WO2006082952A1 - アミド化合物 - Google Patents

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phenyl
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Masaki Ogino
Yoshihisa Nakada
Mitsuyuki Shimada
Kouhei Asano
Norikazu Tamura
Minori Masago
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention is a novel amide compound having an inhibitory effect on diacylglycerolsacyltransferase (abbreviated as DGAT in the present specification) and useful for the treatment of obesity, hyperlipidemia, diabetes and the like About.
  • DGAT diacylglycerolsacyltransferase
  • Obesity is a condition in which fat, mainly triglyceride, accumulates excessively in the body, and arterial stiffness is deeply involved in the development of conditions such as diabetes or hypertension. ing.
  • two major triglyceride synthesis pathways have been biochemically revealed.
  • One is the glyceline lane, which is present in all tissues, and the other is the monoglyceride pathway.
  • fatty acids in the cell are converted to asilcoenzyme A by asilcoenzyme A synthase and then introduced into triglyceride via both pathways.
  • DGAT is known as an enzyme involved in the final stage of the triglyceride synthesis process in cells or cells.
  • DGAT 1 and DG AT 2 have been cloned as DGAT.
  • a DGAT 1 knockout mouse was created and analyzed, and it was less likely to become obese under a high-fat diet compared to the wild type, and it showed increased energy consumption and insulin sensitivity4.
  • the results of cross-breeding experiments between DGAT 1 knockout mice and Ay / a mice showed a phenotype of suppression of weight gain under normal diet, increased insulin sensitivity, and release of levtin resistance. Harmful agents are expected.
  • DGAT is an enzyme (EC2. 3. 1. 20) that is also referred to as asilcoenzyme A: diacinole glycero leosyltransferase.
  • the DGAT 1 cDNA clone is P ro c. Na tl. Ac a d. S ci. USA. 9 5. 1 301 8- 1 3023. 19 98, DGAT 2 cDNA cloning is T he J ournalof Bioch em istry, 276, 42, 38 862—38869, 2001 and The J ournalof Bioch em istr 2 76, 42, 38870—388 76, 2001.
  • DGAT Since DGAT has not been clarified for a long time, there is little knowledge about DGAT activity. Since DGAT activity was detected in the endoplasmic reticulum membrane fraction, it was considered to be an endoplasmic reticulum membrane protein, but its properties have been rapidly elucidated since the publication of DGAT cDNA cloning. For example, Bioch em. Journal, 359, 707-714, 2001, etc. have been reported to be a protein that forms a tetramer. DGAT 1 knockout mice (DGAT 1 deficient mice) have been culled and their expression system is Nature Genetics, 25.
  • a knockout mouse for DGAT 2 was also created and its phenotype was published in The J o Urna 1 of Biotech istry, Dec, 10, 1074, 20 03, M311000200, and plays an important role in triglyceride synthesis in the liver. It was revealed that it is an enzyme that fulfills The DGAT activity involved in storage-type triglyceride synthesis on the cytoplasmic side of the endoplasmic reticulum membrane and the DGAT activity supplying triglycerides mobilized for lipoprotein secretion on the lumen side istry, 274, 35 577-35582 N 1 9 9 9, suggesting that DGAT1 and DGAT 2 play a different role as triglyceride synthase.
  • DG AT expression is observed in various pathologies and diseases such as obesity, diabetes, insulin resistance diabetes, levulin resistance '14, arteriosclerosis, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, arteriosclerosis, and hypertension.
  • Increased expression suggests that high expression or activation of DGAT is involved in the excessive accumulation of tridaliselide in cells, tissues or organs and is closely related to the onset and exacerbation of these diseases
  • the expression of DGAT is controlled by hormones such as insulin and lebutin, suggesting that they are deeply involved in diseases such as insulin resistance and leptin resistance. ing. Therefore, a compound having a DGAT inhibitory action is considered to be effective for the treatment of obesity, insulin resistant diabetes, bulimia based on reptin resistance or obesity.
  • the following compounds are known as compounds having a DGAT inhibitory action.
  • R 1 is phenyl which may be substituted with halogen, etc .; R 2 is H, lower alkyl, etc .; R 3 is lower alkyl.
  • X is C (R 1 ), N; Y is C (R 1 ), C (R 2 ) (R 2 ), N, N ( 2 ); Z is O, S; W 1 , W 2 is optionally substituted cycloalkyl C 3 _ 8 alkyl such as; L 1 is a bond, Ji DOO 4 alkylene, C 2 - 4 Aruke two Ren, 0, N (R a) C (O); L 2 is a bond Hand, O, 4 alkylene, C 2 4 alkylene, C — 4 heteroalkylene, N (R a ) C (O); m is 0, 1; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are H, Al R 5 and R 6 are H, C 8 alkyl and the like; R 7 is H, C 8 alkyl and the like. (See W02004 no. 047755 pamphlet)
  • Ring A is an optionally substituted ring (which is not pyrrolidine, piperidine or piperazin)
  • Ring B represents an optionally substituted aromatic ring
  • Ring D is an optionally substituted ring (Ring D is not a benzene ring substituted with an acylalkylcarbonylamino group),
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 is either a hydrogen atom or a C i _ 6 alkyl group, to form formed a non-aromatic ring bonded to ring A.
  • the ring represented by ring A is a benzene ring, tetrahydronaphthalene or dihydrobenzofuran, a compound '(I);
  • Aromatic ring force represented by ring B is a benzene ring, pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, pyrrolinole, pyrazonole, thiophene or thiazole, compound '(I);
  • (V) an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from C i- 6 alkyl group and ⁇ i- 6 alkoxy group.
  • Non-aromatic heterocyclic group preferably morpholyl
  • a cycloalkyl group (preferably cyclohexyl);
  • a non-aromatic heterocyclic group (preferably morpholinyl);
  • a benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: Compound (I);
  • the substituent represented by R 1 or R 2 is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an acyl group or a halogen atom.
  • a compound (I) is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an acyl group or a halogen atom.
  • a pharmaceutical comprising the compound (I) or a prodrug thereof; [10] The drug according to [9] above, which is a preventive or therapeutic agent for obesity, hyperlipidemia or diabetes;
  • DGAT inhibitor comprising compound (I) or a prodrug thereof
  • a method for preventing or treating obesity, hyperlipidemia or diabetes in a mammal characterized by administering the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • a method for inhibiting DGAT in a mammal comprising administering the compound (I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • Ring A a represents an optionally substituted aromatic hydrocarbon.
  • Y is CH or N
  • R a 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • R a 2 and R a 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • a pharmaceutical comprising the compound (I I) or a prodrug thereof;
  • a method for preventing or treating obesity, hyperlipidemia or diabetes in a mammal which comprises administering the compound (I I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • a method for inhibiting DGAT in a mammal comprising administering the compound (I I) or a prodrug thereof to the mammal;
  • Compound (I) and Compound (II) (collectively referred to herein as compounds of the present invention) have a DGAT inhibitory action, and are effective in high expression or activation of DGAT. It is useful for the treatment or amelioration of the disease or condition caused (sometimes abbreviated as DGAT-related disease in this specification).
  • halogen atom in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • the “ 3 alkylenedioxy group” in the present specification means methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy and the like, unless otherwise specified.
  • 0 ⁇ 6 alkyl group in the present specification is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl-7-pentinole, isopentinole, neopentinole, 1 —Echi / Repropinole, Hexinole, Isohexyl, 1,1-Dimethinoleputinole, 2,2-Dimethylenobutynole, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylptyl, etc.
  • “. 6 alkoxy group” in the present specification means methoxy, E butoxy, propoxy, isopropoxy, Putokishi, Isoputokishi, sec- butoxy, and tert- butoxy and the like.
  • “0 ⁇ 6 alkoxy monocarbonyl group” in the present specification means methoxy carbo yl, ethoxy carbo yl, propoxy carbonyl, tert- ptoxy carbonyl and the like.
  • CI_ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group in the present specification, unless otherwise specified, ⁇ cetyl, Puropanoiru, Putanoiru, Isobutanoiru, Pentanoinore, Isopen Tanoiru, the means Kisanoiru like.
  • Examples of the “substituent” represented by R 1 or: 2 include “an optionally substituted carbon-hydrogen group”, “an optionally substituted heterocyclic group”, and “an optionally substituted hydroxy group”.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group”
  • Ji preparative 10 alkyl group C 2 - 10 alkenyl group, c 2 - 10 alkynyl group, c 3 - 10 consequent opening alkyl Group, C 3 _ 10 cycloalkenyl group, C 4 — 10 cycloalkadienyl group,
  • Cycloalkyl one c 6 alkyl group, and the like.
  • alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butynole, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1, 1- Examples thereof include dimethyl butyl, 2,2-dimethyl butyl, 3,3-dimethyl butyl, 2-ethyl butyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • C 2 - The 10 alkenyl group for example, Eparu, 1-propenyl, 2-flops port Bae alkenyl, 2-methyl - 1-propenyl, 1-heptenyl, 2 - butene - le, 3- flop Teninole, 3-Methinore 2-Pteninole, 1 Penteninore, 2-Pentenio7, 3-Pentenore, 4-Penteninore, 4-Methinore 3-Pentenore, 1-Hexenore, 3 —Hexyl, 5-hexenyl, 1-heptul, 1-octatur, and the like.
  • C 2 - The 10 alkynyl group for example, Echuru, 1-propynyl, 2-flops Robininore, 1-Petit two Honoré, 2- Buchininore, 3 Buchuru, 1 inch - Honoré, 2- Penchininore, 3 Penchunore, 4 —Pinch-Nore, 1-Hexinole, 2-Hexinore, 3-Hexinore, 4-Hexininore, 5-Hexininore, 1-Heptinore, 1-Otatur and the like.
  • the C 3 _ 10 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cycloheptyl Shikuropuchiru, consequent opening Penchinore, Kishinore cyclohexane, to the consequent opening, Shikurookuchi / Les, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. 2] octyl, bicyclo [3. 2. 1] octyl, bicyclo [3. 2. 2] noninole, bicyclo [3. 3. 1] nonyl, bicyclo [4. 2.1] nonyl, bicyclo [4. 3. 1] Decyl, adamantyl, etc.
  • C 3 - 10 cycloalkenyl group such as 2-cyclopentene one 1-I Honoré, 3-cyclopentene one 1 one I le, 2-cyclopropyl hexene one 1-I le, hexene 3- consequent opening one 1- And the like.
  • C 4 _ 10 cycloalkanols diene - The group, for example, 2, 4-Shikuropentaji En 1 Inore, 2, 4 Shikuro to Kisajen one 1- Inore, 2, 5-cycloheteroalkyl key Sajen one 1-I le etc. Can be mentioned. ,
  • C 3 - 10 cycloalkyl group,. 3 -10 Shikuroarukeniru group, C 4 - 10 cycloalkyl Arukajie cycloalkenyl group may form a fused group condensed respectively with a benzene ring, as such fused groups, for example, indanyl, dihydronaphthyl, Tetorahi Doronafuchiru And fluorenyl.
  • the c 6 _ 14 Ariru group e.g., phenylene Honoré, Nafuchinore, anthryl, full phenanthryl, Asenafuchireniru, Bifue two Lil and the like.
  • phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
  • Examples of the C 7 — 13 aralkyl group include benzyl, phenethylol, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like.
  • Examples of the c 8 -1 3 arylalkyl group include styryl and the like.
  • the alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • c 3 _ 1 0 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl);
  • halogen atoms optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 16 alkyl group, a hydroxy group, an alkoxy group or a halogen atom ⁇ 6 — 1 4 aryl group (eg, phenylol, naphthyl) (3) may be substituted with 1 to 3 halogen atoms — 6 alkyl group, hydroxyl group, C ⁇ 6 alkoxy group
  • Aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, chael, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxaziazolyl, pyrajur. Quinolyl, indolyl) ;
  • Non-aromatic heterocyclic groups that may be present (eg, tetrahydrofurinole, monoreforynole, thiomo / reforini / re, piperidininore, pyrrolidininore, piperazinole, dioxolyl, dioxolani / re, 1,3-dihydro-1 2— Benzofuranyl, thiazoligenyl); (5) C i-6 alkyl group, C - 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group Contact Yopi 0 1 - 6 alkoxy Ichiriki Lupo - substituent in mono- or di-optionally substituted amino group selected from the Le group ;
  • Ci-ealkyl monocarbonyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms
  • W C ⁇ e alkyl group-an amino group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkoxy monocarbonyl groups, and
  • non-aromatic heterocyclic group eg, morpholinyl
  • substituent C one 6 alkoxy group selected from
  • a cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy);
  • (21) 6 alkyl monocarbonyloxy groups eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy
  • Ci- 16 alkylthio group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylthio, ethylthio);
  • alkylsulfinyl group eg, methylsulfiel
  • C 7 _ ⁇ 3 aralkyl group C 8 — ⁇ 3 aralkyl alkenyl group C 3 — 10 cycloalkyl
  • the C 1-6 alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • Ci- 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents
  • a halogen atom e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • a halogen atom e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • a halogen atom e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • a group C 2 one 6
  • An alkenyl group eg, etul, 1-propenyl
  • halogen atoms may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 6 alkyl groups, hydroxy groups, alkoxy groups and halogen atoms Good C 7 — 1 3 aralkyl group (eg benzyl);
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” include an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • Cenyl eg, 2-Chenyl, 3-Cheyl
  • Pyridyl eg, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl
  • Pyrimidinyl Example
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazyl
  • pyrajur eg, 2-pyridinole
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl.
  • Quinolyl eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, .4 monoquinolyl, 6-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 3-isoquinolyl
  • quinazolyl eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl
  • quinoxalyl eg, 2-
  • benzofuryl eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl
  • benzocenyl eg, 2-benzoceninole, 3-benzochel
  • benzoxazoli / le eg, 2-benzoxazoly
  • Benzisoxazolyl eg, 7-benzisoxazolyl
  • benzothiazolyl eg, 2-benzothiazolyl
  • benzimidazolyl eg, benzimidazole-1-yl, benzimidazole-2-yl, ben
  • Diimidazole-5-yl benzotriazolyl
  • Non-aromatic heterocyclic groups include, for example, 5- to 7-membered monocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. And non-aromatic heterocyclic groups and fused non-aromatic heterocyclic groups. Examples of the condensed non-aromatic heterocyclic group include, for example, these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, 5- or 6-membered rings containing 1 to 2 nitrogen atoms, and one sulfur atom. And a group in which one or two 5-membered rings or benzene rings are condensed.
  • non-aromatic heterocyclic groups include pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperidines Rajuru), to Kisamechiren'imi two / Les (eg, hexamethylene I Min one 1-I / Les), Okisazori Jiniru (eg, Okisazorijin - three to I le), thiazolidinyl (e.g., thiazolidin - 3- I ), Imidazolidinyl (eg, imidazolidine 1-yl), dihydroisoindolyl (eg, 1,3-dihydro-1 2 H-isoindole 1-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol 1-4) ),
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • a substituent for example, C 3 — i exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted carbon-hydrogen group”. Examples of the substituent which may be possessed by a cycloalkyl group and the like are mentioned.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, each of which may be substituted, c — i. Alkyl group, c 2 - 1 0 alkenyl group, c 3 - 1 0 Shikuroa alkyl group, c 3 - 1 0 cycloalkenyl group, Ji 6-1 1 4 Ariru group, c 7 - 1 3 Ararukiru group, 0 8 _ 1 3
  • Examples thereof include a hydroxyl group which may be substituted with a substituent selected from an arylalkyl group, a 6-alkyl monocarbo ol group, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a condensed aromatic heterocyclic group and the like.
  • H 3 arylalkyl group examples include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is a 5- or 6-membered cyclic group among the “aromatic heterocyclic groups” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Things.
  • condensed aromatic heterocyclic group examples include those which are condensed ring groups among the “aromatic heterocyclic groups” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. .
  • the C- 6 alkyl monocarbonyl group, the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group and the condensed aromatic heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • alkyl group examples of the substituent of the C 2 _ 10 alkenyl Contact Yopi Ji 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group, the above “optionally substituted hydrocarbon group", “charcoal I ⁇ containing group”.
  • Illustrated ci— i Examples that may be possessed by an alkyl group and the like, and those exemplified as the substituent are mentioned.
  • substituent of the cyclic group and the polycyclic aromatic heterocyclic group include C exemplified as the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group”. What was illustrated as a substituent which a cycloalkyl group etc. may have is mentioned.
  • Examples “optionally substituted thiol group”, for example, may be substituted respectively, c - 10 alkyl group, c 2 - 10 alkenyl group, c 3 one 10 a cycloalkyl group, c 3 - 10 cycloalkenyl group, c 6 _ 14 Ariru group, c 7 - 13 Ararukiru group, C 8 - 13 Ariruaruke - le group, Ci-e alkyl one carbonyl group, 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, have Yoi thiol group optionally substituted with a substituent selected from the fused aromatic heterocyclic group such as Can be mentioned.
  • substituents examples include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted hydroxy group”.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, C—. Alkyl group, C 2 - 10 alkenyl group, C 3 - 10 cycloalkyl le group, C 3 - 10 cycloalkenyl group, C 6 - 14 Ariru group, C 7 one 13 Ararukiru group Contact Yopi 3 Ariruaruke - Le group; Ashiru group And an amino group optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from the above.
  • the rukenyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • alkyl group oppi examples of the substituent of the alkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may be substituted”. What was illustrated as a substituent which an alkyl group etc. may have is mentioned.
  • the “acyl group” exemplified as the substituent of “optionally substituted amino group” is the same as the “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 shown below. Can be mentioned.
  • Examples of the “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 include, for example, the formula: one COR a , —CO—OR a , one S0 2 R a , — SOR a , —CO—NR a , R, 1 CS—NR a , R b , wherein R a represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R a ′ and R b ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group ⁇ R 3 ′ and R b ′ are And a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with the adjacent nitrogen atom].
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R a , a ′ or R b> are the “substituents” represented by R 1 or R 2 , respectively. Examples thereof include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R a ′ or R b> together with the adjacent nitrogen atom include at least a ring atom other than a carbon atom.
  • Examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains one nitrogen atom and may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • Preferable examples of the nitrogen-containing heterocyclic ring include pyrrolidine, imidazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and oxopiperazine.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents include the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”. What was illustrated as a substituent which a cycloalkyl group etc. may have is mentioned.
  • acyl group (1) formyl group
  • (5) 1 to 3 selected from a carboxy group, a carbamoyl group, a thiocarbamoyl group, a C— 6 alkoxy-carbonyl group and an alkyl-carbonyloxy group
  • alkoxy monocarbonyl groups which may be substituted with three substituents (eg, methoxy carbonyl repo / re, ethoxy can re-nore, propoxy re poninore, tert-ptoxy force / rep enore; Force Loxymethoxy Repulp, Carpoxyethoxy canolenyl, Carboxyoxycarbonyl; Carpamoyl Methoxycarbonyl; Tio Canolepamoinoremethoxy Cannolepo / Re; Ethoxycanolepoxy / Remethoxy Power / Repinore, Ethoxycarbonyl butoxycarbonyl; tert-butylcarbonyloxy toxicanorepo / re);
  • substituents eg, methoxy carbonyl repo / re, ethoxy can re-nore, propoxy re poninore, tert-ptoxy force / rep enor
  • halogen atom a cyano group, or 1 to 3 halogen atoms.
  • C 7 _ 1 3 aralkyl monocarbonyl group eg, benzyl carbonate, phenethyl canoleponore
  • Aromatic heterocycles optionally substituted by 1 to 3 substituents eg furyl, chenyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazoli / le, pyridyl, pyrazinyl, benzofuryl, benzocenyl, quinoxalinyl
  • a monocarbonyl group eg, furylcarbonyl, phenylcarbonyl, Thiazolyl carbonyl, pyrazolyl carbonyl, pyridyl carbonyl, pyrazinyl carbonyl, benzofurinole sulfonyl, benzocenyl carbon
  • R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an acyl group or a halogen atom, respectively. Yes, and more preferably, an optionally substituted C- 10 alkyl group, which may be substituted. Alkenyl group, optionally substituted C 6 - 14 Ariru group, optionally substituted C 7 - 13 Ararukiru group, substitution which may be aromatic heterocyclic group, hydroxy group which may be substituted , A vinyl group or a halogen atom. Particularly preferably, one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkoxy monocarbonyl group, and the other is
  • a non-aromatic heterocyclic group preferably morpholinyl
  • 1-10 alkyl group (preferably C 6 alkyl group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a C 6 — 1 4 7 reel group (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • C X _ 6 alkyl group optionally substituted C 6 one 4 even though Ariru one carbonyl group (preferably base Nzoiru); (10) a halogen atom; or
  • An aromatic heterocyclic group (preferably pyridyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of force;
  • R 1 and R 2 are hydrogen atom and the other, C 7 - 13 Ararukiru group (preferably benzyl) or C 6 _ 14 Ariru group (preferably off Eninore).
  • Examples of the “0 ⁇ 6 alkyl group” represented by R 3 include, for example, methyl, ethyl, peptyl pill, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-peptinole, pentinore, isopentinole, neopentinole, 1-ethino.
  • Examples include lepropinole, hexinole, isohexenole, 1,1-dimethylino petitenole, 2,2-dimethylino petitenole, 3,3-dimethylpropyl, and 2-ethylbutyl.
  • non-aromatic ring examples include “non-aromatic cyclic hydrocarbon” and “non-aromatic heterocycle”.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon includes, for example, each with a benzene ring may be fused, C 3 - like 10 consequent Roarukajen etc. - 10 cycloalkanes, C. 3 - 10 cycloalkene, C 4 . here, . . Cycloalkane,. Sik Roaruken, C 4 - Examples 10 cycloalkadiene, 0 3 _ 10 cycloalkyl group shown as "substituent,” as shown by R 1 or R 2 respectively, C 3 - 10 cycloalk Ke - group,. Examples include a ring corresponding to the cycloalkadienyl group.
  • non-aromatic 1 element ring examples include rings corresponding to the non-aromatic heterocyclic group exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 .
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or bonded to ring ⁇ to form a non-aromatic ring, more preferably a hydrogen atom or bonded to ring A to form a non-aromatic ring Hydrocarbon (preferably Flip 3 -10 cycloalkanes) is formed, particularly preferably water atom.
  • Hydrocarbon preferably Flip 3 -10 cycloalkanes
  • Ring (the ring is not pyrrolidine, piperidine or piperazine)” in “optionally substituted ring (which is not pyrrolidine, piperidine or piperazine)” represented by ring A
  • aromatic hydrocarbon “non-aromatic cyclic hydrocarbon”, “aromatic heterocycle”, “non-aromatic heterocycle (excluding pyrrolidine, piperidine and piperazine)”, etc.
  • aromatic heterocycle “non-aromatic heterocycle (excluding pyrrolidine, piperidine and piperazine)”, etc.
  • aromatic hydrocarbons for example, C 6 one 14 aromatic hydrocarbons like et be.
  • C 6 _ 14 aromatic hydrocarbons exemplified Flip 6 as "location substituent” represented by R 1 or R 2 - ring corresponding to 14 Ariru group.
  • the aromatic hydrocarbon can be bonded to the carbon atom of the adjacent carbonyl group at any bondable position.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon includes, for example, each with a benzene ring may be fused, C 3 - like 10 cycloalkene, C 4 _ 10 consequent opening alkadiene etc. - 10 cycloalkanes, C 3 . here, . Cycloalkane, c 3 — i. Sik Roaruken, as the C 4 _ 10 cycloalkadiene, C 3 _ 10 cycloalkyl group exemplified as'"substituent," as shown by R 1 or R 2 respectively, C 3 - 10 cycloalk Ke - le groups, C 4 ring corresponding to one 10 cycloalkadienyl group.
  • the non-aromatic cyclic hydrocarbon can be bonded to the carbon atom of the adjacent carboninole group at any bondable position.
  • aromatic heterocyclic ring examples include rings corresponding to the aromatic heterocyclic group exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 .
  • the aromatic heterocyclic ring can be bonded to the carbon atom of the adjacent carbonyl group at any position where bonding is possible.
  • non-aromatic heterocycle excluding pyrrolidine, piperidine opipiperazine
  • R 1 or R 2 rings other than pyrrolidine, piperidine and piperazine are listed.
  • the non-aromatic heterocyclic ring can be bonded to the carbon atom of the adjacent carbonyl group at any bondable position.
  • Ring (the ring is not pyrrolidine, piperidine or piperazine)" in “optionally substituted ring (which is not pyrrolidine, piperidine or piperazine)" represented by ring A " Examples include aromatic hydrocarbons (especially benzene rings), non-aromatic cyclic hydrocarbons (eg tetrahydronaphthalene), non-aromatic sickle rings (excluding pyrrolidine, piperidine and piperazine, eg dihydrobenzofuran) Benzene ring, tetrahydronaphthalene and dihydrobenzofuran are more preferable, and benzene ring is particularly preferable.
  • aromatic hydrocarbons especially benzene rings
  • non-aromatic cyclic hydrocarbons eg tetrahydronaphthalene
  • non-aromatic sickle rings excluding pyrrolidine, piperidine and piperazine, eg dihydrobenzofuran
  • Ring A in “optionally substituted ring (which is not pyrrolidine, piperidine or piperazine)” represented by ring A May have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, for example, it illustrated ⁇ 3 as "substituent" represented by R 1 or R 2 - 1 0 those similar to the substituent of the cycloalkyl group and the like et be.
  • Carboxy group, hydroxy group, 6 Alkoxy is a forceful sulfonyl group.
  • ⁇ 1 to 3 substituents substituted 6 may be an alkyl group with a group selected from alkyl Ichiriki Ruponiruokishi group;
  • 1 - 6 Arukokishi one carbonitrile to 1 selected from alkenyl groups 3 may be substituted with a substituent C i-6 ⁇ / Rekokishi group; and (6) C alkylenedioxy group;
  • Ring A is preferably an aromatic hydrocarbon (particularly preferably a benzene ring) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituents of (1) to (6) above. ), Non-aromatic cyclic hydrocarbons (preferably tetrahydronaphthalene) or non-aromatic heterocycles (excluding pyrrolidine, piperidine opipiperazine, preferably dihydrobenzofuran), more preferably (1 ) To (6) is an aromatic hydrocarbon (particularly preferably a benzene ring) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituents.
  • Ring A is particularly preferably
  • aromatic hydrocarbons examples include C 4 aromatic hydrocarbons.
  • the C 6 one i 4 aromatic hydrocarbons include rings corresponding to the C 6 _ 1 4 Ariru group exemplified as "location substituent" represented by R 1 or R 2.
  • the aromatic hydrocarbon can be bonded to the nitrogen atom of the adjacent amide group, ring D, at any bondable position.
  • aromatic heterocyclic ring examples include rings corresponding to the aromatic heterocyclic group exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 .
  • the aromatic ring can be bonded to the nitrogen atom of the adjacent amide group and O ⁇ D at any bondable position.
  • the “aromatic ring” in the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring B may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, those similar to the substituent such as illustrated C 3 _ 10 consequent opening alkyl group as the "substituent" represented by R 1 or R 2 (except for Okiso group) Is mentioned.
  • Ring B is preferably an aromatic hydrocarbon (especially a benzene ring), or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle or a condensation with the benzene ring, more preferably a benzene ring, pyridine, pyrimidine, quinoline, Isoquinoline, pyrrolinole, virazole, thiophene or thiazole. Ring B is particularly preferably pyridine or thiazole. Examples of the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by ring D include “aromatic hydrocarbon”, “non-aromatic cyclic hydrocarbon”, “aromatic heterocycle”, “non-aromatic”. Heterocycle "and the like.
  • aromatic hydrocarbons examples include C 4 aromatic hydrocarbons.
  • the C 6 14 aromatic hydrocarbon includes a ring corresponding to the C 6 — 14 7 reel group exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 .
  • the aromatic hydrocarbon can be bonded to the adjacent ring B at any bondable position.
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon includes, for example, each with a benzene ring may be fused, C 3 _ 10 cycloalkane, C 3 10 cycloalkenes include C 4 _ 10 consequent opening alkadiene like.
  • the cycloalkadiene, exemplified C 3 _ 10 cycloalkyl "substituent" respectively are shown by R 1 or R 2 group, C 3 _ 10 cycloalk Ke - le group, C 4 _i.
  • Examples include a ring corresponding to a cycloalkadienyl group.
  • the non-aromatic cyclic hydrocarbon can be bonded to the adjacent ring B at any bondable position.
  • Examples of the “aromatic heterocyclic ring” include rings corresponding to the aromatic heterocyclic group exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 .
  • the aromatic heterocyclic ring can be bonded to the adjacent ring B at any position where it can be bonded.
  • non-aromatic heterocyclic ring examples include rings corresponding to the non-aromatic heterocyclic group exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 .
  • the non-aromatic heterocyclic ring can be bonded to the adjacent ring B at any bondable position.
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by ring D includes aromatic hydrocarbon (especially benzene ring), 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring (eg, pyridine), 5 or A 6-membered non-aromatic heterocycle (eg, piperidine) is preferred, and a benzene ring is particularly preferred.
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by ring D may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include those similar to the substituent such as the C 3 10 cycloalkyl group exemplified as the “substituent” represented by R 1 or R 2 .
  • Ring D is not a benzene ring substituted with an acyl alkyl group.
  • Non-aromatic heterocyclic group preferably morpholinyl
  • a non-aromatic heterocyclic group (preferably morpholinyl);
  • Ring D is preferably an aromatic hydrocarbon (particularly preferably a Benze ring) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituents of (1) to (14) above.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocycle preferably pyridine
  • a 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle preferably piperidine
  • An aromatic hydrocarbon which may be substituted with 1 to 3 selected substituents.
  • Ring D is particularly preferably
  • Ci- 16 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group
  • R a 1 is the same as exemplified as the "substituent" represented by R 1 or R 2 "which may be substituted hydrocarbon group" Is mentioned.
  • Ra 1 is preferably, optionally optionally C 6 _ 14 Ariru or substituted optionally substituted C 7 - is a 13 Ararukiru group. More preferably,
  • Examples of the “substituent” represented by R a 2 or R a 3 include those similar to the “substituent” represented by R 1 or R 2 . Of these, an optionally substituted hydrocarbon group is preferred.
  • R a 2 and R a 3 are preferably each a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, more preferably a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the aromatic ring of the “optionally substituted aromatic ring” represented by ring B is an aromatic hydrocarbon. Things.
  • the “aromatic hydrocarbon” in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon” can be bonded to the carbon atom of the adjacent carbonyl group at any bondable position.
  • Ring A a is preferably an aromatic hydrocarbon optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 16 alkoxy group, a hydroxy group, a halogen atom and an alkyl group (particularly preferably benzene). More preferably an aromatic hydrocarbon (particularly preferably a benzene ring) which may be substituted with 1 or 3 alkoxy groups, and particularly preferably a benzene ring.
  • Compound (I) is
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • a non-aromatic heterocyclic group preferably morpholinyl
  • C— may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Alkyl group
  • (V) a halogen atom, a carboxy group, a 6 alkoxy group, or a C 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from 6 alkoxycarbonyl groups;
  • An aromatic hydrocarbon optionally substituted with 1 to 3 selected substituents (particularly preferably a benzene ring);
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon preferably tetrahydronaphthalene
  • Non-aromatic heterocycles excluding pyrrolidine, piperidine opipiperazine, preferably dihydrobenzofuran
  • aromatic hydrocarbon particularly preferably a benzene ring
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocycle or a condensed ring thereof with a benzene ring preferably pyridine, pyrimidine, quinoline, pyrrolinole, pyrazonole, thiophene, thiazol
  • a benzene ring preferably pyridine, pyrimidine, quinoline, pyrrolinole, pyrazonole, thiophene, thiazol
  • a non-aromatic heterocyclic group preferably morpholinyl
  • alkyl group (preferably a 6 alkyl group);
  • a C 7 _ 1 3 aralkyl group (preferably benzyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • a C 6 — 14 aryl group (preferably phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of force; (6) C i—i which may be substituted with a 0 ⁇ 6 alkoxy group.
  • An alkoxy group (preferably a C- 6 alkoxy group);
  • aromatic male ring group preferably pyridyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, indolyl
  • aromatic male ring group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
  • R 3 is a hydrogen atom or combines with ring A to form a non-aromatic cyclic hydrocarbon (preferably C 3 — 1 0 cycloalkane);
  • Each may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) aromatic hydrocarbon (particularly preferably a benzene ring);
  • non-aromatic cyclic hydrocarbon preferably tetrahydronaphthalene
  • Non-aromatic heterocycles excluding pyrrolidine, piperidine opipiperazine, preferably dihydrobenzofuran
  • aromatic hydrocarbons particularly preferably a benzene ring
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocycle or a condensed ring thereof with a benzene ring preferably pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, pyro-l / pyrazol / le, thiophene, thiazonole;
  • a 16 alkyl group optionally substituted by 3 substituents
  • Non-aromatic heterocyclic group preferably morpholyl
  • C- 6 alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ).
  • 3 - 1 0 cycloalkyl group preferably cyclohexyl
  • aromatic hydrocarbon particularly preferably a benzene ring
  • R 1 and R 2 is a hydrogen atom, and the other is a C 7 _ 1 3 aralkyl group (preferably benzyl) or a C 6 — 14 allyl group (preferably phenyl); R 3 is A hydrogen atom;
  • a benzene ring which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: ring B is pyridine or thiazole; Ring D is
  • Ci-6 alkyl group optionally substituted with a hydroxy group
  • a benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
  • Ci- 6 alkylthio group, Power et al. 1 to 3 may be substituted with a substituent C 6 one 14 Ariru group selected (preferably phenylene / Les); or
  • R a 2 and R a 3 are respectively
  • An aromatic hydrocarbon optionally substituted with 1 to 3 C 6 alkoxy groups (particularly preferably a benzene ring);
  • Y is CH or N
  • the salt of the compound of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with a grace group, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • Suitable examples of the salt with a non-base include sodium salt, strong metal salt such as calcium salt, alkaline salt metal salt such as calcium salt, magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt, etc. And salt.
  • salt with an hate group examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-ptynoleamine, cyclo
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone And salts with acid and p-toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the prodrug of the compound of the present invention is a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidizes, reduces, hydrolyzes, etc. to the compound of the present invention. It is a compound that changes to the compound of the present invention by causing hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
  • the amino group of the compound of the present invention was acylated, alkylated, and phosphorylated.
  • prodrugs of the compounds of the present invention can be obtained under physiological conditions such as those described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, 7th Molecular Design, pages 1 6 3 to 1 9 8 It may be changed into a compound.
  • an isotope eg, 3 ⁇ 4, M C, 35 S , 125 1 , etc.
  • an isotope eg, 3 ⁇ 4, M C, 35 S , 125 1 , etc.
  • the compound of the present invention may be an anhydride or a hydrate.
  • the compound of the present invention or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as “the compound of the present invention”) has low toxicity and is used as it is or in admixture with a pharmacologically acceptable carrier or the like. By doing so, it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described below for mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, rabbits, horses, peta, monkeys). .
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; liquids It is formulated as a solvent, solubilizer, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. in the preparation. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethylcellulose sodium, arabic , Pullulan, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate, and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, Examples thereof include hydroxypropylmethyl cellulose and polybulurpyrrolidone.
  • Suitable examples of mash include: lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, strong noroxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous key acid, low substituted hydroxy For example, pill cellulose.
  • the solvent include water for use, physiological food, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol / le, polyethylene glycolol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
  • solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, Saminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate, etc.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol Hydrophilic polymers such as polybulylpyrrolidone, carboxymethyl chloride, sodium acetate, methylenoses / relose, hydroxymethinoresellose, hydroxyethylenocellulose, and hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hard ⁇ Castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol Hydrophilic polymers such as polybulylpyrrolidone, carboxymethyl chlor
  • the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
  • buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates and citrates.
  • the soothing agent include benzyl alcohol.
  • preservative examples include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Suitable examples of colorants include water-soluble edible tar dyes (eg, edible red No. 2 oppi 3, edible yellow No. 4 oppi No. 5, edible blue No. 1 oppi No. 2, etc. ), Water-insoluble lake pigments (eg, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments), natural pigments (eg, / 3-carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral agents such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous) Glaze, intravenous glaze, intramuscular simplification, intraperitoneal orchid, infusion), external preparation (eg, transdermal formulation, ointment), suppository (eg, rectal suppository, vaginal suppository), pellet
  • parenteral preparations such as nasal preparations, pulmonary preparations (inhalation preparations) and eye drops, which can be safely administered orally or parenterally.
  • compositions may be immediate-release preparations or controlled-release preparations such as sustained-release preparations (eg, “sustained-release microcapsules”).
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. The specific production method of the drug product is described in detail below.
  • the content of the compound of the present invention in the medical product varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • an oral preparation When producing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • coatings used for coating include sugar coating »1, water-soluble film / REM coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like.
  • sucrose is used, and one or more kinds selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnaparou and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coatings include cellulosic polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinoremethi / resenellose, hydroxyethinoresenorelose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinylacetate jetylaminoacetate And synthetic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.], polyvinylpyrrolidone, and polysaccharides such as pullulan.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinoremethi / resenellose, hydroxyethinoresenorelose, and methylhydroxyethylcellulose
  • synthetic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.], polyvinylpyrrolidon
  • enteric film coatings include hydroxypropyl methylcellulose phthalate and hydroxypropyl methylcellulose acetate.
  • Cellulosic polymers such as succinate, carboxymethylethyl cellulose, cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L—3 0 D 5 5 (Trade name), ROHM FALMA Co., Ltd.], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), ROHM FALMA Co., Ltd.] and other acrylic acid polymers; natural products such as shellac.
  • sustained-release film coatings include cellulosic polymers such as ethyl cellulose mouths; aminoalkyl methacrylate copolymers RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Farma Co., Ltd.], ethyl acrylate-methyl methacrylate Examples thereof include acrylic acid polymers such as polymer suspensions [Eudragit NE (trade name), Rohmfarma Co., Ltd.].
  • Two or more of the coating bases described above may be mixed and used in an appropriate ratio. Further, a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used for coating.
  • the compounds of the present invention have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), few side effects, and mammals (for example, humans, horses, horses, fishes) , Cats, monkeys, mice, rats, and particularly humans) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases, or diagnostic agents.
  • the compound of the present invention has a D GAT (either D GAT 1 or D GAT 2 or both) inhibitory action and is useful for the treatment or amelioration of D GAT-related diseases.
  • D GAT-related diseases include, for example, obesity, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes), insulin resistance '[ ⁇ raw, levtin resistance, arteriosclerosis, hyperlipidemia Diseases (eg, hypertriglycerideemia, hypercholesterolemia, hypo HD L blood disease, postprandial hyperlipidemia), arteriosclerosis, hypertension, heart failure, metapolytic syndrome (metabolic syndrome) and the like.
  • diabetes eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes
  • insulin resistance '[ ⁇ raw, levtin resistance, arteriosclerosis, hyperlipidemia Diseases eg, hypertriglycerideemia, hypercholesterolemia, hypo HD L blood disease, postprandial hyperlipidemia
  • arteriosclerosis hypertension
  • heart failure metapolytic syndrome (metabol
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mgZd 1 or higher and a 75 g transglucose tolerance test (75 gOGTT) in 2 hours (glucose concentration in venous plasma) of 200111 ⁇ (11 or more, at any time blood glucose level (glucose concentration in the static D ik whey) is in the state shown either 20 Om g d 1 or more.
  • diabetes is fasting blood glucose level (darcose concentration in venous plasma) force S 126 mg / d 1 or more, and palpitations, 75 g oral budu glucose tolerance test 2 hour value (venous In this state, the glucose concentration in plasma is 20 Omg / d 1 or more.
  • glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in serum) of less than 126 mgZd 1 and a 75-g oral pudou glucose load test for 2 hours (dulcose in venous plasma). (Concentration) is 140 mg / d1 or more and less than 20 Omg / d1. Furthermore, according to the report of ADA, a condition referred to as a fasting blood glucose level (static ML glucose concentration of whey) is 11 Om g d 1 or 126 mg / less dl of state I FG (Impaired Fasting Glucose).
  • the state of the I FG (Impaired Fasting Glucose) in which the 75-g trans glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg d 1 Impaired Fasting Glycemia).
  • the compounds of the present invention are determined by the above-mentioned new criteria. Diabetes mellitus, environment, metabolism, I FG (Impaired Fasting Glucose) and I FG (Impaired Prevention of Fasting Glycemia)! Also used as Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, glucose intolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection] , Urinary tract infection, gastrointestinal infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder], osteoporosis, cachexia (E.g., cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, blood disease cachexia, endemic disease cachexia, infectious cachexia or acquired cachexia syndrome), fatty liver , Polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina Disease, cerebrovascular
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • the dose is usually about 0.001.
  • ⁇ 1 0 O ni gZk g body weight preferably 0.0 5 to 30 mg kg body It is desirable to administer this amount once to three times a day, more preferably 0.1-1 O mg / kg body weight.
  • the compound of the present invention is used for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound, etc., treatment for diabetes, therapeutic agent for diabetic complications, antihyperlipidemic agent, antihypertensive agent, anti It can be used in combination with drugs such as obesity agents, diuretics, antithrombotic agents (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • concomitant drugs drugs such as obesity agents, diuretics, antithrombotic agents.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration target is a human: ⁇ 1 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • an insulin preparation eg, animal, insulin extract extracted from pig, pig knee; genetically engineered human insulin preparation using Escherichia coli or yeast; insulin dumbbell; protamine insulin Dumplings: Insulin fragments or derivatives (f!
  • vaginal insulin preparations eg, pioglitazone or its salts (preferably hydrochloride), rosiglitazone or its Salt (preferably maleate), Reglixane (JTT-501), Netoglitazone (MCC-555), DRF-2593, KRP-297, R-119702, Riboglitazone (CS -011), FK-614, compounds described in W099 / 58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzene / leo Shiimino] - 4-phenyl butyric acid),
  • insulin resistance improvers eg, pioglitazone or its salts (preferably hydrochloride), rosiglitazone or its Salt (preferably maleate), Reglixane (JTT-501), Netoglitazone (MCC-555), DRF-2593, KRP-297, R-119702, Riboglitazone (CS -011), F
  • P and harmful agents eg, T-1095
  • 11-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors eg, BVT-3498
  • adiponectin or agonists thereof e.g, acupuncture inhibitors (eg, AS-2868), levtin resistance Improvers, somatostatin receptor agonists (eg, W001 / 25228 s 003/42204, 098/44921, W098 / 45285 and
  • Antihyperlipidemic agents include, for example, statin compounds (eg, brapastatin, sympastatin, oral pastatin, atorpastatin, flupastatin, itapasatin, rospastatin, pitapastatin or salts thereof (eg, sodium salt) , Calcium salts))), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in W097-10224, for example, N — [[(3R, 5S) -1- (3-.Acetoxy-2,2-dimethyl) Propyl) —7-dioctylone 5— (2,3-dimethoxyphenol) 1-2-oxo—1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepine-3-yl] [Acetyl] piperidine-4-acetic acid), fiprato compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofiprate), AC AT inhibitors (eg, ava
  • Antihypertensive agents include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, eprosaletane, parsartan, telmisartan, irbesartan, Tasosartan, ⁇ [[2,-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H- 1,2,4-oxadiazino-3-ynole) biphenyl-4-yl] methyl] -1-ethoxy- 1H-benzimidazole-7-carboxylic acid), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine
  • Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfunolamine, fuente / lemine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindo / les, fenenoreprono-noreamine, clobe Mzoreceptor antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; W001 / 82925 and
  • central anti-obesity drugs eg, dexfenfluramine, fenfunolamine, fuente / lemine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindo / les, fenenoreprono-noreamine, clobe Mzoreceptor antagonists (eg, SB-568849; SNAP-7941; W001 / 82925 and
  • W001 / 87834 compound W001 / 87834 compound); neuropeptide 3 ⁇ 4 3 ⁇ 43 ⁇ 4 glaze (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonist (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonist; 11] 3-hydroxystery Dodehydrogenase inhibitor (eg, BVT-3498)), knee lipase inhibitor (eg, onorlistat, ATL-962), / 3 3agonist (eg, AJ-9677, AZ40140), peptide anorectic agent (eg, lebutin) , CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokininagonist (eg, Lynchtripto, FPL-15849), antifeedant (eg, P-57).
  • 3-hydroxystery Dodehydrogenase inhibitor eg, BVT-3498
  • knee lipase inhibitor eg, onorlistat, ATL-962
  • / 3 3agonist eg
  • Diuretics include, for example, xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theopromine, calcium salicylate theopromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, bench Luhydrochrome thiazide, penflutide, polythiazide, methiclothiazide), anti-aldosterone preparation (eg, spironolatatone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitor (eg, acetazolamide), chlorbenzensulfonamide (eg, chlorthalidone) Mefluside, indapamide), Examples include fazosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, pumetanide, and furosemide.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicy
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin (eg, heparin sodium, heparin luciferum, dalteparin sodium), ⁇ norephrine (eg, sulfarin potassium), antithrombin drug (eg, Argatropan
  • thrombolytic drugs eg, urokinase
  • tisokinase eg, urokinase
  • nateplase e.g., nateplase
  • monteplase e.g., pamitepase
  • pamitepase eg, hydrochloric acid
  • dehydrating condensing agent examples include N, N-dicyclohexylamide, 1-ethinole — 3-— (3-dimethylaminopropyl) carpositimide (WS C) or its hydrochloride, carboerdiimidazole, 1 H-benzotria.
  • WS C 1-ethinole — 3-— (3-dimethylaminopropyl) carpositimide
  • carboerdiimidazole 1 H-benzotria.
  • carboxylic acid examples include acid anhydrides such as chloroformate, piperoyl chloride, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride; acid such as thionyl chloride and oxalyl chloride. Or a method of forming an ester using a dehydration condensing agent or the like with 1-hydroxybenzotriazole or pentafluorophenol.
  • Examples of the carboxylic acid derivative include alkyl which may have a substituent (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) ester, and optionally substituted phenyl.
  • a substituent for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • An aryl ester, an optionally substituted silyl ester, an optionally substituted monoalkylamide, or an optionally substituted di. ⁇ 6 alkylamides are used.
  • substituents include halogen atoms, formyl, alkyl monocarbonyls (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), nitro groups, hydroxy groups, C x - 6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, etc.) ) Etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • the compound represented by the formula (III a) is, for example, the formula (V):
  • X 3 represents a leaving group
  • R 4 represents a protecting group for a carboxy group.
  • the compound represented by is reacted in the presence of a base, and then the protecting group for the carboxy group is removed.
  • the base include lithium bis (trimethinoresylinole) amide, lithium disopropylamide, sodium hydride and the like.
  • Examples of the leaving group represented by X 3 include a halogen atom, an acyl group such as acetyloxy, and a sulfo-loxy group such as p-toluenesulfonyloxy and methanesulfonyloxy.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group represented by R 4 include C ie alkyl group, C 7 — ⁇ aralkyl group (eg, benzyl), phenyl group, trityl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenol- Rushiriru, tert one heptyl butyldimethylsilyl, tert- Petit Rougier chill silyl), C 2 _ 6 an alkenyl group (e.g., 1 Ariru), and the like. These groups, halogen atom, C i_ 6 alkoxy and - may to 1 selected from Toro groups substituted with 3 substituents.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method equivalent thereto can be used.
  • a method of treating with palladium acetate or the like is used.
  • Lewis acids examples include aluminum chloride and titanium chloride.
  • X 4 examples of Lewis acids include aluminum chloride and titanium chloride.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group represented by R 5 include those exemplified as the aforementioned R 4 .
  • the protecting group can be removed in the same manner as in R 4 above.
  • the compound represented by the above formula (VII) and the compound represented by the formula (VI II) can be produced according to the method of P itself.
  • the compound represented by the formula (I I I b) can be produced by a method of halogenating the compound represented by the formula (I I I a). Examples of the method include a method of reacting a compound represented by the formula (I I I a) with thionyl chloride, oxalyl chloride and the like.
  • the compound represented by the above formula (I X) and the compound represented by the formula (X) can be produced according to a commercially available force or a method per se.
  • Examples of the method for reducing a nitro group to an amino group include a method of hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium; for example, a method of reducing with a reducing agent such as iron, iron chloride, zinc, and zinc chloride. .
  • a catalyst such as palladium
  • a method of reducing with a reducing agent such as iron, iron chloride, zinc, and zinc chloride.
  • the compound represented by the formula (XI) and the compound represented by the formula (XII) are commercially available, or can be produced according to a method known per se.
  • the compound represented by the formula (XI II), the compound represented by the formula (XIV), and the compound represented by the formula (XV) are commercially available ⁇ Can be manufactured according to P method.
  • Examples of the base include lithium bis (trimethinoresininole) amide, lithium dipropylamide, sodium hydride and the like.
  • Examples of the method for producing the compound represented by the formula (XV I) include the formula (XVI I):
  • X 7 is a halogen atom, and D is as defined above.
  • a method of oxidizing a hydroxy group to a ketone with an oxidizing agent or the like can be mentioned.
  • the oxidizing agent include manganese dioxide and sulfur trioxide pyridine complex.
  • the compound represented by the formula (XVI I) described above and the compound represented by the formula (XVI II) can be produced according to a commercially available salt or a method known per se.
  • the compound represented by the above formula (XIV a) can be produced according to a commercially available force or a method known per se.
  • the dehydrating condensing agent the carboxylic acid activation method and the carboxylic acid derivative
  • the compound represented by the above formula (I lia) or the compound represented by the formula (III b) and the formula Those exemplified in the reaction with the compound represented by (IV) are used.
  • the compound represented by the formula (XX) and the compound represented by the formula (XXI) are commercially available, or can be produced according to a method known per se.
  • the compound represented by the formula (XIX) is, for example, the formula (XXI II):
  • R 6 represents a protecting group for an amino group, and Aa has the same meaning as described above.
  • the amino group can be produced by removing the protecting group for an amino group from the compound represented by the formula:
  • the protecting group of the Amino group represented by R 6, for example, a formyl group may have a substituent, - 6 alkyl one carbonyl group, Hue - Rukarupo - le group, C a _ 6 alkoxy one carbonyl group , phenylalanine O carboxymethyl Cal Poni Le group, C 7 _ 10 Ararukiru - carbonyl group (e.g., benzylcarbonyl etc.), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, and the like.
  • substituents halogen atoms, alkyl monocarbonyl groups, nitro groups and the like are used, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method similar thereto is used.
  • acids, bases, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenazine / lehydrazine, N-methyldithiocarpa A method of treating with sodium minate, tetrabutyl monfluoride, palladium acetate or the like is used.
  • a a is as defined above.
  • a carboxylic acid derivative thereof For example, a method in which a compound represented by the formula (XXIV) and a compound represented by the formula (XXV) coexist with a generally known dehydration condensing agent;
  • the dehydrating condensing agent, the carboxylic acid activity method and the carboxylic acid derivative include the compound represented by the above formula (I lia) or the compound represented by the formula (III b) and the formula (IV). Those exemplified in the reaction with the compound represented by the formula:
  • the compound represented by the formula (XXIV) and the compound represented by the formula (XXV) can be produced according to a commercially available force or a method known per se.
  • the dehydrating condensing agent, the carboxylic acid activation method, and the carboxylic acid derivative include the compound represented by the formula (I lia) or the compound represented by the formula (III b) and the formula (IV Each of those exemplified in the reaction with the compound represented by) is used.
  • R 7 represents a protecting group for an amino group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the amino group can be produced by removing the protecting group for an amino group.
  • Examples of the protecting group for an amino group represented by R 7 include those exemplified as the aforementioned R 6 .
  • the protecting group can be removed in the same manner as in R 6 .
  • the dehydrating condensing agent, the carboxylic acid activation method, and the carboxylic acid derivative include the compound represented by the formula (I lia) or the compound represented by the formula (III b). And those exemplified in the reaction of the compound with the compound represented by formula (IV).
  • the compound represented by the formula (XXIV a) represented by the above formula (XXV II) can be produced according to a commercially available cadmium or a method known per se. .
  • solvents examples include alcohol solvents, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic solvents, hydrocarbon solvents, amide solvents, ketone solvents, sulfoxide solvents, nitriles. System solvents and the like. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio.
  • alcohol solvent for example, methanol, ethanol, isopropanol, t-ptanol and the like are used.
  • ether solvent examples include jetyl ether, tetrahydrofuran (TH F), 1,4-di-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and the like.
  • halogenated hydrocarbon solvent for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrasalt carbon and the like are used.
  • aromatic solvent examples include benzene, toluene, xylene, pyridine and the like.
  • hydrocarbon solvent examples include hexane, pentane, and cyclohexane.
  • amide solvent examples include N, N-dimethylenoformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and the like.
  • ketone solvent examples include acetone, methinoretino ketone, and the like.
  • sulfoxide solvent examples include dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • utryl solvent examples include acetonitrile and propio-tolyl.
  • the reaction temperature employed in each of the above production methods is usually about 120 ° C to about 100 ° C, preferably 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 hours to about 24 hours.
  • reaction conditions in each production method described above may be appropriately selected depending on the type of reaction. Specifically, such conditions can be appropriately determined with reference to the reference examples and examples described later.
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining a chemical reaction known per se.
  • chemical reactions include oxidation reactions, reduction reactions, alkylation reactions, hydrolysis reactions, amination reactions, esterification reactions, aryl coupling reactions, and deprotection reactions.
  • the raw material compound has an amino group, a carboxy group, a hydroxyl group, or a carbonyl group as a substituent: ⁇ , and a protective group commonly used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group of Amino groups such as formyl group, an alkyl Ichiriki Lupo two group, - 6 alkoxy one Karuponiru group, Benzoiru group, C 7 - 1 0 Ararukiru Ichiriki Ruponiru group (e.g., benzylcarbonyl), c 7 — 1 4 aralkyloxycarbo
  • -Luyl group eg, benzyloxycarbol, 9-fluorenylmethoxycarbol
  • Tritinore group Phthalenore group, N, N-dimethyl 7-Reaminomethylene group
  • Substituted silyl group eg, Trimethylsilyl, Toryechirushiriru, dimethyl phenylalanine silyl, tert one heptyl butyldimethylsilyl, tert- Petit Rougier chill silyl
  • C 2 - 6 ⁇ alkenyl group e.g., 1-Ariru
  • These groups are halogen atoms, It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Ci- 6 alkoxy groups and -tro groups.
  • Examples of the protecting group for carboxy group include those exemplified as R 4 .
  • the protective group for hydroxy group for example, one alkyl group, phenyl group, preparative rutile group, C 7 - 10 Ararukiru group (e.g., benzyl), formyl group, 6 alkyl Le one carbonyl group, Benzoiru group, C 7 _ 10- aralkyl monocarbonyl group (eg, benzenorecanoleponinole), 2-tetrahydrobiranyl group, 2-tetrahydrofuraninole group, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, ter ⁇ — butyl Jefferies chill silyl), C 2 _ 6 alkenyl group (e.g., 1-Ariru) and the like. These groups are selected from a halogen atom, 6 alkyl groups, 6 alkoxy groups or nitro groups
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetanol (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetal (eg, di-l- 6 alkyl acetal), and the like.
  • the method for removing the protecting group described above is a method known per se, for example, described in Protective Gnoup in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). It can carry out according to the method etc. Specifically, acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenol hydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetraptyl ammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halides (e.g., trimethylsilyl iodide, For example, trimethylsilyl bromide, etc.) and reduction methods.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • Examples of such a salt include the same salts as the salts of the compound of the present invention described above.
  • the compound of the present invention obtained by the above production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound of the present invention contains optically heterogeneous organisms, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers. These compounds are also included as compounds of the present invention, as well as known synthesis methods and separation methods. Thus, each can be obtained as a single product. For example, when an optical isomer exists in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from the compound is also included in the compound of the present invention.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • the compound of the present invention may be a crystal.
  • the crystal of the compound of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the crystal of the present invention) can be produced by crystallization by applying a known crystallization method to the compound of the present invention.
  • the melting point is measured by using, for example, a fine-point melting point measuring device (Yanako, MP-50 OD type or Buchi, B-545) or DSC (Differential Scanning Calorimetry) device (SE IKO, EXSTAR6000). It means the melting point measured using.
  • the melting point may vary depending on the measurement ⁇ and measurement conditions.
  • the crystal in the present specification may be a crystal exhibiting a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the crystals of the present invention have excellent physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.) It is extremely useful as a medicine.
  • physicochemical properties eg, melting point, solubility, stability, etc.
  • biological properties eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.
  • the present invention will be described in more detail below with reference to examples, formulation examples, and experimental examples, but the present invention is not limited to these examples.
  • MR spectrum was measured with a bull force AVANCE300 (300MHz) or Parian Gemini 300 (300MHz) using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ values were measured in ppm.
  • Mass spectrometry (MASS) was measured with a Waters Micromass ZQ. Elemental analysis (Anal.) was measured by Vario EL (EL-4). Melting point (mp.) was measured with a Buchi meltingPoint B-545.
  • the numerical values shown in the mixed solvent are the volume mixing ratio of each solvent unless otherwise specified. % Means weight *% unless otherwise specified. The ratio of elution solvent in silica gel chromatography is a volume ratio unless otherwise specified. In this specification, room temperature (room temperature) refers to about 20 ° C to about 30 ° C.
  • Aluminum chloride (17.6 g, 0.132 mol) under ice-cooling in the dark at night was gradually added and stirred for 35 minutes under ice cooling.
  • the reaction mixture was poured onto ice, concentrated hydrochloric acid (lOOmL) was added, and the mixture was stirred for 30 min.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with a saturated meal, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to obtain 4- (4-ethoxyfuryl) -4-oxobutanoic acid (5.89 g).
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixed solution of acetone (1 ⁇ 2 L) —water (2 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The produced crystals are filtered, washed with water and acetone, and N- (5-benzino 4-feryl-1,3-thiazoyl-2-yl) -4-oxo-4-phenol. Dileptamide (45 mg) was obtained.
  • Example 1- 5-benzyl-4-ferro-1,3-thiazol-2-amamine (15 g) obtained in (2), Example 4- (4, 5-) obtained in (1) WSC (19.8 mL) was added to a suspension of diethoxy-2-methylphenol) -4-oxobutanoic acid (27.4 g) and HOBt (17.4 g) of acetonitrile (950 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. Cool the reaction solution in an ice bath.
  • the reaction solution was extracted with water and then washed with diethyl ether.
  • the extract was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography and then recrystallized from diisopropyl ether to obtain 4- (3-ethoxyphenyl) -4-oxobutanoic acid (2.162 g) as crystals.
  • 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene (6.6 g) and succinic anhydride (5.0 g) were dissolved in dichloromethane (lOOmL), and aluminum chloride (7.33 g) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then dried under reduced pressure. Recrystallization from acetyl acetate gave 4-oxo-4- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) butanoic acid (6.02 g) as pale yellow crystals.
  • a solution of 5-benzyl-4-phenyl-1,3-thiazamine (266 mg), H0Bt (270 mg) and WSC (354; i L) in acetonitrile was stirred at 50 ° C. for 3 days.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, dried, and N- (5-benzyl-4-phenyl-1,3-thiazoyl-2-yl) -4-oxo-4 (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalene-2-yl) butanamide (250 mg) was obtained as crystals.
  • Example 8- 1 3 ',, -terfenyl-5, -carboxylate methyl (2. lg) obtained in (1) was dissolved in a mixed solvent of methanol (20 mL) -THF (20 mL). 2 Sodium hydroxide syrup (7 mL) was added. After stirring at room temperature for 65 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. 1N Hydrochloric acid was added to the residue to adjust the pH to 5, followed by extraction with ethyl acetate. Organic layer with water, saturated food The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ethyl acetate n- hexane (3: 1) gave 1,1,3: 3 ', 1,'-terfenino 5, -carboxylic acid (1.7 g) as white crystals.
  • WSC 4- (3,4-diethoxyphenyl) -4-oxoptanoic acid
  • Example 9- 3- (5- ⁇ [4- (3,4-ethoxyphenyl) -4-oxobutanol] amino ⁇ biphenyl-2-yl) ethyl propanoate obtained in (3) (0.66 g) THF (30 mL) —Methanol (10 mL) was mixed with IN sodium hydroxide aqueous solution (10 mL), and the mixture was stirred overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 3- (5- ⁇ [4- (3,4-Gethoxyphenyl) -4-oxobutanoyl] amino ⁇ biphenyl-2-yl ) Propanoic acid (0.55 g) was obtained as crude crystals.
  • Example 8- (7,4) 4- (3,4-methoxyphenyl) -4,4-dimethoxyptanoic acid potassium (0.35 g), 2,4,6-triclo mouth Benzoyl mouth Lido (0.27 g) and tritylamine (0. llg) were dissolved in THF (5ML) and stirred for 4 hours.
  • 4,6-Diphenylenopyridine-2-ammine (0.25 g, synthesized by the method described in Chem Ber, 1961, 94, 698-704) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. .
  • 2N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Triethylamine (0.52 mL) and DPPA (0.880 1 ⁇ 2 L) were added to THF (10. OmL) in 2, 6-diphenylisosuccinic acid (400 mg) at night, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Furthermore, after the reaction solution was heated to reflux for 1 hour, 2- (trimethylsilyl) ethanol (0.535 mL) was added, and the mixture was further heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate water at night, saturated food, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 12- (2,6-Diphenylidin-4-yl) carbamate 2- (trimethylsilyl) ethyl (71. lmg) obtained in (1) in THF (5. OmL) -water (0. (18mL) 1M tetraptylanmoum-fluoride THF solution (0.364mL) was added to the night, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated food, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • THF triethylamine
  • 3,5-diphenylpyridine-2-amamine 240 mg obtained in Example 13- (1) was added and heated at 50 ° C for 2 days.
  • Dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution and stirred for 1 hour, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example 14- 2,6-Diphenylbilimidine-4-strong methyl boronate (0.5 g) obtained in (1) was dissolved in a mixed solvent of methanol (5 mL) -THF (5 mL), and 2N sodium hydroxide Water night (9 mL) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was adjusted to pH 5 by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization from ethyl n-hexene acetate (3: 1) gave 2,6-diphenylbilimidine-4-forced ruponic acid (0.4 g) as white crystals.
  • Example 14- To a solution of 2,6-dibenzylpyrimidine-4-carboxylic acid (0.4 g) and triethylamine (0.3 mL) obtained in Example 14- (2) in toluene (lOmL), add DPPA (0. mL) at room temperature. For 2 hours. Thereafter, tert-butanol (l.OmL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 50 ° C for 18 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel force ram chromatography [developing solvent: n-hexaneethyl acetate (4: 1)]. Recrystallization from ethyl n-hexane acetate (3: 1) gave (2,6-diphenylpyrimidin-4-yl) carbamic acid tert-butyl (0.5 g) as white crystals.
  • Example 14- Trifluoroacetic acid (3. lmL) was added to a solution of tert-butyl (2,6-diphenylpyrimidine-4-yl) carbamate (0.5g) obtained in (3) in dichloromethane (50mL). And stirred at room temperature for 25 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water. After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, recrystallization with ethyl acetate-n-hexane (4: 1) gave 2,6-diphenylpyrimidine-4-amamine (0.3 g) as white crystals. It was.
  • Example 8- In a solution of potassium 4- (3,4-ethoxyphenyl) -4,4-dimethoxybutanoate (343 mg) and triethylamine (150 ⁇ L) obtained in (7) in THF (2 mL) 2, 4, 6-Trichlorodibenzoyl chloride (150 / iL) was added and stirred at room temperature for 96 hours. The reaction solution was mixed with 2, 6-diphenylbilimidine- obtained in Example 14- (4). 4-Amine (120 mg) was added and stirred at 70 ° C. for 18 hours.
  • Example 15 (4) obtained in 4 - [4- (Main Tokishimetokishi) phenyl] quinoline - 2-Amin (1.84 g), 4- (3, 4-Jietokishifue sulfonyl) - 4 - Okisobutan acid ( 3.5 g), WSC (2.99 g) and H0Bt (3. Olg) were dissolved in acetonitrile (35 mL). Stirred with C.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from jetyl ether-diisopropyl ether to give 4- (3,4-methoxyphenyl)-N- ⁇ 4- [4- (methoxy Methoxy) phenyl] quinolin-2-yl ⁇ -4-oxobutanamide (2.8 g) was obtained as pale brown crystals.
  • 2,4-diphenyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (2.0 g) in toluene (40 mL) synthesized according to the method of Tetrahedron, 58, 2002, 8581-8590 1.3 mL) and DPPA (1.8 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, tert-butanol (3.0 mL) was added, and the mixture was heated at 90 ° C.
  • Example 17 5-Benzyl-4-furthiophene-2-amamine (265 mg) obtained in (2), 4- (3,4-diethoxyphene obtained in Example 3- (1) Enil) -4-oxobutanoic acid (530mg) and HOBt (306mg) in suspension of acetotril (20mL) in WSC
  • 1,2-Dimethoxyethane (15 mL) of methyl 2,5-dichlorothiophene-3-carboxylate (2. llg) at night, phenylporonic acid (2.43 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) (324 mg) and 2N aqueous sodium carbonate solution (25 mL) were added, and the mixture was refluxed for 16 hours under a nitrogen atmosphere [1 heat refluxed.
  • the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the shelf layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was chromatographed on silica gel [developing solvent: ethyl hexane monoacetate ( 10: 1)] to obtain methyl 2,5-diphenylthiophene-3-carboxylate (2.26 g).
  • Example 18 To a THF (lOmL) solution of 2,5-diphenylthiophene-3-carboxylic acid (692 mg) obtained in (2) was added triethylamine (0.516 mL) and DPPA (0.585 mL). Stir at room temperature for 1 hour. 2- (Trimethylsilyl) ethanol (1.061 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was finally heated to reflux B. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The shelf layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 19 (1-Benzyl-2-phenyl-lH-pi-l-yl-3-yl) force obtained in (2) 2- (trimethylsilyl) ethyl rupamate (325.4 mg) in THF (10. OmL) —Water (0.015 mL) 1 M Tetraptylammonium fluoride mono-THF and intense night (0.829 mL) were added to the intense night and stirred at room temperature for 2 hours. Further, a 1M tetrabutyl fluoride mono-THF solution (0.829 mL) was added and stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 8-Triethylamine (0 ⁇ 18 mL) was added to a suspension of potassium 4- (3,4-diethoxyphenyl) -4,4-dimethoxyptanoate (431 mg ) obtained in (7) in THF (10 mL). )and 2,4,6-Trichrome mouth benzoyl chloride (0.192 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • To the reaction solution was added a solution of 1-benzyl-2-phenol-1H-pyrrole-3-amine (152.8 mg) obtained in Example 19- (3) in THF (15 mL), and the mixture was heated to reflux overnight.
  • the reaction mixture was poured into a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、環Ａは置換されていてもよい環（該環はピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンでない）を、環Ｂは置換されていてもよい芳香環を、環Ｄは置換されていてもよい環を、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素原子または置換基を、Ｒ３は水素原子またはＣ１− ６アルキル基を示すか、環Ａと結合して非芳香環を形成し、環Ａａは置換されていてもよい芳香族炭化水素を、ＹはＣＨまたはＮを、Ｒａ１は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒａ２およびＲａ３は独立して、水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物またはその塩である。本発明によれば、ＤＧＡＴ阻害作用を有し、ＤＧＡＴの高発現または高活性化に起因する疾患または病態の治療または改善に有用である化合物を提供することができる。

Description

明細書
アミド化合物 技術分野
本発明はジァシルグリセロールァシルトランスフェラーゼ （本明細書中、 DG ATと略記する ^がある） 阻害作用を有し、 肥満症、 高脂血症、 糖尿病等の治 療に有用な新規アミド化合物に関する。
背景技術
肥満症は旨肪、 主としてトリグリセライドが身体に過剰に蓄積した状態であり、 動脈硬ィ匕ゃ糖尿病あるいは高血圧等の病態への進展に深く関おつていることから その予防治療薬の開発が望まれている。 哺乳動物においては、 2つの主要なトリ グリセライド合成経路が生化学的に明らかにされている。 1つはすベての組織に 存在するグリセ口リン ,路で、 もう一つの経路はモノグリセライド経路である。 いずれの経路においても、 細胞内の脂肪酸はァシルコェンザィム A合成酵素によ りァシルコェンザィム Aへと変換きれてから両者の経路を経てトリ'グリセライド へと導入される。 細胞内または 内のトリグリセライド合成過程の最終段階で 関与する酵素として DGATが知られている。 DGATとして DGAT 1、 DG AT 2がクローニングされている。 DGAT 1ノックァゥトマウスが作製 ·解析 され、 野生型に比較して、 高脂肪食下で肥満になりにくく、 エネルギー消費の亢 進とインスリン感受4を呈した。 DGAT 1ノックアウトマウスと Ay/aマウス との交配実験の成績でも、 通常食下で体重増加が抑制され、 インスリン感受性の 亢進、 レブチン抵抗性の解除という表現型を示し、 抗肥満薬として DGAT 1阻 害剤が期待されている。
DGATはァシルコェンザィム A：ジアシノレグリセローノレ ァシルトランスフ エラーゼとも表記される酵素 (EC2. 3. 1. 20) であり、 DGAT 1の c DNAクロ一ユングは P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . USA. 9 5. 1 301 8- 1 3023. 19 98に、 DGAT 2の c DNAクローニングは T h e J o u r n a l o f B i o c h em i s t r y、 276, 42， 38 862— 38869、 2001およぴ Th e J o u r n a l o f B i o c h em i s t r 2 76, 42, 38870— 388 76、 2001に報告さ れている。 DGATは長い間酵素分子が明らかにされなかったため、 DGAT活 性に関する知見は少ない。 DGAT活性は小胞体膜画分に検出されることから小 胞体膜蛋白質であると考えられていたが、 DGATの cDNAクローニング発表 以来、 急速にその性質が明らかにされてきた。 例えば、 B i o c h em. J o u r n a l、 359， 707— 7 14， 200 1等で 4量体を形成する蛋白である こと等の知見が報告されている。 DGAT 1のノックアウトマウス （DGAT 1 欠損マウス） が懷され、 その表現系が Na t u r e Ge n e t i c s, 25. 87— 90、 2000およぴ Th e J o u r n a l o f C l i n i c l I n v e s t i g a t i o n, 109、 1 75— 18 1、 およぴ T h e J o u r n a 1 o f C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n、 2002 1 09、 1049— 1055、 2002に報告された。 これらの報告から DGAT 1阻害剤は抗肥満作用、 抗ィンスリン抵抗'性作用、 抗レプチン抵抗性作用を示す ことが示唆され、 DGAT 1阻害剤が医薬品として期待されている。
また DGAT 2のノックアウトマウスも作製されその表現系が、 Th e J o U r n a 1 o f B i o c h em i s t r y、 De c、 10， 1074、 20 03、 M311000200に発表され、 肝臓内トリグリセライド合成に重要な役割を果 たす酵素であることが明らかになった。 小胞体膜の細胞質側で貯蔵型トリグリセ ライド合成に関与する DGAT活性と、 内腔側でリポ蛋白質分泌に動員されるト リグリセリドを供給する D G AT活性が存在することが Th e J o u r n a l o f B i o c h em i s t r y、 274、 35 577-35582N 1 9 9 9 に報告されており、 DGAT1、 DGAT 2がトリグリセライド合成酵素として 別の役割を果たしていることが示唆されており、 D G AT 2阻害薬は高トリダリ セライド血症に有効であることが示唆されている。 一方、 肥満症、 糖尿病、 インスリン抵抗性糖尿病、 レブチン抵抗' 14、 動脈硬ィ匕 症、 高トリグリセライド血症、 高コレステロール血症、 動脈硬化症、 高血圧等様 々な病態や疾患において DG AT発現の亢進が見られることから、 DGATの高 発現または高活性化が、 細胞、 組織または臓器内のトリダリセライドの過剰な蓄 積に関与し、 これら疾患の発病や増悪に密接に関与していることが示唆されてい さらに、 例えば、 脂肪 βおよび脂肪細胞においては、 インスリンやレブチン 等のホルモンにより DGATの発現が制御されており、 インスリン抵抗性、 レプ チン抵抗性等の疾患に深くかかわつていることが示唆されている。 このこと力 ら、 DGAT阻害作用を有する化合物は、 肥満症、 インスリン抵抗性糖尿病、 レプチ ン抵抗性に基づく過食症または肥満症の治療に有効であると考えられる。
DGAT阻害作用を有するィ匕合物としては以下の化合物が知られている。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1はハロゲンで置換されてよいフエニル等； R2は H, 低級アルキル 等； R 3は低級アルキルを示す。 ) (特開 2004— 67635号公報参照）
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xは C (R1) ， N； Yは C (R1) ， C (R2) (R2) ， N, N ( 2 ) ； Zは O, S ； W1, W2は置換されていてもよいシクロ C3_8アルキル等； L 1は結合手， じト 4アルキレン， C2— 4ァルケ二レン， 0， N (Ra) C (O) ； L 2は結合手， O, 4アルキレン， C 2 4ァルケ二レン， C — 4ヘテロアルキ レン， N (Ra) C (O) ； mは 0, 1 ； R1, R2， R3， R4は H， アル キル等； R5, R6は H， C 8アルキル等； R7は H， C 8アルキル等を示す。 ) (W02004ノ 047755号パンフレット参照）
Figure imgf000006_0001
(式中、 Qは O S, NR6； Aは
Figure imgf000006_0002
ρは 1， 2 ； m=0かつ n= 1— 4であるか、 または m= 1力 n = 1— 3 ； R R2は H， ハロゲン等； R3は H， OH置換されていてもよい アルキル: アルキル置換されていてもよいフエニル等； R4は H， ニトロ， 。ト 6ァ ルキル等； R3と R4とはハロゲン等で置換されてよいベンゼンを形成してもよ い。 ） （米国公開公報 2004/022499 7 A参照）
し力ゝし、 上記のいずれの先行文献にも本発明化合物については何ら報告されて いない,
発明の開示
優れた DGAT阻害作用を有し、 物性 （安定性、 溶解性等） 、 経口吸収性ゃタ —ゲット βへの 性等に優れた新規化合物の開発が切望されている。
本発明者らは、 DGATP且害活性を有する化合物を探索した結果、 後述の式 （ I) および （I I) で表される化合物が優れた DG AT阻害活性を有し、 更に安 定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有していることを見出し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、
[1] 式 （I) ：
Figure imgf000007_0001
〔式中、
環 Aは置換されていてもよい環 （該環はピロリジン、 ピペリ'ジンまたはピペラジ ンでない） を、
環 Bは置換されていてもよい芳香環を、
環 Dは置換されていてもよい環 （環 Dはァシルアルキルカルボニルァミノ基で置 換されたベンゼン環でない） を、
R 1および R 2は独立して、 水素原子または置換基を、
R 3は水素原子または C i _ 6アルキル基を示すか、 環 Aと結合して非芳香環を形 成する。 〕
で表される化合物またはその塩 （但し、
N- [4— (4—フルオロフェニル) 一 5—メチル一 1， 3—チアゾール一2— ィル] —4— ( 4—メトキシフエ二ノレ） 一4—ォキソブタンアミド、
N- [ 4一 （4—メ—トキシフエニル） 一 5—メチル一 1， 3—チアゾール一2— ィル] —4—ォキソ一4一フエュルブタンアミド、
4— (4— t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一 N— [ 4— ( 4—メチノレフエ-ノレ） -
5—プロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] —4—ォキソブタンアミド、 N— [4— ( 2， 5—ジメトキシフエニル） 一 5—メチル一 1 , 3—チアゾール —2—ィル] —4— ( 6—メチル一2—ナフチル） 一4—ォキソブタンアミド、 N- (ビフエ二ルー 2—ィル） 一4一ォキソ一4—フエニルブタンアミド、
N— (ビフエ二ノレ一 2—ィノレ） 一4— (4—メチノレフエ二ノレ） 一 4—ォキソブタ ンァミド、
N- (ビフエ二 7レ一 2—ィノレ） 一 4— (4ーフノレオロフェニノレ） 一4ーォキソプ タンアミド、 N— [4— （4一メチルフエ-ル） 一 1， 3—チアゾール一2 fル] —4—ォ キソ一 4一 （2—チェ-ル） プタンアミド、
4— (4—クロ口フエ二ノレ） 一 N— [4— （4ーフゾレオ口フエ二ノレ） 一1, 3— チアゾールー 2—ィル] — 4—ォキソブタンァミド、
4— (2, 5—ジメチノレフエ二ノレ） 一 N— [4一 （4—フノレオ口フエ二ノレ） 一 5 —メチル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] —4—ォキソブタンアミド、
N— [4— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5—メチル一 1， 3—チアゾーノレ一 2— ィル] 一 4—ォキソ一4—フエニルプタンアミド、
4— (4—フノレオロフェニノレ） 一 N— [4— (4—メトキシフエ二ノレ） 一5—メ チル一 1, 3—チアゾール一2—ィル] —4—ォキソブタンアミド、 および
N- [4一 （4ーメトキシフエ二ノレ） 一 5—フエ-ノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 2
—ィル] —4—ォキソ一 4一フエニルブタンアミド
を除く。 ） （以下、 これらをまとめて化合物 (I) ともいう） ；
[2] 環 Aで示される環が、 ベンゼン環、 テトラヒドロナフタレンまたはジヒ ドロべンゾフランである、 ィ匕合物'（I) ；
[3] 環 Bで示される芳香環力 ベンゼン環、 ピリジン、 ピリミジン、 キノリ ン、 イソキノリン、 ピロ一ノレ、 ピラゾーノレ、 チォフェンまたはチアゾールである、 化合物' (I) ；
[4] 環 Dで示される環が、 ベンゼン環である、 化合物 (I) ；
[5] 環 Dが、
(1)ハロゲン原子；
(2)ヒ ドロキシ基、 じ 一 6アルコキシ一カルボニル基、 カルボキシ基、 シァノ基 および非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリエル） カゝら選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基；
(3) C i_6アルコキシ一カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C2_6アルケニル基；
(4) (i)ハロゲン原子、 (ii)カルボキシ基、
(ii Ci— 6アルコキシ基、 ■
(iv) 6アルコキシ一カルボニル基、
(V) C i— 6アルキル基およぴ〇 i— 6アルコキシ一力ルポ二ル基から選ばれる置 換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(iv)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリ -ル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルコキシ基
(5) 。シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル） ；
(6)0^— 3アルキレンジォキシ基；
(7)ヒドロキシ基；
(8) C i_6アルキル一カルボュル基；
(9) C i— 6アルコキシ一力ルポニル基；
(10)カルボキシ基；
(11)シァノ基；
(12) アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
(13)カルパモイル基；および
(14)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） ；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、 化合物 (I) ；
[6] R1または R2で示される置換基が、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 ァシル基 またはハロゲン原子である、 化合物 (I) ；
[7] N— （5—ベンジル一 4一フエニノレー 1, 3—チアゾール一2—イスレ） —4— (4—エトキシフエニル） 一4—ォキソブタンアミド；
N— (5—ベンジノレ一 4—フエ二ノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 4一 ォキソ一4—フエニノレブタンアミド； N— (5—ベンジル一 4一フエニル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一 4一 (3， 4—ジエトキシフエ二ノレ） 一 4ーォキソプタンアミ ド；
N— (5—ベンジル一 4—フエ二ノレ一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一4— (4， 5—ジエトキシ一 2—メチルフエニル） 一 4一ォキソブタンアミド； N— （5—べンジル一4—フエ二 7レ一 1, 3—チアゾールー 2—ィノレ） 一4— (3—エトキシフエニル） 一 4一ォキソブタンアミド；
4一 （3， 4—ジエトキシフエ-ノレ） -N- (4, 6—ジフエ二ルビリジン一 2—ィル) —4—ォキソブタンアミド；
N— (5—べンジノレ一 4—フエ二ノレ一 1， 3—チアゾーレー 2—ィノレ） 一4— (3—プロモ一 4—エトキシフエ二ノレ） 一 4—ォキソブタンアミド；
N— (5—べンジルー 4—フエニル一 1， 3—チアゾール一2—ィノレ） 一 4— (3—クロロー 4—エトキシフエュノレ） 一4ーォキソプタンアミ ド；
N— (5—ベンジルー 4—フエ二ルー 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一4一 (3， 4ージメトキシフエ二ル） 一 4一ォキソブタンアミド；
4— (3， 4—ジエトキシフエ二ノレ） 一 N— [4— （4ーヒドロキシフエ二 7レ ) —6—フエ二ルビリジン一2—ィル] —4—ォキソブタンアミド；
N— [4— (2—シァノフエニル） 一6—フエ二ルビリジン一 2—ィル] 一 4 一 （3， 4ージエトキシフエ二 7レ） 一 4—ォキソブタンアミド；
4- (3， 4—ジエトキシフエ二ル） 一 N— [4— （2—ヒドロキシフエニル ) —6—フエ二ルビリジン一 2—ィル] 一 4ーォキソプタンアミド；
4- (3， 4—ジエトキシフエニル） 一 N— [4一 （2—メトキシフエ二ル） 一 6—フエ二ルビリジン一 2—ィ/レ] —4—ォキソブタンアミド；または
4— (3, 4—ジエトキシフエ二ノレ） 一 N— {4— [2- (ヒドロキシメチノレ ) フエニル] —6—フエニルピリジン一 2—ィル } 一 4—ォキソブタンアミド； である、 ィ匕合物 (I) ；
[8] 化合物 (I) のプロドラッグ；
[9] ィ匕合物 (I) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬； [10] 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防'治療剤である、 上記 [9] 記 載の医薬；
[11] 化合物 (I) またはそのプロドラッグを含有してなる DGAT阻害剤
[12] 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防 ·治療剤を製造するための、 化 合物 （I) の化合物またはそのプロドラッグの使用；
[13] DGAT阻害剤を製造するための、 化合物 (I) またはそのプロドラ ッグの使用；
[14] 化合物 (I) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特 徴とする、 該哺乳動物における肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防または治療 方法；
[15] ィ匕合物 ( I ) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特 徴とする、 該哺乳動物における DGAT阻害方法；
[1,6] 式 （Ι'Ι) ：
Figure imgf000011_0001
〔式中、
環 A aは置換されていてもよい芳香族炭ィ匕水素を、
Yは CHまたは Nを、
R a 1は置換されていてもよい炭化水素基を、
R a 2および R a 3は独立して、 水素原子または置換基を示す。 ]
で表される化合物またはその塩 （以下、 これらをまとめて化合物 (I I) ともい
5) ；
[17] R a 2または R a 3で示される置換基が、 置換されていてもよい炭化 水素基である化合物 (I I) ； [18] N- {2- [ (4—エトキシベンゾィル） ァミノ] ェチル } 一 1—フ ェ二ルー 3— (トリフルォロメチル） — 1 H—ビラゾールー 4一力ルポキサミド
N— {2- [ (4—エトキシベンゾィル） ァミノ] ェチル } — 1一 （4—メ ト キシフエ-ル） 一2—メチノレー 5—フエ-ルー 1H—ピロ一ノレ一 3—力ノレボキサ ミド；または
N— {2— [ (4—エトキシベンゾィル） ァミノ] ェチル } —2—メチ /レー 1 ― [4— (メチルチオ） フエ-ル] —5—フエニル一 1H—ピロール一 3—カル ポキサミド；
である、 化合物 （I I) ;
[1 9] 化合物 (I I) のプロドラッグ；
[20] ィ匕合物 (I I) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
[21] 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防 ·治療剤である、 上記 [20] 記載の医薬；
[22] ィ匕合物 (I I) またはそのプロドラッグを含有してなる DGATP且害 剤；
[23] 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防 ·治,を製造するための、 化 合物 （I I) またはそのプロドラッグの使用；
[24] DG AT阻害剤を製造するための、.化合物 （I I) またはそのプロド ラッグの使用；
[25] 化合物 (I I) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを 特徴とする、 該哺乳動物における肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防または治 療方法；
[26] 化合物 （I I) またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを 特徴とする、 該哺乳動物における DGAT阻害方法；
等である。 ィ匕合物 ( I ) および化合物 （I I ) (本明細書中、 これらをまとめて本発明化 合物ともいう） は、 D GAT阻害作用を有し、 D GATの高発現または高活性化 に起因する疾患または病態 （本明細書中、 D GAT関連疾患と略記することがあ る。 ） の治療または改善に有用である。 図面の簡単な説明
図 1は、 KKAyマウスの脂肪組織における [14C]-ォレイン酸の TGへの取込みに 対する実施例 4の化合物の効果を示す図である （n=3) 。 * p≤0. 025,
Williams test
図 2は、 KKAyマウスの骨格筋における [MC] -ォレイン酸の TGへの取込みに対 する実施例 4の化合物の効果を示す図である （n=3) 。 * p≤0. 025, Williams test
発明を実施するための最良の形態
本明細書中の 「ハロゲン原子」 は、 特に断りのない限り、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の 「 3アルキレンジォキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メチ レンジォキシ、 エチレンジォキシ、 トリメチレンジォキシ等を意味する。
本明細書中の 「0 ^ 6アルキル基」 は、 特に断りのない限り、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィソプチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブ チ 7レ、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1—ェチ /レプロピノレ、 へキシノレ、 イソへキシル、 1， 1—ジメチノレプチノレ、 2， 2—ジメチノレブチノレ、 3， 3—ジ メチルブチル、 2—ェチルプチル等を意味する。
本明細書中の 「。 6アルコキシ基」 は、 特に断りのない限り、 メトキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 プトキシ、 イソプトキシ、 s e c—ブト キシ、 t e r t—ブトキシ等を意味する。 本明細書中の 「0^6アルコキシ一カルボニル基」 は、 特に断りのない限り、 メ トキシカルボ-ル、 エトキシカルボ-ル、 プロポキシ力ルポニル、 t e r t - プトキシカルボ二ル等を意味する。
本明細書中の 「Ci_ 6アルキル一力ルポニル基」 は、 特に断りのない限り、 ァ セチル、 プロパノィル、 プタノィル、 イソブタノィル、 ペンタノィノレ、 イソペン タノィル、 へキサノィル等を意味する。
R1または： 2で示される 「置換基」 としては、 「置換されていてもよい炭ィ匕 水素基」 、 「置換されていてもよい複素環基」 、 「置換されていてもよいヒドロ キシ基」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 「置換されていてもよいチォー ル基」 、 「シァノ基」 、 「ニトロ基」 、 「ァシル基」 、 「ハロゲン原子」 等が挙 げられる。
前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 例えば、 じト 10アルキル基、 C2— 10アルケニル基、 c2— 10アルキニル基、 c3— 10シク 口アルキル基、 C3_10シクロアルケニル基、 C4— 10シクロアルカジエニル基、
C6— 14ァリール基、 07ー13ァラルキル基、 c8— 13ァリールアルケニル基、 c3
^。シクロアルキル一 c 6アルキル基等が挙げられる。
ここで、 。アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r tーブチノレ、 ペン チル、 ィソペンチル、 ネオペンチル、 1—ェチルプロピル、 へキシル、 ィソへキ シル、 1, 1—ジメチルプチル、 2， 2—ジメチルプチル、 3， 3—ジメチルプ チル、 2—ェチルプチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等が挙げられる。
C 2— 10アルケニル基としては、 例えば、 ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プ 口ぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニル、 1―プテニル、 2 -ブテ -ル、 3—プ テニノレ、 3—メチノレー 2—プテニノレ、 1一ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二 7レ、 3—ぺ ンテニノレ、 4—ペンテ二ノレ、 4ーメチノレー 3—ペンテ二ノレ、 1—へキセニノレ、 3 —へキセュル、 5—へキセニル、 1一ヘプテュル、 1—オタテュル等が挙げられ る。
C2-10アルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 1—プロピニル、 2—プ ロビニノレ、 1—プチ二ノレ、 2—ブチニノレ、 3—ブチュル、 1 ンチ-ノレ、 2— ペンチニノレ、 3—ペンチュノレ、 4—ペンチ-ノレ、 1—へキシニノレ、 2—へキシュ ノレ、 3—へキシュノレ、 4一へキシニノレ、 5—へキシニノレ、 1一へプチ二ノレ、 1 - オタチュル等が挙げられる。
C3_10シクロアルキル基としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク口へプチル、 シクロォクチ/レ、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] オタチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニノレ、 ビシクロ [3. 3. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1] デシル、 ァダマンチル 等が挙げられる。
C3— 10シクロアルケニル基としては、例えば、 2—シクロペンテン一 1—ィ ノレ、 3—シクロペンテン一 1一ィル、 2—シクロへキセン一 1—ィル、 3—シク 口へキセン一 1—ィル等が挙げられる。
C4_10シクロアルカジエ-ル基としては、 例えば、 2， 4—シクロペンタジ ェンー 1ーィノレ、 2， 4ーシクロへキサジェン一 1—ィノレ、 2, 5—シクロへキ サジェン一 1—ィル等が挙げられる。 、
上記の C3— 10シクロアルキル基、 。3ー10シクロァルケニル基、 C4— 10シクロ アルカジエ二ル基はベンゼン環とそれぞれ縮合して縮合基を形成していてもよく、 このような縮合基としては、 例えば、 インダニル、 ジヒドロナフチル、 テトラヒ ドロナフチル、 フルォレニル等が挙げられる。
c6_14ァリール基としては、 例えば、 フエ二ノレ、 ナフチノレ、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リル等が挙げられる。 なかでもフエ ニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等が好ましい。 C 7_1 3ァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル、 フエネチノレ、 ナフチルメ チル、 ビフエユリルメチル等が挙げられる。
c 8— 1 3ァリールァルケ-ル基としては、 例えば、 スチリル等が挙げられる。
C 3— 1 0シクロアルキル一 アルキル基としては、 例えば、 シクロへキシ ルメチル等が挙げられる。
前記 「炭化水素基」 として例示した、 。アルキル基、 c 2_ 1 0アルケ-ル 基おょぴ 。アルキュル基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい。
このような置換基としては、 例えば、
(1) c 3_ 1 0シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロへキシル） ；
(2) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルキル基、 ヒド ロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい〇6—1 4ァリール基 （例、 フエ二ノレ、 ナフチル） (3) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基、 ヒド ロキシ基、 C ^ 6アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （例、 チェ-ル、 フリル、 ピリジ ル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 テトラゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピラジュル. キノリル、 インドリル） ；
(4) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルキル基、 ヒド ロキシ基、 アルコキシ基、 ォキソ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基 （例、 テトラヒドロ フリノレ、 モノレホリュノレ、 チォモ /レホリ二/レ、 ピぺリジニノレ、 ピロリジニノレ、 ピぺ ラジニノレ、 ジォキソリル、 ジォキソラ二/レ、 1， 3—ジヒドロ一 2—ベンゾフラ ニル、 チアゾリジェニル） ； (5) C i— 6アルキル基、 C — 6アルキル一力ルポニル基およぴ0 1— 6アルコキシ 一力ルポ-ル基から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミ ノ基；
(6) 一 6アルキルスルホニルァミノ基 （例、 メチルスルホニルァミノ） ； (7) アミジノ基；
(8) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— eアルキル一カルボ ニル基；
(9) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 6アルコキシ一カル ポニル基；
(10) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキルスルホ二 ル基 （例、 メチルスルホニル） ；
(11) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルキル基でモノ あるいはジ置換されていてもよいカルパモイル基；
(12) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ 6アルキル基でモノ あるいはジ置換されていてもよいチォカルパモイル基；
(13) ：!〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i— 6アルキル基でモノ あるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(14) カルボキシ基；
(15) ヒドロキシ基；
(16) (i)ハロゲン原子、
(i i)カルボキシ基、
(iii C i— 6アルコキシ基、
(iv) C i— 6アルコキシ一カルポニル基、
W C ^ eアルキル基おょぴ — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、 および
(vi)非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル） 、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 一 6アルコキシ基
(17) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C2一 6アルケ-ルォキシ 基 （例、 ェテニルォキシ） ；
(18) C 3^。シクロアルキルォキシ基 （例、 シクロへキシルォキシ） ；
(19) C7_13ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） ；
(20) C6— 14ァリールォキシ基 (例、 フエニルォキシ、 ナフチノレオキシ) ；
(21) じ 6アルキル一カルボニルォキシ基 （例、 ァセチルォキシ、 t e r t— プチルカルポニルォキシ） ；
(22) チオール基；
(23) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci一 6アルキルチォ基 ( 例、 メチルチオ、 ェチルチオ) ；
(24) C7一 13ァラルキルチォ基 （例、 ベンジルチオ） ；
(25) C6— 14ァリールチオ基 (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ） ；
(26) スルホ基；
(27) シァノ基；
(28) アジド基；
(29) ニトロ基；
(30) ニトロソ基；
(31) ハロゲン原子；
(32) アルキルスルフィニル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(33) Ci-sアルキレンジォキシ基；
等が挙げられる。
また、 前記 「炭化水素基」 として例示した、 c3_10シクロアルキル基、 c3一 10シクロアルケ-ル基、 C4—10シクロアルカジエニル基、 C6— 14ァリール基、
C 7 _丄 3ァラルキル基、 C 8—丄 3ァリールアルケニル基おょぴ C3— 10シクロアルキ ル一 Cト6アルキル基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していて よい。
このような置換基としては、 例えば、
(1) 前記した アルキル基等における置換基として例示した基；
(2) ハロゲン原子、 カルボキシ基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ一カルボ ニル基、 C i— 6アルキル一力ルポニルォキシ基 （例、 ァセチ /レオキシ） 、 カルパ モイル基、 シァノ基および非芳香族複素環基 （例、 モルホリニル） から選ばれる
1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルキル基；
(3) ハロゲン原子、 カルボキシ基、 6アルコキシ一力ルポ二ル (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル） およびカルパモイル基から選ばれる 1 ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニル基 （例、 ェテュル、 1一プロぺニル） ；
(4) ：!〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルキル基、 ヒド ロキシ基、 アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C 7— 1 3ァラルキル基 （例、 ベンジル） ；
(5) ォキソ基;
等が挙げられる。
前記 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 芳香 族複素環基およぴ非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、 芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に 酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有 する 5〜 7員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。 該縮合芳香族複素環基としては、 例えば、 これら 5〜 7員の単環^ =香族複素環 基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5 員環またはベンゼン環等が 1ないし 2個縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、 フリル （例、 2—フリル、 3—フリル） 、 チェニル （例、 2—チェニル、 3—チ ェ -ル） 、 ピリジル （例、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル） 、 ピリ ミジニル （例、 2—ピリミジニノレ、 4一ピリミジニル、 5—ピリミジニノレ、 6一 ピリミジニル） 、 ピリダジニル （例、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジ -ル） 、 ピラジュル （例、 2—ピラジュノレ） 、 ピロリル （例、 1—ピロリル、 2—ピロリ ル、 3—ピロリル） 、 イミダゾリル （例、 1—イミダゾリル、 2—イミダゾリル. 4—イミダゾリル、 5—イミダゾリル） 、 ピラゾリル （例、 1—ピラゾリル、 3 一ピラゾリル、 4—ピラゾリル） 、 チアゾリル （例、 2—チアゾリル、 4一チア ゾリル、 5—チアゾリル） 、 イソチアゾリル （例、 4—イソチアゾリル） 、 ォキ サゾリル (例、 2—ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5—ォキサゾリル) 、ィ ソォキサゾリル、 ォキサジァゾリル （例、 1， 2 , 4—ォキサジァゾールー 5 - ィル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） 、 チアジアゾリル （例、 1 , 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル） 、 トリァゾリル （例、 1 , 2， 4—トリア ゾール— 1—ィル、 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィル、 1， 2， 3—トリア ゾーノレ一 1—ィル、 1， 2 , 3—トリァゾール一 2—ィノレ、 1 , 2 , 3—トリア ゾーノレ一 4一ィル） 、 テトラゾリル （例、 テトラゾール一 1—ィル、 テトラゾー ル— 5—ィル） 、 トリアジニル （例、 1， 2， 4—トリァゾール— 1—ィル、 1 , 2 , 4—トリァゾール一 3—ィル） 等の単環式芳香族複素環基；
キノリル （例、 2—キノリル、 3—キノリル、. 4一キノリル、 6—キノリル） 、 イソキノリル （例、 3—イソキノリル） 、 キナゾリル （例、 2—キナゾリル、 4 —キナゾリル） 、 キノキサリル （例、 2—キノキサリル、 6—キノキサリル） 、 ベンゾフリル （例、 2—べンゾフリル、 3—ベンゾフリル） 、 ベンゾチェニル （ 例、 2—ベンゾチェ二ノレ、 3—ベンゾチェ-ル） 、 ベンゾォキサゾリ/レ （例、 2 —ベンゾォキサゾリル） 、 ベンズイソォキサゾリル （例、 7—ベンズイソォキサ ゾリル） 、 ベンゾチアゾリル （例、 2一べンゾチアゾリル） 、 ベンズィミダゾリ ル （例、 ベンズイミダゾールー 1—ィル、 ベンズイミダゾールー 2—ィル、 ベン ズイミダゾールー 5—ィル） 、ベンゾトリァゾリル （例、 1 H— 1， 2， 3—ベ ンゾトリアゾール一5—ィル） 、 インドリル （例、 インドール一 1一ィル、 イン ドーノレ一 2—ィル、 インドーノレ一 3—ィノレ、 インドーノレ一 5—ィノレ） 、 インダゾ リル （例、 1H—インダゾ一ル一 3—ィル） 、 ピロロビラジ-ル （例、 1H—ピロ 口 [2, 3— b] ピラジン一 2—ィル、 1H—ピロ口 [2， 3-b] ピラジン一 6—ィル） 、 イミダゾピリジ^ル （例、 1H—イミダゾ [4， 5-b] ピリジン 一 2—ィル、 1H—イミダゾ [4， 5— c] ピリジン一 2—ィル、 2H—イミダ ゾ [1， 2— a] ピリジン一 3—ィノレ） 、イミダゾピラジュレ （例、 1H—イミ ダゾ [4， 5-b] ピラジン一 2—ィノレ） 、 ピラゾ口ピリジニ/レ （例、 1H—ピ ラゾロ [4， 3— c] ピリジン一 3—ィル） 、 ピラゾ口チェ-ノレ （例、 2H—ピ ラゾロ [3， 4-b] チォフェン一 2—ィル） 、 ピラゾ口トリアジ二ノレ (例、 ピ ラゾロ [5, 1-c] [1， 2, 4] トリアジン一 3—ィル） 等の縮合芳香族複 ¾ ；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、 例えば、 環構成原子として炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子おょぴ窒素原子から選ぼれるへテロ原子を 1ないし 4個含有する 5 〜 7員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。 該 縮合非芳香族複素環基としては、 例えば、 これら 5〜 7員の単環式非芳香族複素 環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 5または 6員環、 1個の硫黄原子を含む 5員環またはベンゼン環等が 1ないし 2個縮合した基等が挙げられる。
. 非芳香族複素環基の好適な例としては、 ピロリジニル （例、 1—ピロリジニル ) 、 ピペリジニル （例、 ピペリジノ） 、 モルホリニル （例、 モルホリノ） 、 チォ モルホリニル （例、 チオモルホリノ） 、 ピペラジニル （例、 1—ピぺラジュル） 、 へキサメチレンイミ二/レ （例、 へキサメチレンィミン一 1—ィ/レ） 、 ォキサゾリ ジニル （例、 ォキサゾリジン—3一ィル） 、 チアゾリジニル （例、 チアゾリジン — 3—ィル） 、 イミダゾリジニル （例、 ィミダゾリジン一 3—ィル） 、 ジヒドロ イソインドリル （例、 1， 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドール一 2—ィル） 、 ジォキソリル （例、 1, 3—ジォキソール一4—ィル） 、 ジォキソラニル （例、 1 . 3—ジォキソラン一 4—ィル） 、 ジヒドロォキサジァゾリル （例、 4 , 5— ジヒドロ一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 、 2—チォキソー 1， 3 ーォキサゾリジン一 5—ィル、 テトラヒドロビラニル （例、 4ーテトラヒドロピ ラエル） 、 ジヒドロベンゾフラ二ノレ （例、 2 , 3—ジヒドロー 1—ベンゾフラン —5—ィノレ） 、 ジヒドロべンゾジォキシン （例、 2， 3—ジヒドロ一 1， 4—ベ ンゾジォキシン） 、 ジヒドロべンゾジォキセピン （例、 3， 4—ジヒドロー 2 H — 1， 5—ベンゾジォキセピ^) 、 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾ フラエル （例、 4 , 5 , 6， 7—テトラヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—ィル） 、 インダニル (例、 インダン一 5—ィル) 、 クロメニル (例、 4 H—クロメン一 2 —ィル、 2 H—クロメン一 3—ィル） 、 ジヒドロイソキノリニル （例、 1 , 2— ジヒドロイソキノリン一 4—ィル） 、 テトラヒドロイソキノリニル （例、 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 4ーィノレ) 、 ジヒドロフタラジュノレ (例、
1 . 4—ジヒドロフタラジン一 4—ィノレ） 、 ビラゾリジニ/レ （例、 ビラゾリジン — 1—ィル） 、 テトラヒドロキノリニル （例、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロキ ノリン一 4一ィル） 等が挙げられる。
前記 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 は、 置換可能な 位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 前記 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 の 「炭化水素基」 として例示 した C 3 _ i。シクロアルキル基等が有していてもよ 、置換基として例示したもの が挙げられる。
前記 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 それぞれ置換 されていてもよい、 c — i。アルキル基、 c 2— 1 0アルケニル基、 c 3—1 0シクロア ルキル基、 c 3— 1 0シクロアルケニル基、 じ6ー1 4ァリール基、 c 7— 1 3ァラルキル 基、 0 8_ 1 3ァリールァルケ-ル基、 — 6アルキル一カルボ-ル基、 5または 6員芳香族複素環基、 縮合芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されてい てもよぃヒドロキシ基が挙げられる。 ここで、 10アルキル基、 C2— 10アルケニル基、 C s— i 0シクロアルキル基、
C3— 10シクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基、 C7一 13ァラルキル基おょぴ C
H 3ァリールァルケ-ル基としては、 それぞれ前記 「置換されていてもよい炭 化水素基」 における 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
5または 6員芳香族複素環基としては、 前記 「置換されていてもよい複素環基 」 における 「複素環基」 として例示した 「芳香族複素環基」 のうち 5または 6員 環基であるものが挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、 前記 「置換されていてもよい複素環基」 におけ る 「複素環基」 として例示した 「芳香族複素環基」 のうち縮合環基であるものが 挙げられる。
前記した。 アルキル基、 C2_10アルケニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C3— 10シクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基、 C7一 13ァラルキル基、 C8— i 3ァリールアルケニル基、 C — 6アルキル一カルボニル基、 5または 6員芳香族 複素環基および縮合芳香族複素環基は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個 の置換基を有していてもよい。
ここで、 アルキル基、 C2_10アルケニル基およぴじ 6アルキル一力 ルポニル基の置換基としては、 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭 ィ匕水素基」 .として例示した c i— i。アルキル基等が有していてもよレ、置換基とし て例示したものが挙げられる。
また、 じ3ー10シクロアルキル基、 C 3— 10シクロアルケ-ル基、 C6— 14ァリー ル基、 C7— 13ァラルキル基、 C8— 13ァリールアルケニル基、 5または 6員芳香 族複素環基およ! ^合芳香族複素環基の置換基としては、 前記 「置換されていて もよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した C 。シクロアルキル基 等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
前記 「置換されていてもよいチオール基」 としては、 例えば、 それぞれ置換さ れていてもよい、 c — 10アルキル基、 c2— 10アルケニル基、 c3一 10シクロアル キル基、 c3— 10シクロアルケニル基、 c6_14ァリール基、 c7— 13ァラルキル基、 C8— 13ァリールァルケ-ル基、 Ci-eアルキル一カルボニル基、 5または 6員 芳香族複素環基、 縮合芳香族複素環基等から選ばれる置換基で置換されていても よぃチオール基が挙げられる。
該置換基としては、 前記 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 における置換 基として例示したものが挙げられる。
前記 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば、 それぞれ置換され ていてもよい、 C — 。アルキル基、 C2— 10アルケニル基、 C3— 10シクロアルキ ル基、 C3— 10シクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基、 C7一 13ァラルキル基お ょぴ 3ァリールァルケ-ル基；ァシル基等から選ばれる 1または 2個の置 換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、 じ卜 10アルキル基、 c2— 10アルケュル基、 c3_10シクロアルキル基、
C3— 10シクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基、 C7— 13ァラルキル基および C
8— 13ァリールアルケニル基としては、 それぞれ前記 「置換されていてもよい炭 化水素基」 における 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
これら。 。アルキル基、 C2_10アルケニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C3— 10シクロアルケニル基、 C6— 14ァリール基、 C7— 13ァラルキル基おょぴ C 8— i 3ァリールァルケニル基は、 それぞれ置換可能な位置に 1ないし 3個の置換 基を有していてもよい。
ここで、 Ci— i。アルキル基おょぴ 。アルケニル基の置換基としては、 前 記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示したじトェ 。アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
また、 c3— 10シクロアルキル基、 c3_10シクロアルケニル基、 c6— 14ァリー ル基、 C7— 13ァラルキル基および C8_13ァリールアルケニル基の置換基として は、 前記 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した Cg— i。シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙 げられる。 「置換されていてもよいアミノ基」 の置換基として例示した 「ァシル基」 は、 次に示す R1または R2で示される 「置換基」 として例示する 「ァシル基」 と同 様のものが挙げられる。
R1または R2で示される 「置換基」 として例示した 「ァシル基」 としては、 例えば、 式：一 CORa、 — CO— ORa、 一 S02Ra、 — SORa、 — CO— N Ra， R 、 一 CS— NRa， Rb， [式中、 Raは、 水素原子、 置換されていても よい炭ィヒ水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 Ra' および Rb' は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置 換されていてもよい複素環基を示す力 \ R3' および Rb' は、 隣接する窒素原子 とともに、 置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で表され る基等が挙げられる。
Ra、 a' または Rb> で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「 置換されていてもよい複素環基」 としては、 それぞれ R1または R2で示される 「置換基」 として例示した 「置換されていてもよい炭化水素基」 、 「置換されて いてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。
Ra' または Rb> が隣接する窒素原子とともに形成する 「置換されていてもよ い含窒素複素環」 における 「含窒素複素環」 としては、 例えば、 環構成原子とし て炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子 および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5〜 7員の含窒素複素環が挙げられる。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリ ジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキソピペラジン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、 置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1または 2個 ) の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 前記 「置換されて いてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 として例示した 。シクロアルキ ル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
「ァシル基」 の好適な例としては、 (1)ホルミル基；
(2)カノレポキシ基；
(3)カルパモイル基；
(4) C 6アルキル—カルボニル基；
(5)カルボキシ基、 カルパモイル基、 チォカルバモイル基、 C — 6アルコキシ一 カルボニル基および アルキル一カルボニルォキシ基から選ばれる 1ないし
3個の置換基で置換されていてもよい 0ト6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカノレポ二/レ、 エトキシカノレポ-ノレ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 t e r t—プ トキシ力/レポ二ノレ；力ルポキシメトキシ力レポュル、 カルポキシエトキシカノレボ ニル、 カルボキシプトキシカルボニル；カルパモイルメトキシカルボニル；チォ カノレパモイノレメトキシカノレポ二/レ；エトキシカノレポ二/レメトキシ力/レポ二ノレ、 ェ トキシカノレポ二/レエトキシカノレポ二/レ、 メ トキシカノレポ二/レブトキシカノレポ二/レ. エトキシカルボニルブトキシカルボニル； t e r t—プチルカルポニルォキシメ トキシカノレポ二/レ） ；
(6) C 3 _ 1 0シクロアルキル一力ルポニル基 （例、 シクロペンチルカルポニル、 シ クロへキシルカ /レポニノレ) ；
(7)ハロゲン原子、 シァノ基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていても よい。ト 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6アルコキシ 一力ルポ-ル基、 芳香纏素環基 （例、 テトラゾリル、 ォキサジァゾリル） 、 非 芳香族複素環基 （例、 ォキソォキサジァゾリル） およびカルパモイル基から選ば れる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 4ァリール一カルボ二 ゾレ基 （例、 ベンゾィノレ、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル） ；
(8)カルボキシ基、 Cト6アルコキシ一カルボニル基おょぴカルパモイル基から 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリ一ルォキシ 一力ルポニル基 （例、 フエニルォキシカルポニル、 ナフチルォキシカルポニル） (9)カルボキシ基、 カルパモイル基、 チォカルパモイル基、 C^— 6アルコキシ一 カルポニル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ュトロ基、 C i— 6アルコキシ基、 C x_ 6アルキルスルホ-ル基おょぴ C i- eアルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキルォキシ一カルボニル基 （例、 ベ ンジルォキシ力ルポニル、 フエネチルォキシ力ルポ-ル；カルポキシベンジルォ キシカルボニル；メ トキシカルボ-ルベンジルォキシカルボニル；ビフエ二リル メトキシカノレポ二ノレ） ；
(10)ハロゲン原子および 6アルコキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルパモ ィル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルパモイル、 ジメチルカルパモイル、 ジェチルカルパモイノレ、 ェチルメチルカルパモイル、 プロピルカルパモイル、 ィ ソプロピルカルパモイル、 プチルカルパモイル、 ィソブチルカルパモイル、 トリ フルォロェチルカルパモイル、 N—メトキシェチル一 N—メチルカルパモイル） (11)カルポキシ基、 カルパモイル基および C i— 6アルコキシ一カルポニル基から 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキルスルホニ ル基 （例、 メチルスルホエル、 カルポキシメチルスルホニル） ；
(12) 0 ^ 6アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィエル） ；
(13)チォカルパモイル基；
(14) C 7_ 1 3ァラルキル一カルボニル基 （例、 べンジルカルポ-ル、 フエネチル カノレポ二ノレ） ；
(15) 0 ^ 6アルキル基、 C 6— 14ァリール基、 C 7— 1 3ァラルキル基、 C i— 6アル コキシ基、 カルポキシ基、 C j— 6アルコキシ一カルボニル基おょぴカルパモイル 基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環 （例、 フリル、 チェニル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾ リル、 ピラゾリ/レ、 ピリジル、 ピラジニル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェニル、 キ ノキサリニル） 一カルボニル基 （例、 フリルカルボニル、 チェ二ルカルポニル、 チアゾリルカルポニル、 ピラゾリルカルポエル、 ピリジルカルポニル、 ピラジ二 ルカルポニル、 ベンゾフリノレ力ルポニル、 ベンゾチェニルカルボニル、 キノキサ リ二ルカルポニル） ；
等が挙げられる。
R1および R2は、 好ましくは、 それぞれ、 水素原子、 置換されていてもよい 炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ 基、 ァシル基またはハロゲン原子であり、 より好ましくは、 置換されていてもよ い C — 10アルキル基、 置換されていてもよい 。アルケニル基、 置換されて いてもよい C6— 14ァリール基、 置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル基、 置 換されていてもよい芳香族複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 ァシ ノレ基またはハロゲン原子である。 特に好ましくは、 R1および R2の一方が、 水 素原子または C ^6アルコキシ一カルボニル基であり、 他方が
(1)水素原子；
(2) (i) C 3一丄 0シクロアルキル基、
(ii)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） 、
(iii) Ci— 6アルコキシ—カルポニル基、 および
(iv)カルポキシ基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 一 10アルキル基 (好ましくは C 6アルキル基） ；
(3) (i) C — 6アルコキシ一カルボニル基、
(ii)カルボキシ基、 および
(iii)シァノ基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C2_10アルケニル 基 （好ましくは C2— 6アルケニル基） ；
(4) (i)ハロゲン原子、 および
(i C^eアルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい C 2一 6アルケニ ル基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキル 基 （好ましくはベンジル） ；
(5) (i)ハロゲン原子、
(i i)ヒドロキシ基、 6アルコキシ一力ルポ-ル基、 力ルポキシ基、 シァ ノ基および非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリュル） カ ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。 。アルキル基、
(iii) C ^ 6アルコキシ一カルポニル基おょぴカルボキシ基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されてレ、てもよい C 2 _ i 0アルケニル基、
(i^ C g-i。シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル） 、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ基,
(vi) C i— 3アルキレンジォキシ基、
(vii)ヒ ドロキシ基、
(viii) C i— 6アルキル一カルポニル基、
(ix) C _6アルコキシ一力ルポニル基、
(X)カルボキシ基、
(xi)シァノ基、
(xii) C アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいァミノ基、
(xiii)カルパモイル基、 および
(xiv)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） 、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6—1 47リール基 (好ましくはフエニル） ；
(6) 6アルコキシ基で置換されていてもよい C ^ i oアルコキシ基 （好ましく は。 6アルコキシ基） ；
(7) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （好ましくはベンジルォキシ） ；
(8) C 6アルコキシ—カルボ-ル基；
(9) C X_6アルキル基で置換されていてもよい C 6一 4ァリール一カルボニル基 ( 好ましくはべンゾィル） ； (10)ハロゲン原子；または
(l Wc^ 6アルキル基、 および
(ii) C アルコキシ一カルポニル基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基 （好 ましくはピリジル、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 インドリル） ； である。
最も好ましくは、 R1および R2の一方が、 水素原子であり、 他方が、 C7— 13 ァラルキル基 （好ましくはベンジル） または C6_14ァリール基 （好ましくはフ ェニノレ） である。
R3で示される 「0^6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t一プチ ノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 1ーェチノレプロピノレ、 へキシノレ、 イソへキシノレ、 1， 1—ジメチノレプチノレ、 2, 2—ジメチノレプチノレ、 3, 3—ジ メチルプチル、 2—ェチルブチル等が挙げられる。
R3が環 Aと形成する 「非芳香環」 としては、 「非芳香族環状炭化水素」 およ ぴ 「非芳香族複素環」 が挙げられる。
前記 「非芳香族環状炭化水素」 としては、 例えば、 ベンゼン環とそれぞれ縮合 していてもよい、 C3— 10シクロアルカン、 C.3— 10シクロアルケン、 C4— 10シク ロアルカジェン等が挙げられる。 ここで、 。 。シクロアルカン、 。シク ロアルケン、 C4— 10シクロアルカジエンとしては、 それぞれ R1または R2で示 される 「置換基」 として 示した 03_10シクロアルキル基、 C3— 10シクロアル ケ-ル基、 。シク口アルカジエニル基に対応する環が挙げられる。
前記 「非芳香^ 1素環」 としては、 R1または R2で示される 「置換基」 とし て例示した非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
R3は、 好ましくは、 水素原子であるか、 または環 Αと結合して非芳香環を形 成し、 より好ましくは、 水素原子であるか、 または環 Aと結合して非芳香族環状 炭化水素 （好ましくはじ3ー10シクロアルカン） を形成し、 特に好ましくは、 水 素原子である。 環 Aで示される 「置換されていてもよい環 （該環はピロリジン、 ピぺリジンま たはピぺラジンでない） 」 における 「環 （該環はピロリジン、 ピぺリジンまたは ピぺラジンでない） 」 としては、 例えば、 「芳香族炭化水素」 、 「非芳香族環状 炭化水素」 、 「芳香族複素環」 、 「非芳香族複素環 （ピロリジン、 ピぺリジンお ょぴピペラジンを除く） 」 等が挙げられる。
前記 「芳香族炭化水素」 としては、 例えば、 C 6一 14芳香族炭化水素が挙げら れる。 ここで、 C6_14芳香族炭化水素としては、 R1または R 2で示される 「置 換基」 として例示したじ6—14ァリール基に対応する環が挙げられる。 該芳香族 炭化水素は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣接するカルボニル基 の炭素原子と結合できる。
前記 「非芳香族環状炭化水素」 としては、 例えば、 ベンゼン環とそれぞれ縮合 していてもよい、 C3— 10シクロアルカン、 C3— 10シクロアルケン、 C4_10シク 口アルカジエン等が挙げられる。 ここで、 。シクロアルカン、 c3— i。シク ロアルケン、 C4_10シクロアルカジエンとしては、 それぞれ R1または R2で示 される'「置換基」 として例示した C3_10シクロアルキル基、 C3— 10シクロアル ケ-ル基、 C4一 10シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。 該非芳 香族環状炭化水素は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣接するカル ポニノレ基の炭素原子と結合できる。
前記 「芳香族複素環」 としては、 R1または R2で示される 「置換基」 として 例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。 該芳香族複素環は、 その結 合可能な位置であればどの位置でも、 隣接するカルボニル基の炭素原子と結合で きる。
前記 「非芳香族複素環 （ピロリジン、 ピぺリジンおょぴピペラジンを除く） 」 としては、 R1または R2で示される 「置換基」 として例示した非芳香族複素環 基に対応する環のうち、 ピロリジン、 ピぺリジンおょぴピペラジン以外の環が挙 げられる。 該非芳香族複素環は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣 接するカルボニル基の炭素原子と結合できる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい環 （該環はピロリジン、 ピぺリジンま たはピぺラジンでない） 」 における 「環 （該環はピロリジン、 ピぺリジンまたは ピぺラジンでない） 」 としては、 芳香族炭化水素 （特にベンゼン環） 、 非芳香族 環状炭化水素 （例、 テトラヒドロナフタレン） 、 非芳香鎌素環 （ピロリジン、 ピぺリジンおよびピぺラジンを除く。 例、 ジヒドロべンゾフラン） が好ましく、 ベンゼン環、 テトラヒドロナフタレン、 ジヒドロべンゾフランがより好ましく、 ベンゼン環が特に好ましレ、。
環 Aで示される 「置換されていてもよい環 （該環はピロリジン、 ピぺリジンま たはピぺラジンでない） 」 における 「環 （該環はピロリジン、 ピぺリジンまたは ピぺラジンでない） 」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していて もよい。 このような置換基としては、 例えば、 R 1または R 2で示される 「置換 基」 として例示した〇3—1 0シクロアルキル基等の置換基と同様のものが挙げら れる。
環 Aの置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)ヒドロキシ基；
(3)カルボキシ基、 ヒドロキシ基、 。 6アルコキシ一力ルポニル基およぴ。 ^ アルキル一力ルポニルォキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい 6アルキル基；
(4)カルボキシ基およぴ 一 6アルコキシ一カルボ二ノレ基から選ばれる 1ないし
3個の置換基で置換されていてもよい C 2 _ 6アルケ -ル基；
(5)ハロゲン原子、 カルポキシ基、 〇1_6ァルコキシ基ぉょぴ。1—6ァルコキシ一 カルボ二ル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i— 6 ァ /レコキシ基；および (6) C アルキレンジォキシ基；
が好ましい。
環 Aは、 好ましくは、 上記 (1)〜 （6)の置換基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基でそれぞれ置換されていてもよい、 芳香族炭化水素 （特に好ましくはべンゼ ン環） 、 非芳香族環状炭化水素 （好ましくはテトラヒドロナフタレン） または非 芳香族複素環 （ピロリジン、 ピぺリジンおょぴピペラジンを除く。 好ましくはジ ヒドロべンゾフラン） であり、 より好ましくは、 上記 (1)〜 （6)の置換基から選 ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素 （特に好ま しくはベンゼン環） である。
環 Aは、 特に好ましくは、
(1)ハロゲン原子；
(2) 0 ^ 6アルキル基；および
じ アルコキシ基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。 環 Bで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における 「芳香環」 としては、 「芳香族炭化水素」 および 「芳香族複素環」 が挙げられる。
前記 「芳香族炭化水素」 としては、 例えば、 C エ 4芳香族炭化水素が挙げら れる。 ここで、 C 6一 i 4芳香族炭化水素としては、 R 1または R 2で示される 「置 換基」 として例示した C 6_1 4ァリール基に対応する環が挙げられる。 該芳香族 炭化水素は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣接するアミド基の窒 素原子おょぴ環 Dと結合できる。
前記 「芳香族複素環」 としては、 R 1または R 2で示される 「置換基」 として 例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。 該芳香,素環は、 その結 合可能な位置であればどの位置でも、 隣接するアミド基の窒素原子およ O^Dと 結合できる。 環 Bで示される 「置換されていてもよい芳香環」 における 「芳香環」 は、 置換 可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基とし ては、 例えば、 R1または R2で示される 「置換基」 として例示した C3_10シク 口アルキル基等の置換基と同様のもの （ただし、 ォキソ基を除く） が挙げられる。 環 Bは、 好ましくは、 芳香族炭化水素 （特にベンゼン環） 、 あるいは 5または 6員の芳香族複素環またはそのベンゼン環との縮 であり、 さらに好ましくは、 ベンゼン環、 ピリジン、 ピリミジン、 キノリン、 イソキノリン、 ピロ一ノレ、 ビラ ゾール、 チォフェンまたはチアゾールである。 環 Bは、 特に好ましくは、 ピリジ ンまたはチアゾールである。 環 Dで示される 「置換されていてもよい環」 における 「環」 としては、 例えば、 「芳香族炭化水素」 、 「非芳香族環状炭化水素」 、 「芳香族複素環」 、 「非芳香 族複素環」 等が挙げられる。
前記 「芳香族炭化水素」 としては、 例えば、 C 4芳香族炭化水素が挙げら れる。 ここで、 C6 14芳香族炭化水素としては、 R1または R2で示される 「置 換基」 として例示した C6— 147リール基に対応する環が挙げられる。 該芳香族 炭化水素は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣接する環 Bと結合で きる。'
前記 「非芳香族環状炭化水素」 としては、 例えば、 ベンゼン環とそれぞれ縮合 していてもよい、 C3_10シクロアルカン、 C3 10シクロアルケン、 C4_10シク 口アルカジエン等が挙げられる。 ここで、 c3— 10シクロアルカン、 c3_10シク ロアルケン、 C4— 10シクロアルカジエンとしては、 それぞれ R1または R2で示 される 「置換基」 として例示した C3_10シクロアルキル基、 C3_10シクロアル ケ-ル基、 C4_i。シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。 該非芳 香族環状炭化水素は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣接する環 B と結合できる。 前記 「芳香族複素環」 としては、 R 1または R 2で示される 「置換基」 として 例示した芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。 該芳香族複素環は、 その結 合可能な位置であればどの位置でも、 隣接する環 Bと結合できる。
前記 「非芳香族複素環」 としては、 R 1または R 2で示される 「置換基」 とし て例示した非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。 該非芳香族複素環は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣接する環 Bと結合できる。
環 Dで示される 「置換されていてもよい環」 における 「環」 としては、 芳香族 炭化水素 （特にベンゼン環） 、 5または 6員の芳香族複素環 （例、 ピリジン） ま たは 5または 6員の非芳香族複素環 （例、 ピぺリジン） が好ましく、 ベンゼン環 が特に好ましい。
環 Dで示される 「置換されていてもよい環」 における 「環」 は、 置換可能な位 置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例 えば、 R 1または R 2で示される 「置換基」 として例示した C 3 1 0シクロアルキ ル基等の置換基と同様のものが挙げられる。
ただし、 環 Dはァシルアルキル力ルポ-ルァミノ基で置換されたベンゼン環で ない。
環 Dの置換基としては、
(1)ハロゲン原子；
(2)ヒドロキシ基、 C i 6アルコキシ一カルボ^ル基、 カルポキシ基、 シァノ基 および非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） 力 ら選ばれる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよい C i— 6アルキル基；
(3) アルコキシ一カルボニル基おょぴカルボキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_6アルケニル基；
(4) (i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(ii C i— 6アルコキシ基、
(iv) C i-eアルコキシ一カルポニル基、 (V) C 一 6アルキル基おょぴ C 6アルコキシ一力ルポ二ル基から選ばれる置 換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(iv)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル）
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C丄 _ 6アルコキシ基 ；
(5) C 3— 1 0シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル） ；
(6〉 C 3アルキレンジォキシ基；
(?)ヒドロキシ基；
(8) C i— 6アルキル一カルボニル基；
(9) C i _ 6アルコキシ一力ルポニル基；
(10)カルボキシ基；
(11)シァノ基;
(12) 0 ^ 6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
(13)カルパモイル基；および
(14)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） ；
が好ましい。
環 Dは、 好ましくは、 上記（1)〜 （14)の置換基から選ばれる 1ないし 3個の置 換基でそれぞれ置換されていてもよい、 芳香族炭化水素 （特に好ましくはべンゼ 環） 、 5または 6員の芳香族複素環 （好ましくはピリジン） または 5または 6 員の非芳香族複素環 （好ましくはピペリジン） であり、 より好ましくは、 上記 (1)〜 （14)の置換基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい芳香族炭化水素 （特に好ましくはベンゼン環） である。
環 Dは、 特に好ましくは、
(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよい C i一 6アルキル基；
(2) 0 ^ 6アルコキシ基；
(3)ヒドロキシ基；および
(4)シァノ基； から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である
R a1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 R1または R2で示される 「置換基」 として例示した 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
Ra1は、 好ましくは、 置換されていてもよい C6_14ァリール基または置換さ れていてもよい C7— 13ァラルキル基である。 より好ましくは、
(1) (i) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 一 6アルコキシ基、 お よび
(ii) じ 6アルキルチオ基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C6_14ァリール基 (好ましくはフエニル） ；または
(2) 07^ 3ァラルキル基 （好ましくはベンジル） ；
である。
R a 2または R a 3で示される 「置換基」 としては、 R1または R2で示される 「置換基」 と同様のものが挙げられる。 なかでも、 置換されていてもよい炭化水 素基が好ましい。
R a 2および R a 3は、 好ましくは、 それぞれ、 水素原子または置換されてい てもよい炭化水素基であり、 より好ましくは、 水素原子、 置換されていてもよい
0ト 10アルキル基または置換されていてもよい c 6— 14ァリール基 （好ましくは フエニル） である。 特に好ましくは、
(1)水素原子；
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci—i。アルキル基；ま たは
(3) C6— 14ァリール基 （好ましくはフエニル） ；
である。 環 Aaで示される 「置換されていてもよい芳香族炭化水素」 としては、 環 Bで 示される 「置換されていてもょレ、芳香環」 のうち、 芳香環が芳香族炭化水素であ るものが挙げられる。 「置換されていてもよい芳香族炭化水素」 における 「芳香 族炭化水素」 は、 その結合可能な位置であればどの位置でも、 隣接するカルボ二 ル基の炭素原子と結合できる。
環 A aは、 好ましくは、 一 6アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子お ょぴ アルキル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い芳香族炭化水素 （特に好ましくはベンゼン環） であり、 より好ましくは、 1な いし 3個の アルコキシ基で置換されていてもよい芳香族炭化水素 （特に好 ましくはベンゼン環） であり、 特に好ましくは、 ベンゼン環である。 化合物 (I) は、
N— [4— (4—フルオロフェニル） 一5—メチルー 1， 3—チアゾール一2— ィル] -4- (4—メトキシフエ ル） 一4—ォキソブタンアミド、
N— [4- (4—メトキシフエ-ル） 一5—メチル一 1, 3—チアゾール一2— ィル] —4一ォキソ一 4一フエニルブタンアミド、
4— (4- t e r t—プチルフエニル） 一 N— [4— (4—メチルフエ二ル〉. - 5—プロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] - 4—ォキソブタンァミド、 N- [4— (2， 5—ジメ トキシフエ二ノレ） 一 5—メチル一 1， 3—チアゾーノレ —2—ィル] 一 4— (6—メチル一2—ナフチル） 一4—ォキソブタンアミド、 N— (ビフエニノレー 2—ィル）一4—ォキソ一4—フエニルプタンアミド、 N—(ビフエ-ノレ一 2—ィ 7レ）一 4一 （4—メチノレフエ二ノレ） 一4—ォキソブタン アミド、
N—(ビフエ二/レー 2—ィノレ）一 4— (4—フノレオロフェニル） 一4—ォキソプタ ンアミド、
N— [4— （4—メチルフエニル） 一 1， 3—チアゾ一ル一2—ィル] 一 4—ォ キソ一 4— (2—チェュル） ブタンアミド、
4- (4—クロ口フエ-ノレ） 一 N— [4— (4—フノレ才ロフエ二ノレ） 一1， 3 - チアゾールー 2—ィル] —4一ォキソブタンアミド、
4一 （2， 5—ジメチノレフエ二ノレ） 一 N— [4— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5 ーメチノレ一 1， 3—チアゾール一2—ィル] —4—ォキソブタンアミド、
N— [4一 (4ーフ /レオ口フエ二ノレ) 一 5—メチノレー 1， 3—チアゾーノレ一 2— ィル] 一 4一ォキソ一4—フエニルブタンアミド、
4一 （4—フノレオロフェニル） -N- [4— (4—メトキシフエニル） 一5—メ チル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] —4—ォキソプタンアミド、 および N— [4- (4—メ トキシフエニル） 一 5—フエ二ノレ一 1， 3—チアゾール一2 一ィル] —4—ォキソ一 4一フエニルブタンアミド
を含まない。 化合物 (I) の好適な例は以下の通りである。
[化合物 I一 A]
R 1および R 2の一方が水素原子であり、
他方が
(1)水素原子；
(2) (i) C 3_ 0シクロアルキル基、
(ii)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） 、
(iiiOCi— 6アルコキシ一カルポニル基、 および
(iv)カルボキシ基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて 、てもよい C — 。アルキル基
(3) (i)ハロゲン原子、 および
(i C^eアルコキシ一カルボ-ル基で置換されていてもよい C2— 6アルケ ル基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキル 基；
(4) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_1 4ァリール基；
(5) 。アルコキシ基；
(6) C 7_1 3ァラルキルォキシ基；
(7) C —6アルコキシ一力ルポニル基；または
(8)ハロゲン原子；
であり ；
が、 水素原子であるか、 または環 Aと結合して非芳香族環状炭化水素 （好 ましくは 。シクロアルカン） を形成し；
環 Aが、
(1) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)カルボキシ基、 ヒドロキシ基、 6アルコキシ一カルボ二ル基および C 6アルキル一力ルポニルォキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい アルキル基、
(iv)カルボキシ基おょぴ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2 6アルケニル基、 および
(V)ハロゲン原子、 カルボキシ基、 6アルコキシ基おょぴ — 6アルコキ シ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルコキシ基、
力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素 （特 に好ましくはベンゼン環） ；
(2)非芳香族環状炭化水素 （好ましくはテトラヒドロナフタレン） ；または
(3)非芳香族複素環 （ピロリジン、 ピぺリジンおょぴピペラジンを除く。 好まし くはジヒドロべンゾフラン） ；
であり ； 環 Bが、
(1)芳香族炭化水素 （特に好ましくはベンゼン環） ；または
(2) 5または 6員の芳香族複素環またはそのベンゼン環との縮合環 （好ましくは ピリジン、 ピリミジン、 キノリン、 ピロ一ノレ、 ピラゾーノレ、 チォフェン、 チアゾ —ル） ；
であり ；かつ
環 Dが、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、 および
(iii)カルボキシ基、 6アルコキシ基および C i— 6アルコキシ一カルボニル基 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい アルコキシ基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環； である化合物。 [化合物 I— B ]
R 1および R 2の一方が、 水素原子または C _ 6アルコキシーカルボニル基であ り、 他方が
(1)水素原子；
(2) (i) C 3— i 0シクロアルキル基、
(ii)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） 、
(iii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、 および
(iv)カルボキシ基、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 。アルキル基 (好ましくは 6アルキル基） ；
(3) O C i 6アルコキシ一カルボ二ル基、
(ii)カルボキシ基、 および
(i ii)シァノ基、 から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_1 0ァルケ-ル 基 （好ましくは C 2_6アルケニル基） ；
(4) (i)ハロゲン原子、 および
(ii) 6アルコキシ一カルボニル基で置換されていてもよい C 2_6アルケニ ル基、
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 7_1 3ァラルキル 基 （好ましくはベンジル） ；
(5) (i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、 アルコキシ一カルボニル基、 カルボキシ基、 シァ ノ基および非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリ -ル） 力、ら選ばれる 1ないし
3個の置換基で置換されていてもよい。 。アルキル基、
(iii)。 6アルコキシ一力ルポニル基おょぴカルボキシ基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2_1 0ァノレケニル基、
(lv) C 3_1 0シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル） 、
(V) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ基
(vi) C i _ 3アルキレンジォキシ基、
(vii)ヒドロキシ基、
(viii) C 6アルキル—カルボニル基、
(ix) C — 6アルコキシ一カルポニル基、
(X)カルボキシ基、
(xi)シァノ基、
(xii) C —6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xiii)カルパモイル基、 および
(xiv)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） 、
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6— 1 4ァリール基 (好ましくはフエニル） ； (6) 0 ^ 6アルコキシ基で置換されていてもよい C i— i。アルコキシ基 （好ましく は C — 6アルコキシ基） ；
(7) C 7— 1 3ァラルキルォキシ基 （好ましくはベンジルォキシ） ；
(8) C 6アルコキシ一カルボ-ル基；
(9) C i— 6アルキル基で置換されていてもよい C 6一 14ァリール一カルボ二ル基 ( 好ましくはべンゾィノレ） ；
(10)ハロゲン原子；または
(11) (i) C — 6アルキル基、 および
(ii) C i— 6アルコキシ一カルボニル基、
力、ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香雄素環基 （好 ましくはピリジル、 フリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 インドリル） ； であり ；
R 3が、 水素原子であるか、 または環 Aと結合して非芳香族環状炭ィ匕水素 （好 ましくは C 3— 1 0シクロアルカン） を形成し；
環 Aが、
(i)ハロゲン原子；
(i i)ヒドロキシ基；
(i ii)カルボキシ基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ一カルポニル基おょぴ アルキル一カルボニルォキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換 されていてもよい — 6アルキル基；
(iv)カルボキシ基および — 6アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基；
(V)ハロゲン原子、 カルボキシ基、 0ト 6アルコキシ基およぴ。^ 6アルコキ シ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルコキシ基；および
(Vi) C i— 3アルキレンジォキシ基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 (1)芳香族炭化水素 （特に好ましくはベンゼン環） ；
(2)非芳香族環状炭化水素 （好ましくはテトラヒドロナフタレン） ；または
(3)非芳香族複素環 （ピロリジン、 ピぺリジンおょぴピペラジンを除く。 好まし くはジヒドロべンゾフラン） ；
であり ；
環 、
(1)芳香族炭化水素 （特に好ましくはべンゼン環） ；または
(2) 5または 6員の芳香族複素環またはそのベンゼン環との縮合環 （好ましくは ピリジン、 ピリミジン、 キノリン、 イソキノリン、 ピロ一 Λ\ ピラゾー/レ、 チォ フェン、 チアゾーノレ） ；
であり ；かつ
環 Dが、
(i)ハロゲン原子；
(ii)ヒドロキシ基、 C i -eアルコキシ一カルボ-ル基、 カルボキシ基、 シァ ノ基および非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリエル） カゝら選ばれる 1ないし
3個の置換基で置換されていてもよい 一 6アルキル基；
(iii) 6アルコキシ一カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる 1な いし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基；
(iv) (a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(C^ C i— 6アルコキシ基、
(d) C — 6アルコキシ一力ルポ二ル基、
(e) C x _ 6アルキル基およぴ C i一 6アルコキシ一力ルポ二ル基から選ばれ る置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(f)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリエル）
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — 6アルコキシ基 ）。3-1 0シクロアルキル基 （好ましくはシクロへキシル） ；
(vi) C i— 3アルキレンジォキシ基；
(vii)ヒドロキシ基；
(viii) C ^6アルキル一力ルポニル基；
(ix) 6アルコキシ一カルボニル基；
(X)カルボキシ基；
(xi)シァノ基；
Figure imgf000045_0001
アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基； (xiii)カルパモイル基；および
(xiv)非芳香族複素環基 （好ましくはモルホリニル） ；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)芳香族炭化水素 （特に好ましくはベンゼン環） ；
(2) 5または 6員の芳香族複素環 （好ましくはピリジン） ；または
(3) 5または 6員の非芳香族複素環 （好ましくはピぺリジン） ；
である化合物。
[化合物 I—C] , 上記 [化合物 I— B] のうち、
R 1および R 2の一方が、 水素原子であり、 他方が、 C 7_1 3ァラルキル基 （好 ましくはベンジル） または C 6— 1 4ァリール基 （好ましくはフエニル） であり ； R 3が、 水素原子であり ；
環 Aが、
(1)ハロゲン原子；
；および
Figure imgf000045_0002
；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり ； 環 Bが、 ピリジンまたはチアゾールであり ；カつ 環 Dが、
(1)ヒドロキシ基で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基；
(2) アルコキシ基；
(3)ヒドロキシ基；および
(4)シァノ基；
から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環； である化合物。
[化合物 I— D]
N- (5—べンジノレ一 4—フエ二ルー 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一4一 (4—エトキシフエ二ノレ） 一4—ォキソプタンアミド （実施例 1) ；
N— (5—ベンジ /レー 4—フエ二 レ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィ zレ） 一 4一 才キソ一4一フエニノレブタンァミド （実施例 2 ) ；
N— （5—べンジノレ一 4—フエ二ノレ一 1， 3—チアゾ一/レー 2—ィノレ） 一4一 (3， 4—ジエトキシフエ二ル） 一 4—ォキソプタンアミド （実施例 3) ；
N- (5—べンジレ一 4—フエニノレー 1， 3—チアゾール一2 ノレ） 一 4— (4， 5—ジエトキシー 2—メチルフエニル） 一4一ォキソブタンアミド （実施 例 4) ' ;
N— (5—べンジル一4一フエュル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） -4- (3—エトキシフエ二ノレ） 一4—ォキソプタンアミド （実施例 5) ；
4— (3, 4—ジエトキシフエニル） -N- (4， 6—ジフエ二ルビリジン一 2—ィノレ） 一4—ォキソブタンアミド （実施例 1 1) ；
N— (5—べンジノレ一 4—フエニノレー 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一4— (3—プロモー 4—エトキシフエニル） 一4一ォキソブタンアミド （実施例 25 ) ； N— (5—べンジルー 4一フエ二ノレ一 1， 3—チアゾール〜 2—ィル） 一4— (3—クロ口一4—エトキシフエニル） 一4—ォキソプタンアミド （実施例 36 ) ；
N— (5—べンジノレ一 4—フエニノレー 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一4— (3， 4ージメトキシフエ二ノレ） 一4—ォキソプタンアミド （実施例 71) ；
4一 （3， 4—ジェトキシフエ二ノレ） 一 N— [4— (4—ヒドロキシフエ二ノレ ) —6—フエニルピリジン一 2—ィル] —4—ォキソブタンアミド （実施例 12 3) ； ,
N— [4— (2—シァノフエニル） 一 6—フエ二ルビリジン一 2—ィル] —4 - (3， 4—ジエトキシフエ二ノレ） 一4—ォキソブタンアミド （実施例 144)
4— (3, 4—ジエトキシフエニル） -N- [4一 （2—ヒドロキシフエ二ノレ ) - 6—フエ二ルビリジン一 2—ィノレ] 一 4一ォキソブタンアミド (実施例 14 5) ；
4— (3， 4—ジェトキシフエ-ル） 一 N— [4- (2—メトキシフエニル) —6—フエ二ルビリジン一 2—ィル] —4—ォキソプタンアミド （実施例 146 ) ；または
4一 （3， 4一ジェトキシフェ二ノレ) 一 N— {4- [2— （ヒドロキシメチノレ ) フエニル] —6—フエニルピリジン一2—ィル } —4—ォキソブタンアミド (実施例 147)。 ィ匕合物 （I I) の好適な例は以下の通りである。
[化合物 I I— A]
Ra 1が、
(1) (i) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい。 6アルコキシ基、 お ょぴ
(i Ci— 6アルキルチオ基、 力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6一 14ァリール基 (好ましくはフエ二/レ） ；または
(2)C7— 13ァラルキル基 （好ましくはベンジル） ；
であり、
R a 2および R a 3が、 それぞれ、
(1)水素原子；
(2) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい 。アルキル基；ま たは
(3) C6— 14ァリール基 （好ましくはフエニル） ；
であり、
環 A aが、
1ないし 3個の Cト6アルコキシ基で置換されていてもよい芳香族炭化水素 （特 に好ましくはベンゼン環） ；
であり、 つ
Yが、 CHまたは N；
である化合物。
[化合物 I I— B]
N— {2— [ (4—エトキシベンゾィ 7レ） ァミノ] ェチル } —1一フエ二レー 3— （トリフルォロメチル） 一 1 H—ビラゾールー 4—カルポキサミド （実施例 61) ；
N— {2- [ (4一エトキシベンゾィル） ァミノ] ェチル } - 1 - (4ーメ ト キシフエ-ノレ） ― 2ーメチル一 5—フエ二ノレ一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキサ ミド （実施例 64) ；または
N— {2- [ (4—エト シベンゾィ /レ） ァミノ] ェチル } —2—メチノレ一 1 — [4一 （メチルチオ） フエニル] —5—フエニル一 1H—ピロ一ルー 3—カル ボキサミド （実施例 65) 。 本発明化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 このような 塩としては、 例えば、 無機塩基との塩、 有猶基との塩、 無機酸との塩、 有機酸 との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無 基との塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 力リウム塩などのアル力 リ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；ァルミ- ゥム塩；アンモ-ゥム塩などが挙げられる。
有嫌基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン、 トロメタミン [トリス （ヒドロキシメチル） メチルァミン] 、 t e r t —プチノレァミン、 シクロへキシノレアミン、 ベンジルァミン、 ジシクロへキシルァ ミン、 N, N—ジペンジノレエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸な どとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、'ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙 げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、.アルギニン、 リジン、 オル二チン などとの塩が挙げられる。
酸性ァミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸など との塩が挙げられる。
本発明化合物のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により本発明化合物に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水^^等を起こして本発明化合物に変化する化合物、 胃酸等により加水 な どを起こして本発明化合物に変化する化合物である。 本発明化合物のプロドラッ グとしては、 本発明化合物のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 リン酸ィ匕された 化合物 （例、 本発明化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチ ルァミノ力ルポ-ル化、 （5—メチル一2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 —ィル） メトキシカルポ二ル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化. ピパロィルォキシメチル化、 t e r t—プチル化された化合物など） ；本発明化 合物のヒドロキシ基がァシル化、 ァノレキノレ化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 (例、 本発明化合物のヒドロキシ基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィ ル化、 ピパロイル化、 サクシュル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチノレアミノ メチルカルボニル化された化合物など） ；本発明化合物のカルボキシ基がエステ ル化、 アミド化された化合物 （例、 本発明化合物のカルボキシ基がェチルエステ ル化、 フエニルエステノレ化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミノメチ ルエステル化、 ピパロイルォキシメチ /レエステル化、 エトキシカノレボニル才キシ ェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル一2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボ二 ルェチルエステル化、 メチルァミド化された化合物など) 等が挙げられる。 これ らの化合物は自体公知の方法によつて本発明化合物から製造することができる。 また、 本発明化合物のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発 」 第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で 本発明化合物に変ィ匕するものであってもよい。
また、 本発明化合物は、 同位元素 （例、 ¾、 MC、 35S、 125 1など） などで標 識されていてもよい。
さらに、 本発明化合物は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。 本発明化合物またはそのプロドラッグ （以下、 単に本発明化合物と略記するこ とがある） は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担体などと 混合して医^ a成物とすることにより、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 プタ、 サル） に対して、 後述する各種疾患の 予防または治療剤として用いることができる。 ここにおいて、 薬理学的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各 種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 、滑沢剤、 結 合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝 剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着 色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトー ル、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換度ヒドロ キシプロピルセル口ース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴ ム、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース ナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハロース、 デキス トリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリビュルピロリドンなどが挙げられる。
崩,の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルボキシメチルセル口 ース、 力ノレボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリゥム、 軽質無水ケィ酸、 低置換度ヒドロキシプ 口ピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 ¾ 用水、 生理的食 、 リンゲル液、 アルコール、 プロピレングリコ一/レ、 ポリエチレングリコーノレ、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォ リーブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 D—マンニトール、 トレハロース、 安息香酸べンジル、 エタノール、 トリ スァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 ク ェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなどが拳げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン、 カルポキシメチル ル口一スナ トリウム、 メチノレセ /レロース、 ヒドロキシメチノレセノレロース、 ヒドロキシェチノレ セルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベー ト類、 ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトー ル、 D—ソルビトール、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一 ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸な どが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げられる。 着色剤の好適な例としては、 水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号おょぴ 3号、 食用黄色 4号おょぴ 5号、 食用青色 1号おょぴ 2号などの食用色素） 、 水 不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩） 、 天然色 素 （例、 /3—カロチン、 クロロフィル、 ベンガラ） などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二カリ ゥム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壊錠を含む ) 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤；および注射剤 （例、 皮下 麵剤、 静脈内酣剤、 筋肉内簡剤、 腹腔内蘭剤、 点滴剤） 、 外用剤 （例、 経皮製剤、 軟膏剤） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤） 、ペレット、 経鼻剤、 経肺 剤 （吸入剤） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げられ、 これらはそれぞれ経口的あるい は非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、 速放性製剤または徐放'隨剤などの放出制御製剤 （例、 '徐放 性マイクロカプセル） であってもよい。
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば、 日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法について 詳述する。
なお、 医猶且成物中の本発明化合物の含量は、 剤形、 本発明化合物の投与量な どにより異なるが、 例えば、 約 0 . 1〜1 0 0重量％でぁる。
経口剤を製造する際には、 必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続 性を目的として、 コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング ¾ ^としては、 例えば、 糖衣 »1、 水 溶生フィ/レムコーティング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィ ルムコ一ティング基剤などが挙げられる。
糖衣 S^!Jとしては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナパロウなどから選ばれる 1種または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピノレメチ /レセノレロース、 ヒドロキシェチノレセノレロース、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァセ タ一ルジェチルァミノァセテ一ト、 ァミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E 〔オイドラギット E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポリビニルピロリドン などの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテート サクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロースな どのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商 品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔オイドラギット L— 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのアクリル酸系高分子 ；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング としては、 例えば、 ェチルセル口ースなどの セルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイド ラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチルーメタクリル 酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 また、 コーティングの際に、 例えば、 酸化チタン、 三二酸化鉄等のような 遮光剤を用いてもよい。 本発明化合物は、 毒性 （例、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒 性、 癌原性） が低く、 副作用も少なく、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネコ、 サル、 マウス、 ラット、 特にヒト） に対し、 各種疾患の予防または 治療剤、 または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、 D GAT (D GAT 1または D GAT 2のどちらか一方また は両方） 阻害作用を有し、 D GAT関連疾患の治療または改善に有用である。 ここで、 D GAT関連疾患としては、 例えば、 肥満症、 糖尿病 （例、 1型糖尿 病、 2型糖尿病、 妊娠糖尿病） 、 インスリン抵抗 '[·生、 レブチン抵抗性、 動脈硬化 症、 高脂血症 （例、 高トリグリセライド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L 血症、 食後高脂血症） 、 動脈硬化症、 高血圧、 心不全、 メタポリックシンドロー ム （代謝症候群） 等が挙げられる。 糖尿病の判定基準については、 1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基 準が報告されている。
この報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるグルコース 濃度） が 126mgZd 1以上、 75 g経ロブドウ糖負荷試験 （75 gOGTT ) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が200111§ (11以上、 随時 血糖値 （静 D ik漿におけるグルコース濃度） が 20 Omg d 1以上のいずれか を示す状態である。 また、 上記糖尿病に該当せず、 かつ、 「空腹時血糖値 （静脈 血漿におけるグルコース濃度） が 1 1 OmgZd 1未満または 75 g経ロブドウ 糖負荷試験 (75 gOGTT) 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 14 OmgZd 1未満を示す状態」 （正常型） でない状態を、 「境界型」 と呼ぶ。 また、 糖尿病の判定基準については、 1997年に ADA (米国糖尿病学会） から、 1998年に WHOから、 新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、 糖尿病とは、 空腹時血糖値 （静脈血漿におけるダルコ ース濃度） 力 S 126 m g / d 1以上であり、 力ό、 75 g経口ブドゥ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 20 Omg/d 1以上を示す状 態である。
また、 上記報告によれば、 耐糖能不全とは、 空腹時血糖値 （静 漿における グルコース濃度） 力 126mgZd 1未満であり、 かつ、 75 g経口プドウ糖負 荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるダルコース濃度） が 140 m g / d 1以上 2 0 Omg/d 1未満を示す状態である。 さらに、 ADAの報告によれば、 空腹時 血糖値 （静 ML漿におけるグルコース濃度） が 11 Omg d 1以上 126mg /d l未満の状態を I FG (Impaired Fasting Glucose) と呼ぶ。 一方、 WH Oの報告によれば、 該 I FG (Impaired Fasting Glucose) のうち、 75 g経 ロブドウ糖負荷試験 2時間値 （静脈血漿におけるグルコース濃度） が 140mg d 1未満である状態を I FG (Impaired Fasting Glycemia) と呼ぶ。
本発明化合物は、 上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、 境 、 而糖能不全、 I FG (Impaired Fasting Glucose) および I FG (Impaired Fasting Glycemia) の予防'治^!！としても用いられる。 さらに、 本発明化合 物は、 境界型、 耐糖能不全、 I F G (Impaired Fasting Glucose) または I F G (Impaired Fasting Glycemia) から糖尿病への進展を防止することもでき る。
本発明化合物は、 例えば、 糖尿病性合併症 [例、 神経障害、 腎症、 網膜症、 白 内障、 大血管障害、 骨減少症、 糖尿病性高浸透圧昏睡、 感染症 （例、 呼吸器感染 症、 尿路感染症、 消化器感染症、 皮膚軟部組謹染症、 下肢感染症） 、 糖尿病性 壊疽、 口腔乾燥症、 聴覚の低下、 脳血管障害、 末梢血行障害] 、 骨粗鬆症、 悪液 質 （例、 癌性悪液質、 結核性悪液質、 糖尿病性悪液質、 血液疾患性悪液質、 内分 泌疾患性悪液質、 感染症性悪液質または後天 疫不全症候群による悪液質） 、 脂肪肝、 多嚢胞性卵巣症候群、 腎臓疾患 （例、 糖尿病性ネフ口パシー、 糸球体腎 炎、 糸球体硬化症、 ネフローゼ症候群、 高血圧性腎硬化症、 末期腎臓疾患） 、 筋 ジストロフィー、 心筋梗塞、 狭心症、 脳血管障害 （例、 脳梗塞、 脳卒中） 、 アル ッハイマー病、 パーキンソン病、 不安症、 痴呆症、 インスリン抵抗性症候群、 シ ンドローム X、 高ィンスリン血症、 高ィンスリン血症における知覚障害、 腫瘍 ( 例、 白血病、 乳癌、 前立腺癌、 皮膚癌） 、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢、 炎症性疾患 （例、 慢性関節リウマチ、 変形性脊椎炎、 変形性関節炎、 腰痛、 痛風、 手術または外傷後の炎症、 醒、 神経痛、 咽喉頭炎、 膀胱炎、 肝炎 （非アルコー ル性脂肪性肝炎を含む） 、 肺炎、 脖炎、 腸炎、.炎症性腸疾患 （炎症性大腸疾患を 含む） 、 潰瘍性大腸炎、 胃粘膜損傷 （ァスピリンにより引き起こされた胃粘膜損 傷を含む） ) 、 小腸粘膜損傷、 吸収不良、 精 m«能障害、 内臓肥満症候群などの 予防 ·治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞などの心血管イベント） の 2次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などによつ ても異なるが、 例えば、 成人の糖尿病患者に経口投与する場合、 通常 1回量とし て約 0. 0 1〜1 0 O ni gZk g体重、 好ましくは 0. 0 5〜3 0 m g k g体 重、 さらに好ましくは 0 . 1〜1 O m g / k g体重であり、 この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、 該化合物の作用の増強または該ィ匕合物の投与量の低減などを 目的として、 糖尿病治赫』、 糖尿病性合併症治療剤、 抗高脂血症剤、 降圧剤、 抗 肥満剤、 利尿剤、 抗血栓剤などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わ せて用いることができる。 この際、 本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定さ れず、 これらを投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与 してもよい。 さらに、 本発明化合物と併用薬剤とは、 それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもよいし、 両方の活性成分を含む単一の製剤とし て投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択するこ とができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ル一ト、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができる。 例えば、 投 与対象がヒトである：^、 本発明化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0 . 0 1〜 1 0 0重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 例えばインスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブタの膝臓 から抽出された動物ィンスリン製剤；大腸菌またはィーストを用い、 遺伝子工学 的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鈴；プロタミンインスリン亜鈴 ；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （f!l、 I N S— 1等） 、 経 ΰインスリ ン製剤) 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好まし くは塩酸塩） 、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましくはマレイン酸塩） 、 レグ リキサン (Reglixane) (JTT-501)、 ネトグリタゾン (Netoglitazone) (MCC-555)、 DRF- 2593、 KRP- 297、 R- 119702、 リボグリタゾン (Rivoglitazone) (CS- 011)、 FK- 614、 W099/58510に記載の化合物 （例えば、 （E) - 4 - [4- (5-メチル -2-フエ二ル- 4 -ォキサゾリルメトキシ)べンジ /レオキシィミノ]- 4-フエニル酪酸） 、
W001/38325に記載の化合物、 テサグリタザール （Tesaglitazar) (AZ-242) 、 ラガグリタザール （Ragaglitazar) (NN-622) 、 ムラグリタザール ( Muraglitazar) (BMS-298585) 、 0N0- 5816、 ェダグリタゾン (Edaglitazone) (BM- 13-1258〉、 Ιϋ-4156, MBX- 102、 ナベグリタザール (Naveglitazar) (LY- 519818 ) 、 MX- 6054、 LY- 510929、 パラグリタゾン (Balaglitazone) (雨- 2344)、 T-131ま たはその塩、 THR-0921) 、 PPARyァゴュスト、 ΡΡΜγアンタゴニスト、 PPARy/ αデュアルァゴニスト、 α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリポース、 ァカル ボース、 ミグリトール、 エミダリテート） 、 ビグアナイド剤 （例、 フェンホルミ ン、 メトホノレミン、 プホ/レミンまたはそれらの塩 （例、 塩酸塩、 フマノレ酸塩、 コ ハク酸塩） ) 、 インスリン分泌促進剤 [スルホニルウレァ剤 （例、 トルプタミド、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキ サミド、 グリクロビラミド、 グリメピリド、 グリピザィド、 ダリブゾー/レ） 、 レ パグリュド、 セナグリニド、 ナテグリニド、 ミチダリュドまたはそのカルシウム 塩水和物] 、 GPR40ァゴニスト、 GLP- 1受容体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 GLP-1MR 剤、 丽— 2211、 AC-2993(exendin-4)s BIM— 51077、 Aib(8， 35)hGLP— 1 (7, 37) ¾、 CJC-1131] 、 アミリンァゴニスト （例、 プラムリンチド） 、 フォスフォチ口シン フォスファターゼ阻害剤 （例、 パナジン酸ナトリウム） 、 ジぺプチジルぺプチダ ーゼ I V阻害剤 （例、 NVP-DPP-728 PT— 100、 P 32/98、 ヴイダグリプチン (Vidagliptin) (LAF— 237)、 P 93/0 1, TS- 021、 シタグ リプチン (Sitagliptin) (MK-431)、 サクサグリプチン（Saxagliptin) (BMS - 477118) 、 T-6666) 、 β 3ァゴニスト （例、 A J— 96 77、 AZ 40 140) 、 糖新生阻害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホス ファターゼ阻害剤、 グルカゴン^:剤） 、 SGLT (sodium-glucose
cotransporter) P且害剤 （例、 T— 1095) 、 11 —ヒドロキシステロイドデ ヒドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT-3498) 、 アジポネクチンまたはその作動薬、 ΙΚΚ阻害薬 （例、 AS- 2868) 、 レブチン抵抗性改善薬、 ソマトスタチン受容体作 動薬 （例、 W001/25228s 003/42204, 098/44921, W098/45285および
W099/22735記載の化合物） 、 ダルコキナーゼ活性化薬 （例、 Ro- 28- 1675) が挙 げられる。 糖尿病性合併症治療剤としては、 例えば、 アルドース還元酵素阻害剤 （例、 ト ノレレスタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレスタツト、 ゾポルレスタツト、 ミナル レスタツト、 フィダレスタツト、 CT—1 1 2、 ラ-レスタツト） 、 神経栄養因 子およびその増加薬 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 WOO 1/143 72 に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤 （例えば、 4— (4一クロ口フエ ニル） 一 2— (2—メチル一 1一イミダゾリル） 一5— [3— (2—メチノレフエ ノキシ） プロピル] ォキサゾール） ) 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 1 28) 、 P KC阻害剤 （例、 ノレボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate； LY-333531)) 、 AGE阻害剤 （例、 ALT946, ピマゲジン、 ビラトキサ チン、 N-フエナシルチアゾリゥム プロマイド （ALT766) 、 ALT- 711、 EX0- 226、 ピリドリン （Pyridorin) 、 ピリドキサミン） 、活性酸素消去薬 （例、 チォクト 酸） 、脳血管拡翻 （例、 チアプリド、 メキシレチン） 、 ソマトスタチン受容体 作動薬 （例、 BIM23190) 、 アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキナーゼ- 1 (ASK-1) 阻害薬が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、 例えば、 スタチン系化合物 （例、 ブラパスタチン、 シ ンパスタチン、 口パスタチン、 ァトルパスタチン、 フルパスタチン、 イタパスタ チン、 ロスパスタチン、 ピタパスタチンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩、 カルシウム塩） ) 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 W097ノ 10224に記 載の化合物、 例えば、 N— [ [(3R,5S)-1 - (3- .ァセ キシ- 2，2-ジメチルプロピル )—7-ク口口一 5— (2, 3 -ジメトキシフエ -ル)一 2 -ォキソ— 1， 2， 3, 5 -テトラヒドロー 4， 1- ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸） 、 フィプラート系 化合物 （例、 ベザフイブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノ フィプラート） 、 AC AT阻害剤 （例、 ァパシマイブ （Avasimibe) 、 エフルシ マイブ （Eflucimibe) ) 、 陰イオン交換樹脂 （例、 コレスチラミン） 、 プロプコ —ル、 ニコチン酸系薬剤 （例、 ニコモール (nicomol)、 ニセリ トロール
(niceritrol)) 、 ィコサペント酸ェチル、 植物ステロ一ル （例、 ソイステロール (soysterol)、 ガンマオリザノーノレ (γ— oryzanol)) が挙げられる。 降圧剤としては、 例えば、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリ ル、 ェナラプリル、 デラプリル） 、 アンジォテンシン II拮抗剤 （例、 カンデサ ルタン シレキセチル、 口サルタン、 ェプロサレタン、 パルサルタン、 テルミサ ルタン、 ィルベサルタン、 タソサルタン、 卜 [ [2， -（2， 5 -ジヒドロ -5-ォキソ- 4H- 1, 2， 4-ォキサジァゾ一ノ 3-ィノレ）ビフエ二ノレ- 4一ィル]メチル]一 2-ェトキシ- 1H-ベ ンズイミダゾール- 7-カルボン酸） 、 カルシウム拮抗剤 （例、 マニジピン、 ニフ ェジピン、 アムロジピン、 エホニジピン、 ユカ/レジピン） 、 カリウムチャンネノレ 開口薬 （例、 レプクロマカリム、 L - 27152、 AL 0671、 NIP- 121) 、 クロエジンが 挙げられる。
抗肥満剤としては、 例えば、 中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルラミン、 フェンフノレラミン、 フエンテ/レミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デキサ ンフエタミン、 マジンドー/レ、 フエ二ノレプロノ ノ一ノレアミン、 クロべンゾレック ス； MCH受容体拮抗薬 （例、 SB- 568849； SNAP- 7941； W001/82925および
W001/87834に含まれる化合物） ；ニューロペプチド Υ ¾¾ϊ薬 （例、 CP - 422935) ；カンナビノィド受容体拮抗薬 （例、 SR - 141716、 SR- 147778) ；グレリン拮抗薬 ； 11 ]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害薬 （例、 BVT-3498) ) 、 膝 リパーゼ阻害薬 （例、 オノレリスタツト、 ATL- 962) 、 /3 3ァゴニスト （例、 AJ - 9677、 AZ40140) 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄 養因子） ） 、 コレシストキニンァゴニスト （例、 リンチトリプト、 FPL- 15849) 、 摂食抑制薬 （例、 P - 57) が挙げられる。
利尿剤としては、 例えば、 キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオ プロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチア ジド、 シクロペンチアジド、 トリクロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒ ドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 ポリチ アジド、 メチクロチアジド） 、 抗アルドステロン製剤 （例、 スピロノラタトン、 トリアムテレン） 、炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド） 、 クロルべンゼ ンスルホンアミド系製剤 （例、 クロルタリドン、 メフルシド、 インダパミド） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタニド、 プメタニド、 フロセミ ドが挙げられる。
抗血栓剤としては、 例えば、 へパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン力 ルシゥム、 ダルテパリンナトリゥム（dalteparin sodium) ) 、 ヮノレファリン （例、 ヮルフアリンカリウムなど） 、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロパン
(aragatroban) ) 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ (urokinase)、 チソキナーゼ (tisokinase)、 アルテプラーゼ (alteplase)、 ナテプラーゼ (nateplase)、 モンテ プラーゼ (monteplase)、 パミテプラーゼ (pamiteplase) ) 、 血小板 抑制薬 （ 例、 塩酸チタ口ビジン（ticlopidine hydrochloride)、 シロスタゾール
(cilostazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリゥム（beraprost sodium)、 塩酸サゾレポグレラート (sarpogrelate hydrochloride) ) など力 S挙げら れる。 以下、 本発明化合物の製造方法について説明する。
ィ匕合物 ( I ) ：
Figure imgf000061_0001
(式中、 X 1はヒドロキシ基またはハロゲン原子を示す。 その他の各記号は前記 と同意義を示す。 ) で表される化合物またはその誘導体と、 式 （I V) ：
Figure imgf000062_0001
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物から製造することが できる。
具体的には、 例えば、 式 （I I I a) ：
Figure imgf000062_0002
(各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物と式 （IV) で表される化 合物を共存させた状態で、 一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法；式 （ I I I a) で表されるカルボン酸を一般的に知られる活性化法で活性化させ、 式
(IV) で表される化合物と反応させる方法；式 （I l i a) で表される化合物 のカルボン酸誘導体を式 （IV) で表される化合物と反応させる方法；あるいは、 式 （I I I b) ：
Figure imgf000062_0003
(式中、 X2はハロゲン原子を示す。 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物を式 （IV) で表される化合物と反応させる方法等が挙げられ る。
脱水縮合剤としては、 例えば、 N, N—ジシクロへキシルアミド、 1ーェチノレ — 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド （WS C) またはその塩 酸塩、 カルボエルジイミダゾール、 1 H—ベンゾトリァゾール一 1—ィルォキシ トリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート等が挙げら れる。
カルボン酸の活性ィ匕法としては、 例えば、 クロロギ酸エステル、 ピパロイルク 口ライド、 2， 4， 6—トリクロ口べンゾイルク口ライド等で酸無水物にする方 法；塩化チォニル、 塩化ォキザリル等で酸ク口ライドにする方法；あるいは、 1 -ヒドロキシベンゾトリァゾールやペンタフルォロフエノール等で脱水縮合剤等 を用いてエステルにする方法等が挙げられる。
カルボン酸誘導体としては、 置換基を有してもよい アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—プチル、 t e r t—プチル 等） エステル、 置換基を有してもよいフエニルエステル、 置換基を有してもよい シリルエステル、 置換基を有してもよいモノ アルキルアミドあるいは置換 基を有してもよいジ。^ 6アルキルアミド等が用いられる。 これらの置換基とし ては、 ハロゲン原子、 ホルミル、 アルキル一カルボ-ル （例えば、 ァセチ ル、 ェチルカルポニル、 ブチルカルボニル等） 、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 C x —6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ等） 等が用いられ、 置換基の数 は 1ないし 3個程度である。
式 （I I I a ) で表される化合物は、 例えば、 式 （V) ：
Figure imgf000063_0001
(各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物と式 （V I )
Figure imgf000063_0002
(式中、 X 3は脱離基を、 R 4はカルボキシ基の保護基を示す。 ) で表される化 合物を塩基の共存下で反応させた後、 カルボキシ基の保護基を除去することによ り製造することができる。 塩基としては、 例えば、 リチウムビス （トリメチノレシリノレ） アミド、 リチウム ジィソプロピルアミド、 水素化ナトリゥム等が挙げられる。
X 3で示される脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ァセチルォキシ等の ァシルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ、 メタンスルホニルォキシ等の スルホ -ルォキシ基等が挙げられる。
R 4で示されるカルポキシ基の保護基としては、 例えば、 C i-eアルキル基、 C 7— ^ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 フエニル基、 トリチル基、 置換シリル 基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフヱ -ルシリル、 t e r t一プチルジメチルシリル、 t e r t—プチルジェチルシリル） 、 C 2_6アル ケニル基 （例、 1ーァリル） 等が挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子、 C i_6アルコキシ基および-トロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され ていてもよい。
保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられ るが、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニノレヒドラジン、 N 一メチルジチォカルパミン酸ナトリゥム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド. 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
前記した式 （V) で表される化合物おょぴ式 (V I ) で表される化合物は、 市 販されている力、 または、 自体 ^^口の方法にしたがって製造することができる。 式 （I I l a ) で表される化合物のうち、 式 （I I I c ) ：
Figure imgf000064_0001
(式中、 Aは前記と同意義を示す。 ) で表される化合物は、 例えば、 式 （V I I
Figure imgf000064_0002
(式中、 Aは前記と同意義を示す。 ) で表される化合物に無水コハク酸をルイス 酸等の共存下で反応させる方法；あるいは、 式 （VI I) で表される化合物に式 (VI I I) ：
Figure imgf000065_0001
(式中、 X4は脱離基を、 R 5はカルボキシ基の保護基を示す。 ) で表される化 合物をルイス酸等の共存下で反応させた後、 カルボキシ基の保護基を除去する方 法等により製造することができる。
ルイス酸としては、 例えば、 塩化アルミニウム、 塩化チタン等が挙げられる。 X4で示される脱離基としては、 例えば、 前記 X 3として例示したものが挙げ られる。
R5で示されるカルボキシ基の保護基としては、 例えば、 前記 R4として例示 したものが挙げられる。 該保護基は、 前記 R4の^と同様にして除去できる。 前記した式 （V I I) で表される化合物おょぴ式 (VI I I) で表される化合 物は、 自体^ Pの方法にしたがって製造することができる。
式 （I I I b) で表される化合物は、 式 （I I I a) で表されるィ匕合物をハロ ゲン化する方法により製造することができる。 該方法としては、 例えば、 式 （I I I a) で表される化合物を塩化チォニル、 塩化ォキザリル等と反応させる方法 等が挙げられる。
式 （IV) で表される化合物を製造する方法としては、
1 ) 他の官能基を有する芳香族化合物より芳香族ァミンを製造する方法；
2) 環 Bの形成反応により芳香族ァミンを製造する方法；あるいは、
3) 式 （I X) ：
Figure imgf000065_0002
(式中、 X 5はハロゲン原子を示し、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ） で表される化合物と式 （X) ：
H0\ ハ
卢 ~" D ) (X)
HO
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物の鈴木反応により製 造する方法等が挙げられる。
前記した式 （I X) で表される化合物おょぴ式 （X) で表される化合物は、 市 販されている力 \ または、 自体 口の方法にしたがって製造することができる。
1 ) 他の官能基を有する芳香族化合物より芳香族ァミンを製造する方法として は、 例えば、 式 （X I ) ：
Figure imgf000066_0001
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物のカルポキシ基をク ルチウス （C u r t i u s ) 転位等で保護基の付いたァミノ基に変換した後、 保 護基を除去する方法；式 （X I I ) ：
Figure imgf000066_0002
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物のニトロ基をァミノ 基に還元する方法等が挙げられる。
ニトロ基をァミノ基に還元する方法としては、 例えば、 パラジウム等の触媒の 共存下水素添加する方法；例えば、 鉄、 塩化鉄、 亜鉛、 塩化亜鉛等の還元剤で還 元する方法等が挙げられる。 前記した式 （XI) で表される化合物および式 (X I I) で表される化合物は、 市販されているか、 または、 自体公知の方法にしたがって製造することができる。
2) 環 Bの形成反応により芳香族ァミンを製造する方法としては、 例えば、 式 (XI I I) ：
Figure imgf000067_0001
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物と式 （XIV)
Figure imgf000067_0002
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物を酢酸アンモ および酢酸共存下で反応させた後、 硫黄を反応させる方法；式 （XV) ：
Figure imgf000067_0003
(式中、 X6は脱離基を示す。 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ) で表さ れる化合物をチォゥレアと反応させる方法等が挙げられる。
X 6で示される脱離基としては、 例えば、 前記 X 3として例示したものが挙げ られる。
前記した式 （XI I I) で表されるィ匕合物、 式 （XIV) で表される化合物お よび式 （XV) で表されるィ匕合物は、 市販されている力 \ または、 自体^ Pの方 法にしたがって製造することができる。
式 （IV) で表されるィ匕合物のうち、 式 （IV a) ：
Figure imgf000068_0001
(式中、 環 Bはキノリン環を示し、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ) で 表される化合物の製造方法としては、 例えば、 式 （XVI) ：
Figure imgf000068_0002
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物とァセトニトリルを 塩基の存在下反応させる方法等が挙げられる。
塩基としては、 例えば、 リチウムビス （トリメチノレシリノレ） アミド、 リチウム ジィヅプロピルアミド、 水素化ナトリウム等が挙げられる。
式 （XV I) で表される化合物の製造法としては、 例えば、 式 （XVI I) ：
Figure imgf000068_0003
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物を式 （XVI I I)
(XVIII)
Figure imgf000068_0004
(式中、 X7はハロゲン原子、 Dは前記と同意義を示す。 ) で表される化合物と 反応させた後、 ヒドロキシ基を酸化剤等でケトンに酸化する方法等が挙げられる。 該酸化剤としては、 例えば、 二酸化マンガン、 三酸化硫黄ピリジン錯体等が挙 げられる。 前記した式 （XVI I) で表される化合物おょぴ式 (XVI I I) で表される 化合物は、 市販されているカゝ、 または、 自体公知の方法にしたがって製造するこ とができる。
3) 式 （IV) で表される化合物のうち、 式 （IVb) ：
Figure imgf000069_0001
(式中、 R1は環 Dと同意義を、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ) で表 される化合物の製造方法としては、 例えば、 式 （X I V a) ：
Figure imgf000069_0002
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物と式 （X) で表され る化合物の鈴木反応を行なう方法等が挙げられる。
前記した式 （XIV a) で表される化合物は、 市販されている力、 または、 自 体公知の方法にしたがって製造することができる。
化合物 （I I) :
Figure imgf000069_0003
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) は、 例えば、
1) 式 （X I X) ：
Figure imgf000069_0004
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物と、 式 （XX)
Figure imgf000070_0001
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物またはそのカルボン 酸誘導体から製造する、 あるいは、
2) 式 （XX I) ：
Figure imgf000070_0002
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物またはそのカルボン 酸誘導体と、 式 （XXI I) ：
Figure imgf000070_0003
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物から製造することが できる。
1) 式 （XI X) で表される化合物と式 （XX) で表されるィ匕合物またはその カルボン酸誘導体から、 式 （I I) で表される化合物を製造する方法としては、 例えば、 式 （XIX) で表される化合物と式 （XX) で表される化合物を共存さ せた状態で、 一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法；式 （XX) で表さ れる化合物を一般的に知られるカルボン酸の活性化法で活性ィ匕させ、 式 （X I X ) で表される化合物と反応させる方法；あるいは、 式 （XX) で表される化合物 のカルボン酸誘導体を式 （XI X) で表される化合物と反応させる方法等が挙げ られる。
ここで、 脱水縮合剤、 カルボン酸の活性ィ匕法およびカルボン酸誘導体としては、 前記した式 （I l i a) で表されるィ匕合物または式 （I I I b) で表される化合 物と式 （IV) で表されるィ匕合物との反応において例示したものがそれぞれ用い られる。 前記した式 （XX) で表される化合物および式 (XXI) で表されるィ匕合物は、 市販されているか、 または、 自体公知の方法にしたがって製造することができる。 式 （X I X) で表されるィ匕合物は、 例えば、 式 （XXI I I) :
Figure imgf000071_0001
(式中、 R6はァミノ基の保護基を、 Aaは前記と同意義を示す。 ） で表される ィ匕合物からァミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
R6で示されるァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 置換基を有 していてもよい、 — 6アルキル一カルボニル基、 フエ-ルカルポ-ル基、 Ca_ 6アルコキシ一カルボニル基、 フエニルォキシカルポニル基、 C7_10ァラルキル —カルボニル基 （例えば、 ベンジルカルボニル等） 、 トリチル基、 フタロイル基、 N, N—ジメチルアミノメチレン基等が挙げられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル一カルボニル基、 ニトロ基等が用いられ、 置換基 の数は 1ないし 3個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 'それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ二/レヒドラジ ン、 N—メチルジチォカルパミン酸ナトリウム、 テトラプチルァンモニゥムフル オリド、 酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
式 （XXI I I) で表されるィ匕合物は、 式 （XXIV) ：
Figure imgf000071_0002
(式中、 R6は前記と同意義を示す。 ) で表されるィ匕合物と、 式 （XXV)
Figure imgf000071_0003
(式中、 A aは前記と同意義を示す。 ) で表される化合物またはそのカルボン酸 誘導体から製造することができる。 例えば、 式 （XXIV) で表される化合物と式 （XXV) で表される化合物を 共存させた状態で、 一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法；式 （XXV
) で表される化合物を一般的に知られるカルボン酸の活性化法で活性化させ、 式
(XXIV) で表されるィ匕合物と反応させる方法；あるいは、 式 （XXV) で表 される化合物のカルボン酸誘導体を式 （XXIV) で表される化合物,と反応させ る方法等が挙げられる。
ここで、 脱水縮合剤、 カルボン酸の活性ィヒ法およびカルボン酸誘導体としては、 前記した式 （I l i a) で表される化合物または式 （I I I b) で表される化合 物と式 （I V) で表される化合物との反応において例示したものがそれぞれ用い られる。
前記した式 （XX I V) で表される化合物おょぴ式 (XXV) で表されるィ匕合 物は、 市販されている力 \ または、 自体公知の方法にしたがって製造することが できる。
2) 式 （XXI) で表される化合物またはそのカルボン酸誘導体と式 （XXI I) で表される化合物から、 式 （ϊ I) で表される化合物を製造する方法として は、 例えば、 式 （XXI) で表される化合物と式 （XX I I) で表されるィ匕合物 を共存させた状態で、 一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法；式 （XX I ) で表される化合物を一般的に知られるカルボン酸の活性ィ匕法で活性化させ、 式 (XX I I) で表されるィ匕合物と反応させる方法；あるいは、 式 (XX I ) で 表される化合物のカルボン酸誘導体を式 （XXI I) で表される化合物と反応さ せる方法等が挙げられる。
ここで、 脱水縮合剤、 カルボン酸の活性化法おょぴカルボン酸誘導体としては、 前記した式 （I l i a) で表される化合物または式 （I I I b) で表される化合 物と式 （IV) で表されるィ匕合物との反応において例示したものがそれぞれ用い られる。
式 （XX I I) で表される化合物の製造法としては、 例えば、 式 （XXVI)
Figure imgf000073_0001
(式中、 R7はァミノ基の保護基を、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物からァミノ基の保護基を除去することにより製造することがで さる。
R7で示されるァミノ基の保護基としては、 例えば、 前記 R6として例示した ものが挙げられる。 該保護基は、 前記 R6の と同様にして除去できる。
式 (XXV I) で表される化合物は、 式 (XXV I I) ： (XXVII)
Figure imgf000073_0002
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物またはそのカルボン 酸誘導体と式 （XX I Va) ： (XXI a)
Figure imgf000073_0003
I
(式中、 R7は前記と同意義を示す。 ) で表される化合物から製造することがで きる。 .
例えば、 式 （XXVI I) で表されるィ匕合物と式 （XX IVa) で表される化 合物を共存させた状態で、 一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法；式 （ XXVI I) で表される化合物を一般的に知られるカルボン酸の活性ィ匕法で活性 化させ、 式 （XXIVa) で表されるィ匕合物と反応させる方法；あるいは、 式 （ XXV I I) で表されるィ匕合物のカルボン酸誘導体を式 （XXIVa) で表され る化合物と反応させる方法等が挙げられる。
ここで、 脱水縮合剤、 カルボン酸の活性化法おょぴカルボン酸誘導体としては、 前記した式 （I l i a) で表される化合物または式 （I I I b) で表される化合 物と式 （I V) で表される化合物との反応において例示したものがそれぞれ用い られる。
前記した式 （XXV I I ) で表されるィ匕合物おょぴ式 （X X I V a ) で表され る化合物は、 市販されているカゝ、 または、 自体公知の方法にしたがって製造する ことができる。
上記した各製造法は、 所望により、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ る。
このような溶媒としては、.例えば、 アルコール系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 炭化水素系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン 系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 二トリル系溶媒などが挙げられる。 これら溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
前記 「アルコール系溶媒」 としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソ プロパノール、 t e r t—プタノールなどが用いられる。
前記 「エーテル系溶媒」 としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン （TH F) 、 1， 4—ジ才キサン、 1， 2—ジメトキシェタンなどが用い られる。
前記 「ハロゲン化炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 四塩ィ匕炭素などが用いられる。
前記 「芳香族系溶媒」 としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピ リジンなどが用いられる。
前記 「炭化水素系溶媒」 としては、 例えば、 へキサン、 ペンタン、 シクロへキ サンなどが用いられる。
前記 「アミド系溶媒」 としては、 例えば、 N， N—ジメチノレホルムアミド （D MF) 、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドンなどが用いられ る。
前記 「ケトン系溶媒」 としては、 例えば、 アセトン、 メチノレエチノレケトンなど が用いられる。 前記 「スルホキシド系溶媒」 としては、 例えば、 ジメチルスルホキシド （DM S O) などが用いられる。
前記 「ュトリル系溶媒」 としては、 例えば、 ァセトニトリル、 プロピオ-トリ ルなどが用いられる。
上記した各製造法において採用される反応温度は、 通常約一 2 0 °Cないし約 1 0 0 °C、 好ましくは 0 °Cないし 8 0 °Cである。 また、 反応時間は、 通常約 0 . 5 時間ないし約 2 4時間である。
上記した各製造法における各反応の条件 （溶媒、 反応温度、 反応時間） は、 反 応の種類によって適宜選択すればよい。 このような条件は、 具体的には、 後述の 参考例おょぴ実施例を参照して適宜決定することができる。
このようにして得られた本発明化合物において、 分子内の官能基は、 自体公知 の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。 こ こで、 化学反応の例としては、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 加水^^ 反応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 ァリールカップリング反応、 脱保護反応 などが挙げられる。
上記製造法において、 原料化合物が置換基としてアミノ基、 カルボキシ基、 ヒ ドロキシ基、 カルボ二ル基を有する:^、 これらの基にペプチド化学などで一般 的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に応じて保 護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 アルキル一力ルポ二 ル基、 — 6アルコキシ一カルポニル基、 ベンゾィル基、 C 7— 1 0ァラルキル一 力ルポニル基 （例、 ベンジルカルボニル） 、 c 7— 1 4ァラルキルォキシ一カルボ
-ル基 （例、 ベンジルォキシカルボエル、 9一フルォレニルメトキシカルボ-ル ) 、 トリチノレ基、 フタロイノレ基、 N, N—ジメチ 7レアミノメチレン基、 置換シリ ル基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t一プチルジメチルシリル、 t e r t—プチルジェチルシリル） 、 C 2— 6ァ ルケニル基 （例、 1—ァリル） などが挙げられる。 これらの基は、 ハロゲン原子、 C i— 6アルコキシ基および-トロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換さ れていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、 例えば、 前記 R 4として例示したものが挙げ られる。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 一 6アルキル基、 フエニル基、 ト リチル基、 C7— 10ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 ホルミル基、 6アルキ ル一カルボニル基、 ベンゾィル基、 C7_10ァラルキル一カルボニル基 （例、 ベ ンジノレカノレポ二ノレ） 、 2—テトラヒドロビラニル基、 2—テトラヒドロフラニノレ 基、 置換シリル （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニル シリル、 t e r t—プチルジメチルシリル、 t e r ΐ—ブチルジェチルシリル) 、 C2_6アルケニル基 （例、 1—ァリル） などが挙げられる。 これらの基は、 ハロ ゲン原子、 じ 6アルキル基、 — 6アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる
1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、 例えば、 環状ァセターノレ （例、 1, 3—ジォ キサン） 、 非環状ァセタール （例、 ジ一 一 6アルキルァセタール） などが挙げ られる。
上記した保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテクティブ グ ノレープス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e Gr o up s i n Or g a n i c Syn t he s i s) J o hn Wi l e y a n d S on s 刊 （1980) に記載の方法などに準じて行うことができる。 具体的には、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ二ノレヒドラジン、 N—メチル ジチォカルパミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パ ラジウム、 トリアルキルシリルハライド (例えば、 トリメチルシリルョージド、 トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、 還元法などが用いられる。 上記製造法において、 原料化合物は塩として用いてもよい。 このような塩とし ては、 前記した本発明化合物の塩と同様のものが挙げられる。 上記製造法により得られた本発明化合物は、 公知の手段、 例えば、 溶媒抽出、 液性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによって単離精製する ことができる。 本発明化合物が、 光学異†生体、 立体異' 体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る^ 81こは、 これらも本発明化合物として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 本発明 化合物に光学異性体が存在する には、 該化合物から分割された光学異性体も 本発明化合物に包含される。
ここで、 光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
本発明化合物は、 結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがある） は、 本発明 ィ匕合物に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化することによって製造すること ができる。
本明細書中、 融点は、 例えば、 微査融点測定器 （ャナコ、 MP— 50 OD型ま たは Bu c h i、 B-545 ) または DSC (示差走査熱量分析） 装置 （SE IKO、 EXSTAR6000) 等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、 融点は、 .測^ β、 測定条件などによって変動する場合がある。 本明 細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、.本明細書に記載の融点と異なる値 を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、 物理化学的性質 （例、 融点、 溶解度、 安定性など） および生 物学的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現など） に優 れ、 医薬として極めて有用である。 実施例
以下に実施例、 製剤例、 実験例をあげて、 本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 - MRスぺクトルは、 内部基準としてテトラメチルシランを用いて、 ブル力 一 AVANCE300 (300MHz)またはパリアンジェミニ 300 (300MHz) で測定し、 全 δ値 を ppmでしめした。 質量分析 (MASS) は、 ウォーターズ （Waters) Micromass ZQ で測定した。 元素分析 (Anal. ) は、 Vario EL (EL- 4)で測定した。 融点 (mp. ) は、 ビュッヒ （Buchi) meltingPointB- 545で測定した。 混合溶媒において示した数 値は、 特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。 ％は、 特に断らない限り重 *%を意味する。 またシリカゲルクロマトグラフィ一における溶出溶媒の比は、 特に断らない限り容量比を示す。 本明細書における室温 （常温） とは約 20°Cか ら約 30°Cをあらわす。
なお、 実施例中の各記号は次の意味を表す。
Me：メチル、 Et：ェチル、 THF:テトラヒドロフラン、 DMS0：ジメチルスルホキシド、 DMF:N，N-ジメチルホルムアミド、 H0Bt : l -ヒドロキシベンズトリァゾール、 WSC: 1-(3-ジメチルァミノプロピル) - 3 -ェチルカルポジィミド、 DPPA: ジフエニルホ スホリルアジド、 s :シングレット、 d:ダブレット、 t :トリプレット、 q:カルテツ ト、 m:マルチプレット、 br:幅広い、 M:分子量ピーク
実施例 1
N - (5-ベンジル- 4-フエュル- 1, 3-チアゾール -2-ィル) -4- (4-エトキシフエニル) - 4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000078_0001
( 1 ) 4- (4-エトキシフ ル) - 4-ォキソブタン酸
Figure imgf000078_0002
フエネトール （7. 33g, 0. 06mol) およぴコハク酸無水物 （7. 21g, 0. 072mol) のジクロロメタン （70mL) 激夜に氷冷下塩化アルミニウム （17. 6g， 0. 132mol) を徐々に加え、 氷冷下 35分攪拌した。 反応液を氷に注いだ後、 濃塩酸 (lOOmL) を加え、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をろ取し、 ジイソプロピル エーテルで洗浄して 4- (4-ェトキシフエュル) -4-ォキソブタン酸 （5. 89g) を得 た。
MASS m/z: 223. 1 (MlT)
( 2 ) 5-ベンジル -4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ァミン
Figure imgf000079_0001
2-プロモ- 1， 3-ジフエニルプロパン- 1-オン （14g) のエタノール (lOOmL) 激夜 に、 チォゥレア （5. 2g) を加え 3時間還流加熱した。 反応液を濃縮した後、 得ら れた残渣に 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加え、 アルカリ性にした後、 酢酸ェチ ルー THFの混合激夜にて抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 5-ベンジル- 4 -フエエル- 1, 3-チアゾール -2-ァミン
(13. 7g) を as晶として得た。
( 3 ) N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1, 3 -チアゾーノ 2-ィル) -4- (4-エトキシフエ 二ル) - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000079_0002
実施例 1 - ( 1 ) で得た 4 - (4 -エトキシフエ二ル)- 4 -ォキソブタン酸 (0. 334g, 1. 5nmol) 、 実施例卜 （2 ) で得た 5-ベンジル- 4-フエニル -1， 3-チアゾール -2- ァミン （0. 20g， 0. 751匪 ol) 、 WSC (0. 237mL, 1.35mmol) および HOBt (0.21g, 1. 35匪 ol) のァセトニトリル溶液を 50。Cにて 15時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチルから再結晶して N- (5 -ペンジノ 4-フエ -ル -1, 3-チアゾール -2-ィル) -4- (4 -ェトキシフエニル) -4-ォキソプタン アミド （22mg) を得た。
¾-NMR (DMSO-dg) δ : 1.35 (3Η, t， J=7.0Hz), 2.76(2H, t, J=6.4Hz), 3.27- 3.34 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 4.22 (2H, s)， 7.03 (2H, d, J=8.7Hz), 7.18 - 7.25 (2H, m)， 7.34 (3H, ddd, J=16.2Hz, 7.3Hz, 7.1Hz), 7.45 (2H, t， J=7.4Hz), 7.62 (2H, d, J=7.2Hz), 7.94 (2H, d, J=8.9Hz), 12.22 (1H, s) MASS m/z: 471.1 (MHO
実施例 2
N - (5-ベンジル- 4 -フェニノレ- 1， 3 -チアゾ一レ- 2 -ィル) - 4-ォキソ- 4-フェ二ルブタ ンアミド
Figure imgf000080_0001
(1) 4, 4-ジメ トキシ- 4-フェ二ルプタン酸カリウム
Figure imgf000080_0002
4-ォキソ - 4-フエニルブタン酸 （1.78g， lOmmol) のオルトギ酸トリメチル （ 15mL) —メタノール (15mL) の混合溶液に濃硫酸をピぺットで 2滴加え、 終夜カロ 熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルで抽出、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液と飽和食 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出 液を減圧濃縮した残渣をメタノール (15mL) に溶解し、 7酸化カリウム （0.66g, lOmmol) を加えて、 24時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣をジイソプロ ピルエーテルと少量のァセトニトリルで洗浄し、 4, 4-ジメトキシ -4-フエニルプ タン酸カリウム （1.49g) を得た。
¾-NMR(DMS0-d6) δ： 1.48 (2Η, ddd, J=8.6Hz, 4.5Hz， 4.4 Hz), 2.01 (2H, ddd, J=8.5Hz, 4.5Hz, 4.3 Hz), 3.04(6H, s)， 7.27-7.38 (5H, m) ( 2 ) N - (5-ベンジル— 4—フエ二ノ 1, 3—チアゾール -2—ィル )—4-ォキソ -4-フエ二 ルプタンアミド
Figure imgf000081_0001
実施例 1- ( 2 ) で得られた 5-ベンジノ 4 -フエニル -1， 3-チアゾール- 2-ァミン (0, 18g, 0. 667腿 ol) 、 実施例 2- ( 1 ) で得られた 4， 4-ジメトキシ- 4 -フエニル プタン酸カリウム （0. 262g, 1腿 ol) 、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル ) カルポジイミド塩酸塩 （0. 256g， 1. 33腿 ol) および HOBt (0. 20g, 1. 33腿 ol) の Ν, Ν-ジメチルホルムアミド （2mL) 溶液を 50°Cにて 12時間攪拌した後、 さら に室温で 2日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣 をアセトン （½L) —水 （2mL) の混合溶液に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (lmL) を加えて 10分間攪拌した。 生成した結晶をろ取し、 水、 アセトンで洗浄して、 N- (5 -べンジノ 4 -フェ -ル- 1， 3 -チアゾ一ル- 2 -ィル) -4-ォキソ- 4 -フエ二ルプタ ンァミド （45mg) を得た。
¾ -腿 (DMS0- ） δ ： 2. 80 (2Η, t， J=6. 1Ηζ)， 3. 31-3. 42 (2¾ m)， 4. 22 (2H, s)， 7. 22 (3H, t, J=7. 3Hz) , 7. 28-7. 40 (3H, m) , 7. 42 - 7. 57 ( H， m)， 7. 63 (3H, d， J=7. 7Hz) , 7. 99 (2H, d， J=7. 5Hz)
実施例 3
N - (5-ベンジル- 4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) -4- (3， 4 -ジェ ,トキシフエ二 ル) -4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000081_0002
( 1 ) 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタン酸
Figure imgf000082_0001
1， 2-ジエトキシベンゼン （15.3g) およぴ無水コハク酸 (11.0g) のジクロロメ タン （70mL) 懸濁液に氷冷下、 塩化アルミニウム （30.6g) を徐々にカ卩え、 0.5 時間撹拌した。 反応液を濃塩酸 (lOOmL) —氷にあけ、 1時間撹拌した後に酢酸 ェチルで抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) - 4 -ォキソプタン酸 （15.3 g) を粗結 晶として得た。
¾- MR (CDC13) δ： 1.47(3H, t， J=6.9Hz), 1.49(3H， t， J=6.9Hz), 2.79 (2H, t， J=6.6Hz)， 3.28 (2H, t， J=6.6Hz), 4.11-4.20 (4H, m), 6.88(2H， d, J=8.4Hz), 7.57 (2H, m)
(2) N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1， 3-チアゾーノ 2-ィル) -4 - (3， 4-ジェトキ、ン フエニル ) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000082_0002
実施例 1- (2) で得られた 5 -べンジル- 4 -フエニル -1, 3-チアゾール- 2 -ァミン (266mg) 、 実施例 3- (1) で得られた 4- (3， 4 -ジエトキシフエ二ル)- 4 -ォキソ プタン酸 （480mg) および HOBt (306mg) のァセトニトリル （20mL) の懸濁液に WSC (0.35niL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却した後、 析出した固体をろ取し N-(5-ベンジル- 4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) - 4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブタンァミド （233mg) を得た。
¾- MR (CDCI3) 8： 1.46 (3H, t, J=7.2Hz), 1.49 (3H, t， J=7.2Hz), 2. 0 (2H, t, J=6.6Hz), 3.15 (2H, t, J=6.6Hz), 4.10-4.17 (4H, m), 4.20 (2H, s)， 6.86(1H， d， J=8.1Hz), 7.19— 7.31 (6H， m)， 7.38 (2H, m), 7.48— 7.60 (4H， m)， 10.72 (1H, br s)
MASS m/z: 515.1 (M) 実施例 4
N - (5 -べンジル -4-フエ二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) - 4 - (4， 5-ジェトキシ- 2-メチ ルフエ二/レ) -4 -ォキソプタンァミド
Figure imgf000083_0001
(1) 4- (4, 5-ジェトキシ- 2-メチルフェ ル) -4 -ォキソブタン酸
Figure imgf000083_0002
3,4-ジエトキシトルエン （11.9g) および無水コハク酸 （7.9g) のジクロロメ タン （40mL) 懸濁液に氷冷下、 塩化ァレミニゥム （22.0g) を徐々に加え、 0.5 時間撹拌した。 反応液を濃塩酸 (lOOmL) —氷にあけ、 1時間撹拌した後に酢酸 ェチルで抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 4- (4， 5 -ジェトキシ- 2 -メチルフェニル) - 4 -ォキソブタン酸 (7.6g) を粗結晶として得た。
¾- MR (CDC13) δ： 1.45(3H, t， J=6.9Hz), 1.47 (3H, t, J=6.9Ife), 2.49(3H, s), 2.77 (2H, t, J=6.6Hz), 3.21 (2H, t, J=6.6Hz), 4.07— 4.17 (4H, m), 6.69(1H, s), 7.32 (1H, s)
(2) N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1, 3-チアゾーノ 2-ィル) -4- (4, 5-ジェトキシ- 2-メチルフェニル) -4 -ォキソブタンァミド
Figure imgf000083_0003
実施例 1- (2) で得られた 5-ベンジル -4-フェエル- 1, 3-チアゾール- 2-ァミン (15g) 、 実施例 4 - (1) で得られた 4- (4， 5-ジエトキシ -2-メチルフエ-ル) - 4- ォキソブタン酸 (27.4g) および HOBt (17.4g) のァセトニトリル （950mL) の懸 濁液に WSC (19.8mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却し た後、 析出した固体をろ取し、 酢酸ェチルから再結晶し、 N- (5-ベンジル- 4-フエ 二ルー 1, 3—チアゾールー 2—ィノレ) -4- (4, 5—ジェトキシー 2 -メチルフェニル)一 4ーォキソ ブタンアミド （10. 7g) を得た。
¾一匿 (CDC13) 6 ： 1.44(3H, t, J=7. 2Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2Hz) , 2.48 (3H, s)， 2. 50 (2H, t, J=6. 3Hz), 3. 15 (2H, t, J=7. 2Hz), 80(2H, q, J=7.2Hz), 4. 16 (2H, q, J=7.2Hz), 4.20 (2H, s), 6. 69 (1H, s)， 7.20-7. 32 (7H, m), 7.41 (2H3 m)， 7. 57 (2H, d， J=6.9Hz), 10.45 (1¾ br s)
Anal. Calcd for C31H32 204S: C, 70.43; H， 6. 10; N， 5. 30. Found: C， 69.93; H， 6. 17； N, 5. 55.
MASS m/z: 529. 1 (MHO
実施例 5
N - (5 -ペンジノ V"4-フエ-ル- 1， 3 -チアゾール -2-ィル) -4- (3-ェトキシフエ二ノレ) - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000084_0001
( 1 ) 4- (3-ェトキシフエニル )- 4-ォキソブタン酸ェチル
Figure imgf000084_0002
1一 (3 -エトキシフエニル)エタノン （13. lg, 0. 0798mol) の THF (lOOmL) 溶液 に窒素気流下、 - 78°Cにて 1. 1M リチウムビス （トリメチルシリル） アミド THF 溶液 (79. 8mL, 0. 08776mol) を滴下した。 同温で 1時間攪拌した後、 プロモ酢酸 ェチルを加え、 冷却パスを外して 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィーにて粗 精製し、 4- (3-エトキシフエ-ル) -4-ォキソブタン酸ェチル (6. lg) を得た。
( 2 ) 4- (3-エトキシフエニル )-4-ォキソプタン酸
Figure imgf000085_0001
実施例 5 - ( 1 ) で得られたェチル 4- (3-エトキシフエニル) -4-ォキソプタン 酸ェチル (6. lg) のエタノーノレ (60mL) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 ( 2½L， 0. 0487 mol) を加え、 12時間攪拌した。 反応液を水で抽出した後ジェチ ルエーテルで洗净した。 抽出液を 1N塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗净、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製した後、 ジイソプロピルエーテルにて再結晶し、 4- (3 -ェトキシフエニル) - 4-ォキソブタン酸 （2· 162g) を結晶として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ ： 1.43 (3Η, t， J=7.0Hz), 2. 80 (2H, t, J=6.6Hz), 3. 30 (2H， t， J=6. 5Hz), 4. 08 (2H， q, J=7. 0Hz), 7. 11 (1H, ddd, J=8.2Hz, 2. 6Hz, 0. 8Hz), 7. 37 (1H, t， J=7. 9Hz), 7. 47 - 7. 57 (2H， m)
MASS m/z: 223. 1 (Mf)
( 3 ) N- (5-ベンジル- 4-フエュル- 1, 3-チアゾール -2-ィル) -4-(3-エトキシフエ ュル) - 4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000085_0002
実施例 1- ( 2 ) で得られた 5 -べンジル- 4-フェニル- 1, 3—チアゾール -2 -ァミン (0.20g, 0. 751醒 ol) 、 実施例 5 - (2) で得られた 4- (3 -エトキシフエ-ル) - 4- ォキソブタン酸 (0. 334g, 1. 502醒 ol) 、 WSC (0. 263mL, 1. 502腿 ol) および HOBt (0.23g， 1.502mmol) のァセトニトリル溶液を 50°Cにて 3時間攪拌した後、 さ らに 1時間力 U熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食: fe で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製、 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶して、 N-(5-ベ ンジ/レ -4-フエニノ 1, 3 -チアゾ一ル- 2-ィル) -4- (3-ェトキシフエ二ル)- 4-ォキソ ブタンァミド （52mg) を得た。 ¾一腿 (DMSO— ） δ： 1.34 (3¾ t, J=6.9Hz), 2.78 (2H, t， J=6.1Hz), 3.33— 3.38 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 4.22 (2H， s), 7.18一 7.25 (4H, m), 7.28 - 7.34 (2H， m), 7.36 - 7.48 (5H, m), 7.54 - 7.65 (3H, m)， 12.24 (1H, s)
MASS m/z: 471.1 (Mtf)
実施例 6
N- (5-ベンジル- 4 -フエ-ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) - 2 - (5， 6-ジメトキシ -1 -ォキ ソ- 2， 3-ジヒドロ- 1H -ィンデン -2 -ィノレ）ァセトアミド
Figure imgf000086_0001
5， 6 -ジメトキシインダン - 1-オン （2.6g， 0.0135mol) を原料として、 実施例 5 と同様の方法で N- (5-ベンジル -4 -フェ二ル- 1， 3 -チアゾール- 2 -ィル) - 2 - (5, 6 -ジ メトキシ- 1 -ォキソ - 2,3-ジヒドロ- 1H -インデン -2-ィル）ァセトアミド （86mg) を 合成した。
¾—腿 (DMS0— ） δ '· 2.65 - 2.80 (2Η, m)， 2.89 - 3.02 (2H, m)， 3.25 (1H， dd J=16.9Hz, 7.6 Hz)， 3.80 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.22 (2H, s)， 7.09 (2H， d, J=7.7 Hz), 7.18― 7.26 (3H， m), 7.28一 7.39 (3H, m)， 7.45 (2H， t, J=7.4 Hz), 7.62 (2H， d， J=7.3 Hz), 12.23 (1H, s).
MASS m/z: 499.0 (MH+)
実施例 7
N— (5-ベンジル- 4-フエ-ル- 1， 3-チアゾール—2—ィル)—4-ォキソ—4— (5, 6, 7， 8 -テト ラヒ ドロナフタレン- 2 -ィノレ)プタンァミ ド
Figure imgf000086_0002
( 1 ) 4-ォキソ- 4- (5, 6， 7， 8 -テトラヒドロナフタレン- 2 -ィル)プタン酸
Figure imgf000087_0001
1, 2， 3，4-テトラヒドロナフタレン （6. 6g)およぴ無水コハク酸 （5. 0g)をジクロ ロメタン（lOOmL)に溶かし、 0°Cで塩化アルミェゥム （7. 33g)を加えた。 室温で 3 時間攪拌した後、 反応液を水にあけて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2N塩酸 と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧乾燥した。 酢 酸工チルから再結晶し 4 -ォキソ - 4- (5， 6, 7， 8-テトラヒドロナフタレン - 2 -ィル） ブタン酸 (6. 02g)を淡黄色結晶として得た。
¾- MR(DMS0-d6) 5： 1. 75-1. 88 (4H, m)， 2. 73- 2. 89 (6H, m) , 3. 28 (2H, t,
J=6. 69Hz) , 7. 09— 7. 19 (1H， m)， 7. 69 (2H, dd, J=4. 24Hz, 2. 35Hz)
( 2 ) N - (5-ベンジノレ- 4-フェュノレ- 1， 3-チアゾール- 2-ィル) -4-ォキソ- 4- (5， 6， 7, 8-テトラヒドロナフタレン -2 -ィル）ブタンァミド
Figure imgf000087_0002
実施例 7- ( 1 ) で得られた 4-ォキソ - 4- (5， 6, 7， 8-テトラヒドロナフタレン - 2 - ィル)ブタン酸 (465mg)、 実施例 1 - （2 ) で得られた 5-ベンジル- 4 -フエ二ル- 1， 3-チアゾー ァミン (266mg)、 H0Bt (270mg)および WSC(354;i L)のァセトニト リル (30mL)溶液を 50°Cで 3日間攪拌した。 析出した結晶をろ取して、 乾燥し、 N - (5-ベンジル- 4 -フエニル- 1, 3 -チアゾ一ル- 2-ィル) - 4 -ォキソ - 4- (5， 6, 7， 8 -テト ラヒドロナフタレン - 2-ィル)ブタンァミド (250mg)を結晶として得た。
¾-NMR(DMS0-d6) δ： 1. 68-1. 82 ( Η, m)， 2. 70-2. 84 (6H, m) , 3. 27-3. 36 (2H, m) , 4. 22 (2H, s)， 7. 16— 7. 50 (9H, m) , 7. 59 - 7. 71 (4H, m)， 12. 23 (1H, s)
実施例 8
4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソ- N- (1， 1，： 3，， 1，， -テルフェニル -5， -ィル） ブタンアミド
Figure imgf000088_0001
(1) ι，ι 3M テルフエ二ル- 5， -力ルポン酸メチル
Figure imgf000088_0002
3， 5-ジブ口モ安息香酸メチル (1.9g)、 フエ二ルポ口ン酸 (1.9g)、 ビス（トリフ ェニノレホスフィン） ジクロロパラジウム（93mg)および炭酸ナトリウム（1.8g)を 1， 2-ジメトキシエタン (20mL)—水 (4mL)の混合溶媒に溶解し、 窒素雰囲気下 70°C で 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 1N塩酸、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒： n- へキサン一酢酸ェチル （4 : 1) ]で精製後、 酢酸ェチル一n-へキサン （3 : 1) で 再結晶し、 1， 1'：3',1" -テルフエ ル- 5， -カルボン酸メチル (0· 8g)を白色結晶と して得た。
¾- MR(CDCl3) δ： 3.98 (3Η, s)， 7· 37— 7.52 (6H， m)， 7.68 (4H, d， J=7.3Hz), 8.00 (1H, s), 8.26 (2H, d, J=l.7Hz)
MASS m/z: 289.04(MT)
(2) 1,1，：3，， 1，，-テルフエニル- 5， -カルボン酸
Figure imgf000088_0003
実施例 8- ( 1 ) で得られた 1, ： 3'， ， -テルフェ二ル- 5， -カルボン酸メチル (2. lg)をメタノール (20mL) -THF (20mL)の混合溶媒に溶解し、 2 水酸化ナトリウ ム水灘 (7mL)を加えた。 室温で 65時間攪拌後、 減圧下濃縮した。 残渣に 1N塩 酸を加え、 pHを 5に調節した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 酢酸ェチルー n -へキサン （3 : 1) で再結晶し、 1，1，：3'，1，'-テルフエニノ 5，-カルボン酸 (1.7g)を白色結晶として得た。
¾-賺 (CDC13) δ： 7.41-7.48 (2Η, m)， 7.49-7.56 (4H, m) , 7.78—7.85 (4Η, m)， 8.13- 8.19 (3H, m)
MASS m/z: 275.03 (ΜΓ)
(3) (1, 1'：3',1" -テルフエ- 7 5， -ィル)カルパミン酸 tert-ブチル
Figure imgf000089_0001
実施例 8- (2) で得られた 1，1，：3，， Γ，-テルフエニル- 5，-カルボン酸 （1.8g ) およぴトリエチルァミン（1.2mL)のトルエン（50mL)溶液に DPPA(1.7mL)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 その後、 反応溶液に tert-ブタノール (2.5mL)を加えて、 60。Cで 15時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一[展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (4 : 1) ]で精製した。 酢酸ェチル一 n-へキサン （3 : 1) で再結晶し、 （1，1，：3，， 1，，-テルフエニル- 5 ィル)カルパミ ン酸 tert -プチル (0.7g)を白色結晶として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 1.51-1.58 (9Η, m)， 6.62 (1H, s)， 7.33-7.49 (7H, m)， 7.57— 7.66 (6¾ m)
(4) 1, :3，， 1，，-テノレフエ二/レ- 5， -ァミン
Figure imgf000089_0002
実施例 8- (3) で得られた（1，1，：3，， ，-テルフエ二ノ 5，-ィル)カルパミン 酸 tert -プチル (0.7g)のジク口ロメタン (50mL)溶液にトリフルォロ酢酸（1.5mL) を加え、 室温で 7時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水灘と水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 ？咸圧下濃縮した。 酢酸ェチル一n-へキサン （3 : 1) で再結晶し、
1, 1，： 3，， 1，， -テルフエ-ノ 5， -ァミン (0.3g)を白色結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) δ： 2.72 (2Η, s)， 6.90(2H， d, J=1.5Hz), 7.21 (1H, t, J=1.5Hz),
7.31-7.39 (2H, m)， 7.40-7.47 ( H, m)， 7.58— 7.65 (4H， m)
MASS m/z: 246.03 (MT)
(5) 4- (3， 4-ジエトキシフエニル) -4 -ォキソブタン酸ェチル
Figure imgf000090_0001
1， 2 -ジェトキシべンゼン (20.0g)およぴェチルスクシェルク口ライド (18. OmL) のジクロロメタン (200mL)溶液に、 氷冷下で塩化アルミニウム（33.6g)をゆつくり 加え、 45分攪拌した。 反応液を氷水にあけ濃塩酸 (lOOmL)をカロえた後、 クロロホ ルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒： n-へキサン ェチル （4 : 1) ]で精製した後、 酢酸ェチル一n-へキサン （1 : 3) で再結 晶し、 4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) -4 -ォキソプタン酸ェチル (24.2g)を白色結 晶として得た。
—腿 (CDC13) δ： 1.27(3H, t, J=7.2Hz), 1.47(3H, t, 1=7.1Hz), 1·49(3Η， t，
J=7.2Hz), 2.74 (2H, t, J=6.7Hz), 3.27 (2H, t， J=6.7Hz), 4.11-4.21 (6H, m)，
6.88 (1H, d， J=8.5Hz), 7.53 (1H, d, J=2.1Hz), 7.59 (1H, dd， J=8.4Hz, 2.0Hz)
MASS m/z: 316.99(MNa+)
(6) 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -4, 4 -ジメトキシブタン酸メチル
一 O 0—
0 J 0
実施例 8- (5) で得られた 4- (3， 4 -ジェトキシフエ -ル) -4-ォキソプタン酸ェ チル (24.2g)のメタノール (250mL)溶液に、 オルトギ酸メチル (45mL)および濃硫酸 (O.lmL)を加え、 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム (5.0g)を加 え、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食墙冰で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒 を留去し、 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4, 4-ジメトキシプタン酸メチル (27.6g) を得た。
-腿 (CDC13) δ： 1.45(6H, t, J=7.0Hz), 1.99-2.10 (2H, m)， 2.13-2.24 (2H, m), 3.15 (6H, s)， 3.57 (3H, s)， 4.05-4.16 (4H, m)， 6.80— 6.90 (1H， m)， 6.92- 6.99 (2H, m)
(7) 4- (3, 4-ジェトキシフエ -ル) -4, 4-ジメトキシプタン酸カリウム
Figure imgf000091_0001
実施例 8 - (6) で得られた 4 - (3， 4-ジエトキシフエニル) - 4， 4 -ジメトキシブタ ン酸メチル (27.0g)のメタノール (150mL)激夜に水酸化力リウム（4.6g)を加え、 30 °Cで 18時間攪拌した。 減圧下濃縮した後、 残渣をジェチルエーテル (300mL)にあ け、 室温で 30分間攪拌した。 得られた白色結晶を濾過により集め、 4-(3，4-ジェ トキシフエ-ル)- 4, 4-ジメトキシブタン酸カリゥム（10.6g)を得た。
¾- MR(DMS06) δ： 1.31 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.32(3H, t， J=6.8Hz), 1.35-1.43 (2¾ m)， 1.87-1.97 (2H, m)， 2.97-3.05 (6H, m)， 3.94-4.05 (4H, m), 6.82-6.92 (3H, m)
(8) 4- (3,4-ジェトキシフエ二ル)- 4-ォキソ - N- (1, 1，：3，， ， -テルフエ二ル- 5' -ィル)ブタンアミド
Figure imgf000091_0002
実施例 8- (7) で得られた 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -4, 4-ジメトキシブタ ン酸カリウム（14½g)、 実施例 8- (4) で得られた 1, 1，： 3，， 1，， -テルフェ二ル- 5， -ァミン（lOOmg)、 1 -ェチル- 3- (3 -ジメチルァミノプロピル)カルポジィミド塩 酸塩 (118mg)、 HOBt (9½g)、 およびトリェチルァミン（144 /z L)のジメチルホルム アミド (lOmL)溶液を 60°Cで 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェ チルに溶かし、 6N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー [展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9： 1) ]で精製した後、 酢酸 ェチル一n-へキサン （3 : 1) で再結晶し、 4- (3, 4-ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキ ソ -N- (1， Γ :3，，1，，-テルフェニノ 5，-ィル)ブタンァミド（116mg)を白色結晶とし て得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 1.47(6H, dt,
Figure imgf000092_0001
7.0Hz), 2.85 (2H, t， J=6.3 Hz),
3.45 (2H, t， J=6.3 Hz), 4.09-4.20 (4H, m)， 6.88 (1H, d， J=8.5Hz), 7.33-
7.47 (6H, m)， 7.51-7.58 (2H, m), 7.60- 7.66 (5H， m), 7.77 (2H, d, J=1.3Hz),
7.98 (1H, s)
MASS m/z: 494.08(MH+)
実施例 9
3 - (5- { [4- (3, 4 -ジェトキシフエ -ル) - 4 -ォキソブタノィル]アミノ }ビフエ二ル- 2-ィル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000092_0002
( 1 ) (2E) -3- (5-二トロビフエニル- 2-ィル）アタリル酸ェチル
Figure imgf000092_0003
ジェチルホスホノ酢酸ェチル (1.41g) の DMF (20mL) 溶液に氷冷下、 7素化 ナトリウム （60%、 油性： 0.28g) を加え 0.5時間撹拌した後、 4-二トロ- 2-フエ ュルベンズアルデヒド （1.3g) を加え、 氷冷下 0.5時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮し、 （2E) -3- (5—二トロビフエニル -2-ィル)アクリル酸ェチル (2.0g) を 粗結晶として得た。 このものは精製することなく次の工程に用いた。 ¾-NMR (CDCI3) 6： 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 6.50 (1H, d J=15.9Hz), 7.33 (2H, m)， 7.47(3H, m), 7.68 (1H, d, J=15.9Hz), 8.82 (1H, d, 】=8.4 Hz), 8.22 (2H, m)
(2) 3- (5—ァミノビフエ二/レ- 2-ィル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000093_0001
実施例 9 - （ 1 ) で得られた (2E) - 3— (5-ュト口ビフエ-ル- 2-ィル)ァクリル酸 ェチル (2.0g) のエタノール (50mL) -THF (30mL) の混合溶液に 10%パラジゥ ムー炭素 （0.3g) を加え、 水素雰囲気下一晩撹拌した。 反応液をセライトでろ過 した後、 ろ液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （2 ： 1) ]にて精製し、 3-(5 -アミノビフエ- ル- 2 -ィル)プロパン酸ェチル (1.4g) を油状物として得た。
-腿 (CDC13) δ ： 1.18 (3Η, t， J=7.0Hz), 2.34 (2H, t, J=8.6Hz), 2.81 (2H, t， J=8.6Hz), 3.61 (2H, br s)， 4.04(2H, q, J=7.0 Hz), 6.55 (1H, d， J=2.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.0 Hz, J=2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.26— 7.40 (5H, m) (3) 3-(5-{[4 - (3,4-ジェトキシフェニル)-4-ォキソプタノィル]ァミノ}ビフェ 二ノレ- 2-ィル）プロパン酸ェチル
Figure imgf000093_0002
実施例 9- (2) で得られた 3-(5-ァミノビフエ二ル- 2 -ィル)プロパン酸工チル (500mg) 、 4 - (3, 4 -ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキソプタン酸 (643mg, 1，2 -ジェ トキシベンゼンを原料として、 実施例 1- (1) と同様の方法により合成） およ ぴ HOBt (426mg) のァセトュトリル (5mL) の懸濁液に WSC (0.49mL) を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去し、 3- (5 - {[4- (3， 4 -ジエトキシフエニル )- 4-ォキソプタノィル] ァミノ）ビフエ二/ V~2 -ィル)プロパン酸ェチル (730mg) を結晶として得た。 ¾-NMR (CDC13) δ： 1.18 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.48 (6H, m)， 2.36 (2H, t,
J=8.0Hz), 2.77 (2H, t， J=6.2Hz), 2.88 (2H, t， J=8.2Hz), 3.40 (2H, t,
J=6.2Hz), 4.04 (2H, q, J=7.4Hz), 4.15 (4H, m), 6.87 (1H, d， J=6.4Hz)， 7.20— 7.40(8H, m), 7.50-7.79 (2H, m)， 7.79 (1H, br s)
実施例 10
3 - (5 - {[4 - (3, 4 -ジェトキシフエニル) - 4 -ォキソブタノィル]ァミノ）ビフエニノ!^ 2-ィル)プロパン酸
Figure imgf000094_0001
実施例 9- (3) で得られた 3 - (5- { [4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブ タノィル]アミノ}ビフエ-ル- 2-ィル）プロパン酸ェチル （0.66g) の THF (30mL ) —メタノール (lOmL) の混合激夜に IN水酸化ナトリウム水激夜 (lOmL) を加 え一晩撹拌した。 溶媒を減圧下留去した後、 希塩酸を加え酸性にした後、 酢酸ェ チノレにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 3- (5- {[4- (3， 4 -ジェトキシフエ-ル) -4-ォキソブタノィル]アミノ}ビフエ二 ル- 2 -ィル)プロパン酸 （0.55 g) を粗結晶として得た。
¾-腿 (CDC13) δ ·· 1.47(6H, m), 2.39 (2H, t, J=7.2Hz), 2.78 (2H, t,
J=6.3Hz), 2.88 (2H, t, J=7.2Hz), 3.40 (2H, t， J=6.3Hz), 4.13 (4H, m)， 6.87 (1H, d, J=8.7Hz), 7.20— 7.40 (7H， m), 7.52(2H5 m)， 7.60(1H， m)， 7.97 (1¾ br s)
実施例 1 1
4- (3, 4-ジェトキシフエュル) -N- (4， 6-ジフエニルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソブ タンアミド
Figure imgf000095_0001
実施例 8- ( 7 ) で得られた 4 - (3， 4-ジェトキシフエニル) - 4, 4-ジメトキシプタ ン酸カリウム（0. 35g)、 2, 4， 6 -トリクロ口べンゾイルク口リド （0. 27g)およびト リェチルァミン （0. llg)を THF (5ML)に溶解し、 4時間攪拌した。 反応液に 4， 6- ジフエ二ノレピリジン - 2 -ァミン（0. 25 g, Chem Ber, 1961, 94, 698 - 704に記載さ れた方法により合成）を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 ¾τ で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧乾燥した。 酢酸ェチルージェチルエーテルで再結晶して 4- (3, 4 - ジェトキシフエ二ル)- Ν- (4, 6-ジフエ-ルビリジン- 2-ィル) -4-ォキソブタンァミ ド (0. 33g)を無色結晶として得た。
¾-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 30-1. 1 (6Η, m) , 2. 85 (2H, t， J=6. 12 Hz) , 3. 28- 3. 37 (2H, m)， 4. 03-4. 17 (4H, m) , 7. 08 (1H, d, J=8. 48Hz) , 7. 43-7. 58 (7H, m) , 7. 67 (1H, dd, J=8. 48Hz, 2. 07Hz) , 7. 79— 7. 85 (2H， m) , 7. 93 (1H, d， J=1. 32Hz) , 8. 18-8. 24 (2¾ m) , 8. 34 (1H, s)， 10. 71 (1H, s)
実施例 1 2
4 - (3， 4-ジェトキシフエ二ル)- N- (2， 6-ジフェ^ルピリジン- 4-ィル) -4-ォキソプ タンアミ.ド
Figure imgf000095_0002
( 1 ) (2, 6-ジフエニルピリジン- 4-ィル)カルパミン酸 2- (トリメチルシリル)ェ チル
Figure imgf000096_0001
2, 6 -ジフエ二ルイソュコチン酸 (400mg)の THF(10. OmL)激夜に、 トリェチルァ ミン (0. 52mL)およぴ DPPA (0. 80½L)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 さらに、 反 応液を 1時間加熱還流後、 2- (トリメチルシリル)ェタノール (0. 535mL)を加え、 さらに、 2時間カロ熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水激夜、 飽和食; ¾で洗い、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル（4 ： 1 1 ： 9 ) ]で精製し、 （2，6-ジフ ェニルピリジン - 4 -ィル)カルパミン酸 2- (トリメチルシリル)ェチル（115. Omg)を 無色液体として得た。
-腿 (CDC13) δ： 0. 09 (9H， s)， 1. 10 (2H, t, J=8. 7Hz) , 4. 33 (2H, t, J=8. 7Hz) ; 7. 28-7. 51 (10H, m)， 7. 77 (1H, s) , 8. 12 (1H, s) , 8. 15 (1H, s)
MASS m/z : 391. 0 (MHO
( 2 ) 2, 6-ジフェニルピリジン- 4-ァミン
Figure imgf000096_0002
実施例 12- ( 1 ) で得られた (2， 6-ジフエ二ルビリジン- 4-ィル)カルパミン酸 2- (トリメチルシリル）ェチル (71. lmg)の THF(5. OmL)—水 (0. 18mL)激夜に 1Mテト ラプチルァンモ -ゥムフルオラィドー THF溶液 (0. 364mL)加え、 室温で 3時間攪 拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食; で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキ サン一酢酸ェチル（9 ： 1→1 ： 1)]で精製し、 2， 6-ジフエ-ルビリジン - 4 -アミ ン (30.3mg)を無色固体として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 4.22 (2Η, br s)， 6.97 (2H, s), 7.37-7.49 (6H, m)， 8.06- 8.10 (4H, m)
MASS m/z: 247.0(ΜΓ)
(3) 4- (3， 4-ジェトキシフエュル) -N- (2， 6-ジフエニルピリジン- 4-ィル) -4-ォ キソプタンアミド
Figure imgf000097_0001
実施例 8- (7) で得られた 4-(3, 4 -ジェトキシフエニル) - 4, 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム（41, lmg)の THF (5. OmL)懸濁液にトリェチルァミン（36 μ L)および 2， 4， 6-トリクロ口べンゾイルク口ライド (38.4/iL)を加え、 室温で 4時間攪拌し た。 反応液に、 実施例 12 - (2) で得られた 2， 6 -ジフエニルピリジン - 4-ァミン (30.3mg)の THF(5.0mL)を加え、 3日間加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和贪塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去 ύた。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [展開溶媒: η-へキサン一酢酸ェチル（9 ： 1→1 ： 4 )]で精製し、 白色結晶を得た。 これをジクロロメタン (5mL)に溶解し、 トリフル ォロ酢酸 (lmL)を加え、 5分室温で放置後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル（4 ： 1→1 ： 4)] で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン （1 ： 2) で再結晶し、 4- (3， 4-ジエトキシ フェニル) -N- (2， 6-ジフェニルピリジン - 4 -ィル) -4 -ォキソプタンァミド（10.3mg) を白色結晶として得た。 ¾一腿 (CDC13) δ : 1.49(6H, q, J=6.8Hz), 2.87 (2H, t, J=5.4flz), 3. 7 (2H, t, J=5.4Hz), 4.16 (6H, t, J=6.8Hz), 6.90 (1H, d， J=7.2Hz), 7.42 - 7.65 (8H, m), 7.92 (2H, s)， 8.15 (4H, d， J=7.2Hz), 8.18 (1H, br s)
MASS m/z: 495.1 (Mlf)
実施例 1 3
4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -N- (3, 5-ジフエニルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソプ タンアミド
Figure imgf000098_0001
(1) 3， 5-ジフ ニルピリジン- 2-ァミン
Figure imgf000098_0002
2 -ァミノ- 3， 5 -ジブロモピリジン （2.0g) およびフエ-ルポロン酸 （2.0g) の メタノール （15mL) 斜夜に炭酸ナトリウム水溜夜 （15g :水 30mL) 、 トルエン （ 70mL) およびビス（トリフエニルホスフィン）ジクロロパラジウム （0.28g) を加 え、 窒素雰囲気下 3 Θ間還流加熱した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （2 : 1) ]にて精製し、 3,5-ジフエニルピリ ジン - 2 -ァミンを結晶として得た （1.4g) 。
¾- MR (CDC13) δ： 4.64 (2Η, br s), 7· 30— 7.58 (10H, m)， 7.62 (1H, d，
J=2.4Hz), 8.33 (1H, d, J=2.4Hz)
(2) 4-(3， 4-ジェトキシフエ二ル)- N- (3， 5-ジフエ二ルビリジン- 2-ィル) -4 -ォ キソプタンアミド
Figure imgf000099_0001
実施例 8- (7) で得られた 4- (3, 4 -ジェトキシフェ -ル) -4, 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム （350mg) および 2, 4，6-トリクロ口べンゾイルクロリド （0.17mL) の THF (5mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.28mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に実施例 13- (1) で得られた 3， 5-ジフエエルピリジン- 2-ァミン (240mg) を加え、 50°Cで 2日間カロ熱した。 反応液に希塩酸を加え 1時間撹拌し た後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒 ：へキサン一酢酸ェチル （1： 1) ：]にて精製し、 4- (3，4-ジェトキシフエ二ル) - N- (3， 5-ジフェニルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソブタンアミド （44mg) を結晶とし て得た。
¾ー靈 (CDC13) δ： 1.48(6H, m), '2.99(2¾ m), 3.41 (2Η, m)， 4.14 (4H, m), 6.88 (1H, d, J=8.7Hz), 7.40 - 7· 60 (13H, m), 7.81 (1H, m), 8.65 (1H, br s) 実施例 14
4- (3, 4-ジェトキシフエ二ル)- N- (2， 6-ジフエ二ルビリミジン- 4-ィル) -4-ォキソ ブタンアミ ド
Figure imgf000099_0002
(1) 2， 6 -ジフ ルビリミジン - 4-カルボン酸メチル
Figure imgf000099_0003
2, 6-ジプロモピリミジン- 4-カルボン酸メチル (2.0g)、 フエ二ルポ口ン酸
(5.9g)および [1， 1， -ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジゥ ム（400mg)の 1， 2 -ジメトキシェタン (20mL)激夜に、 2M炭酸力リゥム水溶液 (2½L) を加えて窒素雰囲気下 80°Cで 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水赚、 飽和食: feで洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー [展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル （4 : 1) ]で精製した。 酢酸ェチル — n-へキサン （3 : 1) で再转晶し、 2,6-ジフエ-ルビリミジン- 4 -カルボン酸メ チル （0.5g)を白色結晶として得た。
¾-靈 (CDC13) δ： 4.09(3H, s), 7.51-7.60 (6H, m), 8.27-8.35 (3H， m),
8.65 (2H, dd, J=6.7Hz, 2.9Hz)
MASS m/z: 291.01 (MH+) '
(2) 2, 6 -ジフェニルピリミジン -4 -カルボン酸
Figure imgf000100_0001
実施例 14- ( 1 ) で得られた 2， 6-ジフエ二ルビリミジン - 4 -力ルボン酸メチル (0.5g)をメタノール (5mL) -THF(5mL)の混合溶媒に溶解し、 2N水酸化ナトリウム 水激夜 (9mL)を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 減圧下濃縮した。 残渣に 1N塩酸を 加えて pHを 5に調節した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 酢酸ェチル一n-へキサ ン （3： 1) で再結晶し、 2， 6-ジフエ二ルビリミジン - 4 -力ルポン酸 (0.4g)を白色 結晶として得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 7.53-7.63 (6Η, m)， 8.29-8.37 (2H， m)， 8.44(1H, s), 8.54- 8.62(2H, m)
MASS m/z: 277.01 (Mif)
(3) (2, 6-ジフエニルピリミジン- 4-ィル）カルパミン酸 tert-プチル
Figure imgf000101_0001
実施例 14- (2) で得られた 2， 6 -ジブェニルピリミジン- 4-カルボン酸 (0.4g) およびトリェチルァミン (0.3mL)のトルエン（lOmL)溶液に DPPA (0. mL)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 その後、 反応溶液に tert-ブタノール (l.OmL)を加えて 50°Cで 18時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 シリカゲル力ラムクロマト グラフィー [展開溶媒： n -へキサン一酢酸ェチル (4： 1) ]で精製した。 酢酸ェチ ルー n-へキサン （3 : 1) で再結晶し、 （2， 6-ジフエ-ルビリミジン- 4-ィル)カル パミン酸 tert -プチル (0.5g)を白色結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.53— 1.60 (9 m)， 7.43-7.59 (6H, m)， 8.23-8.34(3¾ m)， 8.51 (2H, dd, J=6.8Hz, 3.0Hz)
MASS m/z: 348.05(MH+)
(4) 2， 6-ジフェニルピリミジン- 4-ァミン
Figure imgf000101_0002
実施例 14- (3) で得られた （2,6-ジフエニルピリミジン - 4 -ィル)カルパミン 酸 tert-プチル (0.5g)のジク口ロメタン (50mL)溶液にトリフルォロ酢酸 (3. lmL) を加え、 室温で 25時間攪拌した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣を酢酸ェチル に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水謙と水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下濃縮した後、 酢酸ェチルー n-へキサン （4 : 1) で再結晶し、 2， 6 -ジフエニルピリミジン - 4-ァミン （0.3g)を白色結晶として得た。
¾-賺 (CDC13) δ： 7.01 (1H, s〉， 7.52-7.64 (6H, m)， 8.15(2H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 8.41-8.47 (2H, m) MASS m/z: 248.04 (MH
(5) 4-(3, 4-ジエトキシフエ二ル)- N- (2， 6-ジフエ-ルピリミジン- 4-ィル )-4- ォキソブタンアミド
Figure imgf000102_0001
実施例 8- (7) で得られた 4 - (3, 4 -ジェトキシフエニル) -4， 4 -ジメトキシブタ ン酸カリウム（343mg)およびトリェチルァミン（150 μ L)の THF (2mL)溶液に、 2, 4, 6 -トリクロ口べンゾイルクロリド（150 /iL)を加えて室温で 96時間攪拌した , 反応液に実施例 14- (4) で得られた 2， 6-ジフエ二ルビリミジン- 4 -ァミン (120mg)を加えて、 70°Cで 18時間攪拌した。
溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 6N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃 縮した後、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒： n-へキサン一酢酸 ェチル (9： 1) ：]で精製し、 酢酸 チル一n-へキサン （3： 1) で再結晶し、 4 - (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- N- (2,6-ジフエ二ルピリミジン- 4-ィル) -4-ォキソプ タンアミド（12mg)を白色結晶として得た。
¾一腿 (CDC13) δ： 1.47 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.50(3H, t, J=7.0Hz), 2.93 (2 ft t, J=6.2 Hz), 3.45 (2 H， t, J=6.2 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0Hz), 6.90 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 - 7.54 (6H， m), 7.57 (1H, d， J=2.1Hz), 7.64 (1H, dd， J=8. Hz, 2.0Hz), 8.21-8.28 (2H, m), 8.39 (1H, s)， 8.50-8.57 (3H, m)
MASS m/z: 496.05 ( Η")
実施例 1 5
4- (3,4-ジエトキシフエ-ル) - N-{4- [4 -(メトキシメ トキシ）フエニル]キノリン - 2 -ィル} -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000103_0001
( 1 ) [4 -（メトキシメ トキシ）フエ-ル] (2 --ト口フエニル）メタノール
Figure imgf000103_0002
1 -ブロモ -4 -（メトキシメトキシ)ベンゼン (llg)を THF (60ml)に溶かし、 マグ ネシゥム （1. 6g)を加えた。 反応液を- 78°Cに冷却した後、 2-ニトロべンズアルデ ヒド （6.4g)を加え 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食: fe で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧乾燥し、 [4- (メトキシメトキシ）フエニル] (2-二トロフエニル）メタノール (4.9g)を黄色 結晶として得た。 本化合物は精製することなく次の反応に用いた。
( 2 ) [4 -（メトキシメトキシ）フエュル] (2-二ト口フエ-ル）メタノン
Figure imgf000103_0003
実施例 15- ( 1 ) で得られた [4- (メトキシメトキシ）フエニル] (2 -二トロフエ ニル）メタノール （4. 9g)をジクロロメタン (400ml)に溶解し、 二酸化マンガン . (17. 7g)を加え一晩攪拌した。 二酸化マンガンをろ過し.て除去し、 減圧乾燥した。 酢酸ェチルージイソプロピルエーテルで再結晶し、 [4- (メトキシメトキシ）フェ ニル] (2-二トロフエニル）メタノン (3. 66g)を得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 3.48 (3H s), 5.23 (2H, s) , 7. 01 - 7. 11 (2H， m)， 7.47 (1H, dd， J=7.44Hz, 1. 41Hz), 7. 61-7. 82 (4H, m), 8. 23 (1H, dd， J=8. 19Hz, 1. 04Hz) (2 -ァミノフエ-ル） [4 - (メトキシメ トキシ）フ
Figure imgf000104_0001
実施例 15- ( 2 ) で得られた [4- (メトキシメトキシ）フエ-ル] (2 -二トロフエ ニル)メタノン (3. 66g)を酢酸ェチル (30mL)に溶解し、 パラジウム一炭素 (1. 0g)を 加え、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 パラジウム一炭素をろ過して除去し、 減圧 乾燥した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒： n-へキサン一酢酸 ェチル （4 : 1) ]で精製して (2-ァミノフエニル） [4 -（メトキシメトキシ）フエニル ]メタノン (2. 8g)を黄色油状物として得た。
¾—腿 (CDC13) δ ： 3. 51 (3Η, s)， 5. 25 (2H, s)， 5. 89 (2H, s)， 6. 58-6. 66 (1H, m)， 6. 73 (1H, dd， J=8. 29Hz, 0. 75Hz) , 7. 04 - 7. 13 (2H， m) , 7. 23-7. 33 (1H, m) 7. 47 (1H, dd, J=8. 10Hz, 1. 51Hz)， 7. 61-7. 71 (2H, m)
( 4 ) 4- [4 - (メトキシメトキシ）フエ-ル]キノリン - 2 -ァミン
Figure imgf000104_0002
実施例 15- ( 3 ) で得られた (2 -ァミノフエニル） [4 -（メ トキシメトキシ）フエ -ル]メタノン (2. 8g；)、 ァセトュトリノレ (1. 34g)およぴ水素化ナトリウム（0. 65g) をピリジン (20mL)に溶解し、 一晚還流した。 反応液に水をカロえ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧乾燥した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチル]で精 製して 4- [4- (メトキシメトキシ）フエ-ル]キノリン- 2-ァミン (1. 84g)を褐色の 結晶として得た。 Ή—腿 (CDC13) δ： 3.54 (3Η, s)， 4.75 (2H, s)， 5.26 (2H, s), 6.65 (1H, s)
7.14 - 7.25(3H, m), 7.38— 7.45 (2H, m)， 7.52-7.60 (1H, m), 7.68 - 7.76 (2H， m) (5) 4 - (3， 4-ジエトキシフエニル) -N-{4 - [4 -（メトキシメトキシ）フエニル]キノ リン -2-ィル} - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000105_0001
実施例 15- (4) で得られた 4 - [4- (メ トキシメトキシ）フエニル]キノリン - 2- ァミン（1.84g)、 4- (3，4-ジエトキシフエ二ル)- 4 -ォキソブタン酸 (3.5g)、 WSC(2.99g)および H0Bt(3. Olg)をァセトニトリル (35mL)に溶解し、 50。Cでー晚攪 拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 ジェチルエーテル一ジイソプロピルエーテルで再結晶して 4- (3， 4-ジェトキ シフエ-ル)- N- {4 - [4- (メトキシメトキシ）フエニル]キノリン- 2-ィル } - 4-ォキソ プタンァミド (2.8g)を淡褐色結晶として得た。
¾-腿 (DMSO-de) 6： 1.34 (6Η, m), 2.84 (2H, t， J=6.22Hz), 3.27-3.34 (2H, m)， 3.42(3H, s)， 4.01-4.18 (4H, m)， 5.29 (2H, s)， 7.06 (1H, d, J=8.67Hz)， 7.16 - 7.26 (2H， m), 7.42 ― 7.52 ( ¾ m)， 7.61 ― 7.92 ( H, m)， 8.22 (1H， s), 10.98 (1H, s)
実施例 1 6
4 - (3， 4-ジエトキシフエ-ル)- N- (2， 4-ジフエニル- 1， 3-チアゾール -5-ィル) -4 -ォ キソブタンアミド
Figure imgf000105_0002
(1) 2， 4-ジフエニル- 1, 3-チアゾール -5-ァミン
Figure imgf000106_0001
Tetrahedron, 58, 2002, 8581-8590の方法に従つて合成した 2， 4-ジフェ二ル- 1,3 -チアゾール -5-カルボン酸 （2.0 g) のトルエン （40 mL) 激夜にトリェチル ァミン （1.3 mL) および DPPA (1.8 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 tert-ブタノール （3.0 mL) を加え、 90°Cでー晚加熱した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢 酸ェチル （4 : 1) ]にて精製し、 （2， 4-ジフエニル -1， 3-チアゾール -5-ィル)カル バミン酸 tert -プチルを結晶として得た （1.7 g) 。 このものにトリフルォロ酢 酸 （5 mL) を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた結晶をろ過して除いた 後、 ろ液を濃縮し 2， 4-ジフエ- Λ ， 3-チアゾール -5-ァミンを油状物として得 た （0.56 g) 。 このものは精製することなく次の工程に用いた。
¾一腿 (CDC13) δ ·· 7.20-7.49 (6Η, m), 7.79 (2H, d， J=7.2Hz), 7.87 (2H, d, J=7.2Hz)
MASS m/z: 253.0
(2) 4- (3, 4-ジェトキシフエ -ル) -N- (2, 4-ジフェニル- 1, 3-チアゾール -5-ィル )-4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000106_0002
実施例 8- (7) で得られた 4 - (3， 4 -ジェトキシフエニル) -4, 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム （350mg) および 2， 4， 6—トリクロ口べンゾイルクロリド （0.17mL) の THF (5mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.28mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に、 実施例 16- (1) で得られた 2， 4-ジフエ-ル- 1， 3 -チアゾール- 5-ァミン （240mg) を加え、 50°Cで 2日間加熱した。 反応液に希塩酸を加え 1時 間撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- (3, 4-ジェトキシフエ -ル) - N- (2， 4-ジフェ二ル- 1, 3 -チアゾー/ 5 -ィル) -4 -ォキソブタンアミド （125mg) を結晶として得た。 ¾ -腿 (CDC13) δ： 1.46 (6Η, m), 2.83 (2H, t， J=6.3Hz), 3. 3 (2H, t， J=6.3 Hz), 4.18 (4H, m), 6.89 (1H, d， J=8.2Hz), 7.44( H, m)， 7.56 (4H, m)， 7.75(2H, m)， 7.96 (2H, m), 8.68 (1H， br s)
Anal. Calcd for C^N^S - 0.2¾0： C， 69.08; H， 5.68； N， 5.56. Found: C， 68.82； H, 5.70； N, 5.36.
mp. 139-140°C
実施例 1 7
N- (5-ベンジノ 4-フエニル- 2-チェ二ル)- 4- (3， 4-ジェトキシスェニル )-4-ォキソ ブタンアミド
Figure imgf000107_0001
( 1 ) 2 -ァミノ -5-ベンジル- 4 -フェ二ルチオフェン -3-力ルポン酸ェチル
Figure imgf000107_0002
1， 3-ジフエニルアセトン （5.77g) およぴシァノ酢酸ェチル (2.9mL) のトルェ ン （6mL) 溶液に酢酸アンモニゥム （0.42g) および酢酸 (1.26mL) を加えてディ ーンスタークを用いて水を脔去しながら一晩還流加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をェタノ ール （lOOmL) に溶解した後、 硫黄 (0.9g) およぴジイソプロピルエーテル （½L ) を加え、 ー晚 70°Cで加熱した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸
ェチル （7 : 1) ]にて精製し 2 -アミノ- 5-ベンジル- 4-フエ二ルチオフェン - 3 - カルボン酸ェチルを結晶として得た (6.9g) 。
¾-賺 (CDC13) 6： 0.79 (3Η, t， J=6.9Hz), 3.73 (2H, s)， 3.91 (2H, q,
J=6.9Hz), 5.98 (2H, br s), 7.12 (2H, d, J=6.6Hz), 7.14-7.34 (9H, m)
( 2 ) 5-べンジノ V~4—フェ二ルチオフェン— 2—ァミン
Figure imgf000108_0001
実施例 17 - (1) で得られた 2 -ァミノ- 5 -ベンジル- 4-フエ二ルチオフェン - 3- カルボン酸ェチル (25.5g) のエタノール （lOOmL) 激夜に水酸化カリウム水溶液 (水酸化力リウム 60g：水 300mL) を加え、 4日間還流加熱した。 反応液を酢酸 ェチ; ^にて抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去し、 得られ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （7 : 1) ]にて精製し、 5-ベンジル- 4 -フ ェニルチオフェン -2 -ァミンを結晶として得た （11.8g) 。
¾-NMR (CDC13) δ： 4.18 (2Η, s), 6.22 (2H, br s), 7.07 - 7, 31 (11H， m)
(3) N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 2-チェ-ル)- 4- (3，4-ジエトキシフエニル) - 4- ォキソブタンアミド
Figure imgf000108_0002
実施例 17- (2) で得られた 5-ベンジル- 4-フエュルチオフェン - 2-ァミン （ 265mg) 、 実施例 3- (1) で得られた 4- (3， 4 -ジエトキシフエニル) - 4 -ォキソプ タン酸 （530mg) および HOBt (306mg) のァセトュトリル (20mL) の懸濁液に WSC
(0.35mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応灘を氷浴で冷却した後、 析出 した固体をろ取し N-(5-ベンジル -4-フエ-ル- 2-チェ二ル)- 4-(3， 4-ジェトキシ フエ二ル)- 4 -ォキソブタンアミド （221mg) を得た。
¾一腿 (CDC13) δ： 1.47(6H, m)， 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3. 1 (2H, d,
J=6.6Hz), 4.10 (2H, m)， 4.16(4H, m)， 6.64 (IH, s)， 6.87 (IH, d， J=8.4Hz), 7.16-7.39(10H, m), 7.51 (IH, d， J = 1.8 Hz)， 7.59 (IH, dd， J=8.4 Hz, 1.8Hz) 8.63 (IH, br s)
Anal. Calcd for C31H31N04: C, 72.49; H, 6.08; N, 2.73. Found: C， 72.31； H， 6.05； N, 2.54.
実施例 18
4- (3, 4 -ジエトキシフエ二ル)- N- (2， 5-ジフエ二ノ 3-チェュル) -4-ォキソブタン アミド
Figure imgf000109_0001
( 1 ) 2, 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-力ルポン酸メチル
Figure imgf000109_0002
2， 5 -ジクロロチォフェン - 3-カルボン酸メチル (2. llg)の 1， 2 -ジメトキシエタ ン（15mL)激夜にフエ二ルポロン酸 (2.43g)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン )パラジウム（0) (324mg)および 2N炭酸ナトリウム水溶液 (25mL)を加え、 窒素雰囲 気下、 16時間力 [1熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 棚層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル（ 1 0 ： 1 )]で精製し、 2， 5 -ジフエ二ルチオフェン - 3 -カルボン酸メチル (2. 26g)を 得た。
一腿 (CDC13) S： 3. 76 (3Η, s) , 7.29-7.47 (6Η, m)， 7. 50-7. 66 ( H, m)， 7. 71 (1H, s)
( 2 ) 2， 5-ジフエ二ルチオフェン -3-カルボン酸
Figure imgf000110_0001
実施例 18- ( 1 ) で得られた 2， 5-ジフエ二ルチオフェン- 3 -力ルボン酸メチル (2. 26g)のメタノール (40mL) -THF (40mL)溶液に IN τΚ酸化ナトリウム水溶液 (9.22mL)を加え、 16時間加熱還流した。 反応液に、 1N塩酸 (9. 22mL)を加え、 減 圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 沈殿を濾取し、 水おょぴ n-へキサンで洗浄し 2, 5-ジフエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸 (2. 052g)を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 7.32-7.50 (6Η, m)， 7. 51-7.59 (2H, m)， 7. 68-7. 74 (2H, m) , 7. 79 (1Η, s), 12. 77 (1H, br s)
( 3 ) (2, 5 -ジフエ二ル- 3-チェニル）力ルバミン酸 (2-トリメチルシリル）ェチル
Figure imgf000110_0002
実施例 18- ( 2 ) で得られた 2， 5-ジフヱ二ルチオフェン- 3-カルボン酸 (692mg) の THF (lOmL)溶液に、 トリェチルァミン (0. 516mL)および DPPA (0. 585mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 2- (トリメチルシリル)エタノール (1. 061mL)を 加え、 終 ¾¾B熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 棚層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [展開溶媒: n -へキサン一酢酸ェチル（1 9 ： 1→7 ： 3)]で精製し、 （2， 5 -ジブ ェ-ル -3-チェ-ル)カルパミン酸 (2 -トリメチルシリル)ェチノレ (342. ½g)を無色 固体として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 0.06 (9Η, s)， 1.01— 1.09 (2H, m), 4.22-4.31 (2H, m), 6.72(1¾ s)， 7.28-7.42 (4H, m)， 7.44-7.52 (4H, m)， 7.59-7.69 (2H， m), 7.91 (1H, s) (4) (2， 5-ジフエニル- 3-チェ-ル）ァミン
Figure imgf000111_0001
実施例 18- (3) で得られた (2, 5-ジフエ-/]^ 3 -チェニル)カルパミン酸 (2-ト リメチルシリル)ェチル (771. lmg)の THF (30. OmL)一水 (3. OmL)激夜に 1Mテトラプ チルアンモニゥムフルォライド一 THF溶液 (3.6mL)加え、 60°Cで終夜攪拌した。 さらに、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオライド一 THF溶液 (1.8mL)加え、 3 日間加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾 過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開 溶媒: n -へキサン一酢酸ェチル（19 ： 1→1 ： 1)]で精製し、 酢酸ェチル一nへ キサン （1 ： 3) で再結晶し、 （2， 5-ジフエエノ 3-チェニル)ァミン (452.7mg)を 黄色結晶として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 3.74 (2Η, br s)， 6.91 (1H, s)， 7.26-7.31 (2H, m)， 7.34- 7.46(4H,m), 7.53— 7.61 (4H， m)
MASS m/z: 252.04(MH+)
(5) 4- (3,4-ジェトキシフエ-ル) - N- (2， 5 -ジフエ二ル- 3-チェニル )-4_ォキソ ブタンアミド
Figure imgf000112_0001
実施例 8 - (7) で得られた 4- (3, 4 -ジエトキシフエ二ル)- 4， 4-ジメトキシプタ ン酸カリウム（403. Omg)、 トリェチルァミン（166 L)、 2， 4， 6-トリクロ口ベンゾ イルク口ライド（180 L)および実施例 18- (4) で得られた（2， 5 -ジフエ二ル- 2- チェニル)ァミン（145mg)を原料として、 実施例 12- (3) と同様の方法で、 4 - (3, 4-ジエトキシフエ二/レ) (2, 5-ジフエニル -3-チェニル ) -4-ォキソブタンァ -ミド (209.9mg)を白色結晶として得た。
- NMR(CDC13) δ： 1.47(3H, t， J=7.0Hz), 1.49(3H， t， J=7.0Hz), 2.75 (2H, t， J=6.4Hz), 3.41 (2¾ t, J=6.4Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0Hz), 4.17 (2H, q,
J=7.0Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 7.27- 7.40 (4H， m)， 7.45-7.56 (5H, m)， 7.59— 7.65 (3¾ m)， 7.76 (1H, s), 8.04 (1H, s)
MASS m/z: 500.13
即 / 144.6-145.3°C
実施例 1 9
N-(l-ベンジル- 2-フエニル -1H-ピロール- 3-ィル) - 4- (3, 4 -ジェトキシフエ二ル)- 4 -ォキソブタンアミド .
Figure imgf000112_0002
( 1 ) 1-ベンジル- 2-フエ-ル- 1H-ピロール- 3-カルボン酸
Figure imgf000112_0003
J. Org. Chem. 1984, 49, 3314-3322に記載された方法に従って合成した 1 -べ ンジル -2-フエ-ル- 1H-ピロ一ル- 3 -力ルボン酸メチル（1. 264g)の THF(20mL)—ェ タノール (20mL)渐夜に 1N 7酸化ナトリウム水激夜 (17. mL)およぴ 1N水酸化リチ ゥム水溶液 (4. 34mL)を加え、 終¾¾熱還流した。 溶媒を減圧濃縮後、 残渣を水に 溶かし、 1N塩酸で酸 [·生にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル ( 4 ： 1→1 ： 4 ) ]で精製後、 酢酸ェチルー n-へキサン （1 : 3 ) で再結晶し、 1-ベン ジル- 2 -フエニル -1H-ピロ一ノ 3-カルボン酸（1. 033g)を白色結晶として得た。 ¾-NMR(CDCl3) δ ： 4. 90 (2Η, s)， 6. 67 (1H, d, J=3. 0Hz) , 6. 76 (1H, d， J=3. 0Hz) , 6. 93 (2H, dd, J=7. 5Hz, 2. 1Hz) , 7. 19— 7. 39 (8H, m)
MASS m/z : 278. 1 (Mt)
( 2 ) (1-ベンジル- 2-フエニル- 1H -ピ口ール- 3 -ィル)カルパミン酸 2 -（トリメチ ルシリル)ェチル
Figure imgf000113_0001
実施例 19- ( 1 ) で得られた 1-ベンジル- 2-フェ二ル- 1H-ピ口一ル- 3-力ルポン 酸 (401mg)の THF (lOniL)？辯夜に、 トリェチルァミン（0. 302mL)および
DPPA(0. 343mL)を加え、 2時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液に 2- (トリメ チルシリル)ェタノール (0. 622mL)を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を 10%炭 酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル（1 9： 1 →7 ： 3 ) ]で精製し、 （1一ベンジル- 2-フエ-ル- 1H-ピロール- 3—ィル)カルパミン 酸 2- (トリメチルシリル)ェチル (325. ½g)を無色液体として得た。 ¾一 NMR(CDC13) δ : 0.02(9H，s)， 0.92— 1.06 (2H, m)， 4.14-4.24(2H,m), 4.97 (2H, s), 6.63 (1H, s)， 6.93 (1¾ s)， 6.95 (1H, d, J=1.6Hz), 7.23-7.42 (10H， m) MASS m/z: 393.2 (Mf)
( 3 ) トべンジル -2 -フエニス V~1H—ピロール- 3—ァミン
Figure imgf000114_0001
実施例 19- (2) で得られた（1 -べンジル- 2-フェ二ル- 1H -ピ口一ル- 3-ィル)力 ルパミン酸 2- (トリメチルシリル）ェチル (325.4mg)の THF(10. OmL)—水（0.015mL) 激夜に 1Mテトラプチルアンモェゥムフルォライド一 THF、激夜 (0.829mL)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 さらに、 1Mテトラプチルァンモ-ゥムフルォライド一 THF溶液 (0.829mL)をカ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル（9 ： 1→2 ： 3 )]で精製し、 酢酸ェチルー n-へキサン （1 : 3) で再結晶し、 1-ベンジル- 2-フ ェ二ルー 1H—ピ口ール -3 -ァミン（152.8mg)を黄色液体として得た。
—腿 (CDC13) δ： 4.97(2H, s), 5.92 (1H, d， J=2.8Hz), 6.54 (1H, d, 1=2.8Hz) , 6.94 (1H, s)， 6.96 (2H, d, J=1.3Hz), 7.22-7.43 (9H, m)
MASS m/z: 249.1 (Mlf)
(4) N-(l-ベンジル- 2-フエ-ル- 1H -ピロール- 3-ィル) -4- (3, 4-ジエトキシフエ 二ル)- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000114_0002
実施例 8 - (7) で得られた 4- (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- 4, 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム（431mg)の THF (lOmL)懸濁液にトリェチルァミン (0· 18mL)および 2， 4, 6-トリクロ口べンゾィルクロライド (0.192mL)を加え、 室温で 4時間攪拌し た。 反応液に実施例 19- (3) で得られた 1-ベンジル- 2 -フエ-ル- 1H-ピロール- 3 -ァミン（152.8mg)の THF(15 mL)溶液を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を 10% 炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水激夜、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濾過 後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^ ~ [展開溶媒: n- へキサン一酢酸ェチル (1 0 ： 1→1 ： 1) ]で精製し、 褐色液体を得た。 これ をァセトニトリル (5mL)—水 (0.05mL)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (1. OmL)を加え. 20分室温で放置後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル (9 ： 1→1 ： 1) ]で精製し、 N- (1-ベン ジル- 2-フエ二ル- 1H-ピロール- 3-ィル) -4- (3， 4-ジェトキシフエ二ル)- 4-ォキソ ブタンァミド (59.5mg)を無色粘' [4液体として得た。
¾—腿 (CDC13) δ： 1.47(3¾ t, J=7.0Hz), 1.49(3¾ t, J=7.0Hz), 2.65 (2H, t， J=6.7Hz), 3.35 (2H, t, J=6.7Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz), 4.17(2H, q,
J=7.0Hz), 98(2H, s)， 6.65(1H， d， J=3.0Hz), 6.78 (1H, d, J=3.0Hz), 6.84— 6.98 (3H, m)， 7.15— 7.41 (9H, m), 7.49 (1H, d， J=2.1Hz), 7.59(lH,m)
MASS m/z: 497.2 (Mtf
実施例 20
N -（1 -ベンジル- 3-フエニル- 1H-ピラゾール- 4 -ィル) - 4-(3， 4 -ジェトキシフエニル )-4-ォキソブタンアミ ド
Figure imgf000115_0001
( 1 ) 1-ベンジル- 3-フエ-ル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチルおよび 1 -べ ンジル -5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000116_0001
ベンゾィル酢酸ェチル (3.00g)および Ν, N-ジメチルァセタミドジメチルァセタ ール (2. 9mL)のトルエン (50mL)激夜を終截卩熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残澄をエタノール (50mL)に溶かし、 塩酸ベンジルヒドラジン (2.72g)およびトリ メチルァミン (2.39mL)を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶 媒: n-へキサン一酢酸ェチル （19 ： 1→7 ： 3) ]で精製し、 ：!—ベンジル- 3 -フ ェ二/ 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸ェチル (815mg)を無色液体として、 1-ベンジ ル -5-フエ二/ ピラゾール -4-カルボン酸ェチル (2.25g)を無色固体として得 た。 .
1 -ベンジル- 3-フェニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000116_0002
¾- MR(CDCl3) δ： 1.25(3H, t， J=7.0Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0Hz), 5.34 (2H, s) 7.29— 7.44 (8H， m), 7.78 (2H, dd, J=7.7Hz, 1.7Hz)， 7.91(1H, s)
ビラゾール 5位の Hとベンジル基の α位の Ηに N0Eが観測された。
13C-NMR(CDC13)： 14.24, 56.50, 60.11， 112.26, 127.82， 128.11， 128.41, 128.52， 129.02, 129.34, 132.43， 134.86 (ピラゾーノレ 5位)， 135.29， 153.17， 163.06
MASS m/z: 307.05 (
ベンジル- 5-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000117_0001
¾- MR(CDCl3) δ： 1. 15 (3H, t, J=7. 1Ηζ)， 4. 14 (2H, q, J=7. 0Hz) , 5. 18 (2H, s) , 7. 00 (2H, dd, J=7. 0Hz， 2. 5Hz) , 7. 25-7. 29 (5H, m)， 7. 38— 7. 49 (3H， m)， 8. 06 (1H3 s)
13C-NMR(CDC13)：14. 09, 53. 38 (ベンジル基の α位)， 59. 85， 113. 19, 127. 22,
127. 83, 128. 23, 128. 65, 129. 06, 129. 38, 130. 00, 136. 46， 141. 60 (ピラゾーノレ
3位)， 146. 3 (ピラゾール 5位)， 162. 99
ピラゾール 5位の Cとべンジル基の a位の Hに long range couplingが観測され た。
MASS m/z : 307. 07 (MH+)
( 2 ) 1-ベンジ/ 3-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸
Figure imgf000117_0002
実施例 20- ( 1 ) で得られた 1-ベンジル- 3-フェニル- 1H-ピラゾ一ル- 4-力ルポ ン酸ェチル (815mg)の THF： EtOH=l： l (60mL)溶液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液 (20mL)および 1N水酸化リチウム水溶液 (2. 0mL)を加え、 8時間加熱還流した。 溶 媒を減圧濃縮後、 残渣を水に溶かし、 エーテルで洗浄した。 7層を 1N塩酸で pH2にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 ¾7 で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル一n-へキ サン （1 ： 3 ) で再結晶し、 1-ベンジル- 3-フエニル- 1H-ピラゾール- 4-カルボン 酸 (667mg)を白色結晶として得た。
¾ー丽 (CDC13) δ： 5. 34 (2Η, s)， 7. 30-7. 4 (8H, m) , 7. 75—7. 80 (2H， m)， 7. 95 (1H, s) MASS m/z: 279.06 ( ）
(3) (1-ベンジル- 3-フエニル -1H-ピラゾール- 4 -ィル）カルパミン酸 2- (トリメ チルシリル）ェチル
Figure imgf000118_0001
実施例 20- (2) で得られた 1 -ベンジル- 3 -フエ二ル- 1H-ピラゾール- 4-力ルポ ン酸 (300.2mg)およびトリェチルァミン (0.226mL)の THF(lOmL)激夜に
DPPA(0.268mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 さらに、 反応液に 2- (トリメチ ルシリル)ェタノール (0.464mL)をカ卩え、 6時間加熱還流した。 反応液を 5%炭酸水 素ナトリウム水謹にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 飽和食: fekで洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濾過後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へ キサン一酢酸ェチル (9 ： 1→1 ： 1) ]で精製し、 （1-ベンジル -3-フエ二ル- 1H -ビラゾール -4-ィル)カルパミン酸 2- (トリメチルシリル)ェチル (425mg)を無 色液体として得た。
¾- MR(CDCi3) δ：0.04(9¾ s)， 0.87- 1.00 (2H, m)， 4.18-4.25 (2H, m), 5.30 (2¾ s)， 6.41 (2H, br s)， 7.27— 7.39 (6H， m)， 7.45 (2H, t， J=7.4Hz), 7.56- 7.69 (2H, m), 7.83 (1H, s)
MASS m/z: 394.06(MH+)
(4) 卜べンジノ 3—フエ二ルー 1H—ピラゾール— 4—ァミン
Figure imgf000118_0002
実施例 20- ( 3 ) で得られた（1-ベンジル- 3 -フェ -ノ 1H-ピラゾール- 4 -ィル） 力ルパミン酸 2- (トリメチルシリル)ェチル (423. 7mg)の THF (lOmL)—水（lmL)赚 に 1Mテトラ n-プチルアンモニゥムフルォライド一 THF ,(5mL)を力 Bえ、 6時間 加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食;^ 7 で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒: η- へキサン一酢酸ェチル（4 : 1 )→酢酸ェチル]で精製後、 酢酸ェチル一η-へキサン
( 1 : 3 ) で再結晶し、 1-ベンジル- 3-フエ二ルー 1H-ピラゾール- 4-ァミン （ 215.4mg) を得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 5.25 (2H， s)， 7. 01 (1H， s)， 7.24-7. 25 (2H, m)， 7.27- 7. 38 (6H, m)， 7. 0-7.46 (2H, m), 7. 73-7. 78 (2H, m)
MASS m/z: 250. 08 (MIf)
( 5 ) N-(l-ベンジル- 3-フエニル- 1H-ピラゾール- 4 -ィル) -4- (3， 4-ジェトキシフ ェニル)ブタンアミド
Figure imgf000119_0001
実施例 8- ( 7) で得られた 4 - (3, 4 -ジエトキシフエニル) - 4， 4 -ジメトキシブタ ン酸カリウム（116. Omg)の THF (5. OmL)懸濁液にトリェチルァミン (0.070mL)およ び 2， 4， 6-トリクロ口べンゾイルク口ライド (0. 07 mL)を加え、 室温で 5時間攪拌 した。 反応液に、 実施例 20- ( 4) で得られた 1 -ベンジル- 3 -フエニノ 1H-ビラ ゾール -4-ァミン (59.2mg)を加え、 60°Cで 3日間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル （4 ： 1→2 ： 3 ) ]で精製し、 赤色液体 (98. 7mg)を得た。 これをァセトニトリル (lOmL)に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 (l. OmL)を加え、 5分室温で放置後、 減圧濃縮した。残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン-酢酸ェチル ( 4 ： 1→1 ： 4 ) ]で精製し、 N—(l-ベンジルー 3—フエニル— 1H—ピラゾールー 4-ィル ) -4- (3, 4-ジェトキシフエニル)ブタンァミド (75. 5mg)を無色粘性液体として得た。 ¾-NMR(CDCl3) 6： 1.47(3¾ t， J=7. 0Hz) , 1.49(3H, t, J=7. 0Hz) , 2. 74 (2H, t， J=6. 5Hz), 3. 37 (2H, t, J=6. 5Hz) , 4. 13 (2H, q, J=7.0Hz), 4. 15(2H, q,
J=7.0Hz) , 5. 29 (2H, s)， 6.88 (1H, d, J=8. 5Hz) , 7.28-7. 1 (6H, m) , 7.45- 7. 54(3H, m), 7. 57 - 7. 69 (4H， m) , 8. 08 (1H, s)
MASS m/z: 498. 12 (MH
実施例 2 1
N-(l-ベンジル- 5 -フエニル- 1H -ピラゾール- 4 -ィル) -4- (3， 4 -ジエトキシフエニル )-4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000120_0001
( 1 ) 1-ベンジル -5-フエ-ル- 1H -ビラゾール -4-カルボン酸
Figure imgf000120_0002
実施例 20 - ( 1 ) で得られた：!-ベンジル- 5-フエニル -1H-ピラゾール- 4-カル ボン酸ェチル (2. 115g)の THF(30mL)—ェタノール (30mL)溶液に 1N水酸化ナトリ ゥム水激夜 (20mL)および IN水酸化リチウム水、激夜 (6mL)を加え、 4時間カロ熱還流 した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を水に溶かし、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N塩酸で酸 I"生にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェ チルー n-へキサン （1 : 3 ) で再結晶し、 1-ベンジル- 5-フエニル- 1H-ピラゾー ル- 4 -力ルボン酸 (1. 8667g)を白色結晶として得た。 ¾-NMR(CDCl3) δ： 5. 16 (2H, s)， 6. 97-7. 03 (2H, m)， 7. 25-7. 31 (5H, m)， 7. 38— 7. 49 (3H, m) , 8. 09 (1H, s)
MASS m/z : 279. 00 (MH+)
( 2 ) (卜べンジルー 5-フエニル -1H—ビラゾ一ル— 4 -ィル）カルパミン酸 2 -（トリメ チルシリル)ェチル
Figure imgf000121_0001
実施例 21 - ( 1 ) で得られた 1 -べンジル- 5 -フェ二ル- 1H -ピラゾール- 4-力ル ポン酸 (400. 5mg)の THF(lOmL)激夜にトリェチルァミン（0. 301mL)および
DPPA(0. 357mL)を加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液に 2- (トリメチルシリル） エタノール (0. 619mL)を加え、 24時間カロ熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン-酢酸ェチル（1 0 : 1→1 ： 1 ) ]で精製し、 n-へキサンで再結晶し、 （1-ベンジル- 5-フエニル- 1H -ビラゾール- 4-ィル)カルパミン酸 2- (トリメチルシリル)ェチル (494. 8mg)を白色結晶として 得た。 '
¾-NMR(CDCl3) δ：0. 03 (9Η, s) , 0· 95 - 1. 05 (2H， . m)， 4. 17-4. 28 (2H, m)， 5. 21 (1H, s)， 6. 02 (1H, br s)， 6. 97-7. 03 (2H, m)， 7. 20— 7. 25 (6H， m) , 7. 40-7. 48 (3H, m) MASS m/z : 394. 05 (MH+)
( 3 ) 1-ベンジル- 5-フエ-ル- 1H-ピラゾール- 4-ァミン
Figure imgf000121_0002
実施例 21 - ( 2 ) で得られた（1-ベンジ / 5-フエ二/ 1H-ピラゾーノ 4-ィル )カルパミン酸 2- (トリメチルシリル)ェチル (472. 3mg)の THF (20mL)—水（lmL)溶 液に 1Mテトラ n-プチルアンモニゥムフルォライドー THF溶液 (2. mL)を力卩ぇ、 24 時間加熱還流した。 さらに、 1Mテトラ n-プチルァンモニゥムフルオラィドー THF 溶液 (1. 2mL)を加え、 2 Θ間加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル（4 ： 1 )→酢酸ェチル]で精 製後、 酢酸ェチル一n-へキサン （1 : 3 ) で再結晶し、 1-ベンジル- 5-フエ二/レ- 1H -ビラゾーノ -ァミン (255. 8mg)を得た。
¾一腿 (CDC13) 6：5. 20 (2H， s) , 6. 93-7. 05 (2H, m)， 7. 18-7· 46 (11H, m)
MASS m/z : 250. 08 (M )
( 4 ) N- (1-ベンジル- 5-フエニル- 1H -ピラゾール -4-ィル) -4- (3， 4-ジェトキシフ ェ -ル) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000122_0001
実施例 8 - ( 7 ) で得られた 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) - 4, 4-ジメトキシブ タン酸カリゥム（213mg)の THF(lOraL)懸濁液にトリェチルァミン (88· 9 μ Ι)および 2， 4, 6-トリクロ口べンゾイルク口ライド (95 L)を加え、 室温で 5時間攪拌した, 反応液に、 実施例 21 - ( 3 ) で得られた 1-ベンジル- 5-フエ二ル- 1H -ピラゾー ル -4 -ァミン (75. 8mg)を加え、 60°Cで終夜攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル ( 7 ： 3 ) →酢酸ェチル]で精製し、 N-(l-ベンジル- 5-フエ二ル- 1H-ピラゾーノ 4-ィ ル) -4- (3， 4 -ジェトキシフエニル) -4-ォキソプタンァミド（102. 6mg)を無色粘性液 体として得た。 ¾—腿 (CDC13) δ : 1.47(3H, t， J=7.0Hz), 1.49(3H, t, J=7.0Hz), 2.67 (2H, t, J=6.5Hz), 3.35 (2H, t， J=6.5Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz), 17(2H, q,
J=7.0Hz), 5.22 (2H, s)， 6.87 (IH, d， J=8.3Hz), 6.96-7.01 (2H, m)， 7.16- 7.25(6H,m), 7.42-7.48(4H,m), 7.58 (IH, dd， J=8.5Hz, 2.0Hz), 8.15 (IH, s) MASS m/z: 498.11 (MH+)
実施例 22
4- (3, 4-ジェトキシフエニル〉 - N- [4- (4 -ヒドロキシフエニル）キノリン- 2-ィル] 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000123_0001
実施例 15- (5) で得られた 4 - (3， 4-ジエトキシフエニル) - N - {4 - [4- (メトキシ メ トキシ)フエニル]キノリン -2-ィル } - 4-ォキソプタンァミド（2.8g)を THF (50mL)に溶解し、 濃塩酸 (2mL)を加えて一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮して 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) - N- [4 - (4-ヒドロキシフエニル）キノリン- 2 -ィル] - 4 -ォキソブタンアミド (2.16g)を得た。
¾— NMR(DMS0- ） δ： 1.34 (6Η, m)， 2.78-2.89 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m),
4.01-4.18 (4H, m)， 6.95 (2H, d， J=8.48Hz) , 7.06 (IH, d, J=8.48Hz), 7.35 (2H, d， J=8.48 Hz), 7.42-7.50 (2H, m)， 7.62-7.76 (2H, m)， 7.85 (2H, t， J=8.95Hz), 8.19 (IH, s), 9.80 (IH, s)， 10.95 (IH, s)
実施例 23
[4- (2- { [4 - (3， 4 -ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプタノィル]アミノ}キノリン- 4 - ィル）フエノキシ]酢酸
Figure imgf000124_0001
( 1 ) [4-(2- {[4 - (3， 4 -ジエトキシフエュル) - 4 -ォキソプタノィル]ァ
リン -4 -ィル）フエノキシ]酢酸 tert-プチル
Figure imgf000124_0002
実施例 22で得られた 4- (3, 4 -ジェトキシフエ-ル) -N- [4- (4 -ヒドロキシフエ ニル）キノリン- 2-ィル] -4-ォキソプタンアミド (0. 100g)、 プ口モ酢酸 tert-ブチ ル (0. 060g)、 炭酸カリウム（0. 057g)およびヨウ化カリウム（0. 051g)を DMF (3mL). に溶解し、 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧乾燥した。 ジ ェチルエーテルで再結晶して [4- (2- { [4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブ タノィル]アミノ}キノリン -4-ィノレ）フエノキシ]酢酸 tert -プチル (0. 081g)を無 色結晶として得た。
( 2 ) [4 - (2- { [4 - (3， 4 -ジェトキシフエ二ル) -4-ォキソプタノィル]アミノ}キノ リン -4 -ィル）フエノキシ]酢酸
Figure imgf000124_0003
実施例 23 - ( 1 ) で得られた [4- (2 - {[4- (3， 4-ジエトキシフエエル)- 4-ォキソ プタノィル]アミノ }キノリン- 4 -ィル）フエノキシ]酢酸 tert-プチ/レ (0. 080g)を トリフルォロ酢酸 (0. 8mL)に溶解し、 30分攪拌した。 減圧下でトリフルォロ酢酸 を除去した後、 ジェチルエーテルで再結晶して [4- (2- { [4- (3, 4-ジェトキシフエ ュル) - 4-ォキソプタノィル]ァミノ）キノリン- 4 -ィル）フエノキシ]酢酸 (0.069g) を淡黄色結晶として得た。
¾-腿 (DMS0- ） δ： 1.34 (6Η, q, J=6.78 Hz), 2.84 (2H, t, J=6.12Hz), 3.31 (2H, t， J=6.22 Hz) 3.98-4.18 ( H, m), 4.78 (2H, s)， 7.03— 7.15 (3H， m), 7.43-7.52 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J=8.48Hz, 2.07Hz), 7.70— 7.78 (1H， m), 7.81 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.91 (1H, d， J=8.29 Hz), 8.19 (1H, s)， 11.04 (1H， s)
実施例 24
N- (5-ベンジノレ- 4-フェニノ V~l， 3-チアゾーノレ- 2-ィル) -4- (4-ェトキシ- 3-プ口ピル フエニル) -4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000125_0001
(1) 4- (4-ェトキシ- 3 -プロピルフェニル) -4-ォキソプタン酸
Figure imgf000125_0002
エトキシ- 2-プロピルベンゼン （12.0g) および無水コハク酸 （3.66g) のジク ロロメタン （30mL) 懸濁液に氷冷下、 塩ィ匕アルミニウム （10. lg) を徐々に加え 0.5時間撹拌した。 反応液を濃塩酸 (lOOmL) —氷にあけ、 1時間撹拌した後に酢 酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4 - (4 -ェトキシ- 3-プロピルフェニル) -4 -ォキソプタン酸 （3.8g) を粗結晶として得た。 、
¾—丽 (CDC13) δ： 0.94 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.45 (3H, t， J=7.2 Hz), 1.62 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.8Hz), 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3.28 (2H, t， J=6.6Hz), 4.10 (2H, q, J=7.2Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz), 7.82 (2H, m) ( 2 ) N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル) -4- (4-ェトキシ- 3-プ 口ピルフェニル) - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000126_0001
実施例 1 - （ 2 ) で得られた 5-ベンジル- 4 -フエニル -1， 3 -チアゾール- 2 -ァミン (266mg) 、 実施例 24- (1) で得られた 4- (4 -エトキシ _3 -プロピルフエニル) - 4-ォキソブタン酸 （476mg) および HOBt (306mg) のァセトニトリル （20mL) の 懸濁液に WSC (0.35mL) を力 [Iえ、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却 した後、 析出した固体をろ取し N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1， 3-チアゾ一 / 2 - ィル) -4 - (4-エトキシ- 3-プロピルフエニル) -4-ォキソプタンアミド （213mg) を 得た。
¾ー賺 (CDC13) δ： 0.94 (3Η, t, J=6.9Hz)， 1.44(3H, t, J=6.9Hz), 1.60(2H, m)， 2.43(2H, t，
Figure imgf000126_0002
4.10 (2H, q, J=6.9Hz)， 4.20 (2H, s)， 6.82 (1H, d, J=8. Hz), 7.19-7.29 (6H, m) 7.38 (2H, m), 7.59 (2H, d， J=8.4Hz), 7.76 (2H, m)， 10.75 (1H, br s)
Anal. Calcd for C31H32 203S: C， 72.63; H, 6.29； N, 5.46. Found: C, 72.42； H, 6.33; N, 5.46.
実施例 25
N - (5-ベンジル- 4-フエ二/ 1， 3-チアゾール -2-ィル) -4- (3-ブロモ -4-エトキシフ ェニル) - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000126_0003
(1) - (3-プロモ- 4 -エトキシフエ二ノレ) - 4-ォキソブタン酸
Figure imgf000126_0004
プロモ- 2-エトキシベンゼン （12.0g) およぴ無水コハク酸 （6.9g) のジクロ口 メタン （40mL) 懸濁液に氷冷下、 塩ィ匕アルミニウム （19.0g) を徐々に加え、 0.5 時間 50°Cで加熱撹拌した。 反応液を冷却後、 濃塩酸 (lOOmL) —氷にあけ、 1時 間撹拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4-(3 -プロモ- 4-エトキシフエニル) -4-ォキソプ タン酸 （6.5g) を粗結晶として得た。
¾一 NMR (CDC13) δ： 1.51 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.74(2H5 t, J=6.6Hz), 3.34 (2H, t, J=6.6Hz), 4.19(2H, q, J=7.2 Hz), 6.92 (IH, d， J=8.7Hz), 7.92 (IH, dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 8.19 (IH, d, J=2.4Hz)
* (2) N- (5-ベンジノレ- 4-フェニノ 1， 3-チアゾール -2-ィル) -4- (3-プロモ- 4-ェト キシフエニル) - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000127_0001
実施例卜 （ 2 ) で得られた 5-ベンジル- 4-フェニル- 1， 3-チアゾール -2-ァミン (266mg) 、 実施例 25- (1) で得られた 4 - (3-ブロモ -4-エトキシフエニル) - 4- ォキソブタン酸 （542mg) および HOBt (306mg) のァセトニトリル （20mL) の懸 濁液に WSC (0.35mL) を力 [Iえ、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却し た後、 析出した固体をろ取し N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2 -ィ ル) -4- (3-プ口モ- 4-ェトキシフエニル) -4-ォキソブタンアミド （160mg) を得た < ¾一腿 (CDC13) δ： 1.51 (3Η, t， J=6.9Hz), 2.36 (2H, t, J=6.6Hz)， 3.09 (2¾ d J=6.6Hz), 4.15(2H, q, J=6.9Hz), 4.16 (2H, s)， 6.89 (IH, d， J=9.0Hz), 7.19— 7.35(6H, m), 7.36 (2H, t, J=7.2Hz), 7.59(2H， d, J=6.9Hz), 7.85 (IH, m), 8.13 (IH, d， J=1.8Hz), 10.86 (IH, br s)
Anal. Calcd for
Figure imgf000127_0002
： C， 61.20； H, 4.59； N， 5.10. Found: C， 60.92; H， 4.45； N, 5.16.
実施例 26 N - (5-ベンジル- 4-フエ-/ 1， 3 -チアゾール -2-ィル) -4 -ォキソ -4- (4-プロピルフ ェ -ル）ブタンアミド
Figure imgf000128_0001
実施例 1- (2) で得られた 5-ベンジ 4-フェニル- 1, 3-チアゾール -2-ァミン (266mg) 、 4-ォキソ -4- (4-プロピルフエニル）ブタン酸 （400mg) および HOBt ( 306fflg) のァセトニトリ レ (20mL) の懸濁液に WSC (0.35mL) を加え、 50。Cで 2 時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却した後、 析出した固体をろ取し N- (5-ベン ジル- 4 -フエ二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) -4 -ォキソ - 4 - (4-プロピルフエ-ル）ブ タンアミド （178mg) を得た。
¾- MR (CDC13) δ： 0.94 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.65(2H, m), 2.42(2H, t， J=6.6Hz) 2.64 (2H, t, J=7.5Hz), 3.18 (2H, t， J=6.6Hz), 4.20 (2H, s)， 7.19— 7.30(8H， m) 7.38 (2H, t, J=7.2Hz), 7.59 (2H, d, J=7.2Hz), 7.85 (2H, d， J=7.8Hz),
10.68 (1H, br s)
Anal. Calcd for C29H28N202S - 0.1¾0： C， 74.04； H, 6.04； N， 5.95. Found: C， 73.85; H, 5.99； N， 6.01.
実施例 27
N - (5-ベンジル- 4 -フエ二ル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル) - 4- (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾ フラン 5-ィル) -4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000128_0002
(1) 4- (2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) -4-ォキソブタン酸
Figure imgf000128_0003
2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン （5.2g) および無水コハク酸 （5.2g) のジクロ ロメタン （30mL) 懸濁液に氷冷下、 塩ィ匕アルミニウム （14.4g) を徐々に加え、 0.5時間 50°Cで加熱撹拌した。 反応液を冷却後、 濃塩酸 (lOOmL) 一氷にあけ、 1 時間撹拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルから再转晶を行い、 4 - (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソブタン酸を結晶として得た
(3.8g) 。
¾-腿 (CDC13) S： 2.80 (2Η, t， J=6.0 Hz), 3.26 (4H, m)， 4.67 (2H, t, J=9.0 Hz), 6.82 (1¾ d， J=8.4 Hz), 7.85 (2¾ m)
(2) N- (5-ベンジル- 4-フエ-ル- 1,3 -チアゾーノ 2 -ィル) - 4- (2， 3 -ジヒドロ- 1 - ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000129_0001
実施例 1- (2) で得られた 5-ベンジル- 4 -フエ二ル- 1, 3-チアゾール- 2-ァミン (266mg) 、 実施例 27 - （1) で得られた 4- (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィ ル)- 4 -ォキソブタン酸 （400mg) および HOBt (306mg) のァセトニトリル （20mL ) の懸濁液に WSC (0.35mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で 冷却した後、 析出した固体をろ取し N- (5-ベン.ジル- 4-フェニル- 1， 3-チアゾー ル- 2-ィル) -4- (2， 3 -ジヒドロ -1 -べンゾフラン -5 -ィル) -4 -ォキソプタンアミド （ 105mg) を得た。
¾ー腿 (CDC13) δ： 2.39 (2Η, t, J=6.3Hz), 3.12 (2H, t， J=6.3Hz), 3.22 (2H, t J=9.0Hz), 4.19 (2H, s), 4.65 (2H, t， J=9.0Hz), 6.78 (1H, d， J=8.1Hz), 7.18- 7.29 (6H, m)， 7.36 (2H, t， J=7.2Hz), 7.57 (2H, d, J=7.8Hz), 7.78 (2H, m)， 10.75 (1H, br s)
Anal. Calcd for C28H24N203S: C， 71.77； H， 5.16； N， 5.98. Found: C， 71.26; H, 5.19； N， 5.94 実施例 2 8
N- (5-ベンジル- 4-フエ-/ 1, 3 -チアゾール -2-ィル) -4-ォキソ -4- [4- (トリフル ォロメトキシ）フエ二ノレ]ブタンアミド
Figure imgf000130_0001
( 1 ) 4 -ォキソ- 4 - [4-(トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]ブタン酸
Figure imgf000130_0002
無水コハク酸 （i. 2g) の THF (50mL) 溶液に氷冷下、 マグネシウム （0.34g) および 4-ブロモ-（トリフルォロメトキシ)ベンゼン （2.84g) から調製した 4- (ト リフルォロメトキシ）フエニルマグネシウムブロミドの THF (l5mL) 溶液を滴下 し、 2時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えて酢酸ェチルにて抽出し、 得られた 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた結晶を ろ過して除いた。 得られたろ液に 'ΙΝτΚ酸化ナトリウム水激夜を加え、 ジェチル エーテルで洗浄した後、 7層を希塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルにて抽出した。 得 られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4 -ォキ ソ- 4- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]ブタン酸を結晶として得た （0. 7g) 。 ¾-NMR (CDC13) δ ： 2. 82 (2Η, t, J=6. 3Hz) , 3. 30 (2H, t， J=6. 3Hz) , 7.30 (2H, d， J=7.8Hz) , 8. 04 (2H, d， J=7. 8Hz)
( 2 ) N- (5-ベンジノ 4-フエニノ 3-チアゾーノレ- 2-ィル) -4-ォキソ- 4- [4- (ト リフルォロメトキシ）フェニル]ブタンァミド
Figure imgf000130_0003
実施例 1- ( 2 ) で得られた 5-ベンジル- 4-フェ二ル- 1, 3 -チアゾール -2-ァミン (266 mg) 、 実施例 28- ( 1 ) で得られた 4 -ォキソ -4- [4- (トリフルォロメ トキ シ）フエニル]ブタン酸 （480mg) および HOBt (306mg) のァセトニトリル （20mL ) の懸濁液に WSC (0. 35mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒 ：へキサン一酢酸ェチル （3 : 1 ) ]にて精製し、 N- (5-ベンジル- 4-フエ二ル- 1， 3-チアゾ一/レ- 2-ィル) - 4-ォキソ- 4- [4 -（トリフルォロメ トキシ）フエニル]プタ ンアミド （42mg) を結晶として得た。
¾一腿 (CDC13) δ ： 2. 47 (2H, t， J=6. 0Hz) , 3. 20 (2¾ t， J=6. 0Hz) , 4. 20 (2H, s)， 7. 19-7. 32 (8H, m)， 7. 39 (2H, m)， 7. 59 (2H, d, J=6. 9Hz) , 8. 00 (2H, d，
J=8. 7Hz) , 10. 45 (1H, br s)
Anal. Calcd for C27H21F3N203S： C, 63. 52； H， 4. 15； N, 5. 9. Found: C, 63. 46； H, 4. 37； N， 5. 30.
実施例 2 9
N - (5-ベンジル- 4-フエ二ルー 1， 3-チアゾール- 2-ィル) - 4 - (3-メ トキシ- 5， 6， 7, 8-テ トラヒドロナフタレン - 2 -ィル) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000131_0001
( 1 ) 4- (3 -ヒドロキシ- 5， 6, 7, 8 -テトラヒドロナフタレン -2-ィル) - 4-ォキソブ タン酸
Figure imgf000131_0002
3 -メトキシ- 5, 6， 7， 8 -テトラヒドロナフタレン （5. 0g) およぴ無水コハク酸 （ 3. 7g) のジクロロメタン （30mL) 懸濁液に氷冷下、 塩ィ匕アルミニウム （10. 3g) を徐々に加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液を冷却後、 濃塩酸 (lOOmL) - 氷にあけ、 1時間撹拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 得られた «層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルから 再結晶を行 、、 4 - (3-ヒドロキシ -5, 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレン- 2-ィル) - 4 - ォキソブタン酸 （4. 9g) を結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) δ： 1. 78 (4Η, m) , 2. 77 (6¾ m), 3. 30 (2H, m) , 6. 69 (1H, s)， 7. 46 (1H, s)， 11. 74 (1H, s)
( 2 ) 4- (3 -メトキシ- 5， 6， 7， 8 -テトラヒドロナフタレン- 2-ィル) - 4-ォキソプタ ン酸
Figure imgf000132_0001
実施例 29- ( 1 ) で得られた 4-(3-ヒドロキシ- 5， 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレ ン- 2 -ィル) -4 -ォキソブタン酸 （2. 0g) の DMF (10mL) 溶液に氷冷下、 水素化ナ トリウム （60%、 油性： 0. 71g) を加え 1時間撹拌した後、 ョゥ化メチル （1. 3mL ) を加え室温にてー晚撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 得ら れた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残 渣にメタノール （50mL) 、 THF (20mL) をカ卩えて溶液にした後、 ΙΝτ酸化ナトリ ゥム水溶液 （4(kL) を加えて室温にて一晩撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得ら れた残渣に希塩酸を加え酸性にした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層 を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより 4-(3 -メト キシ -5， 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレン -2 -ィル) -4 -ォキソプタン酸 （1. 42g) を 結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) 6： 1. 77 (4Η, m)， 2. 70 (4H, m)， 2. 77 (2H, m)， 3. 31 (2H, t， J=6. 9Hz) , 3. 70 (3H, s)， 6. 64 (1H, s)， 7. 50 (1H， s)
( 3 ) N— (5—べンジルー 4—フエ-ルー 1， 3 -チアゾール—2 -ィル)一 4一 (3-メトキシ— 5, 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレン - 2 -ィル) - 4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000132_0002
実施例 1- ( 2 ) で得られた 5-ベンジル- 4-フェニル- 1， 3 -チアゾ一/レ- 2 -ァミン (266mg) 、 実施例 29- (2) で得られた 4— (3-メ トキシ— 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ ナフタレン- 2-ィル) -4-ォキソブタン酸 （418mg) および HOBt (306mg) のァセト 二トリル （20mL) の懸濁液に WSC (0.35mL) を加え、 50。Cで 2時間撹拌した。 反 応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 N- (5-ベンジル -4-フエニル- 1,3-チアゾール -2 - ィル) -4- (3-メトキシ -5, 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレン - 2-ィル) - 4 -ォキソプタ ンアミドを得た （135mg) 。
¾- MR (CDC13) δ： 1.77 (4Η, m)， 2.63 (2H, t， J=6.3Hz), 2.69 (2¾ m),
2.77 (2H, m), 3.35 (2H, t， J=6.3Hz), 3.85 (3H, s), 4.20 (2H, s)， 6.62 (1H, s)， 7.19-7.33 (7H, m), 7.39 (2H, t, J=6.6Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=6.6Hz): 9.72 (1H, br s)
Anal. Calcd for C31H30N202S - 0.1¾0： C， 72.66; H, 5.94； N， 5.47. Found: C， 72.39; H， 5.85; N, 5.46.
実施例 30
(2E)—3— (5— {4- [ (5-ベンジル -4-フェニル- 1， 3 -チアゾール- 2 -ィル）ァミノ] - 4—ォ キソブタノィル} -2 -ェトキシフエニル）アタリル酸ェチル
Figure imgf000133_0001
実施例 25で得られた N- (5-ベンジ /い 4 -フヱ二ル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル) - 4- (3-ブロモ -4-ェトキシフエ二ノレ) -4-ォキソブタンァミド （570mg) の DMF (2mL) 溶液に酢酸パラジウム （220mg) 、 トリフエ-ルホスフィン （520mg) 、 トリェチ ルァミン （0.42mL) およびアクリル酸ェチル (0.3½L) を加え、 窒素雰囲気下、 100°Cで一晩加熱した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機 層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (2 : 1) ] にて精製し、 （2E)- 3- (5- {4- [(5-ベンジル- 4-フエ二ノレ- 1， 3-チアゾール -2-ィル） ァミノ]- 4 -ォキソプタノィル } - 2-エトキシフエ-ル）ァクリル酸ェチル （240mg) を結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) δ '· 1.35(3H, t， J=6.9Hz), 1.52 (3H, t， J=6.9Hz), 2.49 (2¾ t J=6.3Hz), 3.20 (2H, t， J=6.3Hz), 4.15-4.31 (6H, m), 6.59 (1H, d, J=15.9Hz), 6.93 (1H, d， J=9.0Hz), 7.18-7.36 (8H, m)， 7.59 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (2H, m), 8.11 (1H, s)， 10.43(1H, br s)
実施例 31
(2E) - 3- (5- {4- [ (5 -べンジル- 4-フエニル -1， 3-チアゾール -2-ィル）ァミノ] -4 -ォ キソプタノィル }- 2-エトキシフエニル）アクリル酸
Figure imgf000134_0001
実施例 30で得られた（2E)- 3- (5 - {4 - [(5 -ベンジル- 4-フエ二ル- 1, 3-チアゾー ル- 2-ィル)ァミノ] -4-ォキソプタノ ル }- 2-エトキシフエニル）ァクリル酸ェチ ル （200mg) のメタノール （½L) -THF (50mL) の混合溶液に IN τ酸化ナトリウ ム水溶液 (40mL) を加えて室温にて一晚撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得られ た残渣に希塩酸を加え酸性にした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を 水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより（2E)-3-(5- {4- [(5 -べンジル -4 -フエ二ノ 1, 3 -チアゾール- 2 -ィル）ァミノ] -4 -ォキソブタノ ィル} - 2 -ェトキシフエニル)アクリル酸 (HOmg) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) 6： 1.50(3H， t, J=6.9Hz), 2.87 (2H, t， J=6.3Hz), 3.52 (2H, J=6.3Hz), 4.15 (2H, m), 4.19 (2H, s)， 6.57 (1H, d， J=15.9Hz), 6.94 (1H, d， J=9.0Hz), 7.16— 7.41 (8H， m)， 7.57 (2H, d， J=8.1Hz), 7.96 (2H, m)， 8.15 (1H, d: J=l.8Hz), 11.60(1H, br s)
実施例 32 N - (5-ベンジル- 4-フエ二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) -4 -ォキソ -4 - [4- (メトキシ メトキシ）フエニル]プタンアミド
Figure imgf000135_0001
(1) 4- [4- (メトキシメトキシ）フエニル] -4 -ォキソプタン酸
Figure imgf000135_0002
無水コハク酸 （4.5g) の THF (lOOmL) 溶液に氷冷下、 マグネシウム （1.23g) および 4 -プロモ-（メトキシメトキシ)ベンゼン （10g) から調製した 4- (メトキシ メトキシ）フエニルマグネシウムプロミドの THF (50mL) 溶液を滴下し、 2時間撹 拌した。 反応液に希塩酸を加えて酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣に 1N7]酸化ナ トリウム水?徹を加え、 エーテルで洗浄した後、 7層を希塩酸で酸 I"生にし、 酢酸 ェチルにて抽出した。 得られた^ ^層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- [4- (メトキシメ トキシ）フエニル] - 4-ォキソブタン酸 （l,2g) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 2.74 (2Η, t, J=6.6Hz), 3.26 (2H, t, J=6.6Hz), 3.49(3H, s), 5.24 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8.7Hz), 7.96 (2H, d， J=8.7Hz)
(2) N- (5-ベンジル- 4 -フエ二ノ 1， 3-チアゾール- 2-ィル) -4-ォキソ -4- [4- (メ トキシメトキシ）フエ二ノレ]ブタンアミド
Figure imgf000135_0003
実施例 1- （ 2 ) で得られた 5 -ベンジル- 4-フエ二ル- 1， 3 -チアゾール -2-ァミン (740mg) 、 実施例 32- (1) で得られた 4- [4- (メトキシメトキシ）フエニル] - 4-ォキソプタン酸 （1.2g) および HOBt (850mg) のァセトニトリル （50mL) の懸 濁液に WSC (0.97mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェ チルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下濃縮し N- (5-ベンジル- 4-フェ二/レ- 1， 3 -チアゾール -2 -ィル) -4 -ォキソ- 4- [4- ( メ トキシメトキシ）フエエル]ブタンアミド （660mg) を得た。
¾-腿 (CDC13) δ： 2. 0 (2Η, t, J=6.6Hz), 3.15 (2H, t， J=6.6Hz), 3.49(3H, s)， 4.20 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.06 (2H, d, J=8.1Hz), 7.20— 7.30 (6H， m)， 7.38 (2H, t， J=7.8Hz), 7.58 (2¾ d， J=7.2Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4Hz),
10.72 (1H, br s)
Anal. Calcd for C28H26N204S: C， 69.11; H， 5.39； N， 5.76. Found: C, 68.749； ¾ 5.35； N， 5.84.
実施例 33
N-(5-ベンジノ 4-フエ二ル- 1， 3 -チアゾール- 2 -ィル) -4- (4-ヒドロキシフエ-ノレ )-4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000136_0001
実施例 32で得られた N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) - 4 - ォキソ - 4- [4- (メトキシメトキシ）フエニル]ブタンアミド （0.5g) の THF (50mL ) 激夜に濃塩酸 (2mL) を加え室温で一晚撹袢した。 反応液を濃縮した後、 得ら れた残渣に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し N- (5-ベンジル- 4-フェ二ノレ- 1， 3-チアゾー ル- 2 -ィル) -4- (4-ヒドロキシフエ二ル)- 4-ォキソプタンアミド （0.43g) を得た < ¾- MR (CDC13) 6：. 2.84(2H, t, J=6.9Hz), 3.32 (2H, t, J=6.9Hz), 4.20(2H? s)， 6.87(2H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.42 (8H, m)， 7.58 (2H, d, J=6.9Hz), 7.86 (2¾ d， J=9.0Hz), 9.62 (1H, br s)， 11.38 (1H, br s)
Anal. Calcd for C31H30N202S - 0.2¾0： C， 70.00； H, 5.06； N, 6.28. Found: C, 69.88; H， 5.15; N, 6.11. 実施例 34
4 - {4- [(5 -べンジル -4-フエ二ル- 1, 3 -チアゾール- 2-ィル）ァミノ] - 4 -ォキソブタ ノィノレ }フエニル)酢酸ェチル
Figure imgf000137_0001
(1) 4 - [4- (2-エトキシ -2 -ォキソェチル）フエニル] -4-ォキソブタン酸
Figure imgf000137_0002
無水コハク酸 （7.3g) のジクロロメタン （20mL) 懸濁液に氷冷下、 塩ィヒアルミ ニゥム （20.3g) を徐々に加え、 0.5時間撹拌した後、 フエニル酢酸ェチル ( 10.0g) を滴下し、 その混合物を 50°Cで 1時間加熱した。 反応液を冷却した後、 濃塩酸 (lOOmL) —氷にあけ、 1時間撹拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣に 1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 エーテルで洗浄した後、 水層を希塩酸で酸性に し、 酢酸ェチルにて抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- [4- (2-エトキシ- 2-ォキソェチル)フエニル] -4-ォキ ソプタン酸を油状物として得た。 このものはこれ以上の精製をすることなく次の 工程に用いた。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.26(3H, t， J=6.6Hz), 2.81 (2H, t, J=6.3Hz), 3.31 (2H, t: J=6.3Hz), 3.68 (2H, s)， 4.16 (2H, q, J=6.6Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz),
7.95 (2H, d， J=8.4Hz)
(2) 4- {4— [(5-ベンジル- 4-フエニル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル）ァミノ] - 4-ォキ ソブタノイノレ}フエニル)酢酸ェチル
Figure imgf000137_0003
実施例 1- ( 2 ) で得られた 5 -べンジノ 4-フエ二ル- 1, 3 -チアゾール- 2-ァミン (530mg) 、 実施例 34- (1) で得られた 4- [4- (2 -エトキシ- 2-ォキソェチル）フ ェ -ル] -4 -ォキソブタン酸 (950mg) および HOBt (610mg) のァセトニトリル （ 20mL) の懸濁液に WSC (0.70mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を 加え酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展 開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （2 : 1) ]にて精製し、 4- {4- [(5-ベンジル -4-フ ェニノレー 1, 3-チアゾールー 2 -ィル）ァミノ]一 4ーォキソプタノイノレ}フエニル)酢酸ェ チル (170mg) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.25(3H, t, J=6.6Hz)5 2.38 (2H, t， J=6.3Hz), 3.16 (2H, J=6.3Hz), 3.67 (2H, s), 4.16(2H, q, J=6.6Hz), 4.20 (2H, s)， 7.19-7.53(10H, m)， 7.59 (2H, d， J=7.5Hz), 7.87 (2H, m)， 10.78 (1H, br s)
実施例 35
4- {4- [ (5 -べンジ/ 4-フェ二/レ- 1， 3-チアゾ一ノ -ィル）ァミノ] - 4-ォキソプタ ノィル }フエニル)酢酸
Figure imgf000138_0001
実施例 34 - (2) で得られた 4 - {4-[ (5 -べンジル- 4-フエニル- 1, 3 -チアゾール- 2 -ィル)ァミノ] - 4ーォキソプタノィル }フエニル)酢酸ェチル (0.15g) のメタノー ル （5mL) -THF (5mL) 混合溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 (2nL) を加えて 室温にて一晚撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣に希塩酸を加え酸性 にした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮することにより 4-{4 - [(5 -ペンジノ -フエ二ル- 1， 3-チ ァゾ一/レ- 2 -ィル)ァミノ] - 4-ォキソブタノィル }フエニル)酢酸 (93mg) を結晶と して得た。 ¾-NMR (CDCI3) 6： 2.88 (2H, m)， 3.37 (2H, m)， 3.65 (2¾ s)， 4.20 (2H, s) 7.19-7.50(10H, m)， 7.57 (2H, d, J=7,5Hz)， 7.917(2H, m), 11.80(1H, br s) Anal. Calcd for C28H24N204S: C， 69.40; H， 4.99; N, 5.78. Found: C, 68.99; H, 4.99； N, 5.72.
実施例 36
N- (5-ベンジル- 4-フエ二ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル)—4 - (3-ク口口- 4-エトキシフ ヱニル〉 - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000139_0001
(1) 4- (3-クロロ- 4 -エトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタン酸
Figure imgf000139_0002
クロロ- 2-エトキシベンゼン （5.0g) および無水コハク酸 (3.8g) のジクロ口 メタン （50mL) 懸濁液に氷冷下、 塩化アルミニウム （10.6g) を徐々に加え、 0.5 時間 50°Cで加熱撹拌した。 反応液を冷却後、 濃塩酸 (lOOmL) —氷にあけ、 1時 間撹拌した後に酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- (3-クロ口- 4-エトキシフエ二ル)- 4-ォキソプ タン酸 （1.6g) を粗結晶として得た。
¾- MR (CDCI3) δ： 1.51 (3Η, t, J=7.2Hz), 2.80(2H, t, J=6.6Hz), 3.24 (2H, t J=6.6Hz), 4.18(2¾ q, J=7.2Hz), 6.94 (IH, d， J=8.7Hz), 7.86 (IH, dd, J=8.7 Hz, 2.4Hz), 8.00 (IH, d， J=2. Hz)
(2) N—(5—ペンジノ -フエニル—I, 3 -チアゾーノ 2—ィル)—4— (3—ク口口— 4—ェト キシフエ二ル)- 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000139_0003
実施例 1- (2) で得られた 5 -べンジル- 4-フエ二ル- 1， 3 -チアゾ一ル- 2 -ァミン (266mg) 、 実施例 36- (1) で得られた 4-(3-クロ口- 4-エトキシフエニル) - 4- ォキソプタン酸 (460mg) および HOBt (306mg) のァセトニトリノレ (20mL) の懸 濁液に WSC (0.35mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却し た後、 析出した固体をろ取し N- (5 -ベンジル- 4-フエニル- 1， 3-チアゾーノレ- 2-ィ ル) - 4 - (3 -クロ口 -4-ェトキシフエニル) -4-ォキソプタンアミド （171mg) を得た < ¾-賺 (CDC13) δ： 1.51(3H, t， J=7.2Hz), 2.37 (2H, t， J=6.6Hz), 3.10(2H, d J=6.6Hz), 4.18 (2H, q, J=7.2Hz), 4.19(2H, s), 6.91 (IH, d， J=9.0Hz), 7.19— 7.35(6H, m)， 7.37 (2H, t， J=7.5Hz)， 7.57 (2H, d， J=7.2Hz) , 7.80 (IH, dd, J=9.0Hz, 1.8Hz), 7.94 (IH, d, J=1.8Hz), 10.76 (IH, br s)
Anal. Calcd for C28H25C1N203S： C, 66.59; H, 4.99； N, 5.55. Found: C, 66.45； H, 4.93； N， 5.48.
実施例 37
4 - {4 - [ (5 -べンジル- 4 -フエニル- 1， 3 -チアゾール- 2-ィル）ァミノ] - 4 -ォキソブタ ノィル }フエノキシ)酢酸ェチル '
Figure imgf000140_0001
実施例 33で得られた N- (5-ベンジル- 4 -フェ二ノレ- 1， 3 -チアゾール -2-ィル) - 4- (4-ヒドロキシフエ-ル) - 4-ォキソブタンアミド （0.39g) の DMF (5mL) 溶液に 炭酸カリウム （0.15g) およびプロモ酢酸ェチル (0. llmL) を加え、 室温にて 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し 4- {4- [(5-ベンジル- 4-フエ二ノ 1， 3 -チアゾ一/レ- 2 -ィル)ァミノ ]-4 -ォキソブタノィル }フエノキシ)酢酸ェチル ( 0.35g) を結晶として得た。
¾-腿 (CDC13) δ： 1.30(3H, t, J=6.9Hz)， 2.39 (2H, m)， 3.13 (2H, m),
4.19 (2H, s)， 4.28 (2H, q, J=6.9Hz), 4.68 (2H, s)， 6.93 (2H, d， J=9.0 Hz), 7.19-7.30 (6H, m), 7.38 (2H, t, J=7.5Hz), 7.58 (2H, d， J=7.2Hz), 7.91(2H, d J=9.0Hz), 10.74 (1H, br s)
Anal. Calcd for C30¾8N205S: C， 68.16; H, 5.34； N， 5.30. Found: C， 67.81； H， 5.33； N, 5.21.
実施例 38
4 - {4 - [(5 -べンジル -4-フエニル- 1, 3-チアゾ一ル- 2 -ィル）ァミノ]- 4-ォキソプタ ノィノレ }フエノキシ)酢酸
Figure imgf000141_0001
実施例 37で得られた 4 - {4- [(5-ベンジル -4-フエニル -1， 3 -チアゾール -2 -ィル )ァミノ] - 4 -ォキソプタノィル }フエノキシ)酢酸ェチル (0.3g) のメタノール ( lOmL) -THF (lOmL) の混合溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （3raL) を加えて 室温にてー晚撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣に希塩酸を加え酸性 にした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 獰られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- {4- [(5-ベンジ/ 4-フエニル- 1,3-チアゾール- 2 - ィル)ァミノ] - 4 -ォキソプタノィル }フエノキシ)酢酸 (229mg) -を結晶として得た。 ¾-NMR (CDC13) 5： 2.80 (2Η, t， J=6.9Hz), 3.31 (2H, t, J=6.9Hz), 4.19 (2H, s), 4.66 (2H, s)， 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.19-7.41 (8H, m), 7.57(2H， d, J=7.2Hz)， 7.93 (2H, d, J=9.0Hz)
Anal. Calcd for C28¾4N20sS ' 0.5H20: C， 66.00； H， 4.94； N, 5.50. Found: C， 66.05; H， 4.98； N, 5.63.
実施例 39
4- (3, 4-ジエトキシフエ-ル) - N- [6- (モルホリン -4 -ィルメチル）ビフエニル- 3-ィ ル] - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000142_0001
( 1 ) 4 - [ (5-二トロビフエュル- 2-ィル）メチル]モルホリン
Figure imgf000142_0002
2 -(プロモメチル)- 5-エトロビフエ二ル （0.5g) の THF (10mL) 激夜にモルホ リン （0.5mL) を加えて 50°Cで 1時間加熱した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 4- [(5-ニトロビフエ二ル- 2-ィル)メチル] モルホリン （0.42g) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 2.36 (4Η, m)， 3. 7 (2H, s)， 3.66 (4H, m)， 7.32-7.36 (2H, m), 7. 2-7. 9 (3H, m), 7.79(1H， d， J=8.7Hz), 8.13 (IH, d, J=2. Hz), 8.18 (1¾ dd， J=8.7Hz, 2.4Hz)
(2) 6- (モルホリン- 4 -ィルメチル）ビフエニル- 3-ァミン
Figure imgf000142_0003
実施例 39- ( 1 ) で得られた 4- [ (5-二トロビフエ二ル- 2-ィル)メチル]モルホ リン （0.42g) のエタノール (30mL) —水 （5.2mL) の混合激夜に鉄 （0.4g) およ ぴ塩ィ匕カルシウム （80mg) をカ卩えて 5時間還流加熱した。 反応液をセライトにて ろ過した後、 ろ液を濃縮し、 得られた残渣に水を加えジェチルエーテルにて抽出 した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 6- (モルホリン- 4-ィルメチル）ビフエニル- 3-ァミン (0.25g) を油状物として得た, ¾—腿 (CDC13) δ： 2.31 (4Η, m), 3.27 (2H, s)， 3.62 (4H, m)， 3.66 (2H, br s), 6.60 (IH, d, J=2.7 Hz), 6.67 (IH, dd， J=7.8Hz, 2.7Hz), 7.23-7.42 (6¾ m) (3) 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -N- [6- (モルホリン- 4-ィルメチル）ビフエ二 ル -3-ィル] -4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000143_0001
実施例 39- (2) で得られた 6- (モルホリン- 4-ィルメチル）ビフエ二ル- 3-ァミ ン （250mg) 、 実施例 3 - (1) で得られた 4 - (3， 4 -ジエトキシフエニル) - 4-ォキ . ソブタン酸 (323mg) および HOBt (214mg) のァセトニトリル （5mL) の懸濁液に WSC (0.25mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （1 : 1) ：]にて精製し、 4 - (3， 4 -ジェトキシフエ二ル) -N- [6 -（モルホリン- 4 -ィルメチル）ビフエニル- 3-ィ ル： H4 -ォキソブタンアミド （266mg) を油状物として得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 1.46 (3Η, t， J=6.9Hz)， 1.49 (3H, t， J =6.9Hz), 2.32 (4H, m)， 2.79 (2H, t， J=6.0Hz), 3.34 (2H, s)， 3.40(2H, t, J=6.0Hz), 3.62(4H, m)， 4.11 (4H, m), 6.88(1H， d， J=8.7Hz), 7.29 - 7.62 (10H, m)， 7.83 (1H, br s) 実施例 40
4 - (3， 4-ジェトキシフエニル) -N- (4-エトキシ- 6-フエニルピリジン- 2-ィル) -4 -ォ キソプタンアミド
Figure imgf000143_0002
(4-ェトキシ- 6-フェ -ルピリジン- 2-ィル)力ルパミン酸 tert-プチル
Figure imgf000143_0003
4-エトキシ- 6-フエ二ルビリジン- 2-カルボン酸 （1.3g) のトルエン （20mL) 溶 液にトリェチルァミン （1. OmL) および DPPA (1.38mL) を加え、 室温で 1時間撹 拌した後、 tert-プタノール （3mL) を加え、 90°Cで一晩加熱した。 反応液を濃縮 した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキ サン一酢酸ェチル （4： 1 ) ]にて精製し (4 -ェトキシ- 6-フエ-ルビリジン- 2 -ィ ル)カルパミン酸 tert-プチル (1.26g) を結晶として得た。
¾ -賺 (CDC13) δ： 1.45(3H, t, J=6.9Hz), 1.53 (9H, s), 4.17 (2H, q,
J=6.9Hz), 6.93 (1H, d， J=l.8 Hz), 7.27 (1H, br s), 7.36-7. 7 (4H, m), 7.89 (2H, m)
( 2 ) 4—ェトキシ- 6-フェニルピリジンー 2—ァミン
Figure imgf000144_0001
実施例 40- (1) で得られた （4-エトキシ- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル)カル パミン酸 tert -プチル (1.26g) にトリフルォロ酢酸 (5mL) を加え室温で 3時間 撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性に し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4-エトキシ- 6-フエ二ルビリジン - 2 -ァミンを結晶として得た .（ 0.8g) 。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.43 (3Η, t, J=7.2Hz), 4.09 (2H, q, J=7.2Hz), 4.48 (2H, br), 5.95 (1H, d, J=2.1Hz), 6.68 (1H, d， J=2.1Hz), 7.38 (3H, m), 7.88 (2H, d, J=8.1Hz)
(3) 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -N- (4-ェトキシ- 6-フエ-ルビリジン- 2-ィル )-4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000144_0002
実施例 8- (7) で得られた 4- (3， 4 -ジエトキシフエニル) - 4， 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム （350mg) および 2, 4, 6 -トリクロ口べンゾイルクロリド （0.17mL) の THF (5mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.28mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に、 実施例 40- (2) で得られた 4 -エトキシ- 6-フエ二ルビリジン- 2-ァミン （300mg) を加え、 50。Cで一晚加熱した。 反応液に希塩酸を加え 1時間 撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) - N- (4-ェトキシ- 6-フェ二 ルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソプタンァミド （268 mg) を結晶として得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 1.40-1.51 (9Η, m)， 2.81 (2H, ΐ, J=6.3Hz), 3.37 (2H, t， J=6.3Hz), 4.10-4.20 (6H, m), 6.87 (1¾ d, J=8.4Hz), 6.98 (1H, d， J=2.1Hz), 7.36-7.54 (3H, m)， 7.53 (1H, d, J=1.8Hz), 7.61(1H， dd， J=8. Hz, 1.8Hz), 7.75 (1H, s), 7.89 (2H, m)， 8.34 (1H, br s)
mp. 172-173°C
実施例 41
4- (3, 4-ジェトキシフエ二ル)- N- (4- (3-メチルブトキシ) -6-フエニルピリジン - 2 - ィル) -4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000145_0001
(1) 4- (3-メチルブトキシ) -6 -フェ -ルピリジン- 2 -ァミン
Figure imgf000145_0002
J. Med. Chem. 26, 1499-1504 (1983) に記載された方法に従って合成した 4- ォキソ -6-フエ二ノレ- 1， 4-ジヒドロピリジン- 2-カルボン酸 （1.9g) の DMF (15mL ) 溶液に炭酸カリウム （3. 9g) および 1 -プロモ- 3 -メチルブタン （4. 5mL) を加 え 80°Cで 2時間加熱した。 反応液に水をカロえ、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有 機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3 : 1 ) ]にて精製し、 4-(3-メチルプトキシ) -6 -フエニル-ピリジン - 2 -力ルポ ン酸 3 -メチルプチルを油状物として得た。 このものをメタノール (20mL) に溶 かし、 2N水酸ィ匕ナトリウム水激夜 (lOmL) を加え室温にて 1時間撹拌した。 反 応液を濃縮した後、 得られた残渣に 1N塩酸を加え、 酸性にした後、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 4- (3-メチルプトキシ)- 6-フエ-ル-ピリジン- 2 -力ルボン酸を油状物とし て得た （0. 84g) 。 このもののトルエン （20mL) 溶液にトリェチルァミン （ 1. 3½L) および DPPA (1. 9mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 tert -プタノ ール （5mL) を加え、 90°Cで一晩加熱した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル' (4： 1 ) ]にて精製し、 [4 - (3 -メチルブトキシ) - 6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル]カルパ ミン酸 tert-プチルを結晶として得た （1. 5g) 。 このものにトリフルォロ酢酸 ( 5mL) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えアル力リ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無 7硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- (3-メチルブトキシ) - 6 -フエ二 ルビリジン- 2-ァミン （1. 2g) を結晶として得た。 このものは精製することなく 次の工程に用いた。
( 2 ) 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -N- (4- (3-メチルプトキシ) -6-フェニルピリ ジン- 2-ィル) -4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000146_0001
実施例 8- (7) で得られた 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4, 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム （35(kg) および 2，4，6 -トリクロ口べンゾイルクロリ ド （0.17mL) の THF (5mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.28mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に実施例 41- (1) で得られた 4- (3 -メチルブトキシ) - 6 -フエニル ピリジン- 2-ァミン （250mg) を加え、 50。Cでー晚加熱した。 反応液に希塩酸を加 え 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。
有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （3： 1 ) ]にて精製し、 4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -N- (4- (3-メチルプトキシ) -6-フ ェニルピリジン - 2-ィル) - 4 -ォキソブタンアミド （192 mg) を結晶として得た。 ¾- MR (CDC13) δ： 0.96 (6Η, d, J=6.6Hz), 1.46-1.51 (6H, m), 1.69 (2H, m)， 1.83(1H, m)， 2.83 (2H, t， J=6.6Hz), 3.89 (2H, t, J=6.6Hz), 4.07 - 4.20 (6H， m), 6.87 (1H, d, J=8.他）， 6.98 (1¾ d， J = 2.4 Hz)， 7.36-7.47 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=2.4Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1Hz, 2.4Hz), 7.76 (1H, s)， 7.91 (2H, m), 8.25 (1H, br s)
mp. 122-123°C
実施例 42
4 - (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- N- (4- (ベンジルォキシ) -6-フエ二ルビリジン- 2-ィ ル)- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000147_0001
( 1 ) 4- (ベンジルォキシ) -6-フェニルピリジン- 2-ァミン
Figure imgf000147_0002
J. Med. Chem. 26， 1499-1504 (1983) に記載された方法に従って合成した 4 - ォキソ -6-フエニル- 1, 4-ジヒドロピリジン - 2-カルボン酸 （1. 6g) の DMF (15mL ) 溶液に炭酸カリウム （3. lg) 、 ベンジルプロミド （3. 5mL) を加え 80°Cで 2時 間加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を水洗、 無 7硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (4： 1 ) ]にて 精製し、 4- (ベンジルォキシ) -6-フエ二ルビリジン- 2-カルボン酸ベンジルを結晶 として得た （2. 3 g ) 。 このものをメタノール (20mL) -THF (lOmL) の混合溶液 に溶かし、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (lOmL) を加え室温にて 1 時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣に 1N塩酸を加え、 酸性にした後、 酢酸ェチ ノレにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去し、 4_ (ベンジルォキシ) -6-フェ二ルビリジン- 2-カルボン酸を油状物として 得た （2. 15 g) 。 このもののトルエン （30mL) 溶液にトリェチルァミン （1· 3mL ) および DPPA (1. 8mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 tert-ブタノール ( 5mL) を加え、 90°Cで一晩加熱した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （4 : 1 ) ] にて精製し、 [4- (ベンジルォキシ ) -6-フエ二ルビリジン- 2-ィル]カルパミン酸 tert-プチノレを油状物として得た （2. 4g) 。 とのものにトリフルォロ酢酸 (5mL) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- (ベンジルォキシ) -6-フエニルピリジ ン -2 -ァミンを油状物として得た。 このものは精製することなく次の工程に用い た。
( 2 ) 4- (3， 4-ジェトキシフヱ-ル)- N- (4- (ベンジルォキシ) -6-フエニルピリジ ン- 2-ィル) - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000149_0001
実施例 8 - (7) で得られた 4-(3, 4-ジェトキシフエニル) - 4， 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム （350mg) および 2， 4, 6-トリクロ口べンゾイルクロリド （0.17mL) の THF (5mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.28mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に実施例 42 - (1) で得られた 4 - (ベンジルォキシ) - 6-フエニルピ リジン- 2-ァミン （300mg) を加え、 50°Cで一晩加熱した。 反応液に希塩酸を加え 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3： 1) ]にて精製し、 4- (3， 4-ジエト キシフエニル) -N- (4- (ベンジ /レオキシ) -6-フェニルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソ ブタンアミド （168mg) を結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) δ： 1.46(3H, t， J=6.9Hz), 1.49(3H, t， J=6.9Hz), 2.84 (2H, J=6.6Hz), 3.40(2H, t, J=6.6Hz) , 4.15 (2H, q, J=6.9Hz)， 4.17 (2H, q,
J=6.9Hz), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.7Hz) , 7.08 (1H, d， J=1.8Hz), 7.32- 7.56 (8H, m), 7.55 (1H, d， J=2.1Hz), 7.61 (1H, dd， J=8.4Hz, 2. lHz)， 7.91 (3¾ m), 8.31 (1H, br s)
mp. 156-157°C
実施例 43
4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -N- (4- (4-フルォ口フエ二ル)- 6-フエニルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000149_0002
( 1 ) (4 -ク口口 - 6 -フエ-ルビリジン -2-ィル）カルパミン酸 tert-プチル
Figure imgf000150_0001
4 -クロ口- 6 -フエ-ルビリジン- 2-カルボン酸 （5. 27g) のトルエン （lOOmL) 溶 液にトリェチルァミン （4. 1mL) および DPPA (5. 8mL) を加え、 室温で 1時間撹 拌した後、 tert -プタノール (lOmL) を加え、 90°Cでー晚加熱した。 反応液を濃 縮した後、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へ キサン一酢酸ェチル (5 : 1 ) ]にて精製し、 （4 -クロ口-6-フエ二ルビリジン-2 - ィル)カルパミン酸 tert-プチルを油状物として得た （5. 46g) 。
¾—腿 (CDC13) δ ： 1. 54(9H, s)， 7. 34 (1H, brs), 7.40 - 7.49 (4H, m)， 7. 88— 7. 94 (3H, m)
( 2 ) 4-クロ口- 6-フエニルピリジン - 2 -ァミン
Figure imgf000150_0002
• 実施例 43- ( 1 ) で得られた (4 -クロ口- 6-フエ二ルビリジン - 2-ィル)カルパミ ン酸 tert-プチル (1.26g) にトリフルォロ酢酸 (15mL) をカ卩ぇ室温で 3時間撹 拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性〖こし た後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4-クロ口- 6 -フエニルピリジン- 2-ァミン （3. 5g) を結晶として得 た。 このものは精製することなく次の工程に用いた。
( 3 ) N- (4-クロ口- 6-フエニルピリジン -2-ィル) -4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000150_0003
実施例 8- (7) で得られた 4 - (3， 4-ジエトキシフエニル) - 4， 4 -ジメトキシブタ ン酸カリウム （1.5g) および 2， 4,6 -トリクロ口べンゾイルクロリ ド （0.7½L) の THF (20mL) 懸濁液にトリェチルァミン （1.2mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に実施例 43 - （2) で得られた 4 -クロ口- 6 -フエニルピリジン - 2 -ァ ミン （0.8g) を加え、 50°Cで一晩加熱した。 反応液に希塩酸を加え 1時間撹拌し た後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 N- (4 -クロ口- 6 -フエ-ルビリジン- 2 -ィル) -4- (3, 4-ジェトキシフ ェュル ) -4-ォキソブタンアミド （1.26g) を結晶として得た。
¾-墮 (CDC13) δ： 1.47(3H, t, J=6.9Hz), 1.49(3H, t, J=6.9Hz), 2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 3.41 (2H, t， J=6.6Hz), 4.15 (4H, m)， 6.89 (1H, d， J=8.1Hz), 7.41— 7.65 (6H, m), 7.93 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.31 (1H, br s)
mp. >138°C decomp.
(4) 4- (3， 4-ジェトキシフエ二ル)- N- (4- (4-フルオロフヱ-ル)- 6 -フエニルピ リジン - 2-ィル) - 4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000151_0001
実施例 43 - (3) で得られた N - (4-クロ口- 6. -フエニルピリジン - 2 -ィル) -4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) -4 -ォキソプタンァミド （200mg) の DME (lmL) 溶液 に、 酢酸パラジウム （5mg) 、 トリ -0-トリルホスフィン （27mg) 、 2N炭酸カリ ゥム水溶液 (0.6mL) および 4-フルオロフェ-ルボロン酸 （75mg) を加え、 窒素 雰囲気下、 100°Cで一晩加熱した。 反応液に水をカ卩ぇ酢酸ェチルにて抽出し、 得 られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル
(3 : 1) ]にて精製し、 4- (3，4-ジエトキシフエ-ル) -N-(4- (4-フルオロフェニ ル) - 6 -フエニルピリジン- 2 -ィル) - 4 -ォキソブタンアミド （69mg) を結晶として 得た。
¾—腿 (CDC13) 6： 1. 6 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.49(3H, t, J=7.2Hz), 2.89 (2H, t， J=6.3Hz), 3. 3 (2H, t, J=6.3Hz), 4.14 (2H, q， J=7.2Hz), 4.17(2H, q， J=7.2Hz)， 6.89 (1H, d, J=8.2Hz), 7.15 (2H, t， J=8.7Hz)， 7.44— 7.72 (8H, m)， 8.00 (2H, d， J=8.4Hz), 8.32(1H， s)， 8.38 (l¾ br s)
実施例 44
N - (5-ベンジル- 4-フェ二ル- 2-チェニル) -4- (4-ェトキシフェニル) - 4-ォキソプタ ンアミド
Figure imgf000152_0001
実施例 17 - (2) で得られた 5-ベンジル- 4 -フエ-ルチオフェン - 2 -ァミン （ 200mg) 、 実施例 1 - (1) で得られた 4 - (4 -エトキシフエ-ル )-4 -ォキソブタン 酸 （300mg) および HOBt (230mg) めァセトニトリル （lOmL) の懸濁液に WSC ( 0.27mL) を加え、 50 で 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 2 -チェニル )-4 - (4-エトキシフエ-ル) -4-ォキソブタンアミド （15mg) を得た。
実施例 45
N- (5-べンジル- 4 -フェニル- 2-チェニル) - 4 - (3-ェトキシフエニル) -4-ォキソプタ ンァミド
Figure imgf000152_0002
実施例 17- (2) で得られた 5 -べンジル -4 -フエ二ルチオフェン- 2-ァミン （ 200mg) 、 実施例 5- (2) で得られた 4- (3-エトキシフエニル) -4-ォキソブタン 酸 （300mg) および HOBt (230mg) のァセトニトリル （lOniL) の懸濁液に WSC ( 0. 27mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽 出した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 N- (5-ベンジル -4-フエニル- 2-チェニル ) -4 - (3-エトキシフエニル ) -4-ォキソブタンアミド （30mg) を得た。
実施例 4 6
N - (5- (シク口へキシルメチル) -4-フエニル- 2-チェ-ル)- 4- (3, 4-ジェトキシフ ニル ) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000153_0001
( 1 ) 2-Tミノ- 5 -（シク口へキシルメチル) -4-フェュルチオフェン- 3-力ルボン 酸ェチル
Figure imgf000153_0002
3-シクロへキシル- 1 -フエニルプロパン- 1-オン （13. 2g) およぴシァノ酢酸ェ チル (6. 9g) のトルエン （1½ 激夜に、 酢酸アンモニゥム （0. 94g) およぴ酢 酸 （2. 8mL) を加えてディーンスタークを用いて水を留去しながら一晩還^ [I熱 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をエタノール （50mL) に溶解させた後、 硫黄 (2. 0g) 、 ジィ ソプロピルエーテル （8. 5mL) を加え、 70°Cで 2時間加熱した。 反応液を濃縮し た後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサ ンー酢酸ェチノレ （7 : 1 ) ]にて精製し、 2—アミノー 5 -（シクロへキシルメチル)― 4-フエ二ルチオフェン- 3-カルボン酸ェチル (10. 0g) を結晶として得た。 ¾- MR (CDCI3) δ ·· 0.74 (2H, m), 0.78 (3H, t, J=6.9Hz)， 1.03- 1.22 ( H， m) 1.36 (1H， m), 1.63 m), 2.27 (2H, d, J=7.2Hz), 3.89 (2H, q, J=6.9Hz), 5.96 (2H, br s), 7.12 (2H, m), 7.29 (3H, m)
(2) 5- (シク口へキシルメチル ) -4-フエ-ルチオフェン- 2 -ァミン
Figure imgf000154_0001
実施例 6- ( 1 ) で得られた 2-ァミノ- 5 -（シク口へキシルメチル) -4-フエニル チォフェン - 3-カルボン酸工.チル (3.0g) のエタノール （30mL) 溶液に水酸化力 リゥム水溶液 （水酸化力リウム 6g：水 30mL) を加え、 4日間還流加熱した。 反 応液を酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 5- (シクロへキシルメチル) - 4 -フエ-ル チォフェン- 2-ァミン （1.5g) を結晶として得た。
¾ -腿 (CDC13) δ ·· 0.83 (2Η, m), 1.15 (2H, m), 1.38-1.76 (7H, m), 2.57 (2H, d J=7.0Hz), 3.63 (2H, br s), 6.12 (1H, s), 7.23— 7.40 (5H， m)
(3) N- (5 -（シク口へキシルメチル) - 4-フェュ / 2-チェニル) -4- (3, 4-ジェトキ シフエ二ノレ) -4-ォキソブタンァミ ド
Figure imgf000154_0002
実施例 46- (2) で得られた 5 -（シク口へキシルメチル) -4-フエ-ル- 2 -チオフ ェン- 2 -ァミン （270mg) 、 実施例 3- (1) で得られた 4 - (3， 4-ジエトキシフエ二 ル) - 4 -ォキソブタン酸 （530mg) および HOBt (306mg) のァセトニトリル （10mL ) の懸濁液に WSC (0.35mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3： 1) ；]に て精製し、 N- (5- (シク口へキシルメチル) -4-フエ二ル- 2-チェニル) -4- (3, 4-ジェ トキシフエ二ル)- 4 -ォキソブタンアミドを得た （280 mg) 。
¾ -腿 (CDC13) δ： 0.83 (2Η, m)， 1.11(2H, m), 1. 8 (4H, m)， 1.50-1.73 (7H, m)， 2.64 (2H, d, J=6.9Hz), 2.81 (2H, t， J=6.0Hz), 3.43(2H, t， J=6.0Hz), 4.16 ( H, m)， 6.56 (1H, s), 6.878 (1H, d, J=8.1Hz), 7.28 - 7.40 (5H， m), 7.53 (1H, d, J=2.1Hz), 7.61 (1H, dd， J=8.4Hz, 2.1Hz), 8.52 (1H, br s) Anal. Calcd for C31H37N04S: C, 71.64； H, 7.18； N， 2.70. Found: C, 71.15； H, 7.23； N， 2.61.
実施例 47
N- [5- (4-プロモベンジル) -4-フエニル- 2-チェ二ル]- 4- (3, 4-ジエトキシフエニル ) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000155_0001
( 1 ) 2 -ァミノ- 5- (4-ブロモベンジル) -4-フエ二ルチオフェン - 3-力ルポン酸ェ チル
Figure imgf000155_0002
3- (4-プロモフエ-ル)- 1 -フエ-ルプロパン - 1-オン （12g) およぴシァノ酢酸 ェチル （4.9g) のトルエン （lOmL) 溶液に酢酸アンモニゥム （0.67g) および酢 酸 （2.0mL) を加えてディーンスタークを用いて水を留去しながら一晩還 口熱 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をエタノール （40nL) に溶解させた後、 硫黄 (1.4g) および ジイソプロピルエーテル (6. lmL) を加え、 ー晚 70°Cで加熱した。 反応液を濃縮 した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキ サン一酢酸ェチル （7 : 1) ]にて精製し、 2 -アミノ- 5- (4 -プロモベンジル) - 4- フェ二ルチオフェン— 3 -カルボン酸ェチルを油状物として得た。 このものは精製 することなく次の工程に用いた。
¾一腿 (CDC13) 6： 0.78 (3Η, t， J=6.9Hz), 3.68 (2H, s)， 3.91 (2H, q,
J=6.9Hz) , 6.01(2H, br s), 6.95 (2H, d, J=6.6Hz) , 7.15 (2H, m), 7.28-7.38 (5¾ m)
(2) 5- (4-プロモべンジル )-4-フエ二ルチオフェン- 2-ァミン
Figure imgf000156_0001
実施例 47- (1) で得られた 2-ァミノ- 5- (4 -プロモベンジル) -4 -フエ二ルチオ フェン - 3-カルボン酸ェチルのエタノール （lOOmL) 溶液に水酸化カリウム水激夜 (7酸化力リウム 20g :水 lOOmL) を加え、 4日間還流加熱した。 反応液を酢酸 ェチノレにて抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (7 ： 1) ：!にて精製し、 5- (4-プロモベン ジル) -4-フエ-ルチオフェン- 2 -ァミン （4.4g) を結晶として得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 4.00 (2Η, s)， 6.17 (1Ή, s)， 7.04 (2H, m)， 7.27-7.39 (7H，
(3) N- [5- (4-ブロモベンジル) -4-フエニル- 2-チェ-ル]- 4- (3， 4-ジエトキシフ ェニル) -4 -ォキソプタンアミド
Figure imgf000156_0002
実施例 47- (2) で得られた 5 - (4 -ブロモベンジル) -4-フェ二ルチオフェノ、 ー 1— ァミン （1.5g) 、 実施例 3 - (1) で得られた 4- (3, 4-ジエトキシフエ-ル)- 4-ォ キソブタン酸 （1.5g) および HOBt (l.Og) のァセトニトリル （20mL) の懸濁液 に WSC (1.15mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却した後、 析出した固体をろ取し N- [5- (4-プロモベンジル) -4-フェ二/ 2-チェニル] -4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -4-ォキソプタンァミドを得た （2.0g) 。
¾- MR (CDC13) δ： 1.47(6H, m), 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3. 1 (2H, d,
J=6.6Hz), 4.10 (2H, s)， 4.16( H, m〉， 6.64 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.39 (9H, m), 7.51 (1H, d, J=l.8Hz), 7.58 (1H, dd， J=8.4Hz, 1.8Hz)， 8.63 (1H, br s)
Anal. Calcd for C31H30BrN04S： C， 62.84； H, 5.10； N， 2.36. Found: C, 62.78; H, 5.02; N， 2.23.
実施例 48
N- (5 -べンジル- 4-フエエル- 2-チェ-ル〉- 4- (3， 4 -ジメトキシフエニル) -4-ォキソ プタンァミド
Figure imgf000157_0001
実施例 17 - （2) で得られた 5 -べンジル- 4-フエ二ルチオフェン- 2 -ァミン （ 200mg) 、 4 - (3， 4 -ジメトキシフエ-ル) - 4-ォキソブタン酸 （233mg) および HOBt (173mg) のァセトニトリル （5mL) の懸濁液に WSC (0.20mL) を加え、 50。Cで 2 時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒 ：へキサン一酢酸ェチル （2 : 1) ]にて精製し、 N- (5-ベンジル- 4-フエ-ノ 2- チェ二ル)- 4- (3, 4 -ジメ トキシフエ-ル)- 4-ォキソプタンアミド （72mg) を結晶 として得た。
¾-腿 (CDC13) δ ·· 2.80 (2Η, t， J=6.0Hz)， 3.42(2H, t, J=6.0Hz), 3.91(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.63 (1H, s)， 6.88 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15— 7.50(10H, m)， 7.50 (1H, d, J=2.1Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 8.55 (1H, br s) Anal. Calcd for C2^7m4S - 0.1¾0： C, 71.46; H， 5.62; N， 2.87. Found: C, 71.19; H, 5.65; N, 2.79.
実施例 49
N- (5-ベンジル- 4 -フェニル- 2 -チェニル) - 4- (2， 3-ジヒドロ - 1 -ベンゾフラン- 5-ィ ル) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000158_0001
実施例 17- (2) で得られた 5 -べンジル- 4 フエ-ルチオフェン- 2-ァミン （ 200mg) 、 実施例 2ァ- (1) で得られた 4-(2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル )-4 -ォキソブタン酸 （215mg) および HOBt (173mg) のァセトニトリル （5mL) の 懸濁液に WSC (0.20mL) を力 Πえ、 50°Cで 1時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却 した後、 析出した固体をろ取し N- (5-ベンジル- 4-フエニノ 2-チェ-ル) - 4- (2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （136mg) を得た, ¾一腿 (CDC13) δ ·· 2.81 (2Η, t, j=6.3Hz), 3.22 (2Η, t, J=8.7Hz), 3.38 (2H, t J=6.3Hz), 4.10 (2H, s)， 4.65 (2H, t, J=8.7Hz), 6.63 (1H, s), 6.80 (1H, d， J=8.7Hz), 7.16-7.38(10H, m)， 7.84 (2H, m)， 8.75 (1H, br s)
Anal. Calcd for C29H25N03S: C， 74.49； H, 5.39； N， 3.00. Found: C， 74.22； H, 5.34; N, 2.94.
実施例 50
N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 2 -チェニル) -4 - (4， 5-ジェトキシ- 2-メチルフエニル ) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000158_0002
実施例 17- (2) で得られた 5 -べンジル- 4-フエ二ルチオフェン- 2-ァミン （ 270mg) 、 実施例 4 - (1) で得られた 4 - (4， 5 -ジエトキシ- 2-メチルフエニル) - 4- ォキソブタン酸 （370 mg) およぴ HOBt (23½g) のァセトニトリル （5mL) め懸 濁液に WSC (0. 27mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水をカロえ、 酢酸 ェチルにて抽出した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3： 1 ) ]にて 精製し、 N- (5-ベンジル- 4-フェ二ル- 2 -チェエル) -4- (4， 5-ジェトキシ -2-メチル フ工ニル) -4-ォキソブタンアミド （188mg) を結晶として得た。
¾ -腿 (CDC13) 6： 1. 45 (3H, t， J=7. 2Hz) , 1. 47 (3H, t， J=7. 2Hz) , 2. 50 (3H, s)， 2. 77 (2H, t, J=6. 6Hz) , 3. 45 (2H, d, J=6. 6Hz) , 4. 10 (4H, m) , 4. 16 (2H, s) , 6. 63 (1H, s) , 6. 69 (1H, s) , 7. 16 - 7. 39 (11H， m)， 8. 52 (1H, br s)
実施例 5 1
(2E) - 3 - {4- [ (5- { [4- (3, 4-ジェトキシフエ二ル) - 4 -ォキソプタノィル]アミノ } - 3 - フェニノレ- 2 -チェ二ノレ）メチル]フェ二ル}アタリル酸ェチル
Figure imgf000159_0001
実施例 47- ( 3 ) で得られた N - [5- (4 -プロモベンジル) - 4-フエニル- 2-チェ二 ル] -4- (3, 4 -ジェトキシフエ -ル) -4-ォキソブタンァミド （600mg) の DMF (5mL ) 溶液に酢酸パラジウム （224mg) 、 トリフエ二ノレホスフィン （520mg) 、 トリエ チノレアミン （0. 3mL) およびアクリル酸ェチル (0. 23mL) を加え、 窒素雰囲気下、 100°Cで一晚加熱した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機 層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (2： 1 ) ] にて精製し、 （2E)-3 - {4 - [ (5-{ [4-(3，4-ジエトキシフエニル) -4 -ォキソプタノィ ル]ァミノ）—3 -フェ -ル- 2-チェ-ル）メチル]フェ二ル}アタリル酸ェチルを結晶 として得た （2½g) 。 ¾-NMR (CDCI3) δ： 1.33 (3¾ t， J=7.8Hz), 1.45 (6H, m), 2.79 (2H, t， J=6.6Hz), 3.41 (2H, t， J=6.6Hz), 4.12 (2H, s)， 4.18 (4H, m)， 4.25 (2H, m), 6.37 (1H, d, J=15.6Hz), 6.64 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=8.7Hz)， 7.29 - 7.72 (12H, m)， 8.63 (1H, br s)
実施例 52
5- {[4 - (3, 4-ジェトキシフエ-ル) - 4-ォキソプタノィル]アミノ} - 3-フエ二ルチオ フェン- 2-力ルポン酸ェチル
Figure imgf000160_0001
( 1 ) 5 -ァミノ- 3-フエ二ルチオフェン- 2-カルボン酸ェチル
Figure imgf000160_0002
ベンゾィル酢酸ェチル (10.0g) のトルエン （30mL) 溶液にシァノ酢酸 (4.4 g ) 、 酢酸アンモニゥム （0.6g) 、 酢酸 (1.2mL) およぴピペリジン （0.16mL) を 加えて一晩還流加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機 層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をエタノール (30mL) に溶解させた後、 硫 黄 （1.67g) およぴジイソプロピルエーテル （7.3mL) を加え、 70。Cで 5時間加熱 した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （2 : 1) ] にて精製し、 5 -アミノ- 3-フエ 二ルチオフェン- 2 -力ルボン酸ェチル (1.2g) を結晶として得た。
¾ー賺 (CDC13) δ： 1.26 (3Η, t, J=7.2Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 4.28 (2H, br s), 6.12 (1H, s)， 7.32-7.44 (5H, m)
(2) 5- {[4- (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4-ォキソブタノィル]アミノ } - 3 -フエ二 ルチオフェン- 2-カルボン酸ェチル
Figure imgf000161_0001
実施例 8- ( 7 ) で得られた 4-(3， 4-ジェトキシフエニル) -4， 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム （350mg) および 2， 4, 6-トリクロ口べンゾイルクロリド （0.19mL) の THF (10mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.28 ） を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に実施例 52 - (1) で得られた 5-アミノ- 3-フエ二ルチオフェン - 2 - カルボン酸ェチル (240mg) を加え、 50°Cで一晩加熱した。 反応液に希塩酸を加 え 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 5- {[4- (3， 4 -ジエトキシフエエル)- 4 -ォキソプ タノィル]ァミノ） - 3-フエ二ルチオフェン - 2-カルボン酸ェチル (217mg) を結晶 として得た。
¾-腿 (CDC13) δ： 1.21 (3Η, t, J =7.2Hz), 1.48(6H, m)， 2.86 (2H, t，
J=6.3Hz), 3.45 (2H, t, J=6.3Hz), 4.09-4.22 (6H, m), 6.61 (1H, s)， 6.89 (1H, d: J=8.6Hz), 7.34— 7.43 (5H， m)， 7.52(1H, d, J=2.1Hz), 7.61 (1H, dd, J=8. Hz, 2.1Hz), 9.33 (Hi br s)
実施例 53
酢酸 3- (5 - {4- [ (5-ペンジノ 4 -フェ二ル- 2—チェニル）ァミノ] -4—ォキソブタノイ ル} -2-メトキシフエニル）プロピル
Figure imgf000161_0002
実施例 17- (2) で得られた 5-ベンジル- 4 -フエ二ルチオフェン - 2-ァミン （ 2.0g) 、 4- {3 - [3- (ァセチルォキシ)プロピル] 4 -メトキシフエ二ル}- 4-ォキソブ タン酸 （3.0g) および HOBt (1.7g) のァセトニトリノレ (30mL) の懸濁液に WSC ( 2.0BIL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応赚を氷浴で冷却した後、 析出し た固体をろ取し酢酸 3 - (5 - {4- [ (5 -ベンジル- 4 -フエ-ル- 2 -チェ-ル)ァミノ] - 4 - ォキソプタノィル} - 2-メトキシフエュル)プロピル （2.5g) を得た。
¾—賺 (CDC13) δ： 1.93(2H, m)， 2.06 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=7.8Hz),
2.80 (2H, t, J=6.3Hz), 3.40(2H, t, J=6.3Hz), 3.88 (3H, s)， 4.07 (2H, t, J=6.6Hz), 4.10 (2H, s), 6.64 (IH, s), 6.86 (IH, d, J=8.7Hz), 7.16— 7.34(1 OH, m)， 7.79 (IH, d， J=2.4Hz), 7.87 (IH, dd, J = 9.0Hz, 2.4Hz), 8.96 (IH, br s) 実施例 54
N - (5-ベンジル- 4-フエ二ル- 2 -チェ二ル)- 4-[3 - (3 -ヒドロキシプロピル) - 4 -メト キシフエ-ル] -4 -ォキソプタンアミド
Figure imgf000162_0001
実施例 53で得られた酢酸 3- (5- {4- [(5-ベンジル- 4-フエニル -2-チェニル)ァ ミノ ] -4 -ォキソブタノィル } - 2-メ トキシフエニル）プ口ピル (0.3g) のメタノー ル （50mL) -THF (50mL) の混合激夜に 2N水酸化ナトリウム水観夜 (15 mL) を 加えて室温にて一晩撹拌した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣に希塩酸を加 え酸性にした後、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し N- (5-ベンジ AH フェニル- 2-チェニル) -4- [3 - (3-ヒドロキシプロピル)- 4 -メ トキシフエ-ル] - 4 -ォキソブタンアミド （1.6g ) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.84 (2Η, m)， 2.73 (2H, t， J=7.8Hz), 2.80 (2H, t，
J=6.3Hz), 3. 0 (2H, t， J=6.3Hz), 3.62 (2H, t, J=6.6Hz), 3.89 (3H, s), 4.11(2H, s), 6.64 (IH, s)， 6.87 (IH, d， J=8.7Hz), 7.16— 7.39 (10H， m), 7.81 (IH, d， J=2.1Hz), 7.86 (IH, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 8.67 (IH, br s) Anal. Calcd for C31H31N04S: C, 72.49； H, 6.08； N， 2.73. Found: C， 72.17； H, 6.14； N, 2.56.
実施例 55 N- (5-ベンジル- 4 -フェニル -2-チェニル) -4- (3-ェチル- 4-メトキシフエニル) - 4 - ォキソブタンアミド
Figure imgf000163_0001
(1) 4 - (3-ェチル- 4-メ トキシフエ二ル)- 4 -ォキソブタン酸
Figure imgf000163_0002
ェチル- 2 -メトキシベンゼン （9.9g) および無水コハク酸 （8.0g) のジクロ口 メタン （50 mL) 懸濁液に氷冷下、 塩化アルミニウム （24.2g) を徐々に加え、 0.5時間撹拌した。 反応液を濃塩酸 (lOOniL) —氷にあけ、 1時間撹拌した後に酢 酸ェチルで抽出した。 得られた有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4-(3-ェチル- 4 -メトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタン酸 a4.5g) を粗結晶として得た。
¾一腿 (CDC13) δ： 1.21 (3Η, t， J=7.8Hz), 2.65 (2H, q， J=7.8Hz), 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3.29 (2H, t， J=6.6Hz), 3.89 (3H, s)， 6.86 (1H, d， J=8. Hz),
7.80 (1H, m), 7.85 (1H, m)
(2) N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 2-チェニル) - 4- (3-ェチル -4-メ トキシフエ- ル)- 4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000163_0003
実施例 17- (2) で得られた 5 -ベンジル- 4-フエ二ルチオフェン- 2 -ァミン （ 265mg) 、 実施例 55- (1) で得られた 4- (3 -ェチル- 4 -メトキシフエ-ル) -4 -ォ キソブタン酸 （307 mg) および HOBt (230mg) のァセトニトリル （5mL) の懸濁 液に WSC (0.26mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷浴で冷却した 後、 析出した固体をろ取し N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 2-チェ二ル)- 4- (3-ェチ ル -4-メトキシフエ-ル ) -4-ォキソブタンアミド （289mg) を得た。
¾ -腿 (CDC13) δ： 1.19 (3Η, t， J=7.5Hz), 2.64 (2H, q, J=7.5Hz), 2.81 (2H, % J=6.3Hz), 3.42(2H, t， J=6.3Hz), 3.89 (3H, s)， 4.11 (2H, s)， 6.64 (1H, s), 6.85 (1H, d， J=8.4Hz), 7.16— 7.39 (10H， m), 7.80 (1H, m)， 7.81 (1H, m)，
8.73 (1H, br s)
実施例 56
5- {[4-(3，4 -ジエトキシフエニル) - 4-ォキソプタノィル]アミノ}-3-フエ-ルチオ フェン- 2-カルボン酸 tert-プチル
Figure imgf000164_0001
実施例 8- (7) で得られた 4-(3， 4 -ジエトキシフエ二ル)- 4， 4-ジメトキシブタ ン酸カリウム （350mg) および 2， 4, 6-トリクロ口べンゾイルクロリド （0.19mL) の， (10mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.28mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に、 Chem. Pharm. Bull. , 36, 4389-4402 (1988)に記載された方法 により合成された 5-ァミノ- 3-フエ二ルチオフェン- 2_力ルポン酸 tert -プチル ( 260mg) を加え、 50°Cで一晩加熱した。 反応液に希塩酸を加え 1 時間撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へ キサン一酢酸ェチル (2： 1) ]にて精製し 5- {[4- (3， 4-ジエトキシフエニル) - 4 - ォキソプタノィル]アミノ } -3-フエ二ルチオフェン- 2-力ルポン酸 tert -ブチル ( 120mg) を結晶として得た。
¾一腿 (CDC13) δ： 1.41 (9Η, s)， 1·48(6Η， m), 2.85 (2H, t， J=6.3Hz),
3.45 (2H, t， J=6.3Hz), 4.09-4.21 (4E, m), 6.58 (1H, s)， 6.89 (1H, d， J=8.6Hz), 7.32-7. 2 (5H, m)， 7.52 (1H, d， J=2.1Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.1Hz), 9.00 (1H, br s) 実施例 5 7
N - (5-ベンジノ 4 -フエニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) -4- (3， 4-ジェトキシフエ二 ル) -3 -メチル- 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000165_0001
( 1 ) 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) - 3-メチル- 4-ォキソプタン酸ェチル
Figure imgf000165_0002
1， 2-ジエトキシベンゼン （8. 31g， 0. 05mol) のジクロロメタン （80mL) 激夜に 氷冷下で塩化アルミニウム （8. 0g， 0. 06 mol) をゆっくりと加えた。 反応液に塩 化プロピオ-ル （5. 55g， 0. 06mol) を氷冷下滴下し、 30分間攪拌した。 反応液 を氷にあけ、 濃塩酸 (80 mL) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽 出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 抽出液を濃縮後、 THF (30 mL) に溶解し、 -78°Cにて 15%力リウ ムビス （トリメチルシリル） アミド一トルエン溶液 （79. 8g， 0. 06 mol) と THF (100 mL) の混合激夜にゆつくりと滴下し、 同温で 2時間撹拌した。
反応液にプロモ酢酸ェチル (6. 65mL, 0. 06 mol) を加え、 2時間攪拌した。 反応 液に 1N塩 7溶液 (60 mL) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一にて粗精製し、 4- (3, 4-ジェトキシフエ二ル)- 3-メチル -4 -ォキソブ タン酸ェチル (9. 61g) を得た。
MASS m/z : 309. 1 (MH+)
( 2 ) N- (5-ベンジル- 4-フエ二ル- 1， 3-チアゾール- 2-ィル) -4- (3， 4-ジェトキシ フェニル) -3-メチル- 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000166_0001
4- (3, 4-ジェトキシフエニル) - 3-メチル -4-ォキソプタン酸ェチル （9.61g) を 原料として、 実施例 5- (2) および （3) と同様の方法で N- (5-ベンジル- 4-フ ェニル - 1， 3-チアゾール -2-ィル) - 4- (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- 3-メチル -4 -ォキ ソブタンアミド （126mg) を合成した。
¾一 NMR(DMS0— ） δ： 1.11(3¾ d， J=7.2Hz), 1.34 (6H, q, J=7.1Hz), 2.52— 2.61 (1H, m)， 2.92 (1H, dd， J=16.0Hz, 8.9Hz), 4.02-4.16 (5H, m), 4.20(2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17-7.24 (3H, m), 7.27-7.39 (3H, m)， 7.42- 7.48(3H, m)， 7.59— 7.68 (3H, m), 12.23 (1H, s)
MASS m/z: 529.1 (MH+)
実施例 58
N- (5-プチル- 4-フェ -ル -2-チェニル) -4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキJ、 プ タンアミド
Figure imgf000166_0002
( 1 ) (4-プ口モ -5-ブチル -2-チェニル）力ルパミン酸 tert-プチノレ
Figure imgf000166_0003
4， 5-ジプロモチォフェン- 2-カルボン酸 （5.0g) の THF (50mL) 溶液に、 - 78°C で 1.6M n-ブチルリチウム一へキサン溶液 (23mL) を滴下し、 同温で 30分撹拌 した後、 1-プロモ- 3-メチルプタン （2.3mL) を加え- 78°Cで 30分撹拌した。 反応 液を室温まで昇温した後、 希塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣のトルエン （ 60niL) 溶液にトリェチルァミン （2. 8mL) および DPPA (3. lmL) を加え、 室温で 1 時間撹拌した後、 tert-プタノーノレ (2. OmL) をカロえ、 90°Cで一晚加熱した。 反応 液を濃縮した後、 得られた残法をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶 媒：へキサン一酢酸ェチル (4 : 1 ) ：]にて精製し (4-プロモ -5-プチル- 2-チェ二 ル)カルパミン酸 tert -プチル （1.4g) を油状物として得た。
¾- MR (CDC13) δ ： 0.92 (3Η, m), 1. 37(2H, m), 1. 62 (2H, m), 2. 68 (2H, t, J=7. 5Hz) , 6. 31 (1H, s)， 6. 83 (1H, br s)
( 2 ) 4-プロモ -5-ブチルチオフェン— 2 -ァミン
Figure imgf000167_0001
実施例 58- ( 1 ) で得られた (4-ブロモ- 5 -プチル- 2-チェニル)カルパミン酸 tert-ブチノレ (1.4g) にトリフノレオ口酢酸 (3mL) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、 酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 濃縮し、 4-ブロモ -5 -プチルチオブェン -2 -ァミン （0. 8g) を結晶として得た。 こ のものは精製することなく次の工程に用いた。
( 3 ) N- (4-ブロモ -5-プチル- 2-チェ-ル)- 4- (3， 4-ジェトキシフエ二ル) - 4-ォキ ソプタンアミド
Figure imgf000167_0002
実施例 8- ( 7) で得られた 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4, 4-ジメトキシブタ ン酸カリウム （1. 3g) および 2， 4, 6—トリクロ口べンゾイノレクロリド （0. 6½L) の THF (20mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.95mL) を加え室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に実施例 58 - （2 ) で得られた 4 -プロモ- 5 -プチルチオフェン - 2 -ァ ミン （0. 8g) を加え、 50°Cで一 g¾¾熱した。 反応液に希塩酸を加え 1時間撹拌し た後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒
：へキサン一酢酸ェチル （2 : 1) ]にて精製し N- (4-プロモ- 5-ブチル -2-チェ- ル) -4- (3， 4-ジェトキシフエュル) -4-ォキソプタンァミド （0.4g) を結晶として 得た。
¾—腿 (CDC13) δ： 0.92 (3Η, t， J=7.2Hz), 1.38 (2H, m), 1.47(3H, t, J=7.2 Hz), 1.49(3H, t, J=7.2Hz), 1.59(2H, m)， 2.68 (2H, t， J=7.5Hz), 2.80 (2H, t, J=6.3 Hz), 3. 1 (2H, t, J=6.3Hz), 4.16(4H, m), 6.46(1H, s), 6.88 (IH, d， J=8.7Hz), 7.52 (IH, d, J=2..7Hz)， 7.59 (IH, dd， J=8.7Hz, 2.7Hz), 8.73 (IH, br s)
(4) N- (5-プチル- 4-フエニル- 2-チェ-ル)- 4-(3, 4-ジエトキシフエ二ル)- 4-ォ キソブタンアミド
Figure imgf000168_0001
実施例 58- (3) で得られた N - (4 -ブロモ- 5-プチル-2-チェ-ル) -4- (3, 4 -ジェ トキシフエニル) - 4-ォキソブタンアミド （200mg) のトルエン （5mL) —水 （lmL ) の混合溶液にフエニルボロン酸 （56mg) 、 テトラキス（トリフエニルホスフィ ン)パラジウム （24 mg) および炭酸カリウム （115mg) を加え、 窒素雰囲気下、 一晩還流加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸 チルにて抽出した後、 有機層を炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去し N- (5-プチル- 4-フエニル- 2-チェ-ル)- 4- (3， 4-ジェトキシフエ ニル) - 4-ォキソブタンアミド （103mg) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 0.85 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.29 (2H, m)， 1.47(3H, t,
J=7.2Hz), 1.49(3H, t, J=7.2Hz), 1.59(2H, m)， 2.77 (4H, m)， 3.43 (2H, t, J=6.3Hz), 4.16 (4H, m), 6.58 (IH, s), 6.88 (IH, d， J=8.7Hz), 7.26 - 7.41 (5H, m), 7.53 (IH, d, J=2.7Hz), 7.60 (IH, dd， J=8.7Hz, 2.7Hz), 8.55(1H， br s) 実施例 5 9 3 - (5- { [4- (3， 4 -ジメトキシフエニル) - 4-ォキソプタノィル]アミノ} - 3-フエ: ^ル- 2-チェ-ル）プロピオン酸ェチル
Figure imgf000169_0001
( 1 ) 4-プロモ- 5- [ (1E) - 3-ェトキシ- 3-ォキソ- 1-プロペン- 1-ィル]チォフエン- 2 -力/レポン酸 tert-プチ/レ
Figure imgf000169_0002
ジェチルホスホノ酢酸ェチル (2.9g) の DMF (20mL) 観夜に氷冷下、 水素化ナ トリウム （60%、 油' |4: 0.57g) を加え 0,5時間撹拌した後、 4-プロモ- 5-ホルミ ルチオフェン- 2-カルボン酸 tert-プチル （3.8g) を加え、 氷冷下 0.5時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下澳縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (10： 1) ]にて精製し 4-ブロモ - 5- [ (1E) -3-ェトキシ- 3-ォキソ- 1-プロペン- 1-ィル]チォフエン- 2-カル ボン酸 tert -プチル (4.0g) を油状物として得た。
-腿 (CDC13) δ： 1.34(3H, t， J=7.2Hz), 1..56(9H， s)， 4.27 (2H, q,
J=7.2Hz), 6.40(1H, d， J=15.9Hz), 7.57 (1H, s)， 7.79 (1H, d， J=15.9Hz)
(2) 4-ブロモ -5- [(IE) - 3 -エトキシ -3-ォキソ -1-プロペン- 1-ィル]チォフェン- 2 -力ルボン酸
Figure imgf000169_0003
実施例 59- ( 1 ) で得られた 4 -プロモ- 5 - [ (1E) -3-ェトキシ- 3-ォキソ- 1 -プロ ペン- 1 -ィル]チオフェン- 2 -力ルポン酸 tert-ブチル (4.0g) にトリフルォロ酢 酸 （3mL) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4 -プロモ- 5- [(1E)- 3-ェトキシ- 3-ォキソ - 1-プロペン- 1 -ィル]チォフェン - 2-カルボン酸 （3.0g) を結晶として得 た。
¾—腿 (CDC13) δ： 1.35(3H, t， J=7.2Hz), 4.29 (2H, q， J=7.2Hz), 6. 6 (1¾ d J=16.2Hz), 7.76 (1H, s), 7.82 (1H, d， J=16.2Hz)
( 3 ) (2E) -3- {3-ブ口モ- 5- [ (tert-プトキシカルポニル）ァミノ] - 2-チェ二ル}ァ クリル酸ェチル
Figure imgf000170_0001
実施例 59- (2) で得られた 4-プロモ- 5- [ (1E) -3-ェトキシ- 3 -ォキソ- 1-プロ ペン- 1-ィル]チォフェン- 2-カルボン酸 （l.Og) のトルエン （20mL) 溶液にトリ ェチルァミン （0.7 mL) および DPPA (0.8mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した後 tert-プタノール (0.5mL) を加え、 90°Cでー晚加熱した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢 酸ェチル (7 : 1) ]にて精製し（2E)- 3- {3-プロモ- 5- [(tert-ブトキシカルボュル )ァミノ] -2 -チェ-ル}アタリル酸ェチル （0.8g) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) 5： 1.32(3H, t, J=7.2Hz), 1.57 (9H, s)， 4.24 (2H, q,
J=7.2Hz), 6.12 (1H, d， J = 15.9Hz), 6.43(1H, s)， 7.20 (1H, br s), 7.76(1H， d， J=15.9Hz)
(4) (2E)- 3- {5- [(tert-ブトキシカルボ-ル）ァミノ]- 3-フエ二ノ 2-チェ-ル} ァクリル酸ェチル
Figure imgf000170_0002
実施例 59- (3) で得られた (2E) -3- {3-プ口モ- 5- [ (tert-プトキシカルポニル )ァミノ]— 2—チェ二ル}アクリル酸ェチル (0.8g) のトルエン （20mL) —水 （4mL ) の混合溶液にフエ二ノレボロン酸 (0.3g) 、 テトラキス（トリフエ二ノレホスフィ ン)パラジウム （130mg) および炭酸カリウム （0.61g) を加え、 窒素雰囲気下、 —晚還流加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水で順に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開 溶媒：へキサン一酢酸ェチノレ (7： 1) ]にて精製し (2E)- 3- {5- [(tert-ブトキシ カルボニル）ァミノ]— 3-フエ二ノ 2-チェ二ル}ァクリル酸ェチル （0.9g) を油状 物として得た。
¾-NMR (CDC13) δ： 1.27(3H, t， J=7.2Hz), 1.55(9H， s)， 4.12 (2¾ q,
J=7.2Hz)， 6.13 (1H, d, J=15.3Hz), 6.52 (1H, s)， 7.16 (1H, br s)， 7.33— 7.46(5H, m)， 7.77 (1H, d, J=15.3 Hz)
( 5 ) 3 - {5- [ (tert-プトキシカルボニル）ァミノ]- 3-フエニル- 2-チェ二ル}プロ ピオン酸ェチル
Figure imgf000171_0001
実施例 59 - (4) で得られた (2E) - 3 - {5 - [ (tert -プトキシカルボニル)アミソ] - 3 -フエ-ノ 2-チェ二ル}アタリル酸ェチル (0.9g) のエタノール （lOmL) — THF
(lOmL) の混合溶液に 10%パラジウム一炭素 （0.2g) を加え、 水素雰囲気下一晩 撹拌した。 反応液をセライトでろ過した後、 ろ液を濃縮し 3- {5- [(tert -プトキ シカルボニル)ァミノ]- 3-フエ二/レ- 2-チェ二ル}プロピオン酸ェチルを油状物と して得た。 このものは精製することなく次の工程に用いた。
¾ -腿 (CDC13) δ： 1.27(3H, t， J=7.2Hz), 2.59 (2H, t, J=8.7Hz), 3.11 (2H, t, J=8.7Hz), 4.10 (2H, q, J=7.2Hz), 6.45(1¾ s), 6.85 (1H, br s), 7.31 - 7.42 (5H, (6) 3— (5-ァミノ—3-フェニル— 2-チェニル）プロピオン酸ェチル
Figure imgf000172_0001
実施例 59- (5) で得られた 3 - {5 - [ (tert -プトキシカルボニル)ァミノ] - 3-フ ェュノ 2-チェ二ル}プロピオン酸ェチルにトリフルォロ酢酸 (5mL) を加え室温 で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアル カリ' 14にし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下濃縮し、 3-(5 -アミノ- 3 -フエエル- 2-チェエル)プロピオン酸ェチ ル （0.56g) を油状物として得た。 このものは精製することなく次の工程に用い た。
(7) 3- (5- { [4 - (3， 4-ジメトキシフエニル) -4-ォキソブタノィル]アミノ} -3-フ ェニル -2-チェニル）プロピオン酸ェチル
Figure imgf000172_0002
実施例 59- (6) で得られた 3- (5-ァミノ -3-フエ二ル- 2 -チェニル)プロピオン 酸ェチル (0.56g) 、 実施例 3 - (1) で得られた 4- (4,5-ジエトキシ- 2-メチルフ ェニル )-4 -ォキソブタン酸 （0.70g) および HOBt (0.47g) のァセトニトリル （ lOmL) の懸濁液に WSC (0.5½L) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で順 に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3： 1) ]にて精製し 3-(5 - {[4- (3, 4-ジメトキシフエ二ル) - 4 -ォキソプタノィル]ァ ミノ }-3-フエニノ -チェ-ル〉プロピオン酸ェチル (0.5g) を結晶として得た。 ¾-NMR (CDC13) S： 1.22(3¾ t， J=7.2Hz), 1.46 (3H, t， J=7.8Hz), 1.49(3H, t, J=7.8Hz), 2.58 (2H, t， J=7.5Hz), 2.80 (2H, t， J=6.0Hz), 3.11(2H, t, J=7.5Hz), 3.42(2H, t， J=6.0Hz), 4.05-4.20 (6H, m)， 6.57 (1H, s), 6.87 (1H, d; J=8.4Hz), 7.28-7.40 (5H, m)， 7.51 (1H, d, J=2.1Hz), 7.59 (1H, dd， J=8.4Hz, 2.1Hz), 8.56 (1H, br s)
実施例 60
N-(2, 5-ジフエニル- 3 -チェニル) -4- (4-ェトキシフエ二ノレ)- 4-ォキソブタンァミ
Figure imgf000173_0001
( 1 ) 4- (4-ェトキシフエエル) -4-ォキソプタン酸メチル
Figure imgf000173_0002
フエネトール（15.0g)およぴメチルスクシユルク口ライド（18.0mL)のジクロ口 メタン (200mL)溶液に、 氷冷下で塩化アルミニウム（19.6g)をゆっくり加え、 30 分攪拌した。 反応液を水水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 5%炭酸 力リゥム水謙、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下濃 縮した。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ [展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチ ル （3 :. 1) ]で精製後、 酢酸ェチルー n -へキサン （1 : 3) で再結晶し、 4-(4一 ェトキシフエニル) - 4 -ォキソブタン酸メチル (18. lg)を白色結晶として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 1.44(3H, t, J=7.0Hz), 2.75 (2H, t， J=6.7Hz), 3.27 (2H, t, J=6.7Hz), 3.71 (3H, s)， 4.10 (2H, q， J=7.0Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6Hz),
7.96 (2H, d, J=8.6Hz)
MASS m/z: 237.04(ΜίΓ)
(2) 4- (4 -エトキシフエ二ル)- 4， 4-ジメトキシブタン酸メチノレ
Figure imgf000174_0001
実施例 60- ( 1 ) で得られた 4 - (4-ェトキシフエ -ル) -4 -ォキソプタン酸メチ ル (17.7g)のメタノール (300mL)激夜に、 オルトギ酸トリメチル (25mL)および p - トルエンスルホン酸一水和物 (lOOmg)を加え、 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に炭 酸水素ナトリウム (2.5g)を加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶か し、 飽和炭酸水素ナトリウ Λ7賺、 飽和食 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 濾過後、 溶媒を留去し、 4- (4-エトキシフエニル) -4, 4-ジメトキシ ブタン酸メチル (21.4g) を得た。
¾-腿 (CDC13) δ： 1. 1 (3Η, t， J=7.0Hz), 1.98-2.11 (2H, m)， 2.17-2.25 (2H, m): 3.14 (6H, s)， 3.56 (3H, s), 403 (3H, q， J=7.0Hz), 6.86 (2H, d， J=8.9Hz), 7.34 (2H, d， J=8.9Hz)
( 3 ) 4- (4-ェトキシフエュ/レ )-4， 4-ジメトキシブタン酸カリウム
Figure imgf000174_0002
実施例 60- (2) で得られた 4 - (4-エトキシフエ-ル) -4, 4-ジメトキシプタン 酸メチル (21.4g)およぴ水酸化力リウム（5.0g)のメタノール (300mL)漁夜を 50°C で終夜攪拌した。 さらに、 室温で 3日間、 50°Cで 2日間攪拌後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣にジイソプロピルエーテルをカ卩え、 沈殿を濾取した。 ジイソプロピル エーテルで洗净後、 4- (4-エトキシフエ二ル)- 4,4-ジメトキシプタン酸カリウム (23.8g)を得た。
¾-匿 (CDC13) δ： 1.31 (3Η, t, J=7.0Hz), 1.31-1.38 (2H, m)， 1.87-1.96 (2H, m), 3.00 (6H, s)， 4.03 (3H, q， J=7.0Hz)， 6.86 (2H, d, J=8.9Hz), 7.22 (2¾ d， J=8.9Hz) (4) N- (2， 5-ジフエニル- 3-チェ二ル)- 4 - (4-エトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタ ンアミド
Figure imgf000175_0001
実施例 60 - (3) で得られた 4 - (4-エトキシフエニル) - 4, 4-ジメトキシプタン 酸カリウム（238mg)、 トリェチルァミン（0.11½0ぉょぴ2，4,6-トリクロロべン ゾイルク口ライド (0.121mL)の THF溶液 (5mL)を室温で 5時間攪拌した。 反応液に、 実施例 18- (4) で得られた (2, 5-ジフエエル- 3-チェエル)ァミン (97.5mg)を加 え、 60°Cで 3日間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 ろ過後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 展開溶媒: n-へキサン—酢酸ェチル (19： 1→1： 1)]で精製し、 赤色液体を得た。 これをァセトニトリル (lOmL)に溶かし、 トリフルォロ酢酸 (lmL)を加え、 室温で 5分間放置し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ 展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル (4： 1→4： 6)]で精製し、 クロロホルム一 n -へ キサン（1： 3)で再結晶し、 N- (2， 5-ジフエュル- 3-チェ-ル)- 4- (4-エトキシフエ ニル) - 4 -ォキソプタンァミド（177mg)を白色結晶として得た。
¾- R(CDCl3) δ： 1.35(3H, t， J=7.1Hz), 2.68 (2H, t， J=6.4Hz), 3.22-3.30 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 7.04 (2H, d, J=8.7Hz), 7.28-7.52 (6H, m)， 7.58 (1H, s)， 7.60— 7.68 (4H， m), 7.98 (2H, d， J=8.7Hz), 9.79 (1H, s)
MASS m/z: 456.03(ΜίΓ)
実施例 6 1
N - {2— [(4 -ェトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル }一トフエ二ル— 3 -（トリフルォロメ チノレ) -1H-ピラゾーノレ- 4-力ノレポキサミド
Figure imgf000176_0001
( 1 ) N- (2 -ァミノェチル) - 4-ェトキシベンズァミド塩酸塩
Figure imgf000176_0002
4_エトキシ安息香酸 （3.0g， 0.018mol) 、 （2-アミノエチル)カルパミン酸 tert-ブチノレ (3.18g, 0.0199mol) 、 1 -ェチノレ ^3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （5.19g， 0.027mol) および HOBt (4.15g, 0· 027醒 ol) の ァセトニトリル (30ml) 溶液を室温で 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽 出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル (50ml) に溶解し、 4N塩酸酢酸ェチ ル溶液 (19ml, 0.0762mol) をカロえて 24時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得 られる残渣をろ取し、 酢酸ェチル 浄して、 N- (2 -アミノエチル) - 4 -エトキシ ベンズアミド塩酸塩 (3.12g) を得た。
¾- MR(CDCl3) δ： 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 2.98(2HS t, J=6.2Hz), 3.52 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.98 (2H, ddd, J=9.4, 2.8， 2.4 Hz), ■ 7.88-7.94 (2H, m), 8.20 (3H, s)， 8.69 (1H, ΐ,. J=5.5Hz)
MASS m/z: 209.15 (MHO
(2) 3- (トリフルォロメチル) -1H-ビラゾール -4 -力ルボン酸ェチル ' '·'
Figure imgf000176_0003
4, 4, 4-トリフルオロ- 3-ォキソブタン酸ェチル （64.8g, 0.352mol) 、 オルトギ 酸トリェチル （H7ml， 0.7039mol) 、 無水酢酸 (100ml, 1.06mol) の混合物を 120°Cで 2時間攪拌し、 さらに 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣にヒドラジン一水和物 (25. 6ml, 0. 528mol) とメタノーノレ (500ml) を加え て 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を減圧濃縮後、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶し、 3- (トリフルォロメチル) - 1H -ビラゾール -4 -カルボ ン酸ェチル (49. 66g) を結晶として得た。
¾- MR(CDCl3) δ ： 1. 28 (4Ή, t, J=7. 1Hz) 4. 25 (2H, q, J=7. 0Hz) 8. 59 (1H, s) 14. 13 (1H, t)
MASS m/z : 208. 97 (ΜίΓ)
( 3 ) 1 -フエ-ル- 3 -（トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 4 -力ルボン酸
Figure imgf000177_0001
実施例 61- ( 2 ) で得られた 3- (トリフルォ口メチル) -1H-ピラゾール -4 -力ル ボン酸ェチル （10. 41 0. 05 mol) の N，N-ジメチルホルムアミド （100ml) 、謙 にフヱ-ルポロン酸 (12. 19g, 0. 1 mol) 、 酢麵 (II) (13. 62g, 0. 075 mol) およぴピリジン （8. 09ml, 0. 1 mol) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液を セライトろ過した後、 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで抽出、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を減 圧濃縮した後、 残渣のエタノール （100ml) -THF (20ml) の混合激夜に 2N水酸 化ナトリゥム水溶液 (75ml, 0. 15 mol) を加え室温にて 5時間、 50°Cにて 1時間 携拌し、 さらに 2時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を水で抽出 し、 ジェチルエーテルで洗浄した。 抽出液を 6N塩酸水溶液で中和した後、 酢酸 ェチルで抽出、 飽和食 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 抽出液を減 圧濃縮した後、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 1-フエニル- 3- (トリフルォ 口メチル) - 1H -ビラゾーノ 4 -力ルボン酸 （10. 06g) を結晶として得た。 ¾ -賺 (CDC13) δ： 7. 47 (1Η, t, J=7. 3Hz) 7. 54-7. 61 (2H, m) 7. 91-7. 98 (2H, ) 9. 23 (1H, d, J=0. 9Hz) 13. 23 (1H, s)
MASS m/z : 279. 03 (MNa+)
( 4 ) N- {2-[ (4—ェトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル } -1-フェニル— 3- (トリフノレ ォロメチル) -1H-ピラゾ一ノレ - 4-力/レポキサミド
Figure imgf000178_0001
実施例 61- ( 1 ) で得られた N - (2-ァミノェチル) - 4 -ェトキシベンズァミド塩 酸塩 （98mg, 0. 4mmol) 、 実施例 61- ( 3 ) で得られた卜フエニル -3 -（トリフル ォロメチル) -1H -ピラゾール -4-カルボン酸 （102mg, 0. 4mmol) 、 1 -ェチル- 3 - ( 3 -ジメチルァミノプロピル) カルボジイミド塩酸塩 (115mg, 0. 6腿 ol) 、 HOBt ( 92 mg， 0. 6腿 ol) およぴトリエチルァミン （0. 112ml， 0. 8腿 ol) の N，N -ジメチル ホルムアミド （5ml) 溶液を室温で 24時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出 し、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 抽出液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル一へキサンから再結晶し、 N- {2 - [ (4-エトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル "フエエル- 3 -（トリフルォロメチル) - 1H -ピラゾール- 4 -カルボキサミ ド （148mg) を結晶として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 1. 42 (3H, t， J=7. 0Hz) , 3. 57— 3. 77 ( ¾ m)， 4. 06 (2H, q, J=6. 9Hz) , 6. 85-6. 98 (2H, m)， 7. 36— 7. 45 (1H, m)， 7. 46-7. 61 (3H, m)， 7. 66— ' 7. 74 (2H, m)， 7. 74-7. 89 (3H, m)， 8. 55 (1H, s)
MASS m/z : 446. 94 (MIT)
実施例 6 2
N- {2-[ (4-エトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル }— 2—メチル- 5—フエ-ル-ト [4 -（ト リフルォロメトキシ）フエニル] -1H-ピロ一ル- 3 -カルボキサミド
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
60%水素ィ匕ナトリウム （5. 28g， 0. 132mol) の， (120ml) 懸濁液にァセト酢 酸ェチル (15. 62g, 0. 12 mol) の THF (30ml) 撤夜を氷冷下滴下し、 氷冷下 80 分間攪拌した。 反応液に 2-プロモ -1 -フエニルエタノン （26. 27g， 0. 132mol) を 氷冷下徐々に加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 塩化ァ ンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出 液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 2 -ァ セチル -4-ォキソ -4-フエニルプタン酸ェチル （27. 29g) を油状物として得た。 MASS m/z : 271. 02 (MNa+)
( 2 ) 2 -メチルー 5-フエニル- 1- [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル] - 1H—ピロ一 ル- 3-力ノレボン酸ェチノレ
Figure imgf000179_0003
実施例 62- ( 1 ) で得られた 2-ァセチル- 4-ォキソ -4 -フエニルブタン酸ェチル (3. 5g, 0. 0141mol) 、 4- (トリフルォロメ トキシ） ァニリン （2. lml,
0. 0155mol) の酢酸 (35ml) 赚を 1時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した 後、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水激夜、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 2-メチノ 5 -フエ二ノ 1- [4- (トリフル ォロメトキシ）フエ-ル] - 1H-ピロ一ノ 3 -力ルボン酸ェチル (4.71g) を固形物と して得た。
¾—賺 (CDC13) δ： 1.38(3H, t， J=7.2Hz), 2·42(3Η, s)， 4.33(2H, q, J=7.0Hz), 6.79 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.13-7.20 (5H, m), 7.24 (2H, d， J=9.8Hz) MASS m/z: 389.99 (Mtf
(3) 2 -メチルー 5-フエニル— 1— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]— 1H—ピロ一 ルー 3 -力ルボン酸
Figure imgf000180_0001
実施例 62- (2) で得られた 2 -メチノ 5 -フェニル-卜 [4 -（トリフルォロメトキ シ）フエ二ル]- 1H-ピロ一ノ 3-カルボン酸ェチル （4.71g， 0.0121mol) のェタノ ール （60ml) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (12ml, 0.0242mol) を加え、 12 時間加熱還流した。 反応液に 6N塩酸水? 夜を加えて酸性とした後、 酢酸ェチル で抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を 減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶し、 2-メチル -5-フエ二ル- 1- [4- (トリフルォロメ トキシ）フエニル] - 1H -ピ口ール- 3-力ルポン酸 （3.87g) を 結晶として得た。
¾- MR (CDC13) δ： 2.32 (3Η, s)， 6.68 (1H, s)， . 7.00-7.07 (2H， m)， 7.13-7.23 (3H3 m) 7.39-7.49 ( H, m), 12.02 (1H, s)
MASS m/z: 361.95 (MKT)
(4) N- {2- [(4-エトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル }- 2-メチル -5-フエ-ル- 1 - [4 -（トリフルォロメトキシ）フエ-ル] -1H-ピ口ール -3-力ルポキサミド
Figure imgf000180_0002
実施例 62- ( 3 ) で得られた 2-メチル- 5 -フェニノ 1- [4- (トリフルォロメトキ シ）フエ-ル] - 1H -ピロ一ル- 3-カルボン酸 （181mg， 0. 5腿 ol) を原料に実施例 61 - （4 ) と同様の方法により、 N-{2 - [(4一エトキシベンゾィル)ァミノ]ェチル }― 2 -メチル -5-フエ二 [4— (トリフルォロメトキシ）フエニル]一 1H -ピロ一ル- 3- カルボキサミド （25¾ng) を得た。
¾- MR(CDCl3) δ： 1. 33 (3Η, t, 7. 0Hz), 2.33 (3H, s)， 3. 0 (4H, s)， 4. 07(2H, q, J=7.0Hz), 6. 85 (1¾ s)， 6. 94-7. 04 (4Ή, m)， 7. 12-7.24 (3H, m), 7. 35—
7.41 (2H, m)， 7. 42-7.48 (2H, m), 7. 83 (2H, d， J=8.9Hz), 8. 04(1H, s)， 8.45(1¾ s)
MASS m/z: 552.07 (W)
実施例 6 3
1-ベンジル- N - {2 - [ (4-ェトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル } - 2-メチル- 5-フエ二 ル- 1H-ピ口ール- 3-カルボキサミド
Figure imgf000181_0001
( 1 ) 1 -べンジル -2-メチル- 5-フエ二ル- 1H-ピロ一ル- 3 -力ルボン酸
Figure imgf000181_0002
ベンジルァミン （1. 69ml， 0. 0155mol) を原料として、 実施例 62 - （2 ) 、 ( 3 ) と同様の方法により、 1 -べンジル- 2-メチル- 5-フェ二ル- 1H -ピ口ール -3-力 ルボン酸 (3.33g) を得た。
MASS m/z: 292. 0 (MIT)
( 2 ) 1一ベンジノ! - {2 - [ (4—ェトキシベンゾィノレ）ァミノ]ェチル }一 2 -メチノ V~5- フエエル- 1H-ピロール- 3-力ルポキサミド
Figure imgf000182_0001
実施例 63- ( 1 ) で得られた 1-ベンジル- 2-メチル- 5-フェ二ル- 1H-ピ口一ル- 3-カルボン酸 （116mg， 0.4mmol) を原料として、 実施例 61- (4) と同様の方法 により、 卜べンジル—N - {2-[ (4—ェトキシベンゾィル）ァミノ]ェチノレ }— 2-メチル— 5 -フエ二/ 1H-ピロール- 3-力ルポキサミド （172mg) を得た。
¾—丽 (CDC13) δ： 1.41 (3Η, t， J=7.0Hz), 2·47(3Η, s)， 3· 59 - 3.74 (4Η， m)， 4.04 (2Η, q, J=7.0Hz), 5.11 (2H, s)， 6.39 (1H, s)， 6.53 (1H, s), 6.83— 6.98 (4¾ m), 7.21-7.36 (8H, m)， 7.56 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz)
MASS m/z: 482.02 (Mf)
実施例 64
N- {2- [ (4 -ェトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル }-1 - (4-メ トキシフエ二ノレ) - 2-メチ ル- 5-フェ二/ 1H-ピ口一ノレ- 3-力ノレボキサミド
Figure imgf000182_0002
(1) 卜 (4 -メトキシフエニル) - 2-メチメ 5-フエ二ル- 1H-ピロール- 3 -力ルボン 酸
Figure imgf000182_0003
4ーメトキシァ-リン （1.09g， 8.86mmol) を原料として、 実施例 62 - （2) 、 (3) と同様の方法により、 ：!- (4 -メ トキシフエニル) - 2 -メチル -5-フエ二ル- 1H- ピロール- 3-カルボン酸 （2.05g) を得た。
MASS m/z: 307.97 (ffiT) (2) N- {2- [(4 -エトキシベンゾィル）ァミノ]ェチル }-l - (4-メトキシフエニル) - 2 -メチル- 5-フェニル -1H-ピ口一ル- 3 -力ルポキサミド
Figure imgf000183_0001
実施例 64 - （ 1 ) で得られた 1 - (4-メトキシフエ二ル)- 2-メチル- 5-フエ二ル- 1H -ピロ一ル- 3-カルボン酸 （15¼g, 0.5 mmol) を原料として、 実施例 61- (4 ) と同様の方法により、 N - {2-[ (4 -ェトキシベンゾィル)ァミノ]ェチル }- 1 - (4 -メ トキシフエ二ル) - 2-メチル -5-フエ-ル- 1H-ピロ一ル- 3-力ルポキサミド （205mg ) を得た。
¾— NMR(CDC13) δ： 1.41 (3¾ t， J=7.0Hz)， 2.39 (3H, s)， 3.62— 3.73 (4H, m), 3.82 (3H, s)， 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 6.51 (1H, s)， 6.62 (1H, t, J=4.9Hz), 6.87 (4Ή, dd, J=8.9, 1.7Hz), 6.99—7.07 (4H， m), 7.11-7.19 (3H, m)， 7.57 (1H, s)， 7.82(2HS d, J=8.9 Hz)
MASS m/z: 498.05 (ffif)
実施例 65
N- {2- [(4-エトキシベンゾィノレ）ァミノ]ェチル } - 2-メチル -1 - [4- (メチルチオ)フ ェ-ル ]-5-フエ-ル- 1H-ピロ一ル- 3 -カルボキサミド
Figure imgf000183_0002
2 -メチノ 1 - [4- (メチルチオ）フエ-ル]- 5-フエ-ル- 1H-ピロ一ル- 3-カルボン , 酸を原料として、 実施例 6ト （4) と同様の方法により、 N- {2- [(4-エトキシべ ンゾィル）ァミノ]ェチル } - 2-メチル- 1 - [4 -（メチルチオ）フエ-ル]- 5-フエ-ル- 1H-ピ口ール- 3-力ルポキサミド . (39mg) を得た。
MASS m/z: 514.32 (ΜίΓ) 実施例 66
4 - (4 -ェトキシフエ-ル)- N- (2, 4 -ジフエニル- 1， 3-チアゾール -5-ィル) - 4 -ォキソ ブタンアミド
Figure imgf000184_0001
実施例 1- (1) で得られた 4- (4-エトキシフエニル) -4 -ォキソブタン酸 (306 mg) 、 2， 4， 6-トリクロ口べンゾイルクロリ ド （0.17 mL) の THF (5 mL) 懸濁液 にトリェチルァミン （0.28 mL) を加え室温にて 4時間撹拌した。 反応液に実施 例 16- (1) で得られた 2， 4 -ジフエニル- 1， 3 -チアゾール -5-ァミン （240 mg) を 加え、 50°Cで 2日間加熱した。 反応液に希塩酸を加え 1時間撹拌した後、 酢酸ェ チルにて抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧下濃縮し、 表題化合物を結晶として得た （63 mg)。
¾-靈 (CDC13) δ： 1.45 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.85 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.40(2H, t, J = 6.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 - 7.52 (4¾ m), 7.55 (2H, m)， 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94-7.97 (4H, m), 8.71 (1H， brs).
mp. 169-170°C
実施例 67
N- (5-ベンジル- 4-フェ -ル- 1， 3 -チアゾール -2 -ィル) -4 - (2, 3-ジヒ ドロ -1, 4-ベン ゾジォキシン- 6-ィル) - 4 -ォキソプタンアミド
Figure imgf000184_0002
実施例 1- ( 2) で得られた 5-ベンジル- 4-フエニル- 1， 3 -チアゾール -2-アミン (26.6 mg) 、 4 - (2， 3 -ジヒドロ -1, 4-ベンゾジォキシン -6 -ィル) -4 -ォキソプタン 酸 （23.6 mg) 、 WSC (0.0351 mL) 、 HOBt (27.0 mg) のジクロロメタン （2· 3 mL ) 懸濁液を室温で終夜攪拌した後、 4 - (2， 3 -ジヒドロ- 1， 4 -べンゾジォキシン- 6- ィル) -4-ォキソプタン酸 （18.9 mg) を加え 35 °Cで終夜攪拌した。 ジクロロメ タンにて抽出した有機層を水、 1規定塩酸と飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄、 乾燥 （硫酸ナトリウム） 後、 減圧下濃縮し、 残さをジメチルスルホキシドに溶解 後、 分取 HPLCで精製し表題化合物を得た （31.4 mg) 0
LC - MS: 485 (ΜΓ)
実施例 68
Ν- (5-ベンジル- 4 -フエ二/レ- 1， 3 -チアゾール- 2-ィル) - 4 - (3, 4 -ジヒドロ- 2Η-1， 5- ベンゾジォキセピン - 7 -ィル) - 4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000185_0001
実施例 1- (2) で得られた 5-ベンジル- 4-フエニノ l， 3-チアゾール -2 -ァミン (26.6 mg) 、 4 - (3， 4 -ジヒドロ- 2H-1， 5-ベンゾジォキセピン- 7 -ィル) -4 -ォキソ ブタン酸 （45.0 mg) 、 WSC (0.0351 mL) 、 HOBt (27.0 mg) のァセトニトリル （ 1.0 mL) 懸濁液を 70 °Cで終夜攪拌した。 ジクロロメタンにて抽出した有機層を 飽和重曹水、 1規定塩酸、 飽和塩化ナトリウム水渐夜で洗浄後、 減圧下濃縮し、 残さをジメチルスルホキシドに溶解後、 分取 HPLCで精製し表題化合物を得た （ 29.8 mg) 。
¾-NMR (CDC13) δ： 2.23 (2H， quint, J = 5.8 Hz), 2.36-2.50 (2H, br)， 3.04-3.16 (2H, br), 4.18 (2H, s)， 425 (2H， t, J = 5.8 Hz), 4.31 (2H， t, J = 5.8 Hz)， 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15—7.35 (6H， m), 7.41 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.48-7.60 (4H, m). 実施例 6 9
N - [5- (4-プチルベンゾィル) -4-フェ二ノ 1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル] -4- (4, 5-ジェ トキシ- 2 -メチルフェ -ル) - 4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000186_0001
ベンズアミジン塩酸塩 (15. 0 g) の DMF溶液 (150 mL) にエトキシカルボニル ィソチオシアナ一ト （11. 9 mL) 、 ジィソプロピルェチルァミン （17. 5 mL) を順 にカロえ、 室温にて 1時間撹拌した後、 2-ブロモ -1- (4-プチノレフエ二/レ)エタノン (25. 7 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （35 mL) を順に加え、 室温にて 1時 間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を水洗、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3： 1 ) ) にて精製 した後、 得られた生成物に酢酸 (150 mL) 、 12N塩酸 (100 mL) を加え、 2日間 還流加熱した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣に水、 飽和 NaHC037溶液を 加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 得られた有機層を飽和 NaHC03水溶液、 水で順に洗浄、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 溶媒を減圧下留去 し、 （2-ァミノ - 4-フ ニノレ- 1, 3 -チアゾール -5-ィル）（4-プチルフェニル）メタノ ン （1. 9 g) を結晶として得た。 ¾-NMR (CDCI3) δ : 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.23 (2H, m)， 1.47(2H, m)，
2.49(2¾ t， J=7.5Hz), 5.54 (2H, br s), 6.88 (2H, d, J=8.1Hz), 7.06 (3H, m) 7.26 (2H, m)， 7.38 (2H, d， J=7.8Hz).
(2) N- [5- (4-プチルベンゾィル) -4-フェ -ル- 1， 3-チアゾール -2-ィル] - 4- (4, 5 -ジェトキシ- 2 -メチノレフエエル) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000187_0001
実施例 69- (1) で得た （2 -ァミノ- 4-フエニル- 1,3-チアゾール- 5 -ィル）（4- プチルフェニル）メタノン （33.6 mg) 、 実施例 4— (1)で得た 4- (4， 5-ジェトキ シ- 2-メチルフエ-ル)- 4-ォキソブタン酸 （50.5 mg) 、 WSC (0.0351 mL) 、 HOBt (27.0 mg) のァセトニトリル (0.50 mL) 懸濁液を 50でで 5時間攪拌した。 ジ クロロメタンにて抽出した有機層を水、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄後、 減圧下濃縮し、 残さをジメチルスルホキシドに溶解後、 分取 HPLCで精製し表題化合物を得た （32.4 mg) 0
¾-NMR (CDC13) δ： 0.90 (3H， t, J = 7.3 Hz)， 1.13-1.35 (2H, m)， 1.38—1.56 (8H, m), 2.49 (3H， s)， 2.43-2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.13 (2H， q, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz)， 6.71 (1H， s)， 6.99 (2H， d， J = 8.4 Hz)， 7.17—7.35 (5H, m), 7.37 (1H， s)， 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 70
N- (5-べンジル- 4-フエ-ル- 2 -チェ-ル)- 4- (3-ク口ロ- 4-ェトキシフエニル) - 4— ォキソブタンアミド
Figure imgf000188_0001
実施例 17 - (2) で得られた 5-ベンジル- 4-フエ-ルチオフェン - 2 -ァミン （ 265 mg) 、 実施例 36- ( 1 ) で得られた 4- (3 -ク口ロ- 4-ェトキシフエニル) -4-ォ キソブタン酸 （460 mg) および HOBt (306 mg) のァセトニトリル （10 mL) の懸 濁液に WSC (0.35 mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルにて抽出した後、 有機層を飽和 NaHC03水溶液、 水で順に洗浄、 乾燥 ( 硫酸マグネシウム） 後、 溶媒を減圧下留去し、 N- (5-ベンジル- 4-フエ二ノ 2-チ ェニル )-4- (3-ク口口- 4-ェトキシフエ二ル)- 4 -ォキソブタンアミド (192 mg) を 結晶として得た。
¾- MR (CDC13) δ： 1.50(3H, t， J=6.6Hz), 2.79 (2H, t， J=6.0Hz), 3.73 (2H, J=6.0Hz), 4.10 (2H, s)， 4.17(2H, q, J=6.6Hz), 6.63 (1H, s), 6.92 (1H, d， J=8.7Hz), 7.15-7.39(10H, m)， 7.85(1H, dd， J=8.7Hz, J=2.1Hz), 7.86 (1H, d, J=2.1Hz), 8.40(1H, br s).
実施例 71
N - (5-ペンジノ -フェニル- 1， 3-チアゾール -2-ィル) -4- (3， 4 -ジメ トキシフエ二 ル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000188_0002
(1) 4- (3,4·ジメトキシフエニル) -4 -ォキソプタン酸
Figure imgf000188_0003
1， 2-ジメトキシベンゼン （7.48 g) とコハク酸無水物 (6.5 g ) のジク口ロメ タン （80ml) 溶液に氷冷下塩化アルミェゥム （18.05g) をゆっくりと加えた < 氷冷下で 30分間撹拌した後、 反応液を氷に注ぎ、 濃塩酸 (20m 1 ) を加えた。 反応液を酢酸ェチルで抽出した後、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 残渣をろ取し、 イソプロピルエーテルで洗浄して、 4- (3，4 - ジメ トキシフエ二ル)- 4-ォキソブタン酸 （4.47g) を得た。
LCMS 239.1 (MH+)
(2) N - (5-ベンジル- 4 -フエエル- 1,3-チアゾール -2-ィル) - 4- (3， 4 -ジメ トキシ フエニル) - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000189_0001
実施例 71- (1) で得られた 4 - (3， 4 -ジメトキシフエニル) -4-ォキソブタン酸 ( 0.358 g) 、 WSC (0,237ml) 、 HOB t (0.207 g) と実施例 1一 （2) で得られた 5 -ペンジノ H フエ-ル- 1， 3 -チアゾール- 2-ァミン （0.20 g) のァセトニトリノレ (5ml) 溶液を 50°Cで 15時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシゥムで乾燥し. シリカゲルでろ過して粗精製し、 ろ液を減圧濃縮した。 残澄を酢酸ェチルから再 結晶して、 N- (5-ベンジル- 4 -フェニル- 1， 3 -チアゾール- 2-ィル) -4- (3, 4 -ジメト キシフエ二ル)- 4-ォキソブタンァミド （28m g ) を結晶として得た。
¾-NMR(300 MHz, DMSO— d6) Sppm 2.76 (2 H, t, J=6.3 Hz) 3.30 - 3.35 (2 H, m) 3.81 (3 H， s) 3.85 (3 H, s) 4.22 (2 H， s) 7.07 (1 H， d, J=8.5 Hz) 7.18 一 7.25 (3 H, m) 7.28 - 7.39 (3 H， m) 7.42― 7. 8 (3 H, m) 7.61 - 7.69 (3 H, m) 12.23 (1 H, s)
実施例 72 N- (5-ベンジル- 4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ィル) -4- (5-ェチル -2-チェニル〉 - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000190_0001
4- (5 -ェチル- 2 -チェュル ) -4-ォキソブタン酸 （212mg)、 実施例 1 - (2) で得ら れた 5-ベンジル- 4-フエニル- 1, 3-チアゾール -2-ァミン （266mg)、 WSC (155mg)、 HOBt (135mg)をァセトニトリル （lOmL)に溶かし 50。Cで終夜攪拌した。 反応液を 氷冷して析出した固体をろ取して表題化合物を得た (86mg)。
¾-NMR(300 fflz, DMSO— d6) 6 ppm 1. 25 (3 H， t, J=7. 5 Hz) 2. 76 (2 H, t, J=6. 4 Hz) 2. 86 (2 H， q, J=7. 5 Hz) 3. 25 (2 H, t， J=6. 4 Hz) 4. 22 (2 H, s) 7. 00 (1 H, d, J=3. 8 Hz) 7. 16 - 7. 50 (8 H, m) 7. 59 - 7. 66 (2 H, m) 7. 83 (1 H, d, J=3. 8 Hz) 12. 23 (1 H， s)
実施例 7 3
N- (6-クロロ- 4-フエニルキノリン -2 -ィル) -4- (4， 5 -ジェトキシ- 2-メチルフェ二 ル)- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000190_0002
実施例 4 - (1) で得られた 4 - (4, 5-ジエトキシ -2 -メチルフエニル) -4-ォキソプ タン酸 （140mg)、 J. Synth. Org. Chem. Jpn, 1973, 31, 328 を参照して合成し た 6-クロ口— 4一フエ二ルキノリン— 2-ァミン （127mg)、 WSC (0. 177mL)、 HOBt (135 mg)をァセトニトリル （5mL)に溶かし、 50°Cで終夜攪拌した。 溶媒を減圧して除 去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た
(45mg) o
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 6 (6 Η， q, J=7. 1 Hz) 2. 51 (3 H, s) 2. 88 (2 H， t， J=6. 4 Hz) 3. 36 (2 H, t， J=6. 4 Hz) 4. 06 - 4. 18 (4 H, m) 6. 70 (1 ¾ s) 7. 38 (1 H, s) 7. 44 - 7. 55 (5 H， m) 7. 60 (1 H， dd， J=8. 9， 2. Hz) 7. 79 一 7. 85 (2 H， m) 8. 39 (1 H, s) 8. 42 (1 H, s)
実施例 7 4
4 - (3， 4-ジェトキシフエ二/レ) - 4-ォキソ -N- (4-フエ二ルキノリン- 2-ィル）ブタン アミド
Figure imgf000191_0001
実施例 8- (7) で得られた 4- (3, 4-ジェトキシフエ-ル)- 4， 4-ジメトキシブタ ン酸カリウム （350mg)、 J. Synth. Org. Chem. Jpn, 1973, 31, 328 を参照して 合成した 4-フエ二ルキノリン- 2-ァミン （220mg)、 WSC (0. 177mL)、 HOBt (153mg) を DMF (2mL)に溶かし、 50°Cで終夜攪拌した。 溶媒を減圧して除去した後、 カラ ムクロマトグラフィーで精製し、 ァセトニトリル- 7 で再結晶して表題化合物を 得た (30mg)。
¾-NMR(300 MHz, DMS0- ） 6 ppm 1. 27 - 1. 41 (6 H， m) 2. 84 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 3. 31 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 4. 01 - 4. 17 (4 H， m) 7. 06 (1 H, d, J=8. 5 Hz) 7. 42 - 7. 69 (8 H， m) 7. 70 - 7. 79 (2 H， m) 7. 86一 7. 95 (1 H, m) 8. 25 (1 H， s) 11. 02 (1 H， s)
実施例 7 5
N-(6-ク口ロ- 4-フエ二ルキノリン- 2-ィル) - 4-ォキソ - 4 - (5， 6, 7, 8 -テトラヒドロ ナフタレン -2 -ィル）プタンアミド
Figure imgf000192_0001
実施例 7- (1) で得られた 4 -ォキソ -4- (5, 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレン - 2- ィル）ブタン酸 （465mg)、 J. Org. Chem. 1980, 45, 4767を参照して合成した 6- ク口口—4一フエ二ルキノリン- 2 -ァミン （255mg)から、 実施例 72と同様の操作で 表題化合物を得た（124mg)。
¾-NMR(300 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1. 70― 1. 80 (4 H， m) 2. 77 (4 H, br) 2. 85 (2 H, t, J=6. 3 Hz) 3. 30 (2 H, t， J=6. 3 Hz) 7. 19 (1 H, d， J=8. 5 Hz) 7. 49 一 7. 71 (8 H, m) 7. 77 (1 H, dd, J=9. 0， 2. 3 Hz) 7. 92 (1 H， d, J=9. 0 Hz) 8. 28 (1 H， s) 11. 10 (1 H， s)
実施例 7 6
N- [6 -ブロモ -4 - (4-メチルフエニル）キノリン -2-ィル] -4- (3， 4-ジェトキシフエ二 ル)- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000192_0002
( 1 ) US 3239564に従レ、合成した （2 -ァミソ -5-プロモフエニル）（4 -メチルフェ ュル）メタノン （2. 9g)とァセトニトリル （3. lmL)をピリジン （lOOmL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム （0. 6g)を加えた。 反応液を終夜還流した後冷却し、 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食:^ 7 で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去した。 得られた固体をジイソプロピルエー テルで洗浄して 6 -プロモ- 4 - (4-メチルフェニル）キノリン- 2-ァミンを得た
(3. 6g)。
¾-NMR(300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2. 41 (3 H, s) 6. 67 (2 H， br) 6. 70 (1 H, s) 7. 32 - 7. 63 (7 H, m)
( 2 ) 実施例 8- (7) で得られた 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -4, 4-ジメトキシ プタン酸カリウム （2. lg)、 2， 4, 6 -トリクロ口べンゾイルクロリ ド （1. OmL)、 ト リエチルァミン （0. 92mL)を THF (90niL)に溶解し、 4時間攪拌した。 反応液に実 施例 76 - (1) で得られた 6-ブロモ -4- (4 -メチルフエニル）キノリン- 2-ァミン (1. 9g)を加え、 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に 1N塩酸をカロえ、.酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧して溶媒を留去した。 残渣を DMS0-ァセトニトリルから再結晶して表題化合物 を得た (2. 2g)。
¾一 NMR(300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1. 34 (6 H, q, J=6. 8 Hz) 2. 42 (3 H, s) 2. 84 (2 H， t， J=6. 2 Hz) 3. 30 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 4. 02 - 4. 16 (4 H, m) 7. 06 (1 H， d， J=8. 4 Hz) 7. 39 - 7. 46 (5 H, m) 7. 65 (1 H, dd， J=8. 4 2. 0〉 7. 80― 7. 89 (3 H, m) 8. 26 (1 H, s) 11. 07 (1 H， s)
実施例 7 7
ェチル (2E) - 3 - [2 - { [4- (3, 4 -ジェトキシフエ -ル) - 4 -ォキソプタノィル]ァミノ } -4 - (4-メチルフェニル〉キノリン -6-ィル]アタリラート
Figure imgf000193_0001
実施例 76で得られた N - [6-プロモ- 4- (4 -メチルフエニル）キノリン- 2-ィル] - 4- (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタンアミド （560mg)、 ビュル酢酸ェチ ル （0. 22mL)、 酢酸パラジウム （llmg)、 トリプチルホスフィン （0. 025mL)、 トリ ェチルァミン （0. 28mL)を酵 （5. 6mL)に溶かし、 100°Cで終夜攪拌した。 反応液 に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマ トグラフィ一にて精製して表題化合物を得た (350mg)。
¾—匿 (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1. 25 (3 H, t， J=7. 2 Hz) 1. 34 (6 H, q, J=6. 8 Hz) 2. 43 (3 H， s) 2. 84 (2 H， t， J=5. 9 Hz) 3. 31 (2 H, t， J=5. 9 Hz) 4. 02 ― 4. 24 (6 H, m) 6. 64 (1 H， d， J=16. 0 Hz) 7. 06 (1 H, d, J=8. 5 Hz) 7. 37 - 7. 49 (5 H, m) 7. 65 (1 H, dd， J=8. 5， 1. 9 Hz) 7. 73 (1 H, d, J=16. 0 Hz) 7. 87 (1 H, d， J=8. 8 Hz) 7. 96 (1 H, d, J=l. 3 Hz) 8. 16 (1 H, dd， J=8. 8, 1. 7 Hz) 8. 26 (1 H， s) 11. 09 (1 H, s)
実施例 7 8
tert-ブチノレ (2E) -3- [2- { [4 - (3， 4-ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプタノィル]ァ ミノ}ー4— (4—メチノレフェニノレ）キノリン- 6-ィル]ァクリラ一ト
Figure imgf000194_0001
実施例 76で得られた N - [6-ブロモ- 4 - (4 -メチルフエニル）キノリン- 2-ィル] - 4-(3， 4-ジエトキシフエ-ル)- 4-ォキソプタンアミド （560mg)、 ビ-ル酢酸 t-プ チル （0. 29mL)、 酢酸パラジウム （22mg)、 トリフエニルホスフィン （5 mg)、 ト リエチルァミン （0. 28mL)を DMF (lOmL)に溶かし、 100°Cで終夜攪拌した。 反応 液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食; ^7 で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチ ル-ジェチルエーテルで再結晶して表題化合物を得た (250mg)。
¾-NMR(300 fflz, DMS0-d6) S ppm 1. 28 - 1. 40 (6 H, m) 1. 48 (9 H， s) 2. 43 (3 H, s) 2. 84 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 3. 30 (2 H, t， J=6. 2 Hz) 4. 01一 4. 17 (4 H, m) 6. 52 (1 H， d, J=15. 8 Hz) 7. 06 (1 H， d, J=8. 5 Hz) 7. 36 ― 7. 48 (5 H， m) 7. 57 - 7. 69 (2 H， m) 7. 86 (1 H, d， J=8. 9 Hz) 7. 92 (1 H, d， J=l. 5 Hz) 8. 13 (1 H, dd, J=8. 9, 1. 8 Hz) 8. 25 (1 H， s) 11. 09 (1 H, s)
実施例 7 9
4- (4-ェトキシフエニル) - 4-ォキソ- N- (4 -フェュルキノリン- 2-ィル)ブタンアミ
Figure imgf000195_0001
実施例 1- (1) で得られた 4 - (4-エトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタン酸
(220mg)、 J. Synth. Org. Chem. Jpn, 1973, 31, 328 を参照して合成した 4 -フ ェニルキノリン一 2 -ァミン （110mg)、 WSC (0. 177mL)、 HOBt (153mg)を DMF (5mL) ァセトニトリル (lOmL)に溶かし、 ' 50°Cで終夜攪拌した。 反応液を氷冷して析出 した固体をろ取して表題化合物を得た (75mg)。
¾- MR(300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1. 35 (3 H, t， J=6. 97 Hz) 2. 85 (2 H, t， J=6. 2 Hz) 3. 29 (2 H， t, J=6. 2 Hz) 4. 12 (2 H, q, J=6. 9 Hz) 7. 03 (2 H， d， J=8. 8 Hz) 7. 43― 7. 62 (6 H, m) 7. 71一 7. 78 (2 H, m) 7. 90 (1 H， dd, J=8. 8, 1. 1 Hz) 7. 96 (2 H, d， J=8. 8 Hz) 8. 24 (1 H, d) 11. 02 (1 H, s)
実施例 8 0
4 - (3， 4 -ジエトキシフエ二ル) - N- [4- (3-メトキシフエ ^ル）キノリン - 2-ィル] - 4- ォキソブタンアミド
Figure imgf000196_0001
( 1 ) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1972， 1， 2524に従い合成した （2-ァミノ フエニル）（3 -メトキシフエニル）メタノン （1. 0g)とァセトニトリル （0. 9g)をピ リジン （20niL)に溶解し、 60°/冰素ィ匕ナトリウム （0. 24g)をカロえた。 反応液を終夜 還流した後冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食;^ で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去した。 残渣をカ ラムクロマトグラフィーにて精製して 4 - (3 -メトキシフエ二ノレ)キノリン- 2 -アミ ンを得た （0. 90g)。
¾-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3. 86 (3 H， s) 4. 81 (2 H, s) 6. 67 (1 H, br) 6. 97 — 7. 09 (3 H, m) 7. 18 - 7. 24 (1 ¾ m) 7. 37 - 7. 44 (1 H, m) 7. 52 - 7. 60 (1 H, m) 7. 67 - 7. 75 (2 H， m)
( 2 ) 実施例 3 - (1)で得られた 4 - (3, 4-ジェトキシフエ二ル)- 4-ォキソプタン酸 (266mg)、 実施例 80- (1) で得られた 4- (3-メトキシフエニル）キノリン - 2-アミ ン （250mg)、 WSC (155mg)、 HOBt (135¾)をァセトニトリル （10mL)に溶かし 50°C で終夜攪拌した。 反応液を氷冷して析出した固体をろ取して表題化合物を得た (121mg)。
¾—腿 (300 MHz, DMS0-d6) δ ρριη 1. 34 (6 H， q, J=6. 9 Hz) 2. 84 (2 H, t，
J=6. 2 Hz) 3. 30 (2 H， t, J=6. 2 Hz) 3. 81 (3 H, s) 4. 02 - 4. 17 (4 H, m) 7. 01 一 7. 14 (4 H， m) 7. 42 - 7. 53 (3 H, m) 7. 65 (1 H, dd， J=8. 4， 1. 8 Hz) 7. 70 - 7. 80 (2 H, m) 7. 85 - 7. 93 (1 H, m) 8, 24 (1 H, s) 11. 01 (1 H, s)
実施例 8 1
N- (7-プロモ- 4-フェニルキノリン- 2-ィル) -4- (3， 4-ジェトキシフエニル〉 -4-ォキ ソブタンアミド
Figure imgf000197_0001
( 1 ) (2-アミノー 4-プロモフエ-ノレ）（フエ二ノレ)メタノン (5. Og) とァセトニトリ ル （2. 8mL)をピリジン （lOOniL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム （1. lg)を加えた。 反応液を終夜還流した後冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去し た。 得られた結晶をジィソプロピルエーテルで洗浄して 7 -プロモ- 4-フエ-ルキ ノリン- 2-ァミンを得た （3. 3g)。
¾-NMR(300 MHz, DMS0—も） S ppm 6. 52 (2 H, s) 6. 67 (1 H, s) 7. 07 ― 7. 29 (2 H, m) 7. 39 - 7. 58 (4 H, m) 7. 70 一 7. 79 (2 H, m)
( 2 ) 実施例 3- (1)で得られた 4- (3, 4 -ジエトキシフエ二ル)- 4 -ォキソブタン酸 (2. lg)、 実施例 81- (1) で得られた 7 -プロモ- 4 -フエ二ルキノリン- 2-ァミン (1. 2g)、 WSC (1. 2g)、 HOBt (1. 2g)をァセトニトリル （lOmL)、 DMF (5mL)に溶か し 50°Cで終夜攪拌した。 反応液を氷冷して析出した固体をろ取して表題化合物 を得 （1. 5g)。 - ¾-NMR(300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1. 34 (6 H, q, J=6. 9 Hz) 2. 84 (2 H, t， J=6. 2 Hz) 3. 30 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 4. 02 - 4. 17 (4 H, m) 7. 06 (1 H， d， J=8. 4 Hz) 7. 44 - 7. 51 (4 H, m) 7. 65 (1 H, dd， J=8. 4, 1. 8 Hz) 7. 69 一 7. 80 (4 H, m) 7. 87 - 7. 94 (1 H, m) 8. 24 (1 H， s) 11. 03 (1 H, s)
実施例 8 2
tert-ブチル (2E) -3- (2-{ [4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソプタノィル]ァ ミノ }一 4一フエ二ノレキノリンー 7 -ィル)ァクリラート
Figure imgf000198_0001
実施例 8卜 (2)で得られた N- (7-ブ口モ- 4 -フェニルキノリン- 2-ィル) -4- (3, 4- ジエトキシフエニル) - 4-ォキソブタンアミド （550mg)、 ビュル酢酸 t-プチル (0. 26mL)、 酢酸パラジウム （22mg)、 トリフエ二レホスフィン （52mg)、 トリェチ ルァミン （0. 28mL)を DMF (10mL)に溶かし、 100°Cで 2日間攪拌した。 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去した。 残法をカラムクロマトグラフ ィ一で精製して表題化合物を得た （290mg)。
¾- MR(300 MHz, DMSO— d6) 6 ppm 1. 34 (6 H, q, J=6. 9 Hz) 1. 51 (9 H, s) 2. 84 (2 H, t， J=6. 1 Hz) 3. 30 (2 H, t， J=6. 1 Hz) 4. 01 ― 4. 17 (4 H, m) 6. 64 (1 H, d, J=16. 0 Hz) 7. 06 (1 H, d, J=8. 4 Hz) 7. 42 - 7. 80 (8 H， m) 7. 86 - 7. 94 (3 H， m) 8. 26 (1 H, s) 11. 03 (1 H, s)
実施例 8 3
(2E) -3- (2- { [4- (3, 4-ジェトキシフエ -ル) - 4-ォキソプタノィル]ァミノ） - 4 -フェ ニルキノリン- 7 -ィル）アタリル酸
Figure imgf000198_0002
実施例 82で得られた tert-プチル (2E) -3- (2- { [4- (3， 4-ジェトキシフエニル ) -4 -ォキソプタノィル]アミノ}- 4 -フエ二ルキノリン- 7 -ィル）ァクリラート (200mg)にトリフルォロ酢酸 （2mL)をカ卩え、 30分間攪拌した。 トリフルォロ酢酸 を減圧して除去した後、 ァセトニトリノレ、 THF、 酢酸ェチルで再結晶して表題ィ匕 合物を得た （61mg)。
¾- MR(300 MHz, DMS0—d6) δ ρρω 1. 29 - 1. 40 (6 H, m) 2. 85 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 3. 31 (2 H， t， J=6. 2 Hz) 4. 01一 4. 16 (4 H, m) 6. 65 (1 H, d, J=16. 2 Hz) 7. 06 (1 H, d, J=8. 6 Hz) 7. 44 - 7. 79 (8 H, m) 7. 85 - 7. 95 (3 H， m) 8. 26 (1 H， s) 11. 04 (1 H, s)
実施例 8 4
4- (3， 4-ジェトキシフエ-ル) -4 -ォキソ -N- (l-フエ二ルイソキノリン- 3-ィル）ブ タンアミド
Figure imgf000199_0001
実施例 3- (1)で得られた 4 - (3, 4—:ェトキシフエニル) -4-ォキソブタン酸 (266mg)、 Heterocycles, 2000， 53, 291に従い合成した 1—フエ二ルイソキノリ ン- 3-ァミン （220mg)、 WSC (155mg) HOBt (153mg)をァセトニトリル （5mL)に溶 かし 50°Cで終夜攪拌した。 反応液を氷冷して析出した固体をろ取して表題化合 物を得た （21mg)。
¾- MR(300 MHz, DMSO— d6) δ ρριη 1. 31 - 1. 40 (6 H, m) 2. 82 (2 H, t, J=6. 3 Hz) 3. 32 (2 H, t， J=6. 3 Hz) 4. 03 - 4. 18 (4 H, m) 7. 08 (1 H， d， J=8. 4 Hz) 7. 43 - 7. 73 (9 H, m) 7. 90 (2 H， dd， J=12. 1， 8. 4 Hz) 8. 45 (1 H， s) 10. 75 ' (1 H, s)
実施例 8 5
4 - (3， 4-ジェトキシフエ-ル)- 4-ォキソ -N-[l- (ピペリジン- 1-ィル)イソキノリ ン -3-ィル]ブタンアミド
Figure imgf000200_0001
実施例 3- (1)で得られた 4- (3, 4-ジェトキシフエ-ル)- 4-ォキソブタン酸
(266mg)、 Heterocycles, 2000, 53, 291に従い合成した 1- (ピペリジン- 1-ィル） イソキノリン— 3-ァミン （227mg)、 WSC 155mg)、 HOBt (153mg)をァセトニトリノレ (5mL)に溶かし 50°Cで終夜攪拌した。 反応液を氷冷して析出した固体をろ取して 表題化合物を得た （62mg)。
¾- MR(300 MHz, DMS0— ） δ ρρηι 1. 31 - 1. 40 (6 Η， m) 1. 59― 1. 84 (6 H， m) 2. 80 (2 H， t, J=6. 3 Hz) 3. 25一 3. 35 (6 H, m) 4. 03 - 4. 18 (4 H, m) 6. 55 (1 H， s) 7. 07 (1 H， d， J=8. 4 Hz) 7. 36― 7. 43 (1 H, m) 7. 47 (1 H, d, J=2. 0 Hz) 7. 53 - 7. 61 (1 H, m) 7. 64 - 7. 73 (2 H， m) 7. 91 一 7. 98 (1 ¾ m) 10. 17 (1 H, s)
実施例 8 6
N- {7- [ (E) -2 -シァノビュル] -4-フェ -ルキノリン -2 -ィル} -4- (3, 4-ジェトキシフ ェュル) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000200_0002
実施例 81で得られた N- (7-ブ口モ- 4-フェニルキノリン -2-ィル) -4- (3, 4-ジェ トキシフエニル )ー4-ォキソプタンアミド （0. 55g)、 アクリロニトリル （0. 13mL)、 酢酸パラジウム （22mg)、 トリフエニルホスフィン （52mg)、 トリェチルァミン (0. 28mL)を DMF (10mL)に溶かし、 100°Cで 2日間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した後、 減圧して溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製 して表題化合物を得た (290mg) o
¾一腿 (300 MHz, DMS0-d6) 6 pm 1. 34 (6 H, q, J=6. 9 Hz) 2. 84 (2 H, t, J=6. 1 Hz) 3. 30 (2 H， t， J=6. 1 Hz) 4. 00 - 4. 18 (4 H, m) 6. 60 (1 H, d， J=16. 7 Hz) 7. 06 (1 H, d， J=8. 4 Hz) 7. 42, - 8. 07 (11 H, m) 8. 26 (1 H, s) 11. 04 (1 H, s)
実施例 8 7
tert -ブチル 3 - (2- { [4 - (3, 4-ジェトキシフエ -ル) - 4-ォキソプタノィル]ァミノ }一 4—フエ二ノレキノリンー 7-ィル)プロパノアート
Figure imgf000201_0001
実施例 82で得られた tert -ブチル (2E) - 3- (2- { [4- (3， 4 -ジェトキシフエニル ) -4-ォキソブタノィル]アミノ} - 4-フエニルキノリン- 7-ィル〉アタリラート (300mg)と 10%パラジウムカーボン （300mg)を酢酸ェチル （lOmL)に縣濁させて、 水素雰囲気下で終夜攪拌した。 10%パラジウムカーボンをろ過して除き、 溶媒を 減圧留去して表題化合物を得た （260mg)。
LC-MS (ES+) 597. 1
実施例 8 8
4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) -N-(3 -メチル- 4 -フエ二ルキノリン- 2-ィル) -4 -ォキ ソプタンアミド
Figure imgf000201_0002
実施例 3- (1)で得られた 4- (3, 4-ジェトキシフヱニル) -4-ォキソプタン酸 (266mg)、 J. Synth. Org. Chem. Jpn, 1973, 31, 328 を参照して合成した 3 -メ チル- 4-フエ二ルキノリン- 2-ァミン （23½g)、 WSC (155mg)、 HOBt (153mg)をァ セトニトリル （5mL)に溶かし 50°Cで終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 力 ラムクロマトグラフィ一で精製、 さらにジェチルエーテル、 ジィソプロピルエー テルで再結晶して表題化合物を得た （133mg)。
¾- MR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1. 43 - 1. 52 (6 H， m) 2. 16 (3 H, s) 3. 12 - 3. 24 (2 H, m) 3. 43― 3. 50 (2 H, m) 4. 09一 4. 22 (4 ¾ m) 6. 88 (1 H, d， J=8. 3 Hz) 7. 23一 7. 35 (4 H, m) 7. 44 - 7. 67 (6 H, m) 7. 96 (1 H, d, J=8. 3 Hz) 8. 10 (1 H, s)
実施例 8 9
4 - (3， 4 -ジエトキシフエ-ル) -4-ォキソ - N-[4- (ピリジン- 2-ィル）キノリン- 2-ィ ル]ブタンアミド
Figure imgf000202_0001
( 1 ) (2 -ァミノフエニル）（ピリジン - 2 -ィル）メタノン （5. 0g)とァセトニトリル (3. 5mL)をピリジン （lOOmL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム （1. 5g)を加えた。 反応液を終夜還流した後冷却し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去し た。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製して 4- (ピリジン- 2-ィル)キノリ ン- 2-アミンを得た （1. )。
¾—賺 (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 6. 54 (2 H, br) 6. 84 (1 H, s) 7. 09 - 7. 17 (1 H, m) 7. 5 - 7. 57 (3 H， m) 7. 61 - 7. 75 (2 ¾ m) 7. 95 - 8. 04 (1 H, m) 8. 73 - 8. 80 (1 H, m) ( 2 ) 実施例 8- (7) で得られた 4 - (3, 4 -ジエトキシフエ-ル)- 4， 4-ジメ トキシ ブタン酸カリウム （0. 35g)、 2， 4， 6-トリクロ口べンゾィルク口リ ド （0. 27mL)、 トリェチルァミン （0. 15mL)を THF (5mL)に溶解し、 4時間攪拌した。 反応液に実 施例 89- (2) で得られた 4- (ピリジン- 2-ィル)キノリン- 2 -ァミン （0. 22g)を加 え、 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に 2N塩酸をカロえ、 酢酸ェチルで洗浄した。 分 離した水層に^水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食: fe で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を 留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ一で精製した後酢酸ェチル、 ジェチノレ エーテルで再結晶して表題化合物を得た （0. 14g)。
—腿 (300 fflz， DMS0-d6) 0 ppm 1. 34 (6 H， q, J=6. 9 Hz) 2. 85 (2 H, t,
J=6. 2 Hz) 3. 31 (2 H， t, J=6. 2 Hz) 4. 01 ― 4. 18 (4 H, m) 7. 06 (1 H, d, .
J=8. 6 Hz) 7. 44 - 7. 59 (3 H， m) 7. 66 (1 H, dd， J=8. 6， 1. 8 Hz) 7. 70 - 7. 79
(2 H, m) 7. 91 (1 H， d, J=7. 7 Hz) 7. 97一 8. 07 (2 H, m) 8. 40 (1 H, s) 8. 77
- 8. 83 (1 H， m) 11. 06 (1 H， s)
実施例 9 0
4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) - N- {4- [4- (2- (モルホリン- 4-ィル)エトキシ）フエ- ル]キノリン- 2 -ィル} - 4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000203_0001
実施例 22で得られた 4 - (3, 4 -ジエトキシフエニル) -N - [4 - (4-ヒドロキシフエ ニル）キノリン- 2-ィル] - 4-ォキソブタンァミド (lOOmg)、 4- (2-ク口口ェチル)モ ルホリン塩酸塩 (58mg)、 炭酸力リウム （57mg)、 ョゥ化カリウム （51mg)に DMF (3niL)を加え、 終夜攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食 STKで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去し た。 残渣をカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 ジェチルエーテルで再結晶し て表題化合物を得た （57mg)。
¾ -讓 (300 fflz, DMSO- d6) 0 ppm 1.34 (6 H, q, J=6. 9 Hz) 2.45 - 2. 55 (4 H, m) 2. 74 (2 H, t， J=5. 7 Hz) 2.84 (2 H， t, J=6, 1 Hz) 3. 30 (2 H, t， J=6. 1 Hz) 3. 55― 3. 63 (4 H， m) 4.01 - 4. 22 (6 H, m) 7. 03 - 7. 09 (1 H, m， J=8. 4 Hz) 7. 13 (2 H， d, J=8.6 Hz) 7. 41一 7. 52 (4 H, m) 7. 65 (1 H, dd， J=8.4， 1. 8 Hz) 7. 69 - 7. 77 (1 H, m) 7. 81 (1 H, d, J=8.4 Hz) 7. 88 (1 H, d, J=7. 9 Hz) 8.22 (1 H， s) 10. 97 (1 H, s)
実施例 9 1
4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソ -N- [4- (ピリジン -4 -ィル）キノリン -2-ィ ル]ブタンアミド
Figure imgf000204_0001
実施例 3 - (1)で得られた 4- (3， 4-ジェトキシフエ -ル) - 4-ォキソブタン酸 · (266mg)、 J. Chem. Soc. 1952， 589に従い合成した 4- (ピリジン- 4-ィル）キノリ ン -2-ァミン （221mg)、 WSC (354mg)、 HOBt (306mg)をァセトニトリル （5mL)に溶 かし 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留 去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物を得た (170mg)o
一 NMR(300 MHz, DMS0-d6) δ ρρηι 1. 34 (6 Η， q, J=6. 8 Hz) 2. 85 (2 H, t， J=6. 0 Hz) 3. 31 (2 H， t， J=6. 0 Hz) 4. 01 - 4. 16 (4 H, m) 7. 06 (1 H, d， J=8. Hz) 7. 43 ― 7. 82 (7 H, m) 7. 93 (1 H， d, J=8. 4 Hz) 8. 27 (1 H, s) 8. 77 (2 H, d， J=5. 8 Hz) 11. 10 (1 H, s)
実施例 9 2
tert -プチル {2- [4- (2- { [4 - (3， 4-ジェトキシフヱ二ル)- 4-ォキソブタノィル]ァ ミノ }キノリンー 4一ィル）フエノキシ]ェチル }カーバメート
Figure imgf000205_0001
実施例 22で得られた - (3, 4 -ジェトキシフエ-ル) - N - [4 - (4-ヒドロキシフエ ニル）キノリン -2-ィル] -4 -ォキソブタンアミド (lOOmg)、 tert-プチル (2-プロモ ェチノレ)カーバメート （69mg)、 炭酸カリウム （57mg)、 ヨウ化カリウム （51mg)に DMF 〈3niL)を加え、 終夜攪拌した後、 7 をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留 去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 ジェチルエーテルで再結 晶して表題化合物を得た （125mg)。
¾一腿 00 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1. 30― 1. 42 (15 H， m) 2. 83 (2 H, t， J=6. 1 Hz) 3. 27 - 3. 38 (4 H, m) 4. 01 - . 17 (6 H，. m) 7. 03― 7. 16 (4 H, m) 7. 42 一 7. 50 (4 H, m) 7. 62 - 7. 91 (4 H， m) 8. 22 (1 H， s) 10. 97 (1 H, s)
実施例 9 3
4- (3， 4-ジェトキシフエ二ル) - N- (4 - {4-[3- (ジメチルァミノ）プロポキシ]フエ二 ル}キノリン -2 -ィル) - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000206_0001
実施例 22で得られた 4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -N- [4- (4 -ヒドロキシフエ ニル）キノリン- 2-ィル] - 4-ォキソブタンアミ ド （lOOmg)、 3 -クロ口 - N， N-ジメチ ルプロパン- 1-ァミン塩酸塩 （49mg)、 炭酸カリウム （57mg)、 ヨウ化カリウム (51mg)に DMF (3mL)を加え、 終夜攪拌した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 ¾κで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶 媒を留去した。 残 をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 ジェチノレエーテノレ で再結晶して表題化合物を得た （21mg)。
¾-NMR(300 MHz, DMSO— d6) S ppm 1. 34 (6 H, q, J=6. 9 Hz) 1. 82 - 1. 96 (2 H, m) 2. 16 (6 H, s) 2. 38 (2 H, t， J=7. 0 Hz) 2. 83 (2 H， t, J=6. 3 Hz) 3. 30 (2 H， t， J=6. 3 Hz) 4. 01 ― 4. 18 (6 H, m) 7. 02 - 7. 15 (3 H, m) 7. 41 - 7. 51 (4 H, m) 7. 60 - 7. 92 (4 H， m) 8. 22 (1 H, s) 10. 96 (1 H, s)
実施例 9 4
N - {4-〖4- (2-アミノエトキシ）フェニル]キノリン- 2-ィル} -4 - (3, 4 -ジェトキシフ ェニル ) -4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000206_0002
実施例 93で得られた 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) - N-(4-{4-[3 -（ジメチルァ ミノ）プロポキシ]フエ二ル}キノリンー 2 -ィル) - 4-ォキソブタンアミド （lOOmg)に トリフルォロ酢酸 （2mL)を加え、 1時間攪拌した。 トリフルォロ酢酸を減圧して 除去して表題化合物を得た （76mg)。
¾- MR(300 MHz, DMSO— d6) S ppm 1. 34 (6 H， q, J=6. 7 Hz) 1. 86 (2 H, s) 2. 84 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 2. 93 (2 H, t, J=5. 1 Hz) 3. 30 (2 H, t， J=6. 2 Hz) 3. 97一 4. 17 (6 H, m) 7. 06 (1 H, d, J=8. 4 Hz) 7. 13 (2 H, d, J=8. 8 Hz) 7. 42 - 7. 50 (4 H, m) 7. 62 - 7. 92 (4 H， m) 8. 22 (1 H, s) 10. 97 (1 H, s)
実施例 9 5
N -（6 -ペンジノ 4-フエニルピリジン- 2-ィル) - 4-(3, 4-ジェトキシフエ-ル)- 4 -ォ キソブタンアミド
Figure imgf000207_0001
実施例 8- (7) で得られた 4- (3, 4 -ジエトキシフエ-ル) -4， 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム （0. 42g)、 2, 4， 6-トリクロ口べンゾィルクロリ ド （0. 23mL)、 トリ ェチルァミン （0. 33mL)を THF (5mL)に溶解し、 4時間攪拌した。 反応液に Chem. Ber. 1961， 94, 698に従い合成した 6-ベンジル- 4-フエ二ルビリジン- 2-ァミン (0. 31g)を加え、 50。Cで終夜攪拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルにて 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧下濃縮し、 表題ィ匕 合物を得た （0. 21g)。
¾-NMR(300 MHz, DMSO— d6) δ ρρπι 1. 30一 1. 39 (6 H, m) 2. 78 (2 H, t， J=6. 4 Hz) 3. 28 (2 H， t， J=6. Hz) 4. 02 - 4. 16 (6 H, m) 7. 06 (1 H, d， J=8. Hz) 7. 17 - 7. 37 (6 H， m) 7. 43― 7. 54 (4 H, m) 7. 62 - 7. 68 (3 H, m) 8. 23 (1 H, s) 10. 63 (1 H, s)
実施例 9 6
ェチル 5-ベンジル- 2- {[4- (3, 4-ジェトキシフエ二ル)- 4-ォキソプタノィル]アミ ノ} - 4 -フエ二ルチオフェン - 3 -力ルポキシレート
Figure imgf000208_0001
実施例 8 - (7) で得られた 4 - (3, 4 -ジエトキシフエ-ル) -4, 4 -ジメトキシブタ ン酸カリウム （0. 70g)、 2， 4, 6 -トリクロ口べンゾィルクロリド （0. 34mL)、 トリ ェチルァミン （0. 31mL)を THF (30mL)に溶解し、 4時間攪拌した。 反応液にェチ ル実施例 17- (1)で得られた 2 -ァミノ- 5-ベンジル -4 -フエ二ルチオフェン - 3-力 ルボン酸ェチル （0. 68g)を加え、 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に希塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧下 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、 エタノール、 水で再 結晶して表題化合物を得た （0. 29g) 。
¾-NMR(300 MHz, DMSO— d6) S ppm 0. 78 (3 H, t， J=7. 1 Hz) 1. 29一 1. 40 (6 H, m) 2. 83 (2 H, t， J=6. 1 Hz) 3. 29 - 3. 38 (2 H, m) 3. 80 (2 H, s) 3. 94 (2 H, q, J=7. 1 Hz) 4. 02― 4. 17 (2 H， m) 7. 01 - 7. 10 (3 H, m) 7. 13 - 7. 29 (5 H, m) 7. 34― 7. 47 (4 H, m) 7. 64 (1 H, dd, J=8. 4, 2. 0 Hz) 11. 08 (1 H, s) 実施例 9 7
N- (5-べンジノ 4-フエ二ノ 2-チェ二ル)- 4- (4ェトキシ -3-プロピノレフェニノレ) - 4-ォキソプタンアミド 一
Figure imgf000208_0002
実施例 24- (1)で得られた 4- (4-エトキシ- 3-プロピルフエニル) -4-ォキソブタ ン酸 （0. 53 g)、 実施例 17- (2)で得られた 5-ベンジノ 4 -フェ二ルチオフェン- 2- ァミン （0. 27 g)、 WSC (0. 35 mL) s HOBt (0. 31 g)をァセトニトリル (20mL)に溶 かし 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留 去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 エタノーノレ、 水で再結晶 して表題化合物を得た (0. 073 g) 0
¾ー靈 (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0. 89 (2 H, t， J=7. 35 Hz) 1. 36 (3 H, t， J=6. 9 Hz) 1. 9 ― 1. 65 (2 H, m) 2. 54 - 2. 61 (2 H， m) 2. 67 (2 H, t, J=6. 4 Hz) 3. 28 (2 H, t, J=6. 4 Hz) 4. 04 - 4. 19 (4 H, m) 6. 60 (1 H， s) 7. 04 (1 H, d, J=8. 6 Hz) 7. 09 - 7. 7 (11 H， m) 7. 75 (1 H, d, J=2. 1 Hz) 7. 85 (1 H, dd， J=8. 6， 2. 1 Hz) 11. 19 (1 H, s)
実施例 9 8
N- (5-ベンジル- 4-フェ二ノ 2-チェニル) -4- (3-プロモ- 4-ェトキシフエニル) - 4 - ォキソブタンアミド
Figure imgf000209_0001
実施例 25- (1)で得られた 4- (3-プ口モ- 4-ェトキシフエ二ル) -4-ォキソブタン 酸 （0. 60 g)、 実施例 17 - (2)で得られた 5-ベンジル- 4-フエ二ルチオフェン -2 ァ ミン （0. 27 g)、 WSC (0. 35 mL)、 HOBt (0. 31 g)をァセトニトリル （20mL)に溶か し 50°Cで終夜携拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧して溶媒を留去 した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 エタノール、 水で再結晶し て表題化合物を得た （0. 19 g)。
¾-NMR(300 MHz, DMSO— d6) S ppm 1. 39 (3 H, t, J=6. 9 Hz) 2. 68 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 3. 29 (2 H， t， J=6. 2 Hz) 4. 22 (2 H, q, J=6. 9 Hz) 6. 60 (1 H, s) 7. 09一 7. 48 (11 H， m) 8. 00 (1 H， dd, J=8. 6， 2. 1 Hz) 8. 13 (1 H, d, J=2. 1 Hz) 11. 19 (1 H, s) 実施例 9 9
N - (5-ベンジル -4-フエニル- 2-チェ二ル〉- 4 -ォキソ -4 -（5， 6, 7， 8-テトラヒドロナ フタレン- 2-ィル）ブタンアミド
Figure imgf000210_0001
実施例 7 - (1)で得られた 4 -ォキソ- 4 - (5， 6， 7, 8 -テトラヒドロナフタレン- 2 -ィ ル)ブタン酸 (0.47 g)、 実施例 17- (2)で得られた 5 -ベンジル- 4-フェ二ルチオフ ェン— 2—ァミン （0.27 g)、 WSC (0.35 mL)、 HOBt (0.31 g)をァセトニトリノレ (20mL)に溶かし 50°Cで終夜攪拌した。 反応液に水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧し て溶媒を留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、 エタノール、 水で再結晶して表題化合物を得た （0.21 g)。
¾- MR(300 MHz, DMSO— d6) δ ρρηι 1. 70一 1. 79 (4 H, m) 2. 68 (2 H， t， J=6.4 Hz) 2. 78 (4 H, s) 3.29 (2 H， t, J=6. Hz) 4. 08 (2 H, br) 6.60 (1 H, s) 7. 10 一 7.47 (11 H， m) 7. 64 - 7. 71 (2 H， m) 11. 19 (1 H， s)
実施例 1 0 0
N- [3- tert -ブチル - 1- (4- tert-プチルフェ二ル). -1H-ピラゾール -5-ィル] -4- (3, 4- ジェトキシフエ二ノレ) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000210_0002
( 1 ) ピパロイルァセトニトリル (4. 60g) および 4- tert -プチルフェ -ルヒ ド ラジン塩酸塩 (3. 167g) の酢酸ェチル 63mLおよびメタノール 7mLの激夜を 12時 間加熱還流した。 反応液の溶媒を留去し、 酢酸ェチルにあけ、 飽和炭酸水奉ナト リウム水溶液おょぴ飽和食: fe で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をカラ ムクロマトグラフィ一で精製し、 3 - tert-プチル- 1- (4 - tert -プチルフェニル) - 1H -ビラゾーノ 5 -ァミン (3. 54g)を得た。
¾-NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 1. 21 (9 Η， s) 1. 31 (9 Η， s) 5. 15 (2 Η, br s) 5. 36 (1 H, s) 7. 6 (4 H， m)
( 2 ) 実施例8- (7) で得られた 4- (3， 4 -ジエトキシフエニル) -4， 4 -ジメトキシ プタン酸カリウム （0. 18g)、. 2, 4, 6 -トリクロロべンゾイルクロリ ド （0. 095mL)、 トリェチノレァミン （0. 1½L)を THF (5mL)に溶解し、 4時間攪拌した。 THFを減圧 して除去した後、 1, 2-ジクロロェタン （2mL)、 トリェチルァミン （0. 14mL)、 実 施例 100- (1)で得られた 3 - tert-ブチル -1- (4 - tert-ブチルフェニル) - 1H-ピラゾ ール- 5-ァミン （0. 068 g)を加え、 50。Cで終夜攪拌した。 反応液に飽和重曹水を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧下濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た (0. 073g) 。
-賺 (300 MHz, DMS0-d6) S ppm 1. 26 (9 H, s) 1. 31 (9 H, s) 1. 32 - 1. 39 (6 H， m) 2. 62 (2 H, t, J=6. 2 Hz) 3. 24 (2 H, t， J=6. 2 Hz) 4. 04 ― 4. 17 (4 H, m) 6. 26 (1 H, s) 7. 06 (1 H, d, J=8. 4 Hz) 7. 39 - 7. 51 (5 H, m) 7. 64 (1 H, dd, J=8. 4， 1. 8 Hz) 9. 94 (1 H, s)
実施例 1 0 1
N- [3- (2-ク口口フエニル) -l-(4-メチルフエ二ル)- 1H -ビラゾール -5 -ィル] -4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000212_0001
実施例 8- (7) で得られた 4- (3， 4-ジェトキシフエエル)- 4， 4-ジメトキシブタ ン酸カリウム （0. 070g)、 2, 4， 6-トリクロ口べンゾイルクロリ ド （0. 038mL)、 ト リエチルァミン （0. 056mL)を 1，2-ジクロロェタン （2mL)に溶解し、 4時間攪拌し た。 3- (2-クロ口フエエル) - 1 - (4 -メチルフェニル) -1H-ピラゾール -5-ァミン (0. 028 g)を加え、 50 Cで終夜攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 ジクロロ メタンにて抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧下濃縮 した。 残渣をカラムクロマトグラフィ一で精製して表題化合物を得た （0. 025g)。 LC-MS (ES+) 532. 06
実施例 1 0 2
N- (4, 6-ジフェニルピリジン- 2-ィル) -4- (4-ェトキシフエニル) -4-ォキソブタン アミド
Figure imgf000212_0002
実施例 60- ( 3 ) で得られた 4-(4-エトキシフエニル ) -4，4 -ジメトキシブタン 酸力リゥム（297mg)、 トリェチルァミン (0. 145mL)および 2， 4， 6 -トリクロ口ベン ゾイルク口ライド (0. 152mL)の THF溶液 (5mL)を室温で 5時間攪拌した。 反応液に、 4, 6-ジフエエルピリジン- 2-ァミン (0. 12 g, Chem Ber, 1961， 94, 698- 704に記 載された方法により合成）を加え、 50°Cで一晚攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を留去した。 残澄をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n -へキサン一酢酸ェチル (9： 1→1： 1)] で精製し、 N- (4, 6-ジフエ二ルビリジン- 2-ィル) -4- (4-エトキシフエ二ル)- 4 -ォ キソプタンァミド (76 mg)を白色結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) δ： 1.23 (3 Η, t, J=7.16 Hz), 4.23 (2 H， q, J=7.16 Hz), 4.52 - 4.68 (2 H, m)， 6.16 (1 H, s)， 6.98 - 7.12 (2 H， m), 7.14 - 7.20 (1 H, m)， 7.42 (1 H, td， J=7.77, 1.79 Hz), 8.11 (1 H, s)
実施例 103
N- (4, 6 -ジフェニルピリジン - 2 -ィル) - 4 - (3-ェトキシフエニル) - 4-ォキソブタン アミド
Figure imgf000213_0001
(1) 4- (3-ェトキシフエニル) -4， 4-ジメトキシブタン酸カリウム
Figure imgf000213_0002
実施例 5- (2) で得られた 4- (3 -エトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタン酸 （ . 1.27g) のオルトギ酸トリメチル (2.5mL) —メタノール （20mL) の混合溶液に p 一トルエンスルホン酸 （llmg) を加え、 終夜加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し た後、 残渣を酢酸ェチルで抽出、 飽和炭酸水素ナトリウム水激夜と飽和食; feで 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を減圧濃縮した残渣をメタノー ル （15mL) に溶解し、 水酸化カリウム （0.32g) を加えて、 1時間攪拌した。 反 応液を濃縮した後、 残渣をジェチルエーテル （lOOmL) にあけ、 4- (3-エトキシフ ェニル )-4， 4-ジメトキシブタン酸カリウム （1.2g) を得た。 ¾ -腿 (DMSO- ) δ： 1.28 - 1.42 (5 Η, m)， 1.94 (2 H， s)， 3.03 (6 H， s , 4.00 (2 H, q, J=6.78 Hz), 6.79 - 6.88 (2 H, m)， 6.88 - 6.98 (1 H, m)， 7.24 (1 H, t， J=7.63 Hz)
(2) N- (4， 6 -ジフエ -ルピリジン- 2 -ィル) -4- (3-ェトキシフエ二ル) -4-ォキソ プタンァミド
Figure imgf000214_0001
実施例 103 - (1) で得られた 4- (3-エトキシフエ-ル) -4， 4-ジメトキシブタン 酸力リゥム（297mg)、 トリェチルァミン (0.145mL)および 2， 4, 6-トリクロ口ベン ゾィノレクロライド (0.152mL)の THF溶液 (5mL)を室温で 70時間攪拌した。 反応液 に、 4,6-ジフエ-ルビリジン— 2-ァミン（0.12 g， Chem Ber, 1961， 94， 698-704 に記載された方法により合成）をカ卩え、 70°Cで一晩攪拌した。 反応液に 2N塩酸を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食 塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒： n-へキサン一酢酸ェチル (9： 1→1 ： 1)]で精製し、 N- (4， 6-ジフエ二ルビリジン- 2-ィル) -4- (3-エトキシフエ-ル) - 4-ォキソブタンアミド (41 mg)を白色結晶として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 1.34— 1.48 (3 H， m)， 2.92 (2 H， t， J=6.50 Hz), 3. 6 (2 H, t, J=6.50 Hz), 4.08 (2 H， q, J=6.97 Hz), 7.04― 7.16 (1 H, m), 7.34 - 7.38 (1 H, m)， 7.40 - 7.54 (7 H, m), 7.60 (1 H， d, J=6.78 Hz), 7.65 - 7.75 (3 H, m)， 7.94 - 8.04 (2 H， m)， 8.29 (1 H, s), 8.42 (1 H, s)
実施例 104
4- (2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 5-ィル) -N- (4， 6 -ジフエ二ルビリジン - 2-ィル )-4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000215_0001
(1) 4- (2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4， 4-ジメトキシブタン酸カリ ゥム
Figure imgf000215_0002
実施例 27- (1) で得られた 4 - (2， 3 -ジヒドロ -1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 4 -ォキ ソブタン酸 （3.2g) のオルトギ酸トリメチル （8.0mL) —メタノール (50mL) の 混合激夜に P—トルエンスルホン酸 (70mg) を加え、 終¾¾熱還流した。 反応液 を減圧濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルで抽出、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を減圧濃縮した残 渣をメタノール (25mL) に溶解し、 水酸化カリウム （0.83g) を加えて、 終夜攪 拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣をジェチルエーテル （lOOmL) に注ぎ、 4- (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4, 4-ジメ トキシブタン酸カリウム （ 3.0g) を得た。
¾—腿 (DMS0 - ） δ： 1.34 - 1.44 (2 ¾ m), 1.92 (2 H, ddd， J=8.48, 4.52, 4.33 Hz), 2.94一 3.04 (6 H， m)， 3.16 (2 H, t, J=8.67 Hz), 451 (2 H， t, J=8.76 Hz), 6.69 (1 H, d， J=8.29 Hz), 7.05 (1 H， dd, J=8.38, 1.79 Hz), 7.19 (1 H， d, J=l.13 Hz)
(2) 4- (2， 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -N- (4， 6 -ジフエニルピリジン- 2 -ィル) - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000215_0003
実施例 IO4- (1) で得られた4- (2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 5_ィル) -4,4- ジメトキシプタン酸カリウム（298mg)、 トリェチルァミン (0.152mL)および
2， 4, 6-トリクロ口べンゾイルク口ライド（0.153mL)の THF溶液 (2mL)を室温で 18 時間攪拌した。 反応液に、 4， 6-ジフエュルピリジン- 2-ァミン (0.12 g， Chem Ber, 1961, 94, 698-70 に記載された方法により合成）を加え、 70°Cで一晩攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水激夜、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一 酢酸ェチル (9： 1→1 ： 1)]で精製し、 4 - (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - N- (4， 6-ジフヱニルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソブタンアミド（6.4 mg)を白色結晶 として得た。
¾— MR(CDC13) δ： 2.90 (2 Η, t， J=6.41 Hz), 3.20 - 3.30 (2 H, m)， 3.41 (2 H， t， J=6.50 Hz), 4.67 (2 H, t, J=8.76 Hz), 6.82 (1 H， d， J=8.29 Hz), 7.40' - 7.53 (6 H, m)， 7.71 (3 H, td， J=7.35, 1.32 Hz), 7.88 (2 H, d, J=8.48 Hz), 7.99一 8.04 (2 H, m)， 8.31 (1 H, s)， 8.42 (1 H， s)
実施例 1 05
N - (4， 6-ジフェ -ルピリジン- 2-ィル) -4 -ォキソ- 4 - (5, 6， 7, 8 -テトラヒドロナフタ レン— 2 -ィル）ブタンアミ ド
Figure imgf000216_0001
(1) 4， 4 -ジメトキシ- 4-(5， 6， 7, 8 -テトラヒドロナフタレン- 2 -ィル)プタン酸カ リゥム
Figure imgf000216_0002
実施例 7 - (1) で得た 4-ォキソ -4 - (5， 6， 7， 8 -テトラヒドロナフタレン - 2 -ィル)プ タン酸 （3. 86 g ) 、 メタノール （lOmL) 、 オルトギ酸メチル (30mL) の激夜に 濃硫酸 (4¾) を加え、 22時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水激夜で希釈、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食; で洗浄、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール （20mL) に溶解し、 τΚ酸ィ匕 カリウム （l. l g ) を加えて 4日間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣にァセト ンを加え、 得られる個体をろ取して、 4， 4-ジメトキシ- 4-(5，6，7，8 -テトラヒドロ ナフタレン -2-ィル)プタン酸カリウム （4. 2 g ) を未精製の固体として得た。
¾ー腿 (DMSO— d6) δ： 1. 42 (2 Η, dt， J=8. 6， 4. 4 Hz) , 1. 73 (4 H, t, J=2. 5 Hz) , 1. 94 (2 H, ddd, J=8. 5, 4. 5, 4. 3. Hz) , 2. 70 (4 H, d， J=4. 5 Hz) , 3. 01 (6 H, s) , 6. 97 - 7. 05 (3 H, m)
( 2 ) N- (4, 6 -ジフエ二ルビリジン- 2-ィル) -4-ォキソ - 4- (5， 6, 7， 8 -テトラヒドロ ナフタレン -2-ィル）ブタンアミド
Figure imgf000217_0001
実施例 105 - （1) で得られた 4， 4-ジメトキシ- 4- (5，6， 7, 8-テトラヒドロナフタ レン -2-ィル）プタン酸カリウム（310mg)、 トリ.ェチルァミン (0. 152mL)および 2， 4, 6 -トリクロ口べンゾイルク口ライド (0. 153mL)の THF溶液 (2mL)を室温で 24 時間攪拌した。 反応液に、 4， 6-ジフエ二ルビリジン- 2-ァミン (0. 12 g， Chem Ber, 1961， 94, 698-704 に記載された方法により合成）を加え、 70°Cで一晩攪拌した。 反応液に 2N塩酸をカ卩え、 酢酸ェチノレで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水謹、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を 留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一 酢酸ェチル (9： 1→1 ： 1) ]で精製し、 N- (4， 6-ジフエ-ルビリジン- 2 -ィル) -4-ォ キソ- 4- (5, 6, 7， 8-テトラヒドロナフタレン- 2-ィル）ブタンアミド（99. 4 mg)を白 色結晶として得た。
¾- MR(CDCl3) δ： 1.73 - 1.93 (4 Η, m)， 2.76 - 2.84 (4 H, m)， 2.90 (2 ¾ J=6.50 Hz), 3.44 (2 H, t, J=6.50 Hz), 7.15 (1 H， d, J=8.29 Hz), 7.39 - 7.53 (6 H, m), 7.67 ― 7.76 (5 H, m, J=8.24, 6.45， 1.51 Hz), 8.01 (2 H, dd J=8.10, 1.32 Hz), 8.32 (1 H, s)， 8.42 (1 H， s)
実施例 106
4- (3， 4-ジェトキシフエニル) - N- [4- (3-メトキシフエ二ノレ) -6-フェニルピリジン- 2 -ィル]- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000218_0001
実施例 43 - (3) で得られた N - (4 -クロ口- 6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル )-4 - (3, 4 -ジエトキシフエニル )-4-ォキソプタンアミド （200mg) の DME (2mL) 観夜 に、 酢酸パラジウム. (10mg) 、 トリ -0 -トリノレホスフィン （54mg) 、 2N炭酸カリ ゥム水溶液 (0.6mL) および 3-メトキシフエ二ルポロン酸 （147mg) を加え、 窒 素雰囲気下、 100°Cで一晩加熱した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 得られた有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル （3 : 1) ]にて精製し、 4- (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- N- [4- (3-メトキシフエニル) -6-フエ 二ルビリジン - 2 -ィル] - 4-ォキソプタンアミド （69mg) を結晶として得た。
¾-NMR (CDC13) 6： 1.46 (3 Η, t， J=6.97 Hz), 1.49 (3 H, t, J=6.97 Hz), 2.89 (2 H, t, J=6.50 Hz), 3.43 (2 H, t， J=6.50 Hz), 3.87 (3 H, s)， 4.15 (2 H, q, J=7.10 Hz), 4.17 (2 H, q, J=6.97 Hz), 6.89 (1 H， d， J=8. 8 Hz), 6.97 (1 H， ddd, J=8.10, 2.54, 1.04 Hz), .7.21 一 7.25 (1 H, m), 7.30 (1 H, dt, J=7.72, 1.32 Hz), 7.37 (1 H， d, J=7.91 Hz), 7.40― 7.53 (3 H, m), 7.56 (1 H， d, J=l.88 Hz), 7.61 - 7.68 (2 H, m)， 8.01 (2 H, ddd, J=6. 5, 1.65， 1.51 Hz), 8.31 (1 H, s), 8. 0 (1 H, s)
実施例 107
N - [4- (2-ブトキシェトキシ) -6-フェ -ルピリジン -2-ィル] -4- (3, 4-ジェトキシフ ェエル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000219_0001
(1) 4- (2-ブトキシェトキシ) -6-フェニルピリジン- 2-ァミン
Figure imgf000219_0002
J. Med. Chem. 26, 1499-1504 (1983) に記載された方法に従って合成した 4 - ォキソ- 6-フェ二ノ 1， 4-ジヒドロピリジン- 2-力ルポン酸 （2.0g) の DMF (80mL ) 溶液に炭酸カリウム （3.9g) および 1- (2 -クロ口エトキシ)ブタン （5.3mL) を 加え 80°Cで 12時間加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した後、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチ ル （3 : 1) ]にて精製し、 4- (2-ブトキシエト.キシ) -6-フエ二ルビリジン- 2-カル ボン酸 2-プトキシェチルを油状物として得た。 このものをメタノール （50mL) に溶かし、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (1½L) を加え室温にて 18時間撹桦した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣に 1N塩酸を加え、 酸性にした後、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去して 4- (2-プトキシェトキシ) -6-フェニルピリジン- 2-力ルボン酸を油状物 として得た （1.3g) 。 このもののトルエン （25mL) 溶液にトリェチルァミン （ 0.75mL) および DPPA (1. lmL) を加え、 室温で 2時間撹拌した後、 tert-ブタノ ール （2mL) を加え、 50°Cで一晚加熱した。 反応液を濃縮した後、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (4： 1) ]にて精製し、 [4- (2-プトキシェトキシ)- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル]カル パミン酸 tert-ブチルを油状物として得た （0.70g) 。 このものにトリフルォロ 酢酸 (5mL) を加え室温で 18時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 炭酸水素ナト リウム水、激夜を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水 洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 4- (2-ブトキシエトキシ) - 6 -フエ二ルビリジン- 2-ァミン （0.35g) を結晶として得た。 このものは精製する ことなく次の工程に用いた。
¾ー賺 (CDC13) 5： 0.85 — 0.96 (3 Η, m)， 1.32一 1.45 (2 H, m)， 1.49一 1.78 (2 H， m)， 3.54 (2 H, t, J=6.69 Hz), 3.76一 3.86 (2 H， m)， 4.08一 4.19 (2 H， m)， 4.45 (2 H, s)， 5.98 (1 H, d, J=l.88 Hz), 6.73 (1 H, d, J=2.07 Hz), 7.33一 7.47 (3 H, m)， 7.85 - 7.92 (2 H, m)
(2) N- [4- (2-プトキシェトキシ)- 6 -フエ-ルビリジン -2-ィル] - 4- (3, 4-ジェト キシフェニル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000220_0001
実施例 8- (7.) で得られた.4- (3， 4-ジエトキシフエ二ル) - 4, 4-ジメトキシブタ ン酸カリウム （0.28g) および 2， 4， 6-トリクロロべンゾイルクロリド (0.13mL) の THF (5mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0.15mL) を加え 50°Cで 24時間撹拌し た。 反応液に実施例 107- (1) で得られた 4- (2 -ブトキシエトキシ) - 6-フエニル ピリジン- 2-ァミン （0.12g) を加え、 70°Cでー晚加熱した。 反応液に希塩酸を加 え 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (2： 1) ]にて精製し N- [4- (2-プトキ シェトキシ)- 6-フエニルピリジン- 2-ィル] -4- (3,4-ジェトキシフエ二ル)- 4-ォキ ソプタンァミド （0. lg) を結晶として得た。 ¾-NMR (CDCI3) δ： 0.92 (3 H, t, J=7.35 Hz), 1.34一 1.42 (2 H, m)， 1.44 - 1.52 (6 H, m), 1.54 - 1.65 (2 H, m), 2.83 (2 H, t， J=6.50 Hz), 3.39 (2 H, t， J=6.50 Hz), 3.53 (2 H, t， J=6.59 Hz), 3.73一 3.83 (2 H， m), 4.11一
4.25 (6 H, m), 6.89 (1 H， d, J=8.48 Hz), 7.05 (1 H, d， J=2.07 Hz), 7.37一 7.48 (3 H, m)， 7.52一 7.65 (2 H, m), 7.79 (1 H, d， J=l.32 Hz), 7.90 (2 H, dd， J=7.91， 1.51 Hz), 8.34 (1 H， s)
実施例 1 08
4 - (3， 4 -ジェトキシフエ二ル)- N- [3- (4-フルオロフェニル )-1-フエニル- 1H-ピラ ゾール -4-ィル] -4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000221_0001
(1) 3- (4—フルォ口フエニル) -1-フェ二/レー 1H—ピラゾー ァミン
Figure imgf000221_0002
3- (4-フルオロフェ-ル )-1-フエニル- 1H-ピラゾール -4-カルボン酸 （500.3mg ) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.371mL) およぴジ フエ-ルホスホリルアジド （0.42mL) を加え、 2時間加熱還流した。 室温に冷却 後、 2- (トリメチルシリル)エタノール （0.762mL) を加え、 さらに 2時間力 [！熱還 流した。 反応液を水および酢酸ェチルの混合液にあけ、 析出した結晶をろ去した。 酢酸ェチル層を飽和食;^ で洗い、 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒: n -へキサン-酢酸ェチル (1:19- 3:7)〕 で 精製し、 無色結晶 （64.7mg) を得た。 この無色結晶をテトラヒドロフラン （10m L) および水 (lmL) の混合溶媒に溶解し、 1Mトリ （n-プチル） アンモニゥムフ ルォライドのテトラヒドロフラン溶液 (0. 20mL) を加え、 3日間加熱還流した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 棚層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒: n—へキサン一酢 酸ェチル (3 : 7)—酢酸ェチル〕 で精製し、 3- (4-フルオロフェニル) -卜フエ-ル- 1H-ピラゾーノレ- 4-ァミン （23. 1mg) を無色固体として得た。
¾-NMR (CDC13) δ ： 7. 15 (2 Η, t， J=8. 8 Hz) , 7. 44 (2 H, t, J=7. 9 Hz) , 7. 65 - 7. 70 (3 H, m)， 7. 81 - 1, 87 (2 H， m)
( 2 ) 4- (3, 4-ジェトキシフエ二ル)- N- [3- (4-フルオロフェ-ル ) -1-フエ-ル- 1H-ピラゾ一ノレ -4 -ィル] - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000222_0001
実施例 8 - ( 7 ) で得られた 4-( , 4 -ジエトキシフエ-ル )-4， 4 -ジメトキシブタ ン酸カリウム （6½g) および 2， 4， 6-トリクロ口べンゾィルクロリド （0. 029mL) の THF (lOmL) 懸濁液にトリェチルァミン （0. 027mL) を加え室温で 5時間撹拌 した。 反応液に実施例 108 - (1) で得られた 3 - (4 -フルオロフェ -ル) - 1 -フエ二 ル- 1H-ピラゾール- 4 -ァミン （23. lmg) を加え、 60°Cで 2日間攪拌した。 反応液 を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お ょぴ飽和食; fe で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒: n -へキサン- 酢酸ェチル (9 : 1— 1 : 4)〕 で精製し、 得られた無色液体をジクロロメタン （5mL) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (lmL) を加え、 室温で 5分攪拌後、 溶媒を留去し た。 ジェチルエーテル - n-へキサン（1 : 2)で結晶化させ、 4- (3, 4-ジェトキシフエ ニル) -N- [3- (4—フルォロフエ二ノレ) - 1一フエ二ノレ- 1H-ピラゾール - 4-ィル ]ー4—ォキ ソブタンアミド （4. 2mg) を無色結晶として得た。 ¾—腿 (CDC13) δ： 1.42 - 1.53 (6 Η, m)， 2.81 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.39一 3.54 (2 H, m)， 4.16 (4 H, qd, J=7.3， 7.1 Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.21 (2 H， ddd, J=8.7, 6.7， 2.0 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.27一 7.30 (1 H, m), 7.44 (2 H, t， J=7.9 Hz), 7.52 (1 H, d, J=l.9 Hz), 7.59 ― 7.63 (1 H, m), 7.67 — 7.76 (3 H, m)， 7.85 (1 H, s)， 8.65 (1 H, s)
融点： 134.7 - 135.6°C
実施例 109
N- (1-ベンジル- 3-フェニル - 1H-ピラゾール -4-ィル) -4- (4-ェトキシフエニル) - 4 - ォキソブタンアミド
Figure imgf000223_0001
実施例 60- (3) で得られた 4 - (4 -エトキシフエエル) - 4， 4-ジメトキシブタン酸 カリウム （2 4mg) および 2, 4, 6-トリクロ口べンゾイルクロリド （0.12½L) のテ トラヒドロフラン （lOmL) 激夜にトリェチノレァミン （0.117mL) をカロえ、 室温で 5 時間攪拌した。 反応液に、 実施例 20- (4)で得られた 1 -べンジル- 3-フエ二ル- 1H - ピラゾール- 4-ァミン （92.0mg) を加え、 60°Cで終夜攪拌した.。 反応液を水にあ け、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液おょぴ飽和 食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後溶媒を留去した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒: n—へキサン一酢酸ェチル (4: 1— 2:3)〕 で精製し、 無色液体を得た。 この無色液体をァセトニトリル （5mL) に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 (1. OmL) を加え、 室温で 2分間攪拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 〔展開溶媒: n-へキサン-酢酸ェチ ル (9 :1—2 :3)〕 で精製し、 酢酸ェチル一n-へキサン （1:3) で再結晶し、 N- (1 -べ ンジノ 3-フエニル- 1H -ビラゾー/ -ィル) - 4- (4-ェトキシフエニル) -4-ォキソ ブタンアミド （114.4mg) を無色結晶として得た。 ¾- MR (CDClg) δ : 1.44 (3 H, t， J=7.0 Hz), 2.75 (2 H, t， J=6.3 Hz), 3.37 (2 H, t, J=6.3 Hz), 4.10 (2 H, q, J=7.0 Hz), 5.29 (2 H, s)， 6.89一 6.95 (2 H， m〉， 7.28 - 7.42 (6 H, m), 7.45 - 7.51 (2 H, m)， 7.59 - 7.74 (3 H, m)， 7.95 (2 H， ddd, J=9.4， 2.8， 2.4 Hz), 8.08 (1 H, s)
融点： 138. -140.6°C
実施例 1 10
N-[4 - (4-シク口へキシルフェニル )-6-フエニルピリジン - 2 -ィル] - 4- (3, 4-ジェト キシフエ二ノレ)- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000224_0001
実施例 43 - (3) で得られた N- (4-クロロ- 6 -フエ-ルビリジン- 2-ィル )-4- (3,4-ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタンアミド （200mg) の DME (2mL) 溶液 に、 酢酸パラジウム （10mg) 、 トリ -。-トリルホスフィン （5 mg) 、 2N炭酸カリ ゥム水溶液 (0.6mL) および 4-シクロへキシルフェニルボロン酸 （108mg) を加 え、 素雰囲気下、 100°Cでー晚加熱した。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽 出し、 得られた有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸本素ナトリゥム水渐夜、 飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル (3 ： 1) ]にて精製し、 N- [4- (4 -シクロへキシルフェニル )-6-フエ二ルビリジン- 2- ィル] -4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -4 -ォキソプタンァミド （29mg) を結晶とし て得た。
¾—墮 (CDC13) S ·· 1.14— 1.60 (11 H, m)， 1.71 - 1.83 (1 H， m)， 1.85 - 1.94 (4 H, m), 2.55 - 2.64 (1 H， m), 3.09 - 3.14 (2 H, m)， 3.40一 3.46 (2 H, m), 4.08 - 4.23 (4 H, m), 6.90 (1 H， d, J=8.48 Hz), 7.40 (2 H， d， J=8.29 Hz), 7.53 - 7.65 (6 H, m)， 7.71一 7.81 (5 H, m), 8.42 (1 H, d,. J=l.51 Hz)
実施例 111
4- (3, 4-ジメチルフェニル) -N- (4, 6-ジフェニルピリジン- 2-ィル) -4-ォキソブタ ンアミド
Figure imgf000225_0001
(1) 4- (3, 4-ジメチルフエニル) - 4 -ォキソブタン酸ェチル
Figure imgf000225_0002
0-キシレン （7.3mL) および 4-クロ口- 4-ォキソブタン酸ェチル （11.3mL) の ジクロロメタン （lOOniL) 溶液に氷冷下塩化アルミニウム （17.6g) を徐々に加え、 氷冷下 30分攪拌した。 反応液を氷に注いだ後、 濃塩酸 (lOOmL) を加え、 30分 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮して 4- (3， 4-ジメチルフエニル) -4 -ォキソブタン酸 ェチル (15.7g) を得た。
¾—腿 (CDC13) δ： 1.27 (3 Η, t， J=7.16 Hz), 2.32 (6 ¾ s)， 2.74 (2 H, t, J=6.69 Hz), 3.29 (2 H, t, J=6.69 Hz), 4.09一 4.20 (2 H, m)， 7.21 (1 H， d， J=7.72 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=7.82， 1.98 Hz), 7.76 (1 H, s)
(2) 4- (3, 4-ジメチルフェニル) -4, 4-ジメトキシプタン酸カリウム .—
Figure imgf000225_0003
実施例 111 - (1) で得られた 4 - (3, 4 -ジメチルフエニル) - 4-ォキソブタン酸ェ チル （14g) のオルトギ酸トリメチル (33mL) —メタノール （lOOmL) の混合溶液 に p—トルエンスルホン酸 (280mg) を加え、 50°Cで終 [1熱還流した。 反応液 を減圧濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルで抽出、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と 飽和贵塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を減圧濃縮した残 渣をメタノール (lOOmL) に溶解し、 水酸化カリウム （3.4g) を加えて、 1時間 攪拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣をジェチルエーテルにあけ、 4- (3,4-ジメ チルフエ-ル)- 4, 4 -ジメトキシプタン酸カリウム （11.0g) を得た。
¾— MR(DMSO-dg) δ： 1.32 - 1.43 (2 Η, m)， 1.93 (2 H， ddd, J=8.48, 4.52,
4.33 Hz), 2.19 (3 H, s), 2.22 (3 H， s)， 3.00 (6 H, s)， 7.02 ― 7.14 (3 H, m)
(3) 4- (3, 4-ジメチルフェ -ル) - N- (4, 6 -ジフェニルピリジン- 2 -ィル) -4-ォキ ソブタンアミド
Figure imgf000226_0001
実施例 111 - (2) で得られた 4 - (3， 4-ジメチルフエニル) - 4, 4 -ジメトキシプタ ン酸カリウム（212mg)、 トリェチルァミン (0.124mL)および 2, 4， 6-トリクロ口べ ンゾィルクロライド (0.114mL)の THF激夜 (5mL)を 42時間攪拌した。 反応液に、 4， 6-ジフエ-ルビリジン- 2-ァミン (0.12 g, Chem Ber, 1961， 94, 698- 704に記 載された方法により合成）をカロえ、 70。Cでー晚攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗レヽ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル (9： 1→1： 1)] で精製し、 4- (3, 4-ジメチルフエ二ル)- N- (4， 6-ジフエニルピリジン- 2-ィル) - 4 - ォキソブタンアミド (40 mg)を白色結晶として得た。
¾- MR(CDCl3) δ： 2.32 (6 Η, s)， 2.90 (2 H， t, J=6.50 Hz), 3.45 (2 H, t, J=6.59 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.72 Hz), 7.39 - 7.53 (6 H， m)， 7.68 - 7.81 (5 H, m)， 8.01 (2 H， ddd, J=6.55, 1.65, 1.41 Hz), 8.30 (1 H, s)， 8.42 (1 H, s)
実施例 112
4 - (2 - {[4-(3,4 -ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキソプタノィル]アミノ}-6-フエニル ピリジン - 4 -ィル)安息香酸メチル
Figure imgf000227_0001
実施例 43- (3) で得られた N- (4-クロロ- 6-フエ-ルビリジン - 2-ィル )-4 - (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキソプタンアミド （190mg) のトルエン （5mL) 溶液に、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （9mg) 、 ビフエ二ル- 2 -ィル（ジシクロへキシル）ホスフィン （22mg) 、 リン酸カリウム水溶液 (267mg ) および [4- (メトキシカルボニル）フエニル]ボロン酸 （151mg) を加え、 窒素雰 囲気下、 100°Cでー晚加熱した。 反応液に水をカ卩ぇ酢酸ェチルにて抽出し、 得ら れた有機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリゥム水灘、 飽和食 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した後、 酢酸ェチルーへキサンより 再結晶して、 4 - (2 - { [4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) - 4-ォキソブタノィル]ァミノ } - 6 -フエ二ルビリジン - 4-ィル)安息香酸メチル (131mg) を結晶として得た。
¾- MR (CDC13) δ： 1.43 - 1.54 (6 ¾ m， J=8.76, 7.02, 7.02 Hz), 2.90 (2 H, t， J=6.41 Hz), 3.44 (2 H， t， J=6.41 Hz), 3.95 (3 H, s)， 4.10一 4.21 (4 H, m, J=7.16， 7.16， 7.16， 7.16 Hz), 6.89 (1 H, d， J=8.48 Hz), 7.42 — 7.57 (4 H， m)， 7.61 - 7.72 (2 H, m), 7.78 (2 H, d， J=8.48 Hz), 7.99一 8.10 (2 H, m), 8.13 (2 H， d, J=8.48 Hz), 8.35 (1 H， s)， 8.44 (1 H, s)
実施例 1 1 3
4- (2 - { [4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプタノィル]アミノ } - 6-フエ -ル ピリジン- 4-ィル)安息香酸
Figure imgf000228_0001
実施例 112で得られた 4 - (2- {[4-(3， 4 -ジェトキシフエ-ル)- 4-ォキソプタノ ィル]アミノ } - 6-フエ -ルピリジン- 4-ィル)安息香酸メチル （80mg) 、 2N水酸化 ナトリウム水溶液 (0.4 ml), テトラヒドロフラン （5 ml)、 およびメタノール (5 ml) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後水で希釈し、 1N 塩酸を用いて酸性にした後酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェ チルで再結晶することにより 4- (2 - { [4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプ タノィル]アミノ } -6 -フェニルピリジン -4-ィル)安息香酸 (56mg) を白色結晶と して得た。
¾ NMR (DMSO-dg) δ： 1.30 - 1.40 (6 Η, m)， 2.87 (2 H, t)， 3.27 ― 3.38 (2 H, m), 4.02 ― 4.17 (4 H, m), 7.08 (1 H， d， J=8. 8 Hz), 7.45 ― 7.57 (4 H, m)， 7.67 (1 H, dd, J=8. 8, 1.88 Hz), 7.92 一 8.01 (3 H, m), 8.04― 8.13 (2 H， m), 8.19 - 8.27 (2 H, m), 8.39 (1 H, s)， 10.77 (1 H, s)， 12.71一 13.52 (1 H, m)
実施例 114
4- (2， 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン -5-ィル) -4-ォキソ- N- (6 フエニル -3， 4' -ビピ リジン -2' -ィル〉ブタンァミド
Figure imgf000228_0002
(1) N- (4 -クロ口- 6-フエ-ルビリジン- 2-ィル) -4- (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフ ラン - 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000229_0001
実施例 104 - (1) で得られた 4- (2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5 -ィル） -4, 4- ジメ トキシプタン酸カリウム （8. 3g)、 トリェチルァミン (7. 7mL)および 2， 4， 6 - トリクロ口べンゾイルク口ライド (5. lmL)の THF赚 (80mL)を 40°Cで 20時間攪 拌した。 反応液に、 実施例 43 - （2 ) で得られた 4 -クロロ- 6 -フエニルピリジン- 2 -ァミン （2. 4g) を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 反応液に 2N塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水激夜、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [展開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル (9： 1→1： 1) ]で精製 し、 N - (4 -ク口口- 6-フエニルピリジン- 2-ィル) -4- (2, 3-ジヒドロ- 1 -ベンゾフラ ン- 5 -ィル) - 4-ォキソブタンアミド （2. 3g)を白色結晶として得た。
¾-NMR(CDCl3) δ： 2. 87 (2 Η, t， J=6. 41 Hz) , 3. 25 (2 H， t, J=8. 67 Hz) , 3. 39 (2 ¾ t, J=6. 31 Hz) , 4. 67 (2 H， t， J=8. 85 Hz) , 6. 82 (1 H, d, J=8. 29 Hz) , 7. 43一 7. 51 (4 H, m)， 7. 84 - 7. 96 (4 H, m)， 8. 21 (1 H, d， J=l. 32 Hz) , 8. 34 (1 H, s)
( 2 ) 4- (2，3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) - 4-ォキソ -N - (6， -フエ二ル- 3, 4， -ビビリジン -2' -ィル)ブタンアミド
Figure imgf000229_0002
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -ク口口- 6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4 - (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （200mg) の DME (3mL) 溶液に、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （92mg) 、 ビ フエニル- 2-ィル（ジシクロへキシル）ホスフィン （105mg) 、 2N炭酸カリウム水 溶液 (0. 2mL) および 3 -ピリジルボロン酸 (122mg) を加え、 マイクロウエーブ (250W) を用いて 150°Cで 5分間反応させた。 反応液に水を加えク口口ホルムに て抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下濃縮した後、 残法をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展 開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル (9： 1→1： 1) ]で精製した。 クロロホルムより再 結晶して、 4- (2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) - 4 -ォキソ - N - (6，-フエ二 ル- 3, 4' -ビビリジン- 2， -ィル)プタンァミド （78mg) を結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) δ '· 2. 91 (2. H, t， J=6. 41 Hz) , 3. 26 (2 H, t， J=8. 85 Hz) , 3. 42 (2 H， t， J=6. 31 Hz) , 4. 67 (2 H, t, J=8. 76 Hz) , 6. 82 (1 H, d， J=8. 29 Hz) , 7. 39 - 7. 54 (4 H， m)， 7. 67 (1 H, d， J=l. 32 Hz) , 7. 86 - 7. 92 (2 H, m) ; 7. 96 ― 8. 09 (3 H, m) , 8. 39 (2 H, d， J=12. 43 Hz) , 8. 68 (1 H, dd， J=4. 90, 1. 51 Hz) , 8. 96 (1 H, d, J=2. 26 Hz)
実施例 1 1 5
4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) -N - [4 - (3-フリル)- 6-フエニルピリジ ン- 2-ィル] -4-ォキソプタンアミ！^
Figure imgf000230_0001
実施例 114 - (1) で得られた N- (4 -クロ口 -&-フェニルピリジン- 2 -ィル) - 4 - (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) -4 -ォキソブタンアミド （200mg) の DME (1. 5mL) 溶液に、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （llmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキシル）ホスフィン （14mg) 、 2N炭酸カリウム水 溶液 (0. 2mL) および 3 -フリルボロン酸 （112mg) を加え、 マイクロウエーブ （ 250W) を用いて 150°Cで 5分間反応させた。 反応液に水をカ卩ぇクロ口ホルムにて 抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食 feKで洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開 溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル (9： 1→1： 1) ]で精製した。 クロ口ホルムより再結 晶して、 4-(2，3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5 -ィル) - N - [4-(3 -フリル)- 6 -フエ二 ルピリジン - 2-ィル] -4 -ォキソブタンアミド （80mg) を結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) S： ¾- MR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.89 (2 H， t, J=6.50 Hz), 3.26 (2 H， t， J=8.76 Hz), 3.41 (2 H， t， J=6.50 Hz), 4.67 (2 H, t， J=8.76 Hz), 6.80 ― 6.84 (2 H, m), 7.41一 7.55 (5 H， m), 7.86 ― 8.00 (5 H, m), 8.28 (2 H, s)
実施例 1 1 6
4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) - 4-ォキソ - N- (6 -フエニル- 4, 4， -ビピ リジン- 2-ィル）ブタンァミド
Figure imgf000231_0001
実施例 114- (1) で得られた N - (4 -クロ口 -6 -フェニルピリジン- 2-ィル) -4- (2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5 -ィル〉- 4-ォキソブタンアミド （200mg) の DME (2.5mL) 溶液に、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （23mg) 、 ビフエ-ル- 2-ィノレ（ジシクロへキシル）ホスフィン （26mg) 、 2N炭酸カリウム水 溶液 (0.2mL) および 4-ピリジルボロン酸 （122mg) を加え、 マイクロウエーブ (250W) を用いて 150°Cで 5分間反応させた。.反応液に水を加えク口口ホルムに て抽出し、 得られた有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展 開溶媒: n-へキサン一酢酸ェチル (9： 1→1： 1)]で精製した。 クロ口ホルムより再 結晶して、 4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル ) -4-ォキソ -N- (6-フエニノ 4, 4， -ビビリジン - 2-ィル)ブタンアミド （29mg) を結晶として得た。
¾—腿 (CDC13) 5： 2.91 (2 Η, t, J=6.31 Hz), 3.25 (2 H, t， J=8.76 Hz), 3.42 (2 H, t， J=6.41 Hz), 4.67 (2 H, t, J=8.76 Hz), 6.82 (1 H, d， J=8.29 Hz), 7.42 ― 7.55 (3 H， m), 7.58 - 7.64 (2 H， m)， 7.68 (1 H, d， J=l.32 Hz) 7. 78 - 7. 96 (2 H， m) , 7. 97 ― 8. 05 (2 H, m)， 8. 39 ― 8. 50 (2 H, m)， 8. 70一 8. 77 (2 H, m)
実施例 1 1 7
4- (3, 4-ジェトキシフエ -ル) -N- [4- (3-フリル) -6-フェニルピリジン- 2-ィル] - 4 - ォキソブタンアミド
Figure imgf000232_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4-クロ口 -6-フェニルピリジン -2-ィル) - 4 - (3， 4 -ジエトキシフエニル ) -4 -ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン) ジパラジウム (1. lmg) 、 およぴビフエ-ル- 2-ィル（ジシク 口へキシル)ホスフィン （1. 8mg) の DME (lmL) 溶液に、 1N炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) および 3-フリルボロン酸 （14. 0mg) を加え、 マイクロウエーブ （250W ) を用いて 150でで 5分間反応させた。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 圧濃縮した。 得られた残浸を逆相分取高速 液体ク口マトグラフィー （Gilson社 UniPointシステム， 資生^ 力ラム
Capcellpak C18 UG120 20 x 50腿） に付し、 0. 1 % トリフルォロ酢酸含有ァセ トニトリル一水 （20 : 80， v/v) で溶出する画分を減圧濃縮して、 4 - (3， 4-ジエト キシフエ二ル)- N- [4- (3-フリル) -6-フエニノレビリジン- 2 -ィル] -4-ォキソプタン アミド （3. 7 mg) を得た。
HPLC (220 nm) 純度 89% (保持時間 1. 98分）
MS (ESI+, m/e) 485 (M+H)
実施例 1 1 8
tert -プチル 2 - (2 - { [4- (3, 4-ジェトキシフエュル) -4-ォキソプタノィル]ァミノ } - 6-フエニルピリジン- 4-ィル) -1H-ピロール- 1-カルポキシレート
Figure imgf000233_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロロ- 6-フエ -ルピリジン - 2-ィル) - 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソプタンアミド （22.6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および [1- (tert -ブトキシカルボニル) -1H -ピロ一ノ 2-ィル]ボロン酸 （26. 4mg) を原料と して、 実施例 117と同様の方法で、 tert -プチル 2- (2- {[4- (3， 4-ジェトキシフエ ニル) - 4ーォキソブタノィル]アミノ } -6-フェ二ルビリジン一 4-ィル) -1H-ピ口一/レ- 1 -力ルポキシレート（1. 6mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 84% (保持時間 2. 17分）
MS (ESI+, m/e) 584 (M+H)
実施例 1 1 9
4- (3, 4-ジエトキシフエ二ル)- N-[4-(l-メチル- 1H -ピラゾール- 4-ィル) -6-フエ- ルピリジン- 2 -ィル] - 4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000233_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロ口 -6-フェ -ルピリジン -2-ィル) -4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 およぴビフエ-ル- 2-ィル（ジシク 口へキシル）ホスフィン （1. 8mg) の DME (ImL) 溶液に、 1N炭酸カリウム水溶液
(0. ImL) および 1 -メチノ 4- (4， 4, 5， 5-テトラメチル- 1， 3， 2-ジォキサボロラン- 2-ィル) - 1H-ピラゾール （26. 0mg) を加え、 マイクロウエーブ （250W) を用いて 150°Cで 5分間反応させた。 反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を 水、 飽和食;^ で洗浄後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を逆相分取高速液体クロ マトグラフィー （Gilson社 UniPointシステム， 資生堂製力ラム Capcellpak C18 UG120 20 x 50 mm) に付し、 0. 1 %ギ^"有ァセトニトリノレ一 7 (20： 80, v/v) で溶出する画分を減圧濃縮して、 4- (3， 4-ジェトキシフヱ二ル)- N- [4- (1 -メ チル- 1H-ピラゾール -4-ィル) -6-フエニルピリジン- 2-ィル] - 4-ォキソプタンァミ ド （6. 9mg)を得た。
HPLC (220 ran) 純度 97% (保持時間 1. 75分）
MS (ESI+, m/e) 499 (M+H)
実施例 1 2 0
N-[4- (l, 3-ベンゾジォキソール -5-ィル) -6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル ] -4- (3, 4- ジエトキシフエニル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000234_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロロ- 6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデ ;ンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （0. lniL) 、 および （1， 3-ベ ンゾジォキソ一ノ 5 -ィル） ボロン酸 （20. 7mg) を原料として、 実施例 119と同 様の方法で、 N-[4-(l， 3-ベンゾジォキソール- 5-ィル) -6-フエ二ルビリジン- 2-ィ ル] -4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -4-ォキソプタンアミド （9. 7mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 2. 04分）
MS (ESI+, m/e) 539 (M+H)
実施例 1 2 1
4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -N- [4- (1H-ィンドール- 5-ィル) -6-フエニルピリジ ン- 2-ィル]- 4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000235_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N-(4-ク口ロ- 6 -フエ二ルビリジン - 2 -ィル) - 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シノレ）ホスフィン （1. 8mg) 、. IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および 5- (4， 4, 5, 5 -テトラメチル- 1， 3, 2-ジォキサポ口ラン- 2-ィル) - 1H-ィンドール （ 30. 3mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4 - (3, 4 -ジエトキシフエ- ル) -N- [4 -（1H-ィンドール- 5-ィル) -6-フェ -ルピリジン- 2-ィル] -4-ォキソプタ ンァミド （7. lmg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 89% (保持時間 1. 90分）
MS (ESI+, m/e) 534 (M+H)
実施例 1 2 2
N-[4 - (4-シァノフエニル) - 6 -フエニルピリジン - 2-ィル] - 4 - (3， 4-ジエトキシフエ ニル) -4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000235_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4-ク口口- 6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および （4-シァ ノフエ二ノレ） ボロン酸 （18. 3mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 N - [4 - (4-シァノフエ二ル)- 6-フエニルピリジン- 2-ィル] -4-(3, 4-ジエトキシフエ二 ル) - 4 -ォキソブタンアミド （6. 8mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 2. 12分）
MS (ESI+, m/e) 520 (M+H)
実施例 1 2 3
4 - (3, 4 -ジェトキシフエニル) -N-[4- (4-ヒドロキシフエ二ル)- 6-フエニルピリジ ン- 2-ィル] - 4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000236_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4-ク口ロ- 6-フエ二ルビリジン- 2 -ィル) - 4- (3， 4 -ジエトキシフエ-ル)- 4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2 -ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 および (4-ヒド ロキシフエ二ノレ)ボロン酸 （17. 2mg) を原料として、 実施例 119 と同様の方法で、 4 - (3, 4 -ジェトキシフエエル) - N - [4- (4-ヒドロキシフエエル) -6-フエ-ルビリジ ン -2-ィル] - 4-ォキソブタンアミド （4. 6mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 82% (保持時間 2. 12分） .
MS (ESI+, m/e) 511 (M+H)
実施例 1 2 4
4- (3， 4-ジェトキシフエニル) - N- {4- [4 -（ヒドロキシメチル）フェニル] - 6 -フエ- ルピリジン- 2 -ィル} - 4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000236_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4 -ク口ロ- 6-フエ-ルビリジン- 2-ィル) -4- (3, 4 -ジェトキシフェ -ル〉 -4 -ォキソプタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. Img) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （O. lmL) 、 および (4-ヒド ロキシメチルフエニル）ボロン酸 (19. Omg) を原料として、 実施例 119と同様の 方法で、 4- (3， 4-ジェトキシフエ二ル)- N- {4- [4- (ヒドロキシメチル）フエ-ル] - 6 -フエ-ルビリジン- 2-ィル }- 4-ォキソブタンアミド （11. 7mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 1. 89分）
MS (ESI+, We) 525 (M+H)
実施例 1 2 5
3- [4- (2- { [4- (3， 4 -ジェトキシフエ-ル) - 4-ォキソブタノィル]アミノ } -6-フエ二 ルピリジン- 4-ィル）フヱニル]プロパン酸
Figure imgf000237_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4 -クロ口- 6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル) - 4- (3, 4-ジエトキシフエュル) -4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. Img) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) 、 および [4- (2-力 ルポキシェチル）フエニル]ボロン酸 (24. 2mg) を原料として、 実施例 119と同様 の方法で、 3 - [4- (2 - { [4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタノィル]ァミノ }- 6-フエ-ルビリジン- 4-ィル）フエ-ル]プロパン酸 （2. 9mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 80% (保持時間 1. 92分）
MS (ESI+, m/e) 567 (M+H)
実施例 1 2 6 3- [4 - (2- { [4- (3， 4-ジエトキシフエ二ル) - 4 -ォキソブタノィル]アミノ } - 6-フ ニ ルピリジン- 4-ィル）フエニル] プロパン酸メチル
Figure imgf000238_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4 -クロ口 -6 -フエニルピリジン- 2-ィル) - 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および [4- (2-メ トキシカルボキシェチル）フエ-ル]ボロン酸 （26. 0mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 3- [4 - (2- { [4- (3， 4 -ジエトキシフエ-ル) - 4-ォキソブタノ ィル]アミノ } - 6-フエュルピリジン - 4-ィル）フェュル] プロパン酸メチル (11. lmg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 2. 08分）
MS (ESI+, m/e) 581 (M+H)
実施例 1 2 7
(2E) -3- [4 - (2- { [4- (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4 -ォキソプタノィル]アミノ}- 6- フェニルピリジン- 4-ィル）フェニル]アタリル酸メチル
Figure imgf000238_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4-クロロ- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4 - (3, 4-ジェトキシフエ -ル〉 -4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および [4- (ξ- 3- メ トキシ- 3-ォキソ- 1-プロペン - 1-ィル）フエニル]ポロン酸 （25. 8mg) を原料と して、 実施例 119と同様の方法で、 （2E) -3- [4- (2 - { [4 - (3， 4 -ジェトキシフエニル ) -4 -ォキソプタノィル]アミノ } - 6 -フエニルピリジン- 4 -ィル）フェニル]アクリル 酸メチル （15. 8mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 2. 16分）
MS (ESI+, m/e) 579 (M+H)
実施例 1 2 8
4- (2 - { [4- (3, 4-ジェトキシフエ二ル) - 4-ォキソブタノィル]アミノ} - 6-フエニル ピリジン一 4ーィル)ベンズァミド
Figure imgf000239_0001
実施例 3- ( 3 ) で得られた N - (4-クロ口 -6-フェニルピリジン- 2 -ィル) -4 - (3， 4-ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル (ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および (4-アミ ノ力/レポ二/レフェニル)ボロン酸 (20. 6mg) を原料として、 実施例 119と同様の 方法で、 4- (2- { [4- (3, 4 -ジェトキシフエ-ル) -4 -ォキソブタノィル]ァミノ }- 6- フエ-ルビリジン- 4-ィル)ベンズアミド （10. 5mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1. 85分）
MS (ESI+, m/e) 538 (M+H)
実施例 1 2 9
4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -N- [4- (4- (モルホリン- 4-ィル）フェニル) -6-フエ- ルピリジン - 2-ィル] -4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000240_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロロ- 6 -フエニルピリジン - 2-ィル) - 4 - (3， 4-ジェトキシフエ-ル) - 4 -ォキソブタンアミド （22.6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) 、 および 4-[4- (4， 4， 5, 5-テトラメチル- 1, 3， 2 -ジォキサボ口ラン- 2 -ィル）フェ -ル]モルホリン (36. lmg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4 - (3， 4-ジェトキシフエ ニル) -N- [4- (4- (モルホリン- 4-ィル）フェ -ル) -6-フェニルピリジン- 2-ィル] - 4- ォキソプタンァミド （12. 8mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 90% (保持時間 1.93分）
MS (ESI+, m/e) 580 (M+H)
実施例 1 3 0
4- (3， 4-ジェトキシフエニル) - N-{4 - [4 -（モルホリン- 4-ィルメチル）フエ二ノレ] - 6- フエエノレビリジン - 2-ィル }- 4 -ォキソプタンアミド
Figure imgf000240_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロ口 -6 -フエ-ノレピリジン- 2-ィル) - 4 - (3, 4 -ジェトキシフエエル) -4 -ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2 -ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) 、 および 4- [4- (4, 4, 5， 5 -テトラメチノ 1, 3， 2-ジォキサポロラン- 2-ィル)ベンジル]モルホリン (37. 9mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4 - (3， 4-ジエトキシフエ -ル) -N- {4- [4- (モルホリン- 4-ィルメチル）フェ -ル] -6-フェエルピリジン- 2-ィ ル} - 4 -ォキソブタンァミド （11. Omg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 1. 67分）
MS (ESI+, m/e) 594 (M+H)
実施例 1 3 1
4- (3, 4-ジェトキシフエニル〉 - N- {4- [4- (ジメチルァミノ）フエ-ル] -6 -フエニル ピリジン- 2-ィル} -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000241_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4-ク口ロ- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル) -4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-オギソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および (4 -ジメ チルァミノフエニル)ボ口ン酸 （20. 6mg) を原料として、 実施例 119と同様の方 法で、 4- (3， 4-ジエトキシフエ二ル) - N-{4 - [4-. (ジメチルァミノ）フエニル] - 6-フ ェ-ルビリジン- 2-ィル }- 4-ォキソブタンァミド （3. 9mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 92% (保持時間 1. 90分）
MS (ESI+, m/e) 538 (M+H)
実施例 1 3 2
N-[4 -（3-シァノフエ-ル) -6 -フエ-ルビリジン- 2-ィル] - 4 - (3， 4-ジエトキシフエ 二ル) - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000242_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4 -クロ口 _6 -フエニルピリジン- 2-ィル) - 4 - (3， 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、. IN炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) 、 および (3-シァ ノフエ二ル)ボロン酸 (18. mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 N- [4- (3-シァノフエエル)- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4- (3, 4-ジェトキシフエ二 ル) -4-ォキソブタンアミド Q5. ½g)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 90% (保持時間 2. 11分）
MS (ESI+, m/e) 520 (M+H)
実施例 1 3 3
N - {4- [3 -（シァノメチル）フェニル ί -6-フェニルピリジン- 2-ィル} -4- (3, 4-ジェト キシフエニル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000242_0002
実施例 43 - ( 3 ) で得られた N- (4 -クロ口- 6-フエ二ルビリジン -2 -ィノレ) - 4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （O. lmL) 、 および [3 - (4, , 5, 5 -テトラメチル -1， 3, 2-ジォキサボ口ラン- 2 -ィル）フェニル]ァセトニト リル （30. 4mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 N - {4 - [3 -（シァノメ チル）フエ二ル]- 6-フエニルピリジン- 2-ィル }- 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4 - ォキソプタンァミド （12. Omg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 81% (保持時間 2. 04分）
MS (ESI+, m/e) 534 (M+H)
実施例 1 3 4
4-(3, 4 -ジェトキシフエニル) - N-[4- (3 -ヒドロキシフエニル) -6-フエュルピリジ ン- 2-ィル] - 4 -ォキソブタンアミド
Figure imgf000243_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロ口- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4 - (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 および (3-ヒド ロキシフエニル)ポロン酸 （17. 2mg) を原料として、 実施例 119 と同様の方法で、 4- (3, 4-ジエトキシフエ-ル)- N- [4- (3-ヒドロキシフエ二ル)- 6-フエニルピリジ ン -2 -ィル] - 4-ォキソブタンアミド （11. Omg)を得た。
HPLC (220 run) 純度 91% (保持時間 1. 94分） .
MS (ESI+, m/e) 511 (M+H)
実施例 1 3 5
N - [4- (3-プトキシフエ二ル) - 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4- (3, 4-ジェトキシフ ェニル) - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000243_0002
実施例 43 - ( 3 ) で得られた N - (4-ク口口 -6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. log) 、 ビフエエル- 2 -ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および (3 -ブト キシフエニル)ボロン酸 (24. 3mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 N-[4- (3-プトキシフエ二ル)- 6-フエ-ルビリジン- 2-ィル] -4- (3， 4-ジエトキシフ ェニル) -4-ォキソブタンアミド （14 9mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 2. 35分）
MS (ESI+， m/e) 567 (M+H)
実施例 1 3 6
4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -N- {4- [3 -（ヒドロキシメチル）フェニル] - 6-フエ二 ルピリジン- 2-ィル} -4 -ォキソブタンァミド
Figure imgf000244_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4 -ク口口- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4 - (3， 4-ジエトキシフエニル) - 4-ォキソプタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および (3-ヒド 口キシメチルフエニル)ポロン酸 （19, Omg) を原料として、 実施例 119と同様の 方法で、 4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -N- {4- [3- (ヒドロキシメチル）フエニル] - 6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル } - 4 -ォキソブタンァミド （15. 6mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1. 91分）
MS (ESI+, m/e) 525 (M+H)
実施例 1 3 7 4- (3， 4-ジェトキシフエエル) - N- {4- [3- (3-ヒドロキシプロピル）フエ-ル] -6 -フ ェニルビリジン- 2 -ィル } - 4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000245_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4 -クロロ- 6-フエ二ルビリジン - 2-ィル ) -4 - (3, 4-ジエトキシフエニル) -4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) 、 および [3 - (3 -ヒ ドロキシプ口ピル）フェニル]ボ口ン酸 （22. 5mg) を原料として、 実施例 119と同 様の方法で、 4-(3， 4-ジェトキシフエ二ル)- N- {4- [3- (3-ヒドロキシプロピル）フ ェニル ]-6-フエニルピリジン- 2-ィル }-4-ォキソブタンアミド （11. 3mg)を得た。 HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2. 22分）
MS (ESI+, m/e) 553. (M+H)
実施例 1 3 8
3 - (2 - { [4 - (3, 4-ジエトキシフエ-ル) - 4-ォキソブタノィル]アミノ} - 6 -フエニル ピリジン- 4-ィル)安息香酸
Figure imgf000245_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロ口- 6-フエニルピリジン - 2-ィル) -4 - (3， 4 -ジエトキシフエニル) -4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2 -ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) 、 および 3 - (ジヒ ドロキシボリル)安息香酸 (20. 7mg) を原料として、 実施例 119 と同様の方法で、 3 - (2 - { [4 - (3, 4-ジエトキシフエニル) - 4-ォキソブタノィル]アミノ } - 6-フエニル ピリジン- 4-ィル)安息香酸 (3. ½g)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 86% (保持時間 2. 16分）
MS (ESI+, rn/e) 539 (M+H)
実施例 1 3 9
3-(2- { [4-(3，4-ジェトキシフェェル) -4-ォキソプタノィル]ァミノ}-6-フェニル ピリジン - 4 -ィル)安息香酸メチル
Figure imgf000246_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4 -ク口ロ- 6-フエ二ルビリジン - 2 -ィル) - 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および [3— (メト キシカルボニル〉フエ-ル]ポロン酸 (22. 5mg) を原料として、 実施例 119と同様 の方法で、 3 - (2- { [4 - (3, 4-ジェトキシフエ二ル)- 4-ォキソプタノィル]ァミノ卜 6-フエ二ルビリジン -4 -ィル)安息香酸メチル （13. 9mg)を得た.。
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 2. 14分）
MS (ESI+, We) 553 (M+H)
実施例 1 4 0
N-[4- (3-ァセチルフエ-ル) -6 -フエ-ルビリジン- 2-ィル] - 4- (3， 4-ジエトキシフ ェニル) - 4 -ォキソプタンアミド
Figure imgf000246_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4 -ク口口- 6 -フエ二ルビリジン- 2 -ィル (3, 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および (3-ァセ チルフエ二ノレ)ボロン酸 (20. 5mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 N - [4- (3-ァセチルフエ二ル)- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4- (3, 4-ジェトキシフ ェ -ル) -4 -ォキソブタンアミド （14. lmg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 2· 08分）
MS (ESI+, m/e) 537 (M+H)
実施例 1 4 1
3- [3 - (2 - { [4 - (3, 4 -ジェトキシフエ二ル) - 4 -ォキソブタノィル]アミノ} ~6-フエ二 ルピリジン- 4-ィル）フエ-ル]プロパン酸
Figure imgf000247_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4-クロ口 -6-フェニルピリジン- 2 -ィル) -4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -4 -ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル -2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および [3- (2-力 ルポキシェチル）フエニル]ボロン酸 (24. 2mg) を原料として、 実施例 119と同様 の方法で、 3- [3- (2- { [4- (3， 4 -ジェトキシフエニル) - 4 -ォキソプタノィル]ァミノ } -6-フエニルピリジン- 4-ィル）フエニル]プロパン酸 （11. 6mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 91% (保持時間 1. 95分）
MS (ESI+, m/e) 567 (M+H)
実施例 1 4 2 3 - [3- (2- { [4- (3， 4 -ジェトキシフエ -ル) -4-ォキソブタノィル]アミノ } -6-フ. 二 ルピリジン- 4-ィル）フエュル]プロパン酸メチル
Figure imgf000248_0001
実施例 43 - ( 3 ) で得られた N - (4 -クロ口- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル) -4- (3， 4-ジェトキシフエニル) -4-ォキソプタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエエル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 （O. lmL) 、 および [3- (2-メ トキシカルポキシェチル)フエ-ル]ボロン酸 （26. 0mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 3 - [3- (2- { [4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプタノ ィル]ァミノ } - 6-フエ二ルビリジン- 4-ィル）フエニル]プロパン酸メチル
(16. 7mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 93% (保持時藺 2. 11分）
MS (ESI+, m/e) 581 (M+H)
実施例 1 4 3
4- (3， 4-ジエトキシフエニル) -4 -ォキソ -N- {6-フエニル -4- [3- (トリフルォロメト キシ）フエ二ノレ]ピリジン- 2 -ィル}ブタンアミド
Figure imgf000248_0002
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4 -クロ口 - 6 -フェニルピリジン- 2-ィル) - 4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプタンァミド （22· 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二/レ- 2 -ィ/レ（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （O. lmL) 、 および [3 -（ト リフルォロメトキシ）フエニル]ボロン酸 （25. 7mg) を原料として、 実施例 119と 同様の方法で、 4- (3， 4-ジェトキシフエ二ル)- 4-ォキソ - N- {6_フエニル- 4- [3- (ト リフルォロメ トキシ）フエュル]ピリジン- 2-ィル }ブタンアミド （15. Omg)を得た , HPLC (220 nm) 純度 94% (保持時間 2. 28分）
MS (ESI+, m/e) 579 (M+H)
実施例 1 4 4
N-[4- (2-シァノフエ-ル)- 6-フエ二ルビリジン- 2 -ィル] -4- (3, 4 -ジエトキシフエ 二ル) - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000249_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロ口- 6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル) -4- (3， 4-ジェトキシフエ二ノレ) -4 -ォキソブタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエュル -2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （O. lmL) 、 およ^ (2-シァ ノフエニル)ボロン酸 (18. 4mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 N - [4- (2-シァノフエ二ル)- 6-フエ-ルビリジン- 2-ィル] -4- (3， 4-ジェトキシフエ二 ル) -4-ォキソブタンアミド （9. Omg)を得た。 .
HPLC (220 nm) 純度 94% (保持時間 2. 10分）
MS (ESI+, m/e) 520 (M+H)
実施例 1 4 5
4- (3, 4-ジエトキシフエ二ル)- N- [4- (2-ヒドロキシフエ二ル)- 6-フエニルピリジ ン- 2-ィル]- 4 -ォキソプタンアミド
Figure imgf000250_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4 -クロ口- 6-フエ-ルビリジン - 2-ィル) - 4 - (3, 4-ジェトキシフエ -ル) - 4-ォキソプタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. ling) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および (2-ヒド ロキシフエニル)ボロン酸 (17. 2mg) を原料として、 実施例 119 と同様の方法で、 4-(3，4-ジェトキシフエ二ル)- N- [4- (2-ヒドロキシフエ二ル)- 6-フエ-ルピリジ ン- 2-ィル] - 4-ォキソブタンアミド （5. lmg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 92% (保持時間 1. 89分）
MS (ESI+, m/e) 511 (M+H)
実施例 1 4 6
4-(3，4-ジェトキシフエ二ル)- N- [4- (2-メトキシフエ二ル) - 6 -フエ-ルビリジン - 2 -ィル]一 4—ォキソブタンアミド
Figure imgf000250_0002
実施例 43 - ( 3 ) で得られた N- (4-クロ口- 6 -フエ二ルビリジン- 2 -ィル) - 4- (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 および （2-メ ト キシフエニル)ボロン酸 (19. Omg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4- (3， 4 -ジェトキシフエ-ル)- N- [4- (2-メトキシフエ二ル) - 6-フエニルピリジン- 2 -ィル] -4-ォキソプタンァミド （7. 5mg)を得た。 HPLC (220 nm) 純度 95% (保持時間 2. 05分）
MS (ESI+, m/e) 525 (M+H)
実施例 1 4 7
4-(3，4 -ジエトキシフエニル) - N - {4- [2 -（ヒドロキシメチル）フエ二ル]- 6-フエ二 ルピリジン -2-ィル} -4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000251_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N - (4 -ク口口 -6 -フェ二ルビリジン- 2 -ィル) - 4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) - 4-ォキソプタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. Img) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. InL) 、 および [2 -（ヒ ドロキシメチル）フエニル]ボロン酸 (19. 0mg) を原料として、 実施例 119と同様 の方法で、 4- (3, 4 -ジェトキシフエニル) -N- {4- [2- (ヒドロキシメチル）フェ -ル
1- 6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル}- 4-ォキソブタンァミド （12. Omg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 1. 95分）
MS (ESI+, m/e) 525 (M+H)
実施例 1 4 8
2- (2- { [4 - (3, 4 -ジエトキシフエニル) - 4-ォキソプタノィル]アミノ}-6-フエニル ピリジン- 4-ィル)安息香酸
Figure imgf000251_0002
実施例 43 - ( 3 ) で得られた N- (4 -クロ口 -6 -フェニルピリジン- 2 -ィル) -4- (3, 4-ジエトキシフエニル) - 4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ-ル- 2 -ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （O. lmL) 、 および 2 - (ジヒ ドロキシボリル)安息香酸 (20. 7mg) を原料として、 実施例 119 と同様の方法で、 2- (2- { [4 - (3， 4-ジェトキシフエ-ル) -4 -ォキソプタノィル]アミノ}-6 -フエ-ル ピリジン- 4-ィル)安息香酸 （4. 4mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1. 93分）
MS (ESI+, m/e) 539 (M+H)
実施例 1 4 9
4 - (3， 4-ジエトキシフエ二ル)- N - [4- (4-ヒドロキシ- 3 -メトキシフエ二ル)- 6 -フエ 二ルビリジン - 2-ィル] - 4 -ォキソプタンァミド
Figure imgf000252_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロロ - 6-フエニルピリジン- 2-ィル) - 4-
(3, 4 -ジエトキシフエ二ル)- 4-ォキソブタンアミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （0. lmL) 、 および 2 - ( ヒ ドロキシ- 3 -メトキシフエ二ノレ) - 4， 4, 5, 5-テトラメチル- 1, 3， 2-ジォキサボロラン (31. 3mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4-(3， 4 -ジエトキシフエ ニル) - N- [4 - (4-ヒドロキシ -3 -メトキシフエニル) -6-フエ二ルビリジン - 2 -ィル] -
4 -ォキソブタンアミド （6. 5mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1. 87分）
MS (ESI+, m/e) 541 (M+H)
実施例 1 5 0
4- (3, 4-ジェトキシフエ-ル) -4 -ォキソ -N- [6-フエニル- 4- (3, 4, 5-トリメ トキシ フェニル）ピリジン- 2-ィル]ブタンアミド
Figure imgf000253_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4 -ク口口- 6-フエニルピリジン - 2-ィル) - 4- (3, 4 -ジェトキシフエ -ル) -4 -ォキソプタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエュル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. lmL) 、 および （3，4, 5- トリメ トキシフエ二/レ)ボロン酸 (26. 5mg) を原料として、 実施例 119と同様の 方法で、 4- (3, 4-ジェトキシフエ -ル) -4-ォキソ- N- [6-フェ二/レ- 4 - (3, 4, 5-トリ メ トキシフエ-ル）ピリジン- 2-ィル]ブタンァミド （16. 9mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 2. 05分）
MS (ESI+, m/e) 585 (M+H)
実施例 1 5 1
4- (3, 4-ジェトキシフエニル) -N-[4- (4-ヒドロキシ- 3, 5 -ジメチルフエニル) -6-フ ェ二ルビリジン— 2—ィル] -4ーォキソプタンァミド
Figure imgf000253_0002
実施例 43 - ( 3 ) で得られた N- (4-クロ口- 6-フエ-ルビリジン- 2-ィル ) -4 - (3, 4 -ジェトキシフエ二ル)- 4 -ォキソプタンァミド （22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2 -ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 （O. lmL) 、 および 2， 6 -ジメ チノ 4- (4, 4， 5, 5-テトラメチル- 1， 3， 2-ジォキサボ口ラン -2-ィル）フエノール （ 31. Omg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4 - (3, 4 -ジェトキシフエ- ル) - N - [4- (4 -ヒドロキシ -3， 5-ジメチルフエエル) - 6-フエニルピリジン- 2 -ィル] - 4 -ォキソプタンアミド （12. 3mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 84% (保持時間 1. 93分）
MS (ESI+, m/e) 539 (M+H)
実施例 1 5 2
4- (3, 4-ジェトキシフエ-ル) - N - {4- [ (IE) -オタタ- 1 -ェン- 1-ィル] -6-フエ二ルビ リジン -2-ィル} - 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000254_0001
実施例 43- ( 3 ) で得られた N- (4-クロロ- 6 -フエ-ルビリジン -2 -ィル) - 4 - (3, 4-ジェトキシフエニル) - 4-ォキソブタンアミド (22. 6mg) 、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエエル- 2-ィル（ジシクロへキ シル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. lnL) 、 および (IE) -ォ クタ - 1-ェン- 1 -ィルポロン酸 （19. 5mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法 で、 4- (2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 5-ィル) - N- {4- [ (1E) -ォクタ- 1 -ェン- 1 -ィ ル]- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル }- 4-ォキソブタンァミド （5. 9mg)を得た。 . HPLC (220 nm) 純度 83% (保持時間 2. 26分） .
MS (ESI+, m/e) 529 (M+H)
実施例 1 5 3
4- (2， 3 -ジヒドロ -1 -べンゾフラン -5-ィル) - N - [4 -（1-メチル- 1H -ピラゾール- 4-ィ ル)- 6-フエエルピリジン- 2-ィル] -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000254_0002
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -ク口口- 6-フエ-ルビリジン - 2 -ィル) - 4- (2, 3 -ジヒドロ- ンゾフラン- 5 -ィル) -4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ ジシクロへキシノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ 1-メチノ 4- (4， 4， 5， 5 -テトラメチル- 1, 3， 2 -ジォキサボ口ラン- 2-ィル) - 1H - ピラゾール （26. Omg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4- (2， 3 -ジヒ ド口一 ][—ベンゾフラン— 5-ィル) -N- [4- (1-メチル- 1H-ピラゾ一ル- 4-ィル〉 -6-フエ -ルピリジン- 2-ィル] -4-ォキソプタンァミド (2. 2mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 100% (保持時間 1. 87分）
MS (ESI+, m/e) 453 (M+H)
実施例 1 5 4
4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) - N - [4 -（1H-ィンドール- 5-ィル) -6 -フ ェニルピリジン - 2-ィル] -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000255_0001
実施例 114 - (1) で得られた N- (4 -クロ口- 6-フエニルピリ ン -2 -ィル) -4- (2， 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-イノレ（ ジシクロへキシ/レ）ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水漸夜 (0. ImL) 、 お ょぴ 5 - (4, 4, 5， 5-テトラメチノレ- 1， 3， 2 -ジォキサポ口ラン- 2-ィル) - 1H -ィンドー ル （30. 3mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4- (2， 3-ジヒドロ- 1 -べ ンゾフラン- 5 -ィル) -N- [4- (1H-ィンドール- 5-ィル) -6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル ] -4-ォキソブタンアミ ド （5. lmg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 80% (保持時間 1. 74分）
MS (ESI+, m/e) 488 (M+H) 実施例 1 5 5
4- (2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 5-ィル) - N - [4- (4 -メトキシフエ二ル)- 6 -フエ -ルピリジン- 2-ィル] -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000256_0001
実施例 114- (1) で得られた N- (4-クロ口- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル〉 -4 - (2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 5-ィル ) -4 -ォキソブタンアミ ド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエエル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水、激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ (4-メ トキシフエ-ル)ボロン酸 (19. Omg) を原料として、 実施例 119と同様 の方法で、 4- (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - N - [4 - (4 -メ トキシフエ二 ル) 6 -フエ二ルビリジン - 2 -ィル] - 4-ォキソブタンァミド （12. Omg)を得た。 HPLC (220 nm) 純度 92% (保持時間 1. 98分）
MS (ESI+, m/e) 479 (M+H)
実施例 1 5 6
4- (2， 3 -ジヒドロ - 1 -べンゾフラン -5-ィル) -N- {4 - [4 -（ヒドロキシメチル）フエ二 ル] - 6-フエニルピリジン- 2-ィル }- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000256_0002
実施例 114 - (1) で得られた N - (4-クロ口 -6-フェニルピリジン- 2 -ィル) -4- (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソプタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お よぴ (4 -ヒドロキシメチルフエュル)ボ口ン酸 (19. Omg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4 - (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - N - {4- [4 -（ヒド 口キシメチル）フェ -ル] -6-フェニルピリジン- 2-ィル} -4-ォキソプタンアミド (12. 9mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 92% (保持時間 1. 82分）
MS (ESI+, m/e) 479 (M+H)
実施例 1 5 7
3- [4- (2- { [4- (2, 3-ジヒドロ - 1 -べンゾフラン -5-ィル) - 4 -ォキソブタノィル]アミ ノ } -6 -フエニルピリジン- 4-ィル）フェニル]プロパン酸
Figure imgf000257_0001
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -ク口口- 6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル) - 4 - (2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ ジシクロへキシノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 （0. liiiL) 、 お ょぴ [4- (2 -カルボキシェチル）フエ-ル]ボロン酸 （24. 2mg) を原料として、 実施 例 119と同様の方法で、 3- [4- (2- { [4- (2, 3 -ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 5-ィル) - 4 -ォキソブタノィル]アミノ } -6-フエ-ルビリジン -4 -ィル）フエニル]プロパン酸 (5. 2mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 94% (保持時間 1. 86分）
MS (ESI+, /e) 521 (M+H)
実施例 1 5 8
3- [4- (2- { [4- (2, 3-ジヒドロ - 1 -べンゾフラン -5 -ィル) - 4 -ォキソブタノィル]アミ ノ }-6-フエニルピリジン - 4-ィル）フエ-ル] プロパン酸メチル
Figure imgf000258_0001
実施例 114- (1) で得られた N- (4-クロ口 -6-フェニルピリジン -2-ィル) - 4 - (2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィノレ) - 4 -ォキソブタンアミド （20.3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ノレ- 2-イノレ（ ジシクロへキシノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水観夜 (0. ImL) 、 お よび [4- (2-メトキシカルポキシェチル）フエ-ル]ポロン酸 （26. Omg) を原料とし て、 実施例 119と同様の方法で、 3 - [4 - (2-{[4-(2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソブタノィル]アミノ} - 6-フェニルピリジン- 4-ィル)フェニル] プロパン酸メチル (14 7mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 2. 03分）
MS (ESI+, m/e) 535 (M+H)
実施例 1 5 9
(2E) -3- [4- (2- { [4- (2， 3-ジヒ ドロ -1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 4-ォキソプタノィル ]アミノ } -6-フェニルピリジン - 4 -ィル）フェニル]アタリル酸メチル
Figure imgf000258_0002
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -クロ口 - 6-フエュルピリジン -2-ィル) -4- (2， 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン -5 -ィル) -4 -ォキソブタンァミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ ジシクロへキシノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ [4 - (E- 3 -メトキシ- 3-ォキソ -1-プロペン- 1 -ィル）フエニル]ボロン酸 （ 25. 8mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 （2E) - 3- [4- (2 - { [4- (2, 3 -ジ ヒドロ -卜べンゾフラン- 5-ィル〉 - 4-ォキソプタノィル]アミノ } - 6-フエニルピリ ジン - 4-ィル）フエ-ル]アタリル酸メチル （11. Omg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 2. 09分）
MS (ESI+, m/e) 533 (M+H)
実施例 1 6 0
4- (2, 3-ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -N- [4- (4- (モルホリン -4 -ィ /レ）フエ二 ル) - 6-フエ二ルビリジン - 2 -ィル] - 4 -ォキソプタンァミド
Figure imgf000259_0001
実施例 114- (1) で得られた N- (4-クロ口- 6-フエニルピリジン -2-ィル) -4 - (2， 3 -ジヒド口 - 1 -べンゾフラン -5-ィル) - 4 -ォキソプタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエニル- 2-イノレ（ ジシクロへキシル）ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ 4 - [4- (4， 4， 5， 5 -テトラメチル- 1, 3, 2 -ジォキサボ口ラン -2-ィル）フエニル] モルホリン （36. lmg) を原料として、 実施例 1.19と同様の方法で、 4- (2， 3 -ジヒ ド口 -卜ベンゾフラン- 5-ィル) -N- [4- (4- (モルホリン -4-ィル）フェニル) -6-フェ 二ルビリジン - 2-ィル] - 4-ォキソブタンアミド （8. 6mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 89% (保持時間 1. 86分）
MS (ESI+, m/e) 534 (M+H)
実施例 1 6 1
4 - (2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 5-ィル) - N-{4 - [4- (モルホリン- 4 -ィルメチル) フエ二ル]- 6-フエ二/レピリジン- 2-ィル }- 4 -才キソプタンアミド
Figure imgf000260_0001
実施例 114- (1) で得られた N- (4-ク口口 -6 -フェ二ルビリジン- 2-ィル) -4- (2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -4-ォキソプタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水渐夜 (0. ImL) 、 お ょぴ 4 - [4-(4， 4, 5, 5-テトラメチル -1， 3, 2-ジォキサボ口ラン- 2-ィル)ベンジル] モルホリン （37. 9mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4- (2， 3 -ジヒ ドロ- 1 -べンゾフラン - 5-ィル) - N - {4- [4- (モルホリン -4-ィルメチル）フエニル] - 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル }- 4 -ォキソプタンアミド （14. 4mg)を得た。
HPLC (220 im) 純度 99% (保持時間 1. 60分）
MS (ESI+, m/e) 548 (M+H)
実施例 1 6 2
4- (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -N - {4 - [4- (ジメチルァミノ）フエニル ] -6 -フエニルピリジン -2-ィル} -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000260_0002
実施例 114- (1) で得られた N- (4-ク口ロ- 6 -フエ-ルビリジン- 2-ィル ) -4- (2， 3-ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ル -2-ィル（ ジシクロへキシル）ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ (4 -ジメチルァミノフエニル)ボロン酸 （20. 6mg) を原料として、 実施例 119 と同様の方法で、 4 - (2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) - N - {4- [4- (ジメチル ァミノ）フエ-ル] - 6 -フエ二ルビリジン - 2 -ィル }-4-ォキソブタンアミド （2. ½g) を得た。
HPLC (220 nm) 純度 85% (保持時間 1. 83分）
MS (ESI+, m/e) 492 (M+H)
実施例 1 6 3
N- [4 -（3-シァノフエ-ル) - 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4 - (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベ ンゾフラン -5 -ィル) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000261_0001
実施例 114 - (1) で得られた N - (4-クロロ- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル) - 4 - (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィノレ) -4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 お ょぴ (3 -シァノフエニル)ボロン酸 （18. ½g) を原料として、 実施例 119と同様の 方法で、 N - [4- (3-シァノフエ -ル) -6-フェニルピリジン -2-ィル] -4- (2， 3-ジヒド 口 - 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （10. 5mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 98% (保持時間 2. 04分）
MS (ESI+, m/e) 474 (M+H)
実施例 1 6 4
N- {4- [3- (シァノメチル）フェニル] -6 -フェ -ルピリジン- 2 -ィル} - 4 - (2， 3 -ジヒド 口 - 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソプタンアミド
Figure imgf000262_0001
実施例 114- (1) で得られた N - (4-クロ口 -6 -フエニルピリジン- 2 -ィル) - 4 - (2, 3-ジヒドロ - 1-ベンゾフラン -5-ィル〉 -4 -ォキソブタンアミド （20· 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2 -ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ [3- (4， 4， 5， 5-テトラメチノ 1， 3, 2 -ジォキサボ口ラン- 2-ィル）フエニル]ァセ トニトリノレ (30. ½g) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 N- {4 - [3- (シ ァノメチル）フエ二ル]- 6-フエ二ルビリジン - 2-ィル }- 4 - (2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾ フラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （10. 7mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1. 99分）
MS (ESI+, m/e) 488 (M+H)
実施例 1 6 5
4-(2， 3-ジヒドロ-: I -べンゾフラン- 5-ィル) -N- [4 - (3-ヒドロキシフエ-ノレ)- 6 -フ ェニノレビリジン— 2-ィノレ] - 4-ォキソブタンァミ ド
Figure imgf000262_0002
実施例 114 - (1) で得られた N- (4 -クロ口 -6 -フェニルピリジン -2-ィル) - 4 - (2， 3-ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 5-ィノレ) -4-ォキソブタンァミド （20.3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ (3 -ヒドロキシフエニル)ボロン酸 （17.2mg) を原料として、 実施例 119と同 様の方法で、 4 - (2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - N - [4- (3-ヒドロキシフ ェニル ) -6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4-ォキソプタンァミド （11. 5mg)を得た。 HPLC (220 nm) 純度 91% (保持時間 1. 88分）
MS (ESI+, m/e) 465 (M+H)
実施例 1 6 6
N-[4- (3 -ブトキシフエ-ル) -6-フエ二ルビリジン - 2 -ィル] -4- (2， 3-ジヒドロ- 1- ベンゾフラン - 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000263_0001
実施例 114 - (1) で得られた N- (4-ク口口- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル ) -4- (2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4ーォキソプタンアミド （20. 3mg) 、 ト リズ （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水 (0. ImL) 、 お ょぴ (3 -ブトキシフエニル)ボロン酸 (24. 3mg) を原料として、 実施例 119と同様 の方法で、 N- [4- (3-ブトキシフエ-ル) - 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4- (2， 3 -ジ ヒドロ -1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンァミド （11. 5mg)を得た。
HPLC (220 rm) 純度 91% (保持時間 2. 26分） .
MS (ESI+, m/e) 521 (M+H)
実施例 1 6 7
4-(2，3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) - N-{4 - [3 -（ヒドロキシメチル）フエ二 ル]- 6-フエニルピリジン- 2-ィル}- 4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000263_0002
実施例 114- (1) で得られた N - (4 -ク口ロ- 6 -フエュルピリジン- 2-ィル) -4 - (2, 3-ジヒドロ -1、-ベンゾフラン-5 -ィル) -4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二/レ- 2-イノレ（ ジシクロへキシノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水漸夜 (0. ImL) 、 お ょぴ (3-ヒドロキシメチルフエニル)ポロン酸 （19. Omg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4 - (2， 3-ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -N- {4- [3- (ヒ ド 口キシメチル）フエ二ル]- 6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル } - 4-ォキソブタンアミド (6. 8mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1. 84分）
MS (ESI+, m/e) 479 (M+H)
実施例 1 6 8
4 - (2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) - N- {4-[3-(3 -ヒドロキシプロピル）フ ェニル ]-6-フエ二ルビリジン- 2-ィル }- 4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000264_0001
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -クロ口- 6 -フエエルピリジン- 2-ィル) - 4 - (2， 3 -ジヒ ドロ - 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -4 -ォキソブタンァミ ド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシ /レ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お よび [3-(3-ヒドロキシプロピル）フエニル]ボロン酸 （22. 5mg) を原料として、 実 施例 119と同様の方法で、 4 - (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) - N-{4 - [3- (3-ヒドロキシプロピル）フエ二ル]- 6 -フエニルピリジン - 2-ィル }- 4-ォキソブタ ンァミド （5. Omg)を得た。
HPLC (220 ran) 純度 89% (保持時間 1. 90分）
MS (ESI+, m/e) 507 (M+H) 実施例 1 6 9
3 - (2 - { [4- (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5 -ィル) -4-ォキソブタノィル]ァミノ } - 6-フエニルピリジン- 4-ィル)安息香酸
Figure imgf000265_0001
実施例 114 - (1) で得られた N - (4 -クロロ- 6-フエニルピリジン - 2-ィル) - 4- (2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ二/レ- 2 -ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お よび 3- (ジヒドロキシポリル)安息香酸 (20. 7mg) を原料として、 実施例 119と 同様の方法で、 3- (2- { [4 - (2， 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン - 5-ィル) -4 -ォキソブタ ノィル]アミノト 6-フエ二ルビリジン - 4 -ィル)安息香酸 (1. 9mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 93% (保持時聞 2. 10分）
MS (ESI+, m/e) 493 (M+H)
実施例 1 7 0
3- (2- { [4- (2, 3-ジヒドロ -:L -べンゾフラン- 5-ィル) - 4 -ォキソプタノィル]ァミノ } -6-フェ二ルビリジン- 4-ィル)安息香酸メチル
Figure imgf000265_0002
実施例 114- (1) で得られた N- (4-クロロ - 6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル) -4 - (2, 3-ジヒドロ -1-ベンゾフラン -5-ィル) -4-ォキソブタンァミ ド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ ジシクロへキシノレ)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水観夜 (0. ImL) 、 お よび [3- (メ トキシカルボ-ル）フエニル]ボロン酸 （22. 5mg) を原料として、 実施 例 119と同様の方法で、 3- (2- { [4 - (2， 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォ キソプタノイノレ]ァミノ } - 6 -フエニノレピリジン - 4-ィル)安息香酸メチル (13. 6mg) を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 2. 09分）
MS (ESI+, m/e) 507 (M+H)
実施例 1 7 1 ,
Ν- [4 - (3 -ァセチルフエ-ル) - 6-フエニルピリジン - 2-ィル] -4- (2, 3 -ジヒドロ- 1- ベンゾフラン - 5-ィル) - 4 -ォキソプタンアミド
Figure imgf000266_0001
実施例 114- (1) で得られた Ν - (4-グロ口 -6 -フェ -ルピリジン- 2-ィル) -4 - (2, 3 -ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -4 -ォキソブタンァミド (20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ二/レ- 2 -イノレ（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水、激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ (3 -ァセチルフエニル)ポロン酸 （20. 5mg) を原料として、 実施例 119と同様 の方法で、 N- [4- (3-ァセチルフエ-ル)- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4- (2, 3 -ジ ヒドロ— 1_ ^ンゾフラン—5一ィル)一 4—ォキソブタンアミド （I2. 4mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 2. 02分）
MS (ESI+, m/e) 491 (M+H)
実施例 1 7 2
3- [3 - (2- { [4 - (2， 3-ジヒ ドロ -1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソプタノィル]ァミ ノ}- 6-フエ二ルビリジン - 4 -ィル）フエニル]プロパン酸
Figure imgf000267_0001
実施例 114- (1) で得られた N - (4-クロ口 -6 -フェニルピリジン- 2 -ィル) -4- (2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル〉 -4-ォキソブタンアミド （20.3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニノレ- 2 -イノレ（ ジシクロへキシル〉ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. lmL) 、 お ょぴ [3- (2 -力ルポキシェチル）フエニル]ボロン酸 （24 2mg) を原料として、 実施 例 119と同様の方法で、 3 - [3- (2- { [4- (2, 3 -ジヒ ドロ - 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 4-ォキソプタノィル]アミノ}- 6-フエ二ルビリジン- 4 -ィル）フエニル]プロパン酸 (9. 7mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 90% (保持時間 1. 89分）
MS (ESI+, m/e) 521 (M+H)
実施例 1 7 3
3- [3- (2- { [4- (2, 3 -ジヒ ドロ - 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソプタノィル]アミ ノ } - 6-フエニルピリジン- 4 -ィル）フェニル]プロパン酸メチル
Figure imgf000267_0002
実施例 114- (1) で得られた N - (4 -クロ口 -6-フェニルピリジン- 2-ィル) -4- (2， 3-ジヒドロ - 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) - 4-ォキソブタンアミド (20.3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. lmL) 、 お ょぴ [3 - (2 -メトキシカルボキシェチル）フエニル]ボロン酸 （26.0mg) を原料とし て、 実施例 119と同様の方法で、 3 - [3-(2 - {[4-(2, 3-ジヒドロ- 1 ンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソブタノィル]アミノ } -6 -フエ二ルビリジン- 4 -ィル）フエ-ル]プ 口パン酸メチル (15. 6mg)を得た。
HPLC (220 ran) 純度 96% (保持時間 2. 05分）
MS (ESI+, m/e) 535 (M+H)
実施例 1 7 4
(2E) -3-[3- (2-{ [4- (2, 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) -4 -ォキソプタノィル ]アミノ } - 6 -フエ -ルピリジン - 4 -ィル）フェュル]アタリル酸
Figure imgf000268_0001
実施例 114 - (1) で得られた N - (4 -クロロ- 6 -フエニルピリジン- 2-ィル) -4- (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) - 4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （l: 8mg) 、 IN炭酸カリウム水 (0. ImL) 、 お ょぴ (2E) - 3- [3- (ジヒドロキシボリル）フエニル]アクリル酸 （24. (kg) を原料と して、 実施例 119と同様の方法で、 （2E) -3- [3- (2 - { [4- (2, 3-ジヒドロ -1-ベンゾ フラン -5-ィル) -4-ォキソプタノィル]アミノ } -6-フェニルピ 1Jジン- 4-ィル）フェ ュル]アクリル酸 （4. ½g)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 1. 91分）
MS (ESI+, m/e) 519 (M+H)
実施例 1 7 5
4- (2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソ -N-{6 -フエニル- 4- [3- (トリ フルォロメトキシ）フエニル]ピリジン- 2-ィル }ブタンアミド
Figure imgf000269_0001
実施例 114- (1) で得られた N - (4 -ク口口- 6 -フエ-ルビリジン - 2-ィル) - 4- (2， 3 -ジヒドロ- 1 -ベンゾフラン- 5-ィル) -4 -ォキソプタンァミド （20.3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1.8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ [3- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ボロン酸 (25. 7mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4-(2，3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5 -ィル) - 4-ォキ ソ- N- {6-フエ二ノ 4 - [3 -（ト Vフルォロメトキシ)フエニル]ピリジン- 2-ィル }プ タンアミド (14. lmg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 97% (保持時間 2.23分）
MS (ESI+, m/e) 533 (M+H)
実施例 1 7 6
N- [4- (2 -シァノフエニル) -6-フェニルピリジン- 2 -ィル] - 4 - (2， 3-ジヒドロ -；! -べ ンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000269_0002
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -クロロ- 6 -フエエルピリジン - 2-ィル) -4 - (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) - 4 -ォキソプタンアミド （20.3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエニル- 2-イノレ（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1.8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お よび (2-シァノフエニル)ボロン酸 (18. ½g) を原料として、 実施例 119と同様の 方法で、 N - [4- (2-シァノフエ-ル) - 6-フエニルピリジン - 2-ィル] -4-(2, 3 -ジヒド 口 - 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンァミド （7. 8mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 88% (保持時間 2. 04分）
MS (ESI+, m/e) 474 (M+H)
実施例 1 7 7
4-(2，3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5 -ィル) -N-[4 - (2-ヒドロキシフエ-ル)- 6 -フ ェニノレビリジン- 2-ィル] -4-ォキソブタンァミド
Figure imgf000270_0001
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -ク口口- 6-フエ二ルビリジン - 2 -ィル) -4- (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 4-ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ノレ- 2-イノレ（ ジシクロへキシル）ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水?辯夜 (0. ImL) 、 お ょぴ (2 -ヒドロキシフエニル)ボロン酸 （17. 2mg) を原料として、 実施例 119と同 様の方法で、 4 - (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) -N-[4 - (2 -ヒドロキシフ ェニル ) -6-フエニルピリジン- 2-ィル] -4-ォキソブタンアミド （10. 6mg)を得た。 HPLC (220 ran) 純度 81% (保持時間 1. 86分） .
MS (ESI+, m/e) 465 (M+H)
実施例 1 7 8
4-(2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -N- [4- (2-メトキシフエ-ル) - 6-フエ 二ルビリジン- 2-ィル]- 4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000270_0002
実施例 114- (1) で得られた N- (4 -ク口ロ- 6-フエ二ルビリジン - 2 -ィル) -4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ （2 -メ トキシフエニル)ボロン酸 (19. Omg) を原料として、 実施例 119と同 様の方法で、 4-(2，3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -N-[4- (2-メトキシフエ -ル) -6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4 -ォキソブタンアミド （14. Omg)を得た。 HPLC (220 nm) 純度 96% (保持時間 1. 99分）
MS (ESI+, m/e) 479 (M+H)
実施例 1 7 9
4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - N-{4-[2 -（ヒドロキシメチル）フエ二 ル]- 6 -フエ二ルビリジン- 2-ィル }- 4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000271_0001
実施例 114 - (1) で得られた N- (4-クロ口 - 6-フェニルピリジン- 2-ィル) - 4- (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ [2- (ヒドロキシメチル）フエニル]ボロン酸 （19. Omg) を原料として、 実施 例 119と同様の方法で、 4 - (2, 3-ジヒ ドロ -1-ベンゾフラン -5-ィル) -N- {4- [2 - (ヒ ドロキシメチル）フエ二ル]- 6-フエニルピリジン- 2-ィル }-4-ォキソブタンアミド (6. 5mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 99% (保持時間 1. 88分）
MS (ESI+, m/e) 479 (M+H)
実施例 1 8 0 2 - (2- { [4- (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタノィル]ァミノ } -6-フエニルピリジン- 4-ィル)安息香酸
Figure imgf000272_0001
実施例 114 - (1) で得られた N - (4-クロ口- 6 -フエニルピリジン - 2-ィル) - 4- (2， 3 -ジヒドロ -1 -べンゾフラン- 5-ィ /レ) -4 -ォキソプタンァミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水 (0. ImL) 、 お ょぴ 2- (ジヒドロキシポリル)安息香酸 (20. 7mg) を原料として、 実施例 119と 同様の方法で、 2 - (2- { [4 - (2， 3 -ジヒドロ -1 -べンゾフラン -5-ィル) -4 -ォキソブタ ノィル]アミノ } -6-フエニルピリジン- 4-ィル)安息香酸 (2. 6mg)を得た。
HPLC" (220 nm) 純度 92% (保持時間 1. 86分）
MS (ESI+, m/e) 493 (M+H)
実施例 1 8 1
4- (2， 3 -ジヒドロ - 1 -べンゾフラン -5 -ィル) -N- [4- (4-ヒドロキシ- 3 -メトキシフエ 二ル) - 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル] -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000272_0002
実施例 114- (1) で得られた N - (4 -クロ口 -6-フエニルピリジン- 2 -ィル) - 4 - (2， 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 4 -ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二/レ- 2-ィル（ ジシクロへキシル）ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ 2 - (4-ヒドロキシ- 3 -メトキシフエ二ル) - 4, 4, 5, 5 -テトラメチ l， 3， 2 -ジォ キサボロラン （31. 3mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4-(2，3 -ジ ヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -N - [4 - (4 -ヒドロキシ- 3 -メ トキシフエ二ル)- 6- フエ-ルビリジン- 2 -ィル]- 4 -ォキソプタンァミド （13. 3mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 91% (保持時間 1. 79分）
MS (ESI+, m/e) 495 (M+H)
実施例 1 8 2
4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン - 5-ィル) - 4 -ォキソ - N-[6 -フエ-ル- 4 - (3, 4， 5- トリメトキシフエ二ノレ）ピリジン - 2-ィノレ]プタンァミド
Figure imgf000273_0001
実施例 114 - (1) で得られた N - (4 -クロ口- 6 -フエ二ルビリジン - 2-ィル) - 4- (2, 3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィノレ) - 4-ォキソブタンアミ ド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ-ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. lmL) 、 お よび （3, 4， 5 -トリメ トキシフエ二ル)ボロン酸 (26. 5mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4- (2, 3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) - 4-ォキソ -N - [6 -フエ二ル- 4- (3, 4, 5-トリメトキシフエニル）ピリジン - 2-ィル]ブタンアミド (17. 7mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 93% (保持時間 1. 98分）
MS (ESI+, m/e) 539 (M+H)
実施例 1 8 3
4- (2，3 -ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5 -ィル) -N- [4- (4 -ヒドロキシ -3, 5-ジメチルフ ェニル) -6-フェニルピリジン- 2-ィル] -4-ォキソブタンアミド
Figure imgf000274_0001
実施例 114 - (1) で得られた N- (4 -ク口ロ- 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル ) -4- (2， 3 -ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル) - 4-ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （1. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水激夜 (0. ImL) 、 お ょぴ 2， 6 -ジメチル- 4- (4, 4， 5, 5-テトラメチル- 1, 3, 2 -ジォキサポロラン- 2-ィル） フエノール （31. 0mg) を原料として、 実施例 119と同様の方法で、 4 - (2, 3-ジヒ ド口 - 1-ベンゾフラン- 5 -ィル) -N- [4 - (4-ヒドロキシ- 3, 5-ジメチルフェ -ル) - 6 - フェニルピリジン- 2-ィル]- 4-ォキソブタンァミド (7. 3mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 94% (保持時間 1. 86分）
MS (ESI+， /e) 493 (M+H)
実施例 1 8 4
4 - (2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -N- {4 - [ (IE) -オタタ- 1 -ェン- 1 -ィル]一 6 -フェニルピリジン- 2-ィル} -4-ォキソプタンァミド
Figure imgf000274_0002
実施例 114 - (1) で得られた N- (4-クロ口 -6-フェニルピリジン -2-ィル) - 4- (2, 3-ジヒドロ- 1 -べンゾフラン- 5-ィル) -4-ォキソブタンアミド （20. 3mg) 、 ト リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （l. lmg) 、 ビフエ二ル- 2-ィル（ ジシクロへキシル)ホスフィン （1. 8mg) 、 IN炭酸カリウム水溶液 (0. ImL) 、 お ょぴ (1E) -オタタ- 1 -ェン- 1-ィルポロン酸 （19. 5mg) を原料として、 実施例 119 と同様の方法で、 4- (2, 3-ジヒドロ - 1 -べンゾフラン- 5 -ィル) -N- {4- [ (1E) -ォク タ- 1-ェン- 1-ィル] - 6-フエ二ルビリジン- 2-ィル }- 4-ォキソブタンアミド (5.4mg)を得た。
HPLC (220 nm) 純度 90% (保持時間 2.21分）
MS (ESI+, m/e) 483 (M+H) 製剤例 1 (カプセルの製造）
1) 実施例 4の化合物 30 mg
2) 微粉末セルロース 10 mg
3 ) 乳糖 19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造）
1) 実施例 4の化合物 30 g
2) 乳糖 50 g
3) トウモロコシデンプン 15 g
4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1) 、 2) 、 3) の全量および 3 Ogの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒 を行う。
得られる整粒末に 14gの 4) および lgの 5) を混合し、 打錠機により打錠す る。 このようにして、 1錠あたり実施例 4の化合物 3 Omgを含有する錠剤 10 00鍵を得る。 実験例 1 以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatisら、 モレキュラー 'クロー二 ング、 Cold Spring Harbor Laboratory 1989年） に記載されている方法もしく は試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。
( 1 ) ヒト D GAT 1遺伝子のクローニングと組換えパキュロウィルスの調製 ヒト D G AT 1遺伝子のクローニングは、 ヒト脂肪細胞 cDNA (clontech，
QUICK- Clone cDNA, human fat cell, cat#637220 )を とし、 Case, S.らカ 報告 (Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 95 (22), 13018-13023 (1998) ) してい る DGAT1遺伝子情報より、 DGAT1をコードする塩基配列 (Genbank Accession No. NM_012079 における 245 - 1711) を以下の PCRプライマーで増幅した。 プライマ —塩基配列を以下に示す。
D GAT 1 -U：
5, MTTMGMTTCATGGGCGACTACAMGACGATGACGACGGCGACCGCGGCAGCTCCCGGCGCCGG 3 ' (配列番号： 1) 、 および
D GAT 2 - L：
5, AAnAAACTAGnCAGGCCTCTGCCGCTGGGGCCTCATAGTTGAG 3 ' (配列番号： 2 )
PCR反応は KOD-plusキット （T0Y0B0) を用いて実施した。 得られた PCR産物 をァガロースゲル (l。/fl)で電気泳動し、 PCRによつて増幅された DNA断片をゲルか ら回収した後、 制限酵素 EcoRIおよび Spelで消化した。 制限酵素処理した DNA をァガロースゲル (1%)で電気泳動し、 '得られた DNA断片を回収し、.制限酵素 EcoRIおよび Spelで消ィ匕したプラスミド pFASTBACl (インビトロジェン）へライ ゲーシヨンし、 発現プラスミド pFB- DGAT1を作製した。 揷入断片の塩基配列を確 認したところ、 DGAT 1の塩基配列 (Genbank Accession No. Ml— 012079における 245-1711) をコードする遺伝子配列と一致した。 さらに、 BAC - T0 - BAC
Baculovirus Expression System (invitrogen を用いて、 組換えハゃュロウィノレ ス B AC— D GAT 1を調製した。
( 2 ) D GAT 1酵素高発現昆虫細胞 S f 9のミクロゾームの調製 Sf 9細胞を 10%ゥシ胎児血清 (トレース） ， 5(kg/L Gentamicin (インビトロ ジェン） ， 0.1% Pluronic F- 68 (インビトロジェン） を含む Sf- 900IISFM培地 ( インビトロジェン） 1 Lに lX106cells/ml で播種し、 2L容マイヤ一を用いて 27°C、 100 r p mで振盪培養を行った。 培養 24時間後に組換えパキュ口ゥ ィルス BAC - DGAT 1を 6.7mL添加し、 さらに 3日間の培養を行った。 培 養液を 2， 000 rpmで 5分間遠心分離し、 ウィルス感染細胞を得た。 感染細胞をリ ン酸生理緩衝液 （インビトロジェン社） で洗浄して同条件で遠心分離を行レ、、 細 胞を- 80°Cで保存した。 凍結保存した細胞を氷中で融解し、 Complete Protease Inhibitor (ベーリンガー) を添加した緩衝液 A (20% Glycerol, 0.15M NaCl を含む 50nM トリス緩衝液 (pH7.4)) 30 mLに懸濁した後、 ポリトロンホモジナ ィザ一 （キネマテイカ） を用いて 20， 000 rpm, 30秒の条件で 3回破砕を行つ た。 常法により、 S f 9のミクロゾーム画分を取得し、 DGAT1高発現 S f 9 ミクロゾームとして - 80°Cで凍結保存した。
(3) DG AT阻害活性の測定
DGAT 1反応用緩褸 ί液として、 10 OmM Tris - HC1 (ρΗ7.5)、 25 OmM Su c r o s e、 15 OmM Mg C 12 0.01% Bov i ne S e r um Al bumi n (BSA) の組成の溶液を使用した。 この緩衝液を使用して、 所 定濃度の試験化合物、 および 25^ M dioleoylglycerol, 25/zM[14C]- Oleoyl- CoA、 5 gタンパク/ ml DGAT 1高発現 S f 9ミクロゾーム、 1%アセトンの 組成で、 100 μ 1 の容量で、 トリグリセライド合成反応を 32。じで 15分間行つ た。 反応液にク口口ホルム：メタノール （=1 ： 2) の混合液を 300 L添加 し反応を停止させた。 反応液を十分に混合攪拌した後、 生理食塩水 200^ 添 加し、 クロ口ホルム層 （下層） と水層 （上層） に分けた。 薄層クロマトグラフィ 一用シリカゲルプレート（TLCプレート）（メルク）にクロ口ホルム層を 50 /z Lス ポットし、 溶媒 （n—へキサン：ジェチノレエ一テル：酢酸ェチル：酢酸 = 74： 15 : 15 : 1) で展開した。 展開した TLCプレートを乾燥後、 BASィメー ジングプレート （富士フィルム製） に接触させ、 16時間後に BAS 2500 ( 富士フィルム製） を用いて測定することにより、 反応で生成した [14C]-トリダリ セライド量を数値化 （TG量） した。 阻害率は以下の式で計算した。
阻害率 (%)=(1— (試験化合物添加時 TG量一プランク TG量) ÷ (対照 TG量一ブラ ンク TG量） ) X 100
ここで、 試験化合物を添加せずに反応させた溶液中の生成トリグリセライドの カウントを 「対照 TG量」 とし、 試験化合物と D GAT 1高発現 S f 9ミクロゾ ームを添加しなかった溶液中のトリグリセライドのカウントを 「プランク TG量 」 とした。 また、 トリグリセライド合成を 50%阻害するのに必要な試験化合物の 濃度 (IC50値）を PRISM 3. 02 (ダラフパッド ソフトゥェァ社製）にて算出した。 表 1および表 2に、 組害活性を示した。
阻害活性は、 IC50値に応じて、 A≤10nM< B≤50nM< C≤500nM< D≤ ΙΟΟΟΟηΜで表した。
D GAT阻害活性
Figure imgf000279_0002
Figure imgf000279_0001
D GAT阻害活性 実施例番号 阻害活性 実施例番号 阻害活性
66 D 106 C
67 C 107 C
68 B 108 C
69 C 109 D
70 C 110 D
71 A 11 1 D
72 B 112 D
73 C 113 D
74 A 114 C
75 C 115 C
76 B 116 D
77 B 117 C
78 C 118 D
79 B 119 C
80 B 120 C
81 C 121 A
82 C 122 C
83 c 123 A
84 D 124 B
85 D 125 D
86 B 126 C
87 B 127 D
88 C 128 B
89 C 129 D
90 C 130 D
91 C 131 C
92 c 132 C
93 c 133 B
94 c 134 B
95 c 135 D
96 c 136 C
97 c 137 C
98 c 138 D
99 c 139 D
100 D 140 C
101 D 141 D
102 C 142 C
103 D 143 C
104 C 144 A
Figure imgf000280_0001
105 C 145 A 実験例 2
13週齢の雌性 KKAyマウスに、 実施例 4の化合物 （Laborasol激夜） を 10， 30: 100 mg/kgで経口投与し （4 mL/kg) 、 1時間後にエーテル麻酔下にトレーサーと して [1- 14C] -ォレイン酸/ BSA complex (12% BSA/PBS溶液）を 18. 5 MBq/kg/5 mL で尾静脈から投与した。 投与 1時間後にマウスを断頸放血死させ、 脂肪系職 （卵 巣周囲脂肪） および骨格筋 （腓腹筋） を摘出した。 各組織 0. 30g を秤量した後 に細切し、 外部標準として [9, 10 (n) - ¾]-トリオレイン （約 lOOkBq) を加えてか らホモジナイザーを用いて 20% ホモジネートを調製した（ホモジネートバッファ 一： 0. 25M Sucrose, 50mM KC1, 5mM MgCl2, Im EDTA, 50mM Tris/HCl, pH7. 6)。 このホモジネート 1. 5 mLをとり、 クロ口ホルム：メタノー/レ (1： 2) を 4. 5mL 加えて室温で 30分間振とうし、 さらにクロ口ホルム 1. 5 mL、 蒸留水 1. 8 mLを 加えて室温で 30分間振とうした。 振とう液を 500 X gで 5分間遠心した後、 下 層 （クロ口ホルム層） を回収して窒素ガス下に乾固させ、 クロ口ホルム：メタノ —ル'（2 : 1) 2. 0 mLに再溶解した。 得られる溶液 5 Lを TLCプレートにスポッ トし、 へキサン：ジェチルエーテル：酢酸ェチノレ：酢酸 (80： 10： 10： 0. 13) で 展開した後、 BASイメージングに 5日間感光させ、 BAS2500で TGスポットの放射 活性を測定し、 生成物 （[14C]- TG) の外部標準 （[¾]-トリオレイン） の腿活性 に対する比を算出した。
その結果、 実施例 4の化合物は脂肪糸纖ならぴに骨格筋において用量依存的に [1- 14C]-ォレイン酸の TG画分への取込みを低下させた。 （図 1およぴ図 2に示す )
実施例 4の化合物はマウスにおいて DGAT1を阻害して脂肪組織、 骨格筋におい て TG産生を低下させた。 この結果から、 本発明化合物は、 肥満症、 高脂血症、 糖尿病または代謝症候群の予防 ·治療剤として有用であるといえる。 産業上の利用可能性 本発明化合物は、 DGAT阻害作用を有し、 DG AT関連疾患の治療または改 善に有用である。 本出願は、 日本で出願された特願 2005— 25713を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （I )
Figure imgf000283_0001
〔式中、
環 Aは置換されていてもよい環 （該環はピロリジン、 ピぺリジンまたはピペラジ ンでない） を、
環 Bは置換されていてもよい芳香環を、
環 Dは置換されていてもよい環 （環 Dはァシルアルキルカルボニルァミノ基で置 換されたベンゼン環でない） を、
R 1および R 2は独立して、 水素原子または置換基を、
3は水素原子または C i _ 6アルキル基を示すか、 環 Aと結合して非芳香環を形 成する。 〕
で表される化合物またはその塩 （但し、
N— [4一 （4—フルォロブェニル） 一 5—メチル一 1， 3—チアゾール一2— ィル] —4一 （4—メトキシフエ二ル） 一 4 ^ォキソブタンアミド、
N— [4— (4—メトキシフエ-ル） 一 5—メチル一 1 , 3—チアゾール一2— ィル] 一 4—ォキソ一4—フエニルブタンアミド、
4— (4— t e r t—ブチルフエ-ル） 一 N— [ 4— (4—メチノレフエ二ノレ） - 5—プロピル一 1， 3—チアゾールー 2—^ fル] — 4—ォキソプタンアミド、
N— [4— ( 2， 5—ジメトキシフエ-ル） 一5—メチル一 1， 3—チアゾール —2—ィル] —4— ( 6—メチル一2—ナフチル） 一4—ォキソプタンアミド、 N— (ビフエニル一 2—ィル） 一4—ォキソ一 4—フエニルブタンアミド、 N— (ビフエ二ノレ一 2—ィノレ） 一 4一 （4—メチノレフェュノレ） 一4ーォキソプタ ンアミド、
N— (ビフエ二ノレ一 2—ィル） 一4— (4—フルオロフェニノレ） 一4—ォキソブ タンアミド、
N— [4 - (4—メチノレフエ-ノレ） 一1， 3—チアゾーノレ一 2 fル] —4ーォ キソ一 4— ( 2—チェニル） ブタンアミド、
4— (4一クロ口フエ二ノレ） -N- [ 4 - ( 4ーフノレ才ロフエ二ノレ） 一1 , 3— チアゾールー 2—ィル] 一 4—ォキソプタンァミド、
4— ( 2， 5—ジメチルフエ-ノレ） 一 N— [ 4— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5 ーメチルー 1 , 3—チアゾール一2—ィル] —4—ォキソブタンアミド、
N- [4 - (4ーフノレオロフェニル） 一5—メチルー 1， 3—チアゾ一ルー 2— ィノレ] —4一ォキソ一4—フエ-ルプタンアミド、
4一 （4—フノレオロフェニル） -N- [ 4一 （4—メトキシフエニル） ー5—メ チル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 4一ォキソブタンアミド、 および N— [4— （4—メトキシフエ-ル) 一5—フエ-ルー 1， 3—チアゾールー 2 一ィル] —4—ォキソ一 4—フエニルブタンアミド
を除く。 ) 。
2 . 環 Aで示される環が、 ベンゼン環、 テトラヒドロナフタレンまたはジヒドロ ベンゾフランである、 請求項 1記載の化合物。
3 . 環 Bで示される芳香環が、 ベンゼン環、 ピリジン、 ピリミジン、 キノリン、 イソキノリン、 ピロール、 ピラゾール、 チォフェンまたはチアゾールである、 請 求項 1記載の化合物。
4. 環 Dで示される環が、 ベンゼン環である、 請求項 1記載の化合物。
5 . 環 Dが、
(1)ハロゲン原子；
(2)ヒドロキシ基、 C 6アルコキシ一カルボニル基、 カルボキシ基、 シァノ基 およぴ非芳香族複素環基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても よい 6アルキル基；
(3)じ 6アルコキシ一カルボニル基おょぴカルボキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 2— 6アルケュル基；
(4) (i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(ii C i—sアルコキシ基、
(iv) C i 6アルコキシ一カルボニル基、
(V) C i_ 6アルキル基おょぴ C 6アルコキシ一カルボ二/レ基から選ばれる置 換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、 および
(iv)非芳香族複素環基
力 ら選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C 6アルコキシ基
(5) C 3 1 0シクロアルキル基；
(6) C 丄—3アルキレンジォキシ基；
(7)ヒドロキシ基；
(8) C 6アルキル一力ルポニル基；
(9) C 6アルコキシ一力ルポニル基；
(10〉カルボキシ基；
(11)シァノ基;
(12) アルキノレ基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
(13)カルパモイル基；および
(14)非芳香族複素環基； から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、 請求項 1記載の化合物。
6. R1または R2で示される置換基が、 置換されていてもよい炭化水素基、 置 換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 ァシル基ま たはハロゲン原子である、 請求項 1記載の化合物。
7. N— (5—べンジノレ一 4—フエ- レ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一4 一 （4一エトキシフエ二ノレ） 一4—ォキソブタンアミ ド；
N— (5—べンジノレ一 4—フエ二ノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 4一 ォキソ一4—フエニルブタンアミド；
N— (5 ンジル一 4—フエニル一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィ レ） 一4— (3， 4—ジエトキシフエ-ノレ） 一4—ォキソブタンアミド；
N— (5—べンジ 7レ一 4—フエ二 7レー 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 4一 (4, 5—ジェトキシ一 2—メチルフエ二ル） 一 4一ォキソブタンアミ ド；
N— （5—べンジルー 4—フエニル一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル） 一4— (3—エトキシフエ二ル） 一 4一ォキソブタンアミド；
4一 （3, 4—ジエトキシフエニル） 一N— （4， 6—ジフエ-ノレピリジン一 2 fル） 一 4一ォキソブタンアミド；
N— （5—ベンジル一 4—フエ-ルー 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィル） 一4— (3—ブロモ一4ーェトキシフエニル） 一4一ォキソブタンアミド；
N— (5—べンジルー 4一フエニル一 1， 3—チアゾール一2—ィノレ） 一4— (3—クロ口一 4—エトキシフエニル） 一4ーォキソプタンアミド；
N— (5—ベンジル一 4—フエ-ル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一 4— (3， 4ージメトキシフエニル） 一 4一ォキソブタンアミド；
4一 （3， 4ージエトキシフエニル） 一 N— [4一 （4—ヒドロキシフエ二ノレ ) —6—フエ-ノレピリジン一 2—ィル] 一 4一ォキソブタンアミド； N— [4— （2—シァノフエ-ノレ） 一6—フエ二ルビリジン一 2—ィノレ] —4 - (3, 4—ジエトキシフエ-ノレ） 一4一ォキソブタンアミド；
4— (3, 4—ジエトキシフエ二ノレ） -N- [4— (2—ヒドロキシフエ二ノレ ) —6—フエ-ルビリジン一 2—ィル] —4—ォキソブタンアミド；
4一 （3， 4ージエトキシフエ二ノレ） -N- [4— (2—メトキシフエエル） —6—フエ二ノレピリジン一 2—ィ /レ] —4—ォキソブタンアミド；または
4— (3， 4—ジエトキシフエ二ノレ） 一 N— {4— [2— (ヒドロキシメチノレ ) フエ-ル] —6—フエ-ノレピリジン一 2—ィノレ） 一4—ォキソブタンアミド； である、 請求項 1記載の化合物。
8. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
9. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。 10. 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防 ·治 «Iである、 請求項 9記載の医
11. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる DGAT阻 害剤 o
12. 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防'治翻を製造するための、 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
13. DG AT阻害剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグの使用。
1 4. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与すること を特徴とする、 該哺乳動物における肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防または 治療方法。
1 5 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与すること を特徴とする、 該哺乳動物における D GAT阻害方法。
1 6 . 式 （I I )
Figure imgf000288_0001
〔式中、
環 A aは置換されていてもよい芳香族炭化水素を、
Yは CHまたは Nを、
R a 1は置換されていてもよい炭化水素基を、
R a 2および R a 3は独立して、 水素原子または置換基を示す。 〕
で表されるィ匕合物またはその塩。
1 7. R a 2または R a 3で示される置換基が、.置換されていてもよい炭化水素 基である、 請求項 1 6記載の化合物。
1 8 . N— { 2— [ (4—エトキシベンゾィル） ァミノ] ェチル } — 1—フエ二 ル一 3— （トリフルォロメチル） 一 1 H—ピラゾール一 4—カルポキサミド；
N— { 2 - [ (4—エトキシベンゾィル） ァミノ] ェチル } —1— (4—メ ト キシフエ-ル） - 2ーメチル一 5—フエ-ルー 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキサ ミド；または N— {2— [ (4—エトキシベンゾィノレ） ァミノ] ェチル } —2—メチノレー 1 — [4一 （メチルチオ） フエ二ノレ] —5—フエニル一 1H—ピロール一 3—力ノレ ポキサミド；
である、 請求項 16記載の化合物。
19. 請求項 16記載の化合物のプロドラッグ。
20. 請求項 16記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
21. 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防 ·治療剤である、 請求項 20記載の 医薬。
22. 請求項 16記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる DGAT 阻害剤 0 ,
23. 肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防'治 «[|を製造するための、 請求項 16記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
24. DGAT阻害剤を製造するための、 請求項 16記載の化合物またはそのプ ロドラッグの使用。
25. 請求項 16記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、 該哺乳動物における肥満症、 高脂血症または糖尿病の予防また は治療方法。
26. 請求項 16記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与するこ とを特徴とする、 該哺乳動物における DGAT阻害方法。
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