JP2013523833A - ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与 - Google Patents

３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の医薬組成物およびその投与 Download PDF

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マリヌス・ヤコブス・フェルウェイス
ロシッツァ・グエオルギエヴァ・アラルゴバ
リトゥ・ロヒト・カウシック
イリーナ・ニコラエブナ・カディヤラ
クリストファー・ライアン・ヤング
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Abstract

本発明は、化合物１、（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸）、および充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される少なくとも１種の添加剤を含む医薬組成物であって、嚢胞性線維症のようなＣＦＴＲ仲介疾患を処置するための、それを必要とする患者に経口投与するのに好適な組成物を提供する。それを必要とする患者の処置法は、化合物１の経口製剤を該患者に投与することを含む。

Description

発明の技術分野
本発明は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）を含む医薬組成物、かかる組成物の製造方法および該組成物を含む医薬組成物の投与方法に関する。
背景
ＣＦＴＲは、吸収性および分泌性上皮細胞を含む種々の細胞型で発現されるｃＡＭＰ／ＡＴＰ−伝達型陰イオンチャンネルであり、そこで膜を通過する陰イオンの流速、ならびに他のイオンチャンネルおよびタンパク質の活性が調節される。上皮細胞では、ＣＦＴＲの正常な機能が気道および消化組織を含む体全体への電解質輸送の維持にとって非常に重要である。ＣＦＴＲは、各々６個の貫膜へリックスを含む貫膜ドメインおよびヌクレオチド結合ドメインの縦列反復からなるタンパク質をコード化する約１４８０個のアミノ酸により構成される。２つの貫膜ドメインは、チャンネル活性および細胞輸送機構を調節する多重リン酸化部位を有する大きな極性調節性（Ｒ）−ドメインにより結合されている。
ＣＦＴＲをコード化する遺伝子は既に同定および配列決定されている（Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382−386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358−362, Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066−1073を参照）。この遺伝子での欠損が、ＣＦＴＲにおいて突然変異を誘発し、高頻度で起こる、ヒトにとっては致命的遺伝疾患である、嚢胞性線維症（ＣＦ）を誘発する。嚢胞性線維症は、合衆国では幼児２５００人に約１人の割合で発生する。一般的合衆国母集団内では、その悪影響が見受けられない形で、１０００万人ぐらいまでの人々が単一コピーの欠損遺伝子をもつ。対照的に、２コピーのＣＦ関連遺伝子をもつ個体は、慢性肺疾患を含め、衰弱をもたらす致命的なＣＦの影響を被っている。
嚢胞性線維症の患者では、気道上皮で内因的に発現されるＣＦＴＲでの突然変異により、イオンおよび体液輸送において不均衡を誘発する頂端側（apical）の陰イオン分泌の減少が誘導される。その陰イオン輸送の減少は、肺における粘液蓄積の増大およびそれに付随する微生物感染の一因となり、最終的にＣＦ患者の死を招くことになる。気道疾患に加えて、ＣＦ患者は、胃腸の問題および膵臓機能不全を有するのが典型的であり、未処置で放置した場合、死亡することになる。さらに、嚢胞性線維症の男性の大多数は生殖能力が無く、嚢胞性線維症の女性では生殖能力が低下している。２コピーのＣＦ関連遺伝子の深刻な影響とは対照的に、単一コピーのＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対して高い耐性を呈することから、母集団内における比較的高頻度のＣＦ遺伝子が説明されると考えられる。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列解析により、病因となる様々な突然変異が明らかにされている（Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366−369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B−S. et al. (1989) Science 245:1073−1080; Kerem, B−S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447−8451）。現在までのところ、科学および医学の文献で報告されるように、ＣＦ遺伝子では１０００を越える病因となる突然変異が同定されている。最も優勢な突然変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位でのフェニルアラニンの欠失であり、一般的にはΔＦ５０８−ＣＦＴＲと称される。この突然変異は、嚢胞性線維症の症例の約７０％で起こり、重篤な疾患と関連している。他の変異としては、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄが挙げられる。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが妨げられる。この結果、突然変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ輸送されることが不可能となる。結果として、膜に存在するチャンネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞で観察されるものより遥かに少なくなる。損なわれた輸送機構に加えて、突然変異はチャンネル開閉にも欠陥をもたらす。まとめて考えると、膜におけるチャンネル数の減少および欠陥のある開閉により、上皮を超える陰イオン輸送は低下し、イオンおよび体液輸送の欠陥を招くことになる（Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709−2727）。しかしながら、本発明は、膜における減少した数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、野生型ＣＦＴＲより少ないが、機能的であることを示している（Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526−528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347−50）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送機構、合成および／またはチャンネル開閉に欠陥をもたらすＣＦＴＲにおける他の病因突然変異を上方または下方制御することにより、陰イオン分泌が改変され、病気の進行および／または重症度も緩和され得る。
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて種々の分子を輸送するが、この役割（陰イオンの輸送）が、上皮を通ってイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素を表すことは明らかである。他の要素には、上皮Ｎａ＋チャンネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側膜Ｋ＋チャンネルがあり、これらは細胞への塩化物の取込に関与している。
これらの要素が共に作用して、細胞内におけるそれらの選択的発現および局在化により上皮を通って方向性をもつ輸送を達成する。塩化物吸収は、頂端側膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲの協調活性および細胞の基底膜側表面で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャンネルにより行われる。管腔側からの塩化物の二次性能動輸送により、細胞内塩化物の蓄積が促され、次いでＣｌ−チャンネルにより受動的に細胞から離されることにより、ベクトル輸送となり得る。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底膜側表面での基底膜Ｋ＋チャンネルおよび管腔側でのＣＦＴＲの配置を調和させることにより、管腔側でＣＦＴＲを介した塩化物の分泌を促す。水はそれ自体能動輸送されないと思われるため、上皮を通るその流れは、ナトリウムイオンおよび塩化物イオンの大きな流れにより生じた小さな経上皮浸透圧勾配に左右される。
上記で検討した通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失により、形成されつつあるタンパク質の正確な折りたたみが阻まれ、その結果、この突然変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ輸送されることが不可能になると考えられている。結果として、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量は不十分となり、上皮組織内での塩化物輸送は著しく低下する。事実、小胞体（ＥＲ）機構によるＡＢＣ輸送体の欠陥ＥＲプロセッシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲の他の孤発性および遺伝性疾患の根底にある基礎要因であることが示されている。ＥＲ機構が機能不全に陥り得る２つの過程は、分解に至るタンパク質のＥＲ輸送体へのカップリングの喪失によるか、またはこれらの欠陥／ミスフォールディングタンパク質のＥＲ蓄積によるものである［Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745− 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1−7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211−222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466− 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186−198 (1999)］。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩形が、国際ＰＣＴ出願 ＷＯ ２００７０５６３４１にＣＦＴＲ活性のモジュレーターであって、嚢胞性線維症のようなＣＦＴＲ介在疾患の処置に有用であることが記載されている。実質的に結晶形および塩形−遊離形の、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の形態Ｉ（化合物１ 形態Ｉとして公知）が、２００８年１２月４日出願の米国特許出願番号第１２／３２７，９０２号に記載されている。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の形態ＩＩおよびＨＣｌ塩形態Ａ(化合物１ 形態ＩＩおよび化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ）はそれぞれ、２０１０年４月７日出願の米国特許出願番号第６１／３２１，７２９号に記載されている。全ての特許出願は、引用によりその内容を本明細書に包含させる。しかしながら、容易に製造され、治療剤としての使用に好適な化合物１ 形態Ｉ、形態ＩＩまたはＨＣｌ塩形態Ａを含む医薬組成物が必要とされている。
概要
本発明は、以下の構造
Figure 2013523833
を有する３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）を含む、医薬組成物、製剤および固体投与量形態に関する。
一面において、本発明は、
ａ．化合物１；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．希釈剤；
ｆ．滑沢剤；ならびに
ｇ．流動促進剤および結合剤の少なくとも一方
を含む医薬組成物を提供する。
他の態様において、化合物１は、その結晶性固体形態の実質的に１形態である。一態様において、化合物１は、実質的に結晶形態Ｉ（化合物１形態Ｉ）である。一態様において、化合物１は、実質的に結晶形態ＩＩ（化合物１形態ＩＩ）である。一態様において、化合物１は、実質的に、結晶ＨＣｌ塩形態（化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ）である。本明細書全体で用いられる用語“化合物１”には、非結晶形態を含む他の形態と同様、以下の固体形態：化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａが含まれることが理解される。
いくつかの態様において、医薬組成物は、２５ｍｇないし４００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、２５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、１００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、２００ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、４００ｍｇの化合物１を含む。
一面において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の面において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の態様において、本発明は、以下の成分を含む医薬組成物を提供する：
Figure 2013523833
他の面において、本発明は、化合物１、１種以上の薬学的に許容される添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤およびそれらのいずれかの組合せを含む錠剤形態の医薬組成物であって、該錠剤が、約３０分間に少なくとも約５０％が溶解する溶解性を有する、医薬組成物を提供する。別の態様において、溶解速度は、約３０分間に少なくとも約７５％である。別の態様において、溶解速度は、約３０分間に少なくとも約９０％である。
他の面において、本発明は、化合物１；および、１種以上の薬学的に許容される添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤、を含む粉末混合物または顆粒を含む錠剤で構成される医薬組成物であって、該錠剤が少なくとも約５ｋＰ（ｋＰ＝キロポンド；１ｋＰ＝〜９．８Ｎ）の硬度を有する、医薬組成物を提供する。別の態様において、該錠剤は、４００回転後に１．０％未満の脆砕性（friability）を有する。他の面において、本発明は、化合物１形態ＩＩ、化合物１；および１種以上の薬学的に許容される添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤を含む粉末混合物または顆粒を含む錠剤で構成される医薬組成物であって、該錠剤が、少なくとも約５ｋＰ（ｋＰ＝キロポンド；１ｋＰ＝〜９．８Ｎ）の硬度を有する、医薬組成物を提供する。他の態様において、該錠剤は、４００回転後に１．０％未満の脆砕性を有する。
他の面において、本発明は、付加的治療剤をさらに含む本明細書に記載の医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、該付加的治療剤は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである。
他の面において、本発明は、哺乳動物におけるＣＦＴＲ仲介疾患の処置法であって、有効量の本明細書に記載の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、ＣＦＴＲ仲介疾患は、嚢胞性線維症、気腫、ＣＯＰＤまたは骨粗鬆症である。別の態様において、ＣＦＴＲ仲介疾患は嚢胞性線維症である。この方法は、付加的治療剤の投与をさらに含んでいてよく、いくつかの態様において、該付加的治療剤は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである。
他の面において、本発明は、化合物１および添加剤をスクリーニングして計量し；化合物１および添加剤を好適な時間の間、混合し；該混合物を加圧ローラーに通してリボンを形成させ、該リボンを粉砕して顆粒を形成させ；該顆粒を顆粒外（extra−granular）添加剤と好適な時間の間、混合し；該混合物を錠剤に再圧縮し；錠剤をコーティングし；要すれば、錠剤の片面または両面上にモノグラムをプリントする、複数工程を含むローラー圧縮法により本明細書に記載の医薬組成物を製造する方法を提供する。
他の面において、本発明は、化合物１および添加剤をスクリーニングして計量し；化合物１および添加剤を、好適な時間の間、好適な混合速度で、界面活性剤および結合剤を含む造粒液を添加しながら、混合し、該混合物を顆粒に切断し（chopping）；該顆粒を顆粒外添加剤と好適な時間の間、混合し；該混合部卯を錠剤に圧縮し；該錠剤をコーティングし；要すれば、錠剤の片面または両面上にモノグラムをプリントする、複数工程を含む高せん断造粒法により本明細書に記載の医薬組成物を製造する方法を提供する。
図面の簡単な説明
図１は、化合物１形態Ｉの単結晶構造から計算されるＸ線回折パターンを示す。 図２は、化合物１形態Ｉの実際のＸ線回折パターンを示す。 図３は、化合物１形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す。 図４は、以下から選択される化合物１形態ＩＩのＸ線回折パターンを示す：１）化合物１形態ＩＩ，メタノール溶媒和物；２）化合物１形態ＩＩ，エタノール溶媒和物；３）化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物；４）化合物１形態ＩＩ，２−プロパノール溶媒和物；５）化合物１形態ＩＩ，アセトニトリル溶媒和物；６）化合物１形態ＩＩ，テトラヒドロフラン溶媒和物；７）化合物１形態ＩＩ，酢酸メチル溶媒和物；８）化合物１形態ＩＩ，２−ブタノン溶媒和物；９）化合物１形態ＩＩ，ギ酸エチル溶媒和物；および１０）化合物１形態ＩＩ，２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物。 図５は、化合物１形態ＩＩ，メタノール溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。
図６は、化合物１形態ＩＩ，エタノール溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図７は、化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図８は、化合物１形態ＩＩ，２−プロパノール溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図９は、化合物１形態ＩＩ，アセトニトリル溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図１０は、化合物１形態ＩＩ，テトラヒドロフラン溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図１１は、化合物１形態ＩＩ，酢酸メチル溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図１２は、化合物１形態ＩＩ，２−ブタノン溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図１３は、化合物１形態ＩＩ，ギ酸エチル溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図１４は、化合物１形態ＩＩ，２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物のＸ線回折パターンを示す。 図１５は、化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。
図１６は、化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物の熱重量測定（ＴＧＡ）プロットを示す。 図１７は、単晶Ｘ線解析に基づく、化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物の配座を示す。 図１８は、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの二量体の配座を示す。 図１９は、結晶構造から計算される化合物１ ＨＣｌ塩形態ＡのＸ線回折パターンを示す。 図２０は、化合物１の１ＨＮＭＲスペクトルを示す。 図２１は、化合物１ ＨＣｌ塩の１ＨＮＭＲスペクトルを示す。 図２２は、化合物１形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースを示す。 図２３は、単晶Ｘ線解析に基づく、化合物１形態Ｉの配座を示す。 図２４は、単晶Ｘ線解析に基づく、化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物の配座を示す。 図２５は、化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物の固体状態 １３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５．０ｋＨｚ スピニング）を示す。 図２６は、化合物１形態ＩＩ，アセトン溶媒和物の固体状態 １９Ｆ ＮＭＲスペクトル（１２．５ｋＨｚ スピニング）を示す。 図２７は、結晶構造から計算される化合物１ＨＣｌ塩形態ＡのＸ線回折パターンを示す。
詳細な説明
定義
本明細書で用いる用語“活性な医薬成分”または“ＡＰＩ”は、生物学的に活性な化合物を意味する。ＡＰＩの例としては、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）が挙げられる。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）を意味するために本明細書で用いる用語“固体形態”(solid form, solid froms)および関連用語は、液体または気体状態のものが少数である、化合物１を含む固体形態、例えば結晶形等を意味する。
本明細書で用いる用語“実質的にアモルファス形態の”は、その分子の位置がほとんどまたは全く規則的秩序を有しない固体物質を意味する。例えば、実質的にアモルファスな物質は、約１５％未満の結晶性（例えば、約１０％未満の結晶性または約５％未満の結晶性）を有する。用語“実質的にアモルファス形態の”には、結晶性を有しない（０％）物質を意味する記述語“アモルファス形態”が含まれることも特記される。
本明細書で用いる用語“実質的に結晶形態の”（文中、実質的に結晶形態の化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩまたは化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａのような）は、その分子の位置に関し、優先的に広範囲の規則性を有する固体物質を意味する。例えば、実質的に結晶形態の物質は、約８５％以上の結晶性（例えば、約９０％以上の結晶性または約９５％以上の結晶性）を有する。用語“実質的に結晶形態の”には、１００％結晶性を有する物質を意味する記述語“結晶形態”が含まれることも特記される。
物質、成分、製品または形態を記載する際に用いるとき、本明細書で用いる用語“結晶形態”および関連用語は、物質、成分または製品が、Ｘ線結晶回折により決定される通り実質的に結晶形態であることを意味する（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843−1844 (1995)を参照のこと）。
本明細書で用いる用語“組成物”は、一般的に、２種以上の成分、通常１種以上の薬剤（例えば、１種の薬剤（例えば、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ））および１種以上の薬学的添加剤の組成物を意味する。
本明細書で用いる用語“固体投与量形態”は、一般的に、経口投与に用いるとき、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤を含む医薬組成物を意味する。かかる固体投与量形態において、活性化合物は、少なくとも１個の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体と混合される。
本明細書で用いる“添加剤”には、医薬組成物中で機能性および非機能性成分が含まれる。
本明細書で用いる“崩壊剤”は、医薬組成物を水和し、錠剤の分散を補助する添加剤を意味する。本明細書で用いる“希釈剤”または“充填剤”は、医薬組成物に容積(bulkiness)を付加する添加剤を意味する。
本明細書で用いる“界面活性剤”は、医薬組成物に増大した溶解性および／または湿潤性(wetability)を付与する添加剤を意味する。
本明細書で用いる“結合剤”は、医薬組成物に増大した凝集性または抗張力（例えば、硬度）を供する添加剤を意味する。
本明細書で用いる“流動促進剤”は、医薬組成物に増大した流動特性を供する添加剤を意味する。
本明細書で用いる“着色剤”は、医薬組成物に所望の色を供する添加剤を意味する。着色剤の例には、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃ １ アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃２、他のＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ色素、二酸化チタン、酸化銅および／またはそれらの組合せのような市販されている色素が含まれる。一態様において、本発明により提供される医薬組成物は、紫色である。
本明細書で用いる“滑沢剤”は、錠剤に圧縮される医薬組成物に添加される添加剤を意味する。滑沢剤は、顆粒を錠剤に圧縮し、錠剤形態の医薬組成物を打抜プレスから取り出すことを目的とする。
本明細書で用いる“立方センチメートル”および“ｃｃ”は、容積単位を示すために互換的に用いられる。１ｃｃ＝１ｍＬである。
本明細書で用いる“キロポンド”および“ｋＰ”は、互換的に用いられ、尺度を意味し、ｋＰ＝約９．８ニュートンである。
本明細書で用いる“脆砕性”は、外圧に対して変化せず、その形態を保持する錠剤の性質を意味する。脆砕性は、式（１）で示される数式を用いて定量化され得る：
Figure 2013523833
式中、Ｗ０は、錠剤の元の重量であり、Ｗｆは、脆砕性の試験装置（friabilator）に通した後の錠剤の最終重量である。脆砕性を、実験錠剤を１００または４００回転させる標準的ＵＳＰ試験装置を用いて測定する。本発明のいくつかの錠剤は、５．０％未満の脆砕性を有する。別の態様において、該脆砕性は２．０％未満である。別の態様において、目標となる脆砕性は、４００回転後に１．０％未満である。
本明細書で用いる“平均粒径”は、レーザー光散乱法、画像分析または篩分析等の技術を用いて測定される平均粒径である。一態様において、本発明で供される医薬組成物を製造するために使用される顆粒は、１．０ｍｍ未満の平均粒径を有する。
本明細書で用いる“バルク密度”は、粒子が占める総容積で割った材料の粒子質量である。総容積は、粒子体積、粒子間の空隙容量および内部細孔容積を含む。バルク密度は、材料固有の性質ではなく、材料が処理される方法によって変化し得る。一態様において、本発明で供される医薬組成物を製造するために使用される顆粒は、約０．５−０．７ｇ／ｃｃのバルク密度を有する。
本発明の薬剤化合物の有効量または“治療的有効量”は、疾患状態、対象の年齢および体重ならびに対象における所望の応答を引き出すための本発明の化合物の能力のような因子によって変化し得る。投与量レジメンは、な治療応答を供するために調節され得る。有効量はまた、本発明の化合物の毒性または有害な作用（例えば、副作用）が、治療的に有益な効果を上回らない量である。
本明細書で用いる用語、化合物の“治療的有効量”および“有効量”は、他に特記されない限り、疾患または障害の処置または対処において治療的利点を提供するか、または疾患または障害と関係する１種以上の症状を遅延または縮小するのに十分な量を意味する。化合物の“治療的有効量”および“有効量”は、疾患または障害の処置または対処において治療的利点を提供する、単独の、または１種以上の他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語“治療的有効量”および“有効量”は、治療全体を改善するか、疾患または障害の症状または原因を軽減または回避するか、または別の治療剤の治療的硬化を増強する量を包含し得る。
語句“実質的に純粋な化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩまたは化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ”中で用いる“実質的に純粋な”は、約９０％以上の純度であることを意味する。別の態様において、“実質的に純粋な”は、約９５％以上の純度であることを意味する。っべつの態様において、“実質的に純粋な”は、約９８％以上の純度であることを意味する。別の態様において、“実質的に純粋な”は、約９９％以上の純度であることを意味する。
化合物１（例えば、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ）に関して、用語“約”および“およそ”が、用量、量または組成物もしくは投与量形態の成分の重量％と関連して用いられるとき、それは、特定の用量、量または重量％から得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると当業者に認識される、用量、量または重量％を意味する。具体的には、用語“約”または“およそ”は、当業者により決定される通り、特定の値について許容される誤差を意味し、その値がどのように測定されるか、または決定されるかにある程度左右される。任意の態様において、用語“約”または“およそ”は、１、２、３または４標準偏差以内を意味する。任意の態様において、用語“約”または“およそ”は、所定の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％または０．０５％以内を意味する。
他に特記されない限り、用語“化合物１”には、本明細書に記載の化合物１の固体形態、例えば化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
医薬組成物
本発明は、実質的に結晶形態であり得る、化合物１を含む医薬組成物、製剤および固体投与量形態を提供する。いくつかの態様において、化合物１は結晶形態Ｉ（化合物１形態Ｉ）である。いくつかの態様において、化合物１は結晶形態ＩＩ（化合物１形態ＩＩ）である。いくつかの態様において、化合物１は結晶ＨＣｌ塩形態（化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ）である。この面のいくつかの態様において、医薬組成物中に存在する化合物１の量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは４００ｍｇである。この面のいくつかの態様において、医薬組成物中に存在する化合物１の重量／重量相対的割合は、１０ないし７５％である。これらのおよび他の態様において、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸は、実質的に純粋な化合物１として存在する。“実質的に純粋な”とは、９０％純度以上；好ましくは、９５％純度以上；より好ましくは、９９．５％純度以上である（すなわち、化合物１の他の結晶形態が混入していない）ことを意味する。
故に、一面において、本発明は、
ａ．化合物１；
ｂ．充填剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．希釈剤；
ｆ．滑沢剤；ならびに
ｇ．流動促進剤および結合剤のうち少なくとも一方
を含む、医薬組成物を提供する。
この面の一態様において、医薬組成物は２５ｍｇの化合物１を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、５０ｍｇの化合物１を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、１００ｍｇの化合物１を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、１２５ｍｇの化合物１を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、２００ｍｇの化合物１を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、２５０ｍｇの化合物１を含む。この面の別の態様において、医薬組成物は、４００ｍｇの化合物１を含む。
いくつかの態様において、医薬組成物は化合物１を含み、ここで、化合物１は、組成物重量に対して少なくとも１５重量％（例えば、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％）の量で存在する。
いくつかの態様において、医薬組成物は、化合物１、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤および滑沢剤を含む。この態様において、組成物は、組成物重量に対して約２０重量％ないし約５０重量％（例えば、約２５−３５重量％）の化合物１、より典型的には、組成物重量に対して２５重量％ないし約４５重量％（例えば、約２８−３２重量％）の化合物１を含む。
いくつかの態様において、医薬組成物は、化合物１、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤および滑沢剤を含む。この態様において、組成物は、組成物重量に対して約３０重量％ないし約６０重量％（例えば、約４０−５５重量％）の化合物１、より典型的には、組成物重量に対して３５重量％ないし約７０重量％（例えば、約４５−５５重量％）の化合物１を含む。
組成物中の化合物１の濃度は、所望量の化合物１および医薬組成物の所望の溶解プロフィールを得るために必要な医薬組成物の量のような種々の因子によって変わる。
別の態様において、医薬組成物は化合物１を含み、その固体形態の化合物１が、光散乱（例えば、英国のMalvern Instrumentsから市販されているマルバーン マスターサイザーを用いて）により測定された０．１ミクロンないし１０ミクロンの平均粒子径を有する。別の態様において、化合物１の粒子サイズは１ミクロンないし５ミクロンである。別の態様において、化合物１は、Ｄ５０が２．０ミクロンの粒子サイズを有する。
上記の通り、化合物１に加えて、本発明のいくつかの態様において、経口投与される医薬組成物はまた、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または芳香剤およびそれらの任意の組み合わせのような１種以上の添加剤を含む。
本発明に好適な充填剤は、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわちそれらは、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性または生物学的活性を実質的に低減させることがない。充填剤の例としては、セルロース、修飾セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、セルロースアセテート、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、デンプン類（例えば、コーンデンプン、ジャガイモデンプン）、糖類（例えば、ソルビトール、ラクトース、スクロースなど）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも５重量％（例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約４０重量％）の量の少なくとも１つの充填剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％ないし約６０重量％（例えば、約２０重量％ないし約５５重量％、約２５重量％ないし約５０重量％、または約２７重量％ないし約４５重量％）の充填剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約２０重量％（例えば、少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％）の微結晶セルロース、例えばMCC Avicel PH102を含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％ないし約６０重量％（例えば、約２０重量％ないし約５５重量％、または約２５重量％ないし約４５重量％）の微結晶ラクトースを含む。
本発明に好適な崩壊剤は、医薬組成物の分散性を向上させ、且つ医薬組成物の成分と適合し、すなわち、崩壊剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度または生物学的活性を実質的に低減させない。崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムまたはそれらの組み合わせが挙げられる。
故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、約７重量％以下、約６重量％以下、または約５重量％以下）の量の崩壊剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１重量％ないし約１０重量％（例えば、約１．５重量％ないし約７．５重量％または約２．５重量％ないし約６重量％）の崩壊剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、７重量％以下、６重量％以下、または５重量％以下）のクロスカルメロースナトリウムを含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１重量％ないし約１０重量％（例えば、約１．５重量％ないし約７．５重量％または約２．５重量％ないし約６重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約０．１％ないし約１０重量％（例えば、約０．５重量％ないし約７．５重量％または約１．５重量％ないし約６重量％）の崩壊剤を含む。さらなる他の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約０．５％ないし約１０重量％（例えば、約１．５重量％ないし約７．５重量％または約２．５重量％ないし約６重量％）の崩壊剤を含む。
本発明に好適な界面活性剤は、医薬組成物の湿潤性を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、界面活性剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ナトリウムステアリルフマラート（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、またはそれらの任意の組み合わせなどが挙げられる。
故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、約５重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、または約０．６重量％以下）の界面活性剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％ないし約０．１重量％（例えば、約５重量％ないし約０．２重量％または約２重量％ないし約０．３重量％）の界面活性剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して１０重量％以下（例えば、約５重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、または約０．６重量％以下）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約１０重量％ないし約０．１重量％（例えば、約５重量％ないし約０．２重量％または約２重量％ないし約０．３重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本発明に好適な結合剤は、医薬組成物の錠剤強度を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、結合剤は、医薬組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、リン酸水素カルシウム、スクロース、コーン（ジャガイモ）デンプン、修飾セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約０．１重量％（例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、または少なくとも約５重量％）の量の結合剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約０．１重量％ないし約１０重量％（例えば、約１重量％ないし約１０重量％または約２重量％〜約７重量％）の結合剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して少なくとも約０．１重量％（例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約２量％、少なくとも約３重量％、または少なくとも約４重量％）のポリビニルピロリドンを含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約０．１重量％ないし約１０重量％（例えば、約１重量％ないし約８重量％または約２重量％ないし約５重量％）のポリビニルピロリドンを含む。
本発明に好適な希釈剤は、所望のサイズの錠剤を製造するために製剤に必要とされるかさ高さを付加し得て、一般的に、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、希釈剤は、医薬組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性または生物学的活性を実質的に低減させない。希釈剤の例としては、糖類、例えば粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび修飾セルロース、例えば、粉末化セルロース、タルク、リン酸カルシウム、デンプンまたはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して４０重量％以下（例えば、３５重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下、２０重量％以下、１５重量％以下、または１０重量％以下）の希釈剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約４０重量％ないし約１重量％（例えば、約３５重量％ないし約５重量％または約３０重量％ないし約７重量％、約２５重量％ないし約１０重量％、約２０重量％ないし約１５重量％）の希釈剤を含む。別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して４０重量％以下（例えば、３５重量％以下、２５重量％以下、または１５重量％以下）のマンニトールを含む。さらに別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約３５重量％ないし約１重量％（例えば、約３０重量％ないし約５重量％または約２５重量％ないし約１０重量％）のマンニトールを含む。
本発明に好適な流動促進剤は、医薬組成物の流動性を向上させ、且つ医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、流動促進剤は、医薬組成物の溶解度、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低減させない。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの組み合わせが含まれる。
故に、一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して２重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）の量の流動促進剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約２重量％〜約０．０５重量％（例えば、約１．５重量％ないし約０．０７重量％または約１．０重量％ないし約０．０９重量％）の流動促進剤を含む。別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して２重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、医薬組成物は、組成物の重量に対して約２重量％ないし約０．０５重量％（例えば、約１．５重量％ないし約０．０７重量％または約１．０重量％ないし約０．０９重量％）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
いくつかの態様において、医薬組成物は、表面（例えば、混合用ボウルの表面、圧縮加工型および／またはパンチ）への顆粒ビーズ混合物の接着を阻止し得る滑沢剤を含み得る、経口固体医薬投与量形態を含み得る。滑沢剤はまた、顆粒内の粒子間摩擦を低減し、圧縮および打抜プレスからの圧縮された医薬組成物の取り出しを改善し得る。滑沢剤はまた、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、滑沢剤は、医薬組成物の溶解性、硬度または生物学的活性を実質的に低減させない。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一態様において、医薬組成物は、組成物の重量に対して５重量％以下（例えば、４．７５重量％、４．０重量％以下、または３．００重量％以下、または２．０重量％以下）の量の滑沢剤を含む。例えば、医薬組成物は、組成物の重量に対して約５重量％ないし約０．１０重量％（例えば、約４．５重量％ないし約０．５重量％または約３重量％ないし約１重量％）の滑沢剤を含む。別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して５重量％以下（例えば、４．０重量％以下、３．０重量％以下、または２．０重量％以下、または１．０重量％以下）のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例において、医薬組成物は、組成物の重量に対して約５重量％ないし約０．１０重量％（例えば、約４．５重量％ないし約０．１５重量％または約３．０重量％ないし約０．５０重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明の医薬組成物は、組成物の視覚的好感度、味、および／または香気を向上させるために１種以上の着色剤、香味剤および／または香料を含んでいてよい。好適な着色剤、香味剤または香料は、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、それらは、医薬組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。一態様において、医薬組成物は、着色剤、香味剤および／または香料を含む。一態様において、本発明により供される医薬組成物は紫色である。
いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤に製造されてよく、該錠剤は、着色剤でコーティングされ、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベルを付されてもよい。さらに他の態様において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤に製造されてよく、該錠剤は着色剤でコーティングされ、ワックス加工され、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベルを付されてもよい。好適な着色剤およびインクは、医薬組成物の成分に適合可能であり、すなわち、着色剤は、医薬組成物の溶解度、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低減させない。好適な着色剤およびインクは、任意の色であってよく、水ベースであるか溶媒ベースである。一態様において、医薬組成物から製造した錠剤を着色剤でコーティングし、次いで、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベルを付する。例えば、本明細書中に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、好適なインクを使用して、錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。別の例では、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。
別の態様において、医薬組成物から製造した錠剤を、着色剤でコーティングし、ワックス処理し、次いで、好適なインクを使用してロゴ、他の画像、および／またはテキストでラベルを付する。例えば、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約０．０１％ ｗ／ｗに秤量したカルナウバ蝋粉末でワックス処理することができる。ワックス処理した錠剤を、好適なインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。別の例では、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤を、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）の着色剤を含むフィルムコーティングでコーティングすることができる。着色した錠剤を、出発錠剤コア重量の約０．０１％ ｗ／ｗに秤量したカルナウバ蝋粉末でワックス処理することができる。ワックス処理した錠剤を、黒色インク（例えば、オパコード（登録商標）Ｓ−１−１７８２３、溶媒ベースのインク、Colorcon,Inc.of West Point,PA.から市販）のような医薬グレードのインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を表示したロゴおよびテキストでラベルを付することができる。
一例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約１５重量％ないし約７０重量％（例えば、約１５重量％ないし約６０重量％、約１５重量％ないし約５０重量％、約１５重量％ないし約４０重量％、約２０重量％ないし約７０重量％、約３０重量％ないし約７０重量％、約４０重量％ないし約７０重量％、または約５０重量％ないし約７０重量％）の化合物１を含む。上記の組成物はまた、１種以上の薬学的に許容される添加剤、例えば約２０重量％ないし約５０重量％の充填剤；約１重量％ないし約５重量％の崩壊剤；約２重量％ないし約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％ないし約５重量％の結合剤；約１重量％ないし約３０重量％の希釈剤；約２重量％ないし約０．０５重量％の流動促進剤；および、約５重量％ないし約０．１重量％の滑沢剤を含み得る。または、該医薬組成物は、組成物の重量に対して約１５重量％ないし約７０重量％（例えば、約２０重量％ないし約４０重量％、約２５重量％ないし約６０重量％、または約３０重量％ないし約５５重量％）の化合物１；ならびに、１種以上の添加剤、例えば、約２０重量％ないし約５０重量％の充填剤；約１重量％ないし約５重量％の崩壊剤；約２重量％ないし約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％ないし約５重量％の結合剤；約１重量％ないし約３０重量％の希釈剤；約２重量％ないし約０．０５重量％の流動促進剤；および、約５重量％ないし約０．１重量％の滑沢剤を含む組成物を包含する。
別の例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約１５重量％ないし約７０重量％（例えば、約１５重量％ないし約６０重量％、約１５重量％ないし約５０重量％、約１５重量％ないし約４０重量％、約２０重量％ないし約７０重量％、約３０重量％ないし約７０重量％、約４０重量％ないし約７０重量％、または約５０重量％ないし約７０重量％）の化合物１、ならびに１種以上の添加剤、例えば、約２０重量％ないし約５０重量％の充填剤；約１重量％ないし約５重量％の崩壊剤；約２重量％ないし約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％ないし約５重量％の結合剤；約１重量％ないし約３０重量％の希釈剤；約２重量％ないし約０．０５重量％の流動促進剤；および、約２重量％ないし約０．１重量％の滑沢剤を含む。
別の例の医薬組成物は、組成物の重量に対して約１５重量％ないし約７０重量％（例えば、約１５重量％ないし約６０重量％、約１５重量％ないし約５０重量％、約１５重量％ないし約４０重量％、約２０重量％ないし約７０重量％、約３０重量％ないし約７０重量％、約４０重量％ないし約７０重量％、または約５０重量％ないし約７０重量％）の化合物１、ならびに１種以上の添加剤、例えば、約２０重量％ないし約５０重量％の充填剤；約１重量％ないし約５重量％の崩壊剤；約２重量％ないし約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％ないし約５重量％の結合剤；約１重量％ないし約３０重量％の希釈剤；約２重量％ないし約０．０５重量％の流動促進剤；および、約２重量％ないし約０．１重量％の滑沢剤を含む。
別の例の医薬組成物は、約１５重量％ないし約７０重量％（例えば、約１５重量％ないし約６０重量％、約１５重量％ないし約５０重量％、約１５重量％ないし約４０重量％、約２０重量％ないし約７０重量％、約３０重量％ないし約７０重量％、約４０重量％ないし約７０重量％、または約５０重量％ないし約７０重量％）の化合物１、ならびに１種以上の添加剤、例えば、約２０重量％ないし約５０重量％の充填剤；約１重量％ないし約５重量％の崩壊剤；約２重量％ないし約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％ないし約５重量％の結合剤；約１重量％ないし約３０重量％の希釈剤；約２重量％ないし約０．０５重量％の流動促進剤；および、約２重量％ないし約０．１重量％の滑沢剤を含む。
一態様において、本発明は、
ａ．組成物の重量に対して約３０重量％の化合物１；
ｂ．組成物の重量に対して約４２重量％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量に対して約２１重量％のマンニトール；
ｄ．組成物の重量に対して約３重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｆ．組成物の重量に対して約２重量％のステアリン酸マグネシウム；および
ｇ．組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状シリカ
を含む、粒状医薬組成物である。
本発明の経口製剤中に製剤される別の粒状組成物は、
ａ．組成物の重量に対して約５０重量％の化合物１；
ｂ．組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量に対して約１３重量％のマンニトール；
ｄ．組成物の重量に対して約２重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；および
ｆ．組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を含む。
一態様において、本発明の経口医薬組成物は、
ａ．組成物の重量に対して約３０重量％の化合物１；
ｂ．組成物の重量に対して約４２重量％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量に対して約２１重量％のマンニトール；
ｄ．組成物の重量に対して約３重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｆ．組成物の重量に対して約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および
ｇ．組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状シリカ
を含む。
本発明の別の経口医薬組成物は、
ａ．組成物の重量に対して約５０重量％の化合物１；
ｂ．組成物の重量に対して約３０重量％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量に対して約１３重量％のマンニトール；
ｄ．組成物の重量に対して約４重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；
ｆ．組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明の別の経口医薬組成物は、
ａ．組成物の重量に対して約６０重量％の化合物１；
ｂ．組成物の重量に対して約２０重量％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量に対して約１３重量％のマンニトール；
ｄ．組成物の重量に対して約４重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；
ｆ．組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明の別の経口医薬組成物は、
ａ．約１５０ないし２５０ｍｇの化合物１；
ｂ．約４０ないし５０ｍｇのマンニトール；
ｃ．約１２０ないし１３０ｍｇの微結晶セルロース；
ｄ．約１０ないし２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１０ないし２０ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約１ないし５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約１ないし５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明の別の経口医薬組成物は、
ａ．約２００ｍｇの化合物１；
ｂ．約４３ｍｇのマンニトール；
ｃ．約１２３ｍｇの微結晶セルロース；
ｄ．約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１３ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約３ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明の別の経口医薬組成物は、
ａ．約２００ｍｇの化合物１；
ｂ．約４５ｍｇのマンニトール；
ｃ．約１２３ｍｇの微結晶セルロース；
ｄ．約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１０．４ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約２．６ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明の別の経口医薬組成物は、
ａ．組成物の重量に対して約７０重量％の化合物１；
ｂ．組成物の重量に対して約１２重量％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量に対して約１１重量％のマンニトール；
ｄ．組成物の重量に対して約４重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；
ｆ．組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明の医薬組成物は、錠剤形態、カプセル形態、パウチ形態、ロゼンジ形態または経口投与に好適な他の形態に処理され得る。故に、いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤形態である。
さらに別の本発明の経口医薬組成物において、初期硬度が５−２１Ｋｐ±２０％の錠剤形の医薬組成物は、組成物の重量に対して約３０重量％の化合物１；組成物の重量に対して約４２重量％の微結晶性セルロース；組成物の重量に対して約２１重量％のマンニトール；組成物の重量に対して約３重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；組成物の重量に対して約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および、組成物の重量に対して約０．５重量％のコロイド状シリカを含む。錠剤形の医薬組成物中の化合物１の量は、１錠剤当たり、約２５ｍｇないし約２５０ｍｇ、例えば５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの範囲である。
さらに別の本発明の経口医薬組成物において、初期硬度が５−２１Ｋｐ±２０％の錠剤形の医薬組成物は、組成物の重量に対して約４９重量％の化合物１；組成物の重量に対して約２９重量％の微結晶セルロース；組成物の重量に対して約１２．６重量％のマンニトール；組成物の重量に対して約４重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；組成物の重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および、組成物の重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤形の医薬組成物中の化合物１の量は、１錠剤当たり、約２５ｍｇないし約２５０ｍｇ、例えば５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの範囲である。
ある態様において、錠剤形の医薬組成物は、約１００ｍｇの化合物１を含む。ある態様において、錠剤形の医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物１を含む。
本発明の別の面は、化合物１および他の添加剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはそれらの任意の組み合わせ）（それぞれ、上記および下記の実施例に記載の通りである）を含む錠剤またはカプセル剤からなる医薬製剤であって、該錠剤は、約３０分間に、少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）が溶解する溶解性を有する、医薬製剤を提供する。一例において、医薬組成物は、２５ｍｇないし２５０ｍｇ、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの範囲の量の化合物１、ならびに１種以上の添加剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤またはそれらの任意の組み合わせ）（それぞれ、上記および下記の実施例に記載の通りである）を含む錠剤からなり、該錠剤は、約３０分間に、約５０％ないし約１００％（例えば、約５５％ないし約９５％または約６０％ないし約９０％）が溶解する溶解性を有する。別の例において、医薬組成物は、化合物１；ならびに充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される１種以上の添加剤を含む組成物を含む錠剤からなり、該錠剤は、約３０分間に、少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）が溶解する溶解性を有する。
一態様において、錠剤は、少なくとも約２５ｍｇ（例えば、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、または少なくとも約５０ｍｇ）の化合物１；ならびに、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される１種以上の添加剤を含む組成物を含む。別の態様において、錠剤は、少なくとも約２５ｍｇ（例えば、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ）の化合物１ならびに充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤から選択される１種以上の添加剤を含む組成物を含む。
溶解を、約３７℃の温度で約５０−７５ｒｐｍで撹拌しながら、５０ｍＭの一リン酸カリウムを用いてｐＨ６．８で緩衝した９００ｍＬのＤＩ水に溶解した０．１％ ＣＴＡＢの溶解媒質を用いる標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定することができる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。溶解はまた、約３７℃の温度で約６５ｒｐｍで撹拌しながら、９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解した０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を用いる標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定することもできる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。溶解はまた、約３７℃の温度で約６５ｒｐｍで撹拌しながら、９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解した０．５％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を用いて標準的なＵＳＰタイプＩＩ装置を使用して測定することもできる。単一の実験錠剤を、該装置の各試験容器中で試験する。
化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの製造方法
化合物１
化合物１は、他の固体状態形態のための出発化合物として用いられ、スキーム１−４の通り、酸塩化物部分とアミン部分をカップリングさせて製造することができる。
スキーム１．酸塩化物部分の合成
Figure 2013523833
スキーム１は、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロライドの製造法を示し、これをスキーム４で用いて化合物１のアミド結合を形成する。
出発物質である２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸は、Saltigo (Lanxess Corporationの系列会社)から市販されている。２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のカルボン酸部分を還元して、１級アルコールとし、次いで塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を用いて対応する塩化物に変換して、５−（クロロメチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得て、次いで、それをシアン化ナトリウムを用いて２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルに変換する。２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルを塩基および１−ブロモ−２−クロロエタンで処理して、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルを得る。１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルのニトリル部分を、塩基を用いてカルボン酸に変換し、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得て、それを塩化チオニルを用いて所望の酸塩化物に変換する。
スキーム２．酸塩化物部分の別の合成法
Figure 2013523833
スキーム２は、要される酸塩化物の別の合成法を示す。５−ブロモメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを、パラジウム触媒の存在下、エチルシアノ酢酸とカップリングさせて、対応するα−シアノエチルエステルを形成する。エステル部分をカルボン酸に鹸化して、シアノエチル化合物を得る。塩基の存在下、シアノエチル化合物を１−ブロモ−２−クロロエタンでアルキル化して、シアノシクロプロピル化合物を得る。シアノシクロプロピル化合物を塩基で処理して、カルボン酸塩を得て、それを酸で処理してカルボン酸に変換する。次いで、塩化チオニル等のような塩素化剤を用いて、カルボン酸から酸塩化物への変換を完了させる。
スキーム３．アミン部分の合成
Figure 2013523833
スキーム３は、要されるｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの製造法を示し、それを、スキーム４にて１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロライドとカップリングして、化合物１を得る。パラジウム触媒下で、２−ブロモ−３−メチルピリジンを３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸とカップリングさせて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートを得て、次いで、それを所望の化合物に変換させる。
スキーム４．３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の酸性塩の形成
Figure 2013523833
スキーム４は、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンを用いて、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロライドとｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートをカップリングさせ、化合物１のｔｅｒｔ−ブチルエステルを最初に提供する方法を示す。
化合物１形態Ｉ
化合物１形態Ｉを、化合物１のＨＣｌ塩のような塩形態を適当な溶媒中に効果的な時間の間、分散させるか、または溶解させることにより製造する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＣｌのような酸で処理して、化合物１のＨＣＬ塩（それは典型的に結晶性固体である）を得る。化合物１形態Ｉはまた、ｔ−ブチルエステル前駆体から、ギ酸のような好適な酸で処理することにより直接製造され得る。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩は、適当な溶媒中、効果的な時間の間、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩を分散させるか、または溶解させることにより形態Ｉを製造するために用いられ得る。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の他の塩、例えば他の金属酸または有機酸由来の塩類も使用可能である。他の塩類は、ｔ−ブチルエステル部分の酸仲介加水分解により得られる。例えば、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、安息香酸およびマロン酸のような他の酸由来の塩類が包含され得る。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のこれらの塩形態は、用いる溶媒によって可溶性であり得るか、または不溶性であり得るが、溶解性の欠如は、形態Ｉの形成を妨げない。例えば、一態様において、好適な溶媒は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩形態が水にやや溶けにくいとしても、水または５０％メタノール／水混合物のようなアルコール／水混合物であってよい。一態様において、好適な溶媒は水である。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩からの形態Ｉの形成のために効果的な時間は、２ないし２４時間またはそれ以上であり得る。必要とされる時間は、温度に反比例することが認識されている。すなわち、温度が高ければ、形態Ｉを形成するための酸の解離に要される時間は少なくなる。溶媒が水であるとき、室温で約２４時間、分散液を撹拌して、約９８％の収率で形態Ｉが得られる。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩の溶液が処理の目的に所望のとき、高温が使用され得る。高温で効果的な時間の間、該溶液を撹拌後、冷却による再結晶により、実質的に純粋な形態Ｉが得られる。一態様において、実質的に純粋とは、約９０％純度以上を意味する。別の態様において、実質的に純粋とは、約９５％純度以上を意味する。別の態様において、実質的に純粋とは、約９８％純度以上を意味する。別の態様において、実質的に純粋とは、約９９％純度以上を意味する。選択される温度は、使用される溶媒に一部依存し、当業者の決定能力内である。一態様において、温度は、室温ないし約８０℃である。別の態様において、温度は、室温ないし約４０℃である。別の態様において、温度は、約４０℃ないし約６０℃である。別の態様において、温度は、約６０℃ないし約８０℃である。
化合物１形態Ｉはまた、化合物１の塩の前駆体である３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（スキーム３参照）から直接形成され得る。故に、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートを、好適な反応条件下、例えばギ酸のような好適な酸と反応させて、化合物１形態Ｉを得ることができる。
化合物１形態Ｉは、有機溶媒から再結晶することによりさらに純化され得る。有機溶媒の例としては、トルエン、クメン、アニソール、１−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチル ｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび１−プロパノール−水混合物が挙げられるが、これらに限定されない。温度は、上記の通りであり得る。例えば、形態Ｉは、完全に溶解されるまで、７５℃で１−ブタノール中に溶解される。溶液を０．２℃／分の速度で１０℃まで冷却して、形態Ｉの結晶形を得て、それを濾過により単離し得る。
一態様において、化合物１形態Ｉは、Ｃｕ Ｋアルファ線を用いて得られるＸ線粉末回折において、１５．２から１５．６度、１６．１から１６．５度および１４．３から１４．７度での１以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１５．４、１６．３および１４．５度での１以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１４．６から１５．０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１４．８度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１７．６から１８．０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１７．８度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１６．４から１６．８度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１６．４から１６．８度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、１６．６度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、７．６から８．０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、７．８度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、２５．８から２６．２度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、２６．０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、２１．４から２１．８度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、２１．６度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、２３．１から２３．５度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態Ｉは、２３．３度でのピークによりさらに特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物１形態Ｉは、図１の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物１形態Ｉは、図２の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。
いくつかの態様において、Ｄ９０の粒度分布は、化合物１形態Ｉについて約８２μｍまたはそれ以下である。いくつかの態様において、Ｄ５０の粒度分布は、化合物１形態Ｉについて約３０μｍまたはそれ以下である。
化合物１形態ＩＩ
化合物１形態ＩＩは、好適な溶媒中、十分な濃度で、十分な時間の間、化合物１形態Ｉをスラリー化することにより製造される。次いで、スラリーを遠心または減圧下で濾過し、周囲の条件下で十分な時間乾燥させて、化合物１形態ＩＩを得る。
いくつかの態様において、約２０ないし４０ｍｇの化合物１形態Ｉを、約４００ないし６００μＬの好適な溶媒中にスラリー化する。別の態様において、約２５ないし３５ｍｇの化合物１形態Ｉを、約４５０ないし５５０μＬの好適な溶媒中にスラリー化する。別の態様において、約３０ｍｇの化合物１形態Ｉを、約５００μＬの好適な溶媒中にスリラー化する。
いくつかの態様において、化合物１形態Ｉが溶媒とスラリー形成するのを可能にする時間は、１時間から４日である。より具体的には、化合物１形態Ｉが溶媒とスラリー形成するのを可能にする時間は、１から３日である。より具体的には、該時間は２日である。
いくつかの態様において、好適な溶媒は、化合物１形態ＩＩの結晶格子中の空間に合う十分なサイズの有機溶媒から選択される。他の態様において、溶媒和物は、測定値約１００Å３の空間に合う十分なサイズのものである。
他の態様において、溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、２−ブタノン、ギ酸エチルおよび２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される。
他の態様において、これらの溶媒の２種以上の混合物を、化合物１形態ＩＩを得るために使用し得る。あるいは、化合物１形態ＩＩを、これらの溶媒の１種以上および水を含む混合物から得ることができる。
いくつかの態様において、化合物１形態ＩＩを乾燥させるのに効果的な時間は、１から２４時間である。より具体的には、該時間は、６から１８時間である。より具体的には、該時間は、約１２時間である。
別の態様において、化合物１形態ＩＩは、好適な溶媒に、効果的な時間の間、化合物１のＨＣｌ塩のような化合物１の塩形態を分散または溶解させることにより製造される。
本明細書に記載の化合物１形態ＩＩは、結晶格子中の空間が、空であるか、または好適な溶媒の１個以上の分子により占領されるか、もしくは部分的に占領されている、化合物１の結晶格子を含む。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、２−ブタノン、ギ酸エチルおよび２−メチルテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。Ｘ線粉末回折、融点およびＤＳＣのような、化合物１の同形の溶媒和物形態の任意の物理的特徴は、問題の特定の溶媒分子に実質的に影響を受けない。
一態様において、化合物１形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋアルファ線を用いて得られたＸ線粉末回折において、２１．５０から２１．９０度、８．８０から９．２０度および１０．８０から１１．２０度の１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋアルファ線を用いて得られたＸ線粉末回折において、２１．５０から２１．９０度、８．８０から９．２０度、１０．８０から１１．２０度、１８．００から１８．４０度、および２２．９０から２３．３０度の１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２１．７０、８．９８および１１．０４度での１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２１．７０、８．９８、１１．０４、１８．１６および２３．０６度での１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２１．５０から２１．９０度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２１．７０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、８．８０から９．２０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、８．９８度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１０．８０から１１．２０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１１．０４でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１８．００から１８．４０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１８．１６度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２．９０から２３．３０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２３．０６度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２０．４０から２０．８０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２０．６３度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２２．００から２２．４０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、２２．２２度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１８．４０から１８．８０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１８．５７度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１６．５０から１６．９０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１６．６６度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１９．７０から２０．１０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、１９．８６度でのピークによりさらに特徴付けられる。
いくつかの態様において、化合物１形態ＩＩは、図３の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物１形態ＩＩは、図４の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。
別の態様において、化合物１形態ＩＩを形成する溶媒和物は、メタノール、エタノール、アセトン、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、２−ブタノン、ギ酸エチルおよび２−メチルテトラヒドロフランからなる群から選択される。回折パターンは、以下の化合物１形態ＩＩ：メタノール（図５）、エタノール（図６）、アセトン（図７）、２−プロパノール（図８）、アセトニトリル（図９）、テトラヒドロフラン（図１０）、酢酸メチル（図１１）、２−ブタノン（図１２）、ギ酸エチル（図１３）、および２−メチルテトラヒドロフラン（図１４）について提供される。
別の態様において、本発明は、ＤＳＣまたは当業者に公知の同様の分析方法により決定される通り、２次以上の相転移を示す化合物１形態ＩＩを提供する。いくつかの態様において、化合物１形態ＩＩのＤＳＣは、図１５に示すＤＳＣトレースと実質的に同様である。この面の別の態様において、ＤＳＣは、２相転移を供する。別の態様において、ＤＳＣは、３相転移を供する。別の態様において、相転移の１つは、２００ないし２０７℃で起こる。別の態様において、相転移の１つは、２０４ないし２０６℃で起こる。別の態様において、相転移の１つは、１８３ないし１９０℃で起こる。別の態様において、相転移の１つは、１８５ないし１８７℃で起こる。別の態様において、化合物１溶媒和物形態Ａの融点は、１８３℃ないし１９０℃である。別の態様において、化合物１溶媒和物形態Ａの融点は、１８５℃ないし１８７℃である。
別の態様において、化合物１形態ＩＩは、ＴＧＡにより決定される１ないし１０重量パーセント（重量％）の溶媒和物を含む。いくつかの態様において、化合物１形態ＩＩのＴＧＡは、図１６に示すＴＧＡトレースと実質的に同様である。別の態様において、化合物１形態ＩＩは、ＴＧＡまたは当業者に公知の同様の分析方法により決定される通り、２ないし５重量％の溶媒和物を含む。
別の態様において、化合物１形態ＩＩアセトン溶媒和物の立体構造は、図１７，単晶Ｘ線解析に基づ機、図１７に示される構造と実質的に同様である。
別の態様において、化合物１形態ＩＩアセトン溶媒和物は、Ｐ２１／ｎ空間群を有し、以下の単位格子寸法を有する：
ａ＝１６．５２３５ （１０） Å α＝９０°
ｂ＝１２．７４２５ （８） Å β＝１０３．７３６ （４）°
ｃ＝２０．５５１２ （１３） Å γ＝９０°。
化合物１ＨＣｌ塩形態Ａ
化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、最少量の溶媒に化合物１のＨＣｌ塩を溶解し、ゆっくり蒸発させることにより溶媒を除去して、化合物１のＨＣｌ塩から製造され得る。別の態様において、溶媒はアルコールである。別の態様において、溶媒はエタノールである。ゆっくりした蒸発は、一般的に、溶媒の蒸発を妨げることにより行われる。例えば、一態様において、ゆっくりとした蒸発は、バイアル中に化合物１のＨＣｌ塩を溶解し、該バイアルを小さな穴を開けたパラフィンフィルムで覆うことにより行う。
一態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、Ｃｕ Ｋアルファ線を用いて得られたＸ線粉末回折において、８．８０から９．２０度、１７．３０から１７．７０度、および１８．２０から１８．６０度での１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、Ｃｕ Ｋアルファ線を用いて得られたＸ線粉末回折において、８．８０から９．２０度、１７．３０から１７．７０度、１８．２０から１８．６０度、１０．１０から１０．５０度および１５．８０から１６．２０度での１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、８．９６度、１７．５１度および１８．４５度での１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、８．９６、１７．５１、１８．４５、１０．３３および１６．０１度での１個以上のピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、８．８０から９．２０度でのピークにより特徴付けされる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、８．９６度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１７．３０から１７．７０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１７．５１度でのピークにより特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１８．２０から１８．６０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１８．４５度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１０．１０から１０．５０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１０．３３度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１５．８０から１６．２０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１６．０１度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１１．７０から１２．１０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１１．９４度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、７．９０から８．３０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、８．１４度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、９．９０から１０．３０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１０．１０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１６．４０から１６．８０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１６．５５度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、９．３０から９．７０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、９．５４度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１６．４０から１６．８０度でのピークによりさらに特徴付けられる。別の態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、１６．５５度でのピークによりさらに特徴付けられる。いくつかの態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、図１８に示す二量体として特徴付けられる。
いくつかの態様において、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａは、図１９の回折パターンと実質的に同様の回折パターンにより特徴付けられる。
別の態様において、本発明は、Ｐ−１空間群を有し、以下の単位格子寸法：
ａ＝１０．２７０２ （２） Å α＝６７．０２７０ （１０）°
ｂ＝１０．８７８２ （２） Å β＝６６．１８１０ （１０）°
ｃ＝１２．４８２１ （３） Å γ＝７２．４７６０ （１０）°
を有する、化合物１ＨＣｌ塩形態Ａの結晶形態であることを特徴とする。
医薬組成物の製造方法
本発明の投与量単位形態は、混合物または組成物、例えば、粉末または顆粒を、圧力下で圧縮または加圧して、安定な三次元形（例えば、錠剤）を形成することにより製造され得る。本明細書で用いる“錠剤”には、コーティングされるか、またはコーティングされない、全ての形態およびサイズの圧縮された医薬投与量単位形態が包含される。
本明細書で用いる語句“投与量単位形態”は、処置される患者に好適な薬剤の物理的に独立した単位を意味する。一般的に、圧縮された混合物は、圧縮前の混合物の密度よりも高い密度を有する。本発明の投与量単位形態は、凹面および／または凸面、角を丸めたまたは丸めない、および円形から直線的な形状を含む、ほとんど全ての形態を有し得る。いくつかの態様において、本発明の圧縮された投与量形態は、平らな面を有する円形の錠剤を含む。本発明の固形医薬投与量形態は、圧縮固体医薬投与量形態を形成する分野の当業者に公知の何れかの圧縮および加圧法により製造され得る。特定の態様において、本発明で提供する製剤は、例えば、関連するテキストブックに記載の通り、製剤分野の当業者に公知の常套方法を用いて製造され得る。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams ＆ Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001)（これらの文献は、引用によりその内容を本明細書中に包含させる）を参照のこと。
造粒および圧縮
いくつかの態様において、活性剤化合物１および包含される薬学的に許容される添加剤（例えば、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤またはそれらの何れかの組み合わせ）を含む粉末を含む固体形態は、乾燥造粒処理を受け得る。乾燥造粒処理は、粉末を、さらなる処理に好適なサイズを有する、より大きな粒子に凝集させる。乾燥造粒は、質量の変動または含量の均一性の要求に適合する錠剤を製造することが可能であるために、混合物の流動性を改善し得る。
本明細書に記載の製剤は、１回以上の混合および乾燥造粒工程を用いて製造され得る。混合および造粒工程の順序および回数は、重要ではない。しかしながら、添加剤および化合物１の少なくとも１つは、錠剤への圧縮前に、乾燥造粒または湿式高せん断造粒を受け得る。錠剤圧縮の前に共に製造された化合物１および添加剤の乾燥造粒は、驚くことに、本発明の組成物の成分どうしの近接した物理的接触を提供する、単純な安価な効率的な方法であり、良好な安定特性を有する錠剤製剤をもたらすと考えられる。乾燥造粒は、機械的処理により行われ得て、それは、湿式造粒処理とは対照的に、液体物質を使用することなく（水溶液、有機溶質ベースの溶液またはそれらの混合物の形態のいずれも使用することなく）混合物にエネルギーを転移し、また本発明での実行が予定されている。一般的に機械的処理には、ローラー圧縮により供される圧縮のような圧縮力が必要とされる。乾燥造粒の別法の例としては、スラッギングが挙げられる。
いくつかの態様において、ローラー圧縮は、１個以上の物質の高度に強化された機械的圧縮を含む造粒処理である。いくつかの態様において、粉末の混合物を含む医薬組成物は、圧縮され、すなわち２つの反回転ローラーの間でローラー圧縮されて固体シートを作製し、その後、篩いで砕いて粒子状物質を形成する。この粒子状物質において、成分間の近接した機械的接触が得られ得る。ローラー圧縮装置の例としては、Gerteis Maschinen社とProcessengineering AGのMinipactor(登録商標) a Gerteis 3W−Polygranが挙げられる。
いくつかの態様において、本発明の錠剤圧縮は、液体物質を使用することなく（水溶液、有機溶質ベースの溶液、またはそれらの混合物のいずれも使用せず）行われ得て、すなわち、乾燥造粒処理である。典型的な態様において、得られるコアまたは錠剤は、１ないし１５ｋＰ；例えば、１．５ないし１２．５ｋＰ、好ましくは２ないし１０ｋＰの範囲の圧縮強度を有する。
製造方法の簡単な説明
いくつかの態様において、本明細書に記載の式に当てはめて各成分の重さを測定する。次に、全ての顆粒内成分を篩にかけ、よく混合する。該成分を、好適な滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加して潤滑し得る。次工程は、粉末混合物の圧縮／スラッギングおよび成分の篩い分けを含み得る。次に、圧縮されるか、またはスラッギングされた混合物を、顆粒に粉砕し、所望のサイズを得るために篩い分けする。次に、顆粒を、例えばステアリン酸マグネシウムを添加して潤滑し得る。次いで、本発明の顆粒状組成物を、好適な穿孔機で本発明の種々の医薬製剤に圧縮し得る。要すれば、錠剤を、フィルム、着色剤または他のコーティングで被覆し得る。
本発明の別の面は、化合物１および充填剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される１種以上の添加剤を含む組成物の混合物を提供し、約３０分間に少なくとも約５０％の溶解性を有する錠剤に該組成物を圧縮することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
別の態様において、湿式造粒処理は、粉末および液体成分の混合物から本発明の医薬製剤を得るために行われる。例えば、化合物１および充填剤、希釈剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される１種以上の添加剤を含む組成物の混合物を含む医薬組成物を、本明細書に記載の式に当てはめて重さを測定する。次に、全ての顆粒内成分を篩い分けし、水または界面活性剤を含む水または結合剤を含む水または界面活性剤と結合剤を含む水を用いて、高せん断または低せん断造粒機中で混合して、粉末混合物を造粒する。水以外の液体もまた、粉末混合物を造粒するために界面活性剤および／または結合剤の有無で使用可能である。次に、要すれば、好適な粉砕機を用いて湿式顆粒を粉砕することができる。次に、要すれば、好適な方法で成分を乾燥させることにより水を混合物から除去することができる。次に、乾燥させた顆粒を、要されるサイズに粉砕することが可能である。次に、顆粒外添加剤（例えば、充填剤、希釈剤および崩壊剤）を、混合により添加し得る。次に、大きさを設定された顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムを添加してさらに潤滑し得る。次に、本発明の顆粒状組成物を、十分な時間、篩い分けして、正確なサイズを得て、次いで、本発明に従い、好適な穿孔機で種々の医薬製剤に圧縮され得る。要すれば、錠剤を、フィルム、着色剤または他のコーティングで被覆し得る。
この例示的混合物の各成分は上記および下記の実施例の通りである。さらに、混合物は、任意の添加物、例えば上記および下記の実施例に記載の通りの１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および／または１種以上の香料を含み得る。いくつかの態様において、混合物中のこれらの各成分（および任意の選択的添加物）の相対濃度（例えば、重量％）もまた、上記および下記の実施例に記載されている。混合物を構成する成分を、連続的または添加物の任意の組み合わせで提供することができ、成分または成分の組み合わせを、任意の順序で提供することができる。一態様において、滑沢剤は、混合物に添加される最後の成分である
別の態様において、混合物は、化合物１の組成物、および添加剤；結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の何れか１種以上を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する（例えば、光散乱で測定した２５０μｍ以下（例えば、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、または３５μｍ以下）の平均粒径を有する粒子として提供する）。例えば、混合物は、化合物１の組成物、希釈剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態で提供する（例えば、光散乱で測定した２５０μｍ以下（例えば、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、または３５μｍ以下）の平均粒径を有する粒子として提供する）。別の例において、混合物は、化合物１の組成物、希釈剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分を、粉末形態提供する（例えば、光散乱で測定した２５０μｍ以下（例えば、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、または３５μｍ以下）の平均粒径を有する粒子として提供する）。
別の態様において、混合物は、化合物１の組成物、ならびに結合剤、流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤の任意の組み合わせを含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。各成分は、成分の重量に対して５重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。例えば、混合物は、化合物１の組成物、希釈剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含み、これらの各成分は実質的に水を含まない。いくつかの態様において、各成分は、成分の重量に対して５重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。
別の態様において、混合物の錠剤への圧縮は、型（例えば、鋳型）に混合物を充填し、混合物を加圧することによって行われる。打抜プレスまたは他の同様の装置を使用してこれを行うことができる。いくつかの態様において、化合物１および添加剤の混合は、顆粒形態への最初の処理であり得る。次いで、該顆粒を篩い分けし、製剤分野で公知の方法に従い錠剤に圧縮するか、または製剤化する。型中の混合物の加圧を、各加圧中に同一の圧力を使用するか、または加圧中に異なる圧力を使用して繰り返し得ることも特記される。別の例において、粉末成分または顆粒の混合物を、十分に加圧する打抜プレスを使用して圧縮して、約３０分間で約５０％以上（例えば、約３０分間で約５５％以上または約３０分間で約６０％以上）が溶解する溶解性を有する錠剤を形成する。例えば、混合物を、打抜プレスを使用して圧縮して、錠剤硬度が少なくとも約５Ｋｐ（少なくとも約５．５Ｋｐ、少なくとも約６Ｋｐ、少なくとも約７Ｋｐ、少なくとも約１０Ｋｐ、または少なくとも１５Ｋｐ）の錠剤を製造する。いくつかの例において、混合物を圧縮して、約５Ｋｐないし２０Ｋｐの錠剤硬度を得る。
いくつかの態様において、本明細書に記載の医薬組成物を含む錠剤は、錠剤の重量に対して約３．０重量％の着色剤を含むフィルムコーティングで被覆され得る。ある例において、錠剤を被覆するために用いる着色剤の懸濁液または溶液は、着色剤の懸濁液または溶液の重量に対して約２０％ｗ／ｗの固体を含む。さらなる例において、コーティングした錠剤を、ロゴ、他の画像またはテキストでラベリングすることができる。
別の態様において、医薬組成物の製造方法は、固体形態の混合物、例えば、化合物１、ならびに結合剤、流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤から選択される１種以上の添加剤を含む混合物を提供し、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合し、混合物を顆粒形態に圧縮することを含む。次いで、化合物１を含む顆粒状組成物を、上記または下記の実施例に記載の通りに錠剤に圧縮するか、またはカプセルに製剤し得る。あるいは、医薬組成物の製造方法は、化合物１、ならびに１種以上の添加剤、例えば、結合剤、流動促進剤、希釈剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤および充填剤を含む混合物を提供し、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合し、混合物を上記または下記の実施例に記載の通りに乾燥顆粒状組成物を用いて圧縮造粒機を用いて顆粒形態に圧縮する(compressing／compacting)か、または別法として、上記または下記の実施例に記載の通りに高せん断湿式造粒圧縮処理機を用いて顆粒に圧縮することを含む。医薬製剤、例えば、本明細書に記載の錠剤は、本明細書に記載の選択された添加剤に加えて化合物１を挿入して製造される顆粒を用いて製造され得る。
いくつかの態様において、手作業による混合、ミキサー、ブレンダー、またはそれらの何れかの組み合わせ等を使用する撹拌、混合または振とう等によって混合物を混合する。成分または成分の組み合わせを連続的に添加するとき、混合は、連続的な添加中、成分の添加を通して継続的に、成分または成分の組み合わせの全ての添加後、またはそれらの任意の組み合わせにて行われ得る。混合物が実質的に均一な組成物になるまで混合物を混合する。
別の態様において、本発明は、０．１ミクロンないし５０ミクロンの間にかなりの粒子サイズ画分を有する粒子を製造するのに好適な大気圧を用いて、好適な常套のミル装置中で化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａをジェットミルすることを含む。別の態様において、粒子サイズは、０．１ミクロンないし２０ミクロンである。別の態様において、粒子サイズは、０．１ミクロンないし１０ミクロンである。別の態様において、粒子サイズは、１．０ミクロンないし５ミクロンである。さらに別の態様において、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａは、Ｄ５０が２．０ミクロンの粒子サイズを有する。
種々の態様において、第２の治療剤は、単一形態または単回用量形態、例えば錠剤またはカプセル剤を形成するために化合物１と共に製剤され得る。
活性物質が投与量形態から放出される速度を測定するために、上記の通りに製造される投与量形態は、United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 (“USP”)にてTest 711“溶解”の記載に従い、インビトロの溶解評価を受け得る。活性物質の内容量および不純物レベルは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）のような技術によって簡便に測定される。
いくつかの態様において、本発明は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および／またはポリプロピレンおよび／またはガラス製の容器および密閉材、グラシン紙ホイル、アルミニウム製の袋、およびアルミニウムまたは高密度ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）からなるブリスターまたはストリップのような包装材の使用を含み、要すれば、乾燥剤、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリビニリデン二塩化物（ＰＶＤＣ）、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣなどを含み得る。これらの包装材は、医薬分野で通常用いられる化学的または物理的滅菌技術を用いて包装およびその内容物を好適に滅菌後、種々の医薬組成物および製剤を滅菌状態で貯蔵するために用いられ得る。
医薬組成物の投与方法
一面において、本発明の医薬組成物は、１日１回または約２４時間毎に患者に投与され得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、１日２回または約１２時間毎に患者に投与され得る。これらの医薬組成物は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは４００ｍｇの化合物１を含む経口用製剤として投与される。この面において、医薬組成物は、化合物１に加えて、充填剤；希釈剤；崩壊剤；界面活性剤；結合剤および流動促進剤の少なくとも一方；および、滑沢剤を含む。例えば、４００ｍｇの化合物１の用量は、２００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む本発明の２個の錠剤、または１００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む本発明の４個の錠剤を含み得る。
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物および製剤を併用療法で使用可能であること、すなわち、化合物１およびその薬学的に許容される組成物を１種以上の他の所望の治療または医学的手順と同時に、その前に、または後に投与することが可能であることも認識され得る。組み合わせレジメンで使用するための治療（治療法または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療および／または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れ得る。用いられる治療法が同一の障害に所望の効果を達成することができる（例えば、本発明の化合物を同一の障害の処置のために用いられる別の薬剤と同時に投与することができる）こと、または治療法によって異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）が達成され得ることも認識され得る。本明細書で用いる、特定の疾患、例えばＣＦＴＲ仲介疾患、または状態を処置または予防するために通常投与される付加的治療剤は、“処置される疾患または状態に適している”として公知である。
一態様において、付加的治療剤は、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症薬、本発明の化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーター、または栄養剤から選択される。
一態様において、付加的薬剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。別の態様において、付加的薬剤は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである。別の態様において、付加的薬剤は、表１から選択される：
Figure 2013523833
Figure 2013523833
別の態様において、付加的薬剤は、上記の化合物の何れかの組み合わせである。例えば、組成物は、化合物１、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド、およびＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドを含み得る。別の例において、組成物は、化合物１、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド、ならびに表１の化合物の何れか１つ、すなわち表１の化合物１ないし１４、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。
一態様において、付加的治療剤は抗生物質である。本明細書中で有用な抗生物質の例としては、トブラマイシン吸入用粉末（ＴＩＰ）を含むトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアゾール化形態を含むアズトレオナム、アミカシン（そのリポソーム製剤が含まれる）、シプロフロキサシン（吸入投与に好適なその製剤が含まれる）、レボフロキサシン（そのエアロゾル製剤が含まれる）、および２種の抗生物質の組み合わせ（例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシン）が挙げられる。
別の態様において、付加的薬剤は、粘液溶解薬である。本明細書中で有用な粘液溶解薬の例としては、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が挙げられる。
別の態様において、付加的薬剤は、気管支拡張剤である。気管支拡張剤の例としては、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール(metaprotenerol)、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テトラブリンが挙げられる。
別の態様において、付加的薬剤は、肺気道表面の液体の回復に有効である。かかる薬剤は、細胞内外への塩の移動を改善して肺気道内の粘液をより水和させ、それにより、粘液をより容易に除去する。かかる薬剤の例としては、高張食塩水、デヌホソール四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］リン酸水素）、またはブロンキトール（マンニトールの吸入用製剤）が挙げられる。
別の態様において、付加的薬剤は抗炎症剤である。すなわち、該薬剤は、肺での炎症を低減し得る。本明細書中で有用なかかる薬剤の例としては、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキンまたはシンバスタチン（simavastatin）が挙げられる。
別の態様において、付加的薬剤は、化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーターである。すなわち、該薬剤は、ＣＦＴＲ活性を調節する効果を有する。かかる薬剤の例としては、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤）、およびコビプロストン（７−｛（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）が挙げられる。
別の態様において、付加的薬剤は栄養剤である。栄養剤の例としては、パンクレリパーゼ（膵酵素置換薬）（パンクレアーゼ（登録商標）、パンクレアカーブ（登録商標）、ウルトラーゼ（登録商標）、またはクレオン（登録商標）が含まれる）、リプロトマーゼ（登録商標）（以前はトリジテク（登録商標））、アクアデクス（登録商標）、またはグルタチオン吸入剤が挙げられる。一態様において、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。
別の態様において、付加的薬剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、４−フェニル酪酸、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、フロキシンＢ、ゲニステイン、アピゲニン、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ調節剤、例えばロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロールおよびサルメテロール(almeterol)、デオキシスペルグアリン、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、プロテオソーム阻害剤、例えばエポキソミシ、ラクタシスチン等から選択される化合物である。
一態様において、付加的薬剤は、ＷＯ２００４０２８４８０、ＷＯ２００４１１０３５２、ＷＯ２００５０９４３７４、ＷＯ２００５１２０４９７、またはＷＯ２００６１０１７４０に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、ＣＦＴＲ調節活性を示すベンゾ［ｃ］キノリニウム誘導体またはＣＦＴＲ調節活性を示すベンゾピラン誘導体である。別の態様において、付加的薬剤は、米国特許第７，２０２，２６２号、米国特許第６，９９２，０９６号、ＵＳ２００６０１４８８６４、ＵＳ２００６０１４８８６３、ＵＳ２００６００３５９４３、ＵＳ２００５０１６４９７３、ＷＯ２００６１１０４８３、ＷＯ２００６０４４４５６、ＷＯ２００６０４４６８２、ＷＯ２００６０４４５０５、ＷＯ２００６０４４５０３、ＷＯ２００６０４４５０２、またはＷＯ２００４０９１５０２に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、ＷＯ２００４０８０９７２、ＷＯ２００４１１１０１４、ＷＯ２００５０３５５１４、ＷＯ２００５０４９０１８、ＷＯ２００６０９９２５６、ＷＯ２００６１２７５８８またはＷＯ２００７０４４５６０に記載の化合物である。別の態様において、付加的薬剤は、Ｎ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである。
一態様において、４００ｍｇの化合物１を、それを必要とする対象に投与し、次いで１５０ｍｇのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を共投与することができる。別の態様において、４００ｍｇの化合物１を、それを必要とする対象に投与し、次いで２５０ｍｇの化合物２を共投与することができる。これらの態様において、投与量は、本発明の１個以上の錠剤の投与により達成され得る。例えば、４００ｍｇの化合物１の投与は、２００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む２個の錠剤、または１００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む４個の錠剤を投与することにより達成され得る。化合物２は、化合物２および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間または１ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物１のみの投与期間が先行し得る。例えば、４００ｍｇの化合物１の２週間投与後に、１５０ｍｇまたは２５０ｍｇの化合物２のさらに１週間の共投与が行われ得る。
一態様において、４００ｍｇの化合物１を、それを必要とする対象に１日１回投与し、次いで１５０ｍｇの化合物２を１日１回共投与し得る。別の態様において、４００ｍｇの化合物１を、それを必要とする対象に１日１回投与し、次いで、２５０ｍｇの化合物２を１日１回共投与し得る。これらの態様において、投与量は、本発明の１個以上の錠剤の投与により達成され得る。例えば、４００ｍｇの化合物１の投与は、２００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む２個の錠剤、または１００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む４個の錠剤を投与することにより達成され得る。化合物２は、化合物２および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間または１ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物１のみの投与期間が先行し得る。例えば、４００ｍｇの化合物１の２週間投与後に、１５０ｍｇまたは２５０ｍｇの化合物２のさらに１週間の共投与が行われ得る。
一態様において、４００ｍｇの化合物１を、それを必要とする対象に１日１回投与し、次いで１５０ｍｇの化合物２を１２時間毎に共投与し得る。別の態様において、４００ｍｇの化合物１を、それを必要とする対象に１日１回投与し、次いで、２５０ｍｇの化合物２を１２時間毎に共投与し得る。これらの態様において、投与量は、本発明の１個以上の錠剤の投与により達成され得る。例えば、４００ｍｇの化合物１の投与は、２００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む２個の錠剤、または１００ｍｇの化合物１をそれぞれ含む４個の錠剤を投与することにより達成され得る。化合物２は、化合物２および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され得る。投与期間は、疾患の改善が達成されるか、対象の担当医が指示するまで継続され得て、例えば投与期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間または１ヶ月もしくはそれ以上であり得る。共投与期間に先だって、化合物１のみの投与期間が先行し得る。例えば、４００ｍｇの化合物１の２週間投与後に、１５０ｍｇまたは２５０ｍｇの化合物２のさらに１週間の共投与が行われ得る。
これらの併用投与は、嚢胞性線維症を含む本明細書に記載の疾患の処置に有用である。これらの併用投与はまた、本明細書に記載のキットに有用である。
本発明の組成物中に存在する付加的治療剤の量は、治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与され得る量以上の量ではない。好ましくは、本明細書に記載の組成物中の付加的治療剤の量は、治療剤を唯一の治療的活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％ないし１００％の範囲であり得る。
組成物の治療的使用
ある態様において、化合物１および任意に付加的薬剤を含む薬学的に許容される組成物は、呼吸器および非呼吸器上皮細胞の頂端膜での残留ＣＦＴＲ活性を示す患者における嚢胞性線維症の処置または重症度の改善に有用である。上皮表面での残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野で公知の方法、例えば標準的な電気生理的、生化学的または組織化学的技術を用いて容易に検出可能である。かかる方法は、インビボまたはエスクビボ電気生理的技術、汗または唾液のＣｌ−濃度の測定、または細胞表面密度をモニターするエクスビボ生化学的もしくは組織化学的技術を用いてＣＦＴＲ活性を確認する。かかる方法を用いて、残留ＣＦＴＲ活性は、最も多くみられる変異ΔＦ５０８のホモ接合またはヘテロ接合、ならびにＧ５５１Ｄ変異またはＲ１１７Ｈ変異のような他の変異を有する患者を含む、種々の異なる変異のヘテロ接合またはホモ接合の患者にて容易に検出され得る。
一態様において、本明細書に記載の、化合物１、またはその薬学的に許容される組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を示す任意の遺伝子型、例えば、クラスＩＩＩ変異（調節またはチャネル開閉の障害）、クラスＩＶ変異（変化した伝導度）、またはクラスＶ変異（減少した合成）を有する患者における嚢胞性線維症の処置または重症度の改善に有用である（Lee R. Choo−Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521−529, 2000）。残留ＣＦＴＲ活性を示す他の遺伝子型の患者には、これらのクラスの１つのヘテロ接合またはクラスＩ変異、クラスＩＩ変異、または分類されていない変異を含む何れかの他の変異クラスとのヘテロ接合を有する患者が含まれる。
一態様において、本明細書に記載の、化合物１またはその薬学的に許容される組成物は、ある臨床像、例えば、上皮の頂端膜における残留ＣＦＴＲ活性量と典型的に相関する中度から軽度の臨床像内の患者において、嚢胞性線維症の処置または重症度の軽減に有用である。かかる臨床像としては、膵機能不全を示す患者、または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患と診断された患者が含まれる。
正確な必要量は、対象の種類、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象ごとに異なり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために、単位投与量形態で製剤される。本明細書で用いる表現“単位投与量形態”は、治療すべき患者のための適切な薬剤の物理的に分離した単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で担当医によって決定され得ることが理解され得る。任意の特定の患者または生物体に対する具体的有効用量レベルは、治療する障害および障害の重症度；使用する具体的化合物の活性；使用する具体的組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；使用する具体的化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療期間；使用する具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、を含む種々の因子、ならびに医学分野で周知の同様の因子に応じて決定され得る。本明細書で用いる用語“患者”は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書中のいずれかの場所で、化合物の名称が、化合物の構造を正しく記載していないとき、構造がその名前よりも優先され、該化合物を意味する。
実施例
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態ＡのＸ線回折（ＸＲＤ）データを、HI−STAR ２次元検出装置および平型グラファイト製モノクロメーターを備えるBruker D8 DISCOVER粉末回折計で収集した。Ｋα線照射でのＣｕシール管を４０ｋＶ、３５ｍＡで使用した。試料を２５℃のゼロ−バックグラウンドのシリコンウェハー上に置いた。各試料について、各々２つの異なるθ２角度：８°および２６°で、２つのデータフレームを１２０秒で集めた。データをＧＡＤＤＳソフトウェアにより処理し、ＤＩＦＦＲＡＣＴplusＥＶＡソフトウェアでマージした。報告されたピーク位置の不確実性は、±０．２度であった。
ジェットミルの説明
微結晶化されていない化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを、ジェットミルホッパー中にそれを入れる前に、塊を除去するために篩い分けした。全ての篩いは使い捨てであり、使用前に拭いた。微結晶化されていない化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを、圧縮窒素ガスを用いて制御された供給速度でジェットミルホッパーに添加した。ガスの圧力範囲は、４０−４５／４５−７０（Ｖｅｎｔｕｒｉ／Ｍｉｌｌ）ＰＳＩであり、供給速度は、０．５−１．６Ｋｇ／時間である。化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを、粒子−粒子および粒子−壁衝突を通してミル内で微結晶化し、処理した化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを、微結晶化した製品容器に集めた。当業者は、一部上記の条件に基づくピン型ミルを通して好ましい粒子サイズを有する化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩまたは化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを達成し得ると考えられる。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ Ｑ１００ Ｖ９.６ Build ２９０（TA Instruments、ニューキャッスル、ＤＥ）を用いて、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを集めた。温度をインジウムで測定し、熱容量をサファイアで測定した。３〜６ｍｇの試料を秤量してアルミニウムパンに入れ、１個のピンホールがあるリッドを用いてセットした。試料を２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度および５０ｍｌ／分の窒素ガスパージにより走査した。データをThermal Advantage Q Series(商標) バージョン２.２.０.２４８ソフトウェアにより集め、Universal Analysis ソフトウェアバージョン４.１Ｄ（TA Instruments、ニューキャッスル、ＤＥ）により分析した。記録された数は単分析結果を表す。
化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩおよび化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの単一結晶構造決定
回折データを、密封管 Ｃｕ Ｋ−α線源およびApex II CCD検出器を備えるBruker Apex II 回折計で取得した。構造を、ＳＨＥＬＸプログラム（Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112−122）を用いて解析し、精密化した。体系的な不存在および強度の統計に基づき、構造がＰ２１／ｎ空間群にて解析され、精密化された。
ビトライド（登録商標）（ナトリウム ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド［または、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２］、トルエン中、６５重量％溶液）を、Aldrich Chemicalsから購入した。
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を、Saltigo (an affiliate of the Lanxess Corporation)から購入した。
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールの製造
Figure 2013523833
市販の２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．０当量）を、トルエン（１０容量）中でスラリー化した。ビトライド(Vitride)（登録商標）（２当量）を、温度を１５−２５℃に維持する速度で滴下ロートを介して添加した。添加の終了時に、温度を４０℃に上げて２時間（ｈ）維持し、次いで１０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（４．０当量）を、温度を４０−５０℃に維持しながら、滴下ロートにより注意深く添加した。さらに３０分間撹拌後、４０℃で層を分離させた。有機層を２０℃まで冷却し、次いで水で洗浄し（２ｘ１．５容量）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールを得て、それを次工程に直接用いた。
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールの製造
Figure 2013523833
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノール （１．０当量）を、ＭＴＢＥ（５容量）に溶解した。触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｏｌ％）を添加し、ＳＯＣｌ２（１．２当量）を滴下ロートにより添加した。ＳＯＣｌ２を、反応器中の温度を１５−２５℃に維持する速度で添加した。温度を３０℃まで上げて１時間維持し、次いで２０℃まで冷却した。水（４容量）を滴下ロートにより添加し、その間、温度を３０℃未満に維持した。さらに３０分間撹拌後、層を分離させた。有機層を撹拌し、１０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ水溶液（４．４容量）を添加した。１５ないし２０分撹拌後、層を分離させた。その後、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを得て、それを次工程に直接用いた。
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの製造
Figure 2013523833
ＤＭＳＯ（１．２５容量）中、５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１当量）を、ＤＭＳＯ（３容量）中、ＮａＣＮ（１．４当量）のスラリーに添加し、その間、温度を３０−４０℃に維持した。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（６容量）を添加し、その後、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４容量）を添加した。３０分撹拌後、層を分離させた。水層をＭＴＢＥ（１．８容量）で抽出した。合わせた有機層を水（１．８容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（９５％）を得て、それを次工程に直接用いた。
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−酢酸エチル−アセトニトリルの合成
Figure 2013523833
反応器を窒素でパージし、９００ｍＬのトルエンを入れた。溶媒を、１６時間以上の窒素パージにより脱気した。次いで、反応器にＮａ３ＰＯ４（１５５．７ｇ、９４９．５ｍｍｏｌ）を入れ、次いでビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７．２８ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を入れた。１０重量％のｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのヘキサン溶液（５１．２３ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）を、窒素パージした滴下ロートにより、２３℃で１０分以上かけて添加した。混合物を５０分間撹拌し、その間に５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（７５ｇ、３１６．５ｍｍｏｌ）を１分かけて添加した。さらに５０分撹拌後、混合物に５分かけてシアノ酢酸エチル（７１．６ｇ、６３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（４．５ｍＬ）を一度に添加した。混合物を４０分以上、７０℃までで加熱し、１−２時間毎にＨＰＬＣで反応物から生成物への変換割合を分析した。変換の完了を観察した後（通常、５−８時間後に１００％の変換）、混合物を２０−２５℃まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをトルエンで濯ぎ（２Ｘ４５０ｍＬ）、合わせた有機層を、６０−６５℃で、真空下、３００ｍＬまで濃縮した。濃縮物に２２５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、真空下、７０−８０℃で、溶媒の能動的な蒸発がなくなるまで濃縮した。溶液を２０−２５℃まで冷却し、工程２の製造のために９００ｍＬのＤＭＳＯで希釈した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 − 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H)．
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの合成
Figure 2013523833
上記の（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−酢酸エチル−アセトニトリルのＤＭＳＯ溶液に、２０分かけて３Ｎ ＨＣｌ（６１７．３ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）を添加し、その間、内部温度を＜４０℃に維持した。次いで、混合物を７５℃まで１時間加熱し、変換割合を１−２時間毎にＨＰＬＣで分析した。＞９９％の変換が観察されたとき（典型的に、５−６時間後）、反応を２０−２５℃まで冷却し、ＭＴＢＥ（２Ｘ５２５ｍＬ）で該抽出中の完全な層分離を可能とするのに十分な時間抽出した。合わせた有機抽出物を５％ＮａＣｌで洗浄した（２Ｘ３７５ｍＬ）。次いで、溶液を、冷却したレシーバーフラスコを備えた１．５−２．５トル減圧蒸留に好適な装置に移した。溶液を、真空下、＜６０℃で濃縮して溶媒を除去した。次いで、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを、１２５−１３０℃（オーブン温度）および１．５−２．０トルで結果として得られた油状物から蒸発させた。（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールから６６％収率（２工程）および９１．５％ ＡＵＣのＨＰＬＣ純度（９５％のｗ／ｗアッセイと対応する）を有する透明油状物として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H)．
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの製造
Figure 2013523833
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（１．０当量）、５０重量％ＫＯＨ水溶液（５．０当量）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．５当量）およびＯｃｔ４ＮＢｒ（０．０２当量）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＭＴＢＥおよび水で後処理した。有機層を水および塩水で洗浄した。溶媒を除去して、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の製造
Figure 2013523833
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを、８０℃で一晩、エタノール（５容量）中、６Ｍ ＮａＯＨ（８当量）を用いて、加水分解した。混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空下で蒸発させた。残渣を水およびＭＴＢＥに入れ、１Ｍ ＨＣｌを添加し、層を分離させた。次いで、ＭＴＢＥ層をジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）（０．９７当量）で処理した。スラリーを０℃まで冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄して、対応するＤＣＨＡ塩を得た。塩をＭＴＢＥおよび１０％クエン酸に溶解し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。層を分離させ、ＭＴＢＥ層を水および塩水で洗浄した。溶媒をヘプタンに換え、次いで、濾過し、５０℃で一晩乾燥後、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得た。
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニルクロライドの製造
Figure 2013523833
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１．２当量）を、トルエン（２．５容量）中でスラリーとし、混合物を６０℃まで加熱した。ＳＯＣｌ２（１．４当量）を滴下ロートにより添加した。トルエンおよびＳＯＣｌ２を、３０分後に反応混合物から蒸発させた。さらなるトルエン（２．５容量）を添加し、得られた混合物を再び蒸発させ、残った生成物である酸塩化物を油状物として得て、それをさらに精製することなく用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの製造
Figure 2013523833
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．０当量）を、トルエン（１２容量）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４．８当量）を添加し、次いで、水（３．５容量）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２気流下、１時間、６５℃まで加熱した。次いで、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．０５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１５当量）を添加し、混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、加熱を終了し、水を添加し（３．５容量）、層を分離させた。次いで、有機層を水で洗浄し（３．５容量）、１０％メタンスルホン酸水溶液（２当量 ＭｓＯＨ、７．７容量）で抽出した。水層を、５０％ＮａＯＨ水溶液（２当量）を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（８容量）で抽出した。有機層を濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（８２％）を得て、それを次工程に直接用いた。
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−オキシドの製造
Figure 2013523833
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．０当量）を、ＥｔＯＡｃ（６容量）に溶解した。水（０．３容量）を添加し、次いで過酸化尿素（３当量）を添加した。次いで、無水フタル酸（３当量）を、温度を４５℃以下に維持する速度で、混合物に少しずつ固体として添加した。無水フタル酸の添加完了後、混合物を４５℃まで加熱した。さらに４時間撹拌後、加熱を終了した。１０重量％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１．５当量）を滴下ロートにより添加した。Ｎａ２ＳＯ３の添加完了後、混合物をさらに３０分間撹拌し、層を分離させた。有機層を撹拌し、１０重量％のＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を添加した。３０分間撹拌後、層を分離させた。有機層を１３重量％のＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機層を濾過し、濃縮して、粗２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−オキシド（９５％）を得て、それを次工程に直接用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの製造
Figure 2013523833
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−オキシド（１当量）およびピリジン（４当量）のアセトニトリル溶液（８容量）を、７０℃まで加熱した。ＭｅＣＮ（２容量）中、メタンスルホン酸無水物（１．５当量）を、滴下ロートにより５０分かけて添加し、その間、温度を７５℃以下に維持した。添加の完了後、混合物をさらに０．５時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度まで冷却した。エタノールアミン（１０当量）を滴下ロートにより添加した。２時間撹拌後、水（６容量）を添加し、混合物を１０℃まで冷却した。３時間撹拌後、固体を濾過により集め、水（３容量）、２：１ アセトニトリル／水（３容量）、およびアセトニトリル（２ｘ１．５容量）で洗浄した。固体を、５０℃で真空下、わずかなＮ２気流下、一定重量まで乾燥させて（＜１％誤差）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートを赤−黄色固体として得た（５３％収率）。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートの製造
Figure 2013523833
上記の粗酸塩化物を、トルエン（酸塩化物ベースの２．５容量）に溶解し、それを、トルエン（ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートベースの４容量）中、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（１当量）、ＤＭＡＰ（０．０２当量）およびトリエチルアミン（３．０当量）の混合物に滴下ロートを介して添加した。２時間後、水（ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートベースの４容量）を反応混合物に添加した。３０分撹拌後、層を分離させた。次いで、有機層を濾過し、濃縮して、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（定量的粗収率）の濃化油状物を得た。アセトニトリル（粗精製物ベースの３容量）を添加し、結晶化が起こるまで蒸留した。水（粗生成物ベースの２容量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過により集め、１：１（容量）のアセトニトリル／水（粗生成物ベースで２ｘ１容量）で洗浄し、フィルター上で真空下、部分的に乾燥させた。固体を、真空オーブン下６０℃で、わずかなＮ２気流下、一定重量（＜１％誤差）まで乾燥させて、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートを褐色固体として得た。
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌ塩の製造
Figure 2013523833
ＭｅＣＮ（３．０容量）中、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（１．０当量）のスラリーに、水（０．８３容量）を添加し、次いで、濃ＨＣｌ水溶液（０．８３容量）を添加した。混合物を４５±５℃まで加熱した。２４ないし４８時間撹拌後、反応を完了させ、混合物を周囲温度まで冷却した。水（１．３３容量）を添加し、混合物を撹拌した。固体を濾過により集め、水（２ｘ０．３容量）で洗浄し、真空下、フィルター上で部分的に乾燥させた。固体を、真空オーブン中、６０℃で、わずかなＮ２気流下、一定重量まで乾燥させて（＜１％誤差）、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌをオフホワイト色固体として得た。
化合物１の１ＨＮＭＲスペクトルを図２０に示し、図２１は、化合物１のＨＣｌ塩の１ＨＮＭＲスペクトルを示す。
以下の表２は、化合物Ｉの１ＨＮＭＲデータを示す。
Figure 2013523833
化合物１形態Ｉの製造、方法Ａ
Figure 2013523833
水（１０容量）中、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌ（１当量）のスラリーを、環境温度で撹拌した。２４時間撹拌後、試料を得た。試料を濾過し、固体を水で洗浄した（２回）。固体試料をＤＳＣ分析を行った。ＤＳＣ分析により形態Ｉへの完全な変換が示されたとき、固体を濾過により集め、水で洗浄し（２ｘ１．０容量）、真空下、フィルター上で部分的に乾燥させた。次いで、固体を、真空オーブン中、６０℃で、わずかなＮ２気流下、一定重量まで乾燥させて（＜１％誤差）、化合物１形態Ｉをオフホワイト色固体として得た（９８％収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 9.14 (s, 1H), 7.99−7.93 (m, 3H), 7.80−7.78 (m, 1H), 7.74−7.72 (m, 1H), 7.60−7.55 (m, 2H), 7.41−7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53−1.51 (m, 2H), 1.19−1.17 (m, 2H).
化合物１形態Ｉの製造、方法Ｂ
Figure 2013523833
ギ酸（３．０容量）中、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（１．０当量）の溶液を、８時間、撹拌しながら７０±１０℃まで加熱した。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート）のクロマトグラフ法により１．０％未満のＡＵＣであるとき、反応が完了したと考えた。混合物を周囲温度まで冷却した。溶液を水（６容量）に添加し、５０℃で加熱し、混合物を撹拌した。次いで、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートのレベルが、０．８％（ＡＵＣ）未満になるまで、混合物を７０±１０℃に加熱した。固体を濾過により集め、水で洗浄し（２ｘ３容量）、真空下、フィルター上で部分的に乾燥させた。固体を、真空オーブン中、６０℃で、わずかなＮ２気流下、一定重量まで乾燥させて（＜１％誤差）、化合物１形態Ｉをオフホワイト色固体として得た。
化合物１形態ＩのＤＳＣトレースを図２２に示す。化合物１形態Ｉの融解が約２０４℃で起こった。
Ｘ線回折パターンを、化合物１形態Ｉの単結晶構造から測定し、図１に示した。表３は、図１のピークの計算値を示す。
Figure 2013523833
化合物１形態Ｉの実際のＸ線粉末回折パターンを図２に示す。表４は、図２の実際のピークを示す。
Figure 2013523833
化合物１形態Ｉの無色結晶を、濃１−ブタノール溶液を７５から１０℃へ０．２℃／分の速度で冷却することにより得た。０．５０ｘ０．０８ｘ０．０３ｍｍの寸法を有する結晶を選択し、鉱油で洗浄し、MicroMount上にマウントし、Bruker APEX II システムの中心に置いた。逆格子空間に分けた４０フレームの３つのバッチを、方向性マトリックスおよび最初の細胞パラメーターを供するために得た。最後の細胞パラメーターを得て、完全なデータセットに基づいて精密化した。
逆格子空間の回折データセットを、各フレームに対して３０秒の暴露を用いて０．５°工程を用いて０．８２Åの分解により得た。データを、１００（２）Ｋで収集した。強度の統合および細胞パラメーターの精密化を、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを用いて達成した。データ袖手後の結晶の観察は、分解の徴候を示さなかった。
単晶Ｘ線解析に基づく化合物１形態Ｉの立体構造図を図２３に示す。化合物１形態Ｉは、単斜晶系、Ｐ２１／ｎ、以下の単位格子寸法：ａ＝４．９６２６（７）Å、ｂ＝１２．２９９（２）Å、ｃ＝３３．０７５ （４）Å、β＝９３．９３８（９）°、Ｖ＝２０１４．０Å３、Ｚ＝４を有する。構造データから測定された化合物１形態Ｉの密度は、１００Ｋにて１．４９２ｇ／ｃｍ３である。
化合物１形態Ｉからの化合物１形態ＩＩの製造
化合物１形態Ｉ（およそ３０ｍｇ）を、５００μＬの好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトン、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、２−ブタノン、ギ酸エチルおよびメチルテトラヒドロフラン）中で２日間、スラリー化した。次いで、該スラリーを遠心または真空下で濾過し、環境温度で一晩乾燥させて、化合物１形態ＩＩを得た。
化合物１形態ＩＩ アセトン溶媒和物の、２つの相転移を示すＤＳＣトレースを、図１５に示す。化合物１形態ＩＩ アセトン溶媒和物の融点は、約１８８℃および２０５℃である。
化合物１形態ＩＩの実際のＸ線粉末回折パターンを図３に示す。表５は、図３の実際のピークを相対強度の高い順に示す。
Figure 2013523833
単晶Ｘ線解析に基づく化合物１形態ＩＩ アセトン溶媒和物の立体構造図を図２４に示す。化合物１形態ＩＩとアセトンの化学量比はおよそ４．４：１である（１Ｈ ＮＭＲから測定したとき、４．４８：１；Ｘ線から測定したとき、４．３８：１）。結晶構造は、単位格子当たり２つの空間またはポケットがあるか、ホスト分子当たり１つの空間がある、分子のパッキングを明らかにする。アセトン溶媒和物において、約９２％の空間がアセトン分子で占領されている。化合物１形態ＩＩは、単斜晶系、Ｐ２１／ｎ空間群、以下の単位格子寸法：ａ＝１６．５２３５（１０）Å、ｂ＝１２．７４２５（８）Å、ｃ＝２０．５５１２ （１３）Å、α＝９０°、β＝１０３．７３６（４）°、γ＝９０°、Ｖ＝４２０３．３（５）Å３、Ｚ＝４を有する。構造データから測定された化合物１形態ＩＩにおける化合物１の密度は、１００Ｋにて１．４３０／ｃｍ３である。
化合物１形態ＩＩ アセトン溶媒和物の固体状態１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図２５に示す。表６は、関連するピークの化学シフトを提供する。
Figure 2013523833
化合物１形態ＩＩ アセトン溶媒和物の固体状態１９Ｆ ＮＭＲスペクトルを図２６に示す。アスタリスクを伴うピークは、スピニングサイドバンドを示す。表７は、関連するピークの化学シフトを提供する。
Figure 2013523833
化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの製造
化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの無色結晶を、エタノール中、化合物１のＨＣｌ塩の濃縮溶液からゆっくり蒸発させて得た。０．３０ｘ１／５ｘ０．１５ｍｍの分法を有する結晶を選択し、鉱油で洗浄し、MicroMount上にマウントし、Bruker APEX II システムの中心に置いた。逆格子空間に分けた４０フレームの３つのバッチを、方向性マトリックスおよび最初の細胞パラメーターを供するために得た。最後の細胞パラメーターを得て、完全なデータセットに基づいて精密化した。
図１８は、単結晶分析に基づく、化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの二量体としての立体構造図を提供する。結晶構造から計算された化合物１ ＨＣｌ塩形態ＡのＸ線回折パターンを図２７に示す。表８は、相対強度の順に並べた図２７の測定されたピークを含む。
Figure 2013523833
化合物１を含む経口医薬製剤の例
錠剤を、１００ｍｇのＡＰＩ、すなわち、化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ａについて、表９に記載の成分および量で製造した。例示的錠剤１Ａ（１００ｍｇの化合物１を用いて製剤化）を、乾燥ローラー圧縮装置製剤処理を用いて製造した。表９中、等級／ブランドは、微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ＳＤ １００；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；および、コロイド状シリカ：Ｃａｂｏｓｉｌであった。
Figure 2013523833
錠剤を、１００ｍｇのＡＰＩ、すなわち化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ｂについて、表１０に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｂ（１００ｍｇの化合物１形態Ｉを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１０中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、錠剤組成物−クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル。
Figure 2013523833
錠剤を、１００ｍｇのＡＰＩ、すなわち結晶化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ｃについて、表１１に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｃ（１００ｍｇの結晶化合物１形態Ｉを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１１中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、錠剤組成物−クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル。
Figure 2013523833
錠剤を、２００ｍｇのＡＰＩ、すなわち結晶化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ｄについて、表１２に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｄ（２００ｍｇの結晶化合物１形態Ｉを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１２中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、錠剤組成物−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；および、ステアリン酸マグネシウム：５７１２。
Figure 2013523833
錠剤を、２００ｍｇのＡＰＩ、すなわち結晶化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ｅについて、表１３に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｅ（２００ｍｇの結晶化合物１形態Ｉを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１３中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、コア錠剤組成物−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；および、ステアリン酸マグネシウム：５７１２；および、フィルムコート−フィルムコート：Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ；ワックス：カルナウバ蝋。
Figure 2013523833
錠剤を、２００ｍｇのＡＰＩ、すなわち結晶化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ｆについて、表１４に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｆ（２００ｍｇの結晶化合物１形態Ｉを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１４中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、コア錠剤組成物−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；および、ステアリン酸マグネシウム：５７１２；および、フィルムコート−フィルムコート：Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ；ワックス：カルナウバ蝋。
Figure 2013523833
錠剤を、１００ｍｇのＡＰＩ、すなわち結晶化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ｇについて、表１５に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｇ（１００ｍｇの結晶化合物１形態Ｉを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１５中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、錠剤組成物−クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル。
Figure 2013523833
錠剤を、１００ｍｇのＡＰＩ、すなわち結晶化合物１形態Ｉを含む例示的錠剤１Ｈについて、表１６に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｈ（１００ｍｇの結晶化合物１形態Ｉを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１６中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、コア錠剤組成物−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；および、ステアリン酸マグネシウム：５７１２。
Figure 2013523833
錠剤を、１００ｍｇのＡＰＩ、すなわち結晶化合物１形態Ｉまたは形態ＩＩを含む例示的錠剤１Ｉについて、表１７に示す成分および量で製造した。例示的錠剤１Ｉ（１００ｍｇの結晶化合物１形態Ｉまたは形態ＩＩを用いて製剤化）を、湿式高せん断造粒製剤処理を用いて製造した。表１７中、等級／ブランドは、以下の通りである。高速せん断顆粒ブレンド−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１；マンニトール：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｃ５０；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；ポリビニルピロリドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＰＶＰ Ｋ３０；および、コア錠剤組成物−微結晶セルロース：Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００；クロスカルメロースナトリウム：アクジゾル；および、ステアリン酸マグネシウム：５７１２。
Figure 2013523833
ローラー圧縮顆粒組成物からの錠剤形態
装置／処理
装置
ローラー圧縮器：Alexanderwerk WP 120、ベクター ＴＦ−Ｍｉｎｉ、またはベクター ＴＦ−Ｌａｂｏ。
スクリーニング／計量
化合物１および添加剤を、重さを計る前後にスクリーニングし得る。好適なスクリーンサイズは、２０メッシュ、４０メッシュまたは６０メッシュである。化合物１は、スクリーニングを容易にするために添加剤の１種以上と予め混合され得る。
混合
化合物１および添加剤は、異なる順で混合機に添加され得る。混合を、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーまたはｖ−ｓｈｅｌｌブレンダーで行うことができる。成分は、滑沢剤なしで１０分間混合され、次いで滑沢剤を添加してさらに３分混合される。
ローラー圧縮
混合物は、リボンでぎっしり詰まったローラーであり得て、Alexanderwerk WP 120を用いて顆粒に粉砕され得る。用いるローラーは、１８ないし５０ｂａｒの圧縮圧、３ないし１２ＲＰＭのローラー速度、および２０ないし８０ＲＰＭのスクリュー・フィーダー速度を用いる２５ｍｍロールであり得る。統合ミル器のスクリーニングサイズは、頂部スクリーンについて２ｍｍ、および底部スクリーンについて０．８ｍｍであり得る。
混合
ローラー圧縮顆粒は、Ｖ−ｓｈｅｌｌブレンダーを用いて、充填剤および滑沢剤のような顆粒外添加剤と混合され得る。混合時間は、５、３または１分であり得る。
圧縮
圧縮混合物は、１０ｍｍのツーリングを有する単一ステーションのRiva MiniPressを用いて錠剤に圧縮された。１００ｍｇ用量の錠剤の重量は、約２００、２５０または３００ｍｇであり得る。
フィルムコーティング
錠剤は、例えばＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔのようなパンコーティング器(pan coator)を用いてフィルムコートされ得る。
プリント
フィルムコートされた錠剤は、例えば、Hartnett Delta printerで錠剤表面の一方または両方にモノグラムをプリントされ得る。
高速せん断粒状組成物からの錠剤製剤
装置／処理
装置
造粒器：２５０ｍｌまたは１Ｌの造粒用ボウルを備えるProcept MiPro。
スクリーニング／計量
化合物１および添加剤を、重さを計る前後にスクリーニングし得る。好適なスクリーンサイズは、２０メッシュ、４０メッシュまたは６０メッシュである。化合物１は、スクリーニングを容易にするために添加剤の１種以上と予め混合され得る。
造粒処理
造粒液−ＳＬＳおよび結合剤を純水に添加し、溶解するまで混合した。好適な比は、水中、２．５％ ｗ／ｗ ＳＬＳと１０．０％ ｗ／ｗ ＰＶＰ Ｋ３０である。
造粒−添加剤および化合物１を造粒用ボウルに添加した。添加の順は、化合物１、崩壊剤、希釈剤および充填剤であり得る。成分は、インペラ速度１０００ＲＰＭおよびチョッパー速度１０００ＲＰＭで、２５０ｍｌボウル中で１分間、混合され得る。造粒は、インペラ速度２０００ＲＰＭとチョッパー速度４０００ＲＰＭで行われ得て、その間に、１．５ないし４．５ｇ／分でシリンジポンプを用いて造粒液を添加する。液体の添加時間は、４ないし１２分であり得る。必要とされる結合剤液体の添加後、顆粒は、約１０秒ないし約１分間、湿式凝集され得る。本発明の高せん断造粒処理の特記される１つの利点は、増大した湿潤性を通した良好な造粒のための界面活性剤および結合剤の両方を含む造粒液の使用である。一態様において、界面活性剤はＳＬＳである。
乾燥
顆粒を、真空オーブン、トレー乾燥機、双円錐ドライヤーまたは流動床ドライヤーを用いて乾燥され得る。顆粒は、窒素パージを有する真空オーブンを用いて乾燥させた。
混合
顆粒は、顆粒外の添加剤を混合され得る。顆粒を、顆粒外の崩壊剤、希釈剤、充填剤および滑沢剤と混合した。顆粒を、プレ滑沢剤で３分間、滑沢剤で１分間、Turbula blenderを用いて混合した。4−quart V−shell blenderのような大規模ブレンダーを用い得る。
圧縮
圧縮混合は、８ｍｍまたは１０ｍｍのツーリングで単一ステーションのRiva MiniPressを用いて錠剤に圧縮された。１００ｍｇ用量のための錠剤の重量は、約１６０、２００または２５０ｍｇであり得る。
フィルムコーティング
錠剤は、例えば、Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔのようなパンコーティング器を用いてフィルムコーティングされ得る。
プリント
フィルムコートした錠剤は、例えば、Hartnett Delta printerで錠剤表面の一方または両方にモノグラムをプリントされ得る。
用量投与スケジュール
他の面において、本発明は、有効量の本発明で提供される医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるＣＦＴＲ仲介疾患の処置法に関する。別の態様において、医薬組成物は、対象に２週間毎に１回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に１週間に１回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に３日毎に１回投与される。別の態様において、医薬組成物は、対象に１日１回投与される。一態様において、医薬組成物が表９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７の錠剤であるとき、１日１回投与される。
アッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ矯正（correction）特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets” Drug Discov Today 4(9): 43１−439を参照のこと）と組み合わせて、GonzalezおよびTsienにより記載される膜電位感受性ＦＲＥＴセンサーを利用する（Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 127２−80、およびGonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269−77を参照のこと）。
これらの電位感受性アッセイは、膜−可溶性の電位−感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（それは、原形質膜の外側に結合して、ＦＲＥＴ供与体として作用する。）の間の、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負電荷のＤｉＳＢＡＣ２（３）が原形質膜を通過して再分布するのを誘発し、それによってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量が変化する。蛍光放射の変化を、ＶＩＰＲ（登録商標）ＩＩを用いて測定することができ、それは、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うよう設計された、統合した液体処理システム（handler）および蛍光検出器である。
１．矯正化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと関係する輸送障害を矯正する小分子を同定するため、単一付加（single−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。細胞を、試験化合物の存在または不存在（ネガティブコントロール）下、３７℃で１６時間、血清不含有培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、３８４ウェルプレートに播いた細胞を、２７℃で１６時間インキュベートし、“温度−矯正”ΔＦ５０８−ＣＦＴＲとした。その後、細胞をクレブスリンゲル溶液で３回濯ぎ、電位感受性色素を充填した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するため、１０μＭフォルスコリンおよびＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（２０μＭ）を、各ウェルにＣｌ−不含有媒体と共に添加した。Ｃｌ−不含有媒体の添加は、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−排出を促進し、その結果の膜脱分極を、電位感受性色素を用いて光学的に測定した。
２．増強化合物の同定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強剤を同定するため、二重付加（double−addition）ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。最初の添加中、試験化合物を含むか、または含まないＣｌ−不含有媒体を各ウェルに添加した。２２秒後、２−１０μＭフォルスコリンを含むＣｌ−不含有媒体の２回目の添加を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために添加した。両方の添加後の細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであって、それは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答してＣｌ−排出を促進し、結果としての膜脱分極を、ＦＲＥＴベースの電位感受性色素を用いて光学的に測定した。
３．溶液
浴溶液＃１：ＮａＣｌ １６０ｍＭ、ＫＣｌ ４．５ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、ＮａＯＨでｐＨ７．４。
塩化物不含有浴溶液：浴溶液＃１中塩化物塩を、グルコン酸塩に置き換える。
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として製造し、−２０℃で貯蔵した。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）： ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として製造し、−２０℃で貯蔵した。
４．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に用いた。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、および２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加したダルベッコの改変イーグルス媒体中で、３７℃にて５％ＣＯ２下で、９０％湿度にて維持した。全ての光学アッセイに関して、細胞を、３８４ウェルのマトリゲル−コートしたプレート中、３０，０００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、その後、増強剤アッセイのために２７℃で２４時間培養した。矯正アッセイに関して、細胞を１６−２４時間、化合物を含有または不含有下、２７℃または３７℃で培養した。
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための電気生理的アッセイ
１．ユッシングチャンバーアッセイ
ユッシングチャンバー実験を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する極性化上皮細胞で行い、光学的アッセイで同定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴付けた。Costar Snapwell 細胞培養インサート上に増殖したＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ 上皮細胞を、ユッシングチャンバー(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)にマウントし、単層を、電圧固定（Voltage−clamp）システム（Department of Bioengineering, University of Iowa, IA および Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA）を用いて継続的に短絡回路電流を測定した。経上皮電気抵抗を、２ｍＶパルスを用いて測定した。これらの条件下、ＦＲＴ上皮細胞は、４ＫΩ／ｃｍ２またはそれ以上の抵抗性を示した。溶液を２７℃に維持し、空気をバブリングさせた。電極オフセット電位および流体抵抗を、無細胞インサートを使用して矯正した。これらの条件下、電流は、頂端膜において発現されるΔＦ５０８−ＣＦＴＲを介したＣｌ−の流動を反映する。ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA）を使用して、ＩＳＣをデジタル方式で得た。
２．矯正化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、一方、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験を、無傷の単層で行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するため、頂端側に、フォルスコリン（１０μＭ）、ＰＤＥ阻害剤、ＩＢＭＸ（１００μＭ）を添加し、次いでＣＦＴＲ増強剤、ゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
他の細胞タイプにおける観察として、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＦＲＴ細胞の低温でのインキュベートは、細胞膜でのＣＦＴＲの機能的密度を増大する。矯正化合物の活性を決定するため、細胞を１０μＭの試験化合物と共に２４時間３７℃にてインキュベートし、その後、３回洗浄して、記録した。化合物処理した細胞におけるｃＡＭＰ−およびゲニステイン−仲介ＩＳＣを、２７℃および３７℃での対照に対して標準化し、活性％として現した。細胞と矯正化合物のプレインキュベーションは、３７℃対照と比較して、ｃＡＭＰ−およびゲニステイン−仲介ＩＳＣを顕著に増大させた。
３．増強化合物の同定
典型的なプロトコールは、基底側から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用い、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過性にし、一方、頂端側ＮａＣｌを等モルの（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定された）グルコン酸ナトリウムで置き換え、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を得た。すべての実験をナイスタチン透過処理の３０分後に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養インサートの両側に添加した。推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の有効性を、公知の増強剤ゲニステインのそれと比較した。
４．溶液
側底溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。ＮａＯＨを使用して溶液をｐＨ７．４に滴定した。
頂端溶液（ｍＭ）：側底溶液と同じ。ただし、ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ（１３５）で置き換えた。
５．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦｉｓｈｅｒラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学的アッセイから特定された推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターのユッシングチャンバー実験に用いた。細胞をＣｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＣｏｏｎの改変Ｈａｍ Ｆ−１２培地中で３７℃および５％ＣＯ２で５日間培養した。化合物の増強物質活性を特徴付るのに使用する前に、細胞を２７℃で１６〜４８時間インキュベートし、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、細胞を、２７℃または３７℃で化合物の有無下、２４時間インキュベートした。
６．全細胞(Whole−cell)記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現する、温度および試験化合物で矯正されたＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、穿孔パッチホールセル記録を使用してモニターした。簡単には、ＩΔＦ５０８の電位固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて室温で実施した。全ての記録をサンプリング周波数１０ｋＨｚで取得し、１ｋＨｚの低域フィルターにかけた。ピペットは、細胞内液で満たすと５〜６ＭΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温でのＣｌ−の計算逆転電位（ＥＣｌ）は−２８ｍＶであった。すべての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩであった。パルス発生、データ取得および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ ８に接続されたＤｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣ装置（Axon Instruments Inc.）を使用して行った。浴は、食塩水＜２５０μｌを含み、重力駆動の潅流システムを使用して速度２ｍｌ／分で連続的に洗い流した。
７．矯正化合物の同定
細胞膜中の機能的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度を増加させる矯正化合物の活性を求めるために、本発明者らは、上記の穿孔パッチ記録技術を用いて、矯正化合物で２４時間処理した後の電流密度を測定した。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを十分に活性化するために、１０μＭフォルスコリンおよび２０μＭゲニステインを細胞に添加した。本発明者らの記録条件下では、２７℃で２４時間インキュベートした後の電流密度は、３７℃で２４時間インキュベートした後に観察された電流密度より高かった。これらの結果は、細胞膜中のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温インキュベーションの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を１０μＭ試験化合物と共に３７℃で２４時間インキュベートし、電流密度を２７℃および３７℃の対照と比較した（％活性）。記録前に、細胞を細胞外記録培地で３回洗浄して、残留試験化合物を除去した。１０μＭ矯正化合物と共にプレインキュベートすると、ｃＡＭＰおよびゲニステインに依存性した電流が３７℃の対照に比べてかなり増加した。
８．増強物質化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞において巨視的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増加させるΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の能力もまた、穿孔パッチ記録技術を用いて調べた。光学的アッセイから特定された増強剤は、光学的アッセイにおいて認められた類似の作用強度および効力でＩΔＦ５０８の用量依存的増加を惹起した。試験したすべての細胞において、増強剤の適用前および適用中の逆転電位は、約−３０ｍＶであった。約−３０ｍＶは、計算したＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
９．溶液
細胞内液（ｍＭ）：アスパラギン酸Ｃｓ（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）及び２４０μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ（ＣｓＯＨを用いてｐＨ７．３５に調節した）。
細胞外液（ｍＭ）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ＨＣｌを用いてｐＨ７．３５に調節した）。
１０．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を全細胞記録に用いる。細胞を、１７５ｃｍ２培養フラスコ中の２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で維持する。全細胞記録の場合、２，５００〜５，０００細胞をポリ−Ｌ−リジンコートしたカバーガラス上に播き、２７℃で２４〜４８時間培養した後、増強剤の活性を試験するのに使用した。さらに、矯正化合物の有無下、３７℃でインキュベートして、矯正化合物の活性を測定した。
１１．単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞中で安定に発現された温度−矯正ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性、および増強剤化合物の活性を、切り出したインサイドアウト膜パッチを用いて観察した。簡単には、単一チャネル活性の電位固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて室温で行った。すべての記録をサンプリング周波数１０ｋＨｚで取得し、４００Ｈｚの低域フィルターにかけた。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｋｏｖａｒ Ｓｅａｌｉｎｇ＃７０５２ガラス（World Precision Instruments,Inc., Sarasota, FL）から作製され、細胞外液で満たしたときに５〜８ＭΩの抵抗を有した。切り出し後に１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰおよび７５ｎＭ ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ触媒サブユニット（ＰＫＡ；Promega Corp. Madison, WI）を添加することによってΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。チャネル活性が安定化された後、重力駆動微小潅流システムを使用してパッチを洗い流した。流入液をパッチに隣接して置き、１〜２秒以内に溶液を完全に交換した。急速な洗い流し中にΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−（１０ｍＭ ＮａＦ）を浴溶液に添加した。これらの記録条件下で、チャネル活性は、パッチ記録の期間（最高６０分間）を通して一定のままであった。細胞内液から細胞外液に移動する陽電荷（反対方向に移動する陰イオン）によって生成される電流を正電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）を８０ｍＶで維持した。
２個以下の活性チャネルを含む膜パッチからチャネル活性を分析した。最高同時開口数によって、実験過程中の活性チャネル数を決定した。単一チャネルの電流振幅を測定するために、１２０秒のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録されたデータを１００Ｈｚで「オフライン」でフィルターし、次いでそれを使用して、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Bio−Logic Comp.France）を用いてマルチガウシアン関数に当てはめられた全点振幅（all−point amplitude）ヒストグラムを構築した。合計の微小電流および開口率（Ｐｏ）を、１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、または関係式Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）｛式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチ中の活性チャネル数である。｝から決定した。
１２．溶液
細胞外液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）およびＨＥＰＥＳ（１０）（Ｔｒｉｓ塩基を用いてｐＨ７．３５に調節した）。
細胞内液（ｍＭ）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）およびＴｒｉｓ塩基（１４）（ＨＣｌを用いてｐＨ７．３５に調節した）。
１３．細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切り出された膜のパッチクランプ記録に使用する。１７５ｃｍ２培養フラスコ中の２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したダルベッコの改変イーグル培地中で３７℃、５％ＣＯ２および湿度９０％で細胞を維持する。単一チャネル記録の場合、２，５００〜５，０００細胞をポリ−Ｌ−リシンコートしたカバーガラス上に播き、使用前に２７℃で２４〜４８時間培養した。
上記の方法を用いて、化合物１の活性、すなわちＥＣ５０を測定し、表１８に示した。
Figure 2013523833
他の態様
本明細書中で言及される全ての文献および特許文献は、個々の文献または特許文献がそれぞれ、具体的におよび個別に引用により本明細書中に包含されることを意図されるのと同程度まで、引用により本明細書中に包含される。引用により本明細書中に包含される特許文献または文献のいずれかにおける用語の意味が、本明細書で用いる用語の意味と矛盾するとき、本明細書における用語の意味は、制限されることが意図されるべきである。さらに、上記の詳細な説明は、本発明の単なる例示的態様を開示および記載している。当業者は、種々の変更、修飾および改変が、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の精神および範囲から逸脱しないで、常套の実験を介して行われ得ることを、かかる開示および添付の図面および特許請求の範囲から容易に認識し得る。

Claims (91)

  1. ａ．化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．希釈剤；
    ｄ．崩壊剤；
    ｅ．界面活性剤；
    ｆ．滑沢剤；ならびに
    ｇ．結合剤および流動促進剤のうち少なくとも一方、
    をふくむ、経口投与用錠剤。
  2. 化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａが、約２５ｍｇないし約２５０ｍｇの範囲の量で錠剤中に存在する、請求項１記載の錠剤。
  3. 錠剤中の、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの量が、錠剤重量の約１５重量％ないし約７５重量％の範囲である、請求項１または２記載の錠剤。
  4. 錠剤中の、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの量が、錠剤重量の約２０重量％ないし約４５重量％の範囲である、請求項３記載の錠剤。
  5. 錠剤中の、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａの量が、錠剤重量の約４０重量％ないし約６０重量％の範囲である、請求項４記載の錠剤。
  6. 充填剤が、セルロース、修飾セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、スクロース、ラクトース、コーンデンプン、ジャガイモデンプン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から５のいずれか一項記載の錠剤。
  7. 充填剤が微結晶セルロース（ＭＣＣ）であり、錠剤重量中、約２０重量％ないし約５０重量％の範囲の量で錠剤中に存在する、請求項６記載の錠剤。
  8. 希釈剤が、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から７のいずれか一項記載の錠剤。
  9. 希釈剤がマンニトールであり、錠剤重量中、約１重量％ないし約３０重量％の範囲の量で錠剤中に存在する、請求項８記載の錠剤。
  10. 崩壊剤が、寒天−寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クレー(clay)、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から９のいずれか一項記載の錠剤。
  11. 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、５重量％またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項１０記載の錠剤。
  12. 界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタン モノ−オレエート、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から１１のいずれか一項記載の錠剤。
  13. 界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、約５重量％またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項１２記載の錠剤。
  14. 流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、コーンデンプン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１から１３のいずれか一項記載の錠剤。
  15. 流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素であり、５重量％またはそれ以下の濃度で錠剤中に存在する、請求項１４記載の錠剤。
  16. 結合剤が、ポリビニルピロリドン、リン酸水素カルシウム、スクロース、コーンデンプン、修飾セルロース、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から１５のいずれか一項記載の錠剤。
  17. 結合剤がポリビニルピロリドンであり、１０重量％未満の濃度で錠剤中に存在する、請求項１６記載の錠剤。
  18. 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１から１７のいずれか一項記載の錠剤。
  19. 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、５重量％未満の濃度で錠剤中に存在する、請求項１８記載の錠剤。
  20. 錠剤が着色剤をさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項記載の錠剤。
  21. 複数の顆粒を含む医薬組成物であって、
    ａ．組成物重量に対して約２０重量％ないし約８０重量％の範囲の量の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．組成物重量に対して約２０重量％ないし約５０重量％の範囲の量の充填剤；
    ｃ．組成物重量に対して約１重量％ないし約５重量％の範囲の量の崩壊剤；
    ｄ．組成物重量に対して約２重量％ないし約０．３重量％の範囲の量の界面活性剤；
    ｅ．組成物重量に対して約１重量％ないし約３０重量％の範囲の量の希釈剤；
    ｆ．組成物重量に対して約０．３重量％ないし約５重量％の範囲の量の滑沢剤；および
    ｇ．組成物重量に対して約２０重量％ないし約４５重量％の範囲の量の結合剤、または組成物重量に対して約０．０５重量％ないし約２重量％の範囲の量の流動促進剤の少なくとも一方、
    を含む、組成物。
  22. ａ．約２５ｍｇないし約２５０ｍｇの範囲の量の、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．希釈剤；
    ｄ．崩壊剤；
    ｅ．界面活性剤；
    ｆ．滑沢剤；ならびに
    ｇ．結合剤および流動促進剤のうち少なくとも一方
    を含む、錠剤。
  23. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  24. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  25. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  26. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  27. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  28. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  29. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  30. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  31. 下記処方の錠剤：
    Figure 2013523833
  32. ａ．組成物重量に対して約２０重量％ないし約８０重量％の範囲の量の、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．組成物重量に対して約２０重量％ないし約５０重量％の範囲の量の、微結晶セルロースを含む充填剤；
    ｃ．組成物重量に対して約１重量％ないし約５重量％の範囲の量の、ナトリウムクロスカルメロースナトリウムを含む崩壊剤；
    ｄ．組成物重量に対して約２重量％ないし約０．３重量％の範囲の量の、ラウリル硫酸ナトリウムを含む界面活性剤；
    ｅ．組成物重量に対して約１重量％ないし約３０重量％の範囲の量の、マンニトールを含む希釈剤；
    ｆ．組成物重量に対して約０．３重量％ないし約５重量％の範囲の量の、ステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤；ならびに
    ｇ．組成物重量に対して約０．１重量％ないし約５重量％の範囲の量の、ポリビニルピロリドンを含む結合剤、および組成物重量に対して約０．０５重量％ないし約２重量％の範囲の量の、コロイド状シリカを含む流動促進剤の少なくとも一方
    を含む、経口投与に好適な医薬組成物。
  33. 組成物重量に対して約０．４重量％の着色剤をさらに含む、請求項３２記載の医薬組成物。
  34. 医薬組成物が複数の顆粒を含む、請求項３２記載の医薬組成物。
  35. 複数の顆粒が、１００μｍないし約２ｍｍの範囲の平均粒子径を有する、請求項３４記載の医薬組成物。
  36. 医薬組成物が錠剤である、請求項３５記載の医薬組成物。
  37. 錠剤がコーティングされている、請求項３６記載の医薬組成物。
  38. 少なくとも１つの付加的治療剤をさらに含む、請求項３２から３７のいずれか一項記載の医薬組成物。
  39. 付加的治療剤がＣＦＴＲモジュレーターである、請求項３８記載の医薬組成物。
  40. ＣＦＴＲモジュレーターがＣＦＴＲ増強剤である、請求項３９記載の医薬組成物。
  41. ａ．組成物重量に対して約３０重量％の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．組成物重量に対して約４２重量％の微結晶セルロース；
    ｃ．組成物重量に対して約２１重量％のマンニトール；
    ｄ．組成物重量に対して約３重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．組成物重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
    ｆ．組成物重量に対して約２．５重量％のステアリン酸マグネシウム；および
    ｇ．組成物重量に対して約０．５重量％のコロイド状シリカ
    を含む、投与量単位形態。
  42. ａ．組成物重量に対して約５０重量％の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．組成物重量に対して約３０重量％の微結晶セルロース；
    ｃ．組成物重量に対して約１３重量％のマンニトール；
    ｄ．組成物重量に対して約２重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．組成物重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；
    ｆ．組成物重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    ｇ．組成物重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、投与量単位形態。
  43. ａ．組成物重量に対して約６０重量％の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．組成物重量に対して約２０重量％の微結晶セルロース；
    ｃ．組成物重量に対して約１３重量％のマンニトール；
    ｄ．組成物重量に対して約２重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．組成物重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；
    ｆ．組成物重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    ｇ．組成物重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、投与量単位形態。
  44. ａ．組成物重量に対して約６０重量％の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．組成物重量に対して約３４重量％の微結晶セルロース；
    ｃ．組成物重量に対して約１３重量％のマンニトール；
    ｄ．組成物重量に対して約４重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．組成物重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；
    ｆ．組成物重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    ｇ．組成物重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、投与量単位形態。
  45. ａ．約１５０ないし２５０ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．約４０ないし５０ｍｇのマンニトール；
    ｃ．約１２０ないし１３０ｍｇの微結晶セルロース；
    ｄ．約１０ないし２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．約１０ないし２０ｍｇのポリビニルピロリドン；
    ｆ．約１ないし５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
    ｇ．約１ないし５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    を含む、投与量単位形態。
  46. ａ．約２００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．約４３ｍｇのマンニトール；
    ｃ．約１２３ｍｇの微結晶セルロース；
    ｄ．約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．約１３ｍｇのポリビニルピロリドン；
    ｆ．約３ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
    ｇ．約４ｍｇのステアリン酸マグネシウム．
    を含む、投与量単位形態。
  47. ａ．組成物重量に対して約７０重量％の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．組成物重量に対して約１２重量％の微結晶セルロース；
    ｃ．組成物重量に対して約１１重量％のマンニトール；
    ｄ．組成物重量に対して約２重量％のナトリウムクロスカルメロースナトリウム；
    ｅ．組成物重量に対して約４重量％のポリビニルピロリドン；
    ｆ．組成物重量に対して約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
    ｇ．組成物重量に対して約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム
    を含む、投与量単位形態。
  48. 化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａが、０．１ミクロンないし５０ミクロンの粒子サイズを有する、請求項１から４７のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。
  49. 化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａが、０．１ミクロンないし２０ミクロンの粒子サイズを有する、請求項１から４７のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。
  50. 化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａが、０．１ミクロンないし１０ミクロンの粒子サイズを有する、請求項１から４７のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。
  51. 化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａが、１．０ミクロンないし５ミクロンの粒子サイズを有する、請求項１から４７のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。
  52. 化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａが、Ｄ５０が２．０ミクロンの粒子サイズを有する、請求項１から４７のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態。
  53. 治療的有効量の化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ、ならびに結合剤；流動促進剤；界面活性剤；滑沢剤；崩壊剤；充填剤、希釈剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１個の造粒用添加剤を組み合わせて、混合物を形成させ；該混合物を混合し；該混合物を圧縮して医薬組成物を形成する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
  54. 医薬組成物が複数の顆粒を含む、請求項５３記載の方法。
  55. 混合物の圧縮が、混合物の圧縮シートを形成する圧縮造粒機中で混合物を圧縮し；該混合物のシートを粉砕して複数の顆粒を形成させる、請求項５３記載の方法。
  56. 複数の顆粒を少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤と共に圧縮して錠剤を形成させることをさらに含む、請求項５４記載の方法。
  57. 少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤が、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５６記載の方法。
  58. 複数の顆粒が、少なくとも５ｋＰの硬度を有する錠剤を製造するために圧縮される、請求項５７記載の方法。
  59. 混合物を圧縮して医薬組成物を形成する工程が、混合物を乾燥させることをさらに含む、請求項５３記載の方法。
  60. 混合物の混合が、混合物が実質的に均一になるまで該混合物を混合することを含む、請求項５３記載の方法。
  61. 複数の顆粒が、化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａと界面活性剤および結合剤を含む造粒液とを組み合わせて形成される、請求項５３から６０のいずれか一項記載の方法。
  62. 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項６１記載の方法。
  63. 錠剤の投与方法であって、以下：
    ａ．約２５ないし２００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．希釈剤；
    ｄ．崩壊剤；
    ｅ．界面活性剤；
    ｆ．結合剤および流動促進剤の少なくとも一方；ならびに
    ｇ．滑沢剤
    を含む錠剤を、患者に少なくとも１日１回経口投与することを含む、方法。
  64. 錠剤が、約２５ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６３記載の方法。
  65. 錠剤が、約７５ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６３記載の方法。
  66. 錠剤が、約１００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６３記載の方法。
  67. 錠剤が、約１５０ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６３記載の方法。
  68. 錠剤が、約２００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６３記載の方法。
  69. 錠剤の投与方法であって、以下：
    ａ．約２５ないし２００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．希釈剤；
    ｄ．崩壊剤；
    ｅ．界面活性剤；
    ｆ．結合剤および流動促進剤の少なくとも一方；ならびに
    ｇ．滑沢剤
    を含む錠剤を、患者に１日２回経口投与することを含む、方法。
  70. 錠剤が、約２５ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６９記載の方法。
  71. 錠剤が、約５０ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６９記載の方法。
  72. 錠剤が、約７５ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６９記載の方法。
  73. 錠剤が、約１００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６９記載の方法。
  74. 錠剤が、約１５０ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６９記載の方法。
  75. 錠剤が、約２００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項６９記載の方法。
  76. 錠剤の投与方法であって、以下：
    ａ．約２５ないし２００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａ；
    ｂ．充填剤；
    ｃ．希釈剤；
    ｄ．崩壊剤；
    ｅ．界面活性剤；
    ｆ．結合剤および流動促進剤の少なくとも一方；ならびに
    ｇ．滑沢剤．
    を含む錠剤を、患者に１２時間毎に１回経口投与することを含む、方法。
  77. 錠剤が、約２５ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項７６記載の方法。
  78. 錠剤が、約５０ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項７６記載の方法。
  79. 錠剤が、約７５ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項７６記載の方法。
  80. 錠剤が、約１００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項７６記載の方法。
  81. 錠剤が、約１５０ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項７６記載の方法。
  82. 錠剤が、約２００ｍｇの化合物１、化合物１形態Ｉ、化合物１形態ＩＩ、および／または化合物１ ＨＣｌ塩形態Ａを含む、請求項７６記載の方法。
  83. 請求項１から５２のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態を対象に投与することを含む、該対象における疾患の処置法または重症度の軽減法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、Ｉ細胞病／偽性ハーラー症候群、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ（neprogenic ＤＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（dentatorubal pallidoluysian）、筋緊張性ジストロフィー、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ、シェーグレン症候群、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、驚愕過剰症、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す、内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、または毛様体無形成から選択される、方法。
  84. 疾患が、嚢胞性線維症、気腫、ＣＯＰＤまたは骨粗鬆症である、請求項８３記載の方法。
  85. 疾患が嚢胞性線維症である、請求項８３記載の方法。
  86. 該患者が、ΔＦ５０８変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を有する、請求項８３から８５のいずれか一項記載の方法。
  87. 該患者が、Ｒ１１７Ｈ変異を有する嚢胞性線維症膜貫通受容体（ＣＦＴＲ）を有する、請求項８３から８５のいずれか一項記載の方法。
  88. 該患者が、Ｇ５５１Ｄ変異を有する嚢胞性線維症松貫通受容体（ＣＦＴＲ）を有する、請求項８３から８５のいずれか一項記載の方法。
  89. 付加的治療剤を投与することを含む、請求項８３から８５のいずれか一項記載の方法。
  90. 請求項１から５２のいずれか一項記載の錠剤、医薬組成物または投与量単位形態およびそれらの取り扱い説明書を含む、キット。
  91. 化合物１が化合物１形態Ｉであり、２５ｍｇないし約２００ｍｇの範囲の量で錠剤、医薬組成物または投与量単位形態中に存在する、請求項９０記載のキット。
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