KR20090091315A - 디아실글리세롤 ｏ-아실트랜스퍼라제 1형 효소의 억제제 - Google Patents

디아실글리세롤 ｏ-아실트랜스퍼라제 1형 효소의 억제제 Download PDF

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쥐 가오
토드 매튜 핸슨
라제쉬 알. 아이엥가
필립 알. 킴
보 엑스 류
중화 페이
빈스 예
강 자오
즈리 신
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물, 화학식 I의 약제학적 조성물 및 대사 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 관련 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009038762896-PCT00026
DGAT-1 억제제, 혈장 트리글리세라이드, 비만, 당뇨병, 대사 증후군

Description

디아실글리세롤 Ｏ-아실트랜스퍼라제 1형 효소의 억제제{Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferase type 1 enzyme}
본원은 2006년 11월 29일자로 출원된 미국 출원 제60/867,695호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1형(diacylglycerol O-acyltransferase type 1, DGAT-1) 효소의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물을 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1형의 활성을 억제하는데 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 포함된다.
트리아실글리세라이드는 진핵생물에서 에너지 저장소의 주요 형태로 나타나며, 트리글리세라이드 대사에서의 장애 및 불균형은 비만, 인슐린 내성, II형 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환 및 관상동맥 심장 질환에 대한 발병기전 및 증가된 위험과 관련되어 있다(Lewis, et al., Endocrine Reviews 23:201, 2002). 제지방 조직(lean tissue), 예를 들어 간, 근육 및 기타 말초 조직에서 과잉의 트리글리세라 이드의 저장은 이들 조직에서 지질-유도된 기능장애를 야기하고; 따라서, 비지방(nonadipose) 부위에서 지방 축적을 감소시키는 것은 지질독성의 치료에 유익할 것으로 보인다(Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003). 백색 지방 조직(white adipose tissue, WAT)에서 과잉의 트리아실글리세라이드의 축적은 비만, 감소된 수명과 관련된 상태, II형 당뇨병, 관상동맥 질환, 고혈압, 졸중, 및 일부 암의 발생을 야기한다(Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000). 비만은 현대 사회에서 고도로 만연하고 있는 만성 질환이고, 현재의 약리학적 치료 선택이 제한적이므로, 비만의 치료를 위한 안전하고 효과적인 약제의 개발에 대한 필요성이 있다.
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGATs)는 트리아실글리세라이드 생합성의 최종 단계를 촉매하는 막-결합 효소(membrane-bound enzyme)이다. DGAT 활성을 나타내는 2개의 효소가 특성규명되어 있다: DGAT-1(디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 1형)(미국 특허 번호 6,100,077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) 및 DGAT-2(디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제 2형)(Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT-1 및 DGAT-2는 단지 12%의 서열 동일성을 공유한다. 중요하게도, DGAT-1 널(null) 마우스는 식이-유도된 비만에 내성이고, 인슐린 및 렙틴에 대한 증가된 민감성을 갖는다(Smith, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002). DGAT-1 결핍 마우스는 간 지방증에 대하여 보호되며, 증가된 에너지 소모 및 조직 트리아실글리세 라이드의 감소된 수준을 나타낸다. 향상된 트리글리세라이드 대사 외에도, DGAT-1 결핍 마우스는 야생형 마우스에 비하여, 글루코스 부하 후에 보다 낮은 글루코스 및 인슐린 수준에 의해, 향상된 글루코스 대사를 갖는다. 이형접합성 DGAT-1+/- 동물에서 부분적 DGAT-1 결핍은, 야생형 및 동형접합성 한배 새끼(littermate)와 비교할 때, 체중, 지방, 및 인슐린 및 글루코스 대사에 대한 중간 표현형을 전달하기에 충분하며(Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25:482-486, 2005), 작은 분자 DGAT-1 억제제가 식이-유도된 비만(diet-induced obese, DIO) 마우스에서 체중 감량을 유도하는 것이 보고되어 왔다(미국 2004/0224997). DGAT-1 결핍 마우스의 표현형, 및 DGAT-1 억제제와 관련되어 보고된 약리학적 활성은, DGAT-1 효소를 억제함으로써 디아실글리세롤의 트리아실글리세라이드로의 변환을 효과적으로 차단하는 작은 분자의 발견이 비만 및 트리아실글리세라이드 불균형과 관련된 기타 질환의 치료에 이용될 수 있음을 시사한다.
발명의 개요
본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이다.
Figure 112009038762896-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Q는, T로 나타내는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로알릴이며, 여기서 각각의 T는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(R1)2, -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-CN, -(CRgRh)t-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRgRh)t-OC(O)(R2), -(CRgRh)t-N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2, -(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)t-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-C(O)R1, -(CRgRh)t-SR1, -(CRgRh)t-S(O)R2, -(CRgRh)t-S(O)2R2, -(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1) 또는 할로알킬이고; 대안적으로, 2개의 인접하는 T 치환체는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 페닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 환을 형성하며, 여기서 각각의 환은 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(R1)2, -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-CN, -(CRgRh)t-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRgRh)t-OC(O)(R2), -(CRgRh)t-N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2, -(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)t-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-C(O)R1, -(CRgRh)t-SR1, -(CRgRh)t-S(O)R2, -(CRgRh)t-S(O)2R2, -(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
A는 페닐이거나, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 환 (여기서, 각각의 A는 독립적으로 비치환되거나 Ra로 나타내는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 추가로 치환되고, Ra는 옥소, -N(Rw)C(O)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -NO2, -CN, 할로알킬, G1, -(CReRf)q-G1, -Y1-Y3, -Y1-(CReRf)q-Y3, -Y1-(CReRf)q-Y2-Y3 및 -Y1-(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이거나;
A는 화학식 a이고;
G1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이 고;
Y1 및 Y2는, 다수로 존재하는 경우에도, 각각 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, N(Rw), -C(O), -OC(O)-, -N(Rw)C(O)-, -N(Rw)S(O)2-, -N(Rw)C(O)N(Rw)-, -OC(O)N(Rw)-, -N(Rw)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 또는 -S(O)2N(Rw)-이며; 여기서 -OC(O)-, -N(Rw)C(O)-, -N(Rw)S(O)2-, -N(Rw)C(O)N(Rw)-, -OC(O)N(Rw)-, -N(Rw)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 및 -S(O)2N(Rw)- 부분의 오른쪽은 -(CReRf)q- 또는 Y3에 결합되고;
Y3는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
r 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
X는 X1, -(CRkRm)u-X1, -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 -C(O)-X2이고,
X1는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
X2는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR11, -N(Rw)(R3), -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11, -N(Rw)-(CRnRq)w-OR11 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-S(O)2R12이고;
R11은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R12는, 다수로 존재하는 경우에도, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
여기서, G1, Y3, X1, X2, R4, R5, R6, R11 및 R12로 나타내는 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, 에틸렌디옥시, 메틸렌디옥시, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), 할로알킬, -(CRgRh)v-CN, -(CRgRh)v-NO2, -(CRgRh)v-OR1, -(CRgRh)v-OC(O)(R2), -(CRgRh)v-N(Rw)(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)v-C(O)O(R1), -(CRgRh)v-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)v-C(O)R1, -(CRgRh)v-SR1, -(CRgRh)v-S(O)R2, -(CRgRh)v-S(O)2R2, -(CRgRh)v-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 각각 임의로 추가로 치환되고;
q, t, u, v 및 w는, 다수로 존재하는 경우에도, 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R3은 수소, 알킬, 할로알킬, -OH, -S(O)2R1, -C(O)OR1, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 환 탄소 원자를 통해 질소 원자에 결합되고 헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -C(O)OR1, -OR1 및 -N(Rw)(R1)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
Rb, Rd, Rx, Ry, Rza, Rzb, Rw, Re, Rg, Rh, Rk, Rm, Rn, Rq 및 R1은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
Rc 및 R2는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고;
Rf는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알 킬, -OH, -O(알킬) 또는 -O(할로알킬)이다.
Figure 112009038762896-PCT00002
상기 화학식 a에서,
Va는 C(R4)이고, Vb는 N 또는 C(R5)이고, Vc는 N이거나;
Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N 또는 C(R6)이고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -CN, -ORb, -SRb, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -N(Rb)(Rd) 또는 헤테로사이클이고,
R5는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -CN, -ORb, -SRb, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이고;
R6은 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이거나;
R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 알킬, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 추가로 치환되는 페닐 환을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 할로겐, -CN 또는 할로알킬이다.
본 발명의 다른 측면은, 다양한 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 본 명세서에서 설명하는 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물 또는 당해 화합물의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물, 예들 들어 사람에서 다양한 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 상승된 지질 수준, 예를 들어 혈장 지질 수준 또는 상승된 트리글리세라이드 수준에 관련된 질환 또는 상태를, 이러한 상승된 수준으로 고통받는 포유동물에서 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 트리글리세라이드 수준과 같은 지질 수준을 감소시키는 치료능을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에서 설명하는 바와 같은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 다양한 상태를 치료하는 다양한 방법을 제공한다.
임의의 치환체에서 1회보다 많이 존재하는 변수에 대하여, 각각의 존재에 대한 이의 정의는 모든 다른 존재에서의 이의 정의와 독립적이다. 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물로 수득될 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있는 화합물이다.
명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 바와 같이, 달리 구체화되지 않는 한, 다음 용어는 하기에 나타낸 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고, 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예에는, 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-부텐일, 4-펜텐일, 5-헥센일, 2-헵텐일, 2-메틸-1-헵텐일 및 3-데센일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1 -3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소에서 유도된 2가 그룹을 나타낸다. 알킬렌의 대표적인 예에는, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예에는, 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-부틴일, 2-펜틴일 및 1-부틴일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 또는 바이사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 페닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 본 발명의 페닐 및 바이사이클릭 아릴 그룹은 미치환 또는 치환된다. 바이사이클릭 아릴은, 당해 바이사이클릭 아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 부분(parent molecular moiety)에 부착되어 있다. 아릴 그룹의 대표적인 예에는, 디하이드로인덴일, 인덴일, 나프틸, 디하이드로나프탈렌일 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬"은, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 알킬 그룹을 통하여 모 부분에 부착되어 있는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알킬은, 당해 모노사이클릭 사이클로알킬 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 모노사이클릭 환 시스템의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬의 2개의 비-인접 탄소 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교에 의해 연결되어 있는 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 바이사이클릭 사이클로알킬은, 당해 바이사이클릭 사이클로알킬 환 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있고, (동일하거나 상이한 환들의) 2개의 비 인접 탄소 원자를 연결하는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 추가의 알킬렌 가교를 함유할 수 있다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 대표적인 예에는, 아다만틸이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이크로알킬 그룹은 미치환 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는다. 4원 환 시스템은 1개의 이중 결합을 가지며, 5원 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 7원 또는 8원 환 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은, 당해 모노사이클릭 사이클로알케닐 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예에는, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일 및 사이클로옥텐일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바이사이클릭 사이클로알케닐은 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐의 2개의 비-인접 탄소 원자가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알킬렌 가교에 의해 연결되어 있는 모노사이클릭 사이클로알케닐이다. 바이사이클릭 사이클로알케닐은, 당해 바이사이클릭 사이클로알케닐 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 부분에 부착될 수 있다. 바이사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적인 예에는, 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈렌일 및 1,6-디하이드로펜탈렌이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알케닐 그룹은 미치환 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은, 본 명세서에 정의되는 바와 같이, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예에는, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은, O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 환이다. 3원 또는 4원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 환은 0개 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 환은 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 7원 환은 0개, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은, 당해 모노사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예에는, 아제티딘일, 아제판일, 아지리딘일, 디아제판일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸릴(2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일을 포함한다), 1,3-디옥산일, 1,3-디옥솔란일, 1,3-디티오란일, 1,3-디티안일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 이소티아졸린일, 이소티아졸리딘일, 이소옥사졸린일, 이소옥사졸리딘일, 모르폴린일, 옥사디아졸린일, 옥사디아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일(테트라하이드로푸란-2-일을 포함한다), 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일(테트라하이드로-2H-피란-2-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일을 포함한다), 티아디아졸린일, 티아디아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티오모르폴린일, 1,1-디옥시도티오모르폴린일(티오모르폴린 설폰), 티오피란일 및 트리티안일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클은, 페닐 그룹에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클, 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 바이사이클릭 헤테로사이클은, 당해 바이사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 미치환 또는 치환될 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예에는, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신일(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일을 포함한다), 1,3-벤조디티올릴, 벤조피란일, 벤조티오피란일, 2H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일, 2H-크로멘-4-일, 2,3-디하이드로벤조푸란일, 2,3-디하이드로벤조티엔일, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 2,3-디하이드로이소인돌-2-일, 2,3-디하이드로이소인돌-3-일, 1,3-디옥소-1H-이소인돌릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5원 또는 6원 환이다. 5원 환은 2개의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자 및 선택적으로 1개의 산소 및 황 원자를 포함한다. 6원 환은 3개의 이중 결합을 포함하고, 1개, 2개 3개 또는 4개의 질소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예에는, 푸란일(푸란-2-일을 포함한다), 이미다졸릴, 이소옥사졸릴(이소옥사졸-3-일을 포함한다), 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴(1,3-옥사졸-4-일을 포함한다), 피리딘일(피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일을 포함한다), 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일(피라진-2-일을 포함한다), 피라졸릴(1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-5-일을 포함한다), 피롤릴, 테트라졸릴(2H-테트라졸-5-일을 포함한다), 티아디아졸릴, 티아졸릴(1,3-티아졸-4-일을 포함한다), (1,3-티아졸-4-일을 포함한다), 티엔일(티엔-2-일을 포함한다), 트리아졸릴(1,2,4-트리아졸-5-일을 포함한다) 및 트리아진일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴에는, 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴이 포함된다. 본 발명의 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 미치환될 수 있다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로아릴은, 당해 그룹 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 결합된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예에는, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈가미다졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 6,7-디하이드로-1,3-벤조티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 피리도가미다졸릴, 퀴놀린일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은, 본 명세서에 정의된 바와 같이, 알킬 그룹을 통하여 모 부분에 부착되어 있는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황 원자를 의미한다.
화학식 I의 화합물에서 변수 집단의 바람직한 값은 하기와 같다. 이러한 값은 적절한 경우 본 명세서의 이전 또는 이후에 기재된, 다른 값, 정의, 청구항 또는 양태와 함께 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, Q는 개요 절에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, Q는 개요 절에서 기재된 바와 같이, 임의로 추가로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이다. Q의 예는 피리딘일이다. Q가 페닐 또는 6원 헤테로아릴일 때, A는, Q와 화학식 I의 사이클로알킬 환 사이의 부착 지점에 대하여, 환 Q의 4-위치에 위치하는 것이 바람직하다.
T로 나타내는 Q의 임의의 치환체는 개요 절에서 기재된 바와 같은 값을 갖는다. 예를 들어, T는 할로겐이다.
또 다른 양태에서, A는 개요 절에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된 페닐이다. 대안적으로, A는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 환이며, 각각의 A는 독립적으로, 개요 절에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된다.
다른 양태에서, A는 개요에서 기술한 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로알릴이다. 헤테로아릴 환으로서 A의 예에는, 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, A는 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라진일이다. 보다 바람직하게는, A는 피라졸릴(예를 들어, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-5-일) 또는 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-5-일)이다. A의 각각의 예는 독립적으로, 개요에서 기재된 바와 같이, 추가로 미치환 또는 치환된다.
또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클 환이다. 예를 들어, A는 임의로 치환된 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일이다.
A는 개요 절에서 기재된 바와 같이, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 미치환 또는 추가로 치환될 수 있다. 바람직하게는, A는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다. A의 치환체의 예에는, 옥소, N(Rw)C(O)H, 할로겐, 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 및 n-부틸 등과 같은 C1 -6 알킬), 할로알킬(예를 들어, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1 -6 할로알킬), -(CReRf)q-G1, -Y1-Y3, -Y1-(CReRf)q-Y3, 및 -Y1-(CReRf)q-Y2-Y3이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
하나의 양태에서, A는 -(CReRf)q-G1로 치환되고, q는 1 또는 2이고, Re 및 Rf는 수소 또는 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬(바람직하게는 메틸)이고, G1은 개요에 기재된 바와 같다. 바람직하게는, Re 및 Rf는 수소이고, G1은 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실), 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 헤테로아릴, 예를 들어 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일이지만 이로 한정되지 않고, 바람직하게는 푸란일이며, 여기서 각각의 G1은 독립적으로, 개요 절에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된다. 예를 들어, G1은 페닐, 사이클로부틸 또는 푸란일이며, 여기서 각각의 환은 독립적으로, 개요에 기재된 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된다. G1 상의 치환체의 예에는, 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸), 할로겐, 할로알킬(예를 들어, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 등) 및 -OR1(여기서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 각각의 G1은 독립적으로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 미치환 또는 치환된다.
다른 양태에서, A는 -Y1-Y3에 의해 치환되고, Y1은 O, N(Rw), -N(Rw)C(O)-, -N(Rw)C(O)N(Rw)- 또는 -C(O)O-이고, 여기서 -N(Rw)C(O)- 및 -C(O)O- 부분의 오른쪽은 Y3에 결합되고, Rw는 수소이고, Y3은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 예를 들어 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일, 헤테로사이클 또는 아릴이다. Y3의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 사이클로알킬, 푸란일, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 페닐 또는 헤테로사이클, 예를 들어 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일, 2H-크로멘-4-일, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로피란일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, Y3은 수소, 메틸, 에틸, 아다멘틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로피란일이다. Y3으로 나타내는 각각의 환은 독립적으로, 개요 절에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된다. Y3의 치환체의 예에는, 옥소, -OR1(여기서, R1은 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬), 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸), 할로겐 및 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, Y3으로 나타내는 각각의 환은 독립적으로, 옥소, -OH, -O(메틸), -O(에틸), -O(디플루오로메틸), -O(트리플루오로메틸), 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, Cl, Br, F, I, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 미치환 또는 추가로 치환된다.
또 다른 양태는, A는 -Y1-(CReRf)q-Y3이고, Y1은 O이고, Re는 수소 또는 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬(바람직하게는 메틸)이고, Rf는 수소, 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬(바람직하게는 메틸), 또는 -OH이고; q는 1, 2, 3 또는 4이고, 바람직하게는, q는 1 또는 2이고, Y3은 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이며, 이들 각각은 독립적으로, 개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환되는 화합물에 관한 것이다. Y3의 예에는, 아다멘틸, C1 -6 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 예를 들어 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일, 또는 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, Y3은 아다만틸, 페닐, 푸란일, 피리딘일, 이소옥사졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일, 2H-크로멘-4-일, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로-2H-피란일이며, 여기서 각각의 환은 개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 추가로 치환될 수 있다. Y3의 치환체의 예에는, 옥소, -OR1(여기서, R1은 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬), 할로알킬(예를 들어, C1 -6 할로알킬, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸), 할로겐 및 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, Y3으로 나타내는 각각의 환은 독립적으로, 옥소, -OH, -O(메틸), -O(에틸), -O(디플루오로메틸), -O(트리플루오로메틸), 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, Cl, Br, F, I, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 미치환 또는 추가로 치환된다.
다른 양태에서, A는 -Y1-(CReRf)q-Y2-Y3이고, q는 1, 2, 3 또는 4이고, Re는 수소 또는 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬(바람직하게는 메틸)이고, Rf는 수소, 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸), 또는 -OH이고, Y1는 O이고, Y2는 O 또는 C(O)이고, Y3은 수소, 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이며, Y3으로 나타내는 각각의 환은 독립적으로, 개요 절에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 치환된다. Y3의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 아다멘틸, C1 -6 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 예를 들어 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일, 또는 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, Y3은 수소, 메틸, 에틸, 아다만틸, 페닐, 푸란일, 피리딘일, 이소옥사졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일, 2H-크로멘-4-일, 테트라하이드로푸란일 또는 테트라하이드로-2H-피란일이며, 여기서 각각의 환은 독립적으로, 개요 절에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 추가로 치환된다. Y3의 치환체의 예에는, 옥소, -OR1(여기서, R1은 수소, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 할로알킬), 할로알킬(예를 들어, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸 등과 같은 C1 -6 할로알킬), 할로겐 및 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. Y3로 나타내는 각각의 환은, 옥소, -OH, -O(메틸), -O(에틸), -O(디플루오로메틸), -O(트리플루오로메틸), 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, Cl, Br, F, I, 메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 미치환 또는 치환될 수 있다.
하나의 양태에서, A는 미치환된다.
또 다른 양태에서, A는 화학식 a이다.
[화학식 a]
Figure 112009038762896-PCT00003
상기 화학식 a에서,
Va, Vb, Vc 및 R7은 개요 절에서 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 C(R6)이다. 다른 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. 또 다른 양태에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. R4의 예에는, 수소 및 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴린일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R5의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, -ORb, 예를 들어 -OH 및 -O(C1 -6 알킬), -SRb(여기서, Rb는 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸), 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어 티엔일, 및 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R6의 예에는, 수소 및 아릴, 예를 들어 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R7의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 개요에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된 페닐 환을 형성한다. R4, R5 및 R6의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 개요에 기재된 바와 같이, 추가로 임의로 치환된다. 임의의 치환체의 예에는, C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐, C1 -6 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸), OH, -O(메틸), -O(트리플루오로메틸) 및 -O(디플루오로메틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
Rx, Ry, Rza 및 Rzb는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. 하나의 양태에서, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 또 다른 양태에서, Rza는 수소이고, Rx, Ry 및 Rzb는 수소 또는 메틸이다. 또 다른 양태에서, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 수소이다.
r 및 s는 독립적으로 1 또는 2이다. 하나의 양태에서, r 및 s는 2이다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009038762896-PCT00004
상기 화학식 Ia에서,
A, Q, Rx, Ry, X, Rza 및 Rzb는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에 기재된 바와 같은 값을 갖는다.
X는 X1, -(CRkRm)u-X1, -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 -C(O)-X2이며, 여기서 Rk, Rm, u, X1 및 X2는 개요 절에서 설명된 바와 같다.
하나의 양태에서, X는 X1 또는 -(CRkRm)u-X1이며, 여기서 u, Rk 및 Rm, 및 X1은 개요 절에서 기재된 바와 같다. 바람직하게는, u는 1 또는 2이다. Rk 및 Rm은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬, 또는 할로알킬, 예를 들어 C1 -6 할로알킬이며, 바람직하게는, Rk 및 Rm은 수소 또는 메틸이다. X1은 헤테로아릴, 예를 들어 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일이다. 예를 들어, X1은 테트라졸릴, 옥사졸릴 또는 옥사디아졸릴(1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다)이다. X1로 나타내는 각각의 환은 개요 절에서 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
다른 양태에서, X는 CRkRm)u-C(O)-X2이며, 여기서 u는 1 또는 2이고, Rk 및 Rm 은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 예를 들어 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸), 또는 할로알킬, 예를 들어 C1 -6 할로알킬이다. Rk 및 Rm의 예에는, 수소 및 메틸이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, Rk 및 Rm은 수소이다. X2는 -OR11(여기서, R11은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어 R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 벤질이다), -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11(여기서, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, w는 1이고, R11은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어 R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 트리플루오로메틸 또는 벤질이다), 헤테로사이클(예를 들어, -C(O)NH2 및 -C(O)OR1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 피롤리딘일이며, 여기서 R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸이다), 또는 -N(Rw)(R3)(여기서, Rw는 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 헤테로아릴, 예를 들어 테트라졸릴(요약 절에서 기재된 바와 같이 미치환된다), 또는 -S(O)2R1(여기서, R1은 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며, 바람직하게는, R1은 메틸이다)이다)이다.
또 다른 양태에서, X는 -CH2C(O)OH이다.
또 다른 양태에서, X는 -C(O)-X2이며, 여기서 X2는 -OR11이며, R11은 개요에서 정의된 바와 같다. R11의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸, 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 및 헤테로아릴알킬이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, R11은 수소이다.
또 다른 양태에서, X는 -C(O)-X2이며, 여기서 X2는 -N(Rw)(R3)이고, Rw 및 R3은 개요에서 기재된 바와 같다. Rw 및 R3의 예에는, 수소, 및 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본 발명은, 바람직한 양태 및 보다 바람직한 양태를 포함하여, 상기 양태를 조합한 화학식 I의 화합물을 고려함이 이해된다.
따라서, 본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이며, 화학식 I에서 X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 C(O)-X2이고, u, Rk, Rm, X2 A, Q, Rx, Ry, Rza, Rzb, r 및 s는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에 기재된 바와 같다. Rk 및 Rm은, 예를 들어, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 바람직하게는, u는 1 또는 2이다. X2는, 예를 들어, -OR11, 헤테로사이클(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3), 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 헤테로아릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 C1 -6 알킬이고, R11는 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 보다 바람직하게는, u는 1 또는 2이고, X2는 -OR11, 피롤리딘일(개요 절에 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3) 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, -OH, 테트라졸릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 메틸이 고, R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸 또는 벤질이다. 하나의 양태에서, X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 C(O)-X2이며, 여기서 u는 1 또는 2이고, Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X2는 -OR11이며, 여기서 R11은 수소이다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 I의 화합물의 그룹, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물에 관한 것이며, 화학식 I에서 X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고, Q는 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 치환된 페닐이고, u, Rk, Rm, X2, A, T, Rx, Ry, Rza, Rzb, r 및 s는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같다. 예를 들어, Q는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 미치환 또는 치환된 페닐이다. 바람직하게는, u는 1 또는 2이다. X2의 예에는, -OR11, 헤테로사이클(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3) 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이 포함되지만, 이로 한정되지 않으며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 헤테로아릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1 은 C1 -6 알킬이고, R11은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 보다 바람직하게는, u는 1 또는 2이고, X2는 -OR11, 피롤리딘일(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3) 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, 메틸, 에틸, -OH, 테트라졸릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다) 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 메틸이고, R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸 또는 벤질이다. 하나의 양태에서, X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2이며, 여기서 u는 1 또는 2이고, Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X2는 -OR11이며, 여기서 R11은 수소이다.
화합물의 그룹 내에서, A, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같다. Rx, Ry, Rza 및 Rzb의 예에는, 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, A는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클 환이다. 예를 들어, A는 임의로 치환된 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일이다. 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로알릴이다. 헤테로아릴 환으로서 A의 예에는, 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, A는 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라진일이다. 보다 바람직하게는, A는 피라졸릴 또는 트리아졸릴이다. 각각의 A는 상기 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. 또 다른 양태에서, A는 화학식 a이며, 여기서 Va, Vb, Vc 및 R7은 개요 절에서 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 C(R6)이다. 다른 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. 또 다른 양태에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. R4의 예에는, 수소 및 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴린일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R5의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, -ORb, 예를 들어 -OH 및 -O(C1 -6 알킬), -SRb(여기서, Rb는 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸), 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어 티엔일, 및 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R6의 예에는, 수소 및 아릴, 예를 들어 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R7의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, R4 및 R5 는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 개요에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 치환된 페닐 환을 형성한다. R4, R5 및 R6의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이, 추가로 임의로 치환된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 2인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 1인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 에에는, r이 1이고, s가 2인 것들이 포함된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물이 제공되며, 화학식 I에서 X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고, Q는 T로 나타내는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 모노사이클릴 헤테로아릴이고, u, Rk, Rm, X2, A, T, Rx, Ry, Rza, Rzb, r 및 s는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같다. 예를 들어, Q는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 미치환 또는 추가로 치환된 피리 딘일이다. Rk 및 Rm은, 예를 들어, 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 바람직하게는, u는 1 또는 2이다. X2의 예에는, -OR11, 헤테로사이클(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3), 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이 포함되지만, 이로 한정되지 않으며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소이고, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 헤테로아릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다) 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 C1 -6 알킬이고, R11은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 보다 바람직하게는, u는 1 또는 2이고, X2는 -OR11, 피롤리딘일(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3) 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, 메틸, 에틸, -OH, 테트라졸릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다) 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 메틸이고, R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부 틸 또는 벤질이다. 하나의 양태에서, X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2이며, 여기서 u는 1 또는 2이고, Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X2는 -OR11이며, 여기서 R11은 수소이다.
화합물의 이러한 그룹 내에서, A, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 개요에서 정의된 바와 같다. Rx, Ry, Rza 및 Rzb의 예에는, 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, A는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클 환이다. 예를 들어, A는 임의로 치환된 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일이다. 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 환으로서 A의 예에는, 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, A는 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라진일이다. 보다 바람직하게는, A는 피라졸릴 또는 트리아졸릴이다. 각각의 A는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이 임의로 추가로 치환된다. 또 다른 양태에서, A는 화학식 a이며, 여기서 Va, Vb, Vc 및 R7은 개요 절에서 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 C(R6)이다. 다른 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. 또 다른 양태에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. R4의 예에는, 수소 및 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴린일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R5의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, -ORb, 예를 들어 -OH 및 -O(C1 -6 알킬), -SRb(여기서, Rb는 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸), 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어 티엔일, 및 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R6의 예에는, 수소 및 아릴, 예를 들어 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R7의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 개요에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 치환된 페닐 환을 형성한다. R4, R5 및 R6의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이, 추가로 임의로 치환된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 2인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 1인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 1이고, s가 2인 것들이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 화학식 I에서 X는 -C(O)-X2이고, Q는 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 페닐이고, X2, r, s, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 A는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같다. 예를 들어, Q는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 미치환 또는 치환된 페닐이다. 예를 들어, X2는 -OR11 또는 N(Rw)(R3)이며, 여기서 R11, Rw 및 R3은 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 개시된 바와 같다. R11의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸, 또는 아릴알킬, 예를 들어 벤질이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, R11은 수소이다. Rw 및 R3의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메틸 및 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
화합물의 이러한 그룹 내에서, A, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 개요에서 정의된 바와 같다. Rx, Ry, Rza 및 Rzb의 예에는, 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이 포함되 지만, 이로 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, A는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클 환이다. 예를 들어, A는 임의로 치환된 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일이다. 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 환으로서 A의 예에는, 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, A는 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라진일이다. 보다 바람직하게는, A는 피라졸릴 또는 트리아졸릴이다. 각각의 A는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이, 임의로 추가로 치환된다. 또 다른 양태에서, A는 화학식 a이며, 여기서 Va, Vb, Vc 및 R7은 개요 절에서 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 C(R6)이다. 다른 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. 또 다른 양태에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. R4의 예에는, 수소 및 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴린일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R5의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, -ORb, 예를 들어 -OH 및 -O(C1 -6 알킬), -SRb(여기 서, Rb는 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸), 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어 티엔일, 및 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R6의 예에는, 수소 및 아릴, 예를 들어 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R7의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 개요에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 치환된 페닐 환을 형성한다. R4, R5 및 R6의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이, 추가로 임의로 치환된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 2인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 1인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 1이고, s가 2인 것들이 포함된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물이 제공되며, 화학식 I에 서 X는 -C(O)-X2이고, Q는 T로 나타내는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고, X2, A, T, Rx, Ry, Rza, Rzb, r 및 s는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같다. 예를 들어, Q는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐에 의해 미치환 또는 치환된 피리딘일이다. 예를 들어, X2는 -OR11 또는 N(Rw)(R3)이며, 여기서 R11, Rw 및 R3은 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 개시된 바와 같다. R11의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸, 또는 아릴알킬, 예를 들어 벤질이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, R11은 수소이다. Rw 및 R3의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메틸 및 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
화합물의 이러한 그룹 내에서, A, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는 개요에서 정의된 바와 같다. Rx, Ry, Rza 및 Rzb의 예에는, 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, A는 임의로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클 환이다. 예를 들어, A는 임의로 치환된 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일이다. 또 다른 양태에서, A는 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 헤테로아릴 환으로서 A의 예에는, 푸란일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 트리아졸릴 및 트리아진일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 바람직하게는, A는 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라진일이다. 보다 바람직하게는, A는 피라졸릴 또는 트리아졸릴이다. 각각의 A는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이, 임의로 추가로 치환된다. 또 다른 양태에서, A는 화학식 a이며, 여기서 Va, Vb, Vc 및 R7은 개요 절에서 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 C(R6)이다. 다른 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. 또 다른 양태에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. R4의 예에는, 수소 및 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴린일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R5의 예에는, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, -ORb, 예를 들어 -OH 및 -O(C1 -6 알킬), -SRb(여기서, Rb는 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸), 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어 티엔일, 및 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R6의 예에는, 수소 및 아릴, 예를 들어 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R7의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 개요에서 기재된 바와 같이, 미치환 또는 치환된 페닐 환을 형성한다. R4, R5 및 R6의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이, 추가로 임의로 치환된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 2인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 2이고, s가 1인 것들이 포함된다.
화합물의 이러한 그룹 중, 소집단의 예에는, r이 1이고, s가 2인 것들이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염에 관한 것이며, 화학식 Ia에서 A, Q, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 X는 화학식 I에 기재된 바와 같다. 하나의 양태는 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이며, 화학식 Ia에서 Q는 페닐이다. 이러한 화합물은 시스 이성체 또는 트랜스 이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는 화학식 Ib로 나타내는 트랜스 이성체에 관한 것이며, 화학식 Ib의 구조도는, 화학식 Ib 에 나타낸 하나의 트랜스 이성체뿐만 아니라, 다른 트랜스 이성체(예를 들어, 화학식 Ic) 및 이들의 혼합물(라세미체를 포함한다)도 포함하는 것으로 이해된다.
Figure 112009038762896-PCT00005
Figure 112009038762896-PCT00006
상기 화학식 Ib 및 Ic에서,
p는 0, 1, 2 또는 3이고, A, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 X는 화학식 I에 기재된 바와 같다. 화학식 I에 기재된 바와 같은, 변수의 양태, 및 바람직한 양태 및 보다 바람직한 양태를 포함하여 양태의 조합이 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물에 대해서도 고려되는 것으로 이해된다.
따라서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 그룹, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물의 예에는, 화학식 Ia 및 Ib에서, X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 C(O)-X2이고, u, T, Rk, Rm, X2, A, Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같은 것들이 포함된다. 예를 들어, T는 할로겐이다. 바람직하게는, u는 1 또는 2이다. Rk, Rm, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는, 예를 들어, 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. X2의 예에는, -OR11, 헤테로사이클(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3) 및 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이 포함되지만, 이로 한정되지 않으며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소이고, C1 -6 알킬, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 헤테로아릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 C1 -6 알킬이고; R11은 수소, C1-6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 보다 바람직하게는, u는 1 또는 2이고, X2는 -OR11, 피롤리딘일(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3) 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 테트라졸릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 메틸이고, R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸 또는 벤질이다. 하나의 양태에서, X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 C(O)-X2이며, 여기서 u는 1 또는 2이고, Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X2는 -OR11이며, 여기서 R11은 수소이다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 이러한 그룹 내에서, 소집단의 예에는, 화학식 Ia 및 Ib에서 A가, 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이, 임의로 치환된 페닐인 것들이 포함된다.
다른 소집단의 예에는, 화학식 Ia 및 Ib에서 A가, 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환인 것들이 포함된다. 모노사이클릭 헤테로아릴 환 및 이의 임의의 치환체의 예는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에 기재되어 있다.
다른 소집단의 예에는, 화학식 Ia 및 Ib에서 A가, 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 환인 것들이 포함된다. 모노사이클릭 헤테로사이클 환 및 이의 임의의 치환체의 예는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에 기재되어 있다.
다른 소집단의 예에는, 화학식 Ia 및 Ib에서 A가 화학식 a이며, 여기서 Va, Vb, Vc 및 R7은 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같다. 하나의 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 C(R6)이다. 다른 양태에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. 또 다른 양태에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이다. R4의 예에는, 수소 및 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴린일이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R5의 예에는, 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸, -ORb, 예를 들어 -OH 및 -O(C1 -6 알킬), -SRb(여기서, Rb는 C1 -6 알킬, 예를 들어 메틸), 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어 티엔일, 및 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로프로필이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R6의 예에는, 수소 및 아릴, 예를 들어 페닐이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. R7의 예에는, 수소 및 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 대안적으로, R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 개요에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된 페닐 환을 형성한다. R4, R5 및 R6의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같이 추가로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 화학식 I에서, A는 화학식 a이고, Q는 페닐이고, r 및 s는 2이다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009038762896-PCT00007
상기 화학식 II에서,
p는 0, 1, 2 또는 3이고, Va, Vb, Vc, R7, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 X는, 화학식 I에 대하여 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같다. 이러한 화합물은 시스 또는 트랜스 이성체의 형태일 수 있음이 이해된다. 하나의 양태는 화학식 IIa에 나타낸 바와 같은 화합물의 트랜스 이성체에 관한 것이다. 화학식 IIa의 구조도는, 화학식 IIa에 나타낸 하나의 트랜스 이성체뿐만 아니라, 다른 트랜스 이성체(예를 들어, 화학식 IIb) 및 이들의 혼합물(라세미체를 포함한다)을 포함하는 것으로 이해된다.
Figure 112009038762896-PCT00008
Figure 112009038762896-PCT00009
상기 화학식 IIa 및 IIb에서,
p는 0, 1, 2 또는 3이고, Va, Vb, Vc, R7, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 X는 화학식 I에 기재된 바와 같다. 화학식 I에 기재된 바와 같은, Va, Vb, Vc, R7, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 X의 양태, 및 바람직한 양태 및 보다 바람직한 양태를 포함하여 양태의 조합이 화학식 II, IIa 및 IIb의 화합물에 대해서도 고려되는 것으로 이해된다.
따라서, 화학식 II 또는 IIa의 화합물의 그룹, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물의 예는, 화학식 II 또는 화학식 IIa에서, X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 C(O)-X2이고, u, Rk, Rm, X2, Va, Vb, Vc, R7, Rx, Ry, Rza 및 Rzb가 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같은 것들이다. R7, Rx, Ry, Rza 및 Rzb는, 예를 들어, 서로 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 메틸)이다. T는, 예를 들어, 할로겐이다. 바람직하게는, u는 1 또는 2이다. X2의 예에는, -OR11, 헤테로사이클(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3), 및 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이 포함되며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 헤테 로아릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 C1 -6 알킬이고, R11은 수소, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이다. 보다 바람직하게는, u는 1 또는 2이고, X2는 -OR11, 피롤리딘일(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), -N(Rw)(R3) 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11이며, 여기서 w는 1이고, Rw, Rn 및 Rq는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소, C1 -6 알킬, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, -OH, 테트라졸릴(개요 절에서 기재된 바와 같이 미치환 또는 치환된다), 또는 -S(O)2R1이며, 여기서 R1은 메틸이고, R11은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급-부틸 또는 벤질이다. 하나의 양태에서, X는 -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 C(O)-X2이며, 여기서 u는 1 또는 2이고, Rk 및 Rm은 독립적으로 수소 또는 메틸이고, X2는 -OR11이며, 여기서 R11는 수소이다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물의 다른 그룹의 예에는, 화학식 II 또는 화학식 IIa에서, X가 -(CRkRm)u-X1이며, 여기서 Rk, Rm, u 및 X1은 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 기재된 바와 같은 것들이 포함된다. 예를 들어, Rk 및 Rm은 수소이다. 예를 들어, u는 1 또는 2이다. X1은, 예를 들어, 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이다. X1의 임의의 치환체의 예는 발명의 상세한 설명 절에 기재되어 있다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물의 이들 2개의 그룹 내에서, 소집단의 예에는, 화학식 II 및 IIa에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 C(R6)이며, 여기서 R5 및 R6은 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 설명된 바와 같은 값들을 갖는 것들이 포함된다.
다른 소집단의 예에는, 화학식 II 및 IIa에서, Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이며, 여기서 R5는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 설명된 바와 같은 값들을 갖는 것들이 포함된다.
소집단의 또 다른 예에는, 화학식 II 및 IIa에서, Va는 C(R4)이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N이며, 여기서 R4 및 R5는 개요 및 발명의 상세한 설명 절에서 설명된 바와 같은 값들을 갖는 것들이 포함된다.
예시적인 화합물에는,
트랜스 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-하이드록시에톡시]-1H-피라졸-5-일}페 닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-옥소에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 [4-(4-{3-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 {4-[4-(3-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 {4-[4-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메톡시}-4-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 {4-[4-(4-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(사이클로헥실메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 {4-[4-(3-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 {4-[4-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메톡시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(3-페녹시프로폭시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(4-페녹시부톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세 트산;
트랜스 (4-{4-[3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 {4-[4-(3-{[2-(디플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(사이클로펜틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(사이클로부틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(사이클로헥실옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-옥소에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세테이트;
트랜스 (4-{4-[5-(사이클로부틸메톡시)-1-(사이클로부틸메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(벤질옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 {4-[4-(3-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 [4-(4-{3-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 {4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 [4-(4-{5-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시]-1-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 N-메틸-N-[(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]글리신;
트랜스 (4-{4-[3-(사이클로부틸옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(사이클로프로필메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 2-(4-{4-[3-(사이클로헥실메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)-N-하이드록시아세트아미드;
트랜스 (4-{4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사 이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[4-브로모-3-(사이클로부틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 N-하이드록시-2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트아미드;
트랜스 N-(메틸설포닐)-2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트아미드;
트랜스 1-({4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세틸)-L-프롤린;
트랜스 {4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 (4-{4-[4-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-하이드록시에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세테이트;
트랜스 메틸 N-메틸-N-[(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]글리시네이트;
트랜스 [4-(4-{3-[(6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 N-2H-테트라아졸-5-일-2-(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트아미드;
트랜스 메틸 {4-[4-(3-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일) 페닐]사이클로헥실}아세테이트;
트랜스 에틸 5-{4-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실]페닐}-1H-피라졸-3-카복실레이트;
트랜스 [4-(4-{3-[(2-하이드록시사이클로헥실)옥시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 {4-[4-(3-하이드록시-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 메틸 (4-{4-[3-(사이클로헥실옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 [4-(4-{2-[(3-메톡시페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 에틸 (4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 2-메틸-N-[(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]알라닌;
트랜스 {4-[4-(4-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 (4-{4-[4-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 {4-[4-(2-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)페 닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 [4-(4-{2-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 메틸 (4-{4-[3-(사이클로펜틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 에틸 {4-[4-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메톡시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세테이트;
트랜스 [4-(4-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 (4-{4-[1,2-비스(사이클로부틸메틸)-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 {4-[4-(2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 메틸 (4-{4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 에틸 (4-{4-[3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 메틸 1-({4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세틸)-L-프롤리네이트;
트랜스 [4-(4-{2-[(2-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실] 아세트산;
트랜스 [4-(4-{2-[(4-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 [4-(4-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 에틸 (4-{4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 에틸 (4-{4-[3-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 에틸 (4-{4-[2-(포르밀아미노)-1,3-옥사졸-4-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 1-({4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세틸)-L-프롤린아미드;
트랜스 에틸 (4-{4-[3-(사이클로헥실메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
트랜스 3급-부틸 2-메틸-N-[(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]알라니네이트;
트랜스 (4-{4-[2-(포르밀아미노)-1,3-옥사졸-4-일]페닐}사이클로헥실)아세트 산;
트랜스 [4-(4-{2-[(2-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
트랜스 에틸 {4-[4-(4-브로모-3-{[(2R)-3-하이드록시-2-메틸프로필]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세테이트;
[4-(4'-하이드록시-1,1'-비페닐-4-일)사이클로헥실]아세트산;
(4-{4'-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}사이클로헥실)아세트산;
[4-(4-피라진-2-일페닐)사이클로헥실]아세트산;
(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
3-(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)프로판산;
2-{4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]사이클로헥실}프로판산;
트랜스 {4-[4-(7-아미노-3-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
{4-[4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 (4-{4-[7-아미노-2-(메틸티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-티엔-2-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 {4-[4-(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 에틸 {4-[4-(5-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세테이트;
트랜스 (4-{4-[7-아미노-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 2-{4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}-N-메틸아세트아미드;
트랜스 2-{4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트아미드;
트랜스 {4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
{4-[5-(5-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 {4-[4-(7-아미노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
트랜스 3-({4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 및
트랜스 5-({4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 또는 황 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 단일 입체이성체(예를 들어, 단일 에난티오머 또는 단일 부분입체 이성체), 입체이성체의 혼합물(예를 들어, 에난티오머 또는 부분입체 이성체의 혼합물) 또는 이의 라세미 혼합물로 존재할 수 있고, 분리될 수 있다. 이들 화합물의 개개의 임의로 활성인 형태는, 예를 들어 임의로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 효소적 분할(enzymatic resolution)에 의해, 생체내 변환(biotransformation) 또는 크로마토그래피 분리에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미체의, 임의로 활성인, 부분입체 이성질 형태, 또는 이의 다양한 비율의 혼합물을 포함하며, 이 형태는 DGAT-1 활성의 억제에 유용한 특성을 가짐이 이해될 것이다. 본 명세서에 예시된 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 규정되지 않을 경우, 키랄 구조는 당해 화합물에 존재하는 각각의 키랄 중심의 어느 하나의 입체이성체를 함유하는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
기하 이성체가 본 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은, 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 둘러싸는 치환체의 배치로부터 얻어지는 다양한 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 탄소-탄소 이중 결합을 둘러싸는 치환체는 Z 또는 E 배위인 것으로서 지정되어 있고, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 둘러싸는 치환체는 시스 또는 트랜스 배위인 것으로서 지정되어 있다.
본 발명 내에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa 및 IIb의 화합물은 토토머화 현상을 나타낼 수 있다는 것과, 본 명세서 내에서 화학식의 그림은, 가능한 토토머 형태 중 단지 하나만을 나타낼 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 토토머 형태는 어떠한 것이든 포함하며, 화합물 또는 화학식의 그림의 명칭 내에서 이용되는 어떠한 하나의 토토머 형태만으로 한정되지 않음이 이해될 것이다.
합성 방법
본 발명은 합성 과정 또는 대사 과정에 의해 제조될 때, 본 발명의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 대사 과정에 의한 본 발명의 화합물의 제조에는, 인체 또는 동물체(생체내)에서 일어나는 것들이나 시험관내에서 일어나는 것들이 포함된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa 또는 IIb (여기서, 그룹 Va, Vb, Vc, Q, A, Ra, Rx, Ry, Rza, Rzb, Rw, Re, Rf, r, s, T, X, Y1, Y2, Y3 및 q는, 달리 언급되지 않는 한, 개요 절에서 설명된 바와 같은 의미를 갖는다)의 화합물의 합성을 반응식 1 내지 9에서 예시한다. 이들 반응식 및 실시예의 설명에서 사용되는 바와 같이, 특정 약어는 하기의 의미를 갖는 것으로 의도된다: CDI는 카보닐 디이미다졸, DMSO는 디메틸설폭사이드, Et는 에틸, TBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, MeOH는 메탄올, 그리고 RP-HPLC는 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(preparative reverse phase high-performance liquid chromatography)에 대한 것이다.
화학식 1 (여기서, A는 임의로 치환된 피라졸릴이다)의 화합물은 반응식 1에 개략적으로 나타낸 일반적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009038762896-PCT00010
승온(예를 들어, 약 60℃ 내지 약 110℃)에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, N,N-디메틸포름아미드에서, 화합물 (1) (여기서, R101은 수소, 할로겐 또는 알킬이다)을 화학식 C(OCH3)(OCH3)(N(CH3)2)(R102) (여기서, R102는 수소 또는 알킬이다)의 시약과 축합시켜 화학식 (2) (여기서, R103은 N(CH3)2이다)의 중간체를 수득한다.
대안적으로, 화학식 (1)(여기서, R101은 Ra이다)의 중간체를 화학식 R102C(O)Z (여기서, Z는 O-알킬이고, R102는 알킬이다)의 알킬화제 및 염기와, 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서 반응시켜, 화학식 (2) (여기서, R103은 OH이다)의 중간체를 수득할 수 있다. 이 반응은 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 톨루엔 또는 메틸 3급-부틸 에테르에서 수행할 수 있다. 변환에 적합한 염기의 비-제한적인 예에는, 칼륨 3급-부톡사이드 및 나트륨 에톡사이드가 포함된다.
용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 아세트산 및 1,4-디옥산에서, 약 35℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 화학식 (2) (여기서, R103은 OH 또는 N(CH3)2이다)의 중간체를, 화학식 NH2N(H)(R104)(여기서, R104는 수소, 알킬 또는 페닐이다)의 히드라진 또는 이의 염에 의해 처리하면 화학식 (3) (여기서, R104는 이들 질소 원자 중 하나에 결합된다)의 화합물이 수득된다. 히드라진 시약의 비-제한적인 예에는, 히드라진, 메틸히드라진 및 페닐히드라진이 포함된다.
Figure 112009038762896-PCT00011
반응식 2는 화학식 I의 화합물의 합성을 예시하며, 화학식 I에서, A는 임의로 치환된 피라졸릴이고, Ra 중 하나는 -O-Y3, -O-(CReRf)q-Y3, -O-(CReRf)q-Y2-Y3 또는 -O-(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3이고, R104로 나타내는 나머지 하나는 수소, 알킬 또는 페닐이다.
염화알루미늄의 존재하에서, 그리고 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 디클로로메탄에서, 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서, 염화옥살릴을 화학식 (4)의 화합물로 처리하여 화학식 (5)의 화합물을 수득한다.
화학식 (5)의 화합물은, 염기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재하에서, 약 0℃ 내지 약 실온의 온도에서, 그리고 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 아세토니트릴에서, 아세트산 등가물, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 말론산 에틸 마그네슘 또는 (트리메틸실릴)에틸 말로네이트에 의해 처리하면 화학식 (6)(여기서, R105는 알킬이다)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
화학식 (6)의 화합물은, 반응식 1에 기재된 화학식 (2)의 화학식 (3)으로의 변환을 위한 반응 조건을 사용하여, 화학식 (7) (여기서, R104는 이 환 내의 질소 원자 중 하나에 결합된다)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
염기성 반응 조건하에서, 그리고 선택적으로 18-크라운-6의 존재하에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, N,N-디메틸포름아미드에서, 약 실온 내지 약 180℃에서, 화학식 R106X3 (여기서, R106은 Y3, -(CReRf)q-Y3, -(CReRf)q-Y2-Y3 또는 -(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3이고, X3은 이탈기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 벤젠설포네이트이다)의 알킬화 시약에 의해 처리하면 화학식 (7)의 화합물을 화학식 (8)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 염기의 비-제한적인 예에는, 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 탄산세슘 및 수소화칼륨 또는 수소화나트륨이 포함된다. 또한, 이 반응은 마이크로파 오븐에서 수행할 수도 있다.
대안적으로, 화학식 (7)의 화학식 (8)로의 변환은, 금속 촉매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 구리 금속, CuI 또는 아세트산 팔라듐의 존재하에서, 선택적으로 리간드, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 또는 트리-3급-부틸포스핀의 존재하에서, 그리고 선택적으로 염기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 피리딘, 트리에틸아민, 나트륨 3급-부톡사이드, 탄산세슘 또는 수소화나트륨의 존재하에서 달성될 수도 있다. 이 반응은 일반적으로, 약 실온 내지 약 180℃의 온도에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 수행한다.
또한, 화학식 (7)의 화합물은, 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 아릴포스핀, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 트리페닐포스핀을 아조디카보닐 시약, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 디에틸아조디카복실레이트과 배합함으로써, 미초노부 반응(Mitsonobu reaction) 조건하에서, 알킬 알코올과 반응시켜, 화학식 (8) (여기 서, R106은 알킬이다)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 톨루엔 또는 디클로로메탄에서 수행할 수 있다.
화학식 I(여기서, A는 임의로 치환된 옥사졸릴 또는 임의로 치환된 티아졸릴이다)의 화합물은 반응식 3에 개략적으로 나타낸 일반적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009038762896-PCT00012
반응식 3에 예시된 바와 같이, 화학식 (1) (여기서, R101은 I, Br 또는 Cl이다)의 화합물을, 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 화학식 R106N(H)C(=S)NH2 (여기서, R106은 Y3, -(CReRf)q-Y3, -(CReRf)q-Y2-Y3 또는 -(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3이다)의 티오우레아와 축합시켜, 화학식 (9)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 에탄올에서 수행할 수 있다.
화학식 (9)의 화합물은, 유기 합성의 문헌에서 이용 가능한 많은 합성 방법을 이용하여, 화학식 (10)의 화합물로 알킬화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (9) 는, 적합한 염기 및 화학식 RwX3 (여기서, X3은 이탈기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 할라이드, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 벤젠 설포네이트이다)의 시약의 존재하에서, 주위온도 또는 승온에서, 화학식 (10)으로 변환시킬 수 있다.
또한, 화학식 (1) (여기서, R101은 I, Br 또는 Cl이다)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에서, 약 35℃ 내지 약 100℃에서, 우레아와 반응시켜, 화학식 (11)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I(여기서, A는 임의로 치환된 트리아졸릴이다)의 화합물은 반응식 4에 나타낸 일반적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009038762896-PCT00013
화학식 (5)의 중간체는, 실온에서, 수산화암모늄(또는, 암모니아의 다른 공급원, 예를 들어 기체상 암모니아 또는 적절한 용매 중의 암모니아)에 의해 처리하면 화학식 (12)의 아미드로 변환시킬 수 있다. 화학식 (12)의 아미드를 화학식 C(OCH3)(OCH3)(N(CH3)2)(R102) (여기서, R102는 수소 또는 알킬(예를 들어, 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 또는 1,1-디메톡시-N,N-디메틸에탄아민)의 시약과 축합시 켜, 화학식 (13)의 중간체를 수득할 수 있다. 이 반응은 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, N,N-디메틸포름아미드에서 수행할 수 있다.
화학식 NH2N(H)(R104) (여기서, R104는 수소, 알킬 또는 페닐이다)의 히드라진에 의해 처리하면 화학식 (13)의 중간체는, 반응식 1에서 화학식 (2)의 화학식 (3)으로의 변환에서 기재된 반응 조건을 사용하여, 화학식 (14)로 변환될 수 있다.
Figure 112009038762896-PCT00014
반응식 5에 예시된 바와 같이, 화학식 (15) (여기서, R107은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 알콕시 또는 보호된 하이드록시)의 중간체를, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산에서, 약 실온 내지 약 75℃에서, 동족체화제(homologating agent)와 반응시켜, 화학식 (16) (여기서, X2는 -O(알킬) 또는 -O(아릴알킬)이다)의 중간체를 수득할 수 있다. 동족체화 시약의 비-제한적인 예에는, 트리메틸 포스포노아세테이트 및 메틸디에틸 포스포노아세테이트가 포함된다. 화학식 (16)의 중간체를 수소 가스에 의해 그리고 승압에서, 촉매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, Pd/C(palladium on carbon)의 존재 하에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 에탄올 또는 에틸 아세테이트에서, 수소화시켜, 화학식 (17)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 일반적으로, 실온에서 또는 승온에서 수행한다.
화학식 (17) (여기서, R107은 수소이다)의 중간체를, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 디클로로메탄에서, 그리고 약 0℃ 내지 약 실온에서, 염화알루미늄 및 화학식 R101CH2C(O)Z (여기서, R101은 수소 또는 Ra이고, Z는 할로겐이다)의 아실화 시약에 의해 처리하여, 화학식 (18)의 중간체를 수득할 수 있다. 아실화 시약의 비-제한적인 예에는, 아세틸 클로라이드, 부티릴 클로라이드 및 2-페닐아세틸 클로라이드 등이 포함된다.
화학식 (17) 또는 화학식 (18) (여기서, X2는 -O(알킬) 또는 -O(아릴알킬)(예를 들어, 벤질)이다)의 중간체는, 산 또는 염기 가수분해에 의해, 또는 수소화에 의해, X2가 OH인 것으로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 당업계의 숙련자들에게 공지된 것이다. 염기 가수분해의 일례는 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용하는 것이다.
수득한 산의, 대응하는 아미드로의 변환은, 적절한 아민과의 커플링에 의해 수행할 수 있다. 표준 커플링 반응 조건 또한 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 이러한 조건의 하나는, 먼저 산을, 예를 들어 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서, N-하이드록실 석신아미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N' -에틸카보디이미 드 하이드로클로라이드 및 염기, 예를 들어 N-메틸 모르폴린에 의해 이 산을 처리함으로써, 활성화 에스테르로 변환시키고, 분리하지 않고, 이어서, 이 활성화 에스테르를, X2가 N(H)(Rw)(R3), N(H)(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11, N(H)(Rw)-(CRnRq)w-OR11 또는 N(H)(Rw)-(CRnRq)w-S(O)2R11인 화학식의 아민에 의해 처리하는 것이다. 또한, 이러한 조작은 다양한 A 그룹이 도입된 후에 수행될 수도 있다.
Figure 112009038762896-PCT00015
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 (15) (여기서, R107은 수소, 할로겐, 벤질옥시, 알콕시 또는 보호된 하이드록시이다)의 중간체를, 염기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, n-부틸리튬의 존재하에서 동족체화 시약, 예를 들어 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드와 반응시켜, 화학식 (19)의 중간체를 수득한다. 이 반응은 일반적으로, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 테트라히드로푸란에서, 그리고 약 -78℃ 내지 약 75℃ 범위의 온도에서 수행한다. 화학식 (19)의 중간체를 수성 산, 예를 들어, 이로 한정되지 않지만, 염산에 의해 처리하여, 약 실온 내지 약 90℃ 범위의 온도에서, 화학식 (20)의 중간체를 수득할 수 있다. 화학 식 (20)의 중간체 (여기서, R107는 수소, 할로겐, 벤질옥시, 알콕시 또는 보호된 하이드록시이다)는, 반응식 5에서 화학식 (15)의 화학식 (17)로의 변환에 기재된 반응 조건을 사용하여, 화학식 (22) (여기서, X2는 -O(알킬) 또는 -O(아릴알킬)이다)의 화합물로 변환될 수 있다.
화학식 (23) (여기서, R101은 수소 또는 Ra이다)의 화합물은, 반응식 5에 기재된 반응 조건을 사용하여, 화학식 (22) (여기서, R107은 수소이다)로부터 수득할 수 있다. 화학식 (22) 또는 화학식 (23) (여기서, X2는 OH, N(H)(Rw)(R3), N(H)(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11, N(H)(Rw)-(CRnRq)w-OR11 또는 N(H)(Rw)-(CRnRq)w-S(O)2R11이다)의 화합물의 산 또는 아미드는, 반응식 5에 개략적으로 나타낸 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112009038762896-PCT00016
화학식 (24) (여기서, R107은 할로겐 또는 트리플레이트(triflate)(대응하는 알코올로부터 제조된다)의 중간체는, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)과 반응시킴으로써, 화 학식 (24) (여기서, R107은 보론산 에스테르 또는 보론산)의 중간체로 변환될 수 있다. 용매의 비-제한적인 예에는, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이 포함되며, 그리고 염기의 비-제한적인 예에는 아세트산칼륨, 탄산칼륨 및 플루오르화칼륨 등이 포함된다. 추가의 포스핀 시약을 사용할 수 있다. 이어서, 이들 중간체를, 스즈키 반응(Suzuki reaction) 조건을 사용하여, 화학식 A-R108(여기서, R108은 할라이드, 트리플레이트 또는 토실레이트)의 시약과 반응시켜, 화학식 (25)의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 화학식 (25)의 화합물은, 스즈키 반응 조건을 사용하여, 화학식 (24) (여기서, R107은 할로겐, 트리플레이트 또는 토실레이트이다)를 A-R108 (여기서, R108은 보론산 또는 보론산 에스테르(이들 중 대다수는 구매 가능하거나, 상기 기재한 바와 같은 대응하는 트리플레이트 또는 할라이드로부터 제조할 수 있다))와 커플링시켜 수득할 수 있음도 이해된다.
대안적으로, 화학식 (24)(여기서, R107은 할라이드 또는 트리플레이트이다)는, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 팔라듐 공급원의 존재하에서, 화학식 ((알킬)3Sn)2의 헥사-알킬 디스탄난에 의해 처리함으로써, 화학식 (24) (여기서, R107은 -Sn(알킬)3이다)의 스탄난으로 변환시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 (24)의 스탄난은, 약 -78℃에서, n-부틸 리튬을 사용하여, 화학식 (24) (여기서, R107은 브로마이드이다)의 화합물을 메탈-할로겐 교환을 수행하고, 이어서, 약 -78℃ 내지 약 실온의 온도에서, 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서, 트리부틸 주 석 할라이드와의 반응을 수행하여 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (24) (여기서, R107은 -Sn(알킬)3이다)의 스탄난을, 팔라듐 공급원, 예를 들어 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)의 존재하에서, 그리고 선택적으로 리간드, 예를 들어 트리(2-푸릴)포스핀 또는 트리페닐아르신의 존재하에서, A-R108(여기서, R108은 할라이드, 트리플레이트 또는 토실레이트이다)에 의해 처리하여, 화학식 (25)의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 언급한 반응 조건을 사용하여, 화학식 (24) (여기서, R107은 할라이드, 트리플레이트 또는 토실레이트이다)의 화합물을 A-R108(여기서, R108은 -Sn(알킬)3이다)과 반응시킴으로써, 유사한 변환을 달성할 수 있음이 이해된다. 화학식 A-R108 (여기서, R108은 -Sn(알킬)3이다)의 시약은 구매하거나, 상기 기재된 유사한 조건을 사용하여, 대응하는 할라이드 또는 트리플라이트로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009038762896-PCT00017
반응식 8은 화학식 I의 화합물의 합성을 예시하며, 화학식 I에서 A는 화학식 a이고, R7은 수소 또는 알킬이다.
화학식 (5)의 화합물은, 실온에서, 그리고 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 테트라히드로푸란에서, 환원제, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 수소화붕소 나트륨에 의해 처리하면 화학식 (26)의 화합물로 변환될 수 있다. 화학식 (29)의 화합물은, 약 0℃ 내지 실온의 온도에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 디클로로메탄에서, 염기성 반응 조건하에서, 활성화 시약, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메탄설포닐 클로라이드 및 삼브롬화인에 의해 처리할 수 있다. 활성화된 중간체는, 약 실온 내지 약 50℃의 범위의 온도에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, N,N-디메틸포름아미드에서, 시아니드 공급원, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 테트라-부틸 암모늄 시아니드에 의해 처리하면 화학식 (27)의 화합물로 변환될 수 있다.
승온(예를 들어, 약 60℃ 내지 약 110℃)에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, N,N-디메틸포름아미드에서, 화합물 (27)을, 화학식 C(OCH3)(OCH3)(N(CH3)2)(R102) (여기서, R102는 수소 또는 알킬이다)과 축합시켜 화학식 (28) (여기서, R103은 N(CH3)2이다)의 중간체를 수득한다.
대안적으로, 화학식 (27)의 중간체를, 약 실온 내지 약 100℃의 온도에서, 화학식 R102C(O)Z (여기서, Z는 O-알킬이고, R102는 알킬이다)의 아실화제 및 염기와 반응시켜, 화학식 (28) (여기서, R103은 OH이다)의 중간체를 수득할 수 있다. 이 반응은 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 톨루엔 또는 메틸 3급-부틸 에테르에서 수행할 수 있다. 변환에 적합한 염기의 비-제한적인 예에는 칼륨 3급-부톡사이드 및 나트륨 에톡사이드가 포함된다.
화학식 (28) (여기서, R103은 OH 또는 N(CH3)2이다)의 중간체를, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 아세트산 및 1,4-디옥산에서, 약 35℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 화학식 I(예를 들어, 아미노피라졸, 아미노트리아졸 및 아미노벤즈이미다졸)의 아민화된 헤테로사이클에 의해 처리하면 화학식 (29)의 화합물이 수득된다.
Figure 112009038762896-PCT00018
화학식 (30)의 화합물은, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 아세트산 Pd(II)의 존재하에서, 그리고 염기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 인산 칼륨의 존재하에서, 그리고 물 및 유기 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 디옥산을 포함하는 혼합 용매계에서, 화학식 (31) (여기서, Z1 및 Z2는 둘다 수소 또는 알킬이거나, Z1 및 Z2는 함께 -C(CH3)2-C(CH3)2이다)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 약 70℃ 내지 약 110℃ 범위의 승온에서 수행할 수 있다. 화학식 (32)의 중간체를, 수소 가스에 의해, 그리고 승압에서, 촉매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, Pd/C의 존재하에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 에탄올 또는 에틸 아세테이트에서, 수소화시켜, 화학식 (33)의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 일반적으로, 실온 또는 승온에서 수행한다.
화학식 (33)의 화합물은, 화학식 R109OC(O)C(R101)(H)C(O)O(알킬) (여기서, R109는 알킬 또는 아릴이고, R101은 수소, 알킬, 아릴 또는 알콕시이다)의 에스테르 및 염기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 디실릴아지드화 헥사메틸 리튬에 의해, 그리고 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 테트라히드로푸란에서 처리하면 화학식 (34)의 화합물로 변환될 수 있다. 이 반응은 일반적으로, 약 -78℃에서 수행하고, 다음에 실온으로 가온한다.
화학식 (34)의 화합물은, 반응식 1에 기재된 화학식 (2)의 화학식 (3)으로의 변환을 위한 반응 조건을 사용하여, 화학식 (35) (여기서, R111은 이 환 내의 질소 원자 중 하나에 결합된다)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
염기성 반응 조건하에서, 그리고 선택적으로 18-크라운-6의 존재하에서, 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, N,N-디메틸포름아미드에서, 약 실온 내지 약 180℃에서, 화학식 R106X3 (여기서, R112는 Y3, -(CReRf)q-Y3, -(CReRf)q-Y2-Y3 또는 -(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3이고, X3은 이탈기, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 벤젠 설포네이트이다)의 알킬화 시약에 의해 처리하면, 화학식 (35)의 화합물을 화학식 (36)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 염기의 비-제한적인 예에는, 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 탄산세슘 및 수소화칼륨 또는 수소화나트륨이 포함된다. 또한, 이 반응은 마이크로파 오븐에서 수행할 수도 있다.
화학식 (36)의 화합물은, 루이스 산 및, 물 및 용매, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 메탄올을 포함하는 혼합 수성 용매계에 의해, 그리고 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 처리하면 화학식 (37)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 (36)은, 수성 산 혼합물, 예를 들어, 이로 한정되지 않고, 수성 HCl에서, 승온에서 교반함으로써, 화학식 (37)로 변환시킬 수 있다.
반응식 5 및 6에서 기재된 반응 조건을 사용하여, 화학식 (37)의 화합물을 화학식 (38) (여기서, X2는 -OH, N(H)(Rw)(R3), N(H)(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11, N(H)(Rw)-(CRnRq)w-OR11 또는 N(H)(Rw)-(CRnRq)w-S(O)2R11이다)의 화합물로 변환시킬 수 있다.
각 개개의 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은, 사용되는 바람직한 반응물 및 당해 사용되는 반응물 내에 존재하는 치환체에 따라 달라질 수 있다. 달리 구체화되지 않는 한, 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업계에서 통상적인 기술을 가진 자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 합성 실시예 절에서 구체적인 방법이 제공된다. 반응은, 종래의 방법으로, 예를 들어 잔류물로부터 용매를 제거하고, 당업계에서 일반적으로 공지된 방법론(예를 들어, 이로 한정되지 않고, 결정화, 증류, 추출, 분쇄(trituration) 및 크로마토그래피)에 따라 추가로 정제함으로써 완성될 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 구매 가능하거나, 당업계의 숙련자에 의해, 화학 문헌에 기재된 방법을 이용하여 구매 가능한 재료로부터 제조될 수 있다.
반응 조건의 적절한 조작, 시약 및 합성 경로의 순서를 포함하여 일상의 실험, 반응 조건과 양립할 수 없는 화학 작용성의 보호, 및 이 방법의 반응 순서에서 적합한 지점에서의 탈보호는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 적합한 보호 그룹 및, 이러한 적합한 보호 그룹을 사용하여 상이한 치환체를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다; 이의 예는 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 화합물의 합성은, 상기에 기재된 합성 반응식 및 구체적인 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
출발 물질은, 만약 구매가 불가능하다면, 표준 유기 화학 기법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기법, 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 절에서 기재된 방법과 유사한 기법에서 선택된 방법에 의해 제조할 수 있다.
광학적 활성 형태의 본 발명의 화합물이 요구될 때에는, 광학적으로 활성인 출발 물질(예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조된다)을 사용하여, 본 명세서에 기재된 방법 중 하나를 수행함으로써 수득하거나, 표준 방법(예를 들어, 크로마토그래피 분리, 재결정 또는 효소적 분할)을 이용하여, 화합물 또는 중간체의 입체이성체의 혼합물을 분할함으로써 수득할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수한 기하 이성체가 요구될 때에는, 출발 물질로서 순수한 기하 이성체를 사용하여 상기 방법 중 하나를 수행함으로써 수득하거나, 표준 방법, 예를 들어 크로마토그래피 분리를 사용하여, 화합물 또는 중간체의 기하 이성체의 혼합물을 분할함으로써 수득할 수 있다.
합성 반응식 및, 합성 실시예 절에서 예시된 구체적인 실시예는 예시적이며, 첨부되는 청구의 범위에 정의되어 있는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 될 것임이 이해될 것이다. 합성 방법 및 구체적인 실시에의 모든 대안, 변형물 및 동등물은 청구의 범위의 범주 내에 포함된다.
생물학적 데이터
DGAT -1의 억제
DGAT-1 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은, 고효율 스크리닝 플래시플레이트 검정(high throughput screening FlashPlate assay)을 사용하여, 용이하게 수행되었다. 이 검정에서는, N-말단 His6-에피토프 태그를 함유하는 재조합 사람 DGAT-1을 배큘로바이러스 발현 시스템에서 생성하였다. 곤충 세포(예를 들어, Sf9 또는 하이 파이브(High Five))를 24시간 내지 72시간 동안 감염시키고, 원심분리에 의해 수집하였다. 세포 펠릿을 균질화 완충액[250 mM 수크로스, 10 mM 트리스-HCl(pH 7.4), 1 mM EDTA]에서 재현탁시키고, 균질화 장치, 예를 들어 마이크로플루이다이저(Microfluidizer)(단일 통과, 4℃)를 사용하여 용해(lysis)하였다. 30분 동안 10,000 x g에서 원심분리에 의해 세포 파편을 제거하고, 30분 동안 100,000 x g에서 초원심분리에 의해 마이크로좀 막을 수집하였다.
DGAT-1 활성을 하기와 같이 측정하였다. 50μM의 효소 기질(디데카노일 글리세롤) 및 7.5μM 방사선 표지 아실-CoA 기질([1-14C]데카노일-CoA)을 함유하는 검정 완충액(assay buffer)[20 mM HEPES(pH 7.5), 2 mM MgCl2, 0.04% BSA]을 인지질 플래시플레이트(제조원 : 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈(PerkinElmer Life Sciences))의 각각의 웰에 첨가하였다. 막의 소량의 분취액(1㎍/웰)을 첨가하여 반응이 시작되었으며, 이 반응은 60분 동안 진행되도록 하였다. 이 반응은 등용적(100㎕)의 이소프로판올의 첨가시에 종료되었다. 플레이트들을 밀봉하고, 밤새 항온처리하고, 다음 날 아침에 탑카운트 신틸레이션 플레이트 리더(TopCount Scintillation Plate Reader)(제조원 : 퍼킨엘머 라이프 사이언스)에서 계수하였다. 수득된 방사선 표지된 트리데카노일 글리세롤(트리카프린)은 우선적으로 인지질 플래시플레이트상의 소수성 코팅에 결합한다. 방사선 표지된 생성물과, 플래시 플레이트 바닥 안으로 도입된 고체 신틸런트와의 근접은, 이 신틸런트로부터 형광 방출(fluor release)을 유도하였으며, 이것은 탑카운트 플레이트 리더에서 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물의 다양한 농도(예를 들어, 0.0001μM, 0.001μM, 0.01μM, 0.1μM, 1.0μM, 10.0μM)를 막의 추가에 앞서 개개의 웰에 첨가하였다. 본 발명의 화합물의 DGAT-1 억제 능력은, 효소 활성이 50% 억제되는, S자형 용량 반응 곡선으로부터 억제제 농도로서 정의된 IC50 값을 계산하여 결정하였다. 본 발명의 화합물은 DGAT-1의 활성을 억제하는데 효과적이었으며, 따라서 본 발명의 화합물은 DGAT-1 활성과 관련된 상태 및 질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용하다.
Figure 112009038762896-PCT00019
식이-유도된 비만 마우스에서 체중 감소에 대한 화합물 효능의 평가
이 프로토콜의 목적은 고-지방 식이의 자발적인 임의의(ad libitum) 소비에 의해 비만으로 된 마우스에서 체중 및 기타 대사 질환 파라미터에 대한, 화합물의 만성 투여의 효과를 결정하는 것이다. 설치류에서의 식이-유도된 비만(diet-induced obesity, DIO)은 사람의 비만 및 대사 증후군의 핵심 측면과 유사하다. 이번 연구에 사용된 DIO 마우스는 고인슐린혈증 및 인슐린 내성, 고렙틴혈증 및 렙틴 내성이며, 그리고 현저한 내장 비만을 갖는 것으로 밝혀져 있다(DIO에 대해 검토하기 위해서는, 문헌[Collins et al., Physiol. Behav. 81:243-248, 2004]을 참고한다).
개별적으로 사육한 수컷 C57BL/6J 마우스에게, 약 18주 동안, 물 및 저지방 식이(D12450B) 또는 고지방 함유 식이(지방으로부터 60% kcal를 함유하는 D12492, 제조원(둘다) : 리서치 다이어츠사(Research Diets Inc.), 미국 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재) 중 어느 하나에 임의로 접근할 수 있게 제공되었다. 마우스에게는 활성 화합물 투여에 앞서, 7일 동안 연구 비히클로 일일 1회 위투여(sham dose)하여, 이들을 취급 및 경구 위관영양(oral gavage)에 순응시켰다. 활성 화합물 투여에 앞서 어느 날, 동등한 평균 체중 및 분산의 집단으로 마우스를 할당하였다. 통상적인 실험에는 80 내지 100마리의 동물이 포함되었으며, 비히클이 투여된 저지방 및 고지방 식이 집단을 포함하는 투여당 10마리의 동물이 포함되었다. 차등 계량에 의해 체중 및 음식 섭취를 측정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물을, 수중 1% 트윈(Tween) 80 중의 제형으로서 3, 10 또는 30 mg/kg p.o. b.i.d.로 통상적으로 투여하였으며, 비히클-처리 대조군 동물에 대하여, 7일 이상의 치료 기간 후에 치료받은 동물에 대하여 체중에서 통계학적으로 유의한 감소가 관찰될 경우, 이들 화합물을 활성인 것으로 간주하였다. 이 모델에서, 대표적인 화합물은, 비히클-처리 대조군 동물에 대하여, 7일 이상의 치료 기간 후에, 체중에서 통계학적으로 유의한 감소를 일으켰다.
7일 이상의 치료 기간 동안에, 수중 1% 투윈 80 중의 제형으로서 3, 10 또는 30 mg/kg p.o. b.i.d.로 통상적으로 투여된 본 발명의 화합물에 의해 치료받은 DIO-마우스로부터의 간 트리아실글리세라이드 수준을, 인피니티(Infinity)TM 시약(제조원 : 서모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corporation), 미국 콜로라도주 루이빌 소재)을 사용하여, 간 샘플에서 추출된 에탄올로부터 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은, 비히클-처리 대조군 동물에 대하여, 7일 이상의 치료 기간 후에, DIO-마우스에서의 간 트리아실글리세라이드에 있어 통계학적으로 유의한 감소를 일으켰다.
7일 이상의 치료 기간 동안에, 수중 1% 투윈 80 중의 제형으로서 3, 10 또는 30 mg/kg p.o. b.i.d.로 통상적으로 투여된 본 발명의 화합물에 의해 치료받은 DIO-마우스로부터의 혈장 트리글리세라이드 수준을 측정하였다. 약물 치료 동물로부터의 50㎕의 혼주(pooled) 혈장 샘플을 수퍼로스(Superose) PC 3.2/30 컬럼(제조원 : 아머샘 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)상에 로딩하고, 0.15 M NaCl 및 0.05 M 인산나트륨을 포함하는 pH 7.0의 전개 완충액에서 40㎕/분의 용리 유속으로 흐르는 스마트(SMART) FPLC 시스템(제조원 : 화이자(Pfizer))을 사용하여 지단백 분획으로 분리하였다. 40㎕의 분획을 수집하였으며, 효소 키트 검정(enzymatic kit assay)(제조원 : 인피니티)을 사용하여 트리글리세라이드 함량을 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은, 비히클-처리 대조군 동물에 대하여, 7일 이상의 치료 기간 후에, DIO-마우스에서 지단백 프로파일의 초저밀도 지단백(very low density lipoprotein, VLDL) 분획의 트리아실글리세라이드 수준에서 통계학적으로 유의한 감소를 일으켰다.
또한, 인슐린 내성 검사도, 연구의 마지막에 4시간 절식한 후에 DIO 마우스에서 수행하였다. 프리시전(Precision) PCx 혈당 모니터(제조원 : 아보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories), 미국 일리노이즈주 아보트 파크 소재)를 사용하여 0.25U/kg 인슐린(휴물린(Humulin)-R, 제조원 : 릴리(Lilly))의 단일 i.p. 주사 전 및 주사 후에는 30분 간격으로 테일 스닙(tail snip)에 의해 혈당 수준을 모니터하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은, 비히클-처리 대조군 동물에 대하여, 7일 이상 동안 치료받은 동물에서의 혈당에 있어 통계학적으로 유의한 감소를 일으켰다.
또한, 본 발명의 대표적인 화합물의 리모나반트와의 공동-투여 효과에 대해서도 DIO-마우스에서 평가하였다. 본 발명의 화합물을 수중 1% 투윈 80 중의 제형으로서 3, 10 또는 30 mg/kg p.o. b.i.d.로 통상적으로 투여하고, 리모나반트를 수중 1% 트윈 중의 제형으로서 1 또는 3 mg/kg p.o. q.d의 용량으로 통상적으로 공동-투여하였다. 리모나반트 단독 투여된 DIO-마우스에 비하여, 화합물이 체중을 유의하게 감소시기거나, 트리글리세라이드를 유의하게 감소시킨 경우, 이들 화합물은 활성인 것으로 간주하였다. 이 모델에서, 대표적인 화합물은, 리모나반트 단독으로 치료받은 동물에 비하여, 7일 이상의 치료 기간 후에, 체중에서 통계학적으로 유의한 감소 또는 유의하게 감소된 트리글리세라이드 및/또는 트리글리세라이드의 통계학적으로 유의한 감소를 일으켰다.
또한, 본 발명의 대표적인 화합물의 시부트라민과의 공동-투여 효과에 대해서도 DIO-마우스에서 평가하였다. 본 발명의 화합물을 수중 1% 투윈 80 중의 제형으로서 3, 10 또는 30 mg/kg p.o. b.i.d.로 통상적으로 투여하고, 시부트라민을 수중 1% 트윈 중의 제형으로서 3 또는 5 mg/kg p.o. b.i.d.의 용량으로 통상적으로 공동-투여하였다. 시부트라민 단독 투여된 DIO-마우스에 비하여, 화합물이 체중을 유의하게 감소시기거나, 트리글리세라이드를 유의하게 감소시킨 경우, 이들 화합물은 활성인 것으로 간주하였다. 이 모델에서, 대표적인 화합물은, 시부트라민 단독으로 치료받은 동물에 비하여, 7일 이상의 치료 기간 후에, 체중에서 통계학적으로 유의한 감소 및/또는 트리글리세라이드의 통계학적으로 유의한 감소를 일으켰다.
또한, 본 발명의 대표적인 화합물의 페노피브레이트와의 공동-투여 효과에 대해서도 DIO-마우스에서 평가하였다. 본 발명의 화합물을 수중 1% 투윈 80 중의 제형으로서 3, 10 또는 30 mg/kg p.o. b.i.d.로 통상적으로 투여하고, 페노피브레이트를 수중 1% 트윈 중의 제형으로서 100 mg/kg p.o. b.i.d의 용량으로 통상적으로 공동-투여하였다. 페노피브레이트 단독 투여된 DIO-마우스에 비하여, 화합물이 트리글리세라이드를 유의하게 감소시킨 경우, 이들 화합물은 활성인 것으로 간주하였다. 이 모델에서, 대표적인 화합물은, 페노피브레이트 단독으로 치료받은 동물에 비하여, 7일 이상의 치료 기간 후에, 트리글리세라이드에서 통계학적으로 유의한 감소를 일으켰다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 치료제로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 양태는, 다양한 상태의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 표적 상태를 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 상태의 치료를 필요로 하는 대상자(포유동물을 포함한다)에서 다양한 상태를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은, DGAT-1에 의해 매개된 다양한 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자(예를 들어, 포유동물 및 바람직하게는 사람)에게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 DGAT-1에 의해 매개된 다양한 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 비만의 예방 또는 치료, 및 체중 감량을 필요로 하는 개체에게, 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 비만의 예방 또는 치료, 및 체중 감량을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 비만의 예방 또는 치료, 및 체중 감량을 필요로 하는 개체에게, 비만을 치료하거나 체중 감량을 유도하기에 유효한 양의, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물을, 체중 증가를 예방하기에 충분한 양으로 투여함으로써, 개체에서 체중 증가를 예방하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 관련된 이상지질혈증을 포함하는 비만-관련 질환, 및 기타 비만-관련 및 과체중-관련 합병증, 예를 들어, 콜레스테롤 담석, 방광 질환, 통풍, 암(예를 들어, 결장, 직장, 전립선, 유방, 난소, 자궁내막, 자궁경부, 방광 및 담관), 월경 이상, 불임증, 다낭포성 난소, 골관절염 및 수면 무호흡 등의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 사용에 관한 것이며, 또한 이와 관련된 다수의 기타 약제학적 용도, 예를 들어 식욕 및 음식 섭취, 이상지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 대사 증후군 또는 증후군 X, 2형 당뇨병(비-인슐린-의존성 당뇨병), 죽상경화성 질환, 예를 들어 심부전, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 수준, 고혈압, 심혈관 질환(죽상경화증, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환 및 고혈압을 포함한다), 뇌혈관 질환, 예를 들어 졸중, 및 말초혈관 질환의 조절에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 인슐린 민감성 조절, 염증 반응, 간 지방증, 상승된 간 트리아실글리세라이드, 비-알코올성 지방간 질환, 비-알코올성 지방간염, 혈장 트리아실글리세라이드, HDL, LDL 및 콜레스테롤 수준 등에 관한 생리학적 장애를 치료하는 데에도 유용할 수 있다. 대사 증후군은 한 사람에서 대사 위험 인자의 그룹을 특징으로 한다. 이러한 인자들에는, 복부 비만, 죽종형성(atherogenic) 이상지질혈증(혈액 지방 장애, 예를 들어 고트리글리세라이드, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 높은 LDL 콜레스테롤), 상승된 혈압, 인슐린 내성(또는 내당능장애), 혈전생성촉진 상태(prothrombotic state)(예를 들어, 혈액내 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성인자 억제제-1) 및 염증촉진 상태(proinflammatory state)(예를 들어, 혈액내 상승된 C-반응성 단백질)이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, 본 발명은, 상기 열거된 장애의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 열거된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 혈장 트리글리세라이드 수준을 낮추는 데에도 유용하다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 혈장 트리글리세라이드의 저하를 필요로 하는 대상자(포유동물을 포함한다)에게, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 트리글리세라이드의 저하를 필요로 하는 대상자에서 혈장 트리글리세라이드를 낮추는 방법을 제공한다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 임의의 과정, 작용, 적용 또는 요법 등을 포함하며, 여기서 사람을 포함하는 대상자에게, 당해 대상자의 상태를 직접 또는 간접적으로 개선시키거나, 당해 대상자에서 상태 또는 장애의 진행을 보여주는 목적으로 의학적 도움을 제공받는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 투여되거나, 하나 이상의 추가의 약제와 병용하여 투여(즉, 공동-투여)할 수 있다. 병용 요법에는, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 약제를 함유하는 단일 약제 투여 제형의 투여와, 또한 본 발명의 화합물 및 각각의 추가의 약제를, 그 각각의 별도의 약제 투여 제형으로의 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제를, 고정비의 각각의 활성 성분을 갖는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐제로 환자에게 함께 투여할 수 있거나, 각각의 약제를 별도의 경구 투여 제형으로 투여할 수 있다.
별도의 투여 제형이 사용될 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 약제는 본질적으로 동시에(예를 들어, 동시발생적으로) 투여하거나, 개별적으로 시차를 두고(예를 들어, 순차적으로) 투여할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기 약제와 병용하여 사용할 수 있으며, 이들 약제에는, CL-316,243과 같은 β-3 작용제를 포함하여 항-비만약; CB-1 길항제 및/또는 역작용제(예를 들어, 리모나반트); 뉴로펩티드 Y5 억제제; 식욕 억제제, 예를 들어 시부트라민(메리디아(Meridia)® 또는 레덕틸(Reductil)® 등; MCHr1 길항제 및 리파제 억제제, 예를 들어 오를리스타트(제니칼(Xenical)) 등, 및 소화 및/또는 대사를 조절하는 약물 화합물, 예를 들어 열발생, 지질용해, 장 운동, 지방 흡수 및 포만을 조절하는 약물이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다.
추가로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 하기의 약제와 병용하여 투여할 수 있으며, 이러한 약제에는 PPAR 리간드(작용제, 길항제), 인슐린 분비촉진제(예를 들어, 설포닐우레아 약물 및 비-설포닐우레아 분비촉진제), α-글루코시다제 억제제, 인슐린 증감제, 간 글루코스 생산 저하 화합물, 및 인슐린 및 인슐린 유도체가 포함된다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여할 수 있다. 인슐린 및 인슐린 유도체에는 인슐린의, 장시간 및 단시간 작용 형태 및 제형 둘다가 포함된다. PPAR 리간드에는, 임의의 PPAR 수용체의 작용제 및/또는 길항제 또는 이들의 배합물이 포함될 수 있다. 예를 들어, PPAR 리간드에는, PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ의 리간드 또는 2 또는 3개의 PPAR 수용체의 배합물이 포함될 수 있다. PPAR 리간드에는, 예를 들어 로시글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존이 포함된다. 설포닐우레아 약물에는, 예를 들어 글리부리드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 톨부타미드 및 글리피지드가 포함된다. α-글리코시다제 억제제에는, 아카보스, 미글리톨 및 보글리보스가 포함된다. 인슐린 증감제에는, PPAR-γ 작용제, 예를 들어 글리타존(예를 들어, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555 및 로시글리타존 등) 및 기타 티아졸리딘디온 및 비-티아졸리딘디온 화합물; 비구아나이드(biguanide), 예를 들어 메트포르민 및 펜포르민; 단백질 티로신 포스파타제-1B(PP-1B) 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 억제제, 및 11β-HSD 억제제가 포함된다. 간 글루코스 생산 저하 화합물에는, 글루카곤 길항제 및 메트포르민, 예를 들어 글루코파지(Glucophage) 및 글루코파지 XR이 포함된다. 인슐린 분비촉진제에는, 설포닐우레아 및 비-설포닐우레아 약물: GLP-1, GIP, PACAP, 세크레틴 및 이의 유도체; 나테글리니드, 메글리티니드, 레파글리니드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 클로르프로파미드, 글리피지드가 포함된다. GLP-1에는, 본래의 GLP-1보다 반감기가 긴 GLP-1 유도체, 예를 들어 지방산 유도체화된 GLP-1 및 엑센딘(exendin) 등이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 약제와 병용하여 본 발명의 방법에 사용할 수 있으며, 이러한 약제에는, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 니코틴산(예를 들어, 니아스판(Niaspan)®, 지방산 저하 화합물(예를 들어, 아시피목스); 지질 저하 약물(예를 들어, 스탄올 에스테르, 스테롤 글리코사이드, 예를 들어 티퀘시드, 및 아제티딘온, 예를 들어 아제티미베), ACAT 억제제(예를 들어, 아바시미베), 답즙산 격리제, 답즙산 재섭취 억제제, 마이크로좀 트리아실글리세라이드 수송 억제제 및 피브린산 유도체가 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. HMG-CoA 리덕타제 억제제에는, 예를 들어 스타틴, 예를 들어 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 세리바스타틴 및 ZD-4522가 포함된다. 피브린산 유도체에는, 예를 들어 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트 및 겜피브로질이 포함된다. 격리제에는, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교-결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 항-고혈압제, 예를 들어 β-차단제 및 ACE 억제제 등과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 추가의 항-고혈압제의 예에는, 칼슘 채널 차단제(L-형 및 T-형; 예를 들어, 딜티아젬, 베라파밀, 니페디피네, 암로디피네 및 미베프라딜), 이뇨제(예를 들어, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 하이드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리미네, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피로놀악톤), 레닌 억제제, ACE 억제제(예를 들어, 캅토프릴, 제페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 길항제(예를 들어, 로사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄), ET 수용체 길항제(예를 들어, 시탁센탄, 아트르센탄, 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, 바소펩티다제 억제제(이중 NEP-ACE 억제제)(예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트) 및 니트레이트가 포함된다.
본 발명의 화합물은, 적절하게 제형화된 약제학적 조성물로 하여, 약제학적 효과를 필요로 하는 대상자에게 투여함으로써, 원하는 약제학적 효과를 달성하는데 사용할 수 있다. 대상자는, 예를 들어 바람직한 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물(사람을 포함한다)일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여, 치료학적 유효량의, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은, 효과적인 종래의 투여 단위 형태, 예를 들어 즉시 및 지속 방출 제제를 사용하여, 경구, 비경구 또는 국소 등으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여할 수 있다.
약제학적 조성물은, 경구 투여용으로 고체 또는 액체 형태로 제형화하거나, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비-독성의 고체, 반고체 또는 액체 충전재, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의 형태의 제형 보조제를 의미한다. 치료학적으로 허용되는 부형제의 예에는, 당류; 셀룰로스 및 이의 유도체; 오일; 글리콜; 용제; 완충제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제 등이 포함된다. 이들 치료학적 조성물은 비경구로, 수조내로(intracisternally), 경구로, 직장으로, 정맥내로 또는 복강내로 투여할 수 있다.
본 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는, 유제, 미세유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제와 같은 제형이 포함된다. 이들 화합물 외에도, 액체 투여 형태에는 희석제 및/또는 가용화제 또는 유화제가 포함될 수 있다. 비활성 희석제 외에, 경구 조성물에는 습윤제, 유화제, 감미제, 향미제 및 방향제가 포함될 수 있다.
본 발명의 주사용 제제에는, 멸균의 주사용 수성 및 유성 용제, 현탁제 또는 유제가 포함되며, 이들 모두는, 비경구로 허용되는 희석제, 분산제, 습윤제 또는 현탁제와 함께 선택적으로 제형화할 수 있다. 이들 주사용 제제는, 세균-잔류 필터를 통한 여과에 의해 멸균시키거나, 멸균제를 이 주사용 매질에 용해 또는 분산시켜 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 DGAT-1의 억제는, 난용성인 결정성 또는 비결정성 물질의 액체 현탁액을 사용하여 지연시킬 수 있다. 이들 화합물의 흡수율은 이들의 용해율에 의존하며, 또한 이 용해율은 이들의 결정성에 의존한다. 비경구로 투여된 화합물의 지연된 흡수는 이 화합물을 오일 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 생분해성 중합체 내에 이를 마이크로캡슐화함으로써, 이들 화합물의 주사용 데포 형태도 제조할 수 있다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 중합체의 특성에 따라, 방출률을 제어할 수 있다. 또한, 체조직에 친화성을 갖는 리포좀 또는 미세유제 내에 이들 화합물을 봉입(entrapping)함으로써 데포 주사용 제형도 제조한다.
본 발명의 경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는, 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 형태에서는, 당해 화합물을, 하나 이상의 불활성의 치료학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 담체, 충전재, 확장제, 붕해제, 용해-지연제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제와 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제와 함께, 부형제는 또한 완충제를 함유할 수도 있다. 이들 화합물을, 상온에서는 고체이지만 직장에서는 유체인, 허용되는 비-자극성 부형제와 혼합함으로써, 직장 투여를 위한 좌제를 제조할 수 있다.
본 화합물은 앞서 기재한 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태를, 장용성 및 방출-제어성 코팅 및 쉘 등으로 제조할 수 있다. 이들 형태에서는, 이들 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있으며, 이들 화합물에 선택적으로 타정 윤활제 및 보조제를 포함시킬 수 있다. 또한, 캡슐제는, 장관의 원하는 부분에서 이들 화합물의 방출을 지연시키는 유백제를 선택적으로 함유할 수 있다.
경피 패치제는 신체에 본 화합물의 제어 전달을 제공한다는 추가된 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질 내에 이들 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조한다. 또한, 피부를 통과하는 이들 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증강제를 사용할 수도 있으며, 이 흡수율은 속도 제어 막을 제공함으로써, 또는 중합체 기질이나 겔 내에 이들 화합물을 분산시킴으로써 제어할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 무기산 또는 유기산으로부터 유도되는, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 형태로 사용할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는, 본 명세서에 개시된 화합물의 염, 양쪽성이온, 에스테르 및 아미드를 포함하며, 이들은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 허용되고, 합리적인 이득/위험 비율에 적합하고, 그리고 이들이 목적으로 하는 용도에 효과적이다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 공지되어 있다. 이들 염은 이들 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 제조하거나, 이들 화합물의 아미노 그룹을 적합한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 염에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 이세티오네이트, 푸마레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 글루타메이트, 파라-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 염산염, 브롬산염, 황산염 및 인산염 등이 포함된다. 또한, 이들 화합물의 아미노 그룹은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 등과 같은 알킬 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드를 사용하여 4급화할 수 있다.
염기성 부가 염은 본 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에, 카복시 그룹을 적합한 염기, 예를 들어 금속 양이온, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 알루미늄의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염이나, 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진 등에서 유도된 4급 아민 염은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는, 생체내에서 가수분해되고, 인체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 방출하는 것들을 포함하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 말한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 비-독성 에스테르의 예에는, C1 -6 알킬 에스테르 및 C5 -7 사이클로알킬 에스테르가 포함되지만, C1 -4 알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을, 산 및 알킬 카복시산, 예를 들어 아세트산과 반응시키거나, 산 및 아릴카복시산, 예를 들어 벤조산과 반응시켜, 하이드록시 그룹 위로 부가시킬 수 있다. 카복시산 그룹을 함유하는 화합물의 경우에, 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 카복시산 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조하는데, 이 화합물을, 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 예를 들어 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드와 반응시켜 제조한다. 또한, 이들은, 이 화합물을, 산, 예를 들어 염산 및 알킬카복시산, 예를 들어 아세트산과 반응시키거나, 산 및 아릴카복시산, 예를 들어 벤조산과 반응시켜 제조할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C1 -6 알킬 아민 및 2급 C1 -6 디알킬 아민에서 유도된 본 발명의 비-독성 아미드를 말한다. 2급 아민의 경우에, 이 아민은 또한 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수도 있다. 암모니아, C1 -3 알킬 1급 아미드 및 C1 -2 디알킬 2급 아미드에서 유도된 아미드가 바람직하다. 화학식 I, Ia 또는 IIa의 화합물의 아미드는 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조할 수 있는데, 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 카복시산 그룹을 함유하는 화합물의 경우에, 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 카복시산 그룹을 함유하는 화합물로부터 제조하는데, 이 화합물을, 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 탈수제, 예를 들어 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸, 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예를 들어 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘과 반응시켜 제조한다. 또한, 이들은, 이 화합물을, 첨가된 분자체와 마찬가지로 탈수 조건하에서, 산, 예를 들어 황산 및 알킬카복실산, 예를 들어 아세트산과 반응시키거나, 산 및 아릴카복시산, 예를 들어 벤조산과 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 전구약물의 형태로 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물" 또는 "전구약물"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 허용되고, 합리적인 이득/위험 비율에 적합하고, 그리고 이들이 목적으로 하는 용도에 효과적인, 본 발명의 화합물의 전구약물을 나타낸다. 본 발명의 전구약물은 생체내에서, 예를 들어 혈액에서의 가수분해에 의해, 본 발명의 모 화합물로 쉽게 변환된다. 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 충분한 논의가 제공되어 있다.
환자에게, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 원하는 결과를 달성하기에 필요한 양 및 필요한 시간 동안 투여함으로써, 당해 환자에서 장애를 치료 또는 예방할 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이득/위험 비율에서 DGAT-1을 억제함으로써 장애를 효과적으로 개선시키기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. 바람직한 환자를 위한 구체적인 치료학적 유효 용량 수준은 다양한 인자에 의존할 것이며, 이러한 인자에는 치료하려는 장애 및 이 장애의 중증도; 사용되는 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 환자의 식사; 투여 시간, 투여 경로, 배설률; 치료 지속기간; 및 병용 요법 또는 동시 요법에 사용되는 약물이 포함된다.
DGAT-1의 작용을 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 총 일일 용량은, 단일 또는 분할 투여로, 예를 들어 약 0.01 내지 50 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 보다 바람직한 범위에서는, 본 발명의 화합물은, 약 0.05 내지 25 mg/kg 체중으로 단일 또는 분할 투여로 DGAT-1의 작용을 억제한다. 단일 용량 조성물은 일일 용량을 구성하기 위해, 이러한 양 또는 이의 서브멀티플(submultiple) 용량의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 일반적으로, 치료 처방계획에는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 일일 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 단일 또는 다중 투여로 투여하는 것이 포함된다.
본 명세서에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물은 단독 약제로서 또는 하나 이상의 다른 약제와 병용하여 투여할 수 있으며, 여기서 이러한 병용은 허용 불가능한 부작용을 일으키지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항-비만제, 또는 공지된 항당뇨제 또는 기타 지시제 등과 병용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 치료학적 유효량의, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 확인된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 상기에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체, 및 하나 이상의 약제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)는, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스(Zorbax) SB-C18 7μM 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM 에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하여 수행하였다.
실시예 1
트랜스 [4-(4-{3-[2-(1- 아다만틸 )-2- 하이드록시에톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 1A
에틸 2-(4- 페닐사이클로헥실리덴 )아세테이트
교반막대, 추가 깔때기 및 광유 버블러(mineral oil bubbler)가 장비되어 있는 250 mL 3목 플라스크에 4-페닐사이클로헥산온(6.01 g, 34.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(17 mL)를 공급하고, 빙조에서 0℃로 냉각하였다. 이어서, NaH(1.55 g, 60% 분산액, 38.6 mmol)를 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이후에, 6 mL N,N-디메틸포름아미드 중 트리에틸포스포노아세테이트(7.8 mL, 38.7 mmol)를 적가하였다. 40분 동안 교반한 후에, 이 반응 혼합물을 5% NaHSO4 내로 붓고, 디클로로메탄(x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 8:1 헥산/에틸 아세테이트에 흡수시키고, 동일한 용매계를 사용하여 컬럼 크로마토피에 의해 정제하여, 85% 수율로 7.2그램의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, 3 H), 1.55 - 1.75 (m, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 3 H), 2.24 - 2.48 (m, 2 H), 2.67 - 2.88 (m, 1 H), 3.88 - 4.03 (m, 1 H), 4.17 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 5.68 (s, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 245 [M+H]+.
실시예 1B
트랜스 에틸 2-(4- 페닐사이클로헥실 )아세테이트
실시예 1A의 생성물(6.00 g, 24.7 mmol)을 60 mL의 에탄올에 용해하고, 10% Pd/C를 첨가하였다(600 mg). 이 반응 혼합물을 2시간 동안 60 psi로 하여 파 진탕기(Par shaker) 안에 넣어 두었다. 이후에, 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 - 1.22 (m, 2 H), 1.22 - 1.30 (m, 3 H), 1.43 - 1.59 (m, 2 H), 1.64 - 1.75 (m, 2 H), 1.86 - 1.96 (m, 3 H), 2.24 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 4.15 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 3 H), 7.24 - 7.33 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 247 [M+H]+.
실시예 1C
트랜스 에틸 2-(4-(4-( 클로로카보닐 ) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
30 mL의 디클로로메탄 중에 실시예 1B의 생성물(2.46 g, 10.0 mmol) 및 AlCl3(2.66 g, 20.0 mmol)를 함유하는 용액에 옥살릴 클로라이드(5 mL, 디클로로메탄 중 2 M 용액, 10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 이 반응 혼합물을, 100 mL의 물속에 염화칼슘(3 g)을 함유하는 빙냉 용액 내로 부었다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 여과 후에, 감압하에서 용매를 제거하고, 수득한 오일을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1/8)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.57-1.85 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.29 Hz, 2H).
실시예 1D
트랜스 에틸 3-(4-((1s,4s)-4-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 ) 사이클로헥실 ) 페닐 )-3- 옥소프로파노에이트
0℃의 10 mL의 테트라하이드로푸란 중 3-에톡시-3-옥소프로판산(264 mg, 2.00 mmol)의 용액에 에톡시화 마그네슘(456 mg, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 회전 증발에 의해 용매를 제 거하고, 수득한 백색 분말을 2시간 동안 진공에서 건조시키고, 이어서 20 mL의 테트라하이드로푸란 내로 부었다. 0℃의 수득한 현탁액에, 5 mL 테트라하이드로푸란 중 실시예 1C(310 mg, 1.00 mmol)의 생성물을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 식염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼상에서 헥산 중 0 내지 5% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.22 (m, 8H), 1.48 (m, 2H), 1.57-1.86 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 6H), 7.40 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.29 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 361.1 [M+H]+.
실시예 1E
트랜스 에틸 2-((1s,4s)-4-(4-(5- 하이드록시 -1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
1,4-디옥산(5 mL) 중 실시예 1D의 생성물(70 mg, 0.20 mmol), 아세트산(0.1 mL) 및 히드라진(수중 35%, 0.2 mL)의 혼합물을 90 내지 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 분쇄시켰다. 여과에 의해 표제 생성물을 백색 침전물로서 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하 였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.53-1.87 (m, 5H), 2.21 (d, J = 6.75Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 329.1 [M+H]+.
실시예 1F
트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1- 아다만틸 )-2- 옥소에톡시 ]-1 H - 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 중 실시예 1E의 생성물(33 mg, 0.10 mmol), 1-아다만틸 브로모메틸 케톤(26 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨(14 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 농축하고, 플래시 컬럼(헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리한다)상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.66-1.89 (m, 17H), 2.00 (m, 3H), 2.22 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.71 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.12 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]+.
실시예 1G
트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1- 아다만틸 )-2- 하이드록시에톡시 ]-1 H - 피라졸 -5-일} 페닐 )사이클로헥실]아세테이트
수소화붕소 나트륨(38 mg, 0.1 mmol)을, 0℃로 유지되어 있는, 테트라하이드로푸란(3 mL) 및 에탄올(3 mL) 중 실시예 1F로부터의 생성물(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이어서, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 물(5 mL)을 첨가하여 이 반응을 켄칭(quenching)하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기 추출물을 합하고, 물, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 갈색 오일로 농축시키고, 이 농축된 갈색 오일을 플래시 컬럼(헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리한다)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.42-1.99 (m, 22H), 2.22 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.89 (dd, J 1 = 10.38 Hz, J 2 = 7.94 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 4.24 (dd, J 1 = 10.37 Hz, J 2 = 2.74 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.21 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 507.4 [M+H]+.
실시예 1H
트랜스 [4-(4-{3-[2-(1- 아다만틸 )-2- 하이드록시에톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
섬광 바이알에, 실시예 1G로부터의 생성물(18 mg, 0.036 mmol), 수산화리튬 1수화물(5 mg, 0.12 mmol) 및 혼합 용매(2 mL의 테트라하이드로푸란, 1 mL의 H2O)를 공급하였다. 이 반응 용기를 실온에서 밤새 진탕기 안에 넣어 두었다. 이후에, 이 혼합물을 10% HCl로 산성화하고, 농축하고, 220 및 254 nM 에서 UV 검출 분석되는 조르박스 SB-C18 7μM 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하는 RP-HPLC에 의해 정제하여(분취 방법: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 및 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 CH3CN, 5 내지 95% 구배 CH3CN, 30분에 걸쳐 15 mL/분), 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (m, 2H), 1.42-1.86 (m, 19H), 1.94 (m, 3H), 2.14 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.89 (dd, J 1 = 10.38 Hz, J 2 = 7.94 Hz, 1H), 4.24 (dd, J 1 = 10.68 Hz, J 2 = 2.74 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.13 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 479.3 [M+H]+.
실시예 2
트랜스 [4-(4-{3-[2-(1- 아다만틸 )-2- 옥소에톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥 실 ]아세트산
실시예 1G로부터의 생성물 대신에 실시예 1E로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (m, 2H), 1.44-1.88 (m, 19H), 2.00 (m, 3H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.02 (br s, 1H), 12.21 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 477.3 [M+H]+.
실시예 3
트랜스 [4-(4-{3-[2-(4- 메톡시페닐 )-2- 옥소에톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
N,N-디메틸포름아미드 중 실시예 1E로부터의 생성물(33 mg, 0.10 mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(26 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨(14 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼상에서 정제하였다. 이렇게 분리된 생성물을 실시예 1H에 기재된 방법에 따라 가수분해하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.43-1.87 (m, 7H), 2.15 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.08 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 12.25 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 4
트랜스 {4-[4-(3-{[2-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.38 - 7.53 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (dd, J 1 = 7.37 Hz, J 2 = 1.85 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 475.2 [M+H]+.
실시예 5
트랜스 {4-[4-(3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 푸릴 ] 메톡시 }-4-{[5-( 트리플루오로메틸)-2- 푸릴 ] 메틸 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.08 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 11.98 (br s, 1H), 12.26 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 597.3 [M+H]+.
실시예 6
트랜스 {4-[4-(4-[2-( 트리플루오로메톡시 )벤질]-3-{[2-( 트리플루오로메톡시 )벤질]옥시}-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.66-1.87 (m, 5H), 2.13 (d, 2H, J = 6.76 Hz), 2.47 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.05-7.48 (m, 12H), 12.21 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 649.4 [M+H]+.
실시예 7
트랜스 (4-{4-[3-( 사이클로헥실메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 72로부터의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.85 (m, 20H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.11 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 397.2 [M+H]+.
실시예 8
트랜스 {4-[4-(3-{[3-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.42-1.85 (m, 7H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.00 (br s, 1H), 12.34 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 475.2 [M+H]+.
실시예 9
트랜스 {4-[4-(3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 푸릴 ] 메톡시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 57의 생성물로부터 표제 생성물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.40 - 1.87 (m, 7H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 12.40 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 10
트랜스 (4-{4-[3-(3- 페녹시프로폭시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 (3-브로모프로폭시)벤젠을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.43-1.87 (m, 7H), 2.15 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 12.40 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 435.2 [M+H]+.
실시예 11
트랜스 (4-{4-[3-(4- 페녹시부톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 (4-브로모부톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.68-1.90 (m, 9H), 2.15 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.92 (m, 3H), 7.27 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.26 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 12
트랜스 (4-{4-[3-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 62의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.67-1.88 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.12 (dd, J 1 = 11.66 Hz, J 2 = 7.06 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.41 (dd, J 1 = 11.66 Hz, J 2 = 2.45 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.82-6.94 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 12.3 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]+.
실시예 13
트랜스 {4-[4-(3-{[2-( 디플루오로메톡시 )벤질] 옥시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 1-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법을 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.57-1.86 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 12.25 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 457.2 [M+H]+.
실시예 14
트랜스 (4-{4-[3-( 사이클로펜틸메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 56의 생성물로부터 표제 화합 물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.44 - 1.83 (m, 13H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.97 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.11 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 15
트랜스 (4-{4-[3-( 사이클로부틸메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 (브로모메틸)사이클로부탄을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.68 - 1.95 (m, 10H), 2.05 (m, 1H), 2.14 (d, J = 6.67 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 4.05 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 12.25 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 369.1 [M+H]+.
실시예 16
트랜스 (4-{4-[3-( 사이클로헥실옥시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 47의 생성물로부터 표제 화합 물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.2-1.56 (m, 9H), 1.67 - 1.86 (m, 7H), 1.97 (m, 1H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.20 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 17
트랜스 (4-{4-[3-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.42 - 1.86 (m, 12H), 2.05 (m, 1H), 2.14 (d, J = 6.67 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.00 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.21 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 399.2 [M+H]+.
실시예 18
트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1- 아다만틸 )-2- 옥소에톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세테이트
실시예 1F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.66-1.89 (m, 17H), 2.00 (m, 3H), 2.22 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.06 (q, J = 6.71 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.12 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 505.3 [M+H]+.
실시예 19
트랜스 (4-{4-[5-( 사이클로부틸메톡시 )-1-( 사이클로부틸메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 (브로모메틸)사이클로부탄을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.66-2.12 (m, 17H), 2.22 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 11.77 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 437.3 [M+H]+.
실시예 20
트랜스 (4-{4-[3-( 벤질옥시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 벤질 브로마이드를 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.31-7.47 (m, 5H), 7.60 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 12.22 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 391.2 [M+H]+.
실시예 21
트랜스 (4-{4-[3-( 사이클로펜틸옥시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 61의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.91 (m, 13H), 2.14 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.12 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 369.2 [M+H]+.
실시예 22
트랜스 {4-[4-(3-{[4-( 트리플루오로메틸 )벤질] 옥시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.03 (br s, 1H), 12.33 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 459.2 [M+H]+.
실시예 23
트랜스 [4-(4-{3-[(5- 메틸이소옥사졸 -3-일) 메톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 4-(브로모메틸)-5-메틸이소옥사졸을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.02 (br s, 1H), 12.36 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 24
트랜스 {4-[4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 24 A
트랜스 에틸 2-(4-(4- 카바모일페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
수산화암모늄(과량)을 실온에서 실시예 1C로부터의 생성물(8.43 g, 27.3 mmol)에 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었으며, 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여, 백색 고체로서 표제 화합물(7.9 g, 100%)을 수득하였으며, 이렇게 수득된 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (DCI) m/z 290.1 [M+H]+.
실시예 24B
트랜스 {4-[4-(1H-1,2,4- 트리아졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
단계 A:
실시예 24A(250 mg, 조생성물(crude))의 생성물을 과량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 합하고, 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후에, 회전 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 1시간 동안 고진공하에 두어, 갈색 오일(200 mg)로서 표제의 화합물을 수득하였다. 이 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 B:
단계 A로부터의 생성물(200 mg, 약 0.60 mmol)을 압력관에서 빙초산(2.9 ml) 과 합하고, 히드라진 수화물(34㎕, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 이 관의 뚜껑을 덮고, 반응물을 1.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 회전 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 실리카 겔의 플러그로 통과시키고, 이어서 실온에서 에탄올에 용해하였다. 수성 NaOH(1N)를 첨가하였더니 용액이 탁해졌다. 이 반응물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였으며, 이 시간에 용액이 투명해졌다. 회전 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 수성 부분을 분액 깔때기로 옮겼다. 이 염기성 용액을 디에틸 에테르로 세정하고, 수성 층을 1 N HCl을 사용하여 산성화하였다. 백색 고체가 침전되었으며, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜, 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시키고, 여과하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.11 - 1.30 (m, 2 H), 1.49 - 1.66 (m, 2 H), 1.70 - 1.99 (m, 5 H), 2.23 (d, J=6.78 Hz, 1 H), 2.43 - 2.64 (m, 1 H), 7.36 (d, J=8.14 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.14 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 286 [M+H]+.
실시예 25
트랜스 [4-(4-{5-[(5- 메틸이소옥사졸 -3-일) 메톡시 ]-1-[(5- 메틸이소옥사졸 -3-일) 메틸 ]-1H- 피라졸 -3-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 3-(브로모메틸)-5-메틸이소옥사졸 을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.65 - 1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12. 20 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 491.32 [M+H]+.
실시예 26
트랜스 N- 메틸 -N-[(4-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세틸]글리신
실시예 26A
트랜스 에틸 2-(4-(4- 아세틸페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
교반막대를 구비한 500 mL 둥근바닥 플라스크에, 실시예 1B의 생성물(3 g, 12.2 mmol) 및 60 mL의 디클로로메탄을 공급하였다. 이 반응 용액을 0℃로 냉각하고, AlCl3(4.86 g, 36.5 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 이어서, 아세틸 클로라이드(954㎕, 13.4 mmol)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 이 반응 혼합물을 얼음물이 담긴 비커 안으로 천천히 붓고, 120 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이들 층을 분리하고, 유기층을 1 N NaHCO3(x 2), 식염수(x 2)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용매의 증발에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.17 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H), 1.39 - 1.62 (m, 3 H), 1.68 - 1.88 (m, 5 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (s, 3 H), 4.07 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 7.25 - 7.46 (m, 2 H), 7.77 - 7.94 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 247 [M+H]+.
실시예 26B
트랜스 에틸 (4-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
50 mL 플라스크에 6.6 mL 메틸 3급-부틸 에테르 및 에틸 트리플루오로아세테이트(520 uL, 3.47 mmol)를 공급하였다. 이어서, 이 용액에 533㎕의 나트륨 에톡사이드(에탄올 중 21%)를 천천히 첨가하고, 이어서, 3 mL의 메틸 3급-부틸 에테르 중 실시예 26A의 생성물(1.00 g, 3.47 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 밤새 교반한 후에, 포화 NH4Cl로 용액을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(x 2)로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층들을 증발, 건조하고, 잔류물을 에탄올(5 mL)에 흡수시켰다. 2당량의 히드라진 수화물(수중 35%)을 첨가하고, 이 용액을 밤새 70℃로 가열하였다. 이후에, 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류 물을 1:1 메탄올/DMSO에 흡수시키고, RP-HPLC에서 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.03 - 1.15 (m, 1 H), 1.19 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 1.37 - 1.60 (m, 2 H), 1.69 - 1.86 (m, 5 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 4.07 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 6.96 - 7.22 (m, 1 H), 7.26 - 7.43 (m, 2 H), 7.63 - 7.80 (m, 2 H), 13.98 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
실시예 26C
트랜스 (4-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
둥근바닥 플라스크에 실시예 26B로부터의 생성물(0.520 g, 1.36 mmol) 및 6 mL의 20% 수성 테트라하이드로푸란을 공급하였다. 수산화리튬을 첨가하고(114 mg, 2.72 mmol), 이 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후에, 1 N HCl을 사용하여 이 반응물을 켄칭하고, 이 혼합물을 셀라이트의 베드에 걸쳐 여과하였다. 용매의 증발 및 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제(1% 아세트산을 함유한 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.23 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 2.12 - 2.20 (m, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 1 H), 7.26 - 7.41 (m, 2 H), 7.62 - 7.82 (m, 2 H), 12.00 (s, 1 H), 13.89 - 14.07 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 354 [M+H]+.
실시예 26D
트랜스 메틸 N- 메틸 -N-[(4-{4-[3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세틸] 글리시네이트
20 mL 섬광 바이알에 실시예 26C로부터의 생성물(30 mg, 0.085 mmol), 메틸 2-(메틸아미노)아세테이트(10.0 mg, 0.097 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.85 mL)를 첨가하고, 이어서, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(39.0 mg, 0.102 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(30.0㎕, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP-HPLC에서 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 회전이성체(rotamer)의 혼합물을 포함하며, 주요 회전이성체가 보고되어 있다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 1.20 (m, 2 H), 1.38 - 1.55 (m, 2 H), 1.70 - 1.93 (m, 5 H), 2.20 - 2.33 (m, 2 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.08 (s, 2 H), 7.03 - 7.19 (m, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 13.80 - 14.09 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
실시예 26E
트랜스 N- 메틸 -N-[(4-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세틸]글리신
20 mL 섬광 바이알에, 실시예 26D로부터의 생성물(12 mg, 0.027 mmol), 수중 80% 테트라하이드로푸란 및 수산화리튬(2.00 mg, 0.048 mmol)을 공급하고, 6시간 동안 진탕하였다. 이후에, 이 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 여과하고 증발, 건조시켜, 표제 생성물을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 회전이성체의 혼합물을 포함하며, 주요 회전이성체가 보고되어 있다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.20 (m, 2 H), 1.41 - 1.55 (m, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 5 H), 2.22 - 2.31 (m, 2 H), 2.78 - 2.80 (m, 1 H), 2.96 - 3.10 (m, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 7.05 - 7.19 (m, 1 H), 7.27 - 7.45 (m, 2 H), 7.60 - 7.85 (m, 2 H), 13.98 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
실시예 27
트랜스 (4-{4-[3-( 사이클로부틸옥시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
톨루엔(2 mL) 중 실시예 1E로부터의 생성물(40 mg, 0.12 mmol), 사이클로부탄올(15 mg, 0.15 mmol), 1,1'-(아조디카보닐) 디피페리딘(ADDP)(30 mg, 0.12 mmol) 및 트리부틸포스핀(20 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하고, RP-HPLC에서 정제하였다. 이렇게 분리된 생성물을 실시예 1H에 기재된 방법에 따라 가수분해하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.86 (m, 7H), 2.03 (m, 2H), 2.14 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.19 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 355.1 [M+H]+.
실시예 28
트랜스 (4-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 26C에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.23 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 2.12 - 2.20 (m, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 1 H), 7.26 - 7.41 (m, 2 H), 7.62 - 7.82 (m, 2 H), 12.00 (s, 1 H), 13.89 - 14.07 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 354 [M+H]+.
실시예 29
트랜스 (4-{4-[3-( 사이클로프로필메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.31 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.23 (m,1H), 1.48 (m, 2H), 1.56 - 1.86 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.90 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.20 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 355.1 [M+H]+.
실시예 30
트랜스 2-(4-{4-[3-( 사이클로헥실메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )-N- 하이드록시아세트아미드
섬광 바이알에 실시예 72로부터의 생성물(16 mg, 0.038 mmol), 수산화나트륨(40 mg, 0.10 mmol), 하이드록실아민(33 mg, 0.1 mmol) 및 4 mL의 메탄올을 공급하였다. 이 바이알을 실온에서 밤새 진탕기에 놓아 두었다. 이 혼합물을 10% HCl로 산성화하고, 농축하고, RP-HPLC에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.84 (m, 20H), 1.88 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.67 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 12.21 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 412.2 [M+H]+.
실시예 31
트랜스 (4-{4-[3-(피리딘-2- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 67로부터의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 12.20 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 392.1 [M+H]+.
실시예 32
트랜스 (4-{4-[3-( 테트라하이드로푸란 -2- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 68의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.61-1.91 (m, 8H), 1.98 (m, 1H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.21 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 385.2 [M+H]+.
실시예 33
트랜스 (4-{4-[4- 브로모 -3-( 사이클로부틸메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
단계 A:
N,N-디메틸포름아미드 중 실시예 1E의 생성물(65 mg, 0.20 mmol), 브로모메틸 사이클로부탄(30 mg, 0.20 mmol) 및 탄산칼륨(28 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 4N HCl로 산성화하고, 셀룰라이트를 통하여 여과하고, 농축시켰다.
단계 B:
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 단계 A로부터의 생성물을 가수분해하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.68 - 1.95 (m, 10H), 2.07 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 4.16 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 12.56 (br s, 1H), 12.56 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 447.0 [M+H]+.
실시예 34
트랜스 N- 하이드록시 -2-(4-{4-[3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 ) 아세트아미드
섬광 바이알에, 실시예 28로부터의 생성물(38 mg, 0.1 mmol), 수산화나트 륨(40 mg, 0.1 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(33 mg, 0.1 mmol) 및 4 mL의 메탄올을 공급하였다. 이 반응 바이알을 실온에서 밤새 진탕기 안에 넣어 두었다. 이후에, 이 혼합물을 10% HCl로 산성화하고, 농축하고, RP-HPLC에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 5H), 1.88 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 8.63 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.96 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 366.1 [M-H]+.
실시예 35
트랜스 N-( 메틸설포닐 )-2-(4-{4-[3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 ) 아세트아미드
20 mL 섬광 바이알에 실시예 26C로부터의 생성물(30 mg, 0.085 mmol), 메탄설폰아미드(9.00 mg, 0.088 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.85 mL)를 첨가하고, 이어서, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(39.0 mg, 0.102 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 4시간 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP-HPLC에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 2 H), 1.43 - 1.57 (m, 2 H), 1.74 - 1.91 (m, 5 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 1 H), 6.95 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.44 (m, 2 H), 7.64 - 7.82 (m, 2 H), 11.68 (s, 1 H), 13.98 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 430 [M+H]+.
실시예 36
트랜스 1-({4-[4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세틸)-L-프롤린
수산화리튬 1수화물(0.022 g, 0.5 mmol)을 실온에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(2 mL) 중 실시예 63으로부터의 생성물(0.065 g, 0.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서, 1N HCl을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고, 이 유기 추출물을 물, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05-1.18 (m, 2 H), 1.40-1.51 (m, 2 H), 1.70-1.95 (m, 8 H), 2.11-2.27 (m, 3 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 3.50-3.57 (m, 2 H), 4.22 (dd, J = 8.9, 4 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.65-7.69 (m, 3 H); MS (ESI) m/e 382.2 (M+H).
실시예 37
트랜스 {4-[4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 37A
트랜스 (E)-에틸 2-(4-(4-(3-(디메틸아미노)아크릴로일) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 실시예 26A으로부터의 생성물(2.14 g, 7.42 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1.42g, 11.9 mmol)을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 20 mL)로 세정하고, 50℃에서 24시간 동안 진공에서 건조시켜 조생성물(crude product)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11-1.21 (m, 5H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.76 Hz, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 5.79 (d, J = 12.27 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 12.27 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.59 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 344.1.0 [M+H]+.
실시예 37B
트랜스 에틸 2-(4-(4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
실시예 37B(1.2 g, 3.5 mmol)로부터의 생성물을 에탄올(20 mL)에 용해하고, 이어서 35% 수성 히드라진(2.0 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 증발, 건조하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 재용해하고, H2O(2 x 10 mL), 식염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매의 제거에 의해 조생성물을 수득하고, 이어서 수득된 조생성물을, 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼에서 정제하여, 회색 고체로서 표제의 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11-1.21 (m, 5H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.46-2.49 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.36 Hz, 2H), 7.62-7.77 (m, 3H), 12.77(br, s, 1H); MS (ESI) m/z 313.0 [M+H]+.
실시예 37C
트랜스 {4-[4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
섬광 바이알에 실시예 37B로부터의 생성물(31.3 mg, 0.100 mmol), 수산화리튬(21 mg, 0.50 mmol) 및 10 mL의 4:1 테트라하이드로푸란/물을 공급하고, 실온에서 밤새 진탕기 안에 넣어 두었다. 이 반응물을 4 M HCl을 첨가하여 중화시키고, 수득한 혼합물을 농축하고, RP-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.17 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 5H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.97 Hz, 2H), 12.46 (br, s, 2H); MS (ESI) m/z 285.0 [M+H]+.
실시예 38
트랜스 (4-{4-[4- 브로모 -3-( 사이클로프로필메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
(브로모메틸)사이클로부탄 대신에 (브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여, 실시예 33에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.34 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.27 (m,1H), 1.48 (m, 2H), 1.68 - 1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.00 (br s, 1H), 12.55 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 433.0 [M+H]+.
실시예 39
트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1- 아다만틸 )-2- 하이드록시에톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 )사이클로헥실]아세테이트
실시예 1G에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.42-1.99 (m, 22H), 2.22 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.89 (dd, J 1 = 10.38 Hz, J 2 = 7.94 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 4.24 (dd, J 1 = 10.37 Hz, J 2 = 2.74 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.21 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 507.4 [M+H]+.
실시예 40
트랜스 메틸 N- 메틸 -N-[(4-{4-[3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세틸] 글리시네이트
20 mL 섬광 바이알에 실시예 26B로부터의 생성물(30 mg, 0.085 mmol), 메틸 2-(메틸아미노)아세테이트 (10.0 mg, 0.097 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.85 mL)를 첨가하고, 이어서, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(39.0 mg, 0.102 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 4시간 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP-HPLC에서 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
실시예 41
트랜스 [4-(4-{3-[(6,7- 디메톡시 -2-옥소-2H- 크로멘 -4-일) 메톡시 ]-1H- 피라졸 -5-일}페닐) 사이클로헥실 ]아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 4-(브로모메틸)-6,7-디메톡시-2H-크로멘-2-온을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였 다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.54-1.86 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.39 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 519.4 [M+H]+.
실시예 42
트랜스 N-2H- 테트라아졸 -5-일-2-(4-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 ) 아세트아미드
20 mL 섬광 바이알에 실시예 28로부터의 생성물(30 mg, 0.085 mmol), 2H-테트라졸-5-아민(8.00 mg, 0.088 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.85 mL)를 첨가하고, 이어서, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(39.0 mg, 0.102 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 4시간 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP-HPLC에서 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.26 (m, 2 H), 1.43 - 1.57 (m, 2 H), 1.76 - 1.92 (m, 5 H), 2.36 - 2.41 (m, 2 H), 6.96 - 7.23 (m, 1 H), 7.23 - 7.46 (m, 2 H), 7.57 - 7.80 (m, 2 H), 11.99 (s, 1 H), 13.98 (s, 1 H), 15.83 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 420 [M+H]+.
실시예 43
트랜스 메틸 {4-[4-(3-{[2-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ]사이클로헥실}아세테이트
N,N-디메틸포름아미드( mL) 중 실시예 1E(35 mg, 0.10 mmol), 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠(26 mg, 0.10 mmol) 및 탄산칼륨(14 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이후에, 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 이어서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 이 오일을 혼합 용매(2 mL의 테트라하이드로푸란, 1 mL의 H2O) 에서 수산화리튬 1수화물(10 mg, 0.24 mmol)에 의해 직접 처리하고, 실온에서 밤새 진탕하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 산성화 없이 1:1 메탄올/DMSO에 흡수시켰으며, 이때, 남아 있는 비-가수분해된 에틸 에스테르로부터 메틸 에스테르가 형성되었다. RP-HPLC에 의한 정제에 의해 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.38 - 7.53 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.66 (dd, J 1 = 7.37 Hz, J 2 = 1.84 Hz, 1H), 12.32 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 489.3 [M+H]+.
실시예 44
트랜스 에틸 5-{4-[4-(2- 에톡시 -2- 옥소에틸 ) 사이클로헥실 ] 페닐 }-1H- 피라졸 -3- 카복실레이트
20 mL의 테트라하이드로푸란 중 실시예 26A로부터의 생성물(0.9 g, 03 mmol)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드(3 mL, 테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 5 mL의 테트라하이드로푸란 중 디에틸 옥살레이트(0.46 g, 30 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 이어서, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 이 반응물을 빙냉수(100 mL)에 붓고, 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고, 수득한 오일을, 환류하에서 2시간 동안, 혼합 용매(50 mL의 1,4-디옥산, 0.5 mL의 산성 산) 중 히드라진(2 mL, 수중 35%)에 의해 처리하였다. 이어서, 이 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 농축하고, 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 컬럼에서 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.32 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 385.2 [M+H]+.
실시예 45
트랜스 [4-(4-{3-[(2- 하이드록시사이클로헥실 ) 옥시 ]-1H- 피라졸 -5-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
톨루엔(2 mL) 중 실시예 1E(40 mg, 0.12 mmol), 사이클로헥산-1,2-디올(15 mg, 0.15 mmol), 1,1'-(아조디카보닐) 디피페리딘(ADDP)(30 mg, 0.12 mmol) 및 트리부틸포스핀(20 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고 RP-HPLC에서 정제하였다. 이렇게 분리한 생성물을 실시예 1H에 기재된 방법에 따라 가수분해하여 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.87 (m, 17H), 2.14 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.05 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 399.2 [M+H]+.
실시예 46
트랜스 {4-[4-(3- 하이드록시 -1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 1G의 생성물 대신에 실시예 1E의 생성물을 사용하여, 실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.53-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 301.0 [M+H]+.
실시예 47
트랜스 메틸 (4-{4-[3-( 사이클로헥실옥시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
톨루엔(2 mL) 중 실시예 1E(40 mg, 0.12 mmol), 사이클로헥산올(15 mg, 0.15 mmol), 1,1'- (아조디카보닐) 디피페리딘(ADDP)(30 mg, 0.12 mmol) 및 트리부틸포스핀(20 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 농축시켰다. 이어서, 혼합 용매(2 mL의 테트라하이드로푸란, 1 mL의 H2O) 중 수산화리튬 1수화물(10 mg, 0.24 mmol)을 사용하여 잔류물을 가수분해하였다. 이것을 실온에서 밤새 진탕기 안에 놓아 두었다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을, 산성화 없이 1:1 메탄올/DMSO에 흡수시켰으며, 이때, 남아 있는 비-가수분해된 에틸 에스테르로부터 메틸 에스테르가 형성되었다. RP-HPLC에 의한 정제에 의해 표제 생성 물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.2-1.56 (m, 8H), 1.67 - 1.86 (m, 7H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.39 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.20 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 48
트랜스 [4-(4-{2-[(3- 메톡시페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 48A
트랜스 에틸 {4-[4-( 브로모아세틸 ) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세테이트
0℃의 10 mL의 디클로로메탄 중 실시예 1B로부터의 생성물(1.5 g, 6.1 mmol) 및 AlCl3(2.4 g, 18 mmol)의 용액에 브로모아세틸 브로마이드(0.55 mL, 6.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 내지 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하여 반응의 완료시에, 이 반응 혼합물을 빙냉수(100 mL)에 붓고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 수득한 오일을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1/8)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.06 Hz, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 8.92 (d, J = 8.28 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 367.1 [M+H]+.
실시예 48B
트랜스 [4-(4-{2-[(3- 메톡시페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아(0.01 g, 0.054 mmol)를 에탄올(0.5 mL) 중 실시예 48A로부터의 생성물(0.02 g, 0.054 mmol)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란(1 mL) 및 물(0.5 mL)에 흡수시켰다. 수산화리튬 1수화물(0.005 g, 0.1 mmol)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09-1.18 (m, 2 H), 1.45-1.54 (m, 2 H), 1.62-1.69 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.13 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 6.54 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1 H), 7.10- 7.16 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.79-7.83 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 10.25 (s, 1 H). 12.05 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 423.2 (M+H).
실시예 49
트랜스 에틸 (4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3- 일 ] 페닐}사이클로헥실)아세테이트
실시예 26B에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50
트랜스 2- 메틸 -N-[(4-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세틸]알라닌
20 mL 섬광 바이알에 실시예 73으로부터의 생성물(12.0 mg, 0.027 mmol), 디클로로메탄(1 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 공급하고, 이 반응 용기를 실온에서 6시간 동안 진탕하였다. 이후에, 반응 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 흡수시키고, 증발시켜, 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.15 (m, 2 H), 1.23 - 1.30 (m, 1 H), 1.31 - 1.35 (m, 6 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 1.76 - 1.87 (m, 4 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 6.97 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 - 7.46 (m, 2 H), 7.60 - 7.83 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 13.99 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
실시예 51
트랜스 {4-[4-(4-에틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
교반막대를 구비한 100 mL 둥근바닥 플라스크에 실시예 1B로부터의 생성물(0.5 g, 2.03 mmol) 및 16 mL의 디클로로메탄을 공급하였다. 이 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, AlCl3(0.811 g, 6.09 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 이어서, 부티릴 클로라이드(251㎕, 2.44 mmol)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 이 반응 혼합물을 얼음물이 담긴 비커 안으로 천천히 붓고, 120 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이들 층을 분리하고, 유기층을 1 N NaHCO3(x 2), 식염수(x 2)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하였다. 용매의 증발에 의해 투명한 오일을 수득하였다. 이어서, 이 물질을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)에 용해하고, 140㎕의 디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 용액을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 10시간 동안 교반하였다. 이후에, 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 5 mL의 에탄올에 용해하고, 메틸 히드라진(108㎕, 2.03 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 4:1 테트라하이드로푸란/H2O에 용해하고, 이어서, 수산화리튬(100 mg, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 진탕하고(TLC가 가수분해의 완료를 알려주었다), 이어서 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올에 흡수시키고, RP-HPLC에서 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.12 (m, 1 H), 1.12 - 1.18 (m, 3 H), 1.37 - 1.55 (m, 2 H), 1.55 - 1.68 (m, 1 H), 1.69 - 1.78 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 4 H), 2.09 - 2.19 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 1 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 3.76 - 3.84 (m, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 327 [M+H]+.
실시예 52
트랜스 (4-{4-[3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
(브로모메틸)사이클로부탄 대신에 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.55 - 1.86 (m, 7H), 2.00 (m, 1H), 2.14 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.94 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.20 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 53
트랜스 (4-{4-[4- 브로모 -3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일]페닐} 사이클로헥실 )아세트산
(브로모메틸)사이클로부탄 대신에 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여, 실시예 33에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.61 - 1.88 (m, 7H), 2.03 (m, 1H), 2.14 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.04 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 11.99 (br s, 1H), 12.57 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 477.0 [M+H]+.
실시예 54
트랜스 {4-[4-(2-{[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]아미노}-1,3-티아졸-4-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(2-트리플루오로메틸페닐)-2-티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.14 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.68- 7.75 (m, 4 H), 8.13 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 461.2 (M+H).
실시예 55
트랜스 [4-(4-{2-[(3,5- 디클로로페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(3,5-디클로로페닐)-2-티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.69 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.14 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 7.32 (t, J = 8.24 Hz, 1 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.75-7.85 (m, 4 H), 10.68 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 461.1 (M+H).
실시예 56
트랜스 메틸 (4-{4-[3-( 사이클로펜틸메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신에 (브로모메틸)사이클로펜탄을 사용하여, 실시예 43에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.44 - 1.83 (m, 13H), 2.24 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.95 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.11 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 57
트랜스 에틸 {4-[4-(3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 푸릴 ] 메톡시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세테이트
1-아다만틸 브로모메틸 케톤 대신에 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 사용하여, 실시예 1F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 12.35 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 477.3 [M+H]+.
실시예 58
트랜스 [4-(4-{2-[(2- 클로로페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(2-클로로페닐)-2-티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.14 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.06 (dt, J = 8, 1.53 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 8, 1.53 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8, 1.53 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 427.1 (M+H).
실시예 59
트랜스 (4-{4-[1,2- 비스 ( 사이클로부틸메틸 )-5-옥소-2,5- 디하이드로 -1H- 피라졸 -3-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 (브로모메틸)사이클로부탄을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.55-1.94 (m, 15H), 2.04 (m, 2H), 2.15 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.33 (m, 4H), 12.00 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 437.3 [M+H]+.
실시예 60
트랜스 {4-[4-(2-{[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]아미노}-1,3-티아졸-4-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.15 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.35 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.80-7.90 (m, 3 H), 8.38 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 461.2 (M+H).
실시예 61
트랜스 메틸 (4-{4-[3-( 사이클로펜틸옥시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
사이클로헥산올 대신에 사이클로펜탄올을 사용하여, 실시예 47에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.53 - 1.91 (m, 13H), 2.24 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.00 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 383.2 [M+H]+.
실시예 62
트랜스 에틸 (4-{4-[3-(2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
1-아다만틸 브로모메틸 케톤 대신에 2-(브로모메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신을 사용하여, 실시예 1F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 5H), 2.24 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 4.12 (dd, J 1 = 11.35 Hz, J 2 = 7.06 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.41 (dd, J 1 = 11.35 Hz, J 2 = 2.45 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.82-6.94 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 12.33 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 477.3 [M+H]+.
실시예 63
트랜스 메틸 1-({4-[4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세틸)-L- 프롤리네이트
실온의 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 실시예 37C로부터의 생성물(0.05 g, 0.17 mmol), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이 드(0.042g, 0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.03g, 0.22 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(0.1 mL, 0.87 mmol)의 교반 용액에 L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.03 g, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하고, 이 유기 추출물을 물, 식염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 투명한 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.09-1.18 (m, 2 H), 1.40-1.51 (m, 2 H), 1.75-1.86 (m, 6 H), 1.88-1.94 (m, 2 H), 2.13-2.27 (m, 3 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 3.51-3.58 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 4.30 (dd, J = 10, 5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 10 Hz, 2 H), 7.66-7.72 (m, 3 H).
실시예 64
트랜스 [4-(4-{2-[(2- 메틸페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(2-메틸페닐)-2-티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07-1.16 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.14 (d, J = 7 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 7.15-7.19 (m, 2 H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8.24 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 407.2 (M+H).
실시예 65
트랜스 [4-(4-{2-[(4- 클로로페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(4-클로로페닐)-2-티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.15 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.27-7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.81 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 10.4 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 427.1 (M+H).
실시예 66
트랜스 [4-(4-{2-[(3- 클로로페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(3-클로로페닐)-2- 티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.15 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 8, 1.53 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J = 8, 1.53 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 7.98 (t, J = 1.53 Hz, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 427.1 (M+H).
실시예 67
트랜스 에틸 (4-{4-[3-(피리딘-2- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
1-아다만틸 브로모메틸 케톤 대신에 2-(브로모메틸)피리딘을 사용하여, 실시예 1F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.71-1.85 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 8.61 (m, 1H), 12.33 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 420.2 [M+H]+.
실시예 68
트랜스 에틸 (4-{4-[3-( 테트라하이드로푸란 -2- 일메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
1-아다만틸 브로모메틸 케톤 대신에 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란을 사용하여, 실시예 1F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.61-1.91 (m, 8H), 1.98 (m, 1H), 2.22 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.02 Hz, 3H), 4.14 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.21 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 413.2 [M+H]+.
실시예 69
트랜스 (4-{4-[3-( 테트라하이드로 -2H-피란-4- 일옥시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
톨루엔(2 mL) 중 실시예 1E(40 mg, 0.12 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-올(15 mg, 0.15 mmol), 1,1'-(아조디카보닐) 디피페리딘(ADDP)(30 mg, 0.12 mmol) 및 트리부틸포스핀(20 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC에서 정제하고, 이렇게 분리된 생성물 을 실시예 1H에 기재된 방법에 따라 가수분해하여, 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.67- 1.88 (m, 5H), 2.02 (m, 2H), 2.14 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.16 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 385.1 [M+H]+.
실시예 70
트랜스 에틸 (4-{4-[2-( 포르밀아미노 )-1,3- 옥사졸 -4-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 실시예 48A로부터의 생성물(100 mg, 0.27 mmol) 및 우레아(33 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 90 내지 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC에서 정제하여, 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 5H), 2.22 (d, J = 6.75 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.05 Hz, 3H), 4.14 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 11.50 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 356.9 [M+H]+.
실시예 71
트랜스 1-({4-[4-(1H- 피라졸 -3-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세틸)-L- 프롤린아미드
실시예 63에서 L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 L-프롤린아미드를 사용하여, 실시예 63에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05-1.18 (m, 2 H), 1.40-1.51 (m, 2 H), 1.70-1.95 (m, 8 H), 2.11-2.27 (m, 3 H), 2.40-2.49 (m, 1 H), 3.34-3.62 (m, 2 H), 4.22 (dd, J = 8.9, 4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.65-7.69 (m, 3 H); MS (ESI) m/e 381.2 (M+H).
실시예 72
트랜스 에틸 (4-{4-[3-( 사이클로헥실메톡시 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세테이트
1-아다만틸 브로모메틸 케톤 대신에 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여, 실시예 1F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.84 (m, 23H), 2.22 (d, J = 6.71 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.21 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 425.2 [M+H]+.
실시예 73
트랜스 3급-부틸 2- 메틸 -N-[(4-{4-[3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세틸] 알라니네이트
20 mL 섬광 바이알에 실시예 28로부터의 생성물(30 mg, 0.085 mmol), 3급-부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트(15.0 mg, 0.088 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.85 mL)를 첨가하고, 이어서, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(39.0 mg, 0.102 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(30㎕, 0.176 mmol)을 첨가하였다. 4시간 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP-HPLC에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.16 (m, 2 H), 1.26 - 1.31 (m, 6 H), 1.35 (s, 9 H), 1.40 - 1.53 (m, 2 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.77 - 1.90 (m, 4 H), 1.93 - 2.02 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 13.98 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 494 [M+H]+.
실시예 74
트랜스 (4-{4-[2-( 포르밀아미노 )-1,3- 옥사졸 -4-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 1H에 기재된 방법을 이용하여, 실시예 70의 생성물을 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.63-1.91 (m, 5H), 2.15 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.05 Hz, 3H), 4.14 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.96 (br s, 1H), 11.64 (br s, 2H); MS (ESI) m/z 329.0 [M+H]+.
실시예 75
트랜스 [4-(4-{2-[(2- 플루오로페닐 )아미노]-1,3-티아졸-4-일} 페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 48B에서 1-(3-메톡시페닐)-2-티오우레아 대신에 1-(2-플루오로페닐)-2-티오우레아를 사용하여, 실시예 48B에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07-1.18 (m, 2 H), 1.43-1.52 (m, 2 H), 1.57-1.67 (m, 1 H), 1.70-1.77 (m, 1 H), 1.80-1.88 (m, 4 H), 2.15 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7.00 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 3 H), 7.79 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 8.59 (t, J = 7.32 Hz, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H); MS (ESI) m/e 411.1 (M+H).
실시예 76
트랜스 에틸 {4-[4-(4- 브로모 -3-{[(2R)-3- 하이드록시 -2- 메틸프로필 ] 옥시 }-1H- 피라졸 -5-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세테이트
(브로모메틸)사이클로부탄 대신에 (R)-3-브로모-2-메틸프로판-1-올을 사용하 여, 실시예 33의 단계 A에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.71 - 1.84 (m, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.23 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.02 (dd, J 1 = 10.06 Hz, J 2 = 6.40 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 4.16 (dd, J 1 = 10.06 Hz, J 2 = 6.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.57 (br s, 1H); MS (ESI) m/z 481.0 [M+H]+.
실시예 77
[4-(4'- 하이드록시 -1,1'-비페닐-4-일) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 77A
4-(4-벤질옥시페닐)사이클로헥산온
4-(4-하이드록시페닐)사이클로헥산온(4.98 g, 26.18 mmol), 벤질 브로마이드(4.92 g, 28.79 mmol), K2CO3(5.06 g, 36.65 mmol) 및 75 mL의 아세톤을 환류 응축기가 장착된 반응 플라스크에서 혼합하였다. 이 혼합물을 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층들을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트에서 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.80 - 2.00 (m, 2 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 2.43 - 2.55 (m, 4 H), 2.91 - 3.05 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 6.94 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.28 - 7.48 (m, 5 H); MS (DCI) m/z 298 (M+NH4)+.
실시예 77B
에틸 2-(4-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )- 사이클로헥실리덴 )아세테이트
4-페닐사이클로헥산온 대신에 실시예 77A로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 1A에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 1.55 - 1.69 (m, 2 H), 1.95 - 2.10 (m, 3 H), 2.27 - 2.43 (m, 2 H), 2.67 - 2.81 (m, 1 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 4.16 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 6.91 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.28 - 7.46 (m, 5 H); MS (DCI) m/z 368 (M+NH4)+.
실시예 77C
에틸 [4-(4- 하이드록시페닐 ) 사이클로헥실 ]아세테이트
실시예 1A로부터의 생성물 대신에 실시예 77B로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 1B에 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수소화하였다. 이 생성물은 78:22 비를 갖는 트랜스- 및 시스-이성체의 혼합물이었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 and 1.64 (m, 2H), 1.27 and 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.84 and 2.30 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.87 and 1.67 (m, 2H), 1.84 and 2.3 (m, 1H), 2.23 and 2.42 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 2H); MS (DCI) m/z 280 (M+NH4)+.
실시예 77D
에틸 2-(4-(4-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 ) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
실시예 77C로부터의 생성물(1.83 g, 6.99 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(85 mg, 0.7 mmol) 및 피리딘(15 mL)을 반응 플라스크에서 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(1.88 mL, 11.18 mmol)을 주사기에 의해 첨가하였다. 이 반응을 완료한 후에, 에틸 아세테이트 및 1N HCl을 첨가하였다. 이 합한 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피(5%, 이어서 10 내지 4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 - 1.21 (m, 2 H), 1.27 (t, J=7.12 Hz, 3 H), 1.48 (dd, J=12.38, 2.54 Hz, 2 H), 1.80 - 1.96 (m, 3 H), 2.24 (d, J=6.78 Hz, 15 H), 2.39 - 2.44 (m, 5 H), 2.44 - 2.65 (m, 1 H), 4.15 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H); MS (DCI) m/z 412 (M+NH4)+.
실시예 77E
에틸 2-(4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(60 mg, 0.131 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(1M, 313 mL, 0.313 mmol)을 질소하에서 30분 동안, 2 mL의 디옥산 중에서 혼합하였다. 이어서, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(738 mg, 3.13 mmol), 아세트산칼륨(385 mg, 3.92 mmol) 및 실시예 77D로부터의 생성물(1.03 g, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 75% 에틸 아세테이트/헥산으로 희석하고, 여과하였다. 이 여과액을 농축시키고, 이어서, 수득한 잔류물을 플래시 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 이 생성물은 10 내지 15%의 미반응 트리플레이트 출발 물질로 오염되어 있었다. MS (DCI) m/z 390 (M+NH4)+.
실시예 77F
[4-(4'- 하이드록시 -1,1'-비페닐-4-일) 사이클로헥실 ]아세트산
실시예 77E로부터의 생성물(65 mg, 0.157 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(9.9 mg, 0.0122 mmol), 4-요오도페놀(38.3 mg, 0.174 mmol) 및 Na2CO3(40.6 mg, 0.383 mmol)를 마이크로파 반응관 내의 1.5 mL의 7:2:3 / 1,2-디메톡시에탄:에탄올:H2O 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 약 2 mL의 1:1 / DMSO:테트라하이드로푸란에 용해하였다. 이 혼합물을 여과하고, 이 여과액을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서, 이렇게 분리된 생성물을 실시예 1H에 대한 방법에 따라 가수분해하여, 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.19 (m, 4 H), 1.38 - 1.53 (m, 2 H), 1.55 - 1.69 (m, 2 H), 1.68 - 1.87 (m, 3 H), 2.15 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 2.34 - 2.48 (m, 1 H), 6.82 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.21 - 7.34 (m, 2 H), 7.39 - 7.54 (m, 2 H), 9.47 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 309 (M-H)-.
실시예 78
(4-{4'-[({[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]아미노} 카보닐 )아미노]-1,1'-비페닐-4-일} 사이클로헥실 )아세트산
요오도페놀 대신에 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-요오도페 닐)우레아를 사용하여, 실시예 77F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고, 이어서, 실시예 1H에 기재된 것과 유사한 방법으로 가수분해를 하였다. 1H NMR (300 MHz, CF3COOD) δ ppm 1.29 - 1.48 (m, 3 H), 1.49 - 1.81 (m, 2 H), 1.80 - 1.98 (m, 2 H), 2.11 (m Hz, 3 H), 2.46 - 2.70 (m, 1 H), 2.79 and 2.69 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.27 - 7.57 (m, 4 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 7.81 (dd, J=8.54, 2.20 Hz, 2 H), 8.09 (d, J=7.32 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 515 (M+H)+.
실시예 79
[4-(4-피라진-2- 일페닐 ) 사이클로헥실 ]아세트산
요오도페놀 대신에 2-클로로피라진을 사용하여, 실시예 77F에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.23 (m, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 2 H), 1.59 - 1.90 (m, 5 H), 2.16 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 7.40 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 8.58 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J=2.59, 1.68 Hz, 1 H), 9.22 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 12.03 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
실시예 80
트랜스 {4-[4-(7-아미노-3- 페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 } 아세트산
실시예 80A
트랜스 에틸 2-4-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
무수 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 실시예 1C(5.99 g, 19.44 mmol)의 교반 및 냉각(0℃) 용액에 수소화붕소 나트륨(2.2 g, 58.32 mmol)을 한번에 첨가하였다. 수득한 용액을 실온으로 가온시키고, 또 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 냉각시키고(0℃), 0.1 N 염산으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 에테르 및 물로 희석하고, 이들 상을 분리하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 80B
트랜스 에틸 2-4-(4-( 시아노메틸 ) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
단계 1
디클로로메탄 (60 mL) 중 실시예 80A(3.37 g, 12.20 mmol) 및 트리페닐포스핀(4.2 g, 15.86 mmol)의 교반 및 냉각(0℃) 용액에, 디클로로메탄(10 mL) 중 사브롬화탄소(5.3 g, 15.86 mmol)를 적가하였다. 수득한 용액을 또 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 침전물인 트리페닐포스핀 옥사이드에 에테르를 첨가하고, 이 혼합물을, 에테르를 사용하는 실리카 겔의 패드를 통하여 여과하여 세정하였다. 이 여과액을 농축시켰으며, 이 생성물은 추가의 정제 없이 단계 2에 사용하였다.
단계 2
무수 DMSO(30 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(12.20 mmol)의 교반 용액에, 시안화나트륨(3.50 g, 69.65 mmol)을 한번에 첨가하였다. 수득한 암갈색 용액을 5분 동안 가열한(50℃) 후, 이것을 냉각하고, 에테르와 물로 분배하였다. 이 유기층을 물 및 식염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하였다. 잔류물을, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이것은 그대로 두었더니 고화하였다.
실시예 80C
트랜스 에틸 2-(-4-(4-((Z)-1- 시아노 -2-(디메틸아미노)비닐) 페닐 ) 사이클로헥실 )아세테이트
무수 톨루엔(30 mL) 중 실시예 80B(1.76 g, 6.17 mmol)의 교반 및 가열(120℃) 용액에, 1-3급-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(2.55 mL, 12.34 mmol)을 적가하였다. 수득한 용액을 또 3시간 동안 가열한 후, 농축하였다. 잔류물을, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이것은 그대로 두었더니 고화하였다.
실시예 80D
트랜스 {4-[4-(7-아미노-3- 페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 80C(40 mg, 0.117 mmol) 및 4-페닐-1H-피라졸-5-아민(56 mg, 0.351 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(제조원 : 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브(Personal Chemistry Microwave), 150℃, 20분). 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)에 의해 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.02 - 1.41 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 2.09 (m, J=12.21 Hz, 5 H), 2.24 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=12.21 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 6 H), 7.88 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 247.3 [M+H].
실시예 81
{4-[4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산
실시예 81A
에틸 {4-[4-(7-아미노-5- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5- a ]피리미딘-6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세테이트
6-요오도-5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(205 mg, 0.745 mmol), 실시예 77E(308 mg, 0.745 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(128 mg, 0.149 mmol), 탄산나트륨(174 mg, 1.64 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄:에탄올:N,N-디메틸포름아미드:물(1.75:0.5:0.75:0.3 mL)을 마이크로파 반응관에서 혼합하고, 15분 동안 110℃로 가열하였다(제조원 : 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브). 이 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통하여 여과하고, 이 여과액을 역상 HPLC(조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리한다)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 81B
{4-[4-(7-아미노-5- 메틸[1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 81A를 메탄올에 용해하였다. 수산화나트륨(과량, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 약 7:3 / 트랜스 : 시스 혼합물로 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 2.60-2.65 (m, 1H), 2.48 and 2.25 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.96-1.98 (m, 3.3 H), 1.76-1.79 (m, 2.3 H), 1.58-1.64 (m, 1.7H), 1.20-1.28 (m, 1.7H). MS (ESI) m/z 366 (M+H)+.
실시예 82
트랜스 (4-{4-[7-아미노-2-( 메틸티오 )[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 80C(40 mg, 0.117 mmol) 및 3-(메틸티오)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아 민(50 mg, 0.35 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.16 - 1.31 (m, 2 H), 1.71 - 1.81 (m, J=3.73 Hz, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, J=11.87 Hz, 4 H), 2.20 - 2.28 (m, 2 H), 2.44 - 2.50 (m, 2 H), 2.68 - 2.71 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 7.31 - 7.41 (m, 3 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.44 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=1.70 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 278.2 [M+H].
실시예 83
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-티엔-2- 일피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 80C(40 mg, 0.117 mmol) 및 3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-아민(60 mg, 0.35 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.09 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 - 1.73 (m, 2 H), 1.78 - 2.05 (m, J=12.21 Hz, 5 H), 2.25 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 2.48 - 2.69 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=5.09, 3.73 Hz, 1 H), 7.36 - 7.53 (m, 5 H), 7.61 (dd, J=5.09, 1.02 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=3.73, 1.02 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 433.3 [M+H].
실시예 84
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2- 사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 80C(40 mg, 0.117 mmol) 및 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민(42 mg, 0.35 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 0.96 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 - 1.19 (m, 2 H), 1.17 - 1.38 (m, 2 H), 1.49 - 1.69 (m, 2 H), 1.70 - 2.05 (m, 5 H), 2.22 (none, 1 H), 2.09 - 2.35 (m, 3 H), 2.49 - 2.71 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 7.27 - 7.61 (m, 4 H), 8.09 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 391.3 [M+H].
실시예 85
트랜스 {4-[4-(7- ao [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 80C(57 mg, 0.167 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(42 mg, 0.50 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.02 - 1.38 (m, 2 H) 1.50 - 1.72 (m, 2 H) 1.79 - 2.08 (m, 7 H) 2.25 (d, J=7.12 Hz, 2 H) 2.51 - 2.80 (m, J=23.57, 11.02 Hz, 1 H) 7.45 (s, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 8.72 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 352.2 [M+H].
실시예 86
트랜스 에틸 {4-[4-(5- 아미노이미다조[1,2-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세테이트
실시예 80C(57 mg, 0.167 mmol), 2-아미노이미다졸 설페이트(130 mg, 0.50 mmol) 및 아세트산 나트륨(0.2 g)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.09 - 1.37 (m, 5 H), 1.48 - 1.70 (m, 2 H), 1.78 - 2.05 (m, 7 H), 2.27 (d, J=6.78 Hz, 2 H), 2.51 - 2.69 (m, J=12.21, 12.21 Hz, 1 H), 4.14 (q, J=7.12 Hz, 2 H), 7.43 (s, 4 H), 7.93 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 379.2 [M+H].
실시예 87
트랜스 (4-{4-[7-아미노-2-(4- 플루오로페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일] 페닐 } 사이클로헥실 )아세트산
실시예 80C(57 mg, 0.167 mmol) 및 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민(90 mg, 0.50 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.03 - 1.37 (m, 2 H), 1.48 - 1.72 (m, 2 H), 1.70 - 2.06 (m, 7 H), 2.25 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 2.53 - 2.74 (m, J=11.70, 11.70 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.25 (t, J=8.82 Hz, 2 H), 7.36 - 7.58 (m, 4 H), 8.01 - 8.27 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 445.3 [M+H].
실시예 88
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 80C(57 mg, 0.167 mmol) 및 3-메틸-1H-피라졸-5-아민(50 mg, 0.50 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오 로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.04 - 1.36 (m, 2 H), 1.49 - 1.69 (m, J=12.66, 12.66, 12.66 Hz, 2 H), 1.68 - 2.08 (m, 7 H), 2.24 (d, J=7.12 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.55 - 2.77 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 7.12 - 7.65 (m, 4 H), 8.12 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 365.2 [M+H].
실시예 89
트랜스 {4-[4-(7-아미노-2- 하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 80C(57 mg, 0.167 mmol) 및 5-아미노-1H-피라졸-3-올(50 mg, 0.50 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.02 - 1.41 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 2.09 (m, J=12.21 Hz, 5 H), 2.24 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=12.21 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 4 H), 8.22 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 367.2 [M+H].
실시예 90
트랜스 2-{4-[4-(7- 아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }-N- 메틸아세트아미드
실시예 92(40 mg, 0.114 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.25 mmol)의 무수 디메틸포름아미드 용액(2 mL)에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(56 mg, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 수득한 용액을 1시간 동안 교반한 후, 메틸아민의 용액(0.5 mL, 테트라하이드로푸란 중 2 M)을 첨가하였다. 수득한 용액을 또 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분 으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.02 - 1.41 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 2.09 (m, J=12.21 Hz, 5 H), 2.24 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=12.21 Hz, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 6.52 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 4 H), 8.16 (s, 1 H), 8.20 (d, J=2.37 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 350.2 [M+H].
실시예 91
트랜스 2-{4-[4-(7- 아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 } 아세트아미드
실시예 92(40 mg, 0.114 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.25 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드 용액(2 mL)에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(56 mg, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 수득한 용액을 1시간 동안 교반한 후, 암모니아의 용액(0.5 mL, 이소프로판올 중 2 M)을 첨가하였다. 수득한 용액을 또 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으 로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.02 - 1.41 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 2.09 (m, J=12.21 Hz, 5 H), 2.24 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=12.21 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 4 H), 8.16 (s, 1 H), 8.20 (d, J=2.37 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 350.2 [M+H].
실시예 92
트랜스 {4-[4-(7- 아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 80C(57 mg, 0.167 mmol) 및 1H-피라졸-5-아민(42 mg, 0.50 mmol)을 톨루엔(1 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중에서 가열하였다(퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 150℃, 20분). 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(3 mL)에 용해하였다. 수산화나트륨(1 mL, 1 N)을 첨가하고, 이 용액을 1시간 동안 가열하였다(50℃). 용매를 증발시키고, 잔류물을, 달리 언급되지 않는 한, 조르박스 SB-C18 7M 21.2 x 250 mm 컬럼을 사용하여, 220 및 254 nM에서 UV 검출 분석하고, 성분 A(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물) 및 성분 B(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴)를 5 내지 95%의 성분 B의 구배로 함유하는 용매계로 30분에 걸쳐 15 mL/분으로 용리하는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제하였다. 증발 후에, 표제 화합물을 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.02 - 1.41 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.45 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 2.09 (m, J=12.21 Hz, 5 H), 2.24 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 2.60 (t, J=12.21 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 7.38 - 7.51 (m, 4 H), 8.16 (s, 1 H), 8.20 (d, J=2.37 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 351.2 [M+H].
실시예 93
{4-[5-(5-{[2-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 }-1 H - 피라졸 -3-일)피리딘-2-일] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 93A
메틸 6-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데크 -7-엔-8-일) 니코티네이트
메틸 6-브로모니코티네이트(2.11 g, 9.78 mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일보론산(2 g, 10.86 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(109 mg, 0.48 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(0.40 g, 0.97 mmol) 및 인산칼륨(6.2 g, 29.1 mmol)을 슐렝크관(Schlenk tube) 안에 넣고, 이 관을 진공하에 두고, 아르곤으로 채웠다. 디옥산(30 mL) 및 물(4 mL)을 첨가하고, 이 관을 밤새 가열하였다(80℃). 이 혼합물을 에테르 및 물로 분배하고, 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% 에텔 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이것은 그대로 두었더니 고화하였다.
실시예 93B
메틸 6-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일) 니코티네이트
메탄올(40 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL) 중 실시예 93A(2.66 g, 9.66 mmol)의 용액에, Pd(OH)2/C(1 g, 20 wt% Pd)를 첨가하였다. 이 혼합물을 진공하에 두고, 수소(벌룬)로 여과하고, 3시간 동안 교반시킨 후, 이것을 셀라이트의 패드를 통하여 여과하여 세정하였다. 용매를 증발시키고, 이 생성물을 디클로로메탄에 용해하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 표제 화합물을 담황색 고체로서 분리하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 93C
3급-부틸 3-(6-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-3- 옥소프로파노에이트
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 디실릴아지드화 헥사메틸 리튬(17.8 mL, 테트라하이드로푸란 중 1 M)의 교반 및 냉각(-78℃) 용액에, 3급-부틸 아세테이트(2.40 mL, 17.82 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 교반한 후에, 테트라하이드로푸란 중 실시예 93B(2.47 g, 8.9 mmol)의 용액을 이 용액에 적가하였다. 수득한 혼합물을 또 1시간 동안 교반한 후, 염화암모늄으로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물을 에테르 및 물로 분배하고, 이들 상을 분리하였다. 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 93D
3-(6-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -5-올
히드라진 수화물(5 mL)을 디옥산(10 mL) 중 실시예 93C(1.07 g, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 용액을 3시간 동안 환류한 후, 이것을 냉각하고, 테트라하이드로푸란 및 식염수로 분배하였다. 수상을 6 N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트 혼합물로 반복 추출하였다. 이들 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 이 조생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화여, 담갈색 고체를 수득하였다.
실시예 93E
2-(1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일)-5-(5-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질옥시 )-1H-피라졸-3-일)피리딘
환류중인 무수 아세톤(7 mL) 중 실시예 93D(0.43 g, 1.42 mmol) 및 탄산칼륨(0.16 g, 1.13 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠(0.4 g, 1.57 mmol)을 적가하였다. 수득한 용액을 또 1시간 동안 가열한(50℃) 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 식염수 및 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 93F
4-(5-(5-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질옥시 )-1H- 피라졸 -3-일)피리딘-2-일) 사이클로헥산온
메탄올(3 ml) 및 물(3 mL) 중 실시예 93E(0.255 g, 0.536 mmol)의 용액에 염화인듐(0.11 g, 0.536 mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 5시간 동안 가열한(85℃) 후, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 이 조생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 93G
에틸 2-(4-(5-(5-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질옥시 )-1H- 피라졸 -3-일)피리딘-2-일) 사이클로헥실리덴 )아세테이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 수소화나트륨(0.15 g, 3.76 mmol)의 교반 및 냉각(0℃) 현탁액에, 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(0.76 ml, 3.77 mmol)를 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후에, 실시예 93F(0.748 g, 1.71 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 0℃로 첨가하였다. 첨가 후에, 용액을 실온 으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이들 합한 유기상을 식염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헥산 중 0 내지 80% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 93H
{4-[5-(5-{[2-( 트리플루오로메톡시 )벤질] 옥시 }-1 H - 피라졸 -3-일)피리딘-2-일] 사이클로헥실 }아세트산
실시예 93G(0.439 g, 0.87 mmol)를, Pd(OH)2/C(0.1 g, 20 wt% Pd) 및 수소(벌룬)의 존재하에서, 메탄올(10 mL) 중에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 메탄올(10 mL) 및 1 N 수산화나트륨(3 mL)에 용해하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 이 혼합물을 산성화하고(pH 2), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이들 합한 유기상을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, methanol-d 4) δ ppm 1.18 - 1.37 (m, 2 H), 1.60 - 2.14 (m, 8 H), 2.22 - 2.29 (m, 1 H), 2.28 - 2.37 (m, 1 H), 2.47 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 2.80 - 3.13 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 7.28 - 7.52 (m, 5 H), 7.66 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=12.66, 8.39 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z 476.2 [M+H].
실시예 94
트랜스 {4-[4-(7-아미노-5- 메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 }아세트산
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 2 H), 1.46 - 1.59 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.83 - 1.92 (m, 3 H), 2.09 - 2.13 (m, 3 H), 2.14 - 2.18 (m, 2 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 6.32 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 8.06 (d, J=2.14 Hz, 1 H),, 12.0 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
Figure 112009038762896-PCT00020
실시예 95
트랜스 3-({4-[4-(7- 아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 } 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5(4H)-온
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 2 H), 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 1.79 - 1.92 (m, 4 H), 2.44 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 6.44 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 7.29 - 7.49 (m, 6 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 12.0 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
Figure 112009038762896-PCT00021
실시예 96
트랜스 [4-(7- 아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ] 사이클로헥실 } 메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2(3H)-온
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.32 (m, 2 H), 1.42 - 1.60 (m, 2 H), 1.65 - 1.79 (m, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 4 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 6.44 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.33 - 7.48 (m, 6 H), 8.03 - 8.19 (m, 2 H), 12.1 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 391 [M+H]+.
상기 발명의 상세한 설명 및 첨부한 실시예는 단지 예시이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 받아들여서는 안 되며, 본 발명의 범위는 오직 첨부되는 청구항 및 이들의 동등물에 의해서만 한정되는 것으로 이해된다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및 사용 방법(이들로 한정되지 않는다)과 관련된 것들을 포함하여 다양한 변화 및 변경이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
    [화학식 I]
    Figure 112009038762896-PCT00022
    상기 화학식 I에서,
    Q는, T로 나타내는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로알릴이며, 여기서 각각의 T는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(R1)2, -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-CN, -(CRgRh)t-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRgRh)t-OC(O)(R2), -(CRgRh)t-N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2, -(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)t-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-C(O)R1, -(CRgRh)t-SR1, -(CRgRh)t-S(O)R2, -(CRgRh)t-S(O)2R2, -(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1) 또는 할로알킬이고; 대안적으로, 2개의 인접하는 T 치환체는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 페닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 환을 형성하며, 여기서 각각의 환은 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-C(O)N(R1)2, -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-CN, -(CRgRh)t-NO2, -(CRgRh)t-OR1, -(CRgRh)t-OC(O)(R2), -(CRgRh)t-N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-N(Rw)-C(O)N(R1)2, -(CRgRh)t-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)t-C(O)O(R1), -(CRgRh)t-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)t-C(O)R1, -(CRgRh)t-SR1, -(CRgRh)t-S(O)R2, -(CRgRh)t-S(O)2R2, -(CRgRh)t-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    A는 페닐이거나, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 4원, 5원, 6원 또는 7원 모노사이클릭 환 (여기서, 각각의 A는 독립적으로 비 치환되거나 Ra로 나타내는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 추가로 치환되고, Ra는 옥소, -N(Rw)C(O)H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, -NO2, -CN, 할로알킬, G1, -(CReRf)q-G1, -Y1-Y3, -Y1-(CReRf)q-Y3, -Y1-(CReRf)q-Y2-Y3 및 -Y1-(CReRf)q-Y2-(CReRf)q-Y3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이거나;
    A는 화학식 a이고;
    G1은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    Y1 및 Y2는, 다수로 존재하는 경우에도, 각각 독립적으로 O, S, S(O), S(O)2, N(Rw), -C(O), -OC(O)-, -N(Rw)C(O)-, -N(Rw)S(O)2-, -N(Rw)C(O)N(Rw)-, -OC(O)N(Rw)-, -N(Rw)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 또는 -S(O)2N(Rw)-이고; 여기서 -OC(O)-, -N(Rw)C(O)-, -N(Rw)S(O)2-, -N(Rw)C(O)N(Rw)-, -OC(O)N(Rw)-, -N(Rw)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(Rw)- 및 -S(O)2N(Rw)- 부분의 오른쪽은 -(CReRf)q- 또는 Y3에 결합되고;
    Y3는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    r 및 s는 독립적으로 1 또는 2이고;
    X는 X1, -(CRkRm)u-X1, -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 -C(O)-X2이고,
    X1는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
    X2는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 헤테로아릴, 헤테로사이클, -OR11, -N(Rw)(R3), -N(Rw)-(CRnRq)w-C(O)OR11, -N(Rw)-(CRnRq)w-OR11 또는 -N(Rw)-(CRnRq)w-S(O)2R12이고;
    R11은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R12는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 알킬, 할로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    여기서, G1, Y3, X1, X2, R4, R5, R6, R11 및 R12로 나타내는 사이클로알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬의 아릴 부분 및 헤테로 아릴알킬의 헤테로아릴 부분은, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 옥소, 에틸렌디옥시, 메틸렌디옥시, -CN, -NO2, -OR1, -OC(O)(R2), -N(Rw)(R1), -N(Rw)C(O)(R1), -N(Rw)-C(O)O(R1), -N(Rw)-S(O)2(R2), -C(O)O(R1), -C(O)N(Rw)(R1), -C(O)R1, -SR1, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2N(Rw)(R1), 할로알킬, -(CRgRh)v-CN, -(CRgRh)v-NO2, -(CRgRh)v-OR1, -(CRgRh)v-OC(O)(R2), -(CRgRh)v-N(Rw)(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)C(O)(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)-C(O)O(R1), -(CRgRh)v-N(Rw)-S(O)2(R2), -(CRgRh)v-C(O)O(R1), -(CRgRh)v-C(O)N(Rw)(R1), -(CRgRh)v-C(O)R1, -(CRgRh)v-SR1, -(CRgRh)v-S(O)R2, -(CRgRh)v-S(O)2R2, -(CRgRh)v-S(O)2N(Rw)(R1) 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 각각 임의로 추가로 치환되고;
    q, t, u, v 및 w는, 다수로 존재하는 경우에도, 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R3은 수소, 알킬, 할로알킬, -OH, -S(O)2R1, -C(O)OR1, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴은 환 탄소 원자를 통해 질소 원자에 결합되고 헤 테로사이클 및 헤테로아릴은, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -C(O)OR1, -OR1 및 -N(Rw)(R1)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    Rb, Rd, Rx, Ry, Rza, Rzb, Rw, Re, Rg, Rh, Rk, Rm, Rn, Rq 및 R1은, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
    Rc 및 R2는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고;
    Rf는, 다수로 존재하는 경우에도, 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OH, -O(알킬) 또는 -O(할로알킬)이다.
    [화학식 a]
    Figure 112009038762896-PCT00023
    상기 화학식 a에서,
    Va는 C(R4)이고, Vb는 N 또는 C(R5)이고, Vc는 N이거나;
    Va는 N이고, Vb는 C(R5)이고, Vc는 N 또는 C(R6)이고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, -CN, -ORb, -SRb, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -N(Rb)(Rd) 또는 헤테로사이클이고,
    R5는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -CN, -ORb, -SRb, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클이거나;
    R4 및 R5는, 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 알킬, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb 및 할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 추가로 치환되는 페닐 환을 형성하고;
    R7은 수소, 알킬, 할로겐, -CN 또는 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2 또는 C(O)-X2인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고, Q가 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고;
    Q가 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 페닐이고;
    A가, Ra로 나타내는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 페닐이고;
    r 및 s가 2인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고;
    Q가 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 페닐이고;
    r 및 s가 2이고;
    A가, Ra로 나타내는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  6. 제1항에 있어서,
    X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고;
    Q가 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 페닐이고;
    r 및 s가 2이고;
    A가 화학식 a인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  7. 제1항에 있어서,
    X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고;
    Q가 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    r 및 s가 2이고;
    A가, Ra로 나타내는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 페닐인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  8. 제1항에 있어서,
    X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고;
    Q가 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    r 및 s가 2이고;
    A가, Ra로 나타내는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 추가로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  9. 제1항에 있어서,
    X가 -(CRkRm)u-C(O)-X2이고;
    Q가 1개, 2개 또는 3개의 T에 의해 임의로 추가로 치환된 모노사이클릭 헤테 로아릴이고;
    r 및 s가 2이고;
    A가 화학식 a인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  10. 제1항에 있어서,
    트랜스 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-하이드록시에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-옥소에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 [4-(4-{3-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 {4-[4-(3-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 {4-[4-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메톡시}-4-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 {4-[4-(4-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-3-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(사이클로헥실메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실) 아세트산;
    트랜스 {4-[4-(3-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 {4-[4-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메톡시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(3-페녹시프로폭시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(4-페녹시부톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 {4-[4-(3-{[2-(디플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(사이클로펜틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(사이클로부틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(사이클로헥실옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페 닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-옥소에톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세테이트;
    트랜스 (4-{4-[5-(사이클로부틸메톡시)-1-(사이클로부틸메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(벤질옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 {4-[4-(3-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 [4-(4-{3-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 {4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트이소옥사트랜스 [4-(4-{5-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메톡시]-1-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)메틸]-1H-피라졸-3-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 N-메틸-N-[(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]글리신;
    트랜스 (4-{4-[3-(사이클로부틸옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아 세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(사이클로프로필메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 2-(4-{4-[3-(사이클로헥실메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)-N-하이드록시아세트아미드;
    트랜스 (4-{4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[4-브로모-3-(사이클로부틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 N-하이드록시-2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트아미드;
    트랜스 N-(메틸설포닐)-2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트아미드;
    트랜스 1-({4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세틸)-L-프롤린;
    트랜스 {4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 (4-{4-[4-브로모-3-(사이클로프로필메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 에틸 [4-(4-{3-[2-(1-아다만틸)-2-하이드록시에톡시]-1H-피라졸-5- 일}페닐)사이클로헥실]아세테이트;
    트랜스 메틸 N-메틸-N-[(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]글리시네이트;
    트랜스 [4-(4-{3-[(6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일)메톡시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 N-2H-테트라아졸-5-일-2-(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트아미드;
    트랜스 메틸 {4-[4-(3-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세테이트;
    트랜스 에틸 5-{4-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실]페닐}-1H-피라졸-3-카복실레이트;
    트랜스 [4-(4-{3-[(2-하이드록시사이클로헥실)옥시]-1H-피라졸-5-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 {4-[4-(3-하이드록시-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 메틸 (4-{4-[3-(사이클로헥실옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 [4-(4-{2-[(3-메톡시페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 에틸 (4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 2-메틸-N-[(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]알라닌;
    트랜스 {4-[4-(4-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 (4-{4-[4-브로모-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 {4-[4-(2-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 [4-(4-{2-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 메틸 (4-{4-[3-(사이클로펜틸메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 에틸 {4-[4-(3-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메톡시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세테이트;
    트랜스 [4-(4-{2-[(2-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 (4-{4-[1,2-비스(사이클로부틸메틸)-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 {4-[4-(2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)페 닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 메틸 (4-{4-[3-(사이클로펜틸옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 에틸 (4-{4-[3-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 메틸 1-({4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세틸)-L-프롤리네이트;
    트랜스 [4-(4-{2-[(2-메틸페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 [4-(4-{2-[(4-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 [4-(4-{2-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 에틸 (4-{4-[3-(피리딘-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 에틸 (4-{4-[3-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 (4-{4-[3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 에틸 (4-{4-[2-(포르밀아미노)-1,3-옥사졸-4-일]페닐}사이클로헥실) 아세테이트;
    트랜스 1-({4-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]사이클로헥실}아세틸)-L-프롤린아미드;
    트랜스 에틸 (4-{4-[3-(사이클로헥실메톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세테이트;
    트랜스 3급-부틸 2-메틸-N-[(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]페닐}사이클로헥실)아세틸]알라니네이트;
    트랜스 (4-{4-[2-(포르밀아미노)-1,3-옥사졸-4-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 [4-(4-{2-[(2-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}페닐)사이클로헥실]아세트산;
    트랜스 에틸 {4-[4-(4-브로모-3-{[(2R)-3-하이드록시-2-메틸프로필]옥시}-1H-피라졸-5-일)페닐]사이클로헥실}아세테이트;
    [4-(4'-하이드록시-1,1'-비페닐-4-일)사이클로헥실]아세트산;
    (4-{4'-[({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)아미노]-1,1'-비페닐-4-일}사이클로헥실)아세트산;
    [4-(4-피라진-2-일페닐)사이클로헥실]아세트산;
    (4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    3-(4-{4-[5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]페닐}사이클로헥실)프로판 산;
    2-{4-[4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐]사이클로헥실}프로판산;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노-3-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    {4-[4-(7-아미노-5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 (4-{4-[7-아미노-2-(메틸티오)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-티엔-2-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 에틸 {4-[4-(5-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세테이트;
    트랜스 (4-{4-[7-아미노-2-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일]페닐}사이클로헥실)아세트산;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노-2-하이드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 2-{4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}-N-메틸아세트아미드;
    트랜스 2-{4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트아미드;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    {4-[5-(5-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 {4-[4-(7-아미노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}아세트산;
    트랜스 3-({4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온; 및
    트랜스 5-({4-[4-(7-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐]사이클로헥실}메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
  11. 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세라이드, 대사 증후군, 비-알코 올성 지방간염 및 비-알코올성 지방간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세라이드, 대사 증후군, 비-알코올성 지방간염 및 비-알코올성 지방간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 페노피브레이트(fenofibrate), 리모나반트(rimonabant), 시부트라민(sibutramine), 오를리스타트(orlistat), 니코틴산 및 스타틴(statin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제와 공동-투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 페노피브레이트, 리모나반트, 시부트라민, 오를리스타트, 스타틴 및 니코틴산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세라이드, 대사 증후군, 비-알코올성 지방간염 및 비-알코올성 지방간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 제13항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세라이드, 대사 증후군, 비-알코올성 지방간염 및 비-알코올성 지방간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
  16. 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세라이드, 대사 증후군, 비-알코올성 지방간염 및 비-알코올성 지방간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상자에게, 제14항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병, 비만, 상승된 혈장 트리글리세라이드, 대사 증후군, 비-알코올성 지방간염 및 비-알코올성 지방간 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애의 치료 방법.
  17. 화학식 Ib의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
    [화학식 Ib]
    Figure 112009038762896-PCT00024
    상기 화학식 Ib에서,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고; A, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  18. 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 전구약물의 염 또는 이들의 배합물.
    [화학식 IIa]
    Figure 112009038762896-PCT00025
    상기 화학식 IIa에서,
    p는 0, 1, 2 또는 3이고; Va, Vb, Vc, R7, T, Rx, Ry, Rza, Rzb 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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