 모니터링하였다(정확도 ±0.005 mg).
통상적으로 5-20 mg의 샘플을 주변 조건 하에서 무게가 측정된 메쉬 스테인리스강 바스켓에 넣었다. 샘플을 40% RH 및 25℃(일반적인 실내 조건)에서 로딩 및 언로딩하였다. 아래에 설명된 대로 수분 수착 등온선을 수행하였다(2 회 주사로 1 회의 완전한 주기 제공). 표준 등온선은 0-90% RH 범위에 걸쳐 10% RH 간격으로 25℃에서 수행하였다. 데이터 분석은 DVS Analysis Suite v6.2(또는 v6.1 또는 v6.0)를 사용하여 Microsoft Excel을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00005
등온선 완료 후 샘플을 회수하고, XRPD로 재분석하였다.
화합물 1의 1형의 GVS 분석(도 4 및 5)은 0-90% RH 사이에서 0.02% 수분 흡수를 나타냈다. XRPD에 의한 GVS 후 분석(도 6, 상단 트레이스 (d))은 변화가 없었다.
실시예 11: 고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출(HPLC-UV)
순도 분석은 아래 표 4에 상세히 설명된 방법을 사용하여, 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Agilent HP1100 시리즈 시스템 상에서 그리고 ChemStation 소프트웨어 vB.04.03을 사용하여 수행하였다.
Figure pct00006
에탄올 중에서의 숙성에 의해 제조된 화합물 1의 1형의 HPLC 순도는 99.45% 곡선 아래 면적(AUC)으로 측정되었다(도 7 상단 좌측 참조; 비정질 화합물 1의 98.9% AUC와 비교, 합성된 것).
에탄올 중에서 숙성시키고 25℃ 및 97% RH에서 7 일 후 제조된 화합물 1의 1형의 HPLC 순도는 99.40% AUC로 측정되었다(도 7 하단 우측 참조). 또한, 화합물 1의 1형은 25℃ 및 97% RH에서 7 일 후 XRPD에 의해 변하지 않은 것으로 확인되었다(도 6, 트레이스 (b) 참조).
에탄올 중에서 숙성시키고 40℃ 및 75% RH에서 7 일 후 제조된 화합물 1의 1형의 HPLC 순도는 99.48% AUC로 측정되었다(도 7 우측 상단 참조). 또한, 화합물 1의 1형은 40℃ 및 75% RH에서 7 일 후 XRPD에 의해 변경되지 않은 것으로 확인되었다(도 6, 트레이스 (c) 참조).
이러한 결과 및 데이터는, 화합물 1의 1형이 무수, 고순도, 비흡습성 고결정성 물질임을 보여 주었다. 관찰된 용융 흡열은 178.2℃에서 시작되었다. 이 물질은 최대 150 ㎛ 길이의 다양한 크기의 응집된 프리즘 결정으로 이루어진다. GVS에 의해 유의적인 수분 흡수가 관찰되지 않았고, 40℃/75% RH 및 25℃/97% RH에서 7 일 동안 저장한 후 XRPD에 의한 변화가 보이지 않았다.
III. 다형성 연구
실시예 12: 용매
하기 표 5에 열거된 일련의 24종의 클래스 2 및 3 용매, 및 용매 혼합물을 다형성 연구에 사용하였다.
Figure pct00007
실시예 13: 실온에서의 숙성
비정질 화합물 1(약 40 mg)을 24종의 선택된 용매 및 용매 혼합물 각각에 실온에서 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 2 일 동안 숙성시켰다. 관찰된 여러 용액을 4℃에서 밤새 저장하였다. 용액이 여전히 관찰되면, 증발을 위해 바이알의 뚜껑을 닫았다. 임의의 고체를 XRPD로 분석하였다.
실시예 14: 온도 사이클을 사용한 숙성
비정질 화합물 1(약 25 mg)을 50℃에서 24종의 선택된 용매 및 용매 혼합물 각각에 현탁시켰다. 숙성 주기는 50℃ 내지 실온, 각 온도에서 4 시간이었다. 24 시간 순환 후 분취물을 여과하고, XRPD로 분석하였다. 관찰된 여러 용액을 4℃에서 밤새 저장하였다. 용액이 여전히 관찰되면, 증발을 위해 바이알의 뚜껑을 닫았다. 임의의 고체를 XRPD로 분석하였다.
실시예 15: 5℃에서의 숙성
비정질 화합물 1(약 25 mg)을 5℃에서 24종의 선택된 용매 및 용매 혼합물 각각에 현탁시켰다(이 온도에서 동결되는 1,4-디옥산 및 DMSO를 제외하였고, 이들은 실온에서 첨가함). 현탁액을 5℃에서 2 일 동안 숙성시켰다. 용액이 관찰되는 곳에서는, 느린 증발이 설정되었다. 임의의 고체를 XRPD로 분석하였다.
실시예 16: 반용매 첨가
비정질 화합물 1(약 25 mg)을 50℃에서 4종의 선택된 용매(DCM, THF, 1,4-디옥산 및 DMSO; 15 부피)에 용해시켰다. 가벼운 현탁액이 관찰된 메탄올(15 부피)에는 용해가 불가능하였다. 탁도가 관찰되거나 최대 20 부피가 첨가될 때까지, 각 용액 또는 가벼운 현탁액을 실온에서 반용매로 처리하였다. 생성된 용액, 탁한 용액 및 현탁액을 5 일 동안 4℃의 냉장고에 저장하였다. 여전히 관찰된 임의의 용액을, 증발을 위해 개방하였다. 관찰된 임의의 고체를 XRPD로 분석하였다.
실시예 17: 냉각 및 증발 스크린
24종의 선택된 용매(15 부피)의 비정질 화합물 1(약 25 mg)의 용해를 50℃에서 시도하였다. 50℃에서의 숙성을 밤새 수행하였다. 관찰된 임의의 용액을 5 일 동안 냉장고(4℃)에 두었다가, 나중에 아직 용액인 경우 증발을 위해 개봉하였다. 임의의 현탁액에 대해, 분취액을 여과하고, 포화 모액을 4℃의 냉장고에 5 일 동안 두었다. 나머지 현탁액은 6 일 동안 50℃에서 숙성하였다. 관찰된 임의의 고체를 XRPD로 분석하였다.
다형성 연구 실시예 12∼17의 결과
상기 실시예 12-17에 요약된 숙성 스크린에서, 관찰된 현탁액의 대부분은 용매 첨가 후 몇 분 후에 약간 "두꺼워졌으며", 이는 결정화가 상당히 빠르게 발생했음을 시사한다.
분석된 대부분의 고체는 결정 1형을 나타냈다. 몇몇 경우에, 높은 처리량의 원시 XRPD 데이터는 분할 피크 및/또는 피크 이동과 같은 약간의 차이를 나타냈다.
IV. 화합물 1 분무 건조 분산물
실시예 18: 화합물 1/중합체 조합 스크린
화합물 1에 대한 중합체 기반 분무 건조 분산물을 개발하였다. 몇 가지 화합물 1/중합체 조합을 스크리닝하고, 계산 모델을 사용하여 평가하였다. 평가된 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMC-AS M, HPMCAS-L, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit EPO, HPMC E15, HPMC E3, HPMCP-HP55, PVA 및 Soluplus였다. 화합물 1/중합체 조합에 대해 다음을 평가하였다. 1) 혼화성 평가 - 상이한 안정화 담체 및 약물 로딩으로 상 분리 성향을 평가하기 위한 인실리코 시뮬레이션; 2) API/중합체 용해도 확인 - 각 납 조건에 대해, 일련의 양립가능한 용매계를 시험하였음; 3) 용매 주조 - 제제 변수를 더욱 좁히기 위한, 상이한 안정화 담체 및 약물 로딩을 사용한 용매 주조 시험; 및 4) 초포화 연구 - 용매 이동 방법을 사용한 상이한 여러 안정화 담체의 침전 억제 평가. 스크리닝 연구에 기초하여 화합물 1 및 Eudragit L100 50%(w/w), 및 화합물 1 및 PVP/VA 64 50%(w/w)를 스케일업하였다.
실시예 19: 화합물 1/중합체 조합 실험실 규모 프로토타입 제조
분무 건조. 실험실 규모의 분무 건조기(Buchi B-290 분무 건조기)를 사용하여 공급액을 건조하였다. 이 유닛에는 노즐 팁과 캡이 각각 0.7 mm와 1.5 mm인 2개의 유체 노즐이 장착되어 있었다. 분무 건조 유닛은 개방 루프 구성(즉, 건조 질소의 재순환 없음)에서 질소로 작동시켰고, 흡입기는 100% 용량으로 분사시켰다.
2차 건조. 실험실 규모의 진공 트레이 건조기를 사용하여 습식 분무 건조 분산물의 잔류 용매 함량을 줄였다. 2차 건조는 진공 및 질소 스윕 하에 50℃에서 48 시간 동안 수행하였다.
용액 제조. Eudragit L100 또는 PVP/VA 64를 사용하는 분무 건조 분산물의 프로토타입 제조를 위한 용액은 다음 일반 절차에 따라 제조하였다. 용매의 총량을 빈 용기에 채우고; 중합체의 총량을 교반하면서 천천히 첨가하였고; 중합체가 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였고; 화합물 1의 총량을 교반하면서 천천히 첨가하였고; 화합물 1이 완전히 용해될 때까지 계속 교반하였다. 화합물 1 및 Eudragit L100, 및 화합물 1 및 PVP/VA 64의 대표적인 용액은 아래 표 6의 양과 비에 따라 제조하였다(여기서 "C_feed" = 공급 혼합물의 고형분 함량[% w/w]이고, "C_Compound 1" = 공급 혼합물 중의 화합물 1 함량[% w/w]임):
Figure pct00008
결과
주 공정 데이터 및 분석 결과는 아래 표 7에 요약되어 있다(여기서 "T_feed" = 공급액의 온도[℃], "F_drying" = 분무 건조기 내 건조 가스 유량[kg/h], "F_atom" = 분무 가스 유량[g/min], "T_out" = 건조실 출구의 건조 가스 온도[℃], "F_feed" = 분무 건조기로의 공급액의 유량[kg/h] , "GC" = 가스 크로마토그래피, "KF" = Karl Fisher, "TFN" = 2개의 유체 노즐, 및 "PSD" = 입자 크기 분포임):
Figure pct00009
두 분무 건조 분산물(화합물 1:Eudragit L100 및 화합물 1:PVP/VA 64)은, 결정 피크(XRPD)의 부재 및 결정성 물질(DSC)의 용융 흡열 특성이 나타내는 바와 같이, 2차 건조 후 비정질이었다.
실시예 20: 화합물 1 분무 건조 분산 안정성 연구
두 화합물 1 분무 건조 분산물(화합물 1:Eudragit L100 및 화합물 1:PVP/VA 64)을 40℃/75% RH에서 개방 바이알에 1개월 동안 저장하였다. 분무 건조 분산물에 대해 화학적 분해는 관찰되지 않았다. 또한, 각 분무 건조 분산물에 대한 비정질 상태가 유지되었다.
V. 화합물 1 FXR 활성
실시예 21: 시험관내 FXR 분석(TK)
시딩
CV-1 세포를 DMEM+10% 목탄 이중 스트립 FBS가 있는 T175 플라스크에 2,000,000 개 세포의 밀도로 시딩하고, 37℃에서 5% CO2에서 18 시간(O/N) 동안 배양하였다.
형질 감염
18 시간의 배양 후, T175 플라스크 내 배지를 신선한 DMEM+10% 목탄 슈퍼스트립 혈청으로 교체하였다. 폴리프로필렌 튜브에서, 2500 ㎕ OptiMEM(Life Technologies, Cat # 31985-062)을 hFXR, hRXR, TK-ECRE-luc 및 pCMX-YFP에 대한 발현 플라스미드와 결합하였다. 그 다음 튜브를 잠깐 볼텍싱하고, 실온에서 5 분 동안 배양하였다. 형질 감염 시약(Roche의 X-tremeGENE HP, Cat # 06 366 236 001)을 볼텍싱된 OptiMEM/플라스미드 혼합물에 첨가하고, 실온에서 20 분 동안 배양하였다. 배양 후, 형질 감염 시약/DNA 혼합물 복합체를 T175 플라스크 내 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 18 시간(O/N) 동안 배양하였다.
화합물 1의 첨가
화합물 1을 DMSO에 연속 희석하고, 형질 감염된 CV-1 세포에 첨가하였다. 그 다음 세포를 18 시간 동안 배양하였다. 다음 날 세포를 용해하고, 발광에 대해 조사하였다. 화합물 1 TK hFXR: EC50 ≤ 0.25 uM.

Claims (66)

  1. 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드는 유리 염기인 결정형.
  3. 제2항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드의 결정형은 하기 특성 중 적어도 하나를 갖는 결정형:
    (a) 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (b) 4.4° 2-θ, 13.0° 2-θ, 16.0° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.7° 2-θ, 18.7° 2-θ, 19.3° 2-θ, 20.9° 2-θ, 21.7° 2-θ 및 22.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴;
    (c) 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA);
    (d) 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도;
    (e) 약 178℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도;
    (f) 비흡습성; 또는
    (g) 이들의 조합.
  4. 제3항에 있어서, 결정형은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  5. 제3항에 있어서, 결정형은 4.4° 2-θ, 13.0° 2-θ, 16.0° 2-θ, 17.0° 2-θ, 17.7° 2-θ, 18.7° 2-θ, 19.3° 2-θ, 20.9° 2-θ, 21.7° 2-θ 및 22.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정형.
  6. 제3항에 있어서, 결정형은 도 2에 제시된 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석(TGA)을 갖는 결정형.
  7. 제3항에 있어서, 결정형은 도 3에 제시된 것과 실질적으로 유사한 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  8. 제3항에 있어서, 결정형은 약 178℃에서 시작되는 흡열을 갖는 DSC 열분석도를 갖는 결정형.
  9. 제3항에 있어서, 결정형은 비흡습성인 결정형.
  10. 제3항에 있어서, 결정형은 특성 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 아세톤, 아세토니트릴, 아니솔, 메틸 t-부틸 에테르, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메탄올/물, 에탄올/물, 니트로메탄, 메틸 이소부틸 케톤, 2-프로판올, 2-프로판올/물, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란/물, 테트라히드로푸란/메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, 물, 헵탄 또는 쿠멘, 또는 이들의 조합으로부터 얻어지는 결정형.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 에탄올로부터 얻어지는 결정형.
  13. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 테트라히드로푸란/메틸 t-부틸 에테르로부터 얻어지는 결정형.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 용매화되지 않은 결정형.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 무수인 결정형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제에서 선택되는 적어도 1종의 비활성 성분을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 결정형.
  18. (a) 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드, 및 (b) 약학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 분무 건조 고체 분산물(dispersion)로서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드가, 약학적으로 허용되는 중합체로부터 형성된 중합체 매트릭스에 분산된 분무 건조 고체 분산물.
  19. 제18항에 있어서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMC-AS M, HPMCAS-L, Eudragit L100-55, Eudragit L100, Eudragit EPO, HPMC E15, HPMC E3, HPMCP-HP55, PVA 및 Soluplus에서 선택되는 분무 건조 고체 분산물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64, PVP 30, HPMC-AS M, Eudragit L100-55, Eudragit L100 및 HPMC E15에서 선택되는 분무 건조 고체 분산물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 중합체는 Eudragit L100인 분무 건조 고체 분산물.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 중합체는 PVP/VA 64인 분무 건조 고체 분산물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 9:1 내지 1:9인 분무 건조 고체 분산물.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 4:1 내지 1:3인 분무 건조 고체 분산물.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 4:1인 분무 건조 고체 분산물.
  26. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 1:1인 분무 건조 고체 분산물.
  27. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드 대 약학적으로 허용되는 중합체의 중량비는 3:7인 분무 건조 고체 분산물.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 비수성 용매를 더 포함하는 분무 건조 고체 분산물.
  29. 제28항에 있어서, 비수성 용매는 tert-부탄올, n-프로판올, n-부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 탄산디메틸, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 1-펜탄올, 메틸 아세테이트, 사염화탄소, 디메틸 설폭시드, 헥사플루오로아세톤, 클로로부탄올, 디메틸 설폰, 아세트산, 시클로헥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 분무 건조 고체 분산물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 비수성 용매는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 분무 건조 고체 분산물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 비수성 용매는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물인 분무 건조 고체 분산물.
  32. 제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드는 실질적으로 비정질인 분무 건조 고체 분산물.
  33. 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항의 분무 건조 고체 분산물, 및 임의로, 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 붕해제, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 윤활제, 1종 이상의 활택제 및 1종 이상의 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분을 포함하는 약학 제제.
  34. 제33항에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분은 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘, 콜로이드 이산화규소, 만니톨, 크로스포비돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군에서 선택되는 약학 제제.
  35. 제34항에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 성분은 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드 이산화규소로 이루어진 군에서 선택되는 약학 제제.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 제제는 정제 형태인 약학 제제.
  37. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 제제는 캡슐 형태인 약학 제제.
  38. 포유 동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정형을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  39. 포유 동물에서의 간 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제18항 내지 제32항 중 어느 한의 분무 건조 고체 분산물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 알콜성 또는 비알콜성 간 질환 또는 병태인 방법.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 간 질환 또는 병태는 원발 쓸개관 간경화, 원발 경화 쓸개관염, 담즙 정체, 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 알콜성 간 질환 또는 병태는 지방간(지방증), 간경변 또는 알콜성 간염인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH)인 방법.
  45. 제40항에 있어서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 비알콜성 지방간염(NASH)이며, 간 섬유증이 동반되는 방법.
  46. 제40항에 있어서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 간 섬유증이 없는 비알콜성 지방간염(NASH)인 방법.
  47. 제40항에 있어서, 비알콜성 간 질환 또는 병태는 간내 담즙 정체 또는 간외 담즙 정체인 방법.
  48. 포유 동물에서의 간 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정형을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  49. 포유 동물에서의 간 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항의 분무 건조 고체 분산물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 포유 동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 경화 쓸개관염(PSC), 간경변, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변, 만성 바이러스 간염, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 알콜성 지방간염(ASH), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 쓸개관 간경화(PBC) 또는 담즙성 간경변으로 진단받은 방법.
  51. 제48항 또는 제49항에 있어서, 포유 동물은 비알콜성 지방간염(NASH)으로 진단받은 방법.
  52. 포유 동물에서의 간 염증의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정형을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  53. 포유 동물에서의 간 염증의 치료 또는 예방 방법으로서, 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항의 분무 건조 고체 분산물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 포유 동물은 C형 간염 바이러스(HCV), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 경화 쓸개관염(PSC), 간경변, 윌슨병, B형 간염 바이러스(HBV), HIV 관련 지방간염 및 간경변, 만성 바이러스 간염, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 알콜성 지방간염(ASH), 비알콜성 지방간염(NASH), 원발 쓸개관 간경화(PBC) 또는 담즙성 간경변으로 진단받은 방법.
  55. 제52항 또는 제53항에 있어서, 포유 동물은 비알콜성 지방간염(NASH)으로 진단받은 방법.
  56. 제52항 또는 제53항에 있어서, 간 염증은 위장관 내 염증과 관련된 방법.
  57. 제52항 또는 제53항에 있어서, 포유 동물은 염증성 장 질환으로 진단받은 방법.
  58. 포유 동물에서의 위장 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  59. 포유 동물에서의 위장 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항의 분무 건조 고체 분산물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 위장 질환 또는 병태는 괴사성 장결장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선 유도 장염, 위막성 대장염, 화학요법 유도 장염, 위식도 역류 질환(GERD), 위궤양, 비궤양성 소화불량(NUD), 셀리악병, 장 셀리악병, 수술후 염증, 위암화(gastric carcinogenesis), 이식편대숙주병 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
  61. 제58항 또는 제59항에 있어서, 위장 질환 또는 병태는 설사형 과민성 대장 증후군(IBS-D), 변비형 과민성 대장 증후군(IBS-C), 혼합형 IBS(IBS-M), 미분류형 IBS(IBS-U) 또는 담즙산 설사(BAD)인 방법.
  62. FXR 작용제로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유 동물에서의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정형을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  63. FXR 작용제로의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 포유 동물에서의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항의 분무 건조 고체 분산물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  64. 제38항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 결정형 외에, 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  65. 제38항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 제18항 내지 제36항 중 어느 한 항의 분무 건조 고체 분산물 외에, 적어도 1종의 추가의 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  66. 의약에 사용하기 위한, 트랜스-N-(3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-히드록시-N-((트랜스-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)시클로헥실)메틸)시클로헥산카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
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