TW201838983A - Ask1抑制劑化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文闡述化合物，包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、前藥；製備該等化合物之方法；包含該等化合物之醫藥組合物；及使用該等化合物治療非酒精性脂肪性肝炎及其他特徵在於功能不良性組織癒合及纖維化之疾病的方法。

Description

ASK1抑制劑化合物及其用途
非酒精性脂肪肝炎(NASH)係非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之極端形式，一種與肥胖症及代謝症候群而非酒精濫用相關之類似酒精誘導之肝損傷的病況。在NAFLD中，甘油三酯由於脂質合成、儲存、移動或清除過程中引起脂肪變性之改變而在肝細胞內累積。儘管脂肪變性本身無大的風險牽涉，但在NAFLD患者之亞組中，脂肪變性進展為包括發炎(肝炎)、壞死及纖維化，即稱為NASH之病況。該等NASH患者之肝細胞癌(HCC，一項研究中總風險高達7.6%)及硬化(總風險高達25%)之風險高度升高，最終導致肝衰竭或死亡。 目前之基於群體的研究指示，至少有25%之美國群體患有NAFLD，且約25%之NAFLD患者將繼續發生NASH，使得該等病況成為器官衰竭及癌症之重要流行病學因素。由於該等病況與肥胖症及代謝疾病相關，故其盛行率未來可能會增加。
在一態樣中，本文闡述抑制ASK1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一態樣中，本文提供式I之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式I； 其中係或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； R1 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；其中R2 及R3 不皆為氫； 每一R4 及每一R5 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； R8 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1或2； p係0、1、2或3；且 q係0、1或2。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。在一些實施例中，R2 係或；其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在一些實施例中，R2 係，其中R12 係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且m係1或2。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R2 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。 在一些實施例中，R2 係 或。 在一些實施例中，R2 係或； 其中R10 係雜芳基。 在一些實施例中，R3 係氫。在一些實施例中，R3 係C1 -C6 烷基。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基，其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R3 係 或；其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在一些實施例中，R3 係，其中每一R12 獨立地係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且m係1或2。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R3 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。 在一些實施例中，R3 係在一些實施例中，R3 係其中R10 係雜芳基。 在一些實施例中，R3 係-OR6 且R6 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基及-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環。在一些實施例中，R2 係氫。在一些實施例中，R2 係C1 -C6 烷基。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中該等C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中該等C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R1 係或。 在一些實施例中，R1 係。 在一些實施例中，R1 係或。 在另一態樣中，本文闡述式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式II； 其中係或； R1 係 或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； X係O或S； R2 係C3-6 環烷基； R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； R8 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1、2、3或4； p係0、1、2或3；且 q係0、1或2。 在另一態樣中，本文闡述式III化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式III； 其中係； R1 係 或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； X係O或S； R2 係C3-6 環烷基； R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R25 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基、-C3 -C8 環烷基-苯基及C2-9 雜環，其中C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基、-C3 -C8 環烷基-苯基及C2-9 雜環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基，其中C2-9 雜環或C2-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環，其中C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1、2、3或4； p係0、1、2或3；且 q係0、1或2。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基，其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R25 係 或；其中每一R11 獨立地係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在一些實施例中，R25 係，其中每一R12 獨立地係氫、鹵基、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且m係1或2。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：嘧啶、吡嗪及嗒嗪；其中嘧啶、吡嗪及嗒嗪視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-OR6 、-N(R6 )2 、C1-6 烷基、吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-OR6 、-N(R6 )2 、C1-6 烷基及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。 在一些實施例中，R25 係在一些實施例中，R25 係或； 其中R10 係雜芳基。 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基，其中C2-9 雜環或C2-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 。 在一些實施例中，R25 係 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。 在一些實施例中，R25 係或。 在一些實施例中，R25 係-OR6 且R6 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基及-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環。 在一些實施例中，R1 係 或。 在一些實施例中，R1 係。 在一些實施例中，R1 係 或。 在一些實施例中，係。在一些實施例中，p係0。 在一些實施例中，係。在一些實施例中，係。在一些實施例中，q係0。 在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。在一些實施例中，Z係C(R9 )2 。在一些實施例中，R9 係H。 在又一態樣中，本文闡述醫藥組合物，其包含式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 在另一態樣中，本文闡述治療有需要之個體之非酒精性脂肪性肝炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 自以下詳細說明可明瞭本文所述化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點。然而，應理解，詳細說明及具體實例儘管指示具體實施例，但僅以闡釋性方式給出，此乃因彼等熟習此項技術者自此詳細說明可明瞭涵蓋於本發明之精神及範疇內的各種變化及修改。
交叉參考 本申請案主張於2017年4月5日提出申請之美國臨時申請案第62/482,085號之權益，該申請案之全文以引用方式併入本文中。 ASK1係在對環境應力具有細胞反應中起重要作用之路徑(例如c-Jun及p38路徑，已知其對UV及氧化損傷有反應)上游之膜近端MAP3K (MAP-激酶-激酶-激酶)，係對NASH有希望之治療靶標。粒線體凋亡之正性調節劑ASK1係經如受體作用之發炎性細胞介素(例如TNFa及LPS)、鈣及細胞內感測器(例如氧化還原感測器硫氧還蛋白及ER壓力反應性IRE1)等多種細胞損害信號緊密調節及活化。 與作為應力信號之效應物的此作用一致，ASK1已顯示為病理應力誘發之肝組織重建模的重要介質。在非酒精性肝損傷之小鼠模型中，無ASK1之小鼠顯示對飲食誘導之脂肪性肝炎及隨後纖維化具有抗性。人類數據與引導對飲食誘導之肝損害之反應的作用係一致的；最近已顯示ASK1抑制劑(例如臨床試驗NCT02466516中之小分子司隆色替(selonsertib)/GS-4997)可用於抵抗受侵襲患者之非酒精性脂肪性肝炎(NASH)之II期試驗，且在單獨分子分析中，NASH患者顯示ASK1活性上調。 除了其在NASH中之明顯作用之外，最近研究已得到ASK1可能對於通常應力誘發之組織重建模之疾病中係至關重要之證據。心臟靶向之ASK1缺失提高對缺血-、血管收縮肽II-及壓力誘導之病理組織重建模的抗性。此外，分子之全身性表現以及其在應力誘發之信號傳導級聯上游之中心位置表明此分子之抑制劑可廣泛用於抵抗功能不良性組織癒合及纖維化之疾病。某些術語 除非另有所述，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所使用之下列術語具有下文所給出之定義。必須指出，除非上下文另外明確指定，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a及an)」及「該(the)」皆包括複數個指示物。除非另有說明，否則採用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習用方法。在本申請案中，除非另有說明，否則使用「或」或「及」意指「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」以及其他形式(例如「include」、「includes」及「included」)不具有限制性。本文所用之標題部分僅出於組織目的，且不應理解為限制所述標的物。 「烷基」係指脂肪族烴基。烷基部分可具支鏈或為直鏈。「烷基」可具有1至15個碳原子(每當其在本文中出現，數值範圍(例如「1至15」)係指給定範圍中之每一整數；例如，「1至15個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、最多且包括15個碳原子組成，但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」)。在一個態樣中，烷基係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基及諸如此類。 術語「烯基」係指其中存在至少一個碳-碳雙鍵之一類烷基。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR2 ，其中R係指烯基之其餘部分，其可相同或不同。在一些實施例中，R係H或烷基。烯基之非限制性實例包括-CH=CH2 、-C(CH3 )=CH2 、-CH=CHCH3 、-C(CH3 )=CHCH3 及-CH2 CH=CH2 。 術語「炔基」係指其中存在至少一個碳-碳三鍵之一類烷基。在一個實施例中，炔基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之其餘部分。在一些實施例中，R係H或烷基。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH3 -C≡CCH2 CH3 、-CH2 C≡CH。 術語「環烷基」係指單環或多環脂肪族、非芳香族基團，其中形成環之原子(即骨架原子)中之每一者係碳原子。環烷基可為飽和或部分不飽和的。環烷基可與芳香族環稠合，且連接點係在並非芳香族環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。環烷基可經取代或未經取代。端視結構而定，環烷基可為單價基團或雙價基團(即，伸環烷基，例如但不限於環丙-1,1-二基、環丁-1,1-二基、環戊-1,1-二基、環己-1,1-二基、環己-1,4-二基、環庚-1,1-二基及諸如此類)。在一態樣中，環烷基係C3 -C6 環烷基。 術語「芳香族」係指具有含4n+2個π電子之離域π電子的平面環，其中n係整數。芳香族視情況經取代。術語「芳香族」包括環烷基芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳香族」) (例如吡啶)。該術語包括單環或稠合環多環(即，共享相鄰碳原子對之環)基團。術語「芳基」係指其中形成環之每一原子均為碳原子的芳香族環。芳基視情況經取代。端視結構而定，芳基可為單價基團或雙價基團(即，伸芳基)。 術語「雜芳基」或另一選擇為「雜芳香族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。雜芳基之闡釋性實例包括以下部分：及諸如此類。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至3個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至3個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至3個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基係單環或二環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係C1 -C9 雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係C1 -C5 雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基係5員或6員雜芳基。在一些實施例中，二環雜芳基係C6 -C9 雜芳基。端視結構而定，雜芳基可為單價基團或雙價基團(即，伸雜芳基)。 「雜環」或「雜環烷基」基團係指其中環烷基之至少一個碳原子經氮(未經取代或經取代，例如-NH-、-N(烷基)-)、氧(-O-)或硫(例如-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -)置換之環烷基。該等基團可與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基係選自噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基及吲哚啉基。術語雜脂環族亦包括所有環形式之碳水化合物，包括但不限於單醣、二醣及寡醣。在一態樣中，雜環烷基係C2 -C10 雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基係C4 -C10 雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至3個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至3個N原子、0至3個O原子及0至1個S原子。 術語「鹵基」或另一選擇為「鹵素」或「鹵化物」意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子或兩個部分之間之化學鍵，此時認為由鍵結合之原子係較大結構之部分。在一個態樣中，在本文所述基團係鍵時，所提及基團不存在，藉此容許在其餘鑑別基團之間形成鍵。 術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分係包埋於分子中或附加至分子上之通常識別之化學實體。 術語「視情況經取代」或「經取代」意指所提及基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之其他基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族基團、羥基、烷氧基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、氰基、鹵基、硝基、鹵烷基、氟烷基、氟烷氧基及胺基(包括單及二取代胺基)及其經保護之衍生物。在一些實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-OH、-CO2 H、-CO2 烷基、-C(=O)NH2 、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2 、-S(=O)2 NH2 、-S(=O)2 NH(烷基)、-S(=O)2 N(烷基)2 、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些實施例中，可選取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH2 、-OH、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。在一些實施例中，經取代基團經一個或兩個前述基團取代。在一些實施例中，脂肪族碳原子(非環狀或環狀、飽和或不飽和碳原子，不包括芳香族碳原子)上之可選取代基包括側氧基(=O)。 在某些實施例中，本文提供之化合物具有一或多個立構中心且各中心獨立地以R或S構形存在。本文提供之化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式以及其適當混合物。若需要，藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱之立體異構物分離等方法來獲得立體異構物。在一些實施例中，鹵素係F或Cl。在一些實施例中，鹵素係F。 本文所述方法及調配物包括使用具有式I、式II或式III結構之化合物的N-氧化物(若適當)、結晶型(亦稱為多形體)或醫藥上可接受之鹽、以及具有相同類型活性之該等化合物之活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構物存在。所有互變異構物皆包括於本文所提供化合物之範疇內。在特定實施例中，本文所述化合物以與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。在其他實施例中，本文所述化合物以非溶劑化形式存在。 本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之總體健康狀況無持久有害效應。 本文所用之術語「醫藥組合」意指自混合或組合一種以上活性成分產生且包括活性成分之固定及不固定組合的產品。術語「固定組合」意指將活性成分(例如式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「不固定組合」意指將活性成分(例如式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽)及輔助劑作為各別實體同時、並行或依序投與患者而無特定間隔時間限制，其中該投與在患者體內提供有效量之兩種化合物。後者亦適用於雞尾酒療法，例如投與3種或更多種之活性成分。 術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)任何哺乳動物綱成員：人類、非人靈長類，例如黑猩猩及其他猿及猴類；農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠，及諸如此類。在一個態樣中，哺乳動物係人類。 如本文所用術語「治療」(「treat」、「treating」或「treatment」)包括緩解、減弱或改善疾病或病況之至少一種症狀、預防其他症狀、抑制疾病或病況，例如，預防性及/或治療性阻止疾病或病況發展、減輕疾病或病況、使疾病或病況消退、減輕由疾病或病況所引起之狀況、或使疾病或病況之症狀終止。化合物 在一態樣中，本文提供式I之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式I； 其中係或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； R1 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；其中R2 及R3 不皆為氫； 每一R4 及每一R5 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； R8 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1或2； p係0、1、2或3；且 q係0、1或2。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R2 係 或；每一R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R11a 係-CN、-OH、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且u係0、1或2。 在一些實施例中，R2 係或；其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在一些實施例中，R2 係 在一些實施例中，R2 係，其中每一R12 獨立地係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且m係1或2。 在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R2 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。 在一些實施例中，R2 係在一些實施例中，R2 係或； 其中R10 係雜芳基。 在一些實施例中，R3 係氫。在一些實施例中，R3 係C1 -C6 烷基。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R3 係 或；每一R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R11a 係-CN、-OH、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且u係0、1或2。 在一些實施例中，R3 係 或；其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在一些實施例中，R3 係 在一些實施例中，R3 係，其中每一R12 獨立地係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且m係1或2。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R3 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。 在一些實施例中，R3 係在一些實施例中，R3 係； 其中R10 係雜芳基。 在一些實施例中，R3 係-OR6 且R6 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基及-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環。在一些實施例中，R2 係氫。在一些實施例中，R2 係C1 -C6 烷基。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中該等C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中該等C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R1 係 或，其中R15 係C1-6 烷基或C3-8 環烷基；且R16 係氫、鹵基、-CN、C1-6 烷基或C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R1 係或，其中R15 係C1-6 烷基或C3-8 環烷基；且R16 係鹵基、-CN、C1-6 烷基或C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R1 係 在一些實施例中，R1 係或。 在一些實施例中，R1 係其中每一R17 獨立地係氫、鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；每一R18 獨立地係氫、鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；v係0、1、2、3、4、5或6；且w係0、1、2、3或4。在一些實施例中，每一R17 獨立地係氫、鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基或C3-8 環烷基；每一R18 獨立地係氫、鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基或C3-8 環烷基。 在一些實施例中，每一R17 獨立地係氫、鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH或C1-6 鹵烷基；每一R18 獨立地係氫、鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH或C1-6 鹵烷基。 在一些實施例中，每一R17 獨立地係氫、鹵基、-CN或C1-6 烷基；每一R18 獨立地係氫、鹵基、-CN或C1-6 烷基。 在一些實施例中，R1 係或。 在另一態樣中，本文闡述式II化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式II； 其中係； R1 係 或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； X係O或S； R2 係C3-6 環烷基； R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； R8 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1、2、3或4； p係0、1、2或3；且 q係0、1或2。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基，其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R25 係 或；每一R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R11a 係-CN、-OH、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且u係0、1或2。 在一些實施例中，R25 係 或；其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在一些實施例中，R25 係 在一些實施例中，R25 係，其中R12 係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且 m係1或2。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。 在一些實施例中，R25 係在一些實施例中，R25 係； 其中R10 係雜芳基。 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。 在一些實施例中，R25 係或。 在一些實施例中，R25 係-OR6 且R6 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基及-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環。 在一些實施例中，係。在一些實施例中，p係0。 在一些實施例中，係。在一些實施例中，係。在一些實施例中，q係0。 在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，Z係C(R9 )2 。在一些實施例中，R9 係H。 在一些實施例中，R1 係其中R2 係C3-6 環烷基；R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基；每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基及C3-6 環烷基；或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係其中R3 係選自由以下組成之群：C1-6 烷基及C3-6 環烷基；且 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基及C3-6 環烷基。 在一些實施例中，R1 係在一些實施例中，R1 係 或。 在一些實施例中，R1 係。 在一些實施例中，R1 係，其中R2 及R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係 其中X係O、N或S；每一R19 獨立地係鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；且y係0、1、2、3或4。 在一些實施例中，R1 係其中X係O、N或S。 在一些實施例中，R1 係 其中X係N。 在一些實施例中，R1 係或；X係O或S；且 一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係或。 在一些實施例中，R1 係 或。 在另一態樣中，本文闡述式III化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式III； 其中係或； R1 係 ； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； X係O或S； R2 係C3-6 環烷基； R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R25 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基、-C3 -C8 環烷基-苯基及C2-9 雜環，其中C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基、-C3 -C8 環烷基-苯基及C2-9 雜環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基，其中C2-9 雜環或C2-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環，其中C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1、2、3或4； p係0、1、2或3；且 q係0、1或2。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基，其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R25 係 或；每一R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；R11a 係-CN、-OH、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且u係0、1或2。 在一些實施例中，R25 係 或；其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在一些實施例中，R25 係 在一些實施例中，R25 係，其中R12 係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且 m係1或2。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：嘧啶、吡嗪及嗒嗪；其中嘧啶、吡嗪及嗒嗪視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-OR6 、-N(R6 )2 、C1-6 烷基、吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。 在一些實施例中，R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-OR6 、-N(R6 )2 、C1-6 烷基及未經取代之吡啶。 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。 在一些實施例中，R25 係在一些實施例中，R25 係； 其中R10 係雜芳基。 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且同一雜原子上之兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基，其中C2-9 雜環或C2-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 。 在一些實施例中，R25 係 在一些實施例中，R25 係-C(=O)N(R6 )2 且兩個R6 與其連接之該雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。 在一些實施例中，R25 係或。 在一些實施例中，R25 係-OR6 且R6 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基及-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環。 在一些實施例中，係。在一些實施例中，p係0。 在一些實施例中，係。在一些實施例中，係。在一些實施例中，q係0。 在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，Z係C(R9 )2 。在一些實施例中，R9 係H。 在一些實施例中，R1 係其中R2 係C3-6 環烷基；R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基；每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基及C3-6 環烷基；或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係其中R3 係選自由以下組成之群：C1-6 烷基及C3-6 環烷基；且 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、C1-6 烷基及C3-6 環烷基。 在一些實施例中，R1 係在一些實施例中，R1 係 或。 在一些實施例中，R1 係。 在一些實施例中，R1 係，其中R2 及R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係 ；其中X係O、N或S；每一R19 獨立地係鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；且y係0、1、2、3或4。 在一些實施例中，R1 係其中X係O、N或S。 在一些實施例中，R1 係 其中X係N。 在一些實施例中，R1 係或；X係O或S；且 一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。 在一些實施例中，R1 係。 在一些實施例中，R1 係 或。 在一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 在一態樣中，本文提供治療有需要之個體之非酒精性脂肪性肝炎之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式I、式II或式III化合物。 在一態樣中，本文所述化合物之結構係選自表1。表 1 ： 化合物之合成 本文所述化合物係使用標準合成技術或使用業內已知之方法與本文所述方法之組合來合成。另外，本文提供之溶劑、溫度及其他反應條件可變。 用於合成本文所述化合物之起始材料係合成的或自商業來源(例如但不限於Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar及諸如此類)獲得。本文所述化合物及具有不同取代基之其他有關化合物係使用本文中闡述或以其他方式已知之技術及材料來合成，包括以下中發現之彼等：March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第4版，(Wiley 1992)；Carey及Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第4版，第A及B卷(Plenum 2000, 2001)，及Green及Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，(Wiley 1999)。可藉由使用引入如本文所提供各式中所發現不同部分的適當試劑及條件來修改製備化合物之一般方法。適用於產生及移除保護基團之技術的詳細說明闡述於Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons, New York, NY, 1999；及Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994中，該揭示內容以引用方式併入本文中。 在一些實施例中，化合物(例如化合物1 )係根據如方案1中所示之途徑來製備。方案 1 ： 在一些實施例中，用適宜肼化試劑肼化酚系化合物(例如1A )，以提供醯肼酚系化合物(例如1B )。在一些實施例中，適宜肼化試劑係水合肼。在一些實施例中，使醯肼酚系化合物(例如1B )與適當甲醯胺化合物偶合以提供偶合之醯肼酚系化合物(例如1C )。在一些實施例中，適當甲醯胺化合物係二甲基甲醯胺二甲縮醛。在一些實施例中，使偶合之醯肼酚系化合物(例如1C )經受適宜反應條件以提供多環化合物(例如1D )。在一些實施例中，適宜反應條件包括用乙酸處理。在一些實施例中，使多環化合物經受適宜反應條件以提供化合物(例如化合物1 )。 在一態樣中，本文所述化合物係如實例中概述來合成。在本說明書通篇中，彼等熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。化合物之其他形式 在一態樣中，本文所述化合物具有一或多個立體中心且每一立體中心獨立地以R或S構形存在。本文提供之化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物及差向異構物形式以及其適當混合物。本文所提供之化合物及方法包括所有順式-、反式-、順位-、反位-、異側(E)及同側(Z)異構物以及其適當混合物。在某些實施例中，藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性拆分試劑反應以形成一對非鏡像異構物化合物/鹽、分離該等非鏡像異構物並回收光學純鏡像異構物將本文所述化合物製備為其個別立體異構物。在一些實施例中，使用本文所述化合物之共價非鏡像異構物衍生物實施鏡像異構物之拆分。在另一實施例中，基於溶解度差異藉由分離/拆分技術分離非鏡像異構物。在其他實施例中，藉由層析或藉由形成非鏡像異構物鹽，並藉由重結晶、或層析或其任一組合分離來實施立體異構物之分離。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，立體異構物係藉由立體選擇性合成來獲得。 如本文所用「醫藥上可接受」係指不會消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之材料(例如，載劑或稀釋劑)，即，可將該材料投與個體而不會造成不期望生物效應或不與含有其之組合物中的任一組分以有害方式相互作用。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指不會對其投與之有機體造成明顯刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性之化合物的調配物。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係藉由使本文所述化合物與酸反應來獲得。醫藥上可接受之鹽亦係藉由使本文所述化合物與鹼反應以形成鹽來獲得。 本文所述化合物可以醫藥上可接受之鹽形式形成及/或使用。醫藥上可接受之鹽之類型包括(但不限於)：(1) 酸加成鹽，藉由使游離鹼形式之化合物與以下醫藥上可接受之酸反應而形成：無機酸以形成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽及諸如此類；或有機酸以形成鹽，例如乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊烷丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲基二環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)鹽、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、第三丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、黏康酸鹽、丁酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、丙戊酸鹽及諸如此類；(2)當存在於母化合物中之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子(例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬離子(例如鎂鹽或鈣鹽)或鋁離子(例如鋁鹽)置換時形成的鹽。在一些情形下，本文所述化合物可與有機鹼配位以形成鹽，例如但不限於乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、胺丁三醇鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、二環己基胺鹽或參(羥基甲基)甲胺鹽。在其他情形下，本文所述化合物可與胺基酸形成鹽，例如但不限於精胺酸鹽、離胺酸鹽及諸如此類。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽之可接受無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及諸如此類。 應理解，對醫藥上可接受之鹽的提及包括溶劑加成形式。溶劑合物含有化學計量或非化學計量量的溶劑，且可在用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所述化合物之溶劑合物可在本文所述過程期間便捷地製備或形成。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在。投與途徑 適宜投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、直腸、氣溶膠、非經腸、經眼部、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴內及鼻內注射。 在某些實施例中，如本文所述化合物係以局部而非全身方式經由(例如)將化合物直接注射至器官中、經常以儲積製劑或持續釋放調配物形式投與。在具體實施例中，長效調配物係藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射投與。此外，在其他實施例中，藥物係以靶向藥物遞送系統(例如，於塗佈有器官特異性抗體之脂質體中)遞送。在該等實施例中，使脂質體靶向器官並由其選擇性地吸收。在其他實施例中，如本文所述之化合物係以快速釋放調配物形式、以延遲釋放調配物形式或以即刻釋放調配物形式提供。在其他實施例中，本文所述化合物係局部投與。醫藥組合物 / 調配物 在一些實施例中，將本文所述化合物調配成醫藥組合物。以習用方式使用一或多種有利於將活性化合物加工成可在醫藥上使用之製劑的醫藥上可接受之非活性成分調配醫藥組合物。適宜調配物端視所選投與途徑而定。本文所述醫藥組合物之概述參見(例如) Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編輯之Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第17版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該揭示內容以引用方式併入本文中。 本文提供包括式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之非活性成分的醫藥組合物。在一些實施例中，本文所述化合物係以醫藥組合物形式作為組合療法投與，其中式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽與其他活性成分混合。在其他實施例中，醫藥組合物包括其他醫療或醫藥劑、載劑、佐劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，醫藥組合物包括其他治療上有價值之物質。 如本文所用之醫藥組合物係指式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽與其他化學組分(即醫藥上可接受之非活性成分)之混合物，該等其他化學組分係(例如)載劑、賦形劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑、滲透促進劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一或多種組合。醫藥組合物有利於化合物投與哺乳動物。 治療有效量可隨疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而廣泛變化。化合物可單獨或與一或多種治療劑組合以組分混合物形式使用。 本文所述醫藥調配物係藉由適當投與途徑(包括但不限於經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、經頰、局部、直腸或經皮投與途徑)投與至個體。本文所述醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、半乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉末、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速熔調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物及混合之立即釋放與控制釋放調配物。 包括式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物係以習用方式，僅舉例說明，藉助習用混合、溶解、粒化、製糖衣、磨細、乳化、囊封、包封或壓縮過程製造。 醫藥組合物包括至少一種式I、式II或式III化合物作為呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之活性成分。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使用N-氧化物(若適當)、結晶形式、非晶型相以及具有相同類型之活性之該等化合物的活性代謝物。在一些實施例中，本文所述化合物係以非溶劑化形式或與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在。本文提供之化合物之溶劑化形式亦視為本文所揭示。 將包括式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之本文醫藥組合物調配成任何適宜劑型，包括但不限於水性經口分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、固體經口劑型、控制釋放調配物、速熔調配物、泡騰劑調配物、凍乾調配物、錠劑、粉末、丸劑、糖衣錠、膠囊、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物及混合之立即釋放與控制釋放調配物。 經口投與之醫藥製劑包括由明膠製成之配合推入膠囊以及由明膠及塑化劑(例如甘油或山梨醇)製成之軟質密封膠囊。配合推入膠囊含有與填充劑(例如乳糖)、黏合劑(例如澱粉)及/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑混合之活性成分。在一些實施例中，除膠囊殼及活性成分外，配合推入膠囊不包括任何其他成分。在軟質膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。在一些實施例中，添加穩定劑。 所有經口投與之調配物皆呈適於此投與之劑量。 在一個態樣中，固體經口劑型係藉由混合式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽與以下中之一或多者製備：抗氧化劑、矯味劑及載劑材料(例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、潤濕劑及稀釋劑)。 在一些實施例中，本文揭示之固體劑型呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速熔錠劑、咀嚼崩解錠劑、快速崩解錠劑、起泡錠或囊片劑)、丸劑、粉末、膠囊、固體分散液、固體溶液、生物蝕解性劑型、控制釋放調配物、脈衝式釋放劑型、多微粒劑型、珠粒、沈澱物、顆粒。在其他實施例中，醫藥調配物呈粉末形式。在其他實施例中，醫藥調配物呈錠劑形式。在其他實施例中，醫藥調配物呈膠囊形式。 在一些實施例中，固體劑型(例如，錠劑、起泡錠及膠囊)係藉由混合式式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之粒子與一或多種醫藥賦形劑以形成體摻和組合物來製備。體摻合物易於細分為同等有效單位劑型，例如錠劑、丸劑及膠囊。在一些實施例中，個別單位劑量包括膜包衣。該等調配物係藉由習用調配技術製造。 習用調配技術包括(例如)以下方法中之一者或組合：(1)乾燥混合物，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾燥或非水性粒化，(5)濕式製粒，或(6)熔融。其他方法包括(例如)噴霧乾燥、盤塗覆、熔融粒化、粒化、流化床噴霧乾燥或塗覆(例如，沃斯特塗覆(wurster coating))、切向塗覆、頂部噴霧、製錠、擠出及諸如此類。 在一些實施例中，錠劑將包括膜包圍最終壓製錠劑。在一些實施例中，膜包衣可使式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽自調配物延遲釋放。在其他實施例中，膜包衣有助於患者順從性(例如Opadry® 包衣或糖包衣)。膜包衣(包括Opadry® )通常佔錠劑重量之約1%至約3%範圍。 膠囊可藉由例如將上述化合物之調配物的整體摻合物置於膠囊內部製得。在一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)置於軟質明膠膠囊中。在其他實施例中，將調配物置於標準明膠膠囊或非明膠膠囊(例如包含HPMC之膠囊)中。在其他實施例中，將調配物置於分散型膠囊(sprinkle capsule)中，其中將膠囊整顆吞嚥或在進餐之前打開膠囊並將內容物撒在食物上。 在各個實施例中，將式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之粒子及一或多種賦形劑乾燥摻和並壓製成塊，例如錠劑，具有硬度足以提供在經口投與後在小於約30分鐘、小於約35分鐘、小於約40分鐘、小於約45分鐘、小於約50分鐘、小於約55分鐘或小於約60分鐘內實質上崩解之醫藥組合物，藉此使調配物釋放至胃腸液中。 在其他實施例中，亦製備發泡粉。發泡鹽已用於將藥物分散於水中以經口投與。 在一些實施例中，醫藥固體經口劑型經調配以提供活性化合物之控制釋放。控制釋放係指根據期望概況(profile)在延長時間段內活性化合物自納入之劑型釋放。控制釋放概況包括例如持續釋放、延長釋放、脈衝式釋放及延遲釋放概況。與立即釋放組合物相反，控制釋放組合物可根據預定概況經延長時間段向個體遞送藥劑。與習用快速釋放劑型相比，該等釋放速率可提供治療有效量之藥劑延長時間段且藉此提供較長藥理反應時間，同時使副作用最小。該等較長反應時段提供相應短效立即釋放製劑不可達成之許多固有益處。 在一些實施例中，將本文所述固體劑型調配為腸溶包衣延遲釋放經口劑型，亦即，如本文所述醫藥組合物之經口劑型，其利用腸溶包衣以影響在小腸或大腸中之釋放。在一個態樣中，腸溶包衣劑型係壓製或模製或擠出錠劑/含有顆粒、粉末、沈澱物、珠粒或活性成分及/或其他組合物組分之粒子(其本身經包衣或無包衣)的模具(其經包衣或無包衣)。在一態樣中，腸溶包衣之經口劑型呈含有沈澱物、珠粒或顆粒之膠囊形式。 利用習用包衣技術(例如噴霧或盤塗覆)來施加包衣。包衣厚度應足以確保經口劑型在到達腸道中之期望局部遞送位點之前保持完整。 在其他實施例中，使用脈衝式劑型遞送本文所述調配物。脈衝式劑型能夠在控制滯後時間之後之預定時間點時或在特定位點提供一或多個立即釋放脈衝。在一個實施例中，脈衝式劑型包括至少兩組粒子(即多微粒)，其各自含有本文所述調配物。第一組粒子在由哺乳動物攝取時提供活性化合物之實質上立即劑量。第一組粒子可無包衣或包括包衣及/或密封劑。在一態樣中，第二組粒子包含包衣粒子。第二組粒子上之包衣提供在消解之後且第二劑量釋放之前的約2小時至約7小時的延遲。適於醫藥組合物之包衣係如本文或業內闡述。 在一些實施例中，提供包括式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之粒子及至少一種分散劑或懸浮劑之醫藥調配物，其用於經口投與個體。該等調配物可為用於懸浮之粉末及/或顆粒，且在與水混合時獲得實質上均勻之懸浮液。 在一態樣中，用於經口投與之液體調配物劑型呈選自包括但不限於以下之群的水性懸浮液形式：醫藥上可接受之水性經口分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糖漿。例如，參見Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757頁(2002)。除式I、式II或式III化合物之粒子外，液體劑型亦包括添加劑，例如：(a) 崩解劑；(b) 分散劑；(c) 潤濕劑；(d) 至少一種防腐劑，(e) 黏度增強劑，(f) 至少一種甜味劑及(g) 至少一種矯味劑。在一些實施例中，水性分散液可進一步包括結晶抑制劑。 使用業內已知之多種調配物投與包括式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之經頰調配物。舉例而言，該等調配物包括(但不限於)美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136號。另外，本文所述經頰劑型可進一步包括亦用於將劑型黏附至頰黏膜之生物蝕解性(可水解)聚合物載劑。對於經頰或舌下投與而言，組合物可採取以習用方式調配之錠劑、菱形錠或凝膠形式。 在一些實施例中，式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽製備為經皮劑型。在一個實施例中，本文所述晶片調配物包括至少三種組分：(1) 式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽之調配物；(2) 滲透增強劑；及(3) 水性佐劑。在一些實施例中，經皮調配物包括其他組分，例如但不限於膠凝劑、乳霜及軟膏基及諸如此類。在一些實施例中，經皮調配物進一步包括織造或非織造背襯材料以增強吸收並防止經皮調配物從皮膚移除。在其他實施例中，本文所述經皮調配物可維持飽和或超飽和狀態以促進擴散至皮膚中。 在一態樣中，適於經皮投與本文所述化合物之調配物採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼劑且可為親脂乳液或經緩衝水溶液，溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。在一態樣中，該等貼劑經構造用於連續、脈衝式或按需遞送醫藥劑。另外，本文所述化合物之經皮遞送可藉助離子電滲貼劑及諸如此類來完成。在一態樣中，經皮貼劑提供活性化合物之控制遞送。在一態樣中，經皮裝置呈繃帶形式，其包含背襯部件、含有該化合物(視情況帶有載體)之儲液器、(視情況)用於以受控且預定速率經延長時間段將該化合物遞送至宿主皮膚之速率控制障壁以及將該裝置固定至皮膚上之構件。 在一態樣中，將式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成適於肌內、皮下或靜脈內注射之醫藥組合物。在一態樣中，適於肌內、皮下或靜脈內注射之調配物包括生理上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於重構成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)及諸如此類)、植物油及有機酯(例如油酸乙酯)。在一些實施例中，適於皮下注射之調配物含有諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑等添加劑。可藉由使用延緩吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。 對於靜脈內注射而言，將本文所述化合物調配於水溶液、較佳生理上相容之緩衝劑(例如例如漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理鹽水緩衝劑)中。 對於經黏膜投與而言，在調配物中使用適於透過障壁之滲透劑。該等滲透劑通常為業內所知。對其他非經腸注射而言，適當調配物包括水性或非水性溶液，較佳具有生理上相容之緩衝劑或賦形劑。已知該等賦形劑。 非經腸注射可涉及濃注或連續輸注。注射用調配物可以單位劑型(例如存於安瓿瓶或存於多劑量容器中)呈遞，且添加防腐劑。本文所述醫藥組合物可呈適於以存於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液形式非經腸注射的形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑。在一態樣中，活性成分呈粉末形式，以便在使用前用適宜媒劑(例如無菌無熱原水)構造。 在某些實施例中，可採用醫藥化合物之遞送系統，例如脂質體及乳液。在某些實施例中，本文提供之組合物亦可包括黏膜黏著聚合物，其選自(例如)羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及聚葡萄糖。 在一些實施例中，本文所述化合物可局部投與且可調配成各種可局部投與之組合物，例如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、加藥棒、香膏、乳霜或軟膏劑。該等醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、滲透增強劑、緩衝劑及防腐劑。組合治療 在某些情形下，適當地組合投與至少一種式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種其他治療劑。 在一個實施例中，藉由投與佐劑來增強本文所述一種化合物之治療效力(即，佐劑本身可具有極小治療益處，但與另一治療劑組合則會增強對患者之總體治療益處)。或者，在一些實施例中，藉由投與本文所述一種化合物與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)來增加患者經歷的益處。 在一個具體實施例中，共投與式I、式II或使III化合物或其醫藥上可接受之鹽與第二治療劑，其中式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑調節所治療疾病、病症或病況之不同態樣，由此提供大於單獨投與任一治療劑時之總體益處。 在任一情形下，不論所治療之疾病、病症或病況如何，患者經歷之總體益處可僅為兩種治療劑之加和，或患者可經歷協同益處。 在某些實施例中，在組合投與本文所揭示化合物與一或多種其他試劑(例如其他治療有效藥物、佐劑或諸如此類)時，不同治療有效劑量之本文所揭示化合物可用於調配醫藥組合物及/或治療方案中。與治療方案組合使用之藥物及其他試劑之治療有效劑量可藉由類似於上文針對活性物本身闡述之方式的方式來測定。此外，本文所述預防/治療方法涵蓋使用節拍式投藥，即提供更頻繁、更低劑量以使毒副作用最小化。在一些實施例中，組合治療方案涵蓋以下治療方案：其中在用第二試劑治療之前、期間或之後開始投與式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽，且繼續直至用第二試劑治療期間或停止用第二試劑治療之後之任何時間。其亦包括以下治療：其中同時或在不同時間及/或在治療期間以降低或增大間隔投與組合使用之式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二試劑。組合治療進一步包括多次開始及終止以助於患者臨床管控之週期性治療。 應瞭解，治療、預防或改善尋求緩解之病況的劑量方案可根據多種因素(例如個體所患之疾病、病症或病況；個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病況)予以調整。因此，在一些情況下，實際上採用之劑量方案有所變化，且在一些實施例中，背離本文所述劑量方案。 對於本文所述組合療法而言，共投與化合物之劑量端視所用輔助藥物之類型、所用具體藥物、所治療疾病或病況等而有所變化。在其他實施例中，當與一或多種其他治療劑共投與時，將本文提供之化合物與一或多種其他治療劑同時或依序投與。 在組合療法中，以任何次序或甚至同時投與多種治療劑(其中之一者係本文所述化合物中之一者)。若同時投與，則(僅舉例而言)以單一、統一形式或多種形式(例如，作為單一丸劑或作為兩個單獨丸劑)提供多種治療劑。 在疾病或病況出現之前、期間或之後投與式I、式II或式III化合物或其醫藥上可接受之鹽以及組合療法，且投與含有化合物之組合物的時間可變。因此，在一個實施例中，本文所述化合物係以預防方式使用，且連續投與具有發生病況或疾病傾向之個體以防止疾病或病況出現。在另一實施例中，可在症狀發作期間或在症狀發作後儘可能快地向個體投與該等化合物及組合物。在具體實施例中，在檢測到或懷疑疾病或病況發作後在切實可行情況下儘快投與本文所述化合物並持續治療疾病所需之時間長度。在一些實施例中，治療所需之時長有所變化，且治療時長經調節以適於每一個體之具體需要。舉例而言，在具體實施例中，投與本文所述化合物或含有該化合物之調配物達至少2週、約1個月至約5年。實例 本文揭示之化合物係藉由下文所示反應方案中繪示之方法製得。本文提供之程序結合熟習此項技術者之合成有機化學家的知識，在一些實施例中用於製備本文所揭示及主張之全部化合物。 用於製備該等化合物之起始材料及試劑可自商業供應商(例如Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)或Sigma (St. Louis, Mo.))獲得或係藉由熟習此項技術者已知之方法遵循以下參考文獻中所述之程序製備：例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons，第4版)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。該等方案僅闡釋在一些實施例中合成本文揭示之化合物之一些方法，且可對該等方案進行各種修改且向涉及此揭示內容之熟習此項技術者提供建議。反應之起始材料及中間體及最終產物可使用習用技術進行分離及純化(若需要)，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及諸如此類。該等材料可使用習用方式(包括物理常數及光譜數據)予以表徵。利用Bruker 400 MHz光譜儀獲得質子核磁共振譜。譜係以ppm及耦合常數給出，J值係以赫茲(Hz)報告。若適當，利用Agilent 6120質譜儀以ESI或APCI模式實施質譜分析。 本文所用之一些縮寫係如下： DCM：二氯甲烷 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：二甲基甲醯胺 DMF-DMA：N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 MeOH：甲醇 PE：石油醚。實例 1 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 1) 之製備 於室溫下向6-溴-2-吡啶甲酸甲酯(500 mg, 2.31 mmol, 1.0 eq)於MeOH (15 mL)中之溶液添加水合肼(1.16 mg, 23.1 mmol, 10 eq)，隨後將反應攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，從而產生期望醯肼產物1A ，其不經進一步純化即使用：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H)。將1B (500 mg, 2.31 mmol, 1.0 eq)及DMF-DMA (1.38 g, 11.6 mmol, 5.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液回流6小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物，從而產生期望產物1C ，其不經任何進一步純化即用於後續步驟。於室溫下向1C (630 mg, 2.31 mmol, 1.0 equiv)於冰乙酸(15 ml)中之攪拌溶液中添加環丙胺(396 mg, 6.93 mmol, 3.0 eq)。於90℃下攪拌3小時後，使反應混合物冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑並藉由管柱層析(PE中之30%-100% EtOAc)純化殘餘物，從而產生500 mg1D (＞85%純度)。部分純化物質隨後直接用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 1.20 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 0.93 (q,J = 6.6 Hz, 2H)。在氮氣氛下將異吲哚啉-1-酮(150 mg, 1.13 mmol)、1D (300 mg, 1.13 mmol)、Pd2 (dba)3 (31 mg, 0.034 mmol)、Xantphos (20 mg, 0.034 mmol)及Cs2 CO3 (443 mg, 1.36 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物加熱至100℃並保持16小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾並在減壓下濃縮所得濾液。藉由矽膠層析(DCM中之1-5% MeOH)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀化合物1 (270 mg, 75%產率)：1 H NMR (400 MHz DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.0-0.95 (m, 2H)；ESI m/z 318.1[M + 1]+ 。實例 2 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基 -1- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物 2) 之製備 將1-側氧基異吲哚啉-5-甲酸(200 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq)、二甲胺鹽酸鹽(138 mg, 1.69 mmol, 1.5 eq)、EDCI (324 mg, 1.69 mmol, 1.5 eq)、DMAP (276 mg, 2.26 mmol, 2.0 eq)於DMF (20 mL)及DCM (20 mL)中之攪拌混合物於室溫下在氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物並藉由矽膠層析(PE中之30%-100% EtOAc)純化，從而產生2A (140 mg, 61%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.06 (d,J = 65.0 Hz, 6H)。化合物2 係根據化合物1 之程序用中間體2A 代替異吲哚啉-1-酮來合成，從而產生43%產率之產物：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.07 (d,J = 59.0 Hz, 6H), 1.14 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 0.98 (d,J = 2.8 Hz, 2H)；ESI m/z 389.2[M + 1]+ 。 表2中之化合物3-25係根據化合物2 之程序用適當胺代替二甲胺來合成。 表2 實例 3 ： 6- 氯 -2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 26) 之製備 經1小時向2-胺基對苯二酸二甲基酯(25.0 g, 0.12 mol)及吡啶(19 mL, 0.24 mol)於二氯甲烷(500 mL)中之-12℃懸浮液中逐滴添加溴(7.43 mL, 0.14 mol)。添加後，使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌過夜。濃縮混合物並將殘餘物自95%乙醇重結晶，從而產生黃色固體狀化合物3A (20 g, 58%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.90 (d,J = 10.8 Hz, 6H), 1.59 (s, 2H)；ESI m/z 289.2, 291.2 [M + 1]+ 。 將3A (20.0 g, 69.4 mmol)、氰化鋅(II) (9.37 g, 83.3 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (4.0 g, 3.47 mmol)之混合物懸浮於DMF (200 mL)中並將反應混合物脫氣並用氬吹掃。將反應混合物於120℃下加熱1小時且隨後在真空下濃縮。將殘餘物與熱水(200 mL)一起研磨並藉由過濾收集產物，從而產生黃色固體狀中間體3B (11.2 g, 70%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)；ESI m/z 235.2 [M + 1]+ 。 向3B (4 g, 17.1 mmol)於MeOH (150 mL)、TEA (20 mL)及二噁烷(100 mL)中之混合物中添加拉尼Ni (Raney Ni)(1 g)。將反應混合物於80℃下在0.5 MPa H2 下攪拌20小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠上急速層析(DCM中之1-2% MeOH)純化產物，從而產生黃色固體狀3C (2.9 g, 82%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)；ESI m/z 207.3 [M+H ]+ 。 於0℃下向3C (2.9 g, 14.06 mmol)於濃HCl (100 mL)中之懸浮液中添加亞硝酸鈉(1.94 g, 28.1 mmol)於水(40 mL)中之溶液。於0℃下攪拌10分鐘後，添加濃HCl (100 mL)中之氯化銅(I) (2.88 g, 28.1 mmol)且將反應混合物於65℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)稀釋並將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機部分用鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠上層析(DCM中之3% MeOH)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀3D (723 mg, 23%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)；ESI m/z 226.0, 228.0 [M+H ]+ 。 將3D (400 mg, 1.77 mmol)、中間體1D (470 mg, 1.77 mmol)、碳酸銫(1.15 g, 3.54 mmol)、Xantphos (1.02 g, 0.09 mmol)及Pd2 (dba)3 (49 mg, 0.05 mmol)於二噁烷(40 mL)中之混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物並藉由矽膠上層析(DCM中之0.5%-1.5% MeOH)純化，從而產生白色固體狀3E (354 mg, 49%產率)：ESI m/z 410.1, 412.1 [M+H]+ 。 將3E (150 mg, 0.37 mmol)於HCl (6M, 10 mL)及二噁烷(10 mL)中之懸浮液於85℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物，從而產生黃色固體狀羧酸酯3F (120 mg, 83%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 (dd,J = 7.6 Hz, 1.2 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 1.12 (q,J = 6.4 Hz, 2H), 0.99-0.95 (m, 2H)；ESI m/z 396.0, 397.0 [M+H ]+ 。 將3F (60 mg, 0.15 mmol)、嗎啉(26 mg, 0.30 mmol)、HATU (86 mg, 0.23 mmol)及DIEA (1 mL)於ACN (6 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮並藉由矽膠上層析(DCM中之1-2% MeOH)純化，從而產生白色固體狀化合物25 (45 mg, 64%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.10 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 1.12-1.11 (m, 2H), 0.99-0.98 (m, 2H)；ESI m/z 465.0, 466.0 [M+H ]+ 。實例 4 ： 6- 氯 -2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 27) 之製備 將化合物5-溴異吲哚啉-1-酮(200 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(215 mg, 1.04 mmol, 1.1 eq)、碳酸銫(922 mg, 2.83 mmol, 1.2 eq)及Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.03 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)及水(2 mL)中之混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE中之30%-100% EtOAc)純化殘餘物，從而產生4A (120 mg, 60%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (d,J = 0.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。將化合物4A (81 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)、化合物1D (78 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq)、碳酸銫(148 mg, 0.46 mmol, 1.2 eq)、Pd2 (dba)3 (10 mg, 0.01 mmol)、X-Phos (5 mg, 0.01 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾並在減壓下濃縮所得濾液。藉由矽膠層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物並將殘餘物在二乙醚(20 mL)中攪拌1小時。過濾出固體，從而產生27 (58 mg, 39%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 5H), 7.43 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 1.16 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.00 (d,J = 3.7 Hz, 2H)；ESI m/z 398.1[M + 1]+ 。 表3中之化合物28-30係根據化合物27 之程序用適當酸酯代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑來合成。 表3 實例 5 ： 5- 胺基 -2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 31) 之製備 將5-溴異吲哚啉-1-酮(636 mg, 3.0 mmol)、1D (800 mg, 3.0 mmol)、Pd2 (dba)3 (82 mg, 0.09 mmol)、Xantphos (52 mg, 0.09 mmol)及Cs2 CO3 (1.17 g, 3.6 mmol)於二噁烷(60 mL)中之混合物加熱至100℃並保持4 h。該時間後，使混合物冷卻至室溫並過濾。在真空下濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-10% EtOAc)純化，從而得到黃色固體狀5A (400 mg, 34%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 8.0 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 2H), 1.0-0.95 (m, 2H)；ESI m/z 396.1, 398.1 [M + 1]+ 。 將5A (400 mg, 1.01 mmol)、二苯基甲烷亞胺(550 mg, 3.03 mmol)、Pd2 (dba)3 (28 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (29 mg, 0.05 mmol)及Cs2 CO3 (987mg, 3.03 mmol)於二噁烷(40 mL)中之混合物加熱至100℃並保持16 h。冷卻至室溫後，添加HCl ( 1.0 M, 50 mL)並將混合物於室溫下攪拌4 h，該時間後，將混合物用乙酸乙酯萃取。將水相用飽和碳酸氫鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之2%-50% EtOAc)純化，從而產生白色固體狀化合物31 (30 mg, 9%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)；ESI m/z 333.2 [M + 1]+ 。實例 6 ： N-(2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 32) 之製備 將5A (100 mg, 0.25 mmol)、乙醯胺(45 mg, 0.76 mmol)、Pd2 (dba)3 (7 mg, 0.0076 mmol)、Xantphos (8 mg, 0.013 mmol)及Cs2 CO3 (100 mg, 0.31 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在微波中加熱至130℃並保持1 h。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化，從而得到白色固體狀化合物32 (5 mg, 5%)：1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.85 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.13 (br, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12-1.11 (m, 2H), 0.95 (s, 2H)；ESI m/z 375.2 [M + 1]+ 。 N-(2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 )-1- 苯基環丙烷 -1- 甲醯胺 ( 化合物 33) 係根據化合物32之程序用1-苯基環丙烷-1-甲醯胺代替乙醯胺來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 7.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.0-0.95 (m, 2H)；ESI m/z 477.1 [M + 1]+ 。實例 7 ： N-(2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 34) 之製備 將7A (250 mg, 1.42 mmol)、1D (376 mg, 1.42 mmol)、Pd2 (dba)3 (91 mg, 0.099 mmol)、Cs2 CO3 (1.39 g, 4.26 mmol)及Xantphos (82 mg, 0.142 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮所得濾液並藉由二氧化矽管柱層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，從而產生白色固體狀化合物34 (60 mg, 12%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.0 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (dd,J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 1.14-1.09 (m, 2H), 1.0-0.97 (m, 2H)；ESI m/z 361.0 [M + 1]+ 。實例 8 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 乙基胺基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 35) 之製備 將5A (400 mg, 1.0 mmol)、乙胺於THF (2.0M, 8 mL)、Pd2 (dba)3 (27 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (29 mg, 0.05 mmol)及Cs2 CO3 (391 mg, 1.2 mmol)於二噁烷(4 mL)中之混合物在微波中加熱至130℃並保持30 min。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-10% MeOH)純化，從而得到白色固體狀化合物35 (50 mg, 14%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.66 (dd,J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.58 (dd,J = 8.4 Hz, 2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H)；ESI m/z 361.1 [M + 1]+ 。實例 9 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -5- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 36) 之製備 將6-溴異吲哚啉-1-酮(287 mg, 1.35 mmol)、1-甲基-5-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(500 mg, 1.35 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0.041 mmol)及Cs2 CO3 (1.32 g, 4.05 mmol)於二噁烷(50 mL)及水(8 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。冷卻後，將混合物在真空下濃縮並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，從而得到褐色固體狀9A (220 mg, 76%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.76-7.15 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)；ESI m/z 214.1 [M + 1]+ 。 將9A (220 mg, 1.03 mmol)、1D (273 mg, 1.03 mmol)、Pd2 (dba)3 (28 mg, 0.03 mmol)、Cs2 CO3 (404 mg, 1.24 mmol)及Xantphos (18 mg, 0.03 mmol)於二噁烷(50 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮所得濾液並藉由二氧化矽管柱層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀化合物36 (100 mg, 24%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.0-0.97 (m, 2H)；ESI m/z 398.2 [M + 1]+ 。實例 10 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-(1H - 咪唑 -1- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 37) 之製備 將6-溴異吲哚啉-1-酮(1.0 g, 4.72 mmol)、1H -咪唑(1.28 g, 18.87 mmol)、CuI (179 mg, 0.94 mmol)、L-脯胺酸(108 mg, 0.94 mmol)及K2 CO3 (1.30 g, 9.44 mmol)於NMP (6 mL)中之混合物在微波中加熱至200℃並保持1 h。將混合物倒入水中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層用水洗滌並用硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱(DCM中之2%-7% MeOH)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀10A (150 mg, 16%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.75 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.42 (s, 2H)；ESI m/z 200.1 [M + 1]+ 。 化合物37 係根據化合物36 之程序用中間體10A 取代9A 來合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.76 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d,J = 2 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 8.97 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 2H)；ESI m/z 384.2 [M + 1]+ 。 6-(1H - 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 38) 係根據化合物37之程序用1H -苯并咪唑代替1H -咪唑來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72-8.66 (m, 3H), 8.13-8.05 (m, 3H), 7.98 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H)；ESI m/z 434.0 [M+H]+ 。實例 11 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 39) 之製備 將6-溴異吲哚啉-1-酮(509 mg, 2.4 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(500 mg, 2.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.072 mmol)及Cs2 CO3 (2.3 g, 7.2 mmol)於二噁烷(50 mL)及水(8 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。該時間後，將混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，從而產生黃色固體狀11A (390 mg, 76%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.75 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)；ESI m/z 214.1 [M+H]+ 。 化合物39 係根據化合物36 之程序用中間體11A 取代9A 來合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.07 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H)；ESI m/z 398.2 [M + 1]+ 。表4中之化合物40-55係根據化合物39 之程序用適當酸酯代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑來合成。 表4 實例 12 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-(2- 環丙基嘧啶 -5- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 56) 之製備 將5-溴-2-碘-嘧啶(5.0 g, 17.6 mmol)及Pd(PPh3 )4 (1.02 g, 0.88 mmol)懸浮於THF (80 mL)中，且在氮氣氛下逐滴添加環丙基溴化鎂(1.0 M於THF中, 35 ml, 35 mmol)。於70℃下攪拌2 h後，用水(20 ml)稀釋反應。將混合物用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取且將合併之有機部分經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並藉由矽膠管柱層析(1:50乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物以獲得12A (0.8 g, 23%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.53 (s, 2H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.06-1.04 (m, 4H)；ESI m/z 199.1, 201.1 [M + 1]+ 。 將12A (0.8 g, 4.02 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (147 mg, 0.20 mmol)、KOAc (592 mg, 6.03 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(1.16 g, 4.82 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物加熱至90℃過夜。冷卻後，將反應混合物濃縮並藉由矽膠管柱層析(1/50至1/10乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀12B (0.38 g, 39%產率)：ESI m/z247.1 [M+H]+ 。 化合物56 係根據化合物39 之程序用中間體12B 代替1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑來合成。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.83 (s, 2H), 8.77 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.0-7.92 (m, 1H), 7.80 (dd,J = 8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 4H), 0.99-0.95 (m, 2H)；ESI m/z 436.1 [M + 1]+ 。實例 13 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 57) 之製備 將6-溴異吲哚啉-1-酮(2.0 g, 9.44 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(2.41 g, 9.7 mmol)、KOAc (1.86 g, 18.66 mmol)及Pd(dppf)2 Cl2 (0.39 g, 0.49 mmol)於二噁烷(50 mL)中之混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠上層析(石油醚中之1/10至1/5 EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀化合物13A (600 mg, 25%產率)。ESI m/z 260.0 [M + 1]+ 。 將13A (321 mg, 1.98 mmol)、2-溴-1-甲基-1H-咪唑(626 mg, 2.41 mmol)、K2 CO3 (1.10 g, 7.92 mmol)及Pd(PPh3 )4 (114 mg, 0.098 mmol)於二噁烷(20 mL)、乙醇(10 mL)及水(10 mL)中之混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀化合物13B (200 mg, 47%產率)。ESI m/z 214.0 [M + 1]+ 。 將13B (200 mg, 0.82 mmol)、中間體1D (212 mg, 0.82 mmol)、Cs2 CO3 (834 mg, 2.56 mmol)、Xantphos (30 mg, 0.041 mmol)及Pd(dba)3 (30 mg, 0.024 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，從而產生白色固體狀化合物57 (60 mg, 19%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.66 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.15 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 0.99-0.95 (m, 2H)；ESI m/z 398.1 [M + 1]+ 。 表5中之化合物58-60係根據化合物57 之程序用適當雜芳基鹵化物代替2-溴-1-甲基-1H-咪唑來合成。 表5 實例 14 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-(6- 環丙基嗒嗪 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 61) 之製備 在氮氣氛下將13A (2.2 g, 8.4 mmol)、3,6-二溴嗒嗪(2 g, 8.4 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (307 mg, 0.4 mmol)及K2 CO3 (3.5 g, 25 mmol)於二噁烷(100 mL)及水(10 mL)中之混合物加熱至100℃並保持5 h。冷卻後，將混合物倒入水中並用EtOAc (150 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀化合物14A (660 mg, 28%產率)。ESI m/z 291.9, 289.9 [M + 1]+ 。 在氮下將14A (370 mg, 1.3 mmol)、環丙基酸(329 mg, 3.8 mmol)、二乙酸鈀(29 mg, 0.10 mmol)、K2 CO3 (1.1 g, 7.7 mmol)及三環己基膦(72 mg, 0.3 mmol)於二噁烷(17 mL)及水(2 mL)中之混合物加熱至100℃並保持8小時。將反應混合物在真空下濃縮並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而產生白色固體狀14B (125 mg, 39%產率)。ESI m/z 252.1 [M + 1]+ 。 在氮下將14B (125 mg, 0.5 mmol)、1D (158 mg, 0.6 mmol)、Pd2 (dba)3 (23 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (20 mg, 0.03 mmol)及Cs2 CO3 (486 mg, 1.5 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。將反應混合物在真空下濃縮並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀化合物61 (12 mg, 5%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.59 (dd,J = 7.6 Hz, 1.6 Hz 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 4H), 1.00-0.95 (m, 2H)；ESI m/z 436.1 [M + 1]+ 。實例 15 ： 6-(4- 環丙基 -1H -1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 62) 之製備 將6-溴異吲哚啉-1-酮(5 g, 23.6 mmol)、疊氮化鈉(3.07 g, 47.2 mmol)、抗壞血酸鈉(234 mg, 1.18 mmol)、CuI (450 mg, 2.36 mmol)及反式 -N ,N '-二甲基-1,2-二胺基環己烷(504 mg, 3.54 mmol)於乙醇(35 mL)及水(15 mL)中之混合物在氮下在回流溫度下攪拌5.5 h。使反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑並藉由矽膠上層析(石油醚中之10-50% EtOAc)純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀15A (1.2 g, 29%產率)。ESI m/z 175.0 [M + 1]+ 。 將15A (100 mg, 0.57 mmol)、抗壞血酸鈉(12 mg, 0.06 mmol)、乙炔基環丙烷(46 mg, 0.69 mmol)、CuSO4 .5H2 O (11 mg, 0.06 mmol)於3 mL 1:1 t-BuOH/H2 O溶液中之混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並藉由矽膠管柱層析(石油醚中之1%-50% EtOAc)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀15B (30 mg, 22%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.06-2.0 (m, 1H), 1.0-0.95 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 2H)；ESI m/z 241.0 [M + 1]+ 。 將15B (240 mg, 1.0 mmol)、1D (265 mg, 1.0 mmol)、Pd2 (dba)3 (28 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (29 mg, 0.05 mmol)及K2 CO3 (276 mg, 2.0 mmol)於二噁烷(45 mL)中之混合物在氮氣氛下加熱至100℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，從而產生白色固體狀化合物62 (100 mg, 23%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.11 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.0-0.98 (m, 4H), 0.85-0.82 (m, 2H)；ESI m/z 425.1 [M + 1]+ 。實例 16 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 63) 之製備 於0℃下向2-溴-4-氟苯甲酸(20 g, 91.2 mmol)於濃硫酸(68 mL)中之混合物中逐滴添加發煙硝酸(8 mL)。於室溫下攪拌3 h後，將混合物倒入冰水中並快速攪拌1小時。藉由過濾收集固體，用水洗滌並乾燥，從而產生白色固體狀化合物16A (17.59 g, 73%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.81 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 10 Hz, 1H)。 將16A (11.5 g, 43.7 mmol)於甲醇(230 mL)及H2 SO4 (1.7 mL)中之混合物加熱至75℃過夜。將反應混合物吸收於乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機部分經無水硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由管柱層析(石油醚中之1/30至1/5 EtOAc)純化，從而產生白色固體狀化合物16B (3.5 g, 29%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 10 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。 將16B (10 g, 36.1 mmol)及Fe (10.1 g, 180.5 mmol)於乙酸(10 mL), EtOH (240 mL)及水(60 mL)中之混合物加熱至110℃並保持5 h。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。將濾液倒入水中且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑並藉由二氧化矽管柱層析(石油醚中之1/10至1/2 EtOAc)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀16C (7.5 g, 84%產率)：ESIm/z 248.0, 250.0 [M+H]+ 。 將16C (8.5 g, 34.4 mmol)及CuCN (4.6 g, 51.6 mmol)於DMF (120 mL)中之混合物在氮下加熱至160℃並保持1 h。冷卻至室溫後，將混合物分配在EtOAc與水之間。將有機層用水及鹽水洗滌並用乙酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1/100至1/1 EtOAc)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀16D (4.0 g, 60%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.66 (d,J = 11.6, 1H), 7.45 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)；ESIm/z 195.0 [M+H]+ 。 將16D (2.0 g, 10.2 mmol)及拉尼鎳(1.0 g)於水(15 mL)及甲醇(70 mL)中之混合物在1 atm H2 下加熱至50℃並保持8 h。過濾反應混合物並將濾液倒入水中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由管柱層析(石油醚中之1/4至1/1 EtOAc)純化殘餘物，從而得到白色固體狀化合物16E (1.1 g, 65%產率)：ESIm/z 167.1 [M+H]+ 。 於0℃下向16E (200 mg, 1.2 mmol)於水(8 mL)及H2 SO4 (3 mL)中之混合物中逐滴添加NaNO2 (126 mg, 1.8 mmol)於水(2 mL)中之溶液。添加後，將混合物於0℃下攪拌1小時。隨後向反應混合物中逐滴添加HBr (25 mL)中之CuBr (516 mg, 3.6 mmol)。隨後將反應加熱至60℃並保持5 h。將所得混合物倒入水中並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶劑並藉由管柱層析(DCM中之1%-2.5% MeOH)純化殘餘物，從而產生白色粉末狀16F (130 mg, 47%產率)：ESIm/z 231.9, 229.9 [M+H]+ 。 將16F (260 mg, 1.1 mmol)、吡啶-3-基酸(139 mg, 1.1 mmol)、Pd(dppf)2 Cl (25 mg, 0.03 mmol)及K2 CO3 (469 mg, 3.4 mmol)於二噁烷(25 mL)及水(2.5 mL)中之混合物在氮下加熱至100℃過夜。在減壓下濃縮所得混合物並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化，從而得到白色固體狀化合物16G (110 mg, 43%產率)：ESIm/z 229.0 [M+H]+ 。 將16G (110 mg, 0.48 mmol)、1D (153 mg, 0.6 mmol)、Pd2 (dba)3 (22 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (20 mg, 0.03 mmol)及Cs2 CO3 (471 mg, 1.4 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在氮下加熱至100℃過夜。濃縮反應混合物並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化，從而得到白色固體狀化合物63 (35 mg, 18%產率)：1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 8.85 (s, 1H),8.75 (dd,J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.01-7.90 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.97-3.91 (s, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H)；ESIm/z 413.1 [M+H]+ 。實例 17 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 64) 之製備 於室溫下向3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(20 g, 120 mmol)於乙酸(153 mL)及水(153 mL)中之懸浮液中逐滴添加溴(23 g, 144 mmol)。將反應混合物加熱至60℃並保持2 h。冷卻至室溫後，過濾反應混合物並用冷水(400 mL)沖洗，從而得到白色固體狀產物17A (28 g, 95%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.26 (br, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)；ESIm/z 268.9, 266.9 [M+Na]。 將17A (30 g, 122.4 mmol)於甲醇(600 mL)及H2 SO4 (3 mL)中之混合物加熱至75℃過夜。將反應混合物吸收於乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機部分經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，從而產生白色固體狀17B (20 g, 59%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.52 (d, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)；ESIm/z 282.9, 280.9 [M+Na]+ 。 將17B (9.6 g, 37.1 mmol)及CuCN (5 g, 55.8 mmol)於DMF (120 mL)中之混合物在氮下加熱至155℃並保持2小時。冷卻至室溫後，將混合物分配在EtOAc與水之間。將有機層用水及鹽水洗滌並用乙酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1/100至1/1 EtOAc)純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀17C (6 g, 67%產率)：ESIm/z 206.0 [M+H]+ 。 將17C (4.5 g, 21.9 mmol)、拉尼鎳(1 g)於Et3 N (25 mL)、THF (45 mL)及甲醇(100 mL)中之混合物於室溫下在55 psi之氫氣氛下振盪過夜。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1/10至1/1 EtOAc)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀化合物17D (2.9 g, 74%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)；ESIm/z 178.0 [M+H]+ 。 將17D (1.85 g, 10.4 mmol)及AlCl3 (4.2 g, 31.3mmol)於DCM (80 mL)中之混合物於室溫下在氮下攪拌5 min。添加乙硫醇(1.9 g, 31.3 mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌3h。在將混合物倒入水中時形成沈澱。藉由過濾收集固體，用水洗滌並在真空下乾燥。藉由管柱層析(DCM中之2%-10% MeOH)進一步純化產物，從而產生白色固體狀17E (1.35 g, 80%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)；ESI m/z 164.0 [M+H]。 於0℃下經10 min之時段向17E (600 mg, 3.7 mmol)、三乙胺(2.2 g, 22.1 mmol)及DMAP (449 mg, 3.7 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中逐滴添加三氟甲磺醯氯(1.2 g, 7.4 mmol)。將反應混合物升溫至室溫並在氮氣氛下攪拌3小時。將所得混合物倒入水中並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將有機層用水及鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而得到白色固體狀17F (600 mg, 55%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)；ESIm/z 295.9 [M+H]+ 。 將17F (400 mg, 1.4 mmol)、吡啶-3-基酸(217 mg, 1.8 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (50 mg, 0.06 mmol)及K2 CO3 (562 mg, 4.1 mmol)於二噁烷(35 mL)及水(5 mL)中之混合物在氮下加熱至100℃過夜。在減壓下濃縮所得混合物並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，從而得到白色固體狀化合物17G (210 mg, 70%)：ESI m/z 225.0 [M+H]+ 。 將17G (210 mg, 0.9 mmol)、1D (248 mg, 0.9 mmol)、Pd2 (dba)3 (43 mg, 0.05 mmol)、Xantphos (38 mg, 0.07 mmol)及Cs2 CO3 (915 mg, 2.8 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物在氮下加熱至100℃過夜。濃縮反應混合物並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，從而產生白色固體狀化合物64 (95 mg, 25%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.64-8.62 (m, 3H), 8.07 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 2H)；ESIm/z 409.0 [M+H]+ 。實例 18 ： 5- 氯 -2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 65) 之製備 向4-胺基-2-甲基苯甲酸甲基酯(15.0 g, 85.86 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物中添加過碘酸鈉(7.36 g, 34.42 mmol)及碘(17.6. g, 68.84 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌3小時。將混合物倒入NaHSO3 (2.6 g)於水(200 mL)中之溶液中。攪拌3 h後，用DCM (300 mL × 3)萃取混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮並藉由矽膠上層析(石油醚中之2%-30% EtOAc)純化，從而產生黃色固體狀18A (16.15 g, 65%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.20 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 3.75 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)；ESI m/z 292.0 [M+H ]+ 。 於-5℃下經20 min之時段向18A (15.0 g, 51.53 mmol)於濃HCl (150 mL)中之溶液中逐滴添加NaNO2 (5.33 g, 77.25 mmol)於水(150 mL)中之溶液。將反應混合物於-5℃下攪拌1小時，隨後添加CuCl (7.72 g, 0.078 mmol)於濃HCl (150 mL)中之溶液。在60℃下將反應混合物攪拌4小時。冷卻後，將所得混合物用EtOAc (400 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮溶劑並藉由矽膠上層析(石油醚中之4% EtOAc)純化殘餘物，以提供黃色油狀18B (9.69 g, 60%產率)：ESI m/z 311, 313.0 [M+H ]+ 。 將18B (5.0 g, 16.10 mmol)、AIBN (530 mg, 3.23 mmol)及NBS (5.73 g, 32.19mmol)於ACN (80 mL)中之混合物於90℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由矽膠上層析(石油醚中之1% EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色油狀18C (4.43 g, 71%產率)：ESI m/z 391.2 [M+H ]+ 。 將18C (5 g, 12.84 mmol)於NH3 /MeOH (7.0 M, 100 mL)中之溶液於100℃下在密封管中攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物並藉由矽膠上層析(石油醚中之2%-50% EtOAc)純化，從而得到灰白色固體狀18D (3 g, 80%產率)：ESI m/z 293.8, 295.8 [M+H ]+ 。 將18D (3.0 g, 10.22 mmol)、吡啶-3-基酸(1.5 g, 12.27 mmol)、K2 CO3 (4.24 g, 30.66 mmol)及Pd(dppf)2 Cl2 (0.37 g, 0.51 mmol)於二噁烷(160 mL)及H2 O (40 mL)中之混合物於90℃下在氮下攪拌10小時。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH )純化殘餘物，以提供黃色固體狀化合物18E (1.0 g, 41%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.71 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd,J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (tt,J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.52 (s, 2H)；ESI m/z 245.0, 247.0 [M+H ]+ 。 將18E (200 mg, 0.82 mmol)、1D (217 mg, 0.82 mmol)、Cs2 CO3 (533 mg, 1.64 mmol)、Xantphos (24 mg, 0.041 mmol)及Pd(dba)3 (22 mg, 0.025 mmol)於二噁烷(40 mL)中之混合物於90℃下在氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化，從而產生白色固體狀化合物65 (70 mg, 20%產率)：1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.72-8.62 (m, 4H), 8.10 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H)；ESIm/z 429.0, 431.0 [M+H]+ 。實例 19 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 甲氧基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 66) 之製備 於5℃下向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(15 g, 90.3 mmol), Fe (3.51 g, 62.8 mmol)於氯仿(90 mL)中之混合物中逐滴添加溴(14.3 g, 90.3 mmol)。使反應混合物升溫室溫並攪拌過夜。將反應混合物用氯仿(600 mL)稀釋並用10%硫酸氫鈉(200 mL × 2)及鹽水洗滌。將有機部分用硫酸鈉乾燥並在減壓下移除溶劑。藉由矽膠上層析(石油醚中之1%-10% EtOAc)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀19A (4 g, 18%產率)：ESIm/z 266.9, 268.9[M+Na]+ 。 向19A (4 g, 16.3 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中緩慢添加亞硫醯氯(11.4 mL)。將混合物回流3 h，隨後冷卻至室溫。在蒸發大部分溶劑後，將殘餘物用水稀釋並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分經硫酸鹽乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚中之1%-5% EtOAc)純化殘餘物，從而得到白色固體狀19B (3.0 g, 71%產率)：ESIm/z 258.9, 260.9[M+H]+ 。 將19B (2.8 g, 10.8 mmol)、NBS (2.02 g, 11.3 mmol)及AIBN (177 mg, 1.08 mmol)於CCl4 (50 mL)中之混合物加熱至90℃並保持4 h。該時間後，將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚中之1%-5% EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀19C (3.1 g, 86%產率)：ESIm/z 338.8, 340.8 [M+H]+ 。 將19C (2.8 g, 8.28 mmol)於NH3 /MeOH (7.0 M, 30 mL)中之混合物在密封管中加熱至120℃並保持2 h。該時間後，將混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚中之1%-50% EtOAc)純化殘餘物，以提供黃色固體狀19D (1.4 g, 65%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)；ESIm/z 241.9, 243.9 [M+H]+ 。 將19D (700 mg, 2.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (110 mg, 0.15 mmol)、K2 CO3 (1.2 g, 8.7 mmol)及3-吡啶基酸(355 mg, 2.9 mmol)於二噁烷(40 mL)及水(5 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀19E (270 mg, 38%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.55 (d,J = 4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)；ESIm/z 241.0 [M+H]+ 。 將19E (258 mg, 1.08 mmol)、1D (285 mg, 1.08 mmol)、Pd2 (dba)3 (31 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (32 mg, 0.05 mmol)及Cs2 CO3 (420 mg, 1.29 mmol)於二噁烷(45 mL)中之混合物在氮氣氛下加熱至100℃過夜。該時間後，將混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-5% MeOH )純化殘餘物，從而得到白色固體狀化合物66 (260 mg, 57%產率)：1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.72 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 4 Hz, 1H), 8.06 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (tt,J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H)；ESIm/z 425.1 [M+H]+ 。實例 20 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 二甲基胺基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 67) 之製備 將7A (425 mg, 2.41 mmol)及NBS (429 mg, 2.41 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物於RT下攪拌過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮溶劑並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀20A (200 mg, 33%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.81 (s, 6H)；ESIm/z 254.9, 256.9 [M+H]+ 。 將20A (250 mg, 1.0 mmol)、吡啶-3-基酸(181 mg, 1.5 mmol)、Pd(dppf)2 Cl (36 mg, 0.05 mmol)及K2 CO3 (406 mg, 3.0 mmol)於二噁烷(20 mL)、甲醇(1 mL)及水(1 mL)中之混合物在氮氣氛下加熱至100℃過夜。將反應混合物在真空下濃縮並藉由管柱層析(1%-2% MeOH DCM中之)純化殘餘物，從而得到褐色固體狀20B (160 mg, 64%產率)：ESI m/z 254.0 [M+H]+ 。 將20B (160 mg, 0.6 mmol)、1D (167 mg, 0.6 mmol)、Pd2 (dba)3 (29 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (26 mg, 0.04 mmol)及Cs2 CO3 (617 mg, 1.9 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。將反應混合物在真空下濃縮並藉由管柱層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，以提供黃色固體狀化合物67 (110 mg, 40%產率)：1 H NMR (400 MHz,DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.63-8.60 (m, 2H), 8.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 0.96-0.95 (m, 2H), 0.77 (q,J = 6 Hz, 2H)；ESIm/z 438.0 [M+H]+ 。實例 21 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 異丙氧基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 68) 之製備 將化合物66 (250 mg, 0.59 mmol)及吡啶鹽酸鹽之混合物於185℃下加熱4 h。冷卻至室溫後，將混合物溶解於水中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮溶劑並藉由矽膠管柱層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀21A (130 mg, 54%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.73 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H)；ESIm/z 411.0 [M+H]+ 。 將21A (100 mg, 0.24 mmol)、2-溴丙烷(90 mg, 0.73 mmol)及Cs2 CO3 (238 mg, 0.73 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物於55℃下加熱14 h。將混合物倒入水中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮溶劑並藉由矽膠管柱層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，以提供黃色固體狀化合物68 (25 mg, 23%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.75 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 4H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 1.36 (d,J = 5.6 Hz, 6H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.0-0.95 (m, 2H)；ESIm/z 453.1 [M+H]+ 。 5-( 環戊基氧基)-2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 69) 係根據化合物68 之程序用溴環戊烷代替2-溴丙烷來製備。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.75 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95-7.15 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.91 (br, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 4H), 1.73-1.64 (m, 4H), 1.17-1.14 (m, 2H), 0.97-0.95 (m, 2H)；ESIm/z 479.1 [M+H]+ 。實例 22 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 異丙氧基 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 70) 之製備 於0℃下經10 min之時段向3C (1.5 g, 7.3 mmol)於水(55 mL)及H2 SO4 (20 mL)中之混合物中逐滴添加NaNO2 (953 mg, 11 mmol)於水(15 mL)中之溶液。於0℃下攪拌1小時後，向反應混合物中逐滴添加HBr (150 mL)中之CuBr (3.1 g, 22 mmol)達10 min，隨後將反應加熱至60℃並保持5 h。冷卻後，將反應混合物倒入水中，用NaHCO3 中和，並用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌並用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1% MeOH)純化殘餘物，從而產生黃色粉末狀溴化物22A (400 mg, 18%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)；ESIm/z 271.9, 269.9 [M+H]+ 。 將22A (300 mg, 1.1 mmol)、吡啶-3-基酸(273 mg, 2.2 mmol)、Pd(dppf)2 Cl (41 mg, 0.06 mmol)及K2 CO3 (461 mg, 3.3 mmol)於二噁烷(20 mL)、甲醇(1 mL)及水(1 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。將所得混合物濃縮並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化，從而得到粉色固體狀22B (200 mg, 67%產率)：ESI m/z 269.0 [M+H]+ 。 將22B (200 mg, 0.75 mmol)、1D (198 mg, 0.75 mmol)、Pd2 (dba)3 (34 mg, 0.04 mmol)、Xantphos (30 mg, 0.05 mmol)及Cs2 CO3 (729 mg, 2.2 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。將混合物濃縮並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化，以提供黃色固體狀化合物70 (90 mg, 27%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.65-8.58 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.51 (dd,J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.15 (q,J = 6 Hz, 2H), 1.01-0.97 (m, 2H)；ESIm/z 453.0 [M+H]+ 。實例 23 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 吡啶 -3- 基 )-5-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 71) 之製備 將化合物70 (100 mg, 0.2 mmol)於6M HCl (8 mL)及二噁烷(7 mL)中之混合物加熱至95℃過夜。在減壓下濃縮反應混合物，從而產生黃色固體狀23A (90 mg, 93%產率)：ESIm/z 439.0 [M+H]+ 。 將23A (90 mg, 0.2 mmol)、吡咯啶(44 mg, 0.6 mmol)、HATU (156 mg, 0.4 mmol)及DIEA (159 mg, 1.2 mmol)於ACN (10 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物並藉由管柱層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化，從而得到白色固體狀化合物71 (88 mg, 87%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.68-8.62 (m, 3H), 8.10 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (dd,J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H)；ESIm/z 492.1 [M+H]+ 。實例 24 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲酸甲基酯 ( 化合物 72) 之製備 將6-溴異吲哚啉-1-酮(5.0 g, 23.58 mmol)、Pd(AcO)2 (528 mg, 2.30 mmol)、Xantphos (1.36 g, 2.36 mmol)及TEA (1.19 g, 117.9 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物在1 atm CO (氣體)下加熱至70℃過夜。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液。藉由二氧化矽管柱層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而產生白色固體狀72A (500 mg, 11%產率)：ESIm/z 192.1 [M+H]+ 。 將72A (66 mg, 0.35 mmol)、1D (80 mg, 0.30 mmol)、Pd2 (dba)3 (28 mg, 0.03 mmol)、Cs2 CO3 (196 mg, 0.60 mmol)及Xantphos (20 mg, 0.03 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌混合物在氮氣氛下加熱至100℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由二氧化矽管柱層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，以提供白色固體狀化合物72 (50 mg, 44%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (br, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.64 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 3H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.0-0.95 (m, 2H)；ESIm/z 376.1 [M+H]+ 。實例 25 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲酸 ( 化合物 73) 之製備 將化合物72 (100 mg, 0.26 mmol)於二噁烷(5 mL)及HCl (6M, 5 mL)中之懸浮液加熱至90℃過夜。濃縮溶劑且添加水(5 mL)引起形成沈澱。藉由過濾收集固體並乾燥，從而產生白色固體狀化合物73 (70 mg, 73%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 8.10 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.01-1.0 (m, 2H)；ESIm/z 362.1 [M+H]+ 。實例 26 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基 -3- 側氧基異吲哚啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物 74) 之製備 將化合物73 (80 mg, 0.22 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(36 mg, 0.44 mmol)、HATU (167 mg, 0.44 mg)及三乙胺(111 mg, 1.10 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物於室溫下攪拌2 h。藉由過濾收集固體，用水洗滌並乾燥，以提供白色固體狀化合物74 (30 mg, 35%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.0 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.99-0.95 (m, 2H)；ESIm/z 389.2 [M+H]+ 。實例 27 ： N -(2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 氟 -3- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺 ( 化合物 75) 之製備 於0℃下向16E (200 mg, 1.2 mmol)及NaHCO3 (1.0 g, 12.0 mmol)於DCM (15 mL)及THF (15 mL)中之混合物中分三份添加環丙烷羰基氯(377 mg, 3.6 mmol)。於室溫下攪拌4 h後，將混合物倒入水中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀75A (70 mg, 25%產率)：ESI m/z 235.0 [M+H]+ 。 將75A (70 mg, 0.3mmol)、1D (79 mg, 0.3 mmol)、Pd2 (dba)3 (14 mg, 0.015 mmol)、Xantphos (12 mg, 0.02 mmol)及Cs2 CO3 (195 mg, 0.6 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由二氧化矽管柱層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，以提供黃色粉末狀化合物75 (20 mg, 20%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.76 (dd,J = 0.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.36 (br, 2H), 1.71 (s, 4H), 1.31 (s, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)；ESIm/z 429.1 [M+H]+ 。實例 28 ： 2-(6-(6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [2,1-c ][1,2,4] 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 76) 之製備 將1B (2.1 g, 10 mmol)、5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯(1.49 g, 15 mmol)及乙酸(5滴)於甲醇(12 mL)中之混合物於100℃下藉由微波加熱2小時。將混合物濃縮並藉由管柱矽膠上層析(EtOAc/石油醚，1/4至4/1，v/v)純化殘餘物，從而產生白色固體狀76A (2 g, 76%產率)：ESIm/z 266.9, 264.9 [M+H]+ 。 將76A (500 mg, 1.89 mmol)、異吲哚啉-1-酮(504 mg, 3.79 mmol)、Pd2 (dba)3 (52 mg, 0.06 mmol)、Xantphos (55 mg, 0.10 mmol)及Cs2 CO3 (2.47 g, 7.57 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。將反應混合物在真空下濃縮並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，從而得到白色固體狀化合物76 (50 mg, 8%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.66-7.51 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.51 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (t,J = 8 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H)；ESIm/z 318.0 [M+H]+ 。2-(6-(5,6,7,8- 四氫-[1,2,4] 三唑并 [4,3-a] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 77) 係根據化合物76 之程序用6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶代替5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.00 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (t,J = 6 Hz, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H)；ESIm/z 332.1 [M+H]+ 。實例 29 ： 2-(6-(5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [2,1-c ][1,2,4] 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 78) 之製備 將5-甲基吡咯啶-2-酮(3.0 g, 30.3 mmol)及硫酸二甲基酯(5.2 g, 31.8 mmol)之混合物於60℃下加熱16 h。隨後冷卻反應混合物並添加至飽和碳酸鉀水溶液(30 mL)中。將混合物用醚萃取並將有機層經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，從而得到褐色油狀78A (860 mg, 25%產率)。 將78A (100 mg, 0.57 mmol)及1B (1.09 mg, 5.1 mmol)於甲醇(10 mL)及乙酸(8滴)中之混合物於120℃下藉由微波加熱2 h。隨後冷卻混合物並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚中之1%-50% EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色油狀78B (125 mg, 9%產率)：ESIm/z 279.0, 280.9 [M+H]+ 。 將78B (125 mg, 0.45 mmol)、異吲哚啉-1-酮(60 mg, 0.45 mmol)、Pd2 (dba)3 (13 mg, 0.014 mmol)、Xantphos (14 mg, 0.023 mmol)及Cs2 CO3 (176 mg, 0.54 mmol)於二噁烷(45 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。該時間後，將混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-50% EtOAc)純化，以提供淺黃色固體狀化合物78 (50 mg, 34%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 5.29-5.08 (m, 3H), 3.04 (br, 2H), 2.91 (d,J = 4 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.49 (s, 3H)；ESIm/z 332.1 [M+H]+ 。實例 30 ： (R )-2-(6-(5-( 羥基甲基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡咯 并 [2,1-c ][1,2,4] 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 79) 之製備 向(R)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(9 g, 78.19 mmol)及1H-咪唑(6.4 g, 93.83 mmol)於DMF (180 mL)中之溶液中添加第三丁基氯二苯基矽烷(25.8 g, 93.83 mmol)。於室溫下攪拌過夜後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮溶劑並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化殘餘物，從而得到無色油狀矽基醚79A (22 g, 80%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65-7.62 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 6H), 5.86 (br, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)；ESIm/z 354.1 [M+H]+ 。 將79A (22.0 g, 62.27 mmol)及硫酸二甲基酯(7.85 g, 7.93 mmol)於苯(73 mL)中之混合物加熱至60℃並保持18 h。將混合物冷卻至室溫且將反應混合物與己烷(73 mL)一起攪拌。移出上層且隨後將反應混合物與醚(140 mL)一起攪拌。移出醚層後，將殘餘物油用DCM (100 mL)稀釋並用NaOH水溶液(1 M, 2 × 50 mL)及鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，從而產生黃色油狀79B (15 g, 62%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.64-7.60 (m, 5H), 7.50-7.44 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.76 (t,J = 4.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.04 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 9H)；ESIm/z 368.1 [M+H]+ 。 將79B (12.3 g, 33.3 mmol),1B (6.0 g, 27.8 mmol)及三乙胺(10 mL)於甲醇(300 mL)中之混合物於80℃下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，從而得到黃色固體狀79C (12 g, 81%產率)：ESI m/z 551.0, 553.0 [M+H]+ 。 將79C (9.0 g, 16.3 mmol)於AcOH (300 mL)中之溶液於120℃下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-2% MeOH)純化，以提供黃色油狀三唑79D (6.8 g, 60%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.20 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 8 Hz, 2H), 4.15 (dd,J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 (dd,J = 2.6 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H)；ESI m/z 533.0, 535.0 [M+H]+ 。 將79D (4.6 g, 8.64 mmol)、異吲哚啉-1-酮(1.15 g, 8.64 mmol)、Pd2 (dba)3 (791 mg, 0.864 mmol)、Cs2 CO3 (8.44 g, 25.92 mmol)及Xantphos (700 mg, 1.21 mmol)於1,4-二噁烷(150 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由二氧化矽管柱層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，從而產生白色固體狀79E (2.6 g, 56%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (d,J = 8Hz, 1H), 8.05 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 4H), 5.19 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 10.4 Hz, 3Hz, 1H), 3.95 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 3.12-2.93 (m, 3H), 2.81-2.75 (m, 1H), 0.80 (s, 9H)；ESIm/z 586.1 [M+H]+ 。 於室溫下向79E (600 mg, 1.02 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1.0 M於THF中, 3 mL, 3.0 mmol)。於室溫下攪拌過夜後，將混合物濃縮並藉由矽膠層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化，以提供白色固體狀化合物79 (260 mg, 73%產率) ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 4 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 5.21 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 3H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.82-2.80 (m, 3 H), 2.74-2.67 (m, 1H)；ESIm/z 348.0 [M+H]+ 。實例 31 ： (S )-2-(6-(5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [2,1-c ][1,2,4] 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 80) 之製備 於室溫下向化合物79 (600 mg, 1.73 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液逐份添加第三丁醇鈉(415 mg, 4.32 mmol)。30 min後，添加4-甲苯磺醯氯(660 mg, 3.46 mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑並藉由矽膠層析(DCM中之3% MeOH)純化殘餘物，從而產生白色固體狀80A (260 mg, 30%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.59 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8 Hz, 2H), 5.27 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 4.79 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)；ESIm/z 502.0 [M+H]+ 。 將80A (200 mg, 0.40 mmol)及LiBr (695 mg, 0.80 mmol)於丙酮(50 mL)中之混合物加熱至80℃過夜。冷卻後，濃縮反應混合物並藉由矽膠層析(DCM中之1% MeOH)純化，從而得到白色固體狀溴化物80B (140 mg, 85%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d.J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.58 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.29-5.13 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H)；ESIm/z 409.9, 411.9 [M+H]+ 。 將80B (100 mg, 0.24 mmol)及Pd/C (濕, 10%, 100 mg)於三乙胺(10 mL)及甲醇(30 mL)中之混合物於30℃下在0.5 Mpa H2 下攪拌過夜。過濾混合物且在真空下濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM中之3% MeOH)純化殘餘物，以提供白色固體狀化合物80 (40 mg, 50%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, 8 Hz, 1H), 7.66 (t, 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 3H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.55 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；ESIm/z 332.0 [M+H]+ 。 (S )-2-(6-(5-( 羥基甲基 )-6,7- 二氫 -5H - 吡咯并 [2,1-c ][1,2,4] 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 81) 係根據化合物79 之程序用(S )-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮代替(R )-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.03 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 4 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 5.21 (d,J = 18 Hz, 1H), 5.07-5.03 (m, 3H), 3.83-3.82 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H)；ESIm/z 348.0 [M+H]+ 。 (R )-2-(6-(5- 甲基 -6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [2,1-c][1,2,4] 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 82) 係根據化合物80 之程序用化合物81 代替化合物79 來製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.58 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 5.12 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.09-2.87 (m, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.48 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；ESIm/z 332.0 [M+H]+ 。實例 32 ： 2-(6-(5- 環丙基 -1H -1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 83) 之製備 將2-溴-6-肼基吡啶(10 g, 53.2 mmol)、NaNO2 (4.1 g, 58.5 mmol)於濃HCl (20 mL)、H2 O (70 mL)及醚(32 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用醚萃取並將有機部分用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-5% EtOAc)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀83A (4.2 g, 40%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.76 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 8 Hz, 1H)；ESIm/z 199.9, 201.9 [M+H]+ 。 將83A (500 mg, 2.51 mmol)、THF中之ZnEt2 (1.0 M, 3.8 mL)、乙炔基環丙烷(200 mg, 3.02 mmol)及1-甲基-1H-咪唑(21 mg, 0.25 mmol)之混合物於室溫下在氮下攪拌過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-10% EtOAc)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀83B (200 mg, 30%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (t,J = 8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H)；ESIm/z 265.0, 267.0 [M+H]+ 。 將83B (200 mg, 0.8 mmol)、異吲哚啉-1-酮(107 mg, 0.8 mmol)、Pd2 (dba)3 (22 mg, 0.024 mmol)、Xantphos (23 mg, 0.04 mmol)及Cs2 CO3 (313 mg, 0.96 mmol)於二噁烷(50 mL)中之混合物加熱至100℃並保持4 h。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-5% EtOAc)純化殘餘物，以提供灰白色固體狀化合物83 (180 mg, 31%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H)；ESIm/z 318.0 [M+H]+ 。實例 33 ： 2-(6-(1H -1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 84) 之製備 將83A (600 mg, 3.02 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(890 mg, 9.06 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物在密封管中加熱至110℃過夜。冷卻後，在真空下濃縮混合物並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-5% EtOAc)純化殘餘物，從而產生白色固體狀84A (600 mg, 58%產率)：ESIm/z 298.9, 296.9 [M+H]+ 。 向84A (300 mg, 1.01 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加TBAF (1.0 M於THF中, 3.1 mL, 3.03 mmol)。於室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由急速層析(石油醚中之10%-30% EtOAc)純化殘餘物，從而得到白色固體狀84B ：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.15 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d,J = 8 Hz, 1H)；ESIm/z 224.9, 226.9 [M+H]+ 。 將84B (225 mg, 1.0 mmol)、異吲哚啉-1-酮(133.1 mg, 1.0 mmol)、Pd2 (dba)3 (28 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (29 mg, 0.05 mmol)及Cs2 CO3 (391 mg, 1.2 mmol)於二噁烷(45 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-30% EtOAc)純化殘餘物，以提供白色固體狀化合物84 (170 mg, 61%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.72 (dd,J = 7.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.86 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 5.14 (s, 2H)；ESIm/z 278.0 [M+H]+ 。實例 34 ： 2-(6-(4- 異丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 吡啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 85) 之製備 將1C (2.1 g, 7.75 mmol)、丙-2-胺鹽酸鹽(3.71 g, 38.8 mmol)及DIPEA (5.0 g, 38.8 mmol)於乙腈(32 mL)及乙酸(8 mL)中之混合物加熱至90℃過夜。冷卻後，將反應混合物在真空下濃縮並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-50% EtOAc)純化，從而產生白色固體狀三唑85A (1.7 g, 82%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.92 (s, 1), 8.15 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.77 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.34-5.24 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ESIm/z 266.9, 268.9 [M+H]+ 。 將6-溴異吲哚啉-1-酮(1.0 g, 4.72 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (104 mg, 0.14 mmol)、K2 CO3 (1.96 g, 14.2 mmol)及3-吡啶基酸(580 mg, 4.72 mmol)於二噁烷(45 mL)及水(5mL)中之混合物加熱至100℃過夜。冷卻後，將混合物倒入水中並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機部分用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑並藉由管柱矽膠上層析(石油醚中之1%-50% EtOAc)純化殘餘物，從而得到灰白色固體狀85B (500 mg, 50%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 4.44 (s, 2H)；ESIm/z 211.0 [M+H]+ 。 將85B (210 mg, 1.0 mmol)、85A (267 mg, 1.0 mmol)、Pd2 (dba)3 (28 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (29 mg, 0.05 mmol)及Cs2 CO3 (391 mg, 1.2 mmol)於二噁烷(45 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。冷卻至室溫後，過濾反應。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱矽膠上層析(EtOAc中之1%-5% MeOH)純化，以提供白色固體狀化合物85 (220 mg, 55%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.0 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66-8.61 (m, 2H), 8.19 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H)；ESIm/z 397.0 [M+H]+ 。實例 35 ： 2-(4-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -1- 酮 ( 化合物 86) 之製備 將2-氯嘧啶-4-甲酸甲基酯(2.8 g, 16.2 mmol)及水合肼(0.80 g, 16.2 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物於0℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體並應己烷洗滌，從而產生黃色固體狀86A (1.71 g, 61%產率)：ESI m/z 173.0 [M+H ]+ 。 將86A (1.5 g, 8.70 mmol)及DMF-DMA (5.1 g, 43.4 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物加熱回流4小時。將混合物在真空下濃縮並與石油醚一起研磨，從而得到黃色固體狀86B (1.9 g, 96%產率)：ESI m/z 228.1 [M+H]+ 。 向86B (1.9 g, 8.40 mmol)於乙酸(60 mL)中之溶液添加環丙胺(1.44 g, 25.2 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，從而產生黃色固體狀86C (1.2 g, 65%產率)：ESIm/z 222.1 [M+H ]+ 。 將86C (150 mg, 0.68 mmol)、異吲哚啉-1-酮(90 mg, 0.68 mmol)、Cs2 CO3 (265 mg, 0.82 mmol)、Xantphos (19 mg, 0.034 mmol)及Pd(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol)於二噁烷(8 mL)中之混合物於100℃下在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮並藉由矽膠上層析(DCM中之1%-3% MeOH)純化，以提供白色固體狀化合物86 (15 mg, 7%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.94 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.65-4.62 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H)；ESIm/z 319.1 [M+H]+ 。實例 36 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1,2- 二氫 -3H- 吲唑 -3- 酮 ( 化合物 87) 之製備 將3,4-二氫-2H-吡喃(2.1 g, 24.6 mmol)、1H-吲唑-3(2H)-酮(3 g, 22.4 mmol)、甲苯-4-磺酸(775 mg, 4.5 mmol)於THF (25 mL)中之混合物於RT下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮並藉由矽膠管柱層析(石油醚中之1%-5% EtOAc)純化，從而得到白色固體狀87A (2 g, 41%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.62 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.58 (dd,J = 10 Hz, 1 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H)；ESIm/z 219.1 [M+H]+ 。 將87A (550 mg, 2.52 mmol)、1D (668 mg, 2.52 mmol)、Pd2 (dba)3 (74 mg, 0.08 mmol)、Xantphos (75 mg, 0.13 mmol)及Cs2 CO3 (985 mg, 3.0 mmol)於二噁烷(50 mL)中之混合物加熱至100℃過夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析(石油醚中之1%-50% EtOAc)純化，從而產生黃色固體狀87B (600 mg, 60%產率)：ESIm/z 403.1 [M+H]+ 。 將87B (600 mg, 1.49 mmol)及HCl (1.0 M, 20 mL)於THF (10 mL)中之混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物倒入水中且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機部分用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑並藉由管柱矽膠上層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，以提供白色固體狀化合物87 (230 mg, 48%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.06 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.15-0.10 (m, 2H)；ESIm/z 319.0 [M+H]+ 。實例 37 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1,2- 二氫 -3H- 吲唑 -3- 酮 ( 化合物 88) 之製備 向化合物87 (100 mg, 0.31 mmol)及Cs2 CO3 (206 mg, 0.63 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加碘甲烷(67 mg, 0.47 mmol)。於室溫下攪拌2 h後，將混合物倒入水中並用EtOAc (50 mL × 3)萃取，將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠管柱層析(MeOH/DCM = 1/100至1/30，v/v)及Prep-TLC (MeOH/DCM = 1/15，v/v)純化，從而得到白色固體狀產物(13 mg, 13%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.43 (s, 1H), 8.11 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 2H), 0.17-0.12 (m, 2H)；ESIm/z 333.0 [M+H]+ 。實例 38 ： 2-(6-(4- 環丙基 -4H -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯并 [d] 異噻唑 -3(2H )- 酮 ( 化合物 89) 之製備 將苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮(113 mg, 0.75 mmol)、1D (200 mg, 0.75 mmol)、Pd2 (dba)3 (34 mg, 0.0375 mmol)、Cs2 CO3 (733 mg, 2.25 mmol)及Xantphos (30 mg, 0.0525 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之攪拌混合物加熱至100℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。在減壓下濃縮濾液並藉由二氧化矽管柱層析(DCM中之1%-5% MeOH)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀化合物89 (20 mg, 8%產率)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (dd,J = 7.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.97 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.68 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H)；ESIm/z 336.0 [M+H]+ 。實例 39 ： ASK1 激酶分析 遵循Promega ASK1激酶酶系統(目錄號V3881)運行ASK1酶分析。套組提供運行分析所需之方案、酶及所有試劑。 首先，將化合物、酶、受質及ATP稀釋於所提供之分析緩衝劑中。酶之最終濃度係50 nM，受質(髓磷脂鹼蛋白)係1 µg/ml且ATP係10 µM。將化合物及酶在384孔白色固體底板(Greiner，目錄號784075)中預培育10分鐘。培育後，添加受質及ATP並再培育60分鐘。60分鐘後，添加ADP-gloTM並再培育40分鐘。40分鐘後，添加激酶檢測試劑並將板培育45分鐘。45分鐘後，在Perkin Elmer EnVision上使用發光讀取(0.5秒/孔)來讀取板。化合物之IC50數據示於表6中。實例 40 ： LPS 誘導之人類 PBMC 中 TNF α 之抑制 自AllCells (目錄號PB003F)獲得冷凍保藏之人類PBMC。使用補充有5% FBS (熱不活化)之RPMI培養基進行解凍/稀釋方案後，將100ul/孔之1 × 106 個細胞/ml放置於96孔組織培養板(Corning)中。隨後將細胞於37℃下在加濕5% CO2及95%空氣中與稀釋於DMSO (最終DMSO濃度為0.3%)中之測試化合物一起預培育1 hr。於10個濃度下在一式兩份孔中測試每一化合物。預培育後，添加具有5% FBS之RPMI培養基中的100ng/ml LPS (E.Coli；Sigma)於37℃下在加濕5% CO2及95%空氣中進行6 hr培育。每一板上之對照包括僅細胞及LPS、僅細胞及培養基(無LPS)及僅培養基。6 hr培育後，將板離心並將上清液轉移至新板並冷凍用於後續TNFα分析。藉由ELISA根據製造商之說明書(BD Sciences, BD OptEIATM 目錄號550610)對人類TNFα進行分析並在SpectraMax M系列(Molecular Devices)微板讀取儀上於OD 450nm下進行分析。使用XLFit4曲線擬合軟體(IDBS)及4參數單一位點S形劑量反應擬合計算IC50。化合物之IC50數據示於表6中。實例 41 ： MYLK/MLCK 分析 使用DiscoverXKd ELECT平臺測定化合物之MYLK解離常數(Kd)。將MYLK激酶(登錄號NP_444254.3)用DNA標籤標記用於隨後之qPCR讀出，同時將已知活性位點結合配體(星狀孢菌素)固定在固體載體(珠粒)上。將測試化合物在100% DMSO中製備為111X原液，並使用具有三個DMSO對照點之11點3倍化合物稀釋系列測定Kd。隨後將化合物直接稀釋至分析中，使得DMSO之最終濃度為0.9%。將分析板於室溫下在振盪下培育1小時以達到平衡。洗滌親和珠粒(1×PBS，0.05% Tween 20)以去除未結合之激酶，並藉由qPCR對固體載體上捕獲之MYLK進行定量。藉由量測隨測試化合物濃度變化之固體載體上捕獲之MYLK之量來測定Kd。藉由使用Levenberg-Marquardt算法將劑量-反應曲線擬合至希爾(Hill)結合方程來計算Kd值。化合物之Kd數據示於表6中。 對於肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)IC50測定，利用Reaction Biology Corporation放射性激酶平臺(目錄號：MLCK)。在具有1 μM攜鈣蛋白及30 μM ATP (Km)之鹼性反應緩衝劑( 20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2 mM DTT、1% DMSO)中新鮮製備MLCK肽受質(KKLNRTLSFAEPG, 20 μM)。以10劑量IC50模式利用以60 μM開始之3倍連續稀釋對測試化合物進行測試。以10劑量IC50模式利用以20 μM開始之4倍連續稀釋對對照化合物星狀孢菌素進行測試。在添加33 P-ATP (比活性10 μCi/μl)之前將化合物與肽受質及MLCK激酶酶(UniProtKB Q15746 (MYLK_HUMAN))一起培育20分鐘，以起始反應，從而產生33 P-受質+ ADP。於室溫下2 hr培育後，將反應物點在P81離子交換紙上，並藉由過濾結合法檢測激酶活性。使用Prism GraphPad軟體獲得IC50值及曲線擬合。化合物之IC50數據示於表6中。實例 42 ： hERG QPatchHTX 分析 於室溫下執行hERG QPatchHTX分析。利用QPatch分析軟件5.2 (Sophion Bioscience)確立全細胞方案、電壓方案及施加方案。將穩定表現hERG鉀通道之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(Aviva Bioscience)培養超過75%鋪滿。使用TrypLE收穫細胞並於室溫下重新懸浮於細胞外溶液中。 將本文所述測試化合物、市售化合物GS-4997及陽性對照阿米替林溶解於100% DMSO中以獲得原液，並進一步稀釋至細胞外溶液中以達到測試之最終濃度。在測試前執行沈澱之目視檢查。對於測試化合物及阿米替林(陽性)對照，細胞外溶液中最終DMSO濃度不超過0.30%。添加三次5 μl載體，之後在基線時段內進行30輪電壓方案。隨後重複添加三次升高劑量之每一化合物(5μl* 3)。每一濃度之測試化合物之暴露時間不少於5分鐘。整個過程之記錄必須通過品質控制，否則放棄該孔並重新測試化合物，所有皆由QPatch分析軟體自動設定。對每一化合物測試兩個濃度(10 μM及30 μM)。每個濃度獲得最少2次重複。 電壓指令方案：自-80 mV之此保持電位，首先將電壓步進至-50 mV達80 ms用於減去洩漏，並隨後步進至+20 mV達4800 ms以打開hERG通道。其後，將電壓降至-50 mV達5000 ms，從而產生「反彈」或尾電流，將其量測並收集用於數據分析。最後，將電壓降至保持電位(-80 mV，3100 ms)。此電壓指令方案每15000 msec重複一次。在測試期間連續執行此指令方案(媒劑對照及本文所述之測試化合物)。 化合物2 及化合物27 對高達30 μM之hERG電流無顯著效應(圖1)。相比之下，ASK1抑制劑GS-4997及陽性對照化合物二者對hERG電流皆具有顯著效應。化合物之活性數據示於表6中。 表6 對於ASK1激酶分析：+++ = IC50 ＜200 nM；++ = IC50 200 nM - ＜1 μM；+ = IC50 1 - 10 μM。 對於TNFa抑制分析：+++ = IC50 ＜2 μM；++ = IC50 2 - 10 μM；+ = IC50 ＞10 μM。 對於MYLK/MLCK激酶分析：+++ = Kd或IC50 ＜1 μM；++ = Kd或IC50 1 - 10 μM；+ = Kd或IC50 ＞10 μM。 對於hERG抑制分析：+++ ＞20%抑制；++ = 10 - 20%抑制；+ = ＜%10抑制。實例 43 ：人類 NASH 中 ASK1 抑制劑之臨床試驗 患者選擇 / 管控 患者納入準則係：18-75歲，大於60 U/L血清丙胺酸胺基轉移酶(ALT)，超音波記載之脂肪肝，生檢一致性NASH而無硬化，血小板計數≥ 75,000/mm3 ，絕對嗜中性球計數≥ 1500/mm3 ，血紅素 ≥ 11.0 g/dL及肌酸酐清除率≥ 70 mL/min，如用Cockcroft-Gault方程計算。 生檢分析中用於NASH之組織學準則係：脂肪變性(＞5%之肝細胞含有肝脂肪)，肝細胞氣球樣變性及小葉發炎，不論纖維化之量如何。 患者在篩查前需要具有穩定之體重(在4%以內)，且在研究過程中維持其現有之飲食及身體活動程度。 患者排除準則係：任何其他肝病原因(例如病毒性肝炎、自體免疫肝炎、血色素沉著症及其他)、肝細胞癌(HCC)、雄性每日酒精消耗高於30 g及雌性高於20 g或藥物誘導之/繼發性NASH。同類群組設計 / 藥物投與 研究係隨機化、雙盲、平行組及安慰劑對照。藉由可能會加重肝損傷之共病病況(例如2型糖尿病)對成功地滿足選擇準則之患者進行分層。分層後，將個體隨機分配至五個平行治療組之一：安慰劑或4個遞增劑量之本文所述式I、式II或式III之ASK-1抑制劑中的任一者。抑制劑每日經口投與一次，持續4週。完成治療後，對個體隨訪4週。藥物效能之量測 自治療及隨訪期期間收集之每週血樣量測血清ALT及AST (肝功能標記)。正常值定義為雄性為43 U/L ALT及36 U/L AST，且雌性為34 U/L ALT及34 U/L AST。 使用在治療時段之第2週及第4週收集之血樣之ELISA量測細胞角蛋白-18片段(由半胱天冬酶-3裂解及細胞凋亡活性產生，即肝損傷標記)。 藉由使用驗證之生物分析型分析來測定血漿中ASK-1抑制劑之濃度，以評價藥物濃度。在第2週與第4週之間進行藥物動力學參數(例如(Cmax )、Cmax 之時間(Tmax )、半衰期(T1/2 )及投藥間隔內血漿濃度下面積對時間曲線(AUCtau ))之穩態分析。安全性分析 安全性監測包括臨床實驗室測試、體檢、生命徵象量測、12導聯心電圖及不良事件(AE)之記載。效能終點 藉由協方差分析(ANCOVA)模型並調整基線值來評價在第4周時ALT含量、AST含量及CK-18片段含量自基線之絕對及百分比變化。 使用標準非房室方法分析每一個體之血漿濃度-時間數據以計算藥物動力學參數。藉由將Cmax 或AUCtau 與CK-18片段、AST或ALT含量之時間加權絕對變化擬合來測定ASK-1抑制劑之暴露/反應關係。 本文所述之實例及實施例僅用於闡釋目的，且熟習此項技術者所建議之各種修改或改變皆包含於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
本發明之新穎特徵具體闡述於隨附申請專利範圍中。參閱陳述其中利用本發明原理之闡釋性實施例的下文詳細說明及附圖將會更好地瞭解本發明之特徵及優點，在附圖中：圖 1 顯示比較本文所述化合物2 與化合物27 (分別cmpd.2及cmpd.27)、ASK1抑制劑GS-4997及陽性對照阿米替林(Amitriptyline)之間之hERG鉀通道之抑制的圖。

Claims (75)

  1. 一種具有式III結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物：式III； 其中係或； R1 係 或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； X係O或S； R2 係C3-6 環烷基； R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R25 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基、-C3 -C8 環烷基-苯基及C2-9 雜環，其中C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基、-C3 -C8 環烷基-苯基及C2-9 雜環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基，其中C2-9 雜環或C2-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環，其中C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基(oxo)、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1、2、3或4； p係0、1、2或3；及 q係0、1或2。
  2. 一種具有式II結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，式II； 其中係或； R1 係 或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； X係O或S； R2 係C3-6 環烷基； R3 係選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 每一R4 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-6 烷基及C3-6 環烷基； 或一個R4 及另一R2 、R3 或R4 與其連接之原子一起形成視情況含有1個或2個選自O、N及S之雜原子之5或6員環；其中該5或6員環係飽和、不飽和或芳香族環；且其中該5或6員環視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； R8 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1、2、3或4； p係0、1、2或3；及 q係0、1或2。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基，其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R25 係 或； 其中每一R11 獨立地係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
  9. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係， 其中每一R12 獨立地係氫、鹵基、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且 m係1或2。
  10. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
  11. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：嘧啶、吡嗪及嗒嗪；其中嘧啶、吡嗪及嗒嗪視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。
  12. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-OR6 、-N(R6 )2 、C1-6 烷基、吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係選自由以下組成之群：鹵素、-OR6 、-N(R6 )2 、C1-6 烷基及未經取代之吡啶。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係
  16. 如請求項14之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係； 其中R10 係C2-9 雜芳基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係-C(=O)N(R6 )2 且同一雜原子上之兩個R6 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基，其中C2-9 雜環或C2-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-OR8 、-SR8 、-N(R8 )2 、-C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 及-N(R13 )C(=O)R14 。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係
  19. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係-C(=O)N(R6 )2 且兩個R6 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係或。
  21. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R25 係-OR6 且R6 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基及-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係或。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係。
  24. 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係 或。
  25. 一種具有式I結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，式I； 其中係或； Z係O、S、C(=O)、N(R8 )或C(R9 )2 ； R1 及R3 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-OR6 、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ； R2 係選自由以下組成之群：氫、鹵素、-CN、-OH、-SR6 、-S(=O)R7 、-NO2 、-N(R6 )2 、-S(=O)2 R7 、-NHS(=O)2 R7 、-S(=O)2 N(R6 )2 、-C(=O)R7 、-C(=O)OR6 、-OC(=O)R7 、-C(=O)N(R6 )2 、-OC(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)N(R6 )2 、-NR6 C(=O)R7 、-NR6 C(=O)OR6 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 ；其中R2 及R3 不皆為氫； 每一R4 且每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN及C1-6 烷基； R5a 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環；或同一雜原子上之兩個R6 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環或C2-9 雜芳基； 每一R7 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； R8 係選自由以下組成之群：氫及C1 -C6 烷基； 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及C1 -C6 烷基； 每一R13 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基；或同一雜原子上之兩個R13 與其連接之雜原子一起形成C2-9 雜環； 每一R14 獨立地選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基及C3 -C8 環烷基； n係0、1或2； p係0、1、2或3；及 q係0、1或2。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  28. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  29. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  30. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係 或； 其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
  32. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係， 其中每一R12 獨立地係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且 m係1或2。
  33. 如請求項30之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
  34. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係
  36. 如請求項34之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R2 係或； 其中R10 係雜芳基。
  37. 如請求項26至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係氫。
  38. 如請求項26至36中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3 係C1 -C6 烷基。
  39. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基，其中C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  40. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  41. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係選自由以下組成之群：C2-9 雜環及C1-9 雜芳基；其中C2-9 雜環及C1-9 雜芳基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  42. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  43. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係選自由以下組成之群：吡唑、咪唑、噻唑及吡啶；其中吡唑、咪唑、噻唑及吡啶視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係 或； 其中R11 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
  45. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係， 其中每一R12 獨立地係氫、鹵基、CN、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且 m係1或2。
  46. 如請求項43之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係選自由以下組成之群：未經取代之吡唑、未經取代之咪唑、未經取代之噻唑及未經取代之吡啶。
  47. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係-C(=O)N(R6 )2 且每一R6 獨立地選自由以下組成之群：氫、C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環、-C1 -C6 烷基-C2-9 雜芳基、C3 -C8 環烷基及C2-9 雜環。
  48. 如請求項47之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係
  49. 如請求項47之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係或； 其中R10 係雜芳基。
  50. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R3 係-OR6 且R6 係選自由以下組成之群：C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基及-C1 -C6 烷基-C2-9 雜環。
  51. 如請求項39至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係氫。
  52. 如請求項39至50中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係C1 -C6 烷基。
  53. 如請求項25至52中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  54. 如請求項53之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中該等C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個、2個或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  55. 如請求項53之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基；其中該等C1-9 雜芳基及稠合C5-9 雜芳基-環烷基視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  56. 如請求項55之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、C1-6 鹵烷基、C3-8 環烷基、C2-9 雜環、C6-10 芳基、C1-9 雜芳基、-C(=O)R14 、-C(=O)OR13 、-C(=O)N(R13 )2 、-S(=O)R14 、-S(=O)2 R13 、-S(=O)2 -N(R13 )2 、-N(R13 )2 、-N(R13 )C(=O)R14 及-N(R13 )S(=O)2 R13 。
  57. 如請求項56之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係選自由以下組成之群：三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑；其中三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑及四唑視情況經1個或2個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基及C3-8 環烷基。
  58. 如請求項57之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係或。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係。
  60. 如請求項55之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中 R1 係或。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中係。
  62. 如請求項1至61中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係0。
  63. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中係。
  64. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中係。
  65. 如請求項63或64之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中q係0。
  66. 如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係0。
  67. 如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係1。
  68. 如請求項1至65中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n係2。
  69. 如請求項1至68中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z係C(R9 )2 。
  70. 如請求項1至69中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中每一R9 係H。
  71. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物具有以下結構中之一者：
  72. 2或25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物具有以下結構中之一者：
  73. 2或25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物具有以下結構中之一者：
  74. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  75. 一種治療有需要個體之非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
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