MX2007013049A - Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad.

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MX2007013049A
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Gan Wang
Philip Coish
Roger Smith
Ann-Marie Campbell
Manoj Patel
Georgiy Bondar
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Bayer Pharmaceuticals Corp
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Abstract

La invencion se refiere a ciertos compuestos de acidos aril alquilicos, composiciones, y metodos para el tratamiento o prevencion de la obesidad y padecimientos relacionados.

Description

PREPARACIÓN Y USO DE DERIVADOS DE ARIL ALQUIL ACIDO PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Estados Unidos Acta N° 60/673,149; presentada el 19 de Abril 19 de 2005, los contenidos de la cual se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención hace referencia a ciertos compuestos del ácido aril alquilo, composiciones, y métodos para tratar o prevenir la obesidad y enfermedades relacionadas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad, que es un exceso de la grasa corporal relativa a la masa corporal magra, es una enfermedad crónica sumamente frecuente en la sociedad moderna. Está asociada no únicamente con un estigma social, sino que también con una disminución en la esperanza de vida y con numerosos problemas médicos, que incluyen desarrollo psicológico adverso, enfermedades arterio-coronarias, hipertensión, apoplejía, diabetes, hiperlipidemia, y algunos cánceres {ver, por ej., Nishina, et al., Metab. 43:554-558, 1994; Grundy and Barnett, Dis. Mon. 36:641-731 , 1990; Rissanen, et al., British Medical Journal, 301 :835-837, 1990). La obesidad continúa siendo un problema, y su tratamiento se ha limitado.
Existe, por lo tanto, una necesidad por desarrollar compuestos farmacéuticos y regímenes de tratamiento efectivos para el alivio de la obesidad. Una característica específica de la obesidad es un aumento en la masa de tejido adiposo blanco (WAT) que se debe principalmente a la acumulación de triacilglicerol. Este aumento en la masa WAT es un factor contribuyente clave de las complicaciones asociadas con la obesidad. Las diacilglicerol O-aciltransferasas (DGATs, EC 2.3.1.2) son enzimas de unión a membrana que catalizan la etapa terminal de biosíntesis de triacilglicerol. Se han caracterizado dos enzimas que muestran actividad DGAT: DGAT-1 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1 ) {ver, por ej., Patente de Estados Unidos N° 6100077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) y DGAT-2 (díacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). La DGAT-1 y DGAT-2 no exhiben identidad de secuencia de proteína significativa. En gran medida, los ratones con deficiencia de DGAT-1 no se vuelven obesos cuando se someten a una dieta alta en grasas en contraste con los otros miembros del grupo de tipo salvaje (Smíth, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000). Los ratones con deficiencia de DGAT-1 muestran niveles reducidos de glucosa en plasma postprandíal y exhiben un aumento en el consumo de energía, pero tienen niveles normales de triglicéridos en suero (Smith, et al., 2000), posiblemente debido a la actividad preservada de DGAT-2. Ya que la DGAT-1 se expresa en el intestino y tejido adiposo (Cases, et al., 1998), existen al menos dos mecanismos posibles para explicar la resistencia de ratones con deficiencia de DGAT-1 a la obesidad inducida por dieta. En primer lugar, la abolición de la actividad de DGAT-1 en el intestino puede bloquear la reformación y exportación de triacilglicerol de las células intestinales en la circulación vía partículas de quilomícrones. En segundo lugar, la eliminación de la actividad de DGAT-1 en el adipocito puede disminuir la deposición de triacilglicerol en WAT. El fenotipo del ratón con deficiencia de DGAT-1 , junto con los resultados de nuestros estudios con inhibidores de DGAT-1 en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO), indican que un inhibidor de DGAT-1 tiene utilidad para el tratamiento de la obesidad y complicaciones relacionadas con la obesidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención hace referencia a derivados de aril alquil ácido, y sales farmacéuticos y esteres de los mismos, que tienen utilidad en la inhibición de DGAT-1 (diacilglicerol O-acíltransferasa de tipo 1 ) y en el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas. Una realización de la invención es un compuesto de Fórmula (I) ) donde R2 y R3 son ambos hidrógeno, y R1 es hidrógeno, alquilo (C-?-C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C2-C6), fenoxi-alquilo (C2-C6), 1 -metil-1 H-indol-3-ilo, bis[alquil (Ci-C6)]amino-alquilo (C2-C6), 1-piperidinil-alquilo (C2-C6), 1-pirrolidinil-alquilo (C2-Cd), o 1-morfolinil-alquílo (C2-Cd); o R1 es R6(CH )m, donde m es 0 a 3, y R6 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hídroxí, alquilo (d-C6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano, o nitro; o R6 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), trifluorometilo, ciano, o nitro; o R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son idénticos y se seleccionan cada uno de alquilo (C C6); o R3 es hidrógeno, y R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a cinco miembros, o forman un anillo de seis miembros representado por donde W es CH2, C(CH3)2, O, NH, N(CH3), S, o SO2; o R1 es hidrógeno, y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, hidroxí, halo, alquilo (C-pCe), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, y ciano; Q es R7-C(O)-, donde R7 es alquilo (C-I-CT) sustituido en forma opcional con uno o más hídroxi, alcoxi (C-pCß), bis[alquíl (C-?-C6)amino, o fluoro; o R7 es R8(CH2)n, donde n es 0 a 3, y R8 es fenílo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometílo, ciano, o nitro; o R8 es 2-píridinílo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), trifluorometilo, ciano, o nitro; o R7 es R10C(R9)2, dondee R9 es metilo o etilo, o C(R9)2 es un anillo 1 ,1-ciclopropilo, 1 ,1-ciclobutílo, 1 ,1 -ciclopentilo, o 1 ,1-ciclohexilo; R10 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxí, alquilo (C-?-C6), alcoxi (Ci-Cß), trifluorometilo, ciano, o nitro; o R10 es 2-pirídinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (C-?-C6), alcoxi (C-i-Ce), trifluorometilo, ciano, o nitro; o R7 es un grupo de un fragmento seleccionado de donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hídroxí, alquilo (CrC6), alcoxi (C C6), trifluorometilo, ciano, y nitro; o Q es R13-N(R12)-C(O)-, donde R12 es hidrógeno o alquilo (C C6), y R13 es alquilo (C?-C6) sustituido en forma opcional con uno o más hídroxí, alcoxi (CrC6), bis[alquil (C?-C6)amino, o fluoro; o R13 es R14(CH2)P, donde p es 0 a 3, y R14 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hídroxi, alquilo (CrCß), alcoxi (CrCe), trifluorometílo, ciano, o nitro; o R14 es 2-piridinilo, 3-píridinilo, o 4-píridinilo, cada uno sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano, o nitro; o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un fragmento de un anillo, seleccionado de donde L es O, C(O), o un enlace; R15 es alquilo (C C6); o R15 es R17(CH2)q, donde q es 0 a 1 , y R17 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxí, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometílo, ciano, o nitro; o R17 es 2-pirídinílo, 3-píridinilo, o 4-piridinilo, cada uno sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (C C6), alcoxi (CrC6), trifluorometílo, cíano, o nitro; R16 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrCß), trifluorometilo, ciano, y nitro; o Q es R18-S(O)2-, donde R18 es alquilo (C C6) o bencilo; o R 8 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hídroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrCß), trifluorometílo, ciano, o nitro; A es OH, o NHS(O)2-R19 donde R19 es alquilo (C1-C6), trifluorometilo, bencilo; o R19 es R20(CH2)t, donde t es 0 o 1 , y R20 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hídroxi, alquilo (CrCß), alcoxí (CrC6), trifluorometilo, ciano, o nitro; o R19 es un grupo de un fragmento seleccionado de V, Y, y Z son todos carbono, o V e Y son carbono y Z es nitrógeno, o V y Z son carbono e Y es nitrógeno, o Z es carbono y V e Y son ambos nitrógeno; y sales aceptables para uso farmacéutico y esteres de los mismos, con la salvedad que la Fórmula (I) no es ácido 4-[4'-(acetilamino)-3'- bromobifenil-4-il]-4-oxobutanoico, ácido 4-[4'-(acetilamino)bifen¡l-4-il]-4-oxo-2-(2- feniletil)butanoico, ácido 4-{4'-[(3,3-dimetilbutano¡l)am¡no]b¡fenil-4-il}-4-oxo-2-(2- feniletil)butanoico, o ácido 4-oxo-4-[4,-(pentanoilamino)bífenil-4-íl]-2-(2-feniletil)butanoico. Pueden hallarse ejemplos de la invención en los Ejemplos descriptos a continuación y en las Tablas. Los compuestos descriptos en los Ejemplos pretenden ser representativos de la invención, y se comprenderá que el alcance de la invención no está limitado por el alcance de los ejemplos. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que la invención puede practicarse con variaciones en las estructuras, materiales, composiciones y métodos revelados, y que tales variaciones se consideran dentro del ámbito de la invención. Los términos identificados con anterioridad tienen los siguientes significados a través de la presente: El término "halógeno" significa F, Br, Cl, e I. Los términos "alquilo (CrC6)" y "alquilo (C2-Ce)" significan un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, respectivamente. El grupo hidrocarbonado puede también incluir un radical alquilo cíclico como parte del grupo alquilo. Tales grupos incluyen, pero sin limitación, grupos metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropílo, butilo, isobutilo, pentilo, hexílo, ciclopropilo, ciciohexilo, ciclopropil-metilo, y ciclopentil- metilo. El término"alcox¡ (CrCe)" significa un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, uniéndose tal grupo a un átomo de oxígeno. El átomo de oxígeno es el átomo a través del cual se une el sustituyente de alcoxi al resto de la molécula. El grupo hidrocarbonado puede también incluírun radical alquilo cíclicocomo parte del grupo alquilo. Tales grupos incluyen, pero sin limitación, metoxí, etoxi, n-propoxi, isopropoxí, n-butoxi, n-hexiloxi, 3,3-dimetilpropoxi, ciclopropoxi, ciclopropilmetoxí, ciclopentiloxi, y similares. El término"sustituido en forma opcional" que el resto así modificado puede tener desde ninguno hasta el número más elevado de sustituyentes indicado. Cada sustituyente puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en el resto modificado siempre que el reemplazo sea químicamente posible y químicamente estable. Cuando hay dos o más sustituyentes sobre cualquier resto, cada sustituyente se selecciona en forma independiente de cualquier otro sustituyente y puede, por consiguiente, ser igual o diferente. Cuando se describe la sustitución de cualquier resto, éste puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden ubicarse en cualquier posición disponible sobre el resto. Cuando hay dos o más sustituyentes sobre cualquier resto, cada término debe definirse en forma independiente de cualquier otro término en cada aparición. Las sales representativas de los compuestos de Fórmula (I) incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición con ácido incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bisulfato, butirato, citrato, camforato, camforsulfonato, cinnamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecílsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhídrato, 2-hidroxietansulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectínato, persulfato, 3-fenílpropionato, picrato, pivalato, propionato, succínato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Las sales básicas incluyen sales de metal alcalino tales como las sales de potasio y sodio, sales de metal térreo-alcalino tales como las sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y ?/-metil-D-glucamina. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferiores tales como cloruros, bromuros e yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetílo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena extensa tales como cloruros, bromuros e yoduros de decilo, laurilo, mirístilo y estrearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los esteres en la presente invención son derivados de éster no tóxicos, aceptables para uso farmaceuta de los compuestos de Fórmula (I). Esto incluye, por ejemplo, derivados de éster de compuestos que contienen hidroxi de Fórmula (I) preparados con ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico, y glucónico. Esto también incluye, por ejemplo, derivados de éster de compuestos que contienen ácido carboxílico de Fórmula (I) preparados con alcoholes aceptables para uso farmacéutico. Los alcoholes aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero sin limitación, metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metilpropanol, 2-metoxietanol, 2-(dimetilamino)etanol, 2- (dietilamino)etanol, 2-(1-piperidin¡l)etanol, 2-(1-morfolinil)etanol, ácido hidroxíacétíco, N,N-dimetílglícolamida, hidroxiacetona ,y similares. Los compuestos de Fórmula (I) que tiene grupos de ácido carboxílico pueden esterificarse mediante una variedad de procedimientos convencionales bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Aquellos con experiencia en la técnica sabrán rápidamente como desarrollar con éxito estos y otros métodos de esterifícación. Los grupos sensitivos o reactivos sobre los compuestos de Fórmula (I) pueden requerir protección durante cualquiera de los métodos anteriores para formar esteres, y los grupos de protección pueden agregarse y quitarse mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden estar presentes en la forma de isómeros, mediante la naturaleza de centros asimétricos o mediante rotación restringida. Cualquier isomer puede estar presente donde cada uno de cualquier centro asimétrico está en la configuración (/?), (S), o racémica {R,S). También se apreciará que cuando están presentes dos o más centros asimétricos en los compuestos de la invención, varios diastereómeros y enantiómeros de las estructuras ejemplificadas serán a menudo posibles, y que diastereómeros puros y enantiómeros puros representan realizaciones preferidas. Los estereoisómeros puros, diastereómeros puros, enantiómeros puros, y mezclas de los mismos, se pretenden dentro del alcance de la invención. Todos los isómeros, ya sean separados, puros, parcialmente puros, o en mezcla racémica, de los compuestos de esta invención se encuentran dentro del alcance de esta invención. La purificación de tales isómeros y la separación de tales mezclas isoméricas pueden lograrse mediante técnicas estándares conocidas en la técnica. Pueden estar presentes isómeros geométricos por su naturaleza de sustituyentes alrededor de un doble enlace o un anillo en forma cis (= Z-) o trans (= E-), y ambas formas isoméricas se encuentran dentro del alcance de la invención. El proceso particular a utilizarse en la preparación de los compuestos de esta invención depende del compuesto específico deseado. Tales factores como la selección de los restos específicos y los sustituyentes específicos sobre los varios restos, juegan un rol en la vía a seguirse en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores son fácilmente reconocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
Para la síntesis de cualquier compuesto particular, aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que puede requerirse el uso de grupos de protección para la síntesis de compuestos que contienen ciertos sustituyentes. Puede hallarse una descripción de grupos de protección apropiados y métodos apropiados para agregar y quitar tales grupos, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991. En los esquemas de reacción a continuación, aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que los reactivos y solventes realmente utilizados pueden seleccionarse de entre varios reactivos y solventes bien conocidos en la técnica por ser equivalentes efectivos. Cuando se muestran reactivos o solventes específicos en un esquema de reacción, por lo tanto, se muestran como exemplos ilustrativos de condiciones deseables para la ejecución de aquel esquema de reacción particular. Las abreviaturas no identificadas en el texto adjunto se enumeran a continuación en esta revelación bajo el título "Abreviaturas y Acrónimos." Otro objecto de esta invención es proveer métodos para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos pueden prepararse con materiales fácilmente disponibles mediante los métodos esbozados en los esquemas de reacción y Ejemplos a continuación, y mediante obvias modificaciones a los mismos.
Preparación General de Compuestos de la Invención La preparación de los compuestos de la presente invención que tienen la Fórmula (I), puede lograrse mediante los métodos generales mostrados a continuación en los Esquemas de Reacción 1 a 9. En el Esquema de Reacción 1 , una reacción de acoplamiento del compuesto de Fórmula (II) con un ácido borónico o éster borónico de Fórmula (lll), en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCI2(dppf), da el intermediario de Fórmula (V). La reducción del grupo nitro en el compuesto de Fórmula (V) puede lograrse mediante métodos estándares tales como hierro/ácido acético para dar el compuesto de amino correspondiente de Fórmula (VI). Una vía alternativa a los compuestos de Fórmula (VI) es llevar a cabo una reacción de acoplamiento catalizada por paladio del compuesto de Fórmula (II) con el ácido borónico o éster borónico de Fórmula (IV) opcionalmente protegido con amino, seguido por desprotección, si es necesaria, para dar el compuesto de Fórmula (VI). Los reactivos de nitro o aminoácido borónico/ester borónico (lll) y (IV), respectivamente, están comercíalmente disponibles o pueden prepararse a partir de los halonitrobencenos correspondientes fácilmente disponibles mediante métodos bien conocidos en la técnica. Esquema de Reacción 1 R = H o alquilo X = Cl, Br , 0 I R" = H o alquilo , y dos R" pueden formar un anillo PG = un grupo de protección opcional Se muestra en el Esquema de Reacción 2 un enfoque alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula (VI), que es útil cuando los ácidos borónícos o esteres borónícos de Fórmulas (lll) y (IV) no son fácilmente accesibles. La preparación del éster borónico de Fórmula (Vil) a partir del compuesto correspondiente de Fórmula (II) se logra mediante la reacción de (II) con un reactivo de éster borónico tal como pinnacolborano (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano) para dar el intermediario de Fórmula (Vil). Este reactivo de éster borónico de Fórmula (Vil) puede luego acoplarse con el compuesto opcionalmente protegido de Fórmula (VIII), en presencia de un catalizador de paladio y una base tal como carbonato de potasio, para dar el intermediario de Fórmula (VI). Esquema de Reacción 2 R = H o alquilo X = CI. Br. o I R" = H o alquilo, y dos R" pueden formar un anillo PG = un grupo de protección opcional Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse mediante una variedad de métodos descriptos en la literatura, tal como en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0224997 y Patente de Estados Unidos N° 5789434. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (II) donde R2 y R3 son ambos hidrógeno pueden prepararse de acuerdo a lo mostrado en el Esquema de Reacción 3, medíante la alquilación de un éster malónico sustituido de Fórmula (IX) con el bromuro de fenacilo de Fórmula (X), en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio, para dar el intermediario de Fórmula (XI). La hidrólisis y descarboxilación de (XI) da el compuesto de Fórmula (lia) [(II) donde R2 y R3 son ambos H]. Esquema de Reacción 3 ón ecesaria donde R2 y R3 son ambos H ] Los compuetos de Fórmula (II) pueden también prepararse a partir de un anhídrido de Fórmula (Xll) fácilmente disponible o un cloruro de ácido-éster de Fórmula (XIII) mediante reacción de acílación Friedel-Crafts como se muestra en el Esquema de Reacción 4.
Esquema de Reacción 4 si es necesaria (Xll) (XIII) (II) Los intermediarios de Fórmula (XIII) están comercialmente disponibles o pueden prepararse en un modo sencillo a partir de precursores fácilmente disponibles. Se muestra en el Esquema de Reacción 5 un método general para la preparación de la Fórmula (Xllla) [(XIII) donde R3 es H]. La esterificación de un ácido carboxílico sustituido de Fórmula (XV) da un éster sustituido de Fórmula (XVI); la alquilación del éster con bromoacetato de í-butilo da el díéster de Fórmula (XVII). La eliminación selectiva del grupo í-butilo bajo condiciones acídícas da el monoéster monoácido de Fórmula (XVlll) que puede convertirse mediante métodos estándares (por ej., SOCI2) en el éster-cloruro de ácido de Fórmula (Xllla).
Esquema de Reacción 5 (XVll l) (Xllla) [ (X III) donde R3 = H Se resume en el Esquema de Reacción 6 un método para la preparación de compuestos de Fórmula (II) donde R1 es hidrógeno, y R2 y R3 y los dos átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo. Este Esquema de Reacción ilustra un método general para obtener compuestos de Fórmula (II) donde son posibles estereoisómeros, y específicamente muestra la preparación de diastereómeros {R,R) de Fórmula (lid) y Fórmula (Me). En el Esquema de Reacción 6, el anhídrido de Fórmula (Xllb) [Fórmula (Xll) donde R1 es hidrógeno, y R2 y R3 y los dos átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo] se convierte en dos pasos en el compuesto de Fórmula (Xlllb). Se continúa el método del Esquema de Reacción 4 para preparar el compuesto de Fórmula (llb) from (Xlllb). El compuesto de Fórmula (llb) puede convertirse en el compuesto de Fórmula (lie) mediante hidrólisis básica. Si se desea, puede resolverse (lie) en sus antípodas ópticas medíante métodos estándares, por ejemplo, vía cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con una base ópticamente activa tal como {R)~ o (S)-l-feniletilamina, y liberando el compuesto ópticamente purificado mediante acidificación de la sal. Así, el compuesto de Fórmula (lid) puede prepararse y convertirse en el éster correspondiente de Fórmula (He). Esquema de Reacción 6 ((R,R)- trans) ((R,R)- trans) (lid) (He) [Fórmula (llb)-(lle) representan la Fórmula (II) donde R1 = H, y R2 y R3 y los dos carbonos a los cuales están unidos forman un anillo El anillo se sustituye en forma opcional mediante hasta dos grupos R8, y n es 1 , 2, 3 o Debe comprenderse que los intermediarios de las Fórmulas (llb) a (lie) pueden llevarse en forma invídual a los compuestos de Fórmula (I) correspondientes mediante los métodos esbozados en la presente, permitiendo así la preparación de diferentes compuestos diastereoméricos de Fórmula (I). Otros compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica y mediante los métodos descriptos en la presente, por ejemplo, utilizando compuestos (preparados de acuerdo a lo descripto en Jun, et al., Bull. Korean Chem. Soc. 9:206-209, 1988); 2 {ver, por ej., los métodos descriptos en la Patente de Estados Unidos N° 6562828); 3 y 4 {ver, por ej., los métodos descriptos en Carlon, et al., Org. Prep. Proc. Int. 9:94-96, 1977; Patente de Estados Unidos N° 3256277; Bushweller, et al.,. J. Org. Chem. 54:2404-2409, 1989).
Además, pueden prepararse compuestos de Fórmula (II) medíante la aplicación de otros métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, para preparar los siguientes compuestos específicos de Fórmula (II), designados 5 a 8, pueden emplearse los siguientes métodos: 5 {ver, por ej., WO 9615096 y la Patente de Estados Unidos N° 5789434); 6 {ver, por ej., los métodos descriptos en WO 9717317); 7 {ver, por ej., los métodos descriptos en por van der Mey, et al., J. Med. Chem. 44:2511-2522, 2001 ; Gaare, et al., Acta Chem. Scand. 51 :1229-1233, 1997; Kuchar, et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 51 :2617-25, 1986); y 8 {ver, por ej., los métodos descriptos por Kawamatsu, et al., Arzneim. Forsch. 30:454-459, 1980; Bajaj, et al., J. Indian Chem. Soc. 52:1076-1078, 1975). t t Luego, el compuesto de Fórmula (VI) preparado de acuerdo a lo descripto con anterioridad se convierte en un compuesto de Fórmula (I) mediante uno de los métodos descriptos en el Esquema de Reacción 7. Por ejemplo, se deja reaccionar un compuesto de Fórmula (VI) con un cloruro o fluoruro del ácido carboxílíco, o con un ácido carboxílico más un reactivo de acoplamiento tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, para formar la amina del ácido carboxílico correspondiente, y luego puede hídrolizarse el grupo éster -COOR bajo condiciones de hidrólisis de éster estándares para dar un compuesto de Fórmula (la) [(I) donde Q es R7-C(O)- y A es OH]. Alternativamente, se deja reaccionar el compuesto de Fórmula (VI) con un derivado de isocíanato, R13-N=C=O para formar el derivado de urea correspondiente, y luego puede hidrolizarse el grupo éster -COOR bajo condiciones de hidrólisis de éster estándares para dar un compuesto de Fórmula (Ib) [(I) donde Q es R 3-NH-CO-y A es OH]. Pueden aplicarse otros métodos estándares para la formación de ureas, tales como la reacción de una amina R13-NH2 con carbonildümidazol para formar un intermediario de ?/-acil ¡midazol, que luego se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula (VI) y luego se hidroliza el grupo éster para dar un compuesto de Fórmula (Ib) [(I) donde Q es R13-NH-CO- y A es OH].
Esquema de Reacción 7 [(I , donde A = OH, Q = R13NHCO] [(I), donde A = OH, [p , donde A = O H, Q = R18 S(0)2] También, puede hacerse reaccionar el compuesto de Fórmula (VI) con fosgeno o un sustituto tal como trifosgeno para formar un intermediario de isocianato, que luego se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria (R12R13NH) para formar el derivado de urea correspondiente. Luego puede hidrolizarse el grupo éster -COOR bajo condiciones de hidrólisis de éster estándares para dar un compuesto de Fórmula (le) [(I) donde Q es R13-N(R12)-CO- y A es OH]. Además, puede hacerse reaccionar un compuesto de Fórmula (VI) con un cloruro de sulfonilo (R18SO2CI) para formar el derivado de sulfonamida correspondiente, y luego puede hidrolizarse el grupo éster -COOR bajo condiciones de hidrólisis de éster estándares para dar un compuesto de Fórmula (Id) [(I) donde Q es R18-S(O)2- y A es OH]. Pueden prepararse compuestos adicionales de Fórmula (I) mediante el método descripto en el Esquema de Reacción 8. En este enfoque, el intermediario de éster de malonato de Fórmula (XXIII) se prepara primero mediante métodos análogos a aquellos descriptos con anterioridad. Luego, este diéster se trata con una base fuerte tal como hídruro de sodio, seguido por un agente alquilante tal como un yoduro de alquilo o tosílato de alquilo, para dar un intermediario que se hidrolíza y descarboxila utilizando condiciones estándares para dar el compuesto de Fórmula (le) [(I) donde R2 y R3 son ambos hidrógeno y A es OH).
Esquema de Reacción 8 ] R = alquilo o bencilo X = Cl , Br. o I R" = H o alquilo , y dos R" pueden formar un anillo Pueden prepararse compuestos de Fórmula (I) donde A es-NHS(O)2-R19 mediante tratamiento de un compuesto de Fórmula (I) donde A es OH con una alquil o aril sulfonamida, en combinación con un reactivo de acoplamiento tal como N,N'-dicíclohexilcarbodiimída, más una base tal como 4-(dimetilamino)piridina. Esta metodología se describe en el Esquema de Reacción 9.
Esquema de Reacción 9 (I) , donde A = OH (I) , donde A = NHS(0)2R 19 Pueden hallarse ejemplos de la invención en los Ejemplos descriptos a continuación y en las Tablas. Los compuestos descriptos en los Ejemplos son representativos de la invención, y se comprenderá que el alcance de la invención no está limitado por el alcance de los ejemplos. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que la invención puede practicarse con variaciones en las estructuras, materiales, composiciones y métodos revelados, y que tales variaciones se encuentran dentro del ámbito de la invención.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Información General Espectros de Masa Los espectros de masa de ionización química (CI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A equipado con un Cromatógrafo de Gas Hewlett Packard 5890 con una columna J & W DB-5 (recubrimiento 0,25 uM; 30 m x 0.25 mm). La fuente de ion se mantuvo a 250°C y los espectros se escanearon de 50-800 amu a 2 seg. por escaneo.
Los datos de los espectros de masa de cromatografía líquida— electroaspersión (LC-MS) se obtuvieron mediante la utilización de uno de los siguientes dos métodos. En los Ejemplos y Tablas provistas a continuación, los datos de LC-MS se dan con tiempos de retención HPLC (tiempo de ret.). Excepto donde se indica lo contrario, se utilizó el Método 1. Método 1 : HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable ajustado a 254 nm, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120A), y un espectrómetro de masas de trampa de ¡ones Finnígan LCQ con ionización por electroaspersión. Los espectros se escanearon de 120-1200 amu utilizando un tiempo de ion variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitríle 2% en agua con TFA 0,02%, y B: agua 2% en acetonitrilo con TFA 0,018%. Se utilizó elución de gradiente de B10% a B 95% durante 3,5 minutos a una velocidad de flujo de 1 ,0 ml/min con una retención inicial de 0,5 minutos y una retención final de 0,5 minutos a B 95%. El tiempo de ejecución total fue de 6,5 minutos. Método 2: Sistema de HPLC Gílson equipado con dos bombas Gilson 306, un Automezclador Gilson 215, un detector de red de diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23mm, 120 A), y un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Micromass LCZ con ionización por electroaspersión z-spray. Los espectros se escanearon de 120-800 amu durante 1 ,5 segundos. Los datos de ELSD (Detector de Dispersión de Luz Evaporativa) también se adquirieron como un canal análogo. Los eluyentes fueron A: acetonitrile en agua 2% con TFA 0,02%, y B: agua en acetonitrilo 2% con TFA 0,018%. Se utilizó elución de gradiente de B 10% a B 90% durante 3,5 minutos a una velocidad de flujo de 1 ,5 ml/min con una retención inicial de 0,5 minutos y una retención final de 0,5 minutos a B% 90%. El tiempo de ejecución total fue de 4,8 minutes. Se utilizó una válvula de encendido extra para el encendido y regeneración de la columna. Espectro de RMN Se llevó a cabo espectroscopia de RMN unidimensional de rutina en espectrómetros Varian Mercury-plus 300 MHz o 400 MHz. Las muestras se disolvieron en solventes deuterados obtenidos de Cambridge Isotope Labs, y se transfirieron a tubos de RMN de 5 mm ID Wilmad. Los espectros se adquirieron a 19,85°C (293°K). Los cambios químicos se registraron en la escala ppm y fueron referidos a las señales de solvente apropiadas, tales como 2,49 ppm para DMSO-af6, 1 ,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para CD2CI2, y 7,26 ppm para CDCI3 para un espectro de 1H; y 39,5 ppm para DMSO-d6, 1 ,3 ppm para CD3CN, 49,0 ppm para CD3OD, 53,8 ppm para CD2CI2 y 77,0 ppm para CDCI3 para espectros de 13C. Cromatografía Quiral Se llevó a cabo cromatografía quiral utilizando Pirkle Covalent (R,R) Whelk-O 2 10/100 de Regis Technologies como la fase estacionaria. La fase móvil consistió de A = Hexano (que contiene TFA 0,1%) y B = alcohol isopropílico (que contiene TFA 0,1 %). El gradiente usual fue B 10% a B 60% durante 25 minutos. En algunos casos, se utilizó un gradiente de B 10 a 90% o B 50 a 90%. La cuantificacíón y recolección de fracciones se basó en la detección UV a 330 nm (también a 280 nm). Las muestras típicamente se disolvieron en DMF antes de la inyección; para un proceso analítico, estas soluciones de muestra se diluyeron además con metanol. Para procesos analíticos, se utilizaron una columna 4,6 x 250 mm, velocidad de flujo = 1 ml/min, y HPLC analítica Shimadzu. Para un proceso preparativo, se utilizaron una columna 20 x 250 mm, velocidad de flujo = 25 ml/min, y HPLC Gilson HPLC, con una cantidad de muestra típica inyectada de 50 mg.
Abreviaturas y Acrónimos Cuando se utilizan las siguientes abreviaturas a través de la revelación, tienen el siguiente significado: CDCI3 cloroformo deuterado DCE dicloroetano DCM diclorometano DMF ?/,?/-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido DMSO-CÍ6 dimetílsulfóxido deuterado EtOAc acetato de etilo h horas GC-MS cromatografía de gas - espectrometría de masas HPLC cromatografía líquida de alta presión LC-MS cromatografía líquida - espectrometría de masas MeOH metanol mín minutos MS espectrometría de masas RMN resonancia magnética nuclear PdCI2(dppf) dicloropaladio (II) de 1 J'-bís(difenilfosfino)ferroceno] p.o. administrado oralmente PS-DIEA diisopropilaminometil poliestireno (adquirido de Argonaut Technologies, San Carlos, CA, USA) Fr factor de retención de TLC ta temperatura ambiente TR tiempo de retención TFA ácido trífluoroacético TFFH tetrametílfluoro-hexafluorofosfato de formamidinio (adquirido de Advanced Chemtech, Louisvílle, KY, USA) THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa delgada EJEMPLOS Eiemplo 1 Preparación de ácido 2-bencil-4-oxo-4-r4'-(pentanoilamino)-1,1'-bifenil-4-¡n-butanoico Paso 1. Preparación de 2-bencil-2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]malonato de dietilo El procedimiento se basó en un procedimiento descripto en la Patente de Estados Unidos N° 5789434. Se agregó hidruro de sodio (95%, 1 ,05 g, 44 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 500 ml con una entrada de argón, septo, y un embudo de adición, seguido por tetrahidrofurano anhidro (30 ml). Luego, la suspensión se enfrió a 0°C, y se agregó bencilmalonato de dietilo gota a gota (10,0 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 20 minutos. Se eliminó el baño de refrigeración, y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y luego se agitó durante 45 mín. Luego se agregó una solución de 2,4'-dibromoacetofenona (11 ,1 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a la mezcla agitada. La mezcla de reacción se agitó a ta bajo argón hasta el día siguiente, luego el vaso de reacción se enfrió en un baño de hielo mientras se agregaban cuidadosamente gota a gota 75 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 200 ml de diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico acuoso 10% (50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para dar 2-bencíl-2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]malonato de dietilo como un aceite rojo (16,8 g, 94,3%). Fr TLC= 0,85 (1 :4 acetato de etilo/hexano); TR LC-MS= 3,49 minutos (método 2), miz 447 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,79 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,19 (m, 3 H), 6,90 (m, 2 H), 4,21 (m, 4 H), 3,50 (s, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 1 ,22 (m, 6 H).
Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (37,6 ml, 37,6 mmol) a una solución de 2-bencíl-2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]malonato de dietilo (16,8 g, 37,6 mmol) en acetona (18,5 ml) y etanol (17,0 ml), y la solución resultante se calentó a 50°C durante 3 h. Luego se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se secó en alto vacío durantel h. Luego el residuo se redísolvió en dicloroetano (46 ml) y se calentó a 80°C durante 2,5 h. Luego la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2- bencil-4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoato de etilo como un aceite rojo (10,0 g, 71 ,5%). Fr TLC= 0,80 (acetato de etilo/hexano 1 :4); TR LC-MS= 3,37 minutos (método 2), miz 375 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,68 (d, 2 H), 7,50 (d, 2 H), 7,19 (m, 5 H), 4,05 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 2,80 (m, 2 H), 1 ,11 (t, 3 H).
Paso 3. Preparación de 2-bencil-4-(4'-nitro-1 ,1'-bifenil-4-il)-4-oxobutanoato de etilo.
Se desgasificó una mezcla de 2-bencil-4-(4-bromofenil)-4-oxobutanoato de etilo (3,75 g, 10,0 mmol), ácido 4-nitro-fenil boróníco (1 ,8 g, 11 mmol), y carbonato de sodio acuoso 2N (25 ml) en tolueno/dióxano (65 ml/20 ml) mediante un flujo de argón durante 20 minutos. Luego, se agregó [1 J'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio(ll) (complejo 1 :1 con diclorometano, 400 mg, 0,5 mmol), y esta mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró, y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para dar 2-bencil-4-(4'-nitro-1 J'-bifenil-4-il)-4- oxobutanoato de etilo como una goma negra (3,56 g, 85%), que se utilizó sin purificación en el próximo paso. Fr TLC= 0,30 (acetato de etilo/hexano 1 :5); TR LC- MS= 3,54 minutos (métodos 2), miz 418 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) D 8,25 (d, 2 H), 8,0 (d, 2 H), 7,68 (m, 4 H), 7,20 (m, 5 H), 4,05 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 2,80-2,90 (m, 2 H), 1 , 11 (t, 3 H). Paso 4. Preparación de 4-(4'-amino-1 ,V-bifenil-4-il)-2-bencil-4-oxobutanoato Se agregó polvo de hierro (5,0 g, 89 mmol) a una solución de 2-bencil-4-(4'-n¡tro-1 ,1'-bifenil-4-il)-4-oxobutanoato de etilo (3,87 g, 9,30 mmol) en etanol 85% (160 ml), seguido por ácido clorhídrico acuoso 2N (5,0 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Luego la mezcla se enfrió a ta, se filtró a través de un lecho de celite, y se extrajo con acetato de etilo. Luego la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 4-(4'-amíno-1 J'-bifenil-4-il)-2-bencil-4-oxobutanoato de etilo como un sólido marrón (3,0 g, 84%). Fr TLC= 0,50 (acetato de etilo/hexano 1 :4); TR LC-MS= 2,80 minutos (método 2), miz 388 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,90 (m, 2 H), 7,70-7,35 (m, 6 H), 7,30-7,20 (m, 3 H), 6,70 (m, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,10-2,80 (m, 3 H), 1 ,11 (t, 3 H). Paso 5. Preparación del ácido 2-benc¡l-4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bifenil-4-illbutanoico.
Se agregó PS-DIEA (43 mg, 0,16 mmol) a una solución de 4-(4'-amino-1 ,1'- bifenil-4-il)-2-bencil-4-oxobutanoato de etilo (30 mg, 0,078 mmol) y cloruro de valerilo (13,9 mg, 0,116 mmol) en diclorometano (1 ,0 ml), y la suspensión resultante se mezcló mediante agitación orbital a ta hasta el día siguiente. Luego la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se redisolvió en metanol/tetrahidrofurano 1 ml (1 :1 ), y se agregó una solución acuosa de hidróxído de sodio 1 N (0,3 ml). Esta mezcla de reacción se agitó a ta hasta el día siguiente, luego se agregó ácido clorhídrico acuoso 2N (0,2 ml), y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1 %). El producto ácido 2-bencil-4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)-1 ,1,-b¡fenil-4-il]butanoico se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 59%). TR LC-MS= 3,14 minutos (método 2), miz 444 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMF-d7) d 12,60 (s, 1 H), 10,10 (s, 1 H), 8,02 (d, 2H), 7,85 (m, 4 H), 7,75 (d, 2 H), 7,32 (m, 4 H), 7,10 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H), 1 ,62 (m, 2 H), 1 ,37 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H). Eiemplo 2 Preparación del ácido 4-oxo-4-f4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bifenil-4-¡n-2-(2-feniletiQbutanoico Paso 1. Preparación de 4-oxo-4-[4'-(pentanoylamino)-1 ,1'-bifenil-4-il1-2-(2-feniletiDbutanoato de etilo.
Se agregó poli-4-vinilpirídína (3,8 g, 34,6 mmol) a una solución de 4-(4'-amino- 1 J'-bifenil-4-íl)-4-oxo-2-(2-fenilet¡l)butanoato de etilo (4,63 g, 11 ,5 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) y cloruro de valerilo (1 ,67 g, 13,8 mmol) en diclorometano (70 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 3 h y luego se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para dar 4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)- 1 ,r-bifeníl-4-il]-2-(2-fen¡letil)butanoato de etilo (5,47 g, 97%). TR LC-MS= 3,83 min, iz 486.5 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0,91 (t, 3H), 1 ,23 (t, 3H), 1 ,33-1 ,41 (m, 2H), 1 ,68-1,75 (m, 2H), 1 ,82-2,01 (m, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,41-3,48 (m, 1 H), 4,10 (q, 2H), 7,15-7,24 (m, 6H), 7,51-7,62 (m, 6H), 7,94 (d, 2H). Paso 2. Preparación del ácido 4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)-1 J'-bifenil-4-¡l]-2-(2-feniletil)butanoico.
Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 ,0 N (37,7 ml, 37,7 mmol) a una solución de 4-oxo-4-[4'-(pentanoilam¡no)-1 ,1'-b¡fenil-4-il]-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (5,23 g, 10,8 mmol) en metanol (52 ml). Se agregó tetrahídrofurano (52 ml) para disolver el precipitado formado durante la agitación. La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h, y luego se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se trató rápidamente gota a gota con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0N dando una suspensión amarilla espesa que luego se filtró. El sólido se lavó con agua y hexano y se secó bajo presión reducida a 40°C para dar ácido 4-oxo-4-[4'- (pentanoílamino)-1 ,r-bifenil-4-il]-2-(2-feniletil)butanoico (4,8 g, 97%). TR LC-MS= 3,44 min, miz 458.1 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,94 (t, 3H), 1 ,26-1 ,40 (m, 2H), 1 ,54-1 ,62 (m, 2H), 1 ,79-1 ,96 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,82-2,90 (m, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 3,38-3,46 (m, 1 H), 7,15-7,28 (m, 5H), 7,70 (s, 4H), 7,77 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,01 (s, 1 H), 12,1 (s, 1 H). Eiemplo 3 Preparación de la sal de sodio del ácido 4-oxo-4-f4'-(pentanoilamino)- 1 ,1 '-bifenil-4-ill-2-(2-feniletil)butanoico Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 ,0 N (1.93 ml, 1.93 mmol) a una solución del ácido 4-oxo-4-[4'-(pentano¡lamino)-1 J'-b¡fenil-4-¡l]-2-(2-feniletil)-butanoico (900 mg, 1 ,97 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en el Ejemplo 2) en etanol (22 ml) a 40°C, y la solución resultante se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el sólido resultante se secó en forma adicional bajo presión reducida a 40°C para dar 4-oxo-4-[4'-(pentanoilam¡no)-1 ,1'-bífeníl-4-il]-2-(2-fen¡letil)butanoato de sodio (802 mg, 85%). TR LC-MS= 3,43 mín., miz 458,6 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,96 (t, 3H), 1 ,30-1 ,1 ,36 (m, 2H), 1 ,54-1 ,63 (m, 3H), 1 ,79-1 ,83 (m, 1 H), 2,32 (t, 2H), 2,62-2,79 (m, 4H), 3,43 (m, 1 H), 7,08-7,25 (m, 5H), 1,62-1,15 (m, 6H), 7,97 (d, 2H), 10,21 (s, 1 H). Eiemplo 4 Preparación de los Enantiómeros Individuales del ácido 4-oxo-4-[4'- (pentanoil-aminoH ,1 '-b¡fenil-4-il]-2-(2-feniletil)butanoico Se separó una muestra del ácido racémico 4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bifenil-4-íl]-2-(2-feniletil)butanoico (preparada de acuerdo a lo descripto en el Ejemplo 2) en dos enantiómeros individuales mediante cromatografía quiral preparativa, utilizando una columna Pírkle Covalent (R,R)Whelk-O-2 10/100 250 x 4,5 mm (obtenida de Regis Technologies, Inc.), eluyendo con un gradiente de isopropanol/hexano 10 a 90%. Los dos enantiómeros se aislaron cada uno en aproximadamente un rendimiento del 30%, en una pureza enantiomérica >90%; los datos analíticos de LC-MS y 1H RMN fueron esencialmente como los descriptos con anterioridad para el compuesto racémíco. Ejemplo 5 Preparación del ácido 4-f4'-(([(3,4-dimetilfen¡l)amino1carbonil>amino)- 1 ,1 '-bifenil 4-ill-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico Una mezcla de 4-(4'-amino-1 ,1'-bifenil-4-íl)-4-oxo-2-(2-fenilet¡l)butanoato de etilo (25 mg, 0,062 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997), isocianato de 3,4-dimetilfenilo (18 mg, 0,120 mmol), y díclorometano (1 ml) se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,30 ml) y metanol (0,30 ml). Luego se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 N, 0,20 ml, 0,20 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, qie contiene TFA 0,1%) para dar ácido 4-[4'-({[(3,4-dimetil-fen¡l)amino]carbonil}amino)-1 ,1'-bifenil- 4-¡l]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico como un sólido blanco (6 mg, rendimiento 19% en dos Pasos). TR LC-MS= 3,78 min, miz 521 ,2 (MH+); H RMN (DMSO-d6) d 1 ,75-1 ,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,78-2,91 (m, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 3,34 (dd, 1H), 7,01 (d, 1 H), 7,12-7,34 (m, 7H), 7,57 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,64 (br s, 1 H), 8,93 (br s, 1 H), 12,23 (br s, 1 H). Eiemplo 6 Preparación del ácido 4-f4'-r(butilsulfonil)amino1-1,1'-bifenil-4-il>-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico Se agregó poli-4-vínilpíridina (32 mg, 0,29 mmol) a una solución de 4-(4'-amino-1 J'-bifenil-4-íl)-4-oxo-2-(2-fenilet¡l)butanoato de etilo (38,4 mg, 0,096 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) y cloruro de 1-butansulfonilo (16,5 mg, 0,105 mmol) en diclorometano (0,75 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 16 h, y luego se filtró. El filtrado se lavó con agua y se concentró bajo presión reducida. Luego, la mezcla se disolvió en metanol (0,6 ml) y tetrahidrofurano (0,6 ml), y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 ,0 N (0,4 ml, 0,4 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para da ácido r4-{4'-[(butilsulfoníl)amino]-1 ,r-bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2-fenil-etil)butanoico (12,6 mg, 27%). TR LC-MS= 4,04 mín, miz 494,2 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0,88 (t, 3H), 1 ,32-1 ,38 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H), 1 ,89-1 ,96 (m, 1 H), 2,08-2,12 (m, 1 H), 2,73 (t, 2H), 3,02-3,17 (m, 4H), 3,47-3,53 (m, 1H), 6,81 (s, 1 H), 7,13-7,28 (m, 7H), 7,47 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,95 (d, 2H). Eiemplo 7 Preparación de] ácido 4-r4'-({f 1 -(4-metoxifen¡l)c¡clopropil1carbon¡l>amino)-1 J'-bifenil-4-¡l]-4-oxo-2-(2-feniletiDbutanoico En un vial de 8 ml con tapa a rosca, se combinaron ácido 1-(4-metoxifenil)ciclopropancarboxíl¡co (100 mg, 0,52 mmol), TFFH (151 mg, 0,57 mmol), y PS-DIEA (nivel de carga: 3,50 mmol/g, 743 mg, 2,6 mmol) en 8 ml de 1 ,2-dicloroetano y se calentaron a 35°C con agitación orbital hasta el día siguiente. La formación de fluoruro de acilo se observó mediante LC-MS. A la mezcla, se agregó 4-(4'-amino-1 J,-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletíl)butanoato de metilo (0,9 equivalente, 181 mg, 0,47 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) y la mezcla de reacción se calentó nuevamente a 35°C con agitación orbital hasta el día siguiente. La mezcla se enfrió a ta, y se filtró a través de un tubo filtrador (frita de polipropileno), y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo del producto bruto se redisolvió enl ml de MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%). El metiléster obtenido se hidrolízó de acuerdo a lo previamente descripto, y el producto se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1 %) para dar 37 mg del ácido 4-[4,-({[1-(4-metoxifenil)-ciclopropil]carbonil}amino)- 1 ,r-bifenil-4-il]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico (Rendimiento: 13%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 12,20 (bs, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H), 7,65 (s, 4 H), 7,15-7,40 (m, 7 H), 6,95 (d, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,45 (q, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 1 ,85 (m, 2 H), 1 ,40 (t, 2 H), 1 ,10 (t, 2 H); LC-MS (método 2) miz 548,5 (MH+), tiempo de retención 3,76 min. Eiemplo 8 Preparación del ácido 4-{4'-r(4-metoxibenzoil)amino1-3-metil-1,1'-bifenil- 4-il)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico Una mezcla de 4-(4'-amino-3-metil-1 ,1'-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-fen¡letil)-butanoato de etilo (25 mg, 0,060 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997), cloruro de 4-metoxibenzoílo (20 mg, 0,12 mmol), diisopropílaminometil poliestíreno (PS-DIEA) (0,050 g, 0,18 mmol), y diclorometano (1 ml) se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,30 ml) y metanol (0.30 ml), y se agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N (0,20 ml, 0,20 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrílo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido 4-{4'-[(4-met- oxibenzoil)amino]-3-metil-1 J'-bifeníl-4-il}-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico como un sólido blanco (9,6 mg, rendimiento 31 % en dosPasos). TR LC-MS= 3,63 min, miz 522,2 (MH+); 1H RMN (CDCI3) d 1 ,85-2,02 (m, 1 H), 2,04-2,21 (m, 1 H), 2,57 (s, 3H), 2,72-2,81 (m, 2H), 3,09 (dd, 1 H), 3,14-3,22 (m, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 4,91 (s, 3H), 6,99 (d, 2H), 7,16-7,38 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,81- 7,93 (m, 3H). Ejemplo 9 Preparación del ácido 4- 3-metil-4'-r({r4-(trifluorometil)-fen¡n-aminocarbonil)-aminol-1,1'-bifenil-4-il>-4-oxo-2-(2-feniletil)butano¡co Una mezcla de 4-(4'-amino-3-metil-1 ,1'-b¡fenil-4-il)-4-oxo-2-(2-fen¡let¡l) butanoato de etilo (0,025 g, 0,060 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997), ¡socianato de 4-trífluorometílfenilo (16 mg, 0,12 mmol), y díclorometano (1 ml) se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,30 ml) y metanol (0,30 ml), y se agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N (0,20 ml, 0,20 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1 %) para dar el ácido 4-{3-metil-4'-[({[4- (trifluorometil)-fenil]-am¡nocarbonil)-amino]-1 J'-bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2-fenil- etil)butanoico como un sólido blanco (19 mg, rendimiento 56% en dos Pasos). TR LC-MS= 3,94 min, miz 575,1 (MH+); 1H RMN (DMSO-d6) d 1 ,73-2,00 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,78-2,92 (m, 1 H), 3,14 (dd, 1 H), 3,33 (dd, 1 H), 7,15-7,34 (m, 5H), 7,57-7,77 (m, 10H), 7,89 (d, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 12,29 (br s, 1 H). Eiemplo 10 Preparación del ácido 4-f3'-fluoro-4'-r(4-fluoro-3-metilben2?il)amino1-1,1'- b¡fenil-4-¡l)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Se agregó poli-4-vinilpiridína (40 mg, 0,36 mmol) a una solución de 4-(4'-amino-3'-fluoro-1 ,1'-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (40 mg, 0,12 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) y cloruro de 4-fluoro-3-metilbenzoilo (25,1 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (2 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 16 h. Luego se eliminó el solvente bajo presión reducida y la mezcla se disolvió en metanol (1 ml) y tetra hídrofu rano (1 ml) y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 ,0N (0,5 ml, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó medíante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonítrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido 4-{3'-fluoro-4'-[(4-fluoro-3-met¡lbenzoil)amino]-1 ,1'-bifenil-4-il}-2,2-d¡metil-4-oxobutanoico (14,4 mg, rendimiento 26% en dos Pasos). TR LC-MS= 3,36 min., miz 452,0 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,24 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 7,30 (t, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,65-7,76 (m, 2H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,96 (d, 1 H), 8,02 (d, 2H), 10,19 (s, 1 H). Eiemplo 11 Preparación del ácido 4-{4'-r(4-fluoro-3-metilbenzoil)amino1-3'-metil-111'- bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Este compuesto se preparó en un modo similar al del procedimiento descripto en el Ejemplo 10 anterior, utilizando 4-(4'-amino-3'-metil-1 J'-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4- oxobutanoato de metilo preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997. TR LC-MS= 3,28 min, miz 448,1 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,24 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 3,35 (s, 2H), 7,29 (t, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,82-7,88 (m, 3H), 7,94(dd, 1 H), 8,01 (d, 2H), 9,91 (s, 1 H). Eiemplo 12 Preparación del ácido 4-í4'-({r(2-etoxifenil)amino]carbon¡l>amino)-3'-fluoro-1 ,1 '-bifenil-4-il1-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Una mezcla de 4-(4'-amino-3'-fluoro-1 J'-bifenil-4-¡l)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (40 mg, 0J2 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997), isocianato de 2-etoxifenilo (24 mg, 0J 5 mmol) en díclorometano (2 ml) se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml). Luego se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol). Luego, la mezcla se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido 4-[4'-({[(2-etox¡fenil)am¡no]carbonil}amino)-3'- fluoro-1 J'-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico (17,6 mg, rendimiento 30% en dosPasos). TR LC-MS= 3,42 min., miz 479,5 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,24 (s, 6H), 1 ,43 (t, 3H), 3,34 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,11 (dd, 1 H), 8,30 (t, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H). Eiemplo 13 Preparación del ácido 4-f4'-({r(2-etoxifenil)am¡no1carbonil)amino)-3'- met¡l-1,1'-bifenil-4-iH-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Este compuesto se preparó en un modo similar al del procedimiento descripto en el Ejemplo 12 anterior, utilizando 4-(4'-amino-3,-metil-1 ,1'-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997. TR LC-MS= 3,37 mín., miz 475,0 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,24 (s, 6H), 1 ,41 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,54 (dd, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,78 (d, 2H), 7,92 (d, 1 H), 8,00 (d, 2H), 8,08 (dd, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H). Eiemplo 14 Preparación del ácido 4-r4'-((r(2-etoxifenil)amino1carbonil)amino)-3'-metoxi-1 ,1 '-bifenil-4-ip-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Una mezcla de 4-(4'-amino-3'-metoxi-1 J'-b¡fenil-4-il)-2,2-d¡metil-4-oxobutanoato de metilo (50 mg, 0,15 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997), ¡socíanato de 2-etoxifenílo (29 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se concentróbajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml). Luego se agregó hídróxido de sodio acuoso (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol). Luego, la mezcla se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido 4-[4,-({[(2-etoxifen¡l)amino]carbonil}amino)-3,-metoxi-1 J'-b¡feníl-4-íl]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico (25,8 mg, rendimiento 36% en dos Pasos). TR LC-MS= 3,46 min., miz 491 ,0 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,24 (s, 6H), 1 ,43 (t, 3H), 3,34 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,90 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,83 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,11 (dd, 1 H), 8,30 (t, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H). Eiemplo 15 Preparación del ácido 4-oxo-4-{4-r6-(pentano¡lam¡no)-3-piridinipfenil}-2-(2-feniletil)butanoico (sal de trifluoroacetato) Paso 1. Preparación del 4-[4-(6-amino-3-piridinil)fenil]-4-oxo-2-(2-fen¡letip- butanoato de etilo Se desgasificó una mezcla de 4-(4-bromofenil)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (2,0 g, 5,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (1 ,44 g, 5,69 mmol), y acetato de potasio (1 ,51 g, 15,4 mmol) en dioxano (100 ml) medíante un flujo de argón durante 20 min. Luego, se agregó [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro paladio(ll) (complejo 1 :1 con diclorometano, 0,21 g, 0,26 mmol), y esta mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta, luego se filtró a través de un lecho de celite y sé extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobresulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-oxo-2-(2-feniletíl)-4-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-díoxaborolan-2-¡l)fenil]butanoato de etilo (3 g) como un aceite negro. Se desgasificó una mezcla de 0,5 g (estd. 0,856 mmol) de este intermediario, 2-amino-5-bromopiridina (297 mg, 1 ,72 mmol), y bicarbonato de sodio (963 mg, 11 ,46 mmol) en tolueno (50 ml) y agua (9,3 ml) mediante un flujo de argón durante 20 min. Luego, se agregó [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]d ¡cloro paladio(ll) (complejo 1 :1 con diclorometano, 94 mg, 0,115 mmol), y esta mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta, luego se filtró a través de un lecho de celite y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-[4-(6-amino-3-piridinil)feníl]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo como un aceite amarillo claro (93 mg, total 27% en dos Pasos). TR LC-MS= 2,80 minutos (método 2), miz 403 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,22 (s, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 7,55 (d, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,20-7,10 (m, 5 H), 6,60 (d, 1 H), 4,80 (br s, 2 H), 4,10 (q, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,00 (m, 2 H), 1 ,20 (t, 3 H). Paso 2. Preparación del ácido 4-oxo-4-{4-[6-(pentanoilamino)-3-piridinil]fenil)- 2-(2-feniletil)-butano¡co (sal de trifluoroacetato) Se agregaron cloruro de valerilo (6,7 mg, 0,056 mmol) y PS-DIEA (20 mg, 5,7 mmol) a una solución de 4-[4-(6-amino-3-piridín¡l)fenil]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (15 mg, 0,037 mmol) en dicloroetano (1 ml), y la suspensión resultante se mezcló mediante agitación orbital a ta hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró y luego se secó bajo presión reducida (evaporador GeneVac). El residuo sólido se redísolvió en tetrahidrofurano/metanol 1 :1 (1 ml), se agregó hidróxído de sodio acuoso 1N (0,15 ml), y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta. Se agregó una solución de ácido clorhídrico acuoso 2N (0,1 ml), y la mezcla se secóbajo presión reducida (Evaporador GeneVac). El residuo se purificó medíante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido 4-oxo-4-{4-[6-(pentanoilamino)-3-pirídinil]fen¡l}-2-(2-feniletil)butanoíco (sal de trifluoroacetato) como un sólido blanco (6,4 mg, 37,6%). TR LC-MS= 3,00 minutos (método 2), miz 459,2 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 12,20 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,20 (m, 2 H), 8,05 (d, 2 H), 7,90 (d, 2 H), 7,1-7,3 (m, 5 H)„ 3,55 (dd, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H), 1 ,80 (m, 2 H), 1 ,60 (m, 2 H), 1 ,37 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H). Eiemplo 16 Preparación del ácido 4-{4-[5-({f(2-clorofeníl)am¡no1carbon¡l}amino)-2-piridin¡pfenil)-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico (sal de trifluoroacetato) 1. Preparación c4-[4-(5-amino-2-p¡ridinil)fenip-4-oxo-2-(2- feniletiQbutanoato de metilo El procedimiento fue similar al descripto para la síntesis de 4-[4-(6-amino-3-piridinil)fenil]-4-oxo-2-(2-feniletíl)butanoato de etilo (Ejemplo 15), pero utilizando 3-amino-6-bromopiridina en lugar de 2-amino-5-bromopiridina. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (rendimiento 26%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,05 (d, 3 H), 7,90 (d, 2 H), 7,75 (d, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,20 (m, 3 H), 6,95 (d, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 3,40 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,65 (t, 2 H), 1 ,90 (m, 2 H); TR LC-MS= 2,53 minutos (método 2), miz 403 (MH+). Paso 2. Preparación del ácido 4-{4-[5-(([(2-clorofenil)amino]carbonil)amino)-2-piridinil] fenil|-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoico (sal de trifluoroacetato) El procedimiento (formación de urea, seguido por hidrólisis de éster) fue similar al descripto con anterioridad en el Ejemplo 5. El producto se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 63%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,80 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,20 (m, 4 H), 8,00 (m, 3 H), 7,45 (d, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7.15 (m, 3 H), 7,00 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,95 (m, 1 H), 2,65 (m, 2 H), 1 ,90 (m, 2 H); TR LC-MS= 3,29 minutos (método 2), miz 528,2 (MH+). Eiemplo 17 Preparación del ácido 4-r4'-({[(214-difluorofenil)am¡no1carbonil)amino)-2'- metil-1 ,1 '-bifenil-4-in-4-oxo-2-(2-feniletil)butano¡co Paso 1. Preparación de 4-(4'-amino-2'-metil-1 J'-bifenil-4-il)-4-oxo-2-(2-feniletiDbutanoato de etilo El procedimiento fue similar al descripto para la síntesis de 4-[4-(6-amino-3-piridinil)fenil]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (Ejemplo 15), pero utilizando 3-metil-4-bromoanilina en lugar de 2-amino-5-bromopiridina. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (rendimiento 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,90 (d, 2 H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (m, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 6,95 (d, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 3,70 (broad s, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1 ,95-1 ,85 (m, 2 H), 1 ,20 (t, 3 H) TR LC-MS= 2,89 minutos (método 2), miz 416,2 (MH+). Paso 2. Preparación del ácido 4-[4'-({[(2,4-difluorofenil)amino1carbonil)amino)- 2'-metil-1 ,r-bifenil-4-il]-4-oxo-2-(2-feniletil. butanoico El procedimiento (formación de urea, seguido por hidrólisis de éster) fue similar al descripto con anterioridad en el Ejemplo 5. El producto se obtuvo como un sólido blanco (rendimiento 62%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12,2 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,00 (m, 3 H), 7,50 - 7,00 (m, 12 H), 3,40 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,60 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1 ,90 - 1 ,80 (m, 2 H); TR LC-MS= 4,26 minutos (método 2), miz 543,3 (MH+). Eiemplo 18 Preparación del ácido 2-bencil-4- 4-r6- r(3,4-dimetilfenil)am¡no1carbonil)amino)-2-metil-3-piridinil1fenil)-4-oxobutanoico (sal de trifluoroacetato) Pasol Preparación de 4-[4-(6-amino-2-metil-3-piridinil)fen¡n-2-bencil-4-oxobutanoato de etilo El procedimiento fue similar al descripto para la síntesis de 4-[4-(6-amino-3-pírid¡nil)fenil]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (Ejemplo 15), pero utilizando 5- bromo-6-metil-2-píridinamina en lugar de 2-amino-5-bromopíridina. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (rendimiento 66%); TR LC-MS= 2,87 minutos (método 2), miz 390,2 (MH+). Paso 2 Preparación del ácido 2-bencil-4-(4-[6-(([(3,4- dimetilfenil)am¡no1carbonil)amino)-2-metil-3-piridinil1fenil)-4-oxobutanoico (sal de trifluoroacetato) Se agregó isocianato de 3,4-dimetilfenilo (17,6 mg, 0J2 mmol) a una solución de 4-[4-(6-amino-2-metil-3-piridinil)fenil]-2-bencil-4-oxobutanoato de etilo (30 mg, 0,077 mmol) en DCE (1 ml), y la mezcla se agitó a ta hasta el día siguiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida (Evaporador GeneVac) y el sólido se redisolvió en DMF (3 ml). Se agregó una solución de NaOH 1 N (0,1 ml, OJ mmol), y la mezcla se agitó a ta hasta el día siguiente. Se agregaron una solución de HCl 1 N (OJ ml, 0,1 mmol) y metanol (5 ml), y el producto se aisló y se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1 %) para dar el ácido 2-bencíl-4-{4-[6-({[(3,4-d¡met¡lfenil)amino]carbonil}amino)-2-metil-3-piridinil]fen¡l}-4-oxobutanoico (sal de trifluoroacetato) (rendimiento 62%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10,5 (bs, 1 H), 9,60 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,20 (m, 7 H), 7,00 (d, 2 H), 3,40 (q, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 2,90 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,20 (s, 3H); TR LC-MS= 3,42 minutos (método 2), miz 522,3 (MH+). Eiemplo 19 Preparación del ácido 4-oxo-2-(2-fenilet¡l)-4-(4-{2-r({í4-(tr¡fluorometil)-fenillamino)carbonil)amino1-5-pirimid¡nil)fenil)butanoico (sa] de trifluoroacetato) Paso 1. Preparación de 4-f4-(2-amino-5-pirimidinil)fenil]-4-oxo-2-(2-fenilet¡l)- butanoato de metilo El procedimiento fue similar al descripto para la síntesis de 4-[4-(6-amino-3-pir¡d¡nil)fenil]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de etilo (Ejemplo 15), pero utilizando 5-bromo-2-pirimidinamina en lugar de 2-amino-5-bromopiridina. El producto se obtuvo como un sólido marrón (rendimiento 79%); TR LC-MS= 2,87 minutos (método 2), miz 390,2 (MH+).
Paso 2. Preparación del ácido 4-oxo-2-(2-feniletil)-4-(4-(2-[((f4-(trifluorometil)-fenil1amino)carbonil)amino1-5-pirimidinil)fenil)butanoico (sal de trifluoroacetato) Se agregó ¡socianato de 4-trifluorometílfenilo (21 ,6 mg, 0J2 mmol) a una solución de 4-[4-(2-amino-5-pirimidinil)fenil]-4-oxo-2-(2-feniletil)butanoato de metilo (30 mg, 0,077 mmol) en DCE (1 ml), y la mezclase agitó a ta hasta el día siguiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida (Evaporador GeneVac), y el sólido se redisolvíó en DMF (3 ml). Luego se agregó una solución de NaOH 1 N (0J ml, 0J mmol), y la mezcla se agitó nuevamente a ta hasta el día siguiente. Se agregó una solución de HCl 1 N (0,1 ml, 0,1 mmol) a la mezcla de reacción, y el producto se aisló y se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1 %) para dar el ácido 4-oxo-2-(2-feniletil)-4-(4-{2-[({[4- (tr¡fluorometil)fenil]am¡no}carbon¡l)am¡no]-5-p¡rimidinil}fenil)butanoico (sal de trifluoroacetato) como un sólido blanco (rendimiento 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8,10 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,80 (d, 2 H), 7,65 (m, 3 H), 7,20 (m, 6 H), 3,50 (m, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,60 (m, 2 H), 1 ,90 (m, 2 H); TR LC-MS= 3,71 minutos (método 1 ), miz 563,0 (MH+).
Ejemplo 20 Preparación del ácido 4-oxo-4-r4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bifenil-4-illbutanoico Paso 1 . Preparación de 2-[2-(4-bromofenip-2-oxoetil]malonate de dietilo A un matraz de fondo Redondo de 3 cuellos de 250 ml con una entrada de argón, un septo, y un embudo de adición se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1 ,75 g, 43,7 mmol) seguido por tetrahidrofurano (25 ml). Luego, la suspensión se enfrió a 0°C, y se agregó malonate de dietilo (7,0 g, 43,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota durante 20 min. Luego se eliminó el baño refrigerante y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante 45 min. Se agregó rápidamente una solución de 2-bromo-1-(4-bromofeníl)etanona (8,08 g, 43,7 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml), dando una mezcla amarilla que se agitó a ta durante 16 h, y luego se vertió en 200 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 ,0N. La mezcla se agitó durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-[2-(4-bromofenil)-2-oxoetil]malonato de dietilo (10,2 g, 66%) que se utilizó en el próximo Paso sin purificación adicional. GC-MS TR = 3,89 minutos, miz 357 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 ,27 (t, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,02 (t, 1 H), 4,15-4,27 (m, 4H), 7,59 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Paso 2. Preparación de 2-[2-(4'-nitro-1 J'-b¡fenil-4-¡l)-2-oxoetil]malonato de dietilo Se desgasificó una solución de 2-[2-(4-bromofeníl)-2-oxoetil]malonato de dietilo (8,20 g, 22,9 mmol) y ácido 4-nitrofenil borónico (4,20 g, 25,2 mmol) en tolueno seco (200 ml) y dioxano (50 ml) durante 30 minutos. Se agregaron carbonato de sodio saturado acuoso (60 ml) y [1 J'-bís-(difenílfosfino)-ferroceno]dicloro paladio(ll) (complejo 1 :1 con díclorometano, 934 mg, 1 J4 mmol) mientras continuaba la desgasificación. Luego, la mezcla resultante se calentó a 85°C durante 16 h antes de enfriarse a ta. Se agregó agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó medíante cromatografía flash sobre gel de sílice (Biotage flash 75, acetato de etilo:hexano 5:1) para dar 2-[2-(4'-nitro-1 ,1 '-bifenil-4-il)- 2-oxoetil]malonato de dietilo (4,8 g, 53%). TR LC-MS= 3,41 minutos, miz 400,1 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 ,30 (t, 6H), 3,65 (d, 2H), 4,08 (t, 1 H), 4,22-4,29 (m, 4H), 1,10-1,19 (m, 4H), 8,09 (d, 2H), 8,32 (d, 2H). Paso 3. Preparación de 2-[2-(4'-amino-1 J'-bifenil-4-¡l)-2-oxoetil]malonato de dietilo Se agregó polvo de hierro (64,9 g) a una solución de 2-[2-(4'-nitro-1 ,1 '-bifenil- 4-il)-2-oxoetil]malonato de dietilo (3,50 g, 8,77 mmol) en etanol/agua 85:15 (115 ml) seguido por ácido clorhídrico acuoso 2N (4,38 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 h, luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar 2-[2-(4'-am¡no-1 ,1'-bifenil-4-íl)-2-oxoetil]malonato de dietilo (3,18 g, 98%). TR LC-MS= 3,23 minutos, miz 370,3 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 ,20 (t, 6H), 3,56 (d, 2H), 3,8 (br s, 2H), 4,02 (t, 1 H), 4,18 (q, 4H), 6,71 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,94 (d, 2H). Paso 4. Preparación de 2-(2-oxo-2-[4'-(pentano¡lamino)-1 ,1'-bifenil-4-il1etil)- Se agregó poli-4-vinilpíridina (2,8 g, 27,7 mmol) a una solución de 2-[2-(4'-amino-1 J'-bifeníl-4-¡l)-2-oxoetil]malonato de etilo (3,17 g, 8,58 mmol) y cloruro de valerilo (1 ,24 g, 10,3 mmol) en diclorometano (55 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 3 h y luego se filtró. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para dar 2-{2-oxo-2-[4'- (pentanoilamino)-1 ,1'-bifenil-4-il]etil}malonato de dietilo (3,6 g, 93%). TR LC-MS= 3,99 minutos, miz 454,3 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0,89 (t, 3H), 1 ,22 (t, 6H), 1 ,32-1 ,37 (m, 2H), 1 ,64-1 ,69 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,56 (d, 2H), 4,00 (t, 1 H), 4,15-4,21 (m, 4H), 7,14 (s, 1 H), 7,50-7,60 (m, 6H), 7,95(d, 2H).
Paso 5. Preparación del ácido 2-(2-oxo-2-[4'-(pentanoilamino)-1 J '-bifenil-4-illetilj-malónico Se agregó etanol (25 ml) a un matraz que contiene 2-{2-oxo-2-[4'-(pentanoilamino)-l ,1 '-bifenil-4-ipetil} malonato de dietilo (1 ,60 g, 3,53 mmol) seguido por una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 ,0 N (17,6 ml), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Luego, la suspensión se concentró bajo presión reducida para eliminar el etanol, y luego la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0 N y se agitó durante 10 minutos. Luego la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para dar el ácido 2-{2-oxo-2-[4'-(pentanoilamino)-1 ,r-bifenil-4-íl]etil}malón¡co (1 ,34 g, 96%). TR LC-MS= 3,29 min, miz 398,5 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,90 (t, 3H), 1 ,29-1 ,38 (m, 2H), 1 ,53-1 ,63 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,77 (t, 1 H), 7,69 (s, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 10,03 (s, 1 H). Paso 6. Preparación del ácido 4-oxo-4-f4'-(pentanoilamino)-1 J'-bifenil-4- illbutanoico Se calentó a reflujo una solución del ácido 2-{2-oxo-2-[4'-(pentanoilamino)- 1 J'-b¡fenil-4-il]etil}malónico (1 ,33 g, 3,35 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 ml) durante 16 h.
La mezcla se enfrió a ta, y luego se concentró bajo presión reducida para dar el ácido 4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)-1 J'-b¡fenil-4-il]butanoico (1 ,15 g, 98%). TR LC-MS= 2,73 minutos, miz 354,2 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,88 (t, 3H), 1 ,27-1 ,35 (m, 2H), 1 ,54-1 ,59 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 7,70 (s, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,01 (s, 1 H), 12,20 (s, 1 H). Eiemplo 21 Preparación de] ácido 2-r2-(4-fluorofenil)et¡p-4-oxo-4-r4'- (pentanoilamino)-1J'-bifenil-4-illbutanoico Paso 1. Preparación de 1-(2-¡odoetil)-4-fluorobenceno Se agregó yoduro de sodio (3,78 g, 25,2 mmol) a una solución de 1-(2- cloroetil)-4-fluorobenceno (400 mg, 2,52 mmol) en acetona (20 ml) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y la capa orgánica selavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 1-(2-iodoetil)-4-fluorobenceno (610 mg, 97%). GC-MS miz 250 (M+); TR = 5,53 minutos; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 3,14 (t, 2H), 3,29-3,35 (m, 2H), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H). Paso 2. Preparación del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)et¡n-4-oxo-4-[4'- (pentanoilamino)-l , 1 '-bifenil-4-illbutanoico.
Se agregó hidruro de sodio (13,2 mg, 0,330 mmol, dispersión 60% en aceite mineral) a una solución de 2-{2-oxo-2-[4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bífenil-4-il]etil}malonato de dietilo (Ejemplo 15) (100 mg, 0,220 mmol) en tetrahidrofurano (1 ,0 ml) y la solución resultante se agitó a ta durante 30 min. Se agregó una solución de 1-(2-¡odoetil)-4-fluorobenceno (110 mg, 0,440 mmol) en tetrahídrofurano (1 ,0 ml) y la solución resultante se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en hidróxido de potasio etanólico 2,0% (3,0 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0N y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1 ,4-dioxano (2 ml) y se calentó a 100°C durante 16 h antes de enfriarse a ta. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0J%) para dar el ácido 2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4-[4'-(pentano¡lam¡no)-1 ,1'-b¡fen¡l-4-il]butanoico (3,5 mg, 4 %). TR LC-MS= 3J2 min,, miz 476 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,91 (t, 3H), 1 ,27-1 ,35 (m, 2H), 1 ,52-1 ,59 (m, 2H), 1 ,80-1 ,88 (m, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,81-2,87 (m, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 3,41-3,49 (m, 1 H), 7,06 (t, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,70 (s, 4H), 7,77 (d, 2H), 8,00 (d, 2H). Eiemplo 22 Preparación del ácido 2-etil-4-oxo-4-f4'-(pentanoilamino)-1,1'-bifenil-4-illbutanoico.
Se agregó hidruro de sodio (11 mg, 0,26 mmol, dispersión 60% en aceite mineral) a una solución de 2-{2-oxo-2-[4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bifenil-4-¡l]ethyl}malonato de dietilo (Ejemplo 15) (100 mg, 0,220 mmol) en tetrahidrofurano (1 ,0 ml) y la solución resultante se agitó a ta durante 30 min. Luego se agregó yoduro de etilo (49 mg, 0,31 mmol) en tetrahidrofurano (1 ,0 ml) y la solución resultante se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en etanol (1 ,5 ml). Se agregó una solución de hidróxído de sodio acuoso (1 ,0 N, 1 ,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La suspensión se concentró bajo presión reducida y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 ,0N. Luego la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. Luego, la mezcla se disolvió en 1 ,4- díoxano (2 ml) y se calentó a 100°C durante 16 h antes de enfriarse a ta. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido 2-etil-4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bifenil-4-il]butanoico (3,7 mg, 5%). TR LC-MS= 2,99 minutos, miz 382J (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,91-0,99 (m, 6H), 1 ,21-1 ,37 (m, 2H), 1 ,51-1 ,64 (m, 4H), 3,32 (t, 2H), 2,70-2,79 (m, 2H), 3J0 (dd, 1 H), 3,33-3,43 (m, 1 H), 7,69 (s, 4H), 7J7 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 10,01 (s, 1 H).
Eiemplo 23 Preparación de 2-f2-(4'-{r(4-clorofen¡l)acet¡namino>-1 ,1 '-b¡fenil-4-il>-2-oxoetillpentanoato de etilo Se agregó 2-[2-(4,-amino-1 J'-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoato de metilo (35 mg, OJO mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) disuelto en diclorometano (1 ml) a un vial ámbar estándar de 4 ml, seguido por la adición de poli-4-vinilpiridina (34 mg, 0,31 mmol) y una solución de cloruro de 4-clorofenilacetilo (17,6 mg, 0,093 mmol) en diclorometano (1 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 16 h, luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y la mezcla se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 ,0 N, 0,31 ml), y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene ácido trifluoroacétíco 0,1%) para dar el ácido 2-[2-(4'-{[(4- clorofenil)acetil]amino}-1 J'-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoico (8 mg, 17 %). TR LC- MS= 4,01 min„ miz 464,2 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,86 (t, 3H), 1 ,25- 1 ,40 (m, 2H), 1 ,40-1 ,64 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 1 H), 3,07 (dd, 1 H), 3,2-3,45 (m, 1 H), 3,65 (s, 2H), 7,35 (d, 4H), 7,70 (s, 4H), 7,77 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 10,32 s, 1 H), 12,08 (br s, 1 H). Eiemplo 24 Preparación del ácido 2-{2-f4'-({[(2-clorofenil)aminolcarbonil)amino)- 1 ,1 '-bifenil-4-iH-2-oxoetil)pentanoico Se agregaron 2-[2-(4,-amino-1 ,V-bifenil-4-il)-2-oxoetil]pentanoato de metilo (35 mg, OJO mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997), isocianato de 2-clorofenilo (24 mg, 0J 5 mmol), y diclorometano (2 ml) a un vial ámbar estándar de 4 ml y la solución resultante se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y la mezcla se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), seguido por la adición de una solución acuosa de hídróxido de sodio 1 ,0 N (0,31 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene ácido trifluoroacético 0,1%) para dar el ácido 2-{2-[4'-({[(2-clorofenil)amíno]carbonil}amino)-1 J'-bifenil-4-il]-2-oxoetil}pentanoico (15 mg, 32%). TR LC-MS= 3,43 mín,, miz 465,2 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0,9 (t, 3H), 1 ,25-1 ,50 (m, 2H), 1 ,50-1 ,66 (m, 2H), 2,77-2,92 (m, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 3,22-3,47 (m, 1 H), 7,00-7,08 (m, 1 H), 7,25-7,35 (m, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,68-7,85 (2d, 4H), 8,02 (d, 2H), 8,16 (d, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 12,1 (br s, 1 H). Eiemplo 25 Preparación del ácido 4-(4'-(f(4-clorofen¡l)acetipamino)-1.1'-bifenil-4-il)- 2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico Se agregó 4-(4,-amino-1 J'-bifenil-4-il)-2-(2-metoxíetil)-4-oxobutanoato de etilo (35 mg, OJO mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) disuelto en 1 ml de díclorometano a un vial ámbar estándar de 4 ml, seguido por la adición de polí-4-vinilpiridina (33 mg, 0,30 mmol) y una solución de diclorometano (1 ml) de cloruro de 4-clorofenilacetílo (28,4 mg, 0J 5 mmol). La suspensión resultante se agitó a ta durante 16 h, luego se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso (1 N, 0,31 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonítrilo, que contiene ácido trifluoroacético 0,1%) para dar el ácido 4-(4'-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1 J'-bifenil-4-il)-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico (20 mg, 41%). TR LC-MS= 3,06 min, miz 480,0 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1 ,66-1 ,95 (superponiendo m, 2H), 2,83-2,97 (m, 1 H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,3-3,47 (m, 3H), 7,36 (d, 4H), 7,70 (s, 4H), 7,79 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 10,35 (s, 1 H). Eiemplo 26 Preparación del ácido 4-r4'-(([(2-clorofeniQaminolcarboni.)amino)-111'- bifenil-4-ip-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico Se agregaron 2-[2-(4'-amino-1 J'-bífenil-4-il)-2-oxoet¡l]pentanoato de metilo (30 mg, 0,08 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997), isocianato de 2-clorofenilo (19 mg, 0J 3 mmol), y diclorometano (2 ml) a un vial ámbar estándar de 4 ml. La solución resultante se agitó durante 16 h y luego se filtró.
El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahídrofurano (1 ml). Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso (1 N, 0,28 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene ácido trifluoroacético 0,1%) para dar el ácido 4-[4'-({[(2-clorofenil) amino]carbonil}amíno)-1 ,1'-bifenil-4-il]-2-(2-metoxietil)-4-oxobutanoico (15 mg, 32%). TR LC-MS= 3J9 min., miz 481 ,0 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,67-1 ,95 (2 m, 2H), 2,85-2,97 (m, 1 H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,35-3,49 (m, 2H), 7,03 (t, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8J6 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 12,13 (br s, 1 H). Ejemplo 27 Preparación del ácido 4-(4'-{r(315-difluorofenil)acetil]am¡no}-1J'-b¡fenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Se agregaron cloruro de 3,5-difluorofenilacetilo (55J mg, 0,290 mmol) y PS- DIEA (80 mg, 0,38 mmol) a una solución de 4-(4'-amino-1 ,r-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4- oxobutanoato de etilo (60,0 mg, 0J90 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (4,0 ml). La solución/suspensión se agitó a ta hasta el día siguiente. El polímero PS-DIEA se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol/tetrahidrofurano 1 :1 (1.2 ml), se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 N, 0,3 ml), y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a ta. La mezcla se filtró a través de un filtro PTFE 0,45 µ y se purificó mediante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua 20-80% que contiene ácido trifluoroacético 0,1%. Las fracciones de HPLC combinadas que contenían el ácido requerido se concentraron bajo presión reducida para dar el ácido 4-(4'-{[(3,5-difluorofeníl)acetil]am¡no}-1 J'-bifen¡l-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoíco como un sólido blanco (48,9 mg, 84%). LC-MS: TR = 3,25 min; miz 452,2 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,20 (s, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,01-7,18 (m, 3H), 7,72 (s, 4H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 10,7 (s, 1 H), 11 ,98 (br s, 1 H). Eiemplo 28 Ácido 4-r4'-({r(3,4-d¡metilfenil)amino1carbonil)am¡no)-1 ,1 '-bifeniM-ill-S.S-dimetil-4-oxobutanoico Se agregó 3,4-dimetilfenilisocianato (14 mg, 0,090 mmol) a una solución de 4-(4'-amino-1 ,r-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de etilo (20,0 mg, 0,0600 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (1 ,0 ml), y la solución se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol/tetrahidrofurano 1 :1 (0,8 ml). Se agregó hídróxido de sodio acuoso (1 N, 0,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 µ y se purificó mediante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua 20-80% que contiene ácido trifluoroacético 0,1%. Las fracciones de HPLC combinadas que contenían el ácido requerido se concentraron bajo presión reducida para dar el ácido 4-[4'-({[(3,4-dimetilfenil)amino]carbonil}amino)-1 ,1'-bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico como un sólido blanco (3,5 mg, 13%). LC-MS: TR = 3,39 min; miz 445,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,23 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,34 (s, 2H (se superpone con la señal de H2O), 7,01 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,58 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,62 (br s, 1 H), 8,89 (br s, 1 H). Eiemplo 29 Preparación del ácido 4-(4'-{r(5-metoxi-1H-indol-2-il)carbon¡pamino)-111'-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Se agregaron hidrato de 1-hídroxibenzotriazol (86,8 mg, 0,640 mmol) y clorhidrato de ?/'-(3-dimetilaminopropil)-?/-et¡lcarbodiimida (86,2 mg, 0,450 mmol) a una solución del ácido 5-metoxiindol-2-carboxílico (61 ,4 mg, 0,32 mmol) en N,N- dimetilformamida (1 ,0 ml), seguido por una solución de 4-(4'-amino-1 J'-bifenil-4-il)- 2,2-dimetil-4-oxobutanoato de etilo (100 mg, 0,320 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en ?/,?/-dimetilformamida (1 ,0 ml). La solución se agitó a ta hasta el día siguiente. Se agregó agua (4,0 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 ml cada extracción). Los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol/tetrahidrofurano 1 :1 (1 ,0 ml). Se agregó hidróxido de sodio acuoso (1 N, 0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro PTFE de 0,45 µ y se purificó medíante HPLC en fase reversa utilizando un gradiente de acetonitrilo/agua 20-80% que contiene ácido triflouroacético 0,1%. Las fracciones de HPLC combinadas que contenían el ácido requerido se concentraron bajo presión reducida para dar el ácido 4-(4'-{[(5-metox¡-I H-indol^-i carbonillaminoJ-I J'-bifenil^-il^^-dimetíM-oxobutanoico como un sólido blanco (44,0 mg, 29%). LC-MS: TR = 3,19 min; miz 471 ,0 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,25 (s, 6H), 3,33 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,89 (d, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 10,32 (s, 1 H), 11 ,62 (s, 1 H), 11 ,97 (br s, 1 H).
Ejemplo 30 Preparación del ácido 4-{4'-f(113-dih¡dro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)am¡no1-1 ,1 '-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico Paso 1. Preparación de 4-{4'-[(1 ,3-dihidro-2H-¡soindol-2-¡lcarbonil)amino]-1 ,Y- bifenil-4-¡l|-2,2-dimetíl-4-oxobutanoato de metilo.
En un matraz de fondo redondo de tres cuellos lleno de argón, se trató una suspensión de 4-(4'-amíno-1 J'-b¡fenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoato de metilo (0,23 g, 0,74 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en tolueno (3.2 ml) con trietilamína (1 ,0 ml) y se enfrió a 0°C. El matraz de tres cuellos se descargó a una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La suspensión agitada se trató lentamente con fosgeno (20% en tolueno, 13,0 ml, 81 ,0 mmol) y luego se agitó a ta durante 2 h. La suspensión se filtró para eliminar las sales y se concentró bajo presión reducida para dar 4-(4,-isocianato-1 ,1'-bifenil-4-il)-2,2-dímetil-4-oxobutanoato de metilo como un aceite anaranjado oscuro. El aceite se disolvió en 1 ,2-dicloroetano (12,0 ml) y se utilizó inmediatamente en reacciones posteriores. Una fracción de este ¡socianato de solución (2 ml, ca. 0J2 mmol) se trató con isoíndolína (0,02 g, 0J8 mmol) y luego se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el sólido bruto se trituró con acetato de etilo. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,04 g, 73%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,23 (s, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 4,79 (s, 4H), 7,35-7,32 (m, 4H), 1,12-1,10 (m, 4H), 7,81 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,53 (s, 1 H); LC-MS tiempo de retención = 3,38 min, miz 451, ^ (MH+). Paso 2. Preparación del ácido 4-(4'-f(1 ,3-dih¡dro-2H-isoindol-2- ilcarbon¡l)amino1-1 J'-bifenil-4-il)-2,2-dimetil-4-oxobutanoico.
Se agregó una solución de hidróxido de sodio 2N (2,0 ml) a una solución de 4-{4'-[(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbon¡l)amino]-1 ,r-bifenil-4-il}-2,2-dimetil-4-oxobutanoato en metanol (2,0 ml) y tetrahidrofurano (1 ,0 ml) se agitó a ta durante 16 h. Luego la reacción se diluyó con agua y el pH de la mezcla acuosa se ajustó a 2. El producto se extrajo con acetato de etilo. Luego la capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco (0,040 g, 97%). LC-MS tiempo de retención = 3,01 min, miz 443.2 (MH+); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,22 (s, 6H), 4,79 (s, 4H), 7,38-7,29 (m, 4H), 1,15-1,61 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,53 (s, 1 H), 11 ,95 (s, 1 H).
Eiemplo 31 Preparación del ácido 4-(2-{4'-r(4-fluoro-3-metilbenzoil)amino1-1,1'- bifenil-4-il)-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Se agregó poli-4-vinilpirídina (38 mg, 0,34 mmol) a una solución de 4-[2-(4'-amino-l .l'-bifeniM-íl^-oxoeti tetrahidro^H-piran^-carboxilato de metilo (40 mg, 0J 1 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) y cloruro de 4-fluoro-3-metilbenzoilo (24 mg, 0J4 mmol) en diclorometano (2 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla luego se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) y se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 ,0N (0,5 ml, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1 %) para dar el ácido 4-(2-{4'-[(4-fluoro-3-metilbenzoil)amino]-1 ,1'-bifeníl-4-il}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (11 ,9 mg, 22 %). LC-MS miz 476,0 (MH+), TR = 3,1 min; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1 ,62-1 ,66 (m, 2H), 1 ,95-1 ,99 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,59-3,67 (m, 4H), 7,30 (t, 1 H), 7,78 (d, 2H), 7,81-7,91 (m, 4H), 7,93 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 10,35 (s, 1 H). Eiemplo 32 Preparación del ácido 4-{2-r4'-({f(2-etoxifenil)amino1carbonil>amino)-1,1'- bifenil-4-il]-2-oxoetil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico Una mezcla de 4-[2-(4'-am¡no-1 J,-bifeníl-4-il)-2-oxoetil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (40 mg, OJ 1 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) y 2-etoxifenil isocianato de (22 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml). Luego se agregó hidróxído de sodio acuoso (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol). Luego, la mezcla se agitó a ta durante 16 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido 4-{2-[4'-({[(2-etox¡fenil)amino]carbonil}amíno)-1 ,r-bifenil-4-il]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (9,1 mg, 16 %). LC-MS miz 503,2 (MH+), TR = 3J 1 mín; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 ,43 (t, 3H), 1 ,61-1 ,67 (m, 2H), 1 ,94-1 ,99 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,57-3,69 (m, 4H), 4,13 (q, 2H), 6,86-6,94( (m, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 9,57 (s, 1H). Eiemplo 33 Preparación del ácido 1-{2-[4'-({[(2-clorofenil)amino1carbonil)amino)- bifenil-4-ill-2-oxoettl)ciclopentancarboxílico Se agregó isocianato de 2-clorofenilo (21 ,0 mg, 0,14 mmol) a una solución de 1-[2-(4'-am¡nob¡fenil-4-il)-2-oxoetil]ciclopentancarboxilato de metilo (38,4 mg, 0,11 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en dicloroetano (2 ml), y la solución resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se evaporó a sequedad, y el residuo se disolvió en MeOH (1 ,0 ml) y THF (1 ,0 ml). Se agregó NaOH acuoso (1 N, 0,33 ml, 0,33 mmol), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y luego se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1 %) para dar el ácido 1-{2-[4'-({[(2-clorofenil)amino]carbonil}amino)bifenil-4-il]-2-oxoetil}ciclopentan-carboxílico (20 mg, 38%). LC-MS miz 411,2 (MH+), TR = 3,52 min; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 1 ,50-1 ,69 (m, 6H), 2,03-2,16 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 6,96-7,05 (m, 1 H), 7,24-7,36 (m, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,57 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,16 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 11 ,85 (s, 1 H). Eiemplo 34 Preparación del ácido trans-2-({4'-f(4-clorobenzoil)am¡no1-1J'-bifenil-4-il)carbonil)-ciclohexancarboxílico Se agregaron cloruro de 4-clorobenzoilo (51 ,87 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (75,27 mg, 0,74 mmol) a una solución de cis-2-[(4'-amino-1 ,1 '-bifeníl-4-il)carbon¡l]- ciclohexanocarboxilato de metilo (50 mg, 0J5 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (2 ml), y la solución resultante se agitó a ta durante 72 h. La mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH y luego se agregó NaOH (1 N, 1 ,5 ml, 1 ,5 mmol) y la solución se agitó a 60°C hasta el día siguiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida, se agregó HCl (2 N), y luego se agregó MeOH para disolver el precipitado. La solución se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua /acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido trans-2-({4'-[(4-clorobenzoil)amino]-1 J'-bifenil-4-il}carbonil)ciclohexanocarboxílico (3,4 mg, 5%). TR LC-MS= 3,48 mín, miz 462J (MH+); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 1 ,27 (m, 1 H), 1 ,35 ~ 1 ,57 (m, 3H), 1 ,88 (m, 2H), 2,06 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 7,54 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,07 (d, 2H). Ejemplo 35 Preparación del ácido trans-2- [4'-({[(2,4-d¡fluorofenil)amino]carbonil)-amino)-1 ,1 '-bifenil-4-illcarbonil)ciclohexanocarboxílico Se agregó isocíanato de 2,4-dífluorofenilo (46 mg, 0,30 mmol) a una solución de cis-2-[(4'-amino-1 J '-bifenil-4-il)carbonil]ciclohexanocarboxilato de metilo (50 mg, 0J5 mmol, preparado de acuerdo a lo descriptoin US 2004/0224997) en diclorometano (2 ml), y la solución resultante se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se suspendió en éter. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con éter y se secó a alto vacío para dar 2-{[4'-({[(2,4- difluorofenil)am¡no]carbonil}amino)-1 ,1'-bifenil-4-¡l]carbon¡l}ciclohexanocarboxilato de metilo (28 mg, 36%). TR LC-MS= 3,84 min., miz 493,0 (MH+). Se mezcló una muestra de este intermediario (24 mg, 0,05 mmol) con MeOH y la suspensión se calentó a 50°C para llevar a cabo la disolución. Luego se agregó NaOH acuoso (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. Luego la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídica. La solución se purificó mediante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido trans-2-{[4'-({[(2,4-difluorofenil)amíno]carbonil}amino)-1 J'-bifenil-4-il]carbonil}ciclohexanocarboxílíco (6,5 mg, 28%). TR LC-MS= 3,34 min., miz 479,2 (MH+); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 1 ,26 (m, 1 H), 1 ,37- 1 ,59 (m, 3H), 1 ,89 (m, 2H), 2,06 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,67 (m, 1H), 6,94 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,99 - 8,07 (m, 3H). Eiemplo 36 Preparación del ácido trans-2-{r4'-(pentanoilamino)-1,1'-bifenil-4-ip-carboniDciclopropancarboxílico Paso 1. Preparación de trans-2-([4'-(pentanoilamino)-1 J'-bifenil-4-il1carbonil)- ciclopropancarboxilato de metilo Se agregaron cloruro de butirilo (36,7 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (46,7 mg, 0,46 mmol) a una solución de trans-2-[(4'-amino-1 J'-bifenil-4-il)carbonil]-cíclopropan-carboxílato de metilo (45 mg, 0J5 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (2 ml), y la solución resultante se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con éter y se secó a alto vacío para dar trans- 2-{[4,-(pentanoilamino)-1 J'-bifeníl-4-il]carbonil}ciclopropan-carboxilato de metilo (26,4 mg, 45%). TR LC-MS= 3,25 min, miz 380,3 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0,90 (t, 3H), 1 ,33 (sex, 2H), 1 ,50 -1 ,62 (m, 3H), 2,22 (m, 1 H), 2,33 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 7,71 (s, 4H), 7,81 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 10,0 (s, 1 H). Paso 2. Preparación del ácido trans-2-{[4'-(pentanoilamino)-1 J'-bifenil-4-illcarboniDciclo-propancarboxílico Se mezcló trans-2-{[4 pentano¡lam¡no)-1 J'-bifen¡l-4- il]carbonil}ciclopropancarboxilato de metilo (24J mg, 0,06 mmol) con MeOH y la suspensión se calentó a 50°C para llevar a cabo la disolución. Luego se agregó NaOH acuoso (1 N, 1 ml, 1 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídica, y el precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó a alto vacío para dar el ácido trans-2-{[4'-(pentanoilamino)-1 ,1'-bifeníl-4-il]carbonil}ciclopropancarboxílíco (13,4 mg, 57%). TR LC-MS= 2,91 min, miz 366,2 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0,69 (t, 3H), 1 ,11 (m, 2H), 1 ,27 (m, 2H), 1 ,37 (m, 2H), 1 ,89 (m, 1 H), 2J 1 (t, 2H), 3,03 (m, 1 H), 7,49 (s, 4H), 7,60 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 9,80 (s, 1 H), 12,36 (s, 1 H). Eiemplo 37 Preparación del ácido trans-2-r(4'- f(3,4-d¡fluorofenil)acet¡Hamino}-1,1'-bifenil-4-il)carbon¡nciclopropancarboxíl¡co Se agregaron ácido 3,4-difluorofenilacético (65,7 mg, 0,38 mmol), dímetilaminopiridina (1 ,9 mg, 0,02 mmol), EDCI (73,2 mg, 0,38 mmol) a una solución de trans-2-[(4'-amino-1 ,1 '-bifenil-4-¡l)carbonil]ciclopropanecarboxilato de metilo (94 mg, 0,32 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (3 ml), y la solución resultante se agitó a ta durante 3 días. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso (1 N), HCl (1 N), agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se mezcló en HCl acuoso (1 N) y se filtró. El precipitado se lavó con agua, éter y se secó en un horno de vacío para dar trans-2-[(4'-{[(3,4-difluorofenil)acetil]amíno}-1 J'-bifenil-4- il)carbonil]ciclopropan-carboxilato de metilo (63,6 mg, 44%). TR LC-MS= 3,64 min, miz 450 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,62 (m, 2H), 2,36 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,74 (s, 5H), 7,12 (m, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,72 (m, 2H), 8,08 (m, 2H). Una muestra de este intermediario (63 mg, 0J4 mmol) se mezcló con MeOH y la suspensión se calentó a 50°C para llevar a cabo la disolución. Luego se agregó NaOH acuoso (1 N, 1 ,5 ml, 1 ,5 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídíca y el precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó a alto vacío para dar el ácido trans-2-[(4'-{[(3,4-difluorofenil)acetil]amíno}-1 J'-bifenil-4-¡l)carbon¡l]ciclopropancarboxílico (15,8 mg, 25%). TR LC-MS= 3,01 min., miz 436,1 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,47 (m, 2H), 2,09 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,69 (s, 2H), 7,16 (m, 1 H), 7,38 (m, 2H), 7,72 (m, 4H), 7,82 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 10,34 (s, 1 H). Eiemplo 38 Preparación de trans-2-ir4'-((f(2-clorofenil)aminolcarbonil)amino)-1 ,1 '-bifenil-4-ipcarbonil)ciclopropancarboxilato.
Se agregó isocianato de 2-clorofenilo (46,8 mg, 0,30 mmol) a una solución de trans-2-[(4'-amino-1 J'-b¡fenil-4-il)carbonil]ciclopropancarboxilato de metilo (45 mg, 0J 5 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (2 ml), y la solución resultante se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se suspendió en éter. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con éter y se secó a alto vacío para dar trans-2-{[4'- ({[(2-clorofenil)amino]carboníl}amino)-1 J '-bifen¡l-4-il]carbonil}ciclopropancarboxilato de metilo (22,7 mg, 33%). TR LC-MS= 3,91 min., miz 450 (MH+). Una muestra de este intermediario (24,3 mg, 0,05 mmol) se mezcló con MeOH y la suspensión se calentó a 50°C para llevar a cabo la disolución. Luego se agregó NaOH acuoso (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídíca. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar el ácido trans-2-{[4'-({[(2-clorofeníl)amino]carbonil}amino)-1 ,r-bífenil-4-il]carbonil}ciclopropancarboxílico (23,5 mg, 99%). TR LC-MS= 3,32 min., miz 435,0 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,48 (m, 2H), 2J0 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,59 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8J5 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H). Eiemplo 39 Preparación del ácido trans-2-f(4'- r(3-pirid¡nilam¡no)carboninamino>- 1,1'-bifenil-4-il)carbonillciclopropancarboxílico (sal de trifluoroacetato) Se agregó isocianato de 3-piridilo (92 mg, 0,76 mmol) a una solución de trans- 2-[(4'-amino-1 J'-b¡fenil-4-¡l)carbon¡l]cíclopropancarboxilato de metilo (45 mg, 0J5 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (2 ml), y la solución resultante se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se agregó NaOH acuoso (1 N, 0,5 ml, 0,5 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentróbajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídica. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó medíante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua /acetonitrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido trans-2-[(4 [(3-pir¡dinilamino)carbon¡l]amino}-1 J'-b¡fen¡l-4-il)carbonil]ciclopropancarboxílico (sal de trifluoroacetato) (15,4 mg, 26%). TR LC-MS= 2,14 min, miz 402,1 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,60 (m, 2H), 2,26 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 7,63 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,91 (m, 1 H), 8,11 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,42 (m, 1 H), 9,26 (m, 1 H). Eiemplo 40 Preparación del ácido trans-2-[(4'-{f(4-isopropilfenil)acet¡Ham¡no)-1J'- bifenil-4-¡l)carbon¡nciclobutancarboxíl¡co Se agregaron ácido 4-isopropilfenilacético (89 J mg, 0,39 mmol), dimetilaminopiridína (1 ,97 mg, 0,02 mmol), EDCI (92,95 mg, 0,48 mmol) a una solución de trans-2-[(4'-am¡no-1 ,1 '-bifenil-4-il)carbonil]ciclobutan-carboxilato de metilo (100 mg, 0,32 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en díclorometano (3 ml), y la solución resultante se agitó a ta durante 3 días. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso (1 N), HCl (1 N), agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar trans-2-[(4'-{[(4-isopropilfenil)acetíl]amino}-1 ,1'-b¡fen¡l-4-¡l)carbon¡l]ciclobutan-carbox¡lato de metilo como un aceite. TR LC-MS= 3,80 min, miz 470,1 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1 ,24 (d, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,90 (m, 1 H), 3,61 (m, 1 H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,38 (q, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,67 (m, 4H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H). Una muestra de este intermediario (90 mg, 0J9 mmol) se mezcló con MeOH y la suspensión se calentó a 50°C para llevar a cabo la disolución. Luego se agregó NaOH acuoso (1 N, 2,0 ml, 2,0 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídíca y el precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el ácido trans-2-[(4'-{[(4-isopropílfenil)acetíl]am¡no}-1 , 1 '-bifen¡l-4-il)carbon¡l]ciclobutancarboxílico (38,7mg, 44%). TR LC-MS= 3,44 min, m z 456,1 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,19 (d, 6H), 2,11 (m, 3H), 2,30 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,60 (s, 2H), 4,27 (q, 1 H), 7,16 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,71 (m, 4H), 7,79 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 10,25 (s, 1 H), 12,23 (bs, 1 H). Eiemplo 41 Preparación de trans-2-{f4'-((r(2-etox¡fenil)aminolcarbonil>amino)-1.1 '- bifen¡l-4-¡pcarbonil)ciclopentancarboxilato Se agregó isocianato de 2-etoxifenílo (47,43 mg, 0,30 mmol) a una solución de trans-2-[(4'-amino-1 , 1 '-bífenil-4-il)carbonil]c¡clopentanecarboxilato de metilo (47 mg, 0J5 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en díclorometano (2 ml), y la solución resultante se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó a alto vacío para dar trans-2-{[4'-({[(2-etoxífenil)amíno]carbonil}amino)-1 ,V-bifenil-4-il]carboníl}-ciclopentancarboxilato de metilo (24,7 mg, 34%). TR LC-MS= 3,80 in, miz 487,0 (MH+); 1H RMN (400 MHz, CD2CI2) d 1 ,37 (t, 3H), 1 ,67 - 1 ,90 (m, 4H), 2, 11 (m, 2H), 3,36 (m, 1 H), 3,57 (s, 3H), 4,04 (m, 4H), 6,69 (s, 1 H), 6,82 ~ 6,96 (m, 3H), 7,14 (s, 1 H), 7,47 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,03 (d, 1 H). Una muestra de este intermediario (24,6 mg, 0,05 mmol) se mezcló con MeOH y la suspensión se calentó a 50°C para llevar a cabo la disolución. Luego se agregó NaOH acuoso(1 N, 1 ,0 ml, 1 ,0 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídica, y el precipitado formado se recolectó por filtración, se lavó con díclorometano y se secó a alto vacío para dar el ácido trans-2-{[4'-({[(2-etoxifenil)- aminolcarbonilJaminoJ-I J'-bífeníM-íIlcarbonilJciclopentancarboxílico (11 ,6 mg, 48%). TR LC-MS= 3,42 min, miz 473,2 (MH+); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,41 (t, 3H), 1 ,53 - 1 ,84 (m, 4H), 1 ,98 (m, 1H), 2J5 (m, 1H), 3,21 (m, 1 H), 4J3 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 7,00 (m, 1 H), 7,60 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,13 (m, 2H), 9,58 (s, 1 H), 12,18 (s, 1 H). Eiemplo 42 Preparación del ácido trans-2-{r4'-((r(2,4-difluorofenil)amino1carbonil>- amino)-1 ,1 '-bifenil-4-illcarbonil}ciclopentancarboxílico Se agregó isocíanato de 2,4-difluoro (45 mg, 0,30 mmol) a una solución de trans-2-[(4'-amino-1 J '-bifenil-4-íl)carbonil]c¡clopentancarboxilato de metilo (47 mg, 0J 5 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en US 2004/0224997) en diclorometano (2 ml) y la solución resultante se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en MeOH. Se agregó NaOH acuoso (1 N, 0.5 ml, 0.5 mmol) a la solución y la mezcla se agitó a 50°C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua. Se agregó gradualmente HCl (conc.) con agitación hasta tornar la mezcla acídica. La solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó medíante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua /acetonítrilo, que contiene TFA 0,1%) para dar el ácido trans-2-{[4'-({[(2,4-difluorofeníl)amino]- carbonil}amino)-1 ,1'-b¡fenil-4-il]carbonil}ciclopentancarboxíl¡co (11 ,6 mg, 15%). TR LC-MS= 3,31 min, miz 465J (MH+); 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d 1 ,69 - 2,0 (m, 4H), 2J 3 (m, 1 H), 2,24 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 4J7 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,99 - 8,08 (m, 3H). Eiemplo 43 Preparación de N-r4'-(3-{r(metilsulfonil)amino1carbonil>-5-fenil- pentanoil)-1 ,1 '-bifenil-4-ippentanamida Se agitó una solución del ácido 4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)-1 J ,-bifenil-4-il]-2-(2-feniletil)-butanoico (26,2 mg, 0,057 mmol, preparada de acuerdo a lo descripto en el Ejemplo 2), metansulfonamida (5,4 mg, 0,057 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodíimida (11 mg, 0,057 mmol), y 4-(dimetilamíno)piridina (7 mg, 0,057 mmol) en diclorometano (1 ml) a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto bruto se purificó medíante HPLC preparativa en fase reversa (gradiente agua/acetonítrilo, que contiene TFA 0,1 %) para dar N-[4'-(3-{[(metilsulfonil)amino]carbonil}-5-fenilpentanoil)-1 J '-bifenil-4-il]pentanamida (5,8 mg, 30%). TR LC-MS= 3,52 min, miz 535,1 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 0,96 (t, 3H), 1 ,41 (m, 2H), 1 ,71 (m, 2H), 1 ,92 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 2,40 (t, 2H), 2,71-2,86 (m, 3H), 3,20 (dd, 1 H), 3,28 (s, 3H), 3,53 (m, 1 H), 7,19-7,34 (m, 6H), 7,56-7,66 (m, 6H), 7,95 (d, 2H), 8,52 (s, 1 H). Utilizando los métodos descriptos con anterioridad y seleccionando los materiales de inicio apropiados, se prepararon y caracterizaron otros compuestos de la invención. Estos compuestos, junto con los Ejemplos 1 a 43, se resumen en las Tablas 1 a 6.
«¿NOMBRE? 13 15 Acido trans-2-{[4'-({[(2-etox?fen?l)am?no] 257 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 473,2 3 42 adopentancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(2,4-d?fluorofen?l)am?no] 258 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 465,1 3,31 adopentancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(3,4-d?dorofen?l)am?no] 259 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 51 1 1 3,91 aclohexancarboxi co Acido trans-2-{[4'-({[(4- 260 clorofen?l)am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4- 477 1 3 57 ?l]carbon?l}-c?clonexancarbox?l?co Acido trans-2-{[4'-({[(4-cloro-2-met?lfen?l) 261 am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 491 4 4 22 adohexancarboxilico Aado trans-2-{[4'-({[(2-clorofen?l)am?no] 262 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 477,3 4,17 adohexancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(4-et?lfen?l)am?no] 263 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 471 ,3 3,47 adohexancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(3,4-d?met?lfen?l)am?no] 264 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 471 ,3 3,42 aclohexancarboxilico Aado trans-2-{[4'-({[(2,4-d?dorofen?l)am?no] 265 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 525,0 4,20 adohexancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(2,4-d?met?lfen?l)am?no] 266 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 471 3 3 36 aclohexancarboxilico Aado trans-2-{[4'-({[(4-but?lfen?l)am?no] 267 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 499,3 3,78 adohexancarboxílioo Acido -rans-2-{[4'-({[(2,3-d?dorofen?l)am?no] 268 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 51 1 ,2 3,66 cidohexancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(2-etox?fen?l)am?no] 269 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 487,2 3,48 cidohexancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(3,4-d?fluorofen?l)am?no] 270 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 479,3 4 10 adohexancarboxilico Acido trans-2-({4'-[({[4-(tr?fluorometox?)fen?l] 271 am?no}carbon?l)am?no]b?fen?l-4-?l}carbon?l)- 541 ,2 3,87 adohexancarboxilico Acido trans-2-[(4'-{[(pyr?d?n-3-?lam?no)carbon?l] 272 am?no}brfen?l-4-?l)carbon?l]- 444,4 3,01 adohexancarboxilico (tnfluoroacetate salt) [57 Acido trans-2-{[4'-({[(4- 307 et?lfen?l)am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4- 429,2 3,21 ?l]carbonil}-c?dopropancarboxíl?co Acido trans-2-{[4'-({[(2,3-d?metilfen?l)am?no] 308 carbonil}amino)b?fenil-4-?l]carbonil}- 429,2 3,05 cidopropancarboxílico Acido trans-2-{[4'-({[(3,4-d?met?lfen?l)amino] 309 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 429,2 3,17 adopropancarboxí co Acido trans-2-({4'-[(4- 310 met?lpentano?l)am?no]b?fen?l-4-?l}carbon?l)- 380,1 3,08 adopropancarboxílico Acido trans-2-({4'-[(3,5- 311 d?metox?benzo?l)am?no] b?fen?l-4-?l}carbon?l)- 446,2 3,03 adopropancarboxilico Aado trans-2-[(4'-{[(4-etox?fen?l)acet?l] 329 am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 472 2 3 24 dopentancarboxilico Acido trans-2-[(4'-{[(3-clorofen?l)ace til] 330 am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 462,1 3,43 adopentancarboxilico Acido trans-2-[(4'-{[(3,4-d?fluorofen?l)a ce til] 331 am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 464,1 3,32 cidopentancarboxilico Acido trans-2-[(4'-{[(4-?soprop?lfen?l)acet?l] 332 am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 470 2 3,57 ciclopentancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(3 4-d?dorofen?l)am?no] 333 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 497 3 67 aclopentancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(2-metox?-5-met?lfen?l) 334 am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 473 347 adopentancarboxilico Aado trans-2-{[4'-({[(2-clorofen?l)am?no] 335 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 463,1 3,44 adopentancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(4-metox?fen?l)am?no] 336 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 459 1 3,13 adopentancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(4-metox?-2- 337 met?lfen?l)am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4- 473 2 3 15 ?l]carbon?l}-adopen tanca rboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(4-etox?fen?l)am?no] 338 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 473 2 3 27 adopentancarboxihco ± Acido trans-2-{[4'-({[(24-d?fluorofen?l)am?no] 361 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 451 ,1 3 18 adobutancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(3,4-d?dorofen?l)am?no] 362 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 483 3,55 adobutancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(2,4-d?dorofen?l)am?no] 363 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 483 3,56 cidobutancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(4-clorofen?l)am?no] 364 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]carbon?l}- 449 3 29 ciclobutancarboxilico Acido trans-2-{[4'-({[(4-cloro 2- 365 met?lfen?l)am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4- 463 1 3 35 ?l]carbon?l}-adobutancarbox?l?co Aado trans-2-{[4'-({[(4- 371 but?lfen?l)am?no]carbon?l} am?no)b?fen?l-4- 471 ,3 3,56 ?l]carbon?l}-c?dobutancarbox?l?co Acido trans-2-{[4'-({[(2- 372 etox?fen?l)am?no]carbon?l} am?no)b?fen?l-4- 459 1 3,25 ?l]carbon?l}-adobutancarbox?l?co Acido trans-2-[(4'-{[(3,4-d?metox?fen?l)a ce til] 373 am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 488,5 2 90 adopentancarboxihco Acido trans-2-{[4'-({[(34- 374 d?met?lfen?l)am?no]carbon?l)am?no)b?fen?l-4 443 2 3 19 ?l]carbon?l}-adobutancarbox?l?co Acido (1R 2R)-2-[(4'-{[(4- 375 etox?fen?l)acet?l]am?no} b?fen?l-4-?l)carbon?l] 472 3 3 23 adopentancarboxihco [78 Aado 2-[(4'-{[(5-fluoro-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-1 - 402 ?l)carbon?l]am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 473,2 3,41 adopentancarboxilico Aado 2-[(4'-{[(5-cloro-2 3-d?h?dro-1 H-?ndol-1- 403 ?l)carbon?l]am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 475,2 3,48 adobutancarboxihco Aado 2-[(4'-{[(5-fluoro-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-1- 404 ?l)carbon?l]am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 459,2 3 30 dobutancarboxilico Acido 2-[(4'-{[(5-bromo-2,3-d?h?dro-1 H-mdol- 405 1-?l)carbon?l]am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 519,2 3 53 adobutancarboxilico Acido 2-{[4'-({[7-(tr?fluoromet?l)-3 4- 406 d?h?droqu?nol?n-1(2H)-?l]carbon?l}am?no)b?fen?l- 523 2 3 45 4-?l]carbon?l}aclobutancarbox?l?co Acido 2-[(4'-{[(6-met?l-3,4-d?h?droqu?nol?n- 407 1(2H)-?l)carbon?l]am?no}b?fen?l-4-?l)carbon?l]- 469,3 3,42 adobutancarboxi co Acido 4-{4-[6-({[(4-but?lfen?l)am?no] carbon?l}am?no)p?r?d?n- 416 3-?l]fen?l 4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 550,3 3,79 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(24-d?clorofen?l) 417 am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 562 1 3 68 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Aado 4-{4-[6-({[(3,4-d?met?lfen?l) 418 am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 522,2 3,33 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(4-fluorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n- 419 3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 512 1 3 11 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(3,4-d?clorofen?l) 420 am?no]carbon?l}am?no)p?nd?n-3-?l]fen?l}-4-o?o-2-(2- 562,1 3,65 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2,4-d?met?lfen?l) 421 am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 522,2 3 29 fen?let?l)butano?co (sal de tnfluoroacetato) Aado 4-{4-[6-({[(4-but?lfen?l)am?no] carbon?l}am?no)-5- 422 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 564,3 3,55 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2 4-d?clorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-5- 423 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 576 1 3 76 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2,4-d¡metilfenil) amino]carbonil}am?no)-5- 426 metilpiridin-3-il]fenil}-4-oxo-2-(2-fenilet?l)butano?co (sal de 536,3 2,85 tpfluoroacetato) Acido 2-benc?l-4-{4-[6-({[(4- 427 but?lfen?l)am?no]carbon?l}am?no)p?nd?n-3-?l]fen?l}-4- 536,3 3,69 oxobutanoico (sal de tpfluoroacetato) Áado 2-benaM-{4-[6-({[(2,4- 428 d?clorofen?l)am?no]carbon?l}am?no)p?r?d?n-3-?l]fen?l}-4- 548,1 3,63 oxobutanoico (sal de tpfiuoroacetato) Acido 2-benc?l-4-{4-[6-({[(3,4- 429 d?met?lfen?l)am?no]carbon?l}am?no)p?r?d?n-3-?l]fen?l}-4- 508,2 3,26 oxobutanoico (sal de tpfluoroacetato) Acido 2-benc?l-4-{4-[6-({[(4- 430 fluorofen?l)am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-3-?l]fen?l}-4- 498,2 oxobutapoico (sal de tpfiuoroacetato) Acido 2-benc?l-4-{4-[6-({[(2,4- 431 d?met?lfen?l)am?no]carbon?l}am?no)p?r?d?n-3-?l]fen?l}-4- 508,2 3 27 oxobutanoico (sal de tpfluoroacetato) Acido 2-bencil-4-{4-[6-({[(2- 436 fluorofen?l)am?no]carbonil}amino)pirid?n-3-?l]fenil}-4- 498,2 3,19 oxobutanoico (sal de tpfluoroacetato) Acido 2-benal-4-{4-[6-({[(3,5- 437 d?clorofen?l)am?no]carbon?l}am?no)p?r?d?n-3-?l]fen?l}-4- 548,1 3,71 oxobutanoico (sal de tpfluoroacetato) Acido 2-benal-4-{4-[6-({[(2,4- 444 d?fluorofen?l)am?no]carbon?l}am?no)-2-met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}- 530,1 3,62 4-oxobutano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-({[(2-clorofen?l) 445 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 529,2 4,22 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Aado 4-{4-[2-({[(24-d?met?lfen?l) 446 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-o?o-2-(2- 523 3 4 21 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-({[(34-d?met?lfen?l) 447 am?no]carbon?l}am?no)p?nm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 523 3 4 24 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Áado 4-{4-[2-({[(2,3-d?dorofen?l) 448 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?lM-ox°-2-(2- 563,2 4,41 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-({[(2,4-d?fluorofen?l) 449 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 531 ,2 4,14 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Aado 4-{4-[2-({[(4-dorofen?l) 454 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 529,1 3,56 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-({[(2 6-d?fluorofen?l) 455 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 531 2 3 21 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Aado 4-{4-[6-({[(2-etoxyfen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 458 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 552,1 3,63 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2-clorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 459 met?lp?nd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 542,2 3 51 trifluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2,4-d?met?lfen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 460 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 536,3 3,36 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(3,4-d?met?lfen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 461 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 536,7 3,32 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(4-but?lfen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 464 met?lp?ridin-3-il]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butanoico (sal de 564,3 4,17 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2,4-d?clorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 465 met?lp?pd?n-3-il]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 576,1 3,94 tpfluoroacetato) Ácido 4-{4-[6-({[(4-fluorofen?l) am?no]carbonil}am?no)-2- 466 met?lp?rid?n-3-il]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butanoico (sal de 526,2 3,33 trifluoroacetato) Ácido 4-{4-[6-({[(3,4-d?clorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 467 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 576,1 3,7 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(3,4-d?fluorofen?l) am?no]cart>on?l}am?no)-2- 468 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)bu-ano?co (sal de 544,2 3,4 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(4-et?lfen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 469 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 536 3 3 4 tpfluoroacetato) Aado 4-(4-{2-met?l-6-[({[4- 470 (tpfluoromet?l)fen?l]am?no}carbon?l)am?no]p?pd?n-3-?l}fen?l)- 576,2 3,66 4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2-fluorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 471 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 526 2 3,48 tnfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-met?l-6-({[(4- 472 met?lfen?l)am?no]carbon?l}arn?no)p?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2- 522,1 3,52 (2-fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(3,5-d?clorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 473 met?lp?nd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 576,1 3,9 trifluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2,5-d?fluorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 474 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 544,2 3,66 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2-metox?fen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 475 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 538,2 3,44 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(4-dorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 476 met?lp?pd?n-3-?i]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 542,2 3,53 tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[6-({[(2,6-d?fluorofen?l) am?no]carbon?l}am?no)-2- 477 met?lp?pd?n-3-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2-fen?let?l)butano?co (sal de 544 2 3,27 tnfluoroacetato) Addo 4-{4-[2-({[(2-fluorofen?l) 478 am?no]carbon?l}am?no)p?pmidin-5-?l]fenil}-4-oxo-2-(2- 513,0 3,49 fen?letil)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-({[(4-met?lfen?l) 479 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 509,1 3,47 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-({[(3,5-d?clorofen?l) 480 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 563,0 3,89 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[2-({[(2-metox?fen?l) 481 am?no]carbon?l}am?no)p?pm?d?n-5-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 525,2 3,39 fen?let?l)butano?co (sal de tpfluoroacetato) Acido 4-{4-[5-({[(2,3-d?clorofen?l) 485 am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-2-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 562,1 3,44 fen?let?l)butano?co Acido 4-{4-[5-({[(2,4-d?fluorofen?l) 486 am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-2-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 530,2 3,23 fen?let?l)butano?co Acido 4-{4-[5-({[(3,5-d?clorofen?l) 495 am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-2-?l]fen?l}-4-°xo-2-(2- 562,0 3,68 fen?let?l)butano?co Acido 4-{4-[5-({[(2-metox?fen?l) 496 am?no]carbon?l}am?no)p?pd?n-2-?l]fen?l}-4-oxo-2-(2- 524,5 3 13 fep?let?l)butano?co ,1'-b?fen?l- 3,91 651,0 3,99 532 N-[4'-(4-{[(4-ter-but?lfen?l) sulfon?l]am?no}-4-oxobutano?l)b?fen?l-4-?l] 549,1 3,52 pentanamida #¿N0MBRE? Acido 4-{2-[4'-({[(4-cloro-2-met?lfen?l) 667 am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2-oxoet?l}tetrah?dro- 507,2 3,18 2H-p?ran-4-carbox?l?co Acido 4-{2-[4'-({[(4-cloro-3-met?lfen?l) 668 am?no]carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2-oxoet?l}tetrah?dro- 507,1 3,21 2H-p?ran-4-carbox?l?co Acido 4-{2-[4'-({[(3,4-d?met?lfen?l)am?no] 669 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2-oxoet?l}tetrah?dro-2H-p?ran- 487,2 3,07 4-carbox?l?co Aado 4-{2-[4'-({[(2,4-d?clorofen?l)am?no] 670 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2-oxoet?l}tetrah?dro-2H-p?ran- 529,0 3,33 1 4-carbox?l?co Acido 4-{2-[4'-({[(2,4-d?fluorofen?l)am?no] carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2-oxoet?l}tetrah?dro-2H-p?ran- 495,2 2,96 1 4-carbox?l?co Acido 4-{2-[4'-({[(4-et?lfen?l)am?no] carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2-oxoet?l}tetrah?dro-2H piran- 487 2 3 16 1 4-carbox?l?co Acido 1-{2-[4'-({[(3,4-d?met?lfen?l)am?no] 718 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2- 471 ,3 3,44 oxoetiljadopentancarboxilico Acido 1-{2-[4'-({[(2,4-d?dorofen?l)am?no] 719 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2- 511 ,1 3,73 oxoet?l}c?dopentancarbox? Neo Acido 1-{2-[4'-({[(2,4-d?fluorofen?l)am?no] 720 carbon?l}am?no)b?fen?l-4-?l]-2- 479,2 3,34 oxoet?l}adopentancarbox?l?co Utilizando los métodos descriptos con anterioridad y seleccionando los materiales de inicio apropiados, pueden prepararse compuestos adicionales de Fórmula (I), tales como aquellos ilustrados en la Tabla 7 a continuación.
Métodos de Uso A continuación se definen varios términos de acuerdo a lo utilizado en la presente.
Cuando se introducen elementos de la presente invención o las realizaciones preferidas de los mismos, se pretende que los artículos signifiquen "un," "una," "el," y "tal" que hay uno o más de los elementos. Los términos "que comprende," "que incluye," y "que tiene" son inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos a aquellos elementos enumerados. El término "sujeto" como se utiliza en la presente incluye mamíferos (por ej., humanos y animales). El término "tratamiento" incluye cualquier proceso, acción, aplicación, terapia, o similares, donde se provee a un sujeto, que incluye un ser humano, auxilio médico con el objeto de mejorar la afección del sujeto, directa o indirectamente, o disminuir la progresión de una afección o trastorno en el sujeto. El término "terapia combinada" o "co-terapia" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección y/o trastorno de obesidad. Tal administración incluye coadministración de dos o más agentes terapéuticos en un modo sustancialmente simultáneo, tal como en una cápsula única que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en cápsulas separadas múltiples, para cada agente inhibidor. Además, tal administración abarca el uso de cada tipo de agente terapéutico en un modo secuencial. La frase "efectivo para uso terapéutico" significa la cantidad de cada agente administrado que logrará el objetivo de mejorar la severidad de la afección o trastorno de obesidad, mientras se evitan o minimizan efectos colaterales adversos asociados con el tratamiento terapéutico dado. El término "aceptable para uso farmacéutico" significa que el sujeto en cuestión es apropiado para uso en un producto farmacéutico. Se espera que los compuestos de Fórmula (I) de esta invención sean valiosos como agentes terapéuticos. Por consiguiente, una realización de esta invención incluye un método para tratar varias afecciones en un paciente (que incluye mamíferos) que comprende administrar a tal paciente una composición que contiene una cantidad del compuesto de Fórmula (I) que es efectiva en el tratamiento de la afección blanco. Es un objeto de esta invención proveer métodos para tratar la obesidad e inducir la pérdida de peso en un individuo mediante la administración de un compuesto de la invención. El método de la invención comprende administrar a un individuo una cantidad efectiva para uso terapéutico de al menos un compuesto de la invención, o un profármaco del mismo, que es suficiente para inducir la pérdida de peso. La invención además comprende un método para prevenir el aumento de peso en un individuo mediante la administración de una cantidad de al menos un compuesto de la invención, o un profármaco del mismo, que es suficiente para prevenir el aumento de peso. La presente invención también hace referencia al uso de los compuestos de esta invención para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la obesidad que incluyen dislipidemia asociada y otras complicaciones relacionadas con la obesidad y el sobrepeso tales como, por ejemplo, cálculos biliares por colesterol, enfermedad de la vesícula biliar, gota, cáncer (por ej., de colon, recto, próstata, mama, ovario, endometrio, cuello del útero, vesícula biliar, y ducto biliar), anormalidades menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartritis, y apnea durante el sueño, así como también para un número de otros usos farmacéuticos asociados con los mismos, tal como la regulación del apetito e ingestión de alimentos, dislipidemia, hipertrigliceridemia, Síndrome X, diabetes tipo II (diabetes no insulino dependiente), enfermedades ateroscleróticos tales como insuficiencia cardíaca, hiperlipidemia, hipercolesteremia, niveles bajos de HDL, hipertensión, enfermedades cardiovasculares (que incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaco-coronaria, enfermedad arterio-coronaria, e hipertensión), enfermedades cerebrovasculares tales como apoplejía, y enfermedad del vaso periférico. Los compuestos de esta invención pueden también ser útiles para el tratamiento de trastornos fisiológicos relacionados con, por ejemplo, regulación de la sensibilidad a insulina, respuesta inflamatoria, triglicéridos de plasma, HDL, niveles de colesterol LDL y similares. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosis farmacéutica única que contiene un compuesto de Fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como también la administración del compuesto de Fórmula (I) y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de dosis farmacéutica separada. Por Ejemplo, pueden administrarse al paciente un compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico en una composición de dosificación oral única tal como un comprimido o cápsula, o puede administrarse cada agente en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se utilizan formulaciones de dosificación separadas, el compuesto de Fórmula (I) y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse a esencialmente el mismo tiempo (por ej., en forma concurrente) o en tiempos escalonados separados (por ej., secuencial). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) pueden utilizarse en combinación con otras terapias y fármacos útiles para el tratamiento de la obesidad. Por ejemplo, los fármacos antiobesidad incluyen agonistas ß-3 del receptor adrenérgico tales como CL 316,243; antagonistas cannabinoides (por ej., CB-1) tales como Rimonabant; antagonistas del receptor neuropéptido-Y; inhibidores del neuropéptido Y5; inhibidores de apo-B/MTP; inhibidores de la 11 ?-hidroxi esteroide dehidrogenasa-1 ; péptido YY3-36 o análogos del mismo; agonistas de MCR4; agonistas de CCK-A; inhibidores de la reabsorción de monoaminas, agentes simpatomiméticos, agonistas de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa, agonistas de bombesina, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona, análogos de dehidroepíandrosterona, antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina receptor, factor neurotrófico ciliar, antagonistas del receptor de grelina, antagonistas del receptor de histamina-3, agonistas del receptor de neuromedina U, supresores del apetito, moduladores de la digestión y/o metabolismo, moduladores de la termogénesis, moduladores de la lipólisis, moduladores de la movilidad del intestino, moduladores de la absorción de grasas, y moduladores de la saciedad. Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en combinación con uno o más de los siguientes agentes para el tratamiento de la diabetes o trastornos relacionados con la diabetes que incluyen ligandos PPAR (agonistas, antagonistas), secretagogos de insulina, por ejemplo, fármacos de sulfonilurea, y secretagogos no sulfonilurea, inhibidores de la a-glucosidasa, sensibilizadores de la insulina, compuestos reductores de la producción de la glucosa hepática, e insulina y derivados de insulina. Tales terapias pueden administrarse antes de, en forma concurrente con, o seguido de la administración de los compuestos de la invención. La insulina y los derivados de insulina incluyen formas y formulaciones de insulina de acción breve y prolongada. Los ligandos PPAR pueden incluir agonistas y/o antagonistas de cualquiera de los receptores de PPAR o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los ligandos PPAR pueden incluir ligandos PPAR-a, PPAR-?, PPAR-d o cualquier combinación de dos o tres de los receptores de PPAR. Los ligandos PPAR incluyen, por ejemplo, rosiglítazona, troglitazona, y pioglitazona. Los fármacos de sulfonilurea incluyen, por ejemplo, gliburida, glimepirida, clorpropamida, tolbutamida, y glipizida. Los inhibidores de la a-glucosidasa que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes cuando se administran con un compuesto de la invención incluyen acarbosa, miglitol, y voglibosa. Los sensibilizadores de la insulina que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes incluyen agonistas de PPAR-? tales como las glitazonas (por ej., troglitazona, pioglitazona, englítazona, MCC-555, rosiglitazona, y similares) y otros compuestos de tiazolidinediona y no tiazolidinediona; biguanidas tales como metformina y fenformina; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B); inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), e inhidores de la 11beta-HSD. Los compuestos reductores de la producción de la glucosa hepática que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes cuando se administran con un compuesto de la invención incluyen agonistas del glucagón y metformina, tales como Glucophage y Glucophage XR. Las secretagogas de insulina que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes cuando se administran con un compuesto de la invención incluyen fármacos de sulfonilurea y de no sulfonilurea: GLP-1 , GIP, PACAP, secretina, y derivados de los mismos; nateglinida, meglitinida, repaglinida, glibenclamida, glimepirida, clorpropamida, glipizida. GLP-1 incluye derivados de GLP-1 con vidas medias más extensas que la GLP-1 nativa, tales como, por ejemplo, GLP-1 derívatizada de ácidos grasos y exendina. Los compuestos de la invención pueden también utilizarse en métodos de la invención en combinación con fármacos comúnmente utilizados para tratar trastornos de lípidos en pacientes. Tales fármacos incluyen, pero sin limitación, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ácido nicotínico, compuestos reductores de los ácidos grasos (por ej., acipimox); fármacos reductores de los lípidos (por ej., esteres de estanol, glicosídas de esterol tales como tiquesida, y azetidinonas tales como ezetimiba), inhibidores de ACAT (tales como avasimiba), secuestrantes del ácido biliar, inhibidores de la reabsorción del ácido biliar, inhibidores del transporte de los triglicéridos microsomales, y derivados del ácido fíbrico. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, cerivastatina, y ZD-4522. Los derivados del ácido fíbrico incluyen, por ejemplo, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, beclofibrato, etofibrato, y gemfibrozil. Los secuestrantes incluyen, por ejemplo, colestiramina, colestipol, y derivados de díalquilaminoalquilo de un dextrano de vinculación cruzada. Los compuestos de la invención pueden también utilizarse en combinación con fármacos antihípertensivos, tales como, por ejemplo, ß-bloqueadores e inhibidores de ACE. Los ejemplos de agentes antihipertensivos adicionales para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores del canal de calcio (tipo-L y tipo-T; por ej., diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (por ej., clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenen, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ej., captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor AT-1 (por ej., losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor ET (por ej., sítaxsentan, atrsentan, inhibidores de la endopeptidasa neutral (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por ej., omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden también utilizarse, en la forma de base libre o en composiciones, así como también en la investigación y diagnósticos o como estándares de referencia analíticos, y similares, que son bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones comprendidas por un vehículo inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una sal, o éster del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no interactúa con el compuesto a trasladar y que otorga apoyo, medios de transmisión, volumen, material fácil de encontrar, y similares al compuesto a trasladar. Una cantidad efectiva del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o logra una influencia en el procedimiento particular siendo realizado. Se anticipa que las formas de profármacos de los compuestos de esta invención probarán su utilidad en ciertas circunstancias, y que tales compuestos también se pretenden dentro del alcance de la invención. Las formas de profármacos pueden tener ventajas sobre los compuestos originales ejemplificados en la presente, ya que se absorben mejor, se distribuyen mejor, penetran con más facilidad el sistema nervioso central, se metabolizan o disipan más lentamente, etc. Las formas de profármacos pueden también tener ventajas de formulación en términos de cristalinidad o hidrosolubilidad. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tiene uno o más grupos hidroxilo pueden convertirse en esteres o carbonatos que conllevan uno o más grupos carboxilo, hídroxilo o amino, que se hidrolizan a valores de pH fisiológicos o se escinden mediante esterasas endógenas o lipasas in vivo {ver, por ej., Patentes de Estados Unidos N° 4942184; 4960790; 5817840; y 5824701 , las cuales se incorporan en la presente en su totalidad como referencia, y las referencias de las mismas). Composiciones Farmacéuticas En base a los ensayos anteriores, u otros ensayos ensayos bien conocidos utilizados para determinar la eficacia para el tratamiento de las afecciones identicadas con anterioridad en mamíferos, y mediante la comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos utilizados para tratar estas afecciones, puede determinarse fácilmente la dosis efectiva de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrarse en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo a consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la afección tratada. La cantidad total del ingrediente activo a administrarse puede en general oscilar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y con preferencia de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces al día. La dosis diaria para administración mediante inyección, que incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas, y parenterales, y el uso de técnicas de infusión puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 200 mg/kg. El régimen de dosificación rectal diario puede ser de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La concentración transdérmica puede ser aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y contunio específico para cada paciente variará de acuerdo a la naturaleza y severidad de la afección determinadas por el profesional a cargo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos, y similares. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede establecerse por aquellos con experiencia en la técnica utilizando ensayos de tratamiento convencionales. Los compuestos de esta invención pueden también utilizarse para obtener el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un sujeto necesitado del mismo en una composición farmacéutica apropiadamente formulada. Un sujeto, por ejemplo, puede ser un mamífero, que incluye un humano, necesitado de tratamiento para una afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas comprendidas por un vehículo aceptable para uso farmacéutico y una cantidad efectiva para uso farmacéutico de un compuesto identificado por los métodos descriptos en la presente, o una sal aceptable para uso farmacéutico o éster del mismo. Un vehículo aceptable para uso farmacéutico es cualquier vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo a un paciente en concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo de modo que cualquier efecto colateral atribuible al vehículo no vicia los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad efectiva para uso farmacéutico de un compuesto es una cantidad que produce un resultado o logra una influencia en la afección particular siendo tratada. Los compuestos identificados por los métodos descriptos en la presente pueden administrarse con un vehículo aceptable para uso farmacéutico utilizando cualquier forma unitaria de dosificación convencional efectiva, que incluye, por ejemplo, preparaciones de liberación inmediata y no inmediata, oralmente, parenteralmente, tópicamente, o similares. Para administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como, por ejemplo, cápsulas, pildoras, comprimidos, comprimidos para disolución oral, pastillas, melts, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación sólidas unitarias pueden ser una cápsula que puede ser una cápsula ordinaria recubierta de gelatina rígida o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y materiales de relleno inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz. En otra realización, los compuestos de esta invención pueden comprimirse con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa, y almidón de maíz en combinación con aglutinadores tales como acacia, almidón de maíz, o gelatina; agentes desintegrantes intencionados para asistir a la ruptura y disolución del comprimido luego de la administración tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar; lubricantes intencionados para mejorar el flujo de granulación del comprimido y para prevenir la adhesión del material del comprimido a las superficies de los moldes y sacabocados para comprimidos, por ejemplo, talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o zinc; tintes; agentes colorantes; y agentes saborizantes intencionados para potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables al paciente. Los excipientes apropiados para uso en formas de dosificación líquidas orales incluyen diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y polietilen alcoholes, con o sin la adición de un tensioactivo, agente suspendente, o agente emulsificante aceptable para uso farmacéutico. Otros varios materiales pueden estar presentes como materiales de recubrimiento o de lo contrario para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo pueden recubrirse comprimidos, pildoras o cápsulas con laca, azúcar o ambas. Los granulos y polvos dispersables son apropiados para la preparación de una suspensión acuosa. Estos proveen el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más preservantes. Los agentes dispersante o humectante y los agentes de suspensión están ejemplificados por aquellos ya mencionados con anterioridad. Pueden también estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descriptos con anterioridad. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser (1 ) gomas naturales tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfátidos naturales tales como soja y lecitina, (3) esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y (4) productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y saborizantes. Las suspensiones aceitosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente active en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco; o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina sólida, o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden también contener uno o más preservantes, por ejemplo, p- hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina. Pueden formularse jarabes y elíxires con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, y agentes preservantes, saborízantes y colorantes. Los compuestos de esta invención pueden también administrarse en forma parenteral, esto es, en forma subcutánea, intravenosa, intramuscular, o interperitoneal, como dosis inyectables del compuesto en un diluyente aceptable para uso fisiológico con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos tales como agua, salina, dextrosa acuosa y soluciones azucaradas relacionadas; un alcohol tal como alcohol de etanol, isopropanol, o hexadecilo; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol; cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1 ,1-dioxolan-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400; un aceite; un ácido graso; un éster o glicérido de ácido graso; o un glícérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo aceptable para uso farmacéutico tal como jabón o un detergente, un agente suspendente tal como pectina, carbomeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetílcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos. Son ilustrativos de aceites que pueden utilizarse en las formulaciones parenterales de esta invención, aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos apropiados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. Son esteres de ácidos grasos apropiados, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones apropiados incluyen sales de metal alcalino graso, amonio y trietanolamina y los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluors de alquil piridínio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter, y monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de polioxietilenpolipropileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como también mezclas. Las composiciones parenterales de esta invención pueden contener típicamente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% en peso del ingrediente activo en solución. Pueden también utilizarse ventajosamente preservantes y buffers. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación oscila de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un componente único que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes quue tienen el HLB deseado. Son tensioactivos ilustrativos utilizados en formulaciones parenterales la clase de esteres de ácidos grasos de polietilen sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas estériles inyectables. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo a métodos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido natural tal como lecitina, un producto de condensación de óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, polioxietilen estearato, un producto de condensación de un óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitán, un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente aceptable para uso parenteral no tóxico. Los diluyentes y solventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencíonalmente se emplean aceites estériles como solventes o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite blando, fijo que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden utilizarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Puede también administrarse una composición de la invención en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla del fármaco con un excipiente de no irritación apropiado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperatura rectal y que por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol. Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proveer infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica {ver, por ej., Patente de Estados Unidos N° 5023252, incorporada en la presente como referencia). Tales parches pueden construirse para administración continua, pulsátil, o a petición de agentes farmacéuticos. Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente vía un dispositivo de administración mecánica. La construcción y uso de los dispositivos de administración mecánica para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Por ejemplo, las técnicas directas para administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente incluyen la colocación de un catéter para administración de fármacos en el sistema ventricular del paciente para franquear la barrera sanguínea-cerebral. Uno de los tales sistemas de administración implantable, utilizado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5011472, incorporada en la presente como referencia. Las composiciones de la invención pueden también contener otros ingredientes para la preparación de compuestos farmacéuticamente convencionales, en general denominados vehículos o diluyentes, según sea necesario o deseado. Cualquiera de las composiciones de esta invención puede preservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico o mediante otros preservantes apropiados. Pueden utilizarse los procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Los ingredientes farmacéuticos comúnmente utilizados que pueden utilizarse en forma apropiada para formular la composición para su vía de administración intencionada incluyen: agentes acidificantes, por ejemplo, pero sin limitación, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumá co, ácido clorhídrico, ácido nítrico; y agentes alcalinizantes tales como, pero sin limitación, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina.
Otros ingredientes farmacéuticos incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, adsorbentes (por ej., celulosa en polvo y carbón activado); propelantes en aerosol (por ej., dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3); agentes de desplazamiento del aire (por ej., nitrógeno y argón); preservantes antifúngicos (por ej., ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio); preservantes antimicrobianos (por ej., cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal); antioxidantes (por ej., ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil galato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehido de sodio, metabisulfíto de sodio); materiales aglutinantes (por ej., polímeros de bloqueo, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconea y copolímeros de estiren-butadieno); agentes de buffering (por ej., metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y dihidrato de citrato de sodio); agentes vehículo (por ej., jarabe de acacia, jarabe aromático, elíxir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de maní, aceite de sésamo, inyección bacteriostática de cloruro de sodio y agua bacteriostática para inyección); agentes quelantes (por ej., edetato de disodio y ácido edético); colorantes (por ej., FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo y óxido férrico rojo); agentes clarificantes (por ej., bentonito); agentes emulsificantes (pero sin limitación, acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, estearato de polietileno 50); agentes encapsulantes (por ej., gelatina y ftalato acetato de celulosa); saborizantes (por ej., aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vanilina); humectantes (por ej., glicerina, propilenglicol y sorbitol); agentes suavizantes (por ej., aceite mineral y glicerina); aceites (por ej., aceite de arachis, aceite mineral, aceite oliva, aceite de maní, aceite de sésamo y aceite vegetal); bases para pomada (por ej., lanolina, pomada hidrofílica, pomada de polietilenglicol, petrolatum, petrolatum hidrofílico, pomada blanca, pomada amarilla, y pomada de agua de rosas); potenciadores de la penetración (administración transdérmica) (por ej., alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes grasos saturados o no saturados, esteres grasos saturados o no saturados, ácidos dicarboxílícos saturados o no saturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas); plastificadores (por ej., ftalato de dietilo y glicerina); solventes (por ej., alcohol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerina, alcohol isopropílico, aceite mineral, ácido oleico, aceite de maní, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación); agentes fortalecedores (por ej., alcohol cetílico, cera de esteres de cetilo, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla); bases para supositorios (por ej., manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas)); tensioactivos (por ej., cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y monopalmitato de sorbitán); agentes suspendentes (por ej., agar, bentonito, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, caolína, metilcelulosa, tragacanto y veegum); edulcorantes por ej., aspartamo, dextrosa, glicerina, mannitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa); antiadherentes para comprimidos (por ej., estearato de magnesio y talco); materiales para la unión de comprimidos (por ej., acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado); diluyentes para comprimidos y cápsulas (por ej., fosfato de calcio dibásico, caolína, lactosa, mannitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón); agentes para el recubrimiento de comprimidos (por ej., glucosa líquida, hidroxietil celulosa, hidroxípropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato acetato de celulosa y laca); expicientes para la compresión directa de comprimidos (por ej., fosfato de calcio dibásico); disintegrantes de comprimidos (por ej., ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio y almidón); deslizantes para comprimidos (por ej., sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes para comprimidos (por ej., estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc); opacantes para comprimidos/cápsulas (por ej., dióxido de titanio); agentes para el pulido de comprimidos (por ej., cera de carnuba y cera blanca); agentes espesantes (por ej., cera de avejas, alcohol cetílico y parafina); agentes de tonicidad (por ej., dextrosa y cloruro de sodio); agentes para el aumento de la viscosidad (por ej., ácido algínico, bentonito, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, povidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (por ej., oxicetanol de heptadecaetileno, lecitinas, monooleato de polietilen sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de polioxietileno).
Los compuestos identificados por los métodos descriptos en la presente pueden administrarse como el agente farmacéutico solo o en combinación con uno o más otros agentes farmacéuticos donde la combinación no causa efectos colaterales inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con agentes antiobesidad conocidos, o con agentes antidiabéticos u otros agentes de indicación, y similares, así como también con mezclas y combinaciones de los mismos.
Los compuestos identificados por los métodos desc ptos en la presente pueden también utilizarse, en forma de base libre o en composiciones, en investigaciones y diagnósticos, o como estándares de referencia analítica, y similares. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones comprendidas por un vehículo inerte y una cantidad efectiva de un compuesto identificado por los métodos descriptos en la presente, o una sal o éster del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no interactúa con el compuesto a trasladar y que otorga apoyo, medios de transmisión, volumen, material fácil de encontrar, y similares al compuesto a trasladar. Una cantidad efectiva del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o logra una influencia en el procedimiento particular siendo realizado. Las formulaciones apropiadas para administración subcutánea, intravenosa, intramuscular, y similares; los vehículos farmacéuticos apropiados; y las técnicas para formulación y administración pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica {ver, por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20ma edition, 2000). ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE LOS COMPUESTOS Con el fin de que esta invención se comprenda mejor, se exponen los siguientes Ejemplos. Estos ejemplos tienen únicamente propósitos de ilustración, y no deben interpretarse bajo ningún como limitando el alcance de la invención. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en su totalidad como referencia. La demonstracíón de la actividad de los compuestos de la presente invención puede obtenerse mediante ensayos in vitro, ex vivo, e in vivo que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados, pueden utilizarse los siguientes ensayos. Evaluación del Efecto del Compuesto sobre la Inhibición de la Actividad de la Enzima DGAT-1 Se asiló el gen DGAT-1 humano {ver, por ej., Patente de Estados Unidos N° 6100077) de una librería de ADNc humano mediante PCR. Se construyó baculovirus AcNPV recombinante donde se reemplazó el gen de proteína poliedrina formadora de cuerpos de oclusión con el gen DGAT-1. Se insertó la secuencia del gen DGAT-1 en el genoma 3' de AcNPV a la secuencia del promotor de poliedrina colocando el DGAT-1 bajo el control transcripcional del promotor de poliedrina. Se infectaron células de insecto Sf9 derivadas de spodoptera frugiperda con baculovirus recombinante que contiene DGAT-1 a la multiplicidad de infección de 5 y se cosecharon 48 horas postinfeccíón. Se homogenizaron las células de insectos que expresan DGAT-1 en Tris 10 mM, sacarosa 250 mM, pH 7,5 a la concentración de 100 mg de biomasa celular húmeda por ml. El homogenato se centrifugó a 25000 g durante 30 minutos. Se descargó el pelet de 25000 g y el sobrenadante se centrifugó a 100000 g durante 1 hora. Se descargó el sobrenadante de 100000 g y se resuspendió el pelet de membrana que contiene DGAT-1 100000 g en Tris 10 mM, glicerol 50% (v/v) pH 7,5. La actividad de la enzima DGAT-1 se determinó mediante un protocolo de partición de fase. Específicamente, las membranas que contienen DGAT-1 se incubaron en didecanoil glicerol 20 µM, 14C-decanoil-CoA 5 µM, MgCI2 2 mM, BSA 0,04%, HEPES 20 mM, buffer pH 7,5 en presencia de concentraciones variables de inhibidores. Los ensayos se llevaron a cabo en volúmenes 100 µl en placas de mitrotitulación de 96 pocilios, proteína de membrana total 0,5 µg por pocilio. El ensayo se inició por sustrato y se mezcló cuidadosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se actividad se desactivó mediante la adición de 25 µl de solución de ácido fosfórico 0,1%. La extracción selectiva del producto tridecanoilglicerol hidrofóbico se logró mediante la adición de fluido de centelleo para partición de fase150 µl Microscint® (Packard, Inc.) y mezclado vigoroso durante 30 minutos. La cuantificación del producto se obtuvo mediante un contador de centelleos MicroBeta® (Wallac, Inc.) luego de mantenerlo quieto durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. Evaluación del Efecto del Compuesto sobre la Inhibición de la Deposición de Triglicéridos Celulares El ensayo basado en células para DGAT-1 se condujo con células de adenocarcinoma colorectales humanas HT-29 (HTB-38, ATCC). Las células HT-29 se cultivaron en una placa de 75 cm2 hasta una confluencia de -90% en medio de DMEM con FBS 10%, PSF, glutamina, y acetato 10 mM. Luego, las células se relaminaron en placas de 24 pocilios para dar dilución 1 :1.2 y se cultivaron durante aproximadamente 16 horas. La formación de triacilglicéridos se estimuló mediante la adición de ácido láurico a concentración final 0,01 % en presencia de concentraciones variables de inhibidores. Luego de 6 horas, las células se liberaron de la placa mediante tripsina, se recolectaron mediante centrifugación, se resuspendieron en agua, se transfirieron a HPLC en vidrio, se congelaron a -70°C, y se liofilizaron. Los pelets celulares liofilizados se resuspendieron en tetrahidrofurano HPLC grado 150 µl y se sellaron en los víales. Los víales se sonicaron durante 30 minutos con calentamiento en un baño de agua para sonicación (Fisher, Inc.). Los triacilglicérídos celulares se cuantificaron mediante HPLC (HP1100, Agilent, Inc.) utilizando detección de dispersión de luz evaporativa (PL-ELS 1000, Polymer Labs, Inc.). La separación cromatográfica se logró mediante buffer B 30 a 100% B en 4 minutos seguido por 3 minutos a buffer B 100% utilizando una columna PLRP S 100 (5 micrones, 150 X 4,6 mm, Polymer Labs, Inc.) a 50°C (A: acetonitrilo 50 %, metanol 2,5%, B: tetrahidrofurano 100%). Las inyecciones de muestra fueron de 20 µl y el detector se ajustó a SLM 0,4, nebulizador 40°C y evaporador 80°C. Se identificaron ácidos grasos no polares y lípídos de glicerol y se cuantificaron utilizando estándares comercialmente disponibles. Evaluación de la Eficacia del Compuesto sobre la Reducción del Peso Corporal en Ratones con Obesidad Inducida con Dieta El propósito de este protocolo es determinar el efecto de la administración crónica de un compuesto sobre el peso corporal de ratones obesos por exposición a una dieta alta en grasas 45% kcal/g durante más de 10 semanas. El peso corporal de los ratones seleccionados para estos estudios fue mayor que tres desviaciones estándares del peso de un grupo de control de ratones alimentados con alimento para ratones bajo en grasas estándar (grasa 5-6%). Se han utilizado con frecuencia animales con obesidad inducida por dieta (DIO) en la determinación de la eficacia de compuestos en la reducción del peso corporal (ver, por ej., Brown, et al., Brit. J. Pharmacol. 132:1898-1904, 2001 ; Guerre-Millo, et al., J. Biol. Chem. 275(22): 16638-42, 2000; Han, et al., Intl. J. Obesity and Related Metabolic Disorders 23(2):174-79, 1999; Surwit, et al., Endocrinol. 141(10):3630-37, 2000). Este modelo animal se ha utilizado con éxito en la identificación y caracterización del perfil de eficacia de compuestos que se utilizan o que se han utilizado en el manejo del peso corporal en humanos obesos {ver, por ej., Brown, et al., 2001 ; Guerre-Millo, et al., 2000; Han, et al., 1999). Un estudio típico incluyó ratones macho 60-80 C57bl/J6 (n = 10/grupo de tratamiento) con un peso corporal promedio de aproximadamente 45 g. Los ratones se mantuvieron en compartimientos para animales estándares bajo temperatura y humedad controladas en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas. El agua y el alimento se encontraban continuamente disponibles. Los ratones se alojaron individualmente. Se administró a los animales dosificación simulada con vehículo de estudio durante al menos cuatro días antes del registro de medidas de referencia de dos días de peso corporal y consumo de alimento y agua de 24 horas. Los ratones se asignaron a uno de los grupos de tratamiento 6-8 en base a sus pesos corporales de referencia. Los grupos se ajustaron de modo que el error medio y estándar del peso corporal medio sean similares. Los animales fueron administrados en forma oral mediante sonda gástrica (5 ml/kg) diariamente antes de la fase oscura del ciclo luz/oscuridad durante un ciclo predeterminado de días (típicamente 8-14 días) con sus dosis/compuesto asignado.
Se calcuraron el peso corporal, y el consumo de alimento y agua. Los datos se analizaron utilizando estadísticas apropiadas siguiendo la disposición de la investigación. El día final, los animales se eutanizaron utilizando inhalación de CO2. Típicamente los compuestos se dosificaron a 5 o 10 mg/kg p.o. q.d. como una formulación en suspensión en PEG/agua 50:50, o p.o. b.i.d. como una formulación en suspensión en metilcelulosa 0,5%, y los compuestos se consideraron como activos al observarse una reducción estadísticamente significativa del peso corporal en los animales tratados luego de un período de tratamiento de al menos siete días, en relación con animales de control tratados con vehículo. Las estructuras, materiales, composiciones, y métodos descriptos en la presente son Ejemplos representativos de la invención, y se comprenderá que el alcance de la invención no está limitado por el alcance los Ejemplos. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que la invención puede practicarse con variaciones en las estructuras, materiales, composiciones, y métodos revelados, y que tales variaciones se consideran dentro del ámbito de la invención.

Claims (40)

Reivindicaciones Habiendo así especialmente descripto y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo.
1. Un compuesto de Fórmula (I) (I) donde R2 y R3 son ambos hidrógeno, y R1 es hidrógeno, alquilo (CrC6), alcoxi {C-\-C6)-alquilo (C2-Ce), fenoxi-alquilo (C2-C6), 1 -metil-1 H-indol-3-ilo, bis[alquil(Cr C6)]amino-alquilo (C2-Ce), 1-piperidinil-alquilo (C Cß), 1-pirrolidínil-alquilo (C2-Ce) o 1-morfolinil-alquilo (C2-C6); o R1 es R6(CH2)m, donde m es 0 a 3, y R6 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (C-?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R6 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (CrC6), alcoxi (CrCß), trifluorometilo, ciano o nitro; o R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son idénticos y se seleccionan cada uno de alquilo (CrCß); o R3 es hidrógeno, y R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a cinco miembros, o forman un anillo de seis miembros representado por es CH2, C(CH3)2, O, NH, N(CH3), S o SO2; o R1 es hidrógeno, y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo y ciano; Q es R7-C(O)-, donde R7 es alquilo (CrC6) sustituido en forma opcional con uno o más hidroxi, alcoxi (CrC6), bís[alquil (CrC6)amino o fluoro; o R7 es R8(CH2)n, donde n es 0 a 3, y R8 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrCe), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R8 es 2-pirídinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R7 es R10C(R9)2, donde R9 es metilo o etilo, o C(R9)2 es un anillo 1 ,1 -ciclopropilo, 1 ,1 -ciclobutilo, 1 ,1 -ciclopentilo, o 1 ,1- ciciohexilo; R10 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R10 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (CrCe), alcoxi (CrCe), trifluorometilo, ciano o nitro; o R7 es un grupo fragmento seleccionado de donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (CrCe), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano y nitro; o Q es R13-N(R12)-C(O)-, donde R12 es hidrógeno o alquilo (C C6), y R13 es alquilo (Ci-Cß) sustituido en forma opcional con uno o más hidroxi, alcoxi (CrC6), bis[alquil (CrC6)amino o fluoro; o R13 es R14(CH2)P, donde p es 0 a 3 y R14 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R 4 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (CrC6), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un fragmento anular, seleccionado de donde L es O, C(O) o un enlace; R15 es alquilo (C?-C6); o R15 es R17(CH2)q, donde q es 0 a 1 , y R17 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrCe), trifluorometilo, ciano o nitro; o R17 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-píridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (C Ce), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro; R16 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C C6), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano y nitro; o Q es R18-S(O)2-, donde R18 es alquilo (C C6) o bencilo; o R18 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro; A es OH o NHS(O)2-R19 donde R19 es alquilo (CrC6), trifluorometilo, bencilo; o R19 es R20(CH2)t, donde t es 0 o 1 , y R20 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrCe), alcoxi trifluorometilo, ciano o nitro; o R19 es un grupo fragmento seleccionado de V, Y y Z son todos carbono, o V e Y son carbono y Z es nitrógeno, o V y Z son carbono e Y es nitrógeno, o Z es carbono y V e Y son ambos nitrógeno; y sales y esteres aceptables para uso farmacéutico del mismo, con la salvedad que la Fórmula (I) no es ácido 4-[4'-(acetilamino)-3'- bromobifenil-4-il]-4-oxobutanoico, ácido 4-[4'-(acetilamino)bifenil-4-il]-4-oxo-2-(2- feniletil)butanoico, ácido 4-{4'-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]bifenil-4-il}-4-oxo-2-(2- feniletil)butanoico o ácido 4-oxo-4-[4'-(pentanoilamino)bifenil-4-il]-2-(2-feniletil)- butanoico.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde R2 y R3 son ambos hidrógeno, y R1 es hidrógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6)-alquilo (C2-C6), fenoxi-alquilo (C2-C6), 1 -metil-1 H-indol-3-ilo, bis[(C Ce)alquil]amino-alquilo (C2-C6), 1-piperidinil-alquilo (C2-C6), 1-pirrolidinil-alquílo (C2-C6) o 1-morfolinil-alquilo (C2-C6); o R1 es R6(CH2)m, donde m es 0 a 3, y R6 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; o R6 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde R1 es hidrógeno, y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros.
4. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde A es OH.
5. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde A es NHS(O)2-R19 donde R19 es alquilo (CrC6), trifluorometilo, bencilo; o R19 es R20(CH2)t, donde t es 0 o 1 , y R20 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (CrC6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R19 es un grupo fragmento seleccionado de
6. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde V e Y son carbono y Z es nitrógeno.
7. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde V y Z son carbono e Y es nitrógeno.
8. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde V e Y son nitrógeno y Z es carbono.
9. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde R2 y R3 son ambos hidrógeno; y R1 es R6(CH2)m, donde m es 0 a 3, y R6 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R6 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-Ce), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; Q es R7-C(O)-, donde R7 es alquilo (C?-C6) sustituido en forma opcional con uno o más hidroxi, alcoxi (d-Cß), bis[alquil (d-Ce)amino o fluoro; o R7 es R8(CH2)p, donde n es 0 a 3, y R8 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R8 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (Ci-Cß), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; o R7 es R10C(R9)2, donde R9 es metilo o etilo, o C(R9)2 es un anillo 1 J -ciclopropilo, 1 ,1 -ciclobutilo, 1 ,1 -ciclopentilo, o 1 ,1-ciclohexilo; R10 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R10 es 2-píridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-C6), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; o R7 es un grupo fragmento seleccionado de donde R11 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxí (C?-C6), trifluorometilo, ciano y nitro; y A es OH.
10. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde R3 es hidrógeno, y R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a cinco miembros, o forman un anillo de seis miembros representado por donde W es CH2, C(CH3)2, O, NH, N(CH3), S o SO2; o R es hidrógeno, y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclíco de tres a seis miembros; Q es R7-C(O)-, donde R7 es alquilo (CrC6) sustituido en forma opcional con uno o más hidroxi, alcoxi (d-Cß), bisfalquil (C1-C6)amino o fluoro; o R7 es R8(CH2)n, donde n es 0 a 3, y R8 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; O R8 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; o R7 es R10C(R9)2, donde R9 es metilo o etilo, o C(R9)2 es un anillo 1 ,1 -ciclopropilo, 1 J -ciclobutilo, 1 J -ciclopentilo o 1 ,1- ciclohexilo; R10 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R10 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R7 es un grupo fragmento seleccionado de donde R1 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano y nitro; A es OH. 11. Un compuesto de la Reivindicación 1 , donde R2 y R3 son ambos hidrógeno, y R1 es hidrógeno, alquilo (CrCe), alcoxi (d- C6)-alquilo (C2-C6), fenoxi-alquilo (C2-C6), 1 -metil-1 H-indol-3-ilo, bis[alquil (Ci- C6)]amino-alquilo (d-Cß), 1-piperidinil-alquilo (d-Cß), 1-pirrolidinil-alquilo (C2-Ce) o 1-morfolinil-alquílo (d-Cß); o R1 es R6(CH2)m, donde m es 0 a 3, y R6 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o
R es 2-piridínilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; Q es donde R >1"2 es hidrógeno o alquilo (d-C6), y R13 es alquilo (d-C6) sustituido en forma opcional con uno o más hidroxi, alcoxi (C?-C6), bis[alquil (C-?-C6)am¡no o fluoro; o R13 es R1 (CH2)P, donde p es 0 a 3 y R14 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R14 es 2-piridinilo, 3-piridinilo, o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-C6), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un fragmento anular, seleccionado de donde L es O, C(O) o un enlace; R15 es alquilo (d-Cß);
O R15 es R17(CH2)q, donde q es 0 o 1 , y R17 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R17 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-C6), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; R16 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (C?-C6), alcoxi (Ci-Cß), trifluorometilo, ciano y nitro; y A es OH. 12. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde R3 es hidrógeno, y R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a cinco miembros, o forman un anillo de seis miembros representado por donde W es CH2, C(CH3)2, O, NH, N(CH3), S o SO2; o R1 es hidrógeno, y R2 y R3 junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros; Q es R13-N(R12)-C(O)-, donde R12 es hidrógeno o alquilo (d-C6), y R13 es alquilo (d-C6) sustituido en forma opcional con uno o más hidroxi, alcoxi (d-Cß), bis[alquil (C?-C6)amino o fluoro; o
R13 es R14(CH2)P, donde p es 0 a 3, yR14 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (C?-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R14 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un fragmento anular, seleccionado de donde L es O, C(O) o un enlace; R15 es alquilo (Ci-Cß); o R15 es R17(CH2)q, donde q es 0 o 1 y R17 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-C6), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; o
R17 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; R16 es uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo (d-C?), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano y nitro; y A es OH. 13. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son ambos metilo; o R1 es hidrógeno, y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y halo; Q es R7-C(O)-, donde R7 es R8(CH2)n, donde n es 0 a 3, y R8 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-C6), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro, o R8 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano o nitro; A es OH; y V, Y, y Z son todos carbono. 14. El compuesto de la Reivindicación 1 , donde R3 es hidrógeno, y R1 y R2 son ambos metilo; o
R1 es hidrógeno, y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de tres a seis miembros; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno y halo; Q es R13-N(R12)-C(O)-, donde R12 es hidrógeno; y R13 es R14(CH2)P, donde p es 0 a 3, y R14 es fenilo sustituido en forma opcional con uno o más halógenos, hidroxi, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro, o R14 es 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional con halógeno, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-C6), trifluorometilo, ciano o nitro; A es OH; y V, Y y Z son todos carbono. 15. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado de ácido trans-2-{[4'-({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)bifenil-4-il]carbon¡l}- ciclopentancarboxílico; ácido trans-2-{[4'-({[(4-etilfenil)amino]carbonil}amino)bifenil-4-il]carbonil}- ciclopropancarboxílico; ácido trans-2-{[4'-({[(4-etilfenil)amino]carbon¡l}amino)bifen¡l-4-il]carbonil}- ciclohexancarboxílico; ácido trans-2-{[4'-({[(4-etox¡fenil)amino]carbonil}amino)bifen¡l-4-il]carbonil}- ciclopentancarboxílico; y ácido trans-2-{[4'-({[(3,4-dimetilfenil)am¡no]carbonil}amino)bifenil-4-il]carbonil}- ciclopropancarboxílico.
16. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado de ácido trans-2-{[4'-({[(2-clorofenil)amino]carbonil}amino)b¡fenil-4-il]carbonil}-ciclopropancarboxílíco; ácido trans-2-{[4'-({[(2,4-difluorofenil)amino]carbonil}am¡no)bifenil-4-il]carbonil}-ciclobutancarboxílico; ácido trans-2-[(4'-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}bifenil-4-il)carbonil]-ciclopentancarboxílico; ácido trans-2-[(4'-{[(3,4-dimetoxifen¡l)acetil]amino}bifenil-4-il)carbonil]-ciclopentancarboxílico; y ácido trans-2-({4'-[(4-fluoro-3-metilbenzoil)amino]bifenil-4-il}carbonil)-ciclopentancarboxílico.
17. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado de ácido trans-2-({4'-[(4-etoxibenzoil)amino]bifenil-4-il}carbonil)ciclopentan-carboxílico; ácido trans-2-({4'-[(4-butilbenzoil)amino]bifenil-4-il}carbon¡l)ciclopentan-carboxílíco; ácido trans-2-({4'-[(4-butilbenzoil)amino]bifenil-4-il}carbonil)ciclopropan-carboxílico; ácido trans-2-({4'-[(3,4-dimetilbenzoil)amino]bifen¡l-4-¡l}carbonil)ciclopentan- carboxílico; y ácido trans-2-({4'-[(3,4-díclorobenzoil)amino]bifenil-4-il}carbonil)ciclohexan- carboxílíco.
18. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado de ácido 4-[4'-({[(4-etílfenil)amino]carbon¡l}am¡no)bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxo- butanoico; ácido 4-[4'-({[(4-etilfenil)amino]carbonil}am¡no)-3'-fluorobifenil-4-il]-2,2-dimetil- 4-oxobutanoico; ácido 4-[4'-({[(3,4-dimetilfenil)amino]carbonil}amino)bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-[4'-({[(3,4-dimetilfenil)amino]carbonil}am¡no)-3'-fluorobifen¡l-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; y ácido 4-[4,-({[(2,4-difluorofenil)amino]carbonil}amino)-3'-fluorobifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico.
19. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado de ácido 4-[3,-fluoro-4'-({[(4-fluorofen¡l)amino]carbonil}amino)bifenil-4-il]-2,2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido (1 R,2R)-2-{[4'-({[(4-etilfenil)amino]carbonil}amino)bifenil-4-¡l]carbonil}-ciclohexancarboxílico; ácido (1 R,2R)-2-[(4'-{[(4-etoxifenil)acetil]amino}bifenil-4-il)carbonil]ciclopentan-carboxílico; ácido (1 R,2R)-2-[(4,-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}bifenil-4-il)carbonil]-ciclopentancarboxílico; ácido (1 R,2R)-2-({4'-[(4-fluoro-3-metilbenzoil)amino]bifen¡l-4-il}carbonil)-ciclopentancarboxílico; y ácido (1 R,2R)-2-({4'-[(4-etoxibenzo¡l)amino]b¡fen¡l-4-il}carbonil)ciclopentan- carboxílico.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Reivindicación 1 , o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Reivindicación 1 , o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico y uno o más agentes farmacéuticos.
22. La composición farmacéutica de la Reivindicación 21 , donde dicho agente farmacéutico es un agente antiobesidad seleccionado del grupo que consiste en agonistas del receptor adrenérgico ß-3, antagonistas cannabinoides, antagonistas del receptor del neuropéptido-Y, inhibidores del neuropéptido Y5, inhibidores de apo-B/MTP, inhibidores de la 11/?-hidrox¡ esteroide deshidrogenasa-1 , péptido YY3.36, análogos del péptido YY3.36, agonistas de MCR4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoaminas, agentes simpatomiméticos, agonistas de dopamina, análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina, análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasas, agonistas de bombesina, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona, análogos de dehidroepiandrosterona, antagonistas del receptor de glucocortícoides, antagonistas del receptor de orexina, factor neurotrófico ciliar, antagonistas del receptor de grelina, antagonistas del receptor de histamina-3, agonistas del receptor de neuromedina U, supresores del apetito, moduladores de la digestión y/o metabolismo, moduladores de la termogénesis, moduladores de la lipólisis, moduladores de la motilidad intestinal, moduladores de la absorción de grasas y moduladores de la saciedad.
23. La composición farmacéutica de la Reivindicación 21 , donde dicho agente farmacéutico es un agente para el tratamiento de la diabetes seleccionado del grupo que consiste en insulina, derivados de insulina, ligandos PPAR, fármacos de sulfonilurea, inhibidores de la s-glucosidasa, biguanidas, inhibidores de PTP-1 B, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de 11-beta-HSD, GLP-1 y derivados de GLP-1 , GIP y derivados de GIP, PACAP y derivados de PACAP, y secretina y derivados de secretina.
24. La composición farmacéutica de la Reivindicación 21 , donde dicho agente farmacéutico es un agente para el tratamiento de trastornos de los lípidos seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de HMG-CoA, ácido nicotínico, compuestos para la reducción de ácidos grasos, fármacos para la reducción de lípídos, inhibidores de ACAT, secuestrantes biliares, inhibidores de la recaptación de ácidos biliares, inhibidores del transporte de triglicéridos microsomales, y derivados del ácido fíbrico.
25. La composición farmacéutica de la Reivindicación 21 , donde dicho agente farmacéutico es un agente anti-hipertensivo seleccionado del grupo que consiste en /?-bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos, inhibidores de renina, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor AT-1 , antagonistas del receptor ET y nitratos.
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 19, o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 19, o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico y uno o más agentes farmacéuticos.
28. Un método para tratar la obesidad que comprende el paso de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Reivindicación 1 o una composición de la Reivindicación 20.
29. Un método para inducir la pérdida de peso que comprende el paso de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Reivindicación 1 o una composición de la Reivindicación 20.
30. Un método para prevenir el aumento de peso que comprende el paso de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Reivindicación 1 o una composición de la Reivindicación 20.
31. Un método para tratar trastornos relacionados con la obesidad que comprende el paso de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Reivindicación 1 o una composición de la Reivindicación 20.
32. El método de la Reivindicación 31 , donde dicho trastorno relacionado con la obesidad se selecciona del grupo que consiste en díslipidemia, cálculos biliares por colesterol, enfermedad de la vesícula biliar, gota, cáncer, anormalidades menstruales, infertilidad, ovarios poliquísticos, osteoartritis, apnea durante el sueño, hipertrigliceridemia, Síndrome X, diabetes tipo II, enfermedades ateroscleróticas, hiperlipidemia, hipercholesteremia, niveles bajos de HDL, hipertensión, enfermedad cardiovascular, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad arterio-coronaria, enfermedad cerebrovascular, apoplejía, y enfermedad de los vasos periféricos.
33. Un método para tratar la obesidad que comprende el paso de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Reivindicación 1 en combinación con uno o más agentes farmacéuticos.
34. El método de la Reivindicación 33, donde el compuesto de la Reivindicación 1 y uno o más agentes farmacéuticos se administran como formulación de dosificación farmacéutica única.
35. Un método para tratar la obesidad que comprende el paso de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 21 a 27.
36. Un método para tratar trastornos relacionados con la obesidad que comprende el paso de administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad efectiva para uso terapéutico de una composición de cualquiera de las Reivindicaciones 21 a 27.
37. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1 para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad.
38. Medicamento que contiene al menos un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico y seguro para uso farmacéutico.
39. Uso de compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad.
40. Medicamentos de acuerdo con la Reivindicación 38 para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad.
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