CN107007597A - 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物的制药用途 - Google Patents

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C·施特恩内克
O·金泽尔
G·克莱曼
T·霍夫曼
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Abstract

本发明提供了孤儿核受体RORγ调节物在制备用于治疗或预防与RORγ受体抑制或活化相关的疾病或病症的药物中的用途。具体而言，本发明提供的孤儿核受体RORγ调节物为式(2)或式(2’)的化合物

Description

作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻 唑及相关衍生物的制药用途
本申请是申请号为201380028983.3、申请日为2013年5月29日、发明名称为“作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明提供作为孤儿核受体RORγ调节物的含有甲酰胺或磺酰胺的环状化合物(优选地噻唑)及通过将这些新颖RORγ调节物给药至有需要的人类或哺乳动物来治疗RORγ介导的慢性炎性及自体免疫疾病的方法。
背景技术
类视色素受体相关孤儿受体由3个家族成员(即RORα(Beckerandre等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1993，194：1371)、RORβ(Andre等人，Gene 1998，516：277)及RORγ(He等人，Immunity 1998，9：797))组成且构成核受体超家族的NR1F(ROR/RZR)子群(Mangelsdorf等人，Cell 1995，83：835)。
核受体超家族拥有由高变N-端结构域、保守DNA结合结构域(DBD)、铰链区及保守配体结合结构域(LBD)组成的一般模块化构造结构域。DBD使受体靶向特异性DNA序列(核激素反应组件或NREs)，且LBD在内源性或外源性化学配体的识别中发挥作用。组成性转录活化结构域位于N-端(AF1)且受配体调控的转录活化结构域包埋于典型NRs的C-端LBD内。核受体在结合其靶标NREs时可以转录活化或阻抑状态存在。基因活化的基本机制涉及共调控蛋白(即共活化子(co-activator)及共阻抑子(co-repressor))的配体依赖性交换(McKenna等人，Endocrine Rev.1999，20：321)。处于阻抑状态的NR结合其DNA识别组件并与招募组蛋白去乙酰酶(HDACs)的共阻抑蛋白缔合。在激动剂存在下，共阻抑子与招募转录因子的共活化子发生交换，转录因子有助于染色质重塑复合物的组装，染色质重塑复合物经由组蛋白乙酰化减轻转录阻抑并刺激转录启动。LBD的AF-2结构域充当配体依赖性分子开关，其对共阻抑蛋白或共活化蛋白展示相互作用表面并对基因活化或阻抑提供核受体超家族成员共有的保守机制。
在不存在已知配体时，NR1F家族核受体成员(例如RORγ)被视为组成性活性转录因子，此与雌激素相关受体α类似(Vanacker等人，Mol.Endocrinol.1999，13：764)。最近，7-氧合的氧基固醇经识别为RORα及RORγ的高亲和力配体(Wang等人，J.Biol.Chem.2010，285：5013)。7-羟基胆固醇为胆固醇向胆汁酸转化期间的关键代谢物，但迄今尚不清楚其是否为ROR的真正内源性配体。在任一情形下，可预计RORγ反向激动剂会减小RORγ转录活性并影响受RORγ控制的生物路径。
ROR表现为因差别剪接或可变转录起始位点而产生的异型体。迄今，已阐述仅N-端结构域(A/B-结构域)不同的异型体。在人类中，已识别四种不同RORα异型体(RORα 1至4)，而对于RORβ(1及2)及RORγ(1及2)二者均仅获知两种异型体(Andre等人，Gene 1998，216：277；Villey等人，Eur.J.Immunol.1999，29：4072)。RORγ在本文中用作阐述RORγ1及/或RORγ2(亦称为RORγt)二者的术语。
ROR异型体显示不同的组织表现型式且调控不同的靶标基因及生理路径。举例而言，RORγt高度局限于CD4+CD8+胸腺细胞及产生介白素-17(IL-17)的T细胞，而其他组织表现RORγ1(Eberl等人，Science 2004，305：248；Zhou及Littmann，Curr.Opin.Immunol.2009，21：146)。
RORs展示核受体的典型结构架构。RORs含有四个主要功能结构域：胺基端(A/B)结构域、DNA结合结构域、铰链结构域及配体结合结构域(Evans等人，Science 1988，240：889)。DBD由参与ROR反应组件(ROREs)识别的两个高度保守锌指基序(zinc finger motif)组成，RORE由以富含AT的序列为首的共有基序AGGTCA组成(Andre等人，Gene 1998，216：277)，此与核受体Rev-ErbAα及Rev-Erbβ(分别为NR1D1及D2)类似(Giguere等人，Genomics1995，28：596)。这些识别组件亦显示与那些经雌激素相关受体识别者且具体而言ERRα(ERRs、NR3B1、NR3B2、NR3B3)(Vanacker等人，Mol.Endocrinol.1999，13：764)、类固醇生成因子1(SF-1、NR5A)及NGFI-B(NR4A1、NR4A2、NR4A3)(Wilson等人，Mol.Cell.Biol.1993，13：5794)的高相似性。
RORα高度表现于不同脑区域中且在小脑及丘脑中最高。RORα敲除小鼠显示运动失调伴严重小脑萎缩，此与在所谓的蹒跚病突变小鼠(RORαsg/sg)中所展示的症状高度类似。此小鼠的RORα携带突变，进而产生不含LBD的截短RORα(Hamilton等人，Nature 1996，379：736)。
RORαsg/sg蹒跚病小鼠的分析已揭示除CNS缺陷以外亦对脂质代谢具有强烈影响，即血清及肝脏三酸甘油酯显著减少、血清HDL胆固醇浓度降低及肥胖减轻。蹒跚病小鼠肝脏中的SREBP1c及胆固醇转运蛋白ABCA1与ABCG1减少且CHIP分析表明RORα被直接招募至SREBP1c启动子并对其进行调控。另外，发现诸如肝脏或白色及褐色脂肪组织等组织中的PGC1α、PGC1β、lipin1及β2-肾上腺素受体增加，此可有助于解释在蹒跚病小鼠中所观察到的对饮食诱导的肥胖症的抗性(Lau等人，J.Biol.Chem.2008，283：18411)。
RORβ表现主要局限于脑且最多见于视网膜中。RORβ敲除小鼠展示鸭子般的步态及导致失明的视网膜变性(Andre等人，EMBO J.1998，17：3867)。对此视网膜变性背后的分子机制仍缺乏了解。
RORγ(尤其RORγt)无效突变小鼠缺乏淋巴结及培氏斑(Peyer’s patch)(Eberl及Littmann，Immunol.Rev.2003，195：81)且脾肠为膜及肠中完全不存在淋巴组织诱导物(LTi)细胞。另外，RORγ无效小鼠的胸腺大小及胸腺细胞数量因双阳性CD4+CD8+及单阳性CD4-CD8+或CD4+CD8-细胞减少而极大地减少，此表明RORγt在胸腺细胞发育中发挥极重要作用(Sun等人，Science 2000，288：2369)。
胸腺细胞发育遵循复杂程序，该程序涉及由细胞种群专用微环境的细胞种群中的增殖、分化、细胞死亡及基因重组的协调循环。自胎儿肝脏或成人骨髓迁移至胸腺的多潜能淋巴细胞祖细胞(lymphocyte progenitor)发育成T细胞谱为。其发育历经自CD4-CD8-双阴性细胞至CD4+CD8+细胞的一为列步骤且通过阴性选择来消除那些对自身MHC-肽具有低亲和力者。这些细胞进一步发育成CD4-CD8+(杀手细胞(killer))或CD4+CD8-(辅助细胞(helper))T细胞谱为。RORγt不表现于双阴性胸腺细胞中且几乎不表现于未成熟单阴性胸腺细胞中(He等人，J.Immunol.2000，164：5668)，而在双阳性胸腺细胞中高度向上调控且在单阳性胸腺细胞分化期间向下调控。RORγ缺失导致CD4+CD8+细胞凋亡增加及末梢血液胸腺细胞的数量减少至1/6(CD4+减少至1/10且CD8+胸腺细胞减少至1/3)。
在卵白蛋(OVA)诱导的发炎的小鼠模型(作为过敏性呼吸道疾病模型)中的最近实验证实，在用OVA激发后严重损害RORγ KO小鼠过敏性表型的发展并且减少CD4+细胞数量并降低肺中Th2细胞介素/趋化因子蛋白及mRNA表现(Tilley等人，J.Immunol.2007，178：3208)。在用OVA抗原重新刺激后，脾细胞中IFN-γ及IL-10产量与wt脾细胞相比有所增加，此表明向Th1型免疫反应转移为以Th2型反应减少为代价。此表明利用配体向下调节RORγ转录活性可达成免疫反应向Th1型反应的类似转移，从而可有益于治疗某些肺部疾病，如气喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)或过敏性炎性病况。
T-辅助细胞先前被视为由Th1细胞及Th2细胞组成。然而，一种新颖Th细胞种类产生IL-17的Th17细胞亦经识别为独特T细胞种类，其被视为具有促发炎性。认为这些细胞为自体免疫及炎性疾病的关键参与者，因为IL-17表现与诸如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)及同种异体移植排斥等许多炎性疾病相关(Tesmer等人，Immunol.Rev.2008，223：87)。
RORγt仅表现于免疫系统细胞中且经识别为Th17细胞分化的主要调控物。RORγt的表现由TGF-β或IL-6诱导且RORγt过表现导致Th17细胞谱为及IL-17表现增加。RORγtKO小鼠显示肠固有层中Th17细胞极少且证实对激发的反应减弱通常会引起自体免疫疾病(Ivanov等人，Cell 2006，126：1121)。
在IL-17深度参与的异位性皮炎及牛皮癣中经由抑制Th17细胞发育来抑制IL-17产生亦可能为有利的。令人感兴趣的是，最近的证据展示IL-10抑制由巨噬细胞及T细胞二者分泌的IL-17的表现。另外，其抑制Th17转录因子RORγt的表现(Gu等人，Eur.J.Immunol.2008，38：1807)。此外，缺乏IL-10的小鼠为时常观察到向Th1型炎性反应转移的炎性肠疾病(IBD)提供良好模型。经口递送IL-10展示IBD可能的治疗选项。
产生IL-17的Th17细胞的促发炎作用被另一T-辅助细胞类型(所谓的调控T细胞或Tregs)抵消。天然T细胞在受到TGFβ刺激时分化成Tregs。进而向上调控转录调节物FoxP3，产生CD4+FoxP3+Tregs。倘若IL-6共同刺激天然T细胞，则抑制FoxP3表现并诱导RORγt表现。然后，这些CD4+FoxP3-RORγt+T-辅助细胞分化成产生IL-17的Th17细胞(综述于Awasthi及Kuchroo，Int.Immunol.2009，21：489以及Zhou and Littmann，Curr.Opin.Immunol.2009，21：146中)。若干证据表明这些Th17细胞负责大量自体免疫疾病(例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、牛皮癣、克隆氏症(Crohn’s disease)及其他类型炎性肠疾病、红斑狼疮及气喘)的病因学。疾病的严重程度似乎与IL-17+ Th17细胞的存在相关且据信通过小分子反向激动剂或拮抗剂阻止RORγt将减少这些IL-17+ Th17细胞，最终减轻疾病症状及结果(Crome等人，Clin.Exp.Immunol.2010，159：109)。
人们认为Th1及Th17亚型效应子CD4+ T细胞在人类及实验新月形肾丝球肾炎的发病机制中发挥重要作用(Paust等人，Kidney Int.2012，doi：10.1038/ki.2012.101)。因此，IL-17调节物可有益于治疗急性肾丝球肾炎(Velden等人，Am.J.Physiol.RenalPhysiol.2012，in press；Hopfer等人，Kidney Int.2012，doi：10.1038/ki.2012.73)。
RORs配体：
据报导，胆固醇及其硫酸化衍生物可充当RORα配体，且具体而言，胆固醇-硫酸盐可恢复RORα在缺乏胆固醇的细胞中的转录活性(Kallen等人，Structure 2002，10：1697)。先前有人提议用褪黑激素(melatonin)(Missbach等人，J.Biol.Chem.1998，271：13515)及噻唑啶二酮结合RORα(Wiesenberg等人，Nucleic Acid Res.1995，23：327)。然而，已显示这些物质均非RORα或任一其他ROR的功能配体。已证实某些类视色素(包括全反式视黄酸)结合RORβ并充当RORβ而非RORα的部分拮抗剂(Stehlin-Gaon等人，Nat.Struct.Biol.2003，10：820)。
最近，7-氧合固醇(例如7-羟基-胆固醇及7-酮基-胆固醇)在活体外分析中经识别为RORγ活性的高效调节物(Wang等人，J.Biol.Chem.2010，285：5013)。同组研究者亦发现，已知LXR激动剂T0901317([N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟-甲基)乙基]苯基]-苯磺酰胺])以次微莫耳效价充当RORγ反向激动剂(Kumar等人，Mol.Pharmacol.2010，77：228)。然而，在该两种情形下均未获得证实对这些调节RORγ的化合物的有益影响的活体内数据。在7-氧基固醇情形下，其内源性存在作为其身体自然产生的代谢物以及其快速转变及其对许多细胞蛋白的生物活性阻碍推断RORγ作用的有意义的动物研究。在T0901317情形下，其作用于至少6种不同的核受体(LXRα/β、FXR、PXR、RORα/γ)的多重药效性质阻碍其在自体免疫疾病应用中用作研发候选药物(Houck等人，Mol.Genet.Metab.2004，83：184；Xue等人，Bioorg.Med.Chem.2007，15：2156)。
WO2011/109059(US2011/0257196)阐述具有抗癌活性的一般结构(A)的化合物
其中环B可选自众多种环状系统。然而，在这些实施例中未阐述2-位含有甲酰胺或磺酰胺的噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。
在WO2010/075376中阐述用于抑制复制C型肝炎病毒的一般结构(B)的化合物。A1定义为3至14元碳环或杂环，T可为(例如)CONR6及SO2NR6，而A2可为碳环或杂环。然而，在这些实施例中未阐述噻唑、噁唑、噻吩或呋喃(表示A1)，典型实施例为(例如)B1。
WO2010/083145及WO2010/017046阐述选择性抑制微管亲和力调控激酶(MARK)的一般结构(C)的化合物。噻唑(Y＝N)及噻吩(Y＝CH)的杂芳基取代基分别限于咪唑并[1，2-b]嗒嗪-3-基(W＝N)及咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基(W＝C)，而X4可为(CH2)q＝0至3-C3-6-环烷基。未展示X4等于-Z-C3-10-环烷基(Z＝任选地经取代的碳、氧、氮或硫)的噻唑或噻吩实施例(在最接近结构中X4等于苄基)。
在WO2009/037247中，阐述作为钾信道调节剂的一般结构(D)的吡嗪衍生物。“Het”表示杂环基且亦可为噻唑基，其任选地经(例如)环烷基-烷基、胺基-羰基及N，N-二烷基-胺基-羰基取代。未展示经甲酰胺取代的噻唑实施例。
WO2007/015528(EP1921077)及WO2006/137527(EP1894930)阐述用于治疗及/或预防睡眠障碍的一般结构(E)的化合物。R1定义为具有至少一个氧原子的5元芳族杂环基，而R2可为任选地经取代的低碳烷基、NR4R5(其中R4及R5为(例如)环烷基)或COR6(R6为(例如)环烷基)。提及5个具有甲酰胺部分的噻唑实施例，例如化合物(E1)及(E2)。然而，在所有那些实施例中，R1基团均为5元含氧环。
在WO2005/103022中阐述作为黑皮质素受体调节物的一般结构(F)的衍生物，其中W可为硫原子，m为(例如)0且A可为(例如)甲酰胺或磺酰胺。R6可为L-D2-环烷基(其中L为(例如)键且D2为(例如)氮或亚烷基)且R7可为L-D1-芳基(其中L及D1为(例如)键)，因此属于本申请案的最广泛范围内。在这些大量实施例中仅提及两种直接连接甲酰胺部分的噻唑，例如(F1)。然而，那些化合物在噻唑环4位无取代基。
WO2005/074875阐述角蛋白染色组合物，其包含(a)适于染色的介质及(b)一或多种5元杂芳族染色化合物，例如结构(G)或(G’)以及许多其他环状系统，其中Y等于硫或氧且R1、R2及R4可为烷基、芳基、杂芳基、O-环烷基及甲酰胺。然而，未展示经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑、噁唑、噻吩或呋喃实施例。
US2005/113283主张调节Edg-4-受体介导的生物活性的方法，其中该调节物为权利要求40中所展示的结构式(H)的化合物：
R1至R4选自CONHR、CONR2、苯基、(CH2)m＝0至8-R5(R5为(例如)环烷基)及其他。然而在这些实施例中未显示噻唑或噁唑磺酰胺或甲酰胺，仅揭示结构(H1)的反式酰胺。
在US2005/065189中阐述作为大麻素受体调节物的结构(J)的噻唑，其中X可为甲酰胺部分且R1可为苯基或吡啶基部分，其任选地经Me、Et、Pr、OMe、OEt、OH、羟甲基、羟乙基、卤素、CF3、OCF3、SO2Me、SOMe、SO2CF3、苯基或CN取代，而R可为R1或烷基-环烷基。显示21个噻唑实施例，最接近实施例为在噻唑环4位具有CH2-苯基部分的结构(J1)。
WO2005/016929及WO2003/002567阐述作为麸胺酸酯外消旋物抑制剂的一般结构(K)及(K’)的化合物，其中R4在广义上定义为单环或二环饱和或不饱和环系统，其可含有5至12个环原子，0至4个这些环原子为独立地选自N、O或S的杂原子且因此亦包含噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。然而其中未揭示R4为经甲酰胺或磺酰胺部分取代的噻唑、噁唑、噻吩或呋喃的化合物。
在WO2004/094395中阐述作为钠信道阻断剂的结构(L)的联芳，其中HET可为噻唑、咪唑或噁唑部分。HET部分可经磺酰胺或甲酰胺及烷基-环烷基取代。然而，其中所揭示的噻唑或噁唑化合物均不含环烷基部分。
WO2000/024739阐述式(M)的杀虫剂及杀螨剂，其中HET可选自众多种杂环，然而其不为噻吩或呋喃。然而，未展示噻唑或噁唑甲酰胺实施例。
在WO1998/028282中揭示式(N)的Xa因子抑制剂，其中环M除J以外亦可含有其他氮原子。然而在所展示结构(＞1000个)中完全未例示噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。
WO1995/029904阐述作为抗青光眼药剂的结构(P)的噻唑。R1可为一级磺酰胺，R2可为OR4(其中R4为脂环族残基)，R3可为苯基(任选地经低碳烷基、卤素或C1-3烷基取代)。本发明化合物的最接近实施例为化合物(P1)。
WO2013/014205阐述作为蛋白酶细胞自溶酶A抑制剂的结构(Q)的噻唑-2-甲酰胺。所有所显示实施例均在酰胺残基中具有苯基部分且R1始终为氢。在WO2013/014204中噻唑部分经另一5元杂环(包括噁唑)替代。此外，所有所显示噁唑实施例均在酰胺残基中具有苯基部分且R1始终为氢。
WO2010/111059阐述用于治疗疼痛的结构(R)的P2x3受体拮抗剂，其中R2表示H、(卤基)烷基或OH；R3表示众多种任选地经取代的烷基取代基；B可为噁唑环，R7表示(例如)任选地经取代的芳基部分且可与余下部分W-Z-R6构建X-环烷基残基(X＝CR2、CO或SO2)。然而，在这些实施例中未阐述2-位含有甲酰胺的噁唑抑或具有假定X-环烷基残基的噁唑。
WO2006/023462阐述作为组胺H3受体药剂的结构(S)的1-(杂)芳酰基-2-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶，其中R1选自包括噁唑在内的众多种杂环。此杂环可任选地经(例如)CO-环烷基、CONR7R8取代。然而，未阐述R1为噁唑的实施例。
WO2003/040147阐述作为烟碱型乙酰胆碱受体激动剂用于治疗用途的式(T)的N-(氮杂二环)芳基酰胺的制备，其中R1为氢或任选地经取代的烷基，X为氧或硫且W为可经(例如)CO-环烷基或SO2-环烷基取代的环状杂芳族部分。在所展示噁唑中未显示具有两个额外取代基的化合物，仅一些化合物含有经取代的芳基作为取代基。
在WO2000/033836中揭示式(U)的选择素拮抗剂，然而，未展示噁唑。
在WO1996/036617中阐述作为消炎药的式(V)的经取代噁唑。R5可选自包括胺基羰基在内的众多种取代基。R2选自胺基及低碳烷基。
在WO1996/003392中阐述用于治疗发炎的式(W)的经取代噁唑。R6可选自包括胺基羰基及烷基胺基羰基在内的众多种取代基。R2选自胺基及低碳烷基。未显示经2-甲酰胺取代的噁唑。
WO2008/154601阐述作为抗病毒抑制剂的结构(X)的噻唑衍生物，其中L2-R2可为经取代的甲酰胺，R5选自(例如)任选地经取代的烷基或环烷基且L1-R1可为经取代的磺酰胺。然而，未显示L1-R1为经取代的磺酰胺的化合物。
在WO2007/087429中阐述作为Ca2+离子信道抑制剂的具有结构(Y)的苯基及吡啶基化合物，其中L选自包括SO2NR(R＝H或烷基)在内的各种连接体成分(linker element)且R2可为任选地经取代的苯基或杂芳基。R3可为任选地经取代的5元杂芳基，然而，在这些实施例中未显示经2-甲酰胺取代的噻唑、噁唑、噻吩或呋喃。
WO2005/009954及WO2005/009539阐述结构(Z)的化合物，其中A选自众多种产生包括噻吩及呋喃在内的5或6元芳族环的取代基。L-Y可形成经取代的甲酰胺且X可为任选地经烷基化磺酰胺取代的苯基或吡啶基，然而未显示这些实施例。
在US2003/236293中主张结构(AA)的三环COX-2选择性抑制剂，其中A可为部分不饱和或不饱和杂环基或碳环。然而，未显示A为经2-甲酰胺取代的噻唑、噁唑、噻吩或呋喃的实施例。
WO2012/027965及WO2012/028100阐述作为RORγ受体调节物的结构(AB)的噻唑化合物，其中Ra表示任选地经取代的C1-6-烷基、NH2或NHC1-3-烷基；Rb及Rc表示H或C1-6-烷基；X为C＝O且Rd及Re为可选取代基。在WO2012/100734中阐述X表示O、NH、N-C1-6-烷基或任选地经OH取代的C1-3-烷基的化合物。同样，在WO2012/100732中阐述具有噻吩核心的同种衍生物(结构AC)。
在WO2013/029338中阐述结构(AD)的类似RORγ受体调节物，其中环A、B及C在广义上定义为苯基或杂芳基且R2可选自(例如)C1-6-亚烷基-环烷基、杂环烷基、O-杂芳基。在这些实例中，环B限于6元(杂)芳基。
基于其他结构种类的RORγ受体调节物最近揭示于下列中：WO2011/107248、WO2011/112263、WO2011/112264、WO2011/115892、WO2012/027965、WO2012/028100、WO2012/064744、WO2012/074547、WO2012/100732、WO2012/100734、WO2012/101261、WO2012/101263、WO2012/106995、WO2012/139775、WO2012/145254、WO2012/147916、WO2012/158784、WO2013/000869、WO2013/000871、WO2013/018695、WO2013/019621、WO2013/019626、WO2013/019635、WO2013/019653、WO2013/019682、WO2013/036912、WO2013/041519、WO2013/042782、WO2013/045431。
发明内容
因此，本发明的目的为提供结合孤儿核受体RORγ1及/或RORγt的化合物，且因此为关于治疗与RORγ调节相关的疾病(例如自体免疫疾病、炎性皮肤病或多发性硬化症)的开放式新方法。
此目的为通过权利要求1至38来解决。
因此，本发明提供含有甲酰胺或磺酰胺的环状化合物作为RORγ调节物，其可用于治疗或预防与RORγ受体去活化或活化相关的疾病或病症。
本发明涉及基于环状支架的RORγ调节物，其用于治疗或预防与RORγ抑制或活化相关的疾病或病症。
当治疗与RORγ受体调节相关的疾病或病症时，优选减小该受体的活性。
优选地，该疾病或病症选自由自体免疫疾病组成的群。自体免疫疾病包含具有过度调整针对内源性靶标的免疫反应、从而导致慢性发炎及行动不便或其他严重症状的类似病因学的疾病群。自体免疫疾病包含(例如)类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、异位性皮肤炎、诸如克隆氏症等炎性肠疾病、气喘、黏膜性利什曼体病(mucosal leishmaniasis)、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病(Kawasaki disease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、慢性移植物对抗宿主疾病、急性移植物对抗宿主疾病、乳糜泻(Celiac Sprue)、自发性血小板减少性血栓形成性紫癜、重症肌无力、鸠氏症候群(Sjogren’s syndrome)、硬皮症、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾丝球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症。
本发明提供欲用于治疗与RORγ受体去活化或活化相关的疾病或病症的新颖化合物。
此外，本发明为关于治疗自体免疫疾病的方法，这些疾病包含类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、异位性皮肤炎、诸如克隆氏症等炎性肠疾病、气喘、黏膜性利什曼体病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物对抗宿主疾病、急性移植物对抗宿主疾病、乳糜泻、自发性血小板减少性血栓形成性紫癜、重症肌无力、鸠氏症候群、硬皮症、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾丝球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症，该方法包含给药至有需要的哺乳动物足够量的如下文所显示的式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、(100’)、(200)或(200’)的化合物。
具体实施方式
在第一备选方案中，本发明提供由式(200)及式(200’)表示的化合物
其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物、调配物及医药上可接受的盐，
其中：
R201及R202独立地选自H、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)、C1-10-亚烷基-(6元芳基)、C1-10-亚烷基-(6元杂芳基)、SO2-C1-10-烷基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR211、O-C2-6-亚烷基-OR211、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、SOxR211、SO3H、SO2NR211R212、NR211COR211、NR211SO2R211、NR211-CO-NR211R212、NR211-SO2-NR211R212、C3-10-环烷基、O-C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、O-C3-10-杂环烷基及NR211R212；
或R201及R202连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR211、SOxR211、SO3H、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0-6-亚烷基-CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、NR211-CO-R211、NR211-CO-NR211R212、NR211-SO2-NR211R212、NR211R212、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基；
R203选自C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-(6至10元芳基)、C0-6-亚烷基-(5至10元杂芳基)，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、卤素、CN、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、OR212、CO2R212、CONR212R212、COR212；且
其中任选地，烷基或亚烷基中的一个CH2单元可被O、SOx、NH或N(C1-3-烷基)替代；
其中：
R205及R206独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5或6元杂芳基及6元芳基，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基及SO2-C1-3-烷基、NR211R212、CO2R212及CONR211R212；
且任选地其中R205及R206连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
R207独立地选自N及CR208；或
两个毗邻R207形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的5或6元不饱和或部分饱和环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自卤素、OH、侧氧基、C1-4-烷基及氟-C1-4-烷基的取代基取代；
R208独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R209选自H、卤素、CN、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
R211独立地选自H、C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至6个选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C3-6-杂环烷基、C3-6-环烷基及SO2-C1-3-烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由F、OH、侧氧基、Me及CF3组成的群的取代基取代；
R212独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
X200选自N及CR209；
Y200选自O及S；
x独立地选自0、1及2；
条件为不包括4-苯基-5-(4-胺磺酰基苯基)噁唑-2-甲酰胺。
在第一备选方案的优选实施方式中，本发明提供式(200)及式(200’)的化合物，其中不包括如下化合物：
Y200为S；X200为N；
R203选自(CR8R9)R40、(C＝O)R40、C3-环亚烷基-R40、OR40、NR41R40及SOy-R7，其中
R7选自C3-10-环烷基及C3-10-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、环烷基及杂环烷基；
R8及R9独立地选自H、F、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基及O-卤基-C1-3-烷基；
R40为C3-10-环烷基，其未经取代或经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基及卤基-C1-6-烷基；且
y选自0、1及2。
在又一优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R201选自H、C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)、C1-10-亚烷基-(6元芳基)、C1-10-亚烷基-(6元杂芳基)、SO2-C1-10-烷基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR211、O-C2-6-亚烷基-OR211、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、SOxR211、SO3H、SO2NR211R212、NR211COR211、NR211SO2R211、NR211-CO-NR211R212、NR211-SO2-NR211R212、C3-10-环烷基、O-C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、O-C3-10-杂环烷基及NR211R212；
R202选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及羟基-C1-6-烷基，更优选地R202为氢；
或R201及R202连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR211、SOxR211、SO3H、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0-6-亚烷基-CO2R211、CONR211R212、CONR211SO2R211、COR211、NR211-CO-R211、NR211-CO-NR211R212、NR211-SO2-NR211R212、NR211R212、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基。
更优选地，R201及R202连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有一个额外氮原子的4至6元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：氟、侧氧基、OR211、SO2R211、NR211SO2R211、SO2NR211R212、C0-6-亚烷基-CO2H、CONR211R212、COR211、NR211R212、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基及C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基。
在优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR201R202选自NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、NH(CH2)3SO2Me、NHC(CH2OH)3、NHCH2CH(OH)CH2OH、N(CH2CH2OH)2、
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR201R202选自：
在甚至更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR201R202选自：
在另一优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204为
其中：
R205及R206独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5或6元杂芳基及6元芳基，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基及SO2-C1-3-烷基、NR211R212、CO2R212及CONR211R212；
且任选地其中R205及R206连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
R207独立地选自N及CR208；或
两个毗邻R207形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的5或6元不饱和或部分饱和环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自卤素、OH、侧氧基、C1-4-烷基及氟-C1-4-烷基的取代基取代；
R208独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代。
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204为
其中所有R207均为CR208，或一个R207为N且另三个R207为CR208；或
其中选自：
其中该额外环未经取代或经1至4个独立地选自卤素、OH、侧氧基、C1-4-烷基及氟-C1-4-烷基的取代基取代。
在甚至更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204为
其中所有R207均为CR208，或一个R207为N且另三个R207为CR208；且
其中一个R208独立地选自或两个毗邻R208独立地选自氟、氯、甲基、CHF2、CF3、CMe2OH、OCHF2及OCF3，而其余R208残基为氢；或
其中选自：
且
其中两个R207均为CR208或一个R207为N且另一者为CR208；且
R208独立地选自H、氟、氯、CH3及CF3。
在替代优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204选自：
其中：
R205及R206独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5或6元杂芳基及6元芳基，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基及SO2-C1-3-烷基、NR211R212、CO2R212及CONR211R212；
且任选地其中R205及R206连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代。
更优选地，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204选自：
甚至更优选地，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204选自：
在另一优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR205R206选自：
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR205R206优选为：
在另一优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204选自：
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R204选自：
在另一优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R203选自C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-(6至10元芳基)、C0-6-亚烷基-(5至10元杂芳基)，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、卤素、CN、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、OR212、CO2R212、CONR212R212、COR212；且
任选地其中烷基或亚烷基中的一个CH2单元可被O、SOx、NH或N(C1-3-烷基)替代。
在同样优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R203选自C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-(5至10元杂芳基)，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、卤素、CN、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、OR212、CO2R212、CONR212R212、COR212；且
任选地其中烷基或亚烷基中的一个CH2单元可经O、SOx、NH或N(C1-3-烷基)替代。
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R203选自C1-10-烷基、氟-C1-10-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、卤素、CN、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、OR212、CO2R212、CONR212R212、COR212；且
任选地其中烷基或亚烷基中的一个CH2单元可经O、SOx、NH或N(C1-3-烷基)替代。
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R203选自C1-8-烷基、氟-C1-8-烷基、C0-2-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-2-亚烷基-C3-8-杂环烷基、C0-2-亚烷基-(6至10元芳基)、C0-2-亚烷基-(5至10元杂芳基)，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、氟、氯、CN、CONH2、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及OC1-4-烷基。
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R203选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基、6元芳基、6元杂芳基、CH2-(6元芳基)、CH2-(6元杂芳基)、CO-(6元芳基)、CO-(6元杂芳基)及CO-NRaRb(其中RaRb形成4至8元饱和杂环烷基)，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或任选地经1至4个独立地选自侧氧基、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基及C3-8-环烷基的取代基取代；且
其中芳基及杂芳基任选地经1至3个独立地选自氟、氯、CN、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代。
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R203选自CHF2、CH2CH3、CH2CH2CH3、CMe3、CH2OCMe3、
在另一优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，该化合物由选自下列的式表示：
其中R209选自H、氟、氯及甲基。
在更优选实施方式中，结合第一备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，该化合物由选自下列的式表示：
甚至更优选地由表示。
本发明亦提供本发明第一备选方案的化合物用作药剂。
亦提供本发明第一备选方案的化合物用于治疗或预防与RORγ受体抑制或活化相关的疾病或病症。
亦提供本发明第一备选方案的化合物来治疗RORγ介导的炎性及自体免疫疾病。优选地，该疾病选自由下列组成的群：类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、异位性皮肤炎、诸如克隆氏症等炎性肠疾病、气喘、黏膜性利什曼体病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物对抗宿主疾病、急性移植物对抗宿主疾病、乳糜泻、自发性血小板减少性血栓形成性紫癜、重症肌无力、鸠氏症候群、硬皮症、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾丝球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症。
亦提供包含本发明第一备选方案的化合物及医药上可接受的载剂的医药组合物。
在第二备选方案中，本发明提供由式(100)及式(100’)表示的化合物
其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物、调配物及医药上可接受的盐，
其中：
R101及R102独立地选自H、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)、C1-10-亚烷基-(6元芳基)、C1-10-亚烷基-(6元杂芳基)、SO2-C1-10-烷基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR111、O-C2-6-亚烷基-OR111、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、SOxR111、SO3H、SO2NR111R112、NR111COR111、NR111SO2R111、NR111-CO-NR111R112、NR111-SO2-NR111R112、C3-10-环烷基、O-C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、O-C3-10-杂环烷基及NR111R112；
或R101及R102连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR111、SOxR111、SO3H、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0-6-亚烷基-CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、NR111-CO-R111、NR111-CO-NR111R112、NR111-SO2-NR111R112、NR111R112、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基；
R103为6至10元单环或二环芳基或含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的5至14元单环、二环或三环杂芳基，
其中芳基及杂芳基任选地经1至5个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)、C1-6-亚烷基-O-R131、C0-6-亚烷基-CN、C0-6-亚烷基-N(R131)2、O-C3-10-环烷基、O-C1-6-亚烷基-O-R131、O-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR131、C0-6-亚烷基-C(O)R131、C0-6-亚烷基-C(O)N(R131)2、C0-6-亚烷基-N(R131)C(O)R131、C0-6-亚烷基-SO-R131、C0-6-亚烷基-SO2-R131、C0-6-亚烷基-SO2-N(R131)2、C0-6-亚烷基-N(R131)SO2-R131、C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基及C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基，
其中亚烷基、环烷基、杂环烷基及5或6元杂芳基任选地经1至4个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、CN、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、侧氧基、＝N-OR132、O-C1-3-烷基及O-卤基-C1-3-烷基，
或其中两个毗邻取代基形成含有碳原子且任选地含有1至3个选自O、S或N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和环，其中该环未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、侧氧基、＝N-OR132、OH、O-C1-6-烷基及O-卤基-C1-6-烷基；
R104选自(CR108R109)R140、(C＝O)R140、OR140、SOy-R107及C3-6-环烷基，其与R140螺环稠合，
其中环烷基未经取代或经1至4个独立地选自由F、甲基及CF3组成的群的取代基取代；
R107选自C3-10-环烷基及C3-10-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、环烷基及杂环烷基；
R108独立地选自H、F、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基及O-卤基-C1-3-烷基；
R109选自H、F、C1-3-烷基及卤基-C1-3-烷基；
R111独立地选自H、C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至6个选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C3-6-杂环烷基、C3-6-环烷基及SO2-C1-3-烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由F、OH、侧氧基、Me及CF3组成的群的取代基取代；
R112独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
R131独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5或6元杂芳基及6元芳基，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、＝N-OR132、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基及SO2-C1-3-烷基；
且任选地其中两个R131连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
R132独立地选自H、C1-6-烷基及卤基-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
R140为C3-10-环烷基，其未经取代或经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基及C3-8-杂环烷基；
x及y独立地选自0、1及2。
在又一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R101选自H、C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)、C1-10-亚烷基-(6元芳基)、C1-10-亚烷基-(6元杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR111、O-C2-6-亚烷基-OR111、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、SOxR111、SO3H、SO2NR111R112、NR111COR111、NR111SO2R111、NR111-CO-NR111R112、NR111-SO2-NR111R112、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基、O-C3-8-杂环烷基及NR111R112；
R102选自由H、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基及羟基-C1-3-烷基组成的群，更优选地R102为氢；
或R101及R102连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR111、SOxR111、SO3H、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0-6-亚烷基-CO2R111、CONR111R112、CONR111SO2R111、COR111、NR111-CO-R111、NR111-CO-NR111R112、NR111-SO2-NR111R112、NR111R112、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基。
更优选地，R101及R102连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：氟、侧氧基、OR111、SO2R111、NR111SO2R111、SO2NR111R112、C0-6-亚烷基-CO2H、CONR111R112、COR111、NR111R112、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基及C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基。
在优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR101R102选自NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、NH(CH2)3SO2Me、NHC(CH2OH)3、NHCH2CH(OH)CH2OH、N(CH2CH2OH)2、
在更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR101R102选自NHCH2CMe2OH、NHCH2CMe2CO2H、
在另一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
其中：
R133独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R134独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、C(O)N(R137)2及SO2N(R137)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代，且环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、氟-O-C1-3-烷基的取代基取代；
R135选自卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、侧氧基、＝N-OR132、OH、O-C1-6-烷基及O-卤基-C1-6-烷基；
R136选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R137)2、SO2N(R137)2；
R137独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，其中烷基及亚烷基未经取代或经1至4个选自卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN的取代基取代；且环烷基或杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
或其中两个R137连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
R138选自H、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
X’为选自由下列组成的群的增环化饱和杂环：
Y’为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z’为形成含有1至2个氮原子的杂芳基的增环化6元环，其中该杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
n选自1至4。
在更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
其中：
R133独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R137)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R134选自C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R137)2、SO2N(R137)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R137独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，
其中烷基及亚烷基未经取代或经1至4个选自卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2的取代基取代；且
其中环烷基或杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自下列之取代基取代：F、CN、OH、侧氧基、O-C1-3-烷基、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
或其中两个R137连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
Y’为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基及CF3的取代基取代。
在甚至更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
其中R133独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地R33独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
一个R137选自H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基且另一R137选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，其中烷基及亚烷基未经取代或经选自卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2的取代基取代；且环烷基或杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自下列之取代基取代：F、CN、CONH2、OH、侧氧基、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基，
或其中两个R137连同其所附接的氮一起可形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
Y’为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基及CF3的取代基取代。
在最优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
在另一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，N(R137)2选自：
在更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，N(R137)2选自：
在另一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
在替代优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
在更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
在另一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
其中R133独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地R133独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
R134选自C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中烷基、亚烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、侧氧基、N(R131)2、O-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基；且
Y’选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R103选自：
其中R133独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地R133独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
R134选自 更优选地R134为
Y’选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在另一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R104选自(CR108R109)R140及(C＝O)R140；
R108独立地选自H、F、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基及O-卤基-C1-3-烷基；
R109选自H、F及甲基；
R140为C3-10-环烷基，其未经取代或经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、环烷基及杂环烷基。
在更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R104为(CR108R109)R140；R108选自H、F、甲基及O-甲基；R109选自H、F及甲基；且R140为C3-8-环烷基，其未经取代或经1至3个独立地选自由F、甲基及CF3组成的群的取代基取代。
在甚至更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R104为(CH2)R140，其中R140为C3-8-环烷基，其未经取代或经1至3个独立地选自由氟、甲基及CF3组成的群的取代基取代。
在另一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R104选自：
在更优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R104选自：
甚至更优选地，R104选自
在另一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，该化合物由式(100)表示。
在又一优选实施方式中，结合第二备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，式(100)化合物选自由下列组成的群：
及其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物及医药上可接受的盐。
本发明亦提供本发明第二备选方案的化合物用作药剂。
亦提供本发明第二备选方案的化合物用于治疗或预防与RORγ受体抑制或活化相关的疾病或病症。
亦提供本发明第二备选方案的化合物来治疗RORγ介导的炎性及自体免疫疾病。优选地，该疾病选自由下列组成的群：类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、异位性皮肤炎、诸如克隆氏症等炎性肠疾病、气喘、黏膜性利什曼体病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物对抗宿主疾病、急性移植物对抗宿主疾病、乳糜泻、自发性血小板减少性血栓形成性紫癜、重症肌无力、鸠氏症候群、硬皮症、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾丝球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症。
亦提供包含本发明第二备选方案的化合物及医药上可接受的载剂的医药组合物。
在第三备选方案中，本发明提供由式(1)或式(1’)表示的化合物
其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物、调配物及医药上可接受的盐，
R1及R2独立地选自H、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)、SO2-C1-10-烷基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR11、O-C2-6-亚烷基-OR11、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、C3-10-环烷基、O-C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、O-C3-10-杂环烷基及NR11R12；
或R1及R2连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11-CO-R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、NR11R12、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基；
R3为6至10元单环或二环芳基或含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的5至14元单环、二环或三环杂芳基，
其中芳基及杂芳基任选地经1至5个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-(5或6元杂芳基)、C1-6-亚烷基-O-R31、C0-6-亚烷基-CN、C0-6-亚烷基-N(R31)2、O-C3-10-环烷基、O-C1-6-亚烷基-O-R31、O-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR31、C0-6-亚烷基-C(O)R31、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-N(R31)C(O)R31、C0-6-亚烷基-SO-R31、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-N(R31)SO2-R31、C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基及C0-6-亚烷基-SO2-C3-10-杂环烷基，
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及5或6元杂芳基任选地经1至4个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、CN、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、侧氧基、＝N-OR32、O-C1-3-烷基及O-卤基-C1-3-烷基，
或其中两个毗邻取代基形成含有碳原子且任选地含有1至3个选自O、S或N的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和环，其中该环未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、侧氧基、＝N-OR32、OH、O-C1-6-烷基及O-卤基-C1-6-烷基；
R4选自(CR8R9)R40、(C＝O)R40、OR40、NR41R40、SOy-R7及C3-6-环烷基，其与R40螺环稠合，
其中环烷基未经取代或经1至4个独立地选自由F、甲基及CF3组成的群的取代基取代；
R7选自C3-10-环烷基及C3-10-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、环烷基及杂环烷基；
R8及R9独立地选自H、F、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基及O-卤基-C1-3-烷基；
R11独立地选自H、C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至6个选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、NH2、NH(C1-3-烷基)、N(C1-3-烷基)2、C3-6-杂环烷基、C3-6-环烷基及SO2-C1-3-烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由F、OH、侧氧基、Me及CF3组成的群的取代基取代；
R12独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
R31独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-8-杂环烷基、5或6元杂芳基及6元芳基，其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至6个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、侧氧基、＝N-OR32、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基及SO2-C1-3-烷基；
且任选地其中两个R31连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C0-4-烷基的取代基取代；
R32独立地选自H、C1-6-烷基及卤基-C1-6-烷基及C3-6-环烷基；
R40为C3-10-环烷基，其未经取代或经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基及C3-8-杂环烷基；
R41选自H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及C3-6-杂环烷基，
其中烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个选自由下列组成的群的取代基取代：OH、侧氧基、CN、卤素、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C3-6-杂环烷基及C3-6-环烷基；
x及y独立地选自0、1及2；
W选自C或S＝O；
条件为对于R3而言，该含有环的5至14元单环、二环或三环杂芳基不为以下：
或含有至少一个氧原子的5元芳族杂环基。
在第三备选方案的替代优选实施方式中，该化合物由式(1)或式(1’)表示
其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、溶剂合物、调配物及医药上可接受的盐，
其中：
R1及R2独立地选自H、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-10-亚烷基-(5元单环杂芳基)、SO2-C1-10-烷基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR11、O-C2-6-亚烷基-OR11、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、SOyR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、O-C3-6-杂环烷基及NR11R12；
或R1及R2连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR11、SOyR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、NR11 -CO-R11、NR11 -CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、NR11R12、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个选自侧氧基、OH、甲基、CF3及氟的取代基取代；
R3为6至10元单环或二环芳基或含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的5至14元单环、二环或三环杂芳基，
其中芳基及杂芳基未经取代或经1至5个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR31、C0-6-亚烷基-C(O)R31、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-(5元杂芳基)、C0-6-亚烷基-(6元杂芳基)，
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、OH、侧氧基、＝N-OR32、N(R31)2、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、COOH、CON(R31)2、CN、NR31-COR31、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6至10元单环或二环芳基、6至10元单环或二环杂芳基，
或其中两个毗邻取代基可形成含有碳原子且任选地含有1至3个选自O、S、SO、SO2或NR31的成员的3至8元饱和或部分不饱和环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、＝N-OR32、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤基-C1-6-烷基；
R4选自(CR8R9)R40、(C＝O)R40、C3-环亚烷基-R40、OR40、NR41R40及SOy-R7；
R7选自C3-10-环烷基及C3-10-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、环烷基及杂环烷基；
R8及R9独立地选自H、F、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基及O-卤基-C1-3-烷基，
R11及R31独立地选自H、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、苯基、含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5至6元杂芳基，
其中烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至5个选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、苯基、杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、C3-10-杂环烷基及C3-10-环烷基、COOH、SO2-C1-3-烷基、SO2-C1-3-氟烷基、侧氧基及CN，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、苯基、杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基，
其中苯基及杂芳基未经取代或经1至4个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基；
R12及R32独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C3-10-环烷基；
R40为C3-10-环烷基，其未经取代或经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基及卤基-C1-6-烷基；
R41选自H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及C3-6-杂环烷基，
其中烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个选自由下列组成的群的取代基取代：OH、侧氧基、CN、卤素、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C3-6-杂环烷基及C3-6-环烷基；
y独立地选自0、1及2。
W选自C或S＝O；
条件为对于R3而言，该含有环的5至14元单环、二环或三环杂芳基不为以下：
或含有至少一个氧原子的5元芳族杂环基。
在优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，W为碳原子。
在优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R4选自(CR8R9)R40、(CO)R40及OR40；
R8选自H、F、甲基、三氟甲基及O-甲基；
R9选自H、F及甲基；
R40为C3-8-环烷基，其未经取代或经1至3个独立地选自由氟、甲基及三氟甲基组成的群的取代基取代。
在更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R4选自(CR8R9)R40及OR40；R8选自H、F、甲基、CF3及OMe；R9选自H、F及甲基；且R40为C3-8-环烷基，其未经取代或经1至3个独立地选自由氟、甲基及CF3组成的群的取代基取代。
在甚至更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R4为(CR8R9)R40；R8选自H、F、甲基及O-甲基；R9选自H、F及甲基；且R40为C3-8-环烷基，其未经取代或经1至3个独立地选自由氟、甲基及CF3组成的群的取代基取代。
在最优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R4为(CH2)R40，其中R40为C3-8-环烷基，其未经取代或经1至3个独立地选自由氟、甲基及CF3组成的群的取代基取代。
在替代优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R4选自：
更优选地，R4选自
在优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R1选自H、C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C1-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C1-10-亚烷基-(5元杂芳基)，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR11、O-C2-6-亚烷基-OR11、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、SOxR11、SO3H、SO2NR11R12、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11 -SO2-NR11R12、C3-10-环烷基、O-C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、O-C3-10-杂环烷基及NR11R12；
R2选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及羟基-C1-6-烷基；
或R1及R2连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR11、SOxR11、SO3H、NR11SO2R11、SO2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R11、COR11、NR11-CO-R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、NR11R12、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、O-C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基及O-C3-8-杂环烷基，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、SO2-C1-3-烷基、COOH及侧氧基。
在替代优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R1选自H、C1-10-烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基，其中烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、OR11、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R11、CONR11R12、CONR11SO2R12、COR11、NR11COR11、NR11SO2R11、NR11-CO-NR11R12、NR11-SO2-NR11R12、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基；
R2选自由H、C1-6烷基及卤基-C1-6烷基组成的群；
或R1及R2连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、侧氧基、C1-6-烷基的取代基取代。
在优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR1R2选自NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)5SO2NH2、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、NH(CH2)5SOMe、NH(CH2)3SO2Me、NHC(CH2OH)3、NHCH2CH(OH)CH2OH、N(CH2CH2OH)2、
在替代优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR1R2选自NH2、NHMe、NHEt、NHiPr、NHtBu、NHCH2CONH2、NHCH2CONMe2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(CF3)2OH、NHCH2CH2OMe、NHCH2CH2SO2Me、NHCH2CH2SO2NH2、NH(CH2)3OH、NH(CH2)3OMe、NH(CH2)4OH、NH(CH2)4OMe、NH(CH2)5OH、NH(CH2)2CO2H、NH(CH2)3CO2H、NH(CH2)4CO2H、NH(CH2)5CO2H、NHCH2CMe2OH、NHCH(Me)CMe2OH、NHCH2CMe2OMe、NHCH2CMe2CO2H、NHCH2CMe2CONHMe、NHCH2CMe2CONMe2、NHCH2CMe2NHSO2Me、NH(CH2)3SOMe、NH(CH2)5SO2Me、NH(CH2)3NHSO2Me、NH(CH2)2O(CH2)2OH、NHCH2CHMeOH、
在更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR1R2选自NHCH2CH(CF3)OH、NHCH2C(Me)(CF3)OH、NHCH2CMe2OH、NHCH2CH2CMe2OH、NHCH2CMe2NHCH2CF3、NHC(CH2OH)3、NHCH2CH(OH)CH2OH、N(CH2CH2OH)2、
在甚至更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR1R2选自NHCH2CMe2OH、NHCH2CMe2CO2H、
在最优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，NR1R2选自NHCH2CMe2OH、NHCH2CMe2CO2H、
在另一优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3为6至10元单环或二环芳基或含有1至4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的5至10元单环或二环杂芳基，
其中芳基及杂芳基未经取代或经1至5个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR31、C0-6-亚烷基-C(O)R31、C0-6-亚烷基-C(O)N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R31)2、C0-6-亚烷基-SO2-R31、C0-6-亚烷基-(5元杂芳基)、C0-6-亚烷基-(6元杂芳基)，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、＝N-OR32、N(R31)2、O-C1-6-烷基；COOH、CON(R31)2、CN、NR31-COR31、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6至10元单环或二环芳基、6至10元单环或二环杂芳基，
或其中两个毗邻取代基可形成含有碳原子且任选地含有1至3个选自O、S、SO、SO2或NR31的成员的3至8元饱和或部分不饱和环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、＝N-OR32、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤基-C1-6-烷基。
在更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3为6元芳基、10元二环芳基、含有1或2个氮原子的6元杂芳基或10元二环杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是未经取代或如上述取代的。
在另一优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
其中：
R33独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R34独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、5元杂芳基、6元杂芳基、C(O)N(R37)2及SO2N(R37)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代，且环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-3-烷基、氟-O-C1-3-烷基的取代基取代；
R35选自卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、侧氧基、OH、O-C1-6-烷基及O-卤基-C1-6-烷基；
R36选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2；
R37独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，其中烷基及亚烷基未经取代或经1至4个选自卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2的取代基取代；且环烷基或杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、CN、OH、侧氧基、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
或其中两个R37连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
R38选自H、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
X为选自由下列组成的群的增环化饱和杂环：
Y为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自卤素、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z为形成含有1至2个氮原子的杂芳基的增环化6元环，其中该杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
n选自1至4。
在更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
其中：
R33独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R37)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R34选自C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R37)2、SO2N(R37)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R37独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，
其中烷基及亚烷基未经取代或经1至4个选自卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2的取代基取代；且
其中环烷基或杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自下列之取代基取代：F、CN、OH、侧氧基、O-C1-3-烷基、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
或其中两个R37连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在甚至更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
其中R33独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地R33独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
一个R37选自H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基且另一R37选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-环烷基、C0-4-亚烷基-C3-6-杂环烷基，其中烷基及亚烷基未经取代或经选自卤素、OH、O-C1-3-烷基、CN、CONH2的取代基取代；且环烷基或杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自下列之取代基取代：F、CN、CONH2、OH、侧氧基、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基，
或其中两个R37连同其所附接的氮一起可形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、OH、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在最优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
在另一优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，N(R37)2选自：
在更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，N(R37)2选自：
在另一优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
在另一优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
其中R33独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地R33独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
R34选自C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基，
其中烷基、亚烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、侧氧基、N(R31)2、O-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基；且
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在更优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
其中R33独立地选自H、卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基及O-氟-C1-6-烷基，更优选地R33独立地选自氟、氯、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、甲基、叔丁基及CMe2OH；
R34选自 更优选地R34为
Y选自增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、甲基或CF3的取代基取代。
在替代优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
在又一替代优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
在优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R3选自：
在另一优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，该化合物由式(1)表示。
在又一优选实施方式中，结合第三备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，式(1)化合物选自由下列组成的群：
及其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、N-氧化物、溶剂合物及医药上可接受的盐。
本发明亦提供本发明第三备选方案的化合物用作药剂。
亦提供本发明第三备选方案的化合物用于治疗或预防与RORγ受体抑制或活化相关的疾病或病症。
亦提供本发明第三备选方案的化合物来治疗RORγ介导的炎性及自体免疫疾病。优选地，该疾病选自由下列组成的群：类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、异位性皮肤炎、诸如克隆氏症等炎性肠疾病、气喘、黏膜性利什曼体病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物对抗宿主疾病、急性移植物对抗宿主疾病、乳糜泻、自发性血小板减少性血栓形成性紫癜、重症肌无力、鸠氏症候群、硬皮症、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾丝球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症。
亦提供包含本发明第三备选方案的化合物及医药上可接受的载剂的医药组合物。
在第四备选方案中，本发明提供式(2)或式(2’)的化合物
其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、溶剂合物、调配物及医药上可接受的盐，
其中：
Q1选自CO-NR51R52、CO-R52、CO2R51、SO2-NR51R52、SO2-R52、NR52CO-R51及NR52SO2-R51；
Q2选自-O-、-S-、-CR55＝CR56-、-N＝CR56-、-CR55＝N-及-N＝N-；
Q3选自N及CR55；
R51及R52独立地选自H、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-10-亚烷基-杂芳基、C0-10-亚烷基-芳基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR61、O-C2-6-亚烷基-OR61、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、O-C3-6-杂环烷基及NR61R62；
或R51及R52连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61-CO-R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、NR61R62、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基；
R53为6至10元单环或二环芳基或含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的5至14元单环、二环或三环杂芳基，
其中芳基及杂芳基未经取代或经1至5个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR81、C0-6-亚烷基-C(O)R81、C0-6-亚烷基-C(O)N(R81)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R81)2、C0-6-亚烷基-SO2-R81、C0-6-亚烷基-(6至10元单环或二环芳基)、C0-6-亚烷基-(6至10元单环或二环杂芳基)，
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、OH、侧氧基、＝N-OR82、N(R81)2、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、COOH、CON(R81)2、CN、NR81-COR81、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6至10元单环或二环芳基、6至10元单环或二环杂芳基，
或其中两个毗邻取代基可形成含有碳原子且任选地含有1至3个选自O、S、SO、SO2或NR81的成员的3至8元饱和或部分不饱和环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、＝N-OR82、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤基-C1-6-烷基；
R54选自C0-6-亚烷基-R57、C3-环烷基-R57、O-C0-5-亚烷基-R57、NR91-C0-5-亚烷基-R57及SOx-C0-5-亚烷基-R57，
其中亚烷基任选地经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、＝N-OR82、N(R81)2、O-C1-6-烷基、COOH、CON(R81)2、CN、NR81-COR81、C3-6-环烷基及C3-6-杂环烷基；
R55及R56独立地选自H、卤素、CN、C1-6-烷基及O-C1-6-烷基，
其中烷基任选地经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-3-烷基；O-卤基-C1-3-烷基及C3-6-环烷基；
R57选自C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6至10元单环或二环芳基及6至10元单环或二环杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、环烷基及杂环烷基；
R61及R81独立地选自H、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、苯基、含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5至6元杂芳基，
其中烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、苯基、杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、C3-10-杂环烷基及C3-10-环烷基、SO2-C1-3-烷基、侧氧基、CN，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、苯基、杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基，
其中苯基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基；
R62及R82独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C3-10-环烷基；
R91选自H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及C3-6-杂环烷基，
其中烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个选自由下列组成的群的取代基取代：OH、侧氧基、CN、卤素、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C3-6-杂环烷基及C3-6-环烷基；
x独立地选自0、1及2；其用于治疗或预防与RORγ受体抑制或活化相关的疾病或病症；条件为不包括Q1为NHCO-R51、Q2为硫、Q3为氮、R53及R57为任选地经取代的芳基且R54为COR57的式(2’)化合物。
在优选实施方式中，结合第四备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，Q1选自CO-NR51R52及NR52CO-R51；Q2选自-O-及-S-；且Q3为N。
在又一优选实施方式中，结合第四备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R51选自H、C1-10-烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基，其中烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、OR61、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基；R52选自由H、C1-6烷基及卤基-C1-6烷基组成的群；或R51及R52连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61-CO-R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、NR61R62、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基。
在另一优选实施方式中，结合第四备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R53选自：
其中：
R83选自卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-CN、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R84选自C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R86选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2，
R87独立地选自H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-3-亚烷基-C1-6-环烷基、C1-6-亚烷基-OH、C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-6-亚烷基-CN，其中亚烷基及环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代，
且其中两个R87连同其所附接的氮一起形成含有碳原子且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中该环未经取代或经1至4个独立地选自氟、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
R88选自H、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
R89选自H、F或OH；
X’为选自由下列组成的群的增环化饱和杂环：
Y’为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中该碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z’为形成含有1至2个氮原子的杂芳基的增环化6元环，其中该杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；且m选自1至4。
在又一优选实施方式中，结合第四备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，R54选自C1-6-亚烷基-R57、O-R57及SO2-R57，
其中亚烷基任选地经1至5个独立地选自由卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、CN及C3-6-环烷基组成的群的取代基取代；
R57选自C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6至10元单环或二环芳基及6至10元单环或二环杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、环烷基及杂环烷基。
在优选实施方式中，结合第四备选方案的以上或以下实施方式中的任一者，与RORγ受体抑制或活化相关的疾病或病症选自由下列组成的群：类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、红斑狼疮、牛皮癣、异位性皮肤炎、炎性肠疾病、克隆氏症、溃疡性结肠炎、气喘、多发性硬化症、1型糖尿病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、Th17介导的组织发炎或自体免疫病因疾病、或伴随诸如疼痛、搔痒或表皮脱落等症状的皮肤病。
亦提供包含本发明化合物及医药上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。
在本发明的背景下，“C1-10-烷基”意指可为直链或具支链的具有1至10个碳原子的饱和烷基链。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
术语“卤基-C1-10-烷基”意指烷基链中的一或多个氢原子被卤素替代。其优选实例为CF3。
“C2-10-烯基”意指可为直链或具支链且含有至少一个碳碳双键的具有1至10个碳原子的烷基链。其实例包括乙烯基、丙烯基、癸烯基、2-亚甲基己基及(2E，4E)-己-2，4-二烯基。
“C2-10-炔基”意指可为直链或具支链且含有至少一个碳碳三键的具有1至10个碳原子的烷基链。其实例包括乙炔基、丙炔基及癸炔基。
“C0-10-亚烷基”意指每个基团为二价且连接所附接残基与该分子的其余部分。此外，在本发明的背景下，“C0-亚烷基”意欲表示键。上述情况亦适用于二价C3-环亚烷基。
C3-10-环烷基或C3-10-碳环意指包含3至10个碳原子的饱和或部分不饱和单环、二环或多环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基及五环[4.2.0.02，5.03，8.04，7]辛基。
C3-10-杂环烷基意指1个、2个或3个碳原子分别经1个、2个或3个杂原子替代的饱和或部分不饱和3至10元碳单环、二环或多环，其中这些杂原子独立地选自N、O、S、SO及SO2。其实例包括环氧基、氧杂环丁基、吡咯啶基、四氢呋喃基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己基、吗啉基、4-奎宁环基、1，4-二氢吡啶基及3，6-二氢-2H-硫吡喃基。C3-10-杂环烷基可经由碳或氮原子连接。
含有最多4个杂原子的5至14元单环、二环或三环杂芳族环系统(在本申请中亦称为杂芳基)意指单环杂芳族环，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其进一步意指二环或三环系统，其中该杂原子可存于包括桥头原子在内的一个或两个环中。其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喏啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并二氧杂环己基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基及二苯并[b，d]呋喃基。杂芳基系统的氮或硫原子亦可任选地氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。若无另外说明，则杂芳基系统可经由碳或氮原子连接。N-连接的杂环的实例为
及
6至10元单环或二环芳族环系统(在本申请案中亦称为芳基)意指芳族碳环，例如苯基或萘基。
术语“N-氧化物”表示杂芳族系统(优选地吡啶基)中的氮经氧化的化合物。这些化合物可以已知方式通过在惰性溶剂中使本发明化合物(例如存于吡啶基中)与H2O2或过酸反应来获得。
卤素选自氟、氯、溴及碘。
此外，本发明化合物部分地历经互变异构现象。举例而言，若环中含有氮原子的杂芳族基团毗邻该氮原子的碳原子经羟基取代，则会出现以下互变异构现象：
C3-10-环烷基或C3-10-杂环烷基可以直链或螺环连接，例如当环己烷被杂环烷基环氧丙烷取代时，可能存在以下结构：
及
技术人员应了解，当备选取代基列表包括因化合价要求或其他原因无法用于取代特定基团的成员时，意欲按技术人员的了解来参阅该列表以仅纳入那些适于取代该特定基团的列表成员。
本发明中所用化合物可呈医药上可接受的盐或溶剂合物形式。术语“医药上可接受的盐”为指由医药上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸及有机碱或酸)制备的盐。倘若本发明化合物含有一或多个酸性或碱性基团，则本发明亦包含其相应医药上或毒物学上可接受的盐，具体而言其医药上可利用的盐。因此，根据本发明，含有酸性基团的本发明化合物可以(例如)碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式使用。这些盐的更精确实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)形成的盐。根据本发明，含有一或多个碱性基团(即可质子化的基团)的本发明化合物可以其与无机酸或有机酸的加成盐形式使用。适合酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟碱酸、柠檬酸、己二酸及其他熟悉此项技术者已知的酸。若本发明化合物在分子中同时含有酸性及碱性基团，则本发明除所提及的盐形式以外亦包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各种盐可通过熟习此项技术者已知的习用方法来获得，如例如，通过在溶剂或分散剂中使这些物质与有机或无机酸或碱反应或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明亦包括所有因低生理兼容性无法直接适用于药品但可(例如)作为中间体用于化学反应或用于制备医药上可接受的盐的本发明化合物的盐。
在实际使用中，可按照习用医药混合技术将作为活性成份的本发明中所用化合物与医药载剂组合成均匀混合物。载剂可采用多种形式，这视期望给药(例如，口服或非经肠(包括静脉内))的制剂形式而定。在口服剂型组合物制备中可采用任一常用医药介质，在诸如悬浮液、酏剂以及溶液等口服液体制剂情形下可采用(例如)水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂及诸如此类；或在诸如粉末、硬及软胶囊及锭剂等口服固体制剂情形下可采用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂及诸如此类等载剂，其中固体口服制剂优于液体制剂。
因锭剂及胶囊易于给药，故其表示最有利的口服剂量单元形式，在该情形下，显然可采用固体医药载剂。视需要，锭剂可通过标准水性或非水性技术来包覆。这些组合物及制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中活性化合物的百分比可有所变化且可方便地介于单元重量的约2％至约60％之间。活性化合物于这些治疗有用组合物中的量应能获得有效剂量。活性化合物亦可经鼻内(例如，以液滴或喷雾形式)给药。
锭剂、丸剂、胶囊及诸如此类亦可含有黏合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单元形式为胶囊时，其除上述类型材料外亦可含有诸如脂肪油等液体载剂。
各种其他材料可作为包衣或用以改良剂量单元的物理形式而存在。例如，锭剂可用虫胶、糖或二者包覆。糖浆或酏剂除活性成份外亦可含有蔗糖(作为甜味剂)、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯(作为防腐剂)、染料及矫味剂(例如樱桃味或橙味)。
本发明中所用化合物亦可非经肠给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可在水中制备，适宜地与诸如羟丙基纤维素等表面活性剂混合。分散液亦可在甘油、液体聚乙二醇及其于油中的混合物中制备。在普通储存及使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合于注射使用的医药形式包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情形下，该形式均必须为无菌的且其流动性程度必须使其具有易注射性。其必须在制造及储存条件下保持稳定且必须针对诸如细菌及真菌等微生物的污染作用进行防腐。载剂可为含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇)、其适宜混合物及植物油的溶剂或分散介质。
可采用任一适宜给药途径向哺乳动物(尤其人类)提供有效剂量的本发明化合物。举例而言，可采用口服、经直肠、局部、非经肠(包括静脉内)、经眼睛、经肺、经鼻及诸如此类。剂型包括锭剂、口含锭、分散液、悬浮液、溶液、胶囊、乳霜、软膏、气溶胶及诸如此类。优选地，本发明化合物为经口给药。
所用活性成份的有效剂量可视所用具体化合物、给药模式、所治疗病况及该病况的严重程度而有所变化。熟悉此项技术者可容易地确定该剂量。
当式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、(100’)、(200)及(200’)所表示的化合物用于治疗或预防RORγ介导的病况时，当这些化合物为以约0.1毫克/千克哺乳动物体重至约100毫克/千克哺乳动物体重的日剂量给药时通常获得令人满意的结果，优选地以单一日剂量或以分开剂量每日2至6次、或以持续释放形式给与。对于大多数大型哺乳动物而言，总日剂量为约1.0毫克至约1000毫克，优选为约1毫克至约50毫克。在70kg的成人情形下，总日剂量通常应为约7毫克至约350毫克。可调整此剂量方案以提供最优选治疗反应。
本发明阐述结合RORγ受体调节物(在下文中亦称为配体)。令人惊讶的是，已发现式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、(100’)、(200)及(200’)的化合物充当RORγ受体调节物。
术语“RORγ受体调节物”包括RORγ受体的抑制或活化，其中优选抑制。
RORγ受体被视为参与胸腺细胞发育，因此本文所述调节物可用于治疗诸如异位性皮肤炎及牛皮癣等炎性皮肤病。此外，有人提出利用配体向下调节RORγ转录活性可使免疫反应向Th2型反应转移，此可能有益于治疗某些过敏性炎性病况，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠疾病(克隆氏症)及多发性硬化症(Tesmer等人，Immunol.Rev.2008，223：97)。
式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、(100’)、(200)及(200’)的化合物显示拮抗活性关于RORγ配体结合结构域与来源于诸如SRC-1、TRAP220或TIF-2等共活化子的肽的组成性相互作用的剂量依赖性调节。
已令人惊讶地发现，可通过基于FRET的同源性配体感测分析来测定RORγ配体结合结构域与这些肽之间的相互作用。甚至更令人惊讶的是，式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、(100’)、(200)及(200’)的化合物经识别为RORγ配体。
识别具有激动及拮抗性质的高亲和力RORγ配体为擅长该领域的专家建立自小分子文库确定新颖激动及拮抗RORγ配体的分析的基础。识别结合RORγ1及RORγ2并调节其活性的配体为研发新颖基于小分子的药物的第一个强制步骤，这些药物具有经研发用于治疗由RORγ1或RORγ2活性直接或间接控制的疾病的潜力。这些疾病包括(但不限于)炎性疾病、气喘、类风湿性关节炎、自体免疫疾病或具有自体免疫成因的疾病，例如全身性红斑狼疮、炎性肠疾病(克隆氏症)、溃疡性结肠炎、炎性皮肤病(例如异位性皮肤炎或牛皮癣)、多发性硬化症或类似疾病。
本发明的另一方面提供组合疗法。噻唑及相关化合物(例如式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、(100’)、(200)及(200’)的化合物)或其医药上可接受的盐可与额外治疗剂组合用于治疗医学病症，例如与不适当IL-17路径活性相关的医学病症。例示性额外治疗剂包括(例如)(1)TNF-α抑制剂；(2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；(3)选择性COX-2抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)及罗非昔布(rofecoxib)；(4)用于治疗炎性疾病及自体免疫疾病的其他药剂，包括(例如)甲胺喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青霉胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立宾(mizoribine)、氯苯扎利(lobenzarit)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、右旋青霉胺(d-penicillamine)、金硫代苹果酸盐(aurothiomalate)、金诺芬(auranofin)、非经肠金制剂(parenteral gold)、口服金制剂(oral gold)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、Lymphostat-B、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模拟物；(5)白三烯生物合成抑制剂，例如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(6)LTD4受体拮抗剂；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(Ariflo)或罗氟司特(roflumilast)；(8)抗组胺Hi受体拮抗剂；(9)α1-及α2-肾上腺素受体激动剂；(10)抗胆碱药；(11)β-肾上腺素受体激动剂；(12)I型类胰岛素生长因子(IGF-1)模拟物；(13)糖皮质激素；(14)激酶抑制剂，例如詹纳斯氏激酶(Janus Kinase)(例如，JAK1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38MAPK、Syk或IKK2的抑制剂；(15)B细胞靶向生物制剂，例如利妥昔单抗(rituximab)；(16)选择性共刺激调节物，例如巴他西普(abatacept)；(17)介白素抑制剂或介白素受体抑制剂，例如IL-1抑制剂阿那白滞素(anakinra)、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)及IL12/IL-23抑制剂优特克单抗(ustekinumab)；(18)抗-IL17抗体、抗-IL21抗体或抗-IL22抗体；(19)S1P1激动剂，例如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干扰素，例如干扰素β1；(21)整联蛋白(integrin)抑制剂，例如那他珠单抗(natalizumab)；(22)mTOR抑制剂，例如雷帕霉素(rapamycin)、环孢素(cyclosporin)及他克莫司(tacrolimus)；(23)非类固醇消炎药(NSAID)，例如丙酸衍生物(胺普芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))、菲那密酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟密酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamicacid))、联苯甲酸衍生物(二氟苯水杨酸(diflunisal)及氟苯沙酸(flufenisal))、昔康类(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)及吡唑啉酮类(阿扎丙宗(apazone)、苯匹隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))；(24)NRF2路径活化剂，例如反丁烯二酸衍生物BG-12；及(25)趋化因子或趋化因子受体抑制剂，例如CCR9拮抗剂。
可选择噻唑或相关化合物(例如式(1)、(1’)、(2)、(2’)、(100)、100’)、(200)及(200’)的化合物)及额外治疗剂的量及相对给药时序以达成期望组合治疗效果。举例而言，当给药至需要该给药的患者组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的一或多种医药组合物可以任一顺序给药，例如依次、并行、共同、同时及诸如此类。此外，举例而言，噻唑或相关化合物可在额外治疗剂发挥其预防或治疗效果期间给药，或反之亦然。
本发明化合物可通过本领域已知方法的组合(包括下文图式I至V中所述程序)来制备。
图式I绘示以下：对酮A-I(R4＝(CR8R8)R40)或酯A-I(R4＝OR40)实施α-溴化，提供化合物A-II。随后如先前在US2005/065189或WO2007/079186中所述使用2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯实施环化，提供噻唑A-III，可将其溴化(例如用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲)，提供溴化物A-IV。使用碱水溶液(例如1N NaOH)实施皂化并与胺HNR1R2偶合，提供中间体A-V，随后使用适合的硼酸或硼酸酯通过Pd催化的反应(例如Suzuki偶合)产生靶标化合物A-VI。噻唑并异构物可以类似方式制备。
图式I
磺酰胺衍生物可如图式II中所示制备。此外，对酮实施α-溴化得到中间体B-II，可利用甲酰胺及硫化磷使其环化为噻唑B-III。可经由溴化(→B-IV)、Br-SH-交换(→B-V)并用NCS将硫醇基氧化成磺酰氯部分且最终与胺HNR1R2反应来达成磺酰胺部分的纳入，得到靶标化合物B-VI。使用格氏试剂(Grignard reagent)的备选途径阐述于Bioorg.Med.Chem.2009，17：1307中。相应噻唑并异构物可以类似方式制备。
图式II
在图式III中绘示R104位于噁唑环4-位且R103位于5-位的本发明噁唑的合成途径。该合成首先对(对-甲苯磺酰基)甲基异腈(TosMIC)实施烷基化，获得中间体C-I。随后与醛R103CHO进行环缩合，提供噁唑中间体C-II。可通过首先实施溴化(例如与NBS反应)，然后优选以低碳醇作为溶剂实施Pd催化的羰基化来达成噁唑环2-位羧酸酯基的引入。可通过本领域已知标准方法将酯进一步转化成甲酰胺。
图式III
在图式IV中绘示R103位于4-位且R104位于5-位的本发明噁唑的合成。在TMSCl存在下使芳族醛R103CHO与甲酰胺反应，然后与甲苯亚磺酸反应形成中间体D-I，对其实施脱水以形成经取代的TosMIC中间体D-II。在与R104CHO进行环缩合后，噁唑环2-位可如图式III中所绘示经取代。或者，可对噁唑环实施金属化，然后与氯甲酸乙酯反应以引入酯官能基，可通过本领域已知标准方法将其转化成甲酰胺。
图式IV
图式V
合成R103位于4-位且R104位于5-位的噁唑的备选途径绘示于图式V中。可通过以(例如)氰醇类化合物(cyanohydrine)形成随后腈还原的顺序将醛R104CHO转化成胺基羟基中间体E-I。利用2-氯-2-侧氧基乙酸乙酯对E-I实施N-酰化，得到E-II，可将其氧化成环化前体E-III。用脱水试剂(如例如POCl3)处理E-III，形成杂环中间体E-IV。与R103-Br进行Pd催化的偶合，得到中间体D-IV。
对于噻吩及呋喃衍生物，可以类似方式达成核心修饰。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
aq. 水性
B2Pin2 4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂戊硼烷
m-CPBA 间-氯过氧苯甲酸
CC 硅胶层析
Cy 环己基
DAST 二乙胺基三氟化硫
dba 二亚苄基丙酮
DBH 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
dppf 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DPPP 1，3-双(二苯基膦基)丙烷
DTBPy 2，6-二-叔丁基吡啶
EA 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四 甲基脲鎓盐
MTBE 叔丁基甲基醚
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
PCC 氯铬酸吡啶鎓盐
Pin 2，3-二甲基-丁二酰基(OCMe2CMe2O)
PivOH 三甲基乙酸
PE 石油醚
prep. 制备型
sat. 饱和
TEMPO (2，2，6，6-四甲基吡啶-1-基)烃氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
实验部分
制备实施例P1
步骤1：4-溴-2-叔丁基苯胺(P1a)
在室温下向NBS(218mg，1mmol)于DMF中的溶液中添加2-叔丁基苯胺(149mg，1mmol)于DMF中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌4小时，然后添加水(30mL)并用EA(150mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(己烷/EA＝3/1)来纯化，得到化合物P1a(180mg，79％)。
步骤2：4-溴-2-叔丁基苯-1-磺酰氯(P1b)
在-10℃下将4-溴-2-叔丁基苯胺P1a(20mmol)添加至浓HCl(11.2mL)与AcOH(2.24mL)的混合物中。在-10℃下向此混合物中逐滴添加NaNO2(1.52g，22mmol)于最小量的水中的溶液。在-10℃下搅拌45分钟后获得重氮盐溶液。将SO2气体鼓吹至三颈烧瓶中的AcOH(22.4mL)中直至饱和(30分钟)。然后添加CuCl(0.49g，0.49mmol)并继续搅拌直至混合物变绿。将烧瓶放置于冰浴中并在5℃下逐滴添加重氮盐溶液。在完成添加后，在室温下将混合物搅拌过夜并倾倒至冰水中。通过过滤来收集固体，得到化合物P1b(45％)。
步骤3：4-溴-N，2-二-叔丁基苯磺酰胺(P1c)
将化合物P1b(1.0mmol)及NEt3(2.0mmol)添加至2-甲基丙-2-胺(88mg，1.2mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中。在回流下将混合物搅拌4小时，蒸发，倾倒至水中并用EA萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈固体形式的化合物P1c(330mg，85％)。
步骤4：N，2-二-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯磺酰 胺(P1)
用N2冲洗装填有Pd(dppf)Cl2(30μmol)、KOAc(294mg，3.0mmol)及化合物P1c(279mg，1.0mmol)的烧瓶，然后添加1，4-二噁烷(6mL)及B2Pin2(1.2mmol)。在80℃下搅拌适当时间段后，用苯萃取产物，用水洗涤并经MgSO4干燥。在真空中实施Kugelrohr蒸馏，得到化合物P1(200mg，50％)。
制备实施例P1/1至P1/2
使用与制备实施例P1中所述程序类似的程序制备以下化合物：
制备实施例P2
步骤1：1-溴-3-(叔丁基)-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P2a)
在N2下向1，3-二溴-5-(叔丁基)苯(2.92g，10mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(3.0g，2.6mmol)、丙-1-烯-2硼酸(1.0g，12mmol)、K2CO3(2.8g，20mmol)及H2O(1mL)。在90℃下将所得混合物搅拌过夜，浓缩并通过CC(己烷)来纯化，得到呈液体形式的化合物P2a(2.5g，100％；通过GC/MS 80％)。
步骤2：1-溴-3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯(P2b)
在0℃下经约30分钟时间段向Et2Zn(20mL存于己烷中的1M溶液，20mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中添加刚刚经蒸馏的存于DCM(20mL)中的TFA(1.8mL，20mmol)。在0℃下将灰色混合物搅拌20分钟，在此期间通过套管插入法将溶解于DCM(20mL)中的CH2I2(2.0mL，20mmol)添加至反应烧瓶中。将所得浆液搅拌20分钟，随后添加溶解于DCM(15mL)中的化合物P2a(2.5g，10mmol)。经30分钟使浆液升温至室温，用饱和NH4Cl(50mL)淬灭并用己烷萃取。经MgSO4干燥合并的有机层。蒸发并通过CC(己烷)来纯化，提供呈无色油状物形式的化合物P2b(1.6g，60％)。
步骤3：2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 戊硼烷(P2)
在N2下向化合物P2b(1.6g，70mmol)、B2Pin2(3.0g，15mmol)、KOAc(2.32g，24mmol)于二噁烷(40mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2(0.16g)。将混合物加热至100℃，保持16小时，蒸发并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，提供呈白色固体形式的化合物P2(1.5g，68％)。
制备实施例P3
步骤1：1-溴-3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯(P3a)
在N2下向1，3-二溴-5-(三氟甲基)苯(3.03g，10mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)、丙-1-烯-2-基硼酸(1.0g，12mmol)、K2CO3(2.8g，20mmol)及水(1mL)。在90℃下将混合物搅拌过夜，浓缩并通过CC(己烷)来纯化，提供呈油状物形式的化合物P3a(1.9g，71％)。
步骤2：1-溴-3-(1-甲基环丙基)-5-(三氟甲基)苯(P3b)
在0℃下向Et2Zn(4mL存于己烷中的1.0M溶液，4mmol)于无水DCM(4mL)中的溶液中极慢地添加刚刚经蒸馏的存于DCM(4mL)中的TFA(0.36mL，4mmol)(约30分钟)。在0℃下将灰色混合物搅拌20分钟，同时添加存于DCM(4mL)中的CH2I2(0.4mL，4mmol)，再搅拌20分钟，随后添加溶解于DCM(3mL)中的化合物P3a(0.53g，2mmol)。经30分钟使浆液升温至室温，用饱和NH4Cl(5mL)淬灭并用己烷萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，蒸发并通过CC(己烷)来纯化，提供呈无色油状物形式的P3b(300mg，46％)。
步骤3：4，4，5，5-四甲基-2-(3-(1-甲基环丙基)-5-(三氟甲基)苯基)-1，3，2-二氧 杂戊硼烷(P3)
在N2下向化合物P3b(300mg，1.0mmol)、B2Pin2(380mg，1.5mmol)、KOAc(290mg，3mmol)于二噁烷(5mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2(20mg)。将混合物加热至100℃，保持16小时，蒸发并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物P3(200mg，68％)。
制备实施例P4
步骤1：2-胺基-5-溴苄腈(P4a)
在室温下向2-胺基苄腈溶液(14.9g，100mmol)中添加NBS(17.8g，100mmol)于DMF中的溶液。在室温下将混合物搅拌过夜，然后添加水(30mL)并用Et2O(3×250mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC来纯化，得到化合物P4a(19g，83％)。
步骤2：4-溴-2-氰基苯-1-磺酰氯(P4b)
在-10℃下将化合物P4a(10g，51mmol)添加至浓HCl(28mL)与AcOH(5.6mL)的混合物中。然后在-10℃下逐滴添加NaNO2(3.8g，55mmol)于最小量的水中的溶液。在-10℃下搅拌45分钟后获得重氮盐溶液。将SO2气体鼓吹至AcOH(56mL)中直至饱和(60分钟)。然后添加CuCl2(3g)并继续搅拌直至混合物变绿。将烧瓶放置于冰浴中并在5℃下逐滴添加重氮盐溶液。在完成添加后，在室温下将混合物搅拌过夜并倾倒至冰水中。通过过滤来收集固体，得到粗制化合物P4b(9g，71％)。
步骤3：4-溴-N-(叔丁基)-2-氰基苯磺酰胺(P4c)
向化合物P4b(5.0g，18mmol)于吡啶(20mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(3.3g，45mmol)并用N2吹扫反应，在50℃下加热1小时，冷却并浓缩。通过CC(DCM/MeOH＝100/1)来纯化残余物，得到呈黄色固体形式的化合物P4c(3.0g，53％)。
步骤4：2-乙酰基-4-溴-N-(叔丁基)苯磺酰胺(P4d)
将化合物P4c(2g，6.3mmol)于THF(20mL)中的悬浮液缓慢地添加至MeMgBr(6.3mL，3M存于Et2O中，19mmol)中并将混合物加热至回流，保持3小时，放置于冰浴中并缓慢地添加6N HCl(58mL)。然后将混合物加热至回流，冷却，通过添加固体Na2CO3以呈碱性并用EA萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，蒸发并通过CC(正庚烷/EA＝100/0至60/40)来纯化，得到化合物P4d(0.6g，34％)。
步骤5：4-溴-N-(叔丁基)-2-(2-羟基丙-2-基)苯磺酰胺(P4e)
在0℃下将化合物P4d(200mg，0.60mmol)溶解于THF(15mL)中。缓慢地添加MeMgBr于Et2O中的3M溶液(1mL，3.0mmol)并在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后添加另一份存于Et2O中的MeMgBr(1mL，3.0mmol)。蒸发混合物，用水(20mL)稀释并用Et2O萃取。经MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发并通过HPLC(DCM/MeOH＝100/0至70/30)来纯化，得到化合物P4e(100mg，39％；纯度47％)。
步骤6：N-(叔丁基)-2-(2-羟基丙-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼 烷-2-基)苯磺酰胺(P4)
在室温及N2下向化合物P4e(200mg，0.57mmol)、Pin2B2(290mg，1.14mmol)及KOAc(160mg，1.7mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(42mg，0.05mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，然后加热至110℃，保持2小时，用水(50mL)稀释并用EA萃取。浓缩合并的有机层并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P4(100mg，43％)。
制备实施例P5及制备实施例P6
步骤1：3，5-二溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(P5a)
在回流下将3，5-二溴苯甲酸(26g，93mmol)于SOCl2(100mL)中的溶液加热2小时，浓缩，用无水DCM(300mL)稀释并在0℃下缓慢地添加至N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.75g，100mmol)及EtN3(28g，277mmol)于无水DCM(300mL)中的经搅拌的溶液中。在室温下将溶液搅拌1小时，倾倒至水中并分离出有机层。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈油状物形式的粗制化合物P5a(28g，93％)。
步骤2：1-(3，5-二溴苯基)乙酮(P5b)
在0℃下向化合物P5a(1.0g，3.1mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中逐滴添加MeMgCl(3M存于Et2O中，1mL，3.0mmol)并在室温下将溶液搅拌4小时，然后用NHCl4水溶液淬灭并用叔丁基甲基醚萃取。用水及盐水连续地洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物形式的粗制化合物P5b(0.70g，66％)。
步骤3：1，3-二溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯(P5c)
在-40℃下向PPh3CH3Br(5.10g，14.4mmol)于无水THF(50mL)中的经搅拌的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M存于正己烷中，5.76mL，14.4mmol)。在此温度下搅拌0.5小时后，逐滴添加化合物P5b(2.0g，7.2mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。使所得溶液升温至室温并搅拌1小时，用NHCl4水溶液淬灭并用Et2O萃取。浓缩有机层并通过CC(PE)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物P5c(1.6g，80％)。
步骤4：1，3-二溴-5-(1-甲基环丙基)苯(P5d)
在0℃下向化合物P5c(1.6g，5.8mmol)及Pd(OAc)2(350mg)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加CH2N2(487mg，11.6mmol)于Et2O(20mL)中的溶液并在室温下将混合物搅拌1小时。过滤悬浮液并浓缩滤液并通过CC(PE)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物P5d(1.4g，82％)。
步骤5：2-(3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯基)丙-2-醇(P5e)
在-78℃下向化合物P5d(0.5g，1.7mmol)于无水THF(5mL)中的经搅拌的溶液中逐滴添加n-BuLi(0.74mL，1.87mmol)。在此温度下保持1小时后，逐滴添加无水丙酮(118mg，2.04mmol)。使溶液升温至室温并搅拌过夜，然后用NHCl4水溶液淬灭并用EA萃取。浓缩合并的有机层并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物P5e(250mg，52％)。
步骤6：1-溴-3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯(P5f)
在N2下向化合物P5e(1.5g，5.6mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加NaH(450mg，11.2mmol)并在室温下将该悬浮液搅拌1小时。然后添加MeI(2.3g，16.8mmol)并在70℃下在密封管中将溶液搅拌过夜，倾倒至水中并用Et2O萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物P5f(1.6g，100％)。
步骤7：2-(3-(1-甲基环丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基) 苯基)丙-2-醇(P5)
以与制备实施例4步骤6中所述类似的方式自化合物P5e制备化合物P5。
步骤8：2-(3-(2-甲氧基丙-2-基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1， 3，2-二氧杂戊硼烷(P6)
以与制备实施例4步骤6中所述类似的方式自化合物P5f制备化合物P6。
制备实施例P7
步骤1：3-溴-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(P7a)
在N2气氛下向3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(3.40g，10mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)、丙-1-烯-2-基硼酸(1.0g，12mmol)、K2CO3(2.8g，20mmol)及H2O(1mL)。在90℃下将混合物搅拌过夜。然后浓缩混合物并通过CC(PE/EA＝6/1)来纯化，提供呈固体形式的化合物P7a(1.9g，71％)。
步骤2：3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯甲酸甲酯(P7b)
在0℃下向Et2Zn(4mL存于己烷中的1.0M溶液，4.0mmol)于无水DCM(4mL)中的溶液中极慢地添加刚刚经蒸馏的存于DCM(4mL)中的TFA(0.36mL，4.0mmol)(约30分钟)。在0℃下将灰色混合物搅拌20分钟，在此期间通过套管插入法引入溶解于DCM(4mL)中的二碘甲烷(0.4mL，4.0mmol)。将所得浆液搅拌20分钟，随后添加溶解于DCM(3mL)中的化合物P7a(0.53g，2.0mmol)。经30分钟使浆液升温至室温。通过TLC来监测反应过程。当视为完成时，通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)来淬灭反应并将各层分离。用己烷(2×)萃取水层并经MgSO4干燥。蒸发并通过CC(PE/EA＝7/1)来纯化，提供呈透明无色油状物形式的化合物P7b(300mg，46％)。
步骤3：3-溴-5-(1-甲基环丙基)苯甲酸(P7c)
将化合物P7b(270mg，1.0mmol)及LiOH(50mg，2.0mmol)混合于THF(3mL)及H2O(3mL)中。将混合物搅拌10小时，然后用HCl水溶液将pH调整至pH 3并用EA(3×10mL)萃取。干燥有机层并浓缩，提供粗制产物P7c(250mg，100％)。
步骤4：3-溴-N-(叔丁基)-N-甲基-5-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(P7d)
向化合物P7c(250mg，1.0mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(380mg，1.0mmol)及Et3N(202mg，2.0mmol)并将混合物搅拌过夜。在去除溶剂后，利用制备型HPLC来纯化粗制产物，提供化合物P7d(300mg，95％)。
步骤5：N-(叔丁基)-N-甲基-3-(1-甲基环丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(P7)
在N2气氛下向化合物P7d(323mg，1.0mmol)、B2Pin2(380mg，1.5mmol)、KOAc(290mg，3.0mmol)于二噁烷(5mL)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2(20mg)。将混合物加热至100℃，保持16小时。通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化混合物，提供呈白色固体形式的化合物P7(200mg，68％)。
制备实施例P7/1至P7/2
使用与制备实施例P7中所述程序类似的程序制备以下化合物：
制备实施例P8
步骤1：3-溴-5-(叔丁基)苯甲醛(P8a)
在-78℃及N2下向1，3-二溴-5-(叔丁基)苯(55g，190mmol)于无水THF(500mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M存于己烷中，88mL，220mmol)并在此温度下将溶液搅拌1小时。然后缓慢地添加DMF(20.8g，285mmol)并在-78℃下将溶液搅拌3小时，升温至室温，用饱和NH4Cl淬灭，用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物P8a(40g，82％)。
步骤2：1-溴-3-(叔丁基)-5-(二氟甲基)苯(P8b)
在微波条件(70℃)下使化合物P8a(256mg，1.0mmol)及DAST(158mg，2.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液反应15分钟，用饱和NaHCO3、水及盐水连续地洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将此反应重复10次并通过CC(PE)来纯化合并的残余物，得到呈无色油状物形式的化合物P8b(2.2g，82％)。
步骤3：2-(3-(叔丁基)-5-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼 烷(P8)
以与制备实施例4步骤6中所述类似的方式自化合物P8b制备化合物P8。
制备实施例P9
步骤1：4，6-二-叔丁基-2-氯嘧啶(P9a)
将2，4，6-三氯嘧啶(46mg，250μmol)及CuI(3mg，12μmol)于无水THF(10mL)中的混合物冷却至-20℃并用N2吹扫10分钟。然后以使得反应溶液不超过0℃的速率逐滴添加叔-BuMgCl溶液(2M存于THF中，64mg，0.55mmol)。添加后，在室温下将溶液搅拌24小时，用叔-BuOMe稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过CC(PE/EA＝100/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物P9a(45mg，80％)。
步骤2：4-(环己基甲基)-5-(4，6-二-叔丁基嘧啶-2-基)噻唑-2-甲酸乙酯(P9)
在100℃及Ar下将P9a(45mg，0.2mmol)、4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸甲酯(50mg，0.2mmol)、K2CO3(46mg，0.33mmol)、Pd(OAc)2(2mg，4μmol)、PCy3·HBF4(4mg，8μmol)及PivOH(6mg，0.06mmol)于DMA溶液(2mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，分配于EA与水之间并分离。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物P9(57mg，65％)。
制备实施例P9/1至P9/2
使用与制备实施例P9中所述程序类似的程序制备以下化合物：
制备实施例P10
步骤1：1-(4-溴萘-1-磺酰胺基)环丙烷甲酰胺(P10a)
在60℃下将4-溴-N-(1-氰基环丙基)萘-1-磺酰胺(200mg，0.57mmol)、2N NaOH(0.6mL，1.20mmol)及30％H2O2水溶液(0.5mL)于MeOH(3mL)中的溶液加热3小时，冷却并用Et2O萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物P10a(188mg，89％)。
步骤2：1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺基)环丙 烷甲酰胺(P10)
在95℃及N2下将化合物P10a(188mg，0.51mmol)、(Bpin)2(153mg，0.60mmol)、KOAc(196mg，2.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(20mg)于二噁烷(5mL)中的溶液加热16小时，冷却，过滤，用水稀释并用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物P10(60mg，28％)。
制备实施例P11
步骤1：5-溴-N-(叔丁基)噻唑-2-甲酰胺(P11a)
在Ar下将5-溴噻唑-2-甲酸(2.70g，13.0mmol)、HATU(5.71g，15.0mmol)及叔丁基胺(4.1mL，39.0mmol)于无水THF(30mL)中的溶液搅拌过夜。将所得溶液分配于EA与饱和Na2CO3之间。用1N HCl及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物P11a(3.42g，100％)。
步骤2：N-(叔丁基)-5-(甲硫基)噻唑-2-甲酰胺(P11b)
在-78℃及Ar下向化合物P11a(3.42g，13.0mmol)于无水THF(40mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M存于己烷中，10.4mL，26.0mmol)并在-78℃下将溶液搅拌2小时。然后在-78℃下添加Me2S(2.4g，26.0mmol)并在室温下将溶液搅拌2小时，通过水淬灭并用EA萃取两次。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈褐色固体形式的化合物P11b(2.50g，90％)。
步骤3：5-(甲硫基)噻唑-2-甲酰胺(P11c)
在0℃下向化合物P11b(2.50g，10.9mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液中添加TFA(15mL)并在室温下将溶液搅拌过夜，浓缩并用DCM稀释。用1N NaOH(两次)及盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体形式的化合物P11c(1.77g，93％)。
步骤4：(5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲胺(P11)
在搅拌下向化合物P11c(1.77g，10.2mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4于THF中的溶液(1M，20.0mL，20.0mmol)并在8℃下将悬浮液再搅拌3小时，冷却至0℃并通过添加H2O、15％NaOH水溶液及H2O缓慢地淬灭。搅拌悬浮液直至中和所有LiAlH4并形成白色沉淀物，过滤并用Et2O洗涤沉淀物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈褐色油状物形式的化合物P11(410mg，25％)。
制备实施例P12
步骤1：4-溴异喹啉-1-醇(P12a)
向异喹啉-1-醇(5.0g，34.5mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加Br2(6.0g，37.7mmol)于DCM(20mL)中的溶液并将混合物搅拌4小时。通过过滤来收集所形成固体，用DCM洗涤并自Et2O重结晶，得到呈黄色固体形式的化合物P12a(5.0g，62％)。
步骤2：4-溴异喹啉-1-硫醇(P12b)
在回流下将化合物P12a(1.0g，4.40mmol)、吡啶(0.3mL)及劳森试剂(Lawesson′sreagent)(3.5g，8.00mmol)于甲苯(20mL)中的混合物搅拌2小时，冷却至40℃并通过过滤来收集所沉淀晶体并在真空中干燥，得到呈浅黄色晶体形式的化合物P12b(600mg，56％)。
步骤3：4-溴异喹啉-1-磺酰氯(P12c)
向化合物P12b(3.0g，12.4mmol)于MeCN(30mL)、AcOH(10mL)及水(5mL)的混合物中的溶液中添加NCS(4.7g，36.0mmol)并使溶液升温至50℃并搅拌过夜，随后分配于盐水与EA之间。经Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈黄色粉末形式的化合物P12c(1.1g，29％)。
步骤4：4-溴-N-(叔丁基)异喹啉-1-磺酰胺(P12)
在0℃下向t-BuNH2(731mg，10.0mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液中添加化合物P12c(1.1g，3.59mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液并在室温下将溶液搅拌3小时并通过水淬灭。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝6/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物P12(800mg，65％)。
制备实施例P13
步骤1：4-硝基异喹啉-1-醇(P13a)
在65℃下经1小时向异喹啉-1-醇(10.0g，69.0mmol)于AcOH(40mL)与水(10mL)的混合物中的热溶液中添加硝酸(13mL，207mmol)(将反应温度维持在68℃至70℃之间)并在65℃下将溶液搅拌3小时，冷却至室温并用水稀释。通过过滤来收集所形成固体并在真空中干燥，得到呈黄色固体形式的化合物P13a(8.0g，61％)。
步骤2：4-胺基异喹啉-1-醇(P13b)
在室温下向化合物P13a(8.0g，42.1mmol)及NH4Cl(5.35g，100mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加Fe粉(4.48g，80.0mmol)并在70℃下将悬浮液搅拌3小时并藉助硅藻土垫过滤。浓缩滤液，用EA稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈褐色固体形式的化合物P13b(6.1g，90％)。
步骤3：1-溴异喹啉-4-胺(P13c)
在135℃下将化合物P13b(6.1g，38.1mmol)与PBr3(28.7g，100mmol)的溶液搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释，用Na2CO3(固体)调整至pH＝8并用EA(3×)萃取。用饱和NaHCO3及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝1/1)来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物P13c(4.4g，52％)。
步骤4：1-溴-N-(叔丁基)异喹啉-4-磺酰胺(P13)
在0℃下向化合物P13c(3.0g，13.5mmol)、HOAc(50mL)及HBr于AcOH中的溶液(48％，10mL)于MeCN(50mL)中的溶液中添加NaNO2(1.12g，16.2mmol)于水(20mL)中的溶液。在搅拌20分钟后，经20分钟鼓入SO2气体，保持反应温度＜0℃。添加CuCl2·2H2O(1.67g，8.1mmol)于水(10mL)中的溶液并在室温下将溶液搅拌3小时，浓缩并溶解于DCM(15mL)中。向此溶液中添加叔-BuNH2(1.9g，26mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜。过滤所得悬浮液并用水稀释滤液。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝8/1)来纯化，得到呈白色固体形式的粗制化合物P13(300mg，6.5％)，经LCMS测定含有10％氯化物。
制备实施例P14
步骤1：5-硝基萘-1-胺(P14a)
将硫化钠(31.7g，330mmol)及碳酸氢钠于水(70mL)中的溶液加热至70℃并在回流下逐滴添加1，5-二硝基萘(20g，91.6mmol)于甲醇(300mL)中的悬浮液。将所得混合物搅拌5分钟，冷却至0℃，用冰淬灭并再搅拌10分钟，随后用浓HCl酸化。将所得混合物搅拌30分钟，然后用EA洗涤两次。用氨水溶液碱化水层并用EA萃取两次。用水(两次)及盐水(两次)连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色固体形式的化合物P14a(12.0g，71％)。
步骤2：1-氟-5-硝基萘(P14b)
在-5℃下向化合物P14a(12g，63.8mmol)于水/浓HCl的混合物(1/1，100mL)中的悬浮液中逐份添加NaNO2(6.60g，95.7mmol)并在-5℃下将混合物搅拌15分钟。然后添加60％w/w六氟磷酸溶液(60mL)。过滤褐色沉淀物并用冷水及Et2O洗涤，然后在真空中干燥。将所得固体悬浮于甲苯中并加热至110℃，保持2小时，冷却至室温，浓缩并通过CC(PE)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物P14b(4.50g，37％)。
步骤3：5-氟萘-1-胺(P14c)
将化合物P14b(19.1g，100mmol)于EtOH(500mL，含有50mL12N HCl)中的溶液加热至回流并以小份添加Fe粉(16.8g，300mmol)并继续加热2小时。将所得混合物冷却至室温并用1N NaOH中和。用DCM(3×)萃取水层。用水及盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物P14c(11.6g，72％)。
步骤4：4-溴-5-氟萘-1-胺(P14d)
在-78℃下向化合物P14c(7.0g，43.4mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加NBS(7.73g，43.4mmol)并在-78℃下将溶液搅拌1小时，用水稀释并用EA萃取两次。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈灰白色固体形式的化合物P14d(6.5g，62％)。
步骤5：4-溴-5-氟萘-1-磺酰氯(P14e)
在0℃下向化合物P14d(7.1g，29.6mmol)、HOAc(50mL)及HBr于AcOH中的溶液(48％，100mL)于MeCN(230mL)中的溶液中添加NaNO2(2.45g，35.5mmol)于水(50mL)中的溶液。在搅拌20分钟后，经1小时鼓入SO2气体，保持反应温度＜0℃。添加CuCl2·2H2O(3.02g，17.8mmol)于水(10mL)中的溶液并在室温下将溶液搅拌3小时，浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物P14e(5.4g，56％)。
步骤6：4-溴-N-(叔丁基)-5-氟萘-1-磺酰胺(P14)
向化合物P14e(3.0g，9.27mmol)于吡啶(15mL)中的溶液中添加叔-BuNH2(2.0g，27.3mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物P14(1.71g，51％)。
制备实施例P15
(4-甲氧基萘-1-基)硼酸(P15)
在N2下将1-溴-4-甲氧基萘(2.0g，8.44mmol)于Et2O(10mL)中的混合物冷却至-70℃且逐滴添加然后存于己烷中的n-BuLi(3.37mL，8.44mmol)。在N2下将溶液搅拌2小时，然后升温至室温并添加硼酸三异丙酯(1.74g，9.28mmol)。在N2下将混合物搅拌16小时。然后将2M HCl(10mL)及Et2O(10mL)添加至混合物中，通过盐水洗涤直至其变为中性。经Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并用EA洗涤残余物，得到呈无色固体形式的化合物P15(500mg，29％)。
制备实施例P16
步骤1：4-溴萘-1-醇(P16a)
将萘-1-醇(35.0g，243mmol)于ACN(300mL)中的溶液冷却至0℃。然后逐滴添加存于ACN(500mL)中的NBS(42.7g，243mmol)并将混合物搅拌1小时，浓缩并溶解于DCM中。用盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用PE洗涤，得到呈灰白色固体形式的化合物P16a(30.0g，55％)。
步骤2：1-溴-4-(溴二氟甲氧基)萘(P16b)
在冰浴冷却下向存于75mL密封管中的化合物P16a(2.0g，10.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液中缓慢地添加NaH(60％，1.26g，31.5mmol)。在搅拌10分钟后，将t-BuOK(1.3g，11.6mmol)及CF2Br2(8.8g，42.0mmol)缓慢地添加至混合物中。迅速地封闭密封管并加热至70℃，过夜。将所得混合物倾倒至水中并用EA萃取两次。用水(3×)及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物P16b(1.6g，43％)。
步骤3：1-溴-4-(三氟甲氧基)萘(P16c)
在N2下将化合物P16b(3.5g，10.0mmol)于DCM(70mL)中的溶液冷却至-78℃，然后添加AgBF4(4.3g，22.0mmol)并将溶液缓慢地升温至室温并搅拌过夜。将NaHCO3溶液添加至混合物中直至pH＞8。然后过滤所得悬浮液并将滤液用DCM萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油状物形式的化合物P16c(3.0g，定量)。
步骤4：4，4，5，5-四甲基-2-(4-(三氟甲氧基)萘-1-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷 (P16)
将化合物P16c(1.0g，3.45mmol)、Pin2B2(1.75g，6.9mmol)、AcOK(1.0g，10.4mmol)及Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(282mg，0.35mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的混合物用N2鼓吹10分钟并在80℃及N2下将混合物搅拌16小时，冷却至室温并用EA稀释并过滤。浓缩滤液并通过CC(PE)来纯化，得到呈灰白色固体形式的化合物P16(0.90g，77％)。
制备实施例P17
步骤1：1-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)萘(P17a)
在100℃下将4-溴萘-1-醇(5.00g，22.4mmol)、1，1，1-三氟-2-碘乙烷(5.65g，26.9mmol)及Cs2CO3(15g，46.1mmol)于DMF(150mL)中的混合物搅拌16小时，冷却至室温，用EA稀释，然后过滤。浓缩滤液并通过CC(PE)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P17a(2.8g，41％)。
步骤2：4，4，5，5-四甲基-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)萘-1-基)-1，3，2-二氧杂戊硼 烷(P17)
将化合物P17a(500mg，1.64mmol)、B2Pin2(835mg，3.29mmol)及KOAc(483mg，4.93mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物用N2鼓吹10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(134mg，0.164mmol)并在80℃及N2下将混合物搅拌16小时，用EA稀释，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/20)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P17(180mg，31％)。
制备实施例P18
步骤1：2-(4-溴萘-1-基)丙-2-醇(P18a)
在0℃下向1，4-二溴萘(2.0g，7.0mmol)于无水Et2O(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M存于己烷中，3.1mL，7.7mmol)并将溶液搅拌20分钟。然后添加丙酮(488mg，8.4mmol)并将溶液升温至室温并在此温度下搅拌1小时，用水淬灭并用Et2O(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈灰白色固体形式的化合物P18a(1.2g，65％)。
步骤2：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-基)丙-2-醇 (P18)
在85℃及N2下将化合物P18a(600mg，2.3mmol)、B2Pin2(690mg，2.7mmol)、KOAc(450mg，4.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(150mg，0.2mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，过滤并用水稀释滤液。将水层用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P18(600mg，83％)。
制备实施例P19
步骤1：3-(4-溴萘-1-基)氧杂环丁烷-3-醇(P19a)
在0℃下向1，4-二溴萘(2.0g，7.0mmol)于无水Et2O(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M存于己烷中，3.1mL，7.7mmol)并将溶液搅拌20分钟。然后添加氧杂环丁烷-3-酮(604mg，8.4mmol)并将溶液升温至室温并在此温度下搅拌1小时，用水淬灭并用Et2O(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈灰白色固体形式的化合物P19a(1.20g，61％)。
步骤2：3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-基)氧杂环丁 烷-3-醇(P19)
在85℃及N2下将化合物P19a(500mg，1.8mmol)、B2Pin2(559mg，2.2mmol)、KOAc(353mg，3.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，过滤并用水稀释滤液。将水层用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P19(110mg，15％)。
制备实施例P20
步骤1：4-溴-1-萘醛(P20a)
在0℃下向1，4-二溴萘(2.0g，7.0mmol)于无水Et2O(50mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M存于己烷中，3.1mL，7.7mmol)并将溶液搅拌20分钟。然后添加DMF(1.62mL，21mmol)并将溶液升温至室温并在此温度下搅拌1小时，用水淬灭并用Et2O(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1)来纯化，得到呈灰白色固体形式的化合物P20a(1.02g，62％)。
步骤2：甲磺酸(4-溴萘-1-基)甲酯(P20b)
向化合物P20a(1.02g，4.3mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中缓慢地添加NaBH4(378mg，10mmol)并在室温下将悬浮液搅拌1小时，用饱和NH4Cl淬灭，浓缩并用EA及水稀释。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。向此残余物中添加DCM(10mL)、NEt3(1.01g，10mmol)及MsCl(1.15g，10mmol)并将混合物搅拌1小时，用水淬灭并经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到呈无色油状物形式的粗制化合物P20b(700mg，52％)。
步骤3：4-((4-溴萘-1-基)甲基)-3，3-二甲基吗啉(P20c)
将化合物P20b(700mg，2.2mmol)、3，3-二甲基-吗啉(512mg，4.4mmol)及K2CO3(828mg，6.0mmol)于ACN(10mL)中的悬浮液回流过夜，冷却至室温，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P20c(经两个步骤，460mg，54％)。
步骤4：3，3-二甲基-4-((4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1- 基)甲基)吗啉(P20)
在90℃及N2下将化合物P20c(460mg，1.38mmol)、B2Pin2(953mg，3.75mmol)、KOAc(368mg，3.75mmol)及Pd(dppf)Cl2(51mg，0.06mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，过滤并用水稀释滤液。将水层用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P20(110mg，21％)。
制备实施例P21
步骤1：4-溴-N-(叔丁基)-1-萘甲酰胺(P21a)
在回流下将4-溴-1-萘甲酸(4.0g，16mmol)于亚硫酰氯(20mL)中的混合物加热2小时，冷却至室温并浓缩，得到酰氯。将粗制中间体溶解于无水DCM(40mL)中并用t-BuNH2(2.92g，40mmol)处理，并在室温下将混合物搅拌20小时并用1M HCl淬灭。用1M HCl及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝8/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P21a(3.8g，78％)。
步骤2：N-(叔丁基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-萘甲酰 胺(P21)
在90℃及N2下将化合物P21a(1.5g，5.0mmol)、B2Pin2(1.5g，6.0mmol)、KOAc(980mg，10.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(366mg，0.5mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，过滤并用水稀释滤液。将水层用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P21(1.7g，96％)。
制备实施例P22
步骤1：4-(4-溴萘-1-基)吗啉(P22a)
向4-溴萘-1-胺(2.0g，9.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.43mL，9.0mmol)及碳酸钾(2.76g，20mmol)。在100℃下将混合物加热48小时，冷却至室温，用水稀释并用EA(3×)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物P22a(900mg，34％)。
步骤2：4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-基)吗啉(P22)
在90℃及N2下将化合物P22a(900mg，3.1mmol)、B2Pin2(945mg，3.7mmol)、KOAc(608mg，6.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(220mg，0.3mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，过滤并用水稀释滤液。将水层用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物P22(770mg，73％)。
制备实施例P23
步骤1：1-溴-3-(4，4-二氟环己基)丙-2-酮(P23a)
将存于SOCl2(50mL)中的2-(4，4-二氟环己基)乙酸(4.0g，22.5mmol)回流2小时并浓缩。将褐色油状物溶解于ACN(50mL)中并冷却至0℃。逐滴添加TMSCHN2(1N，34mmol)并在室温下将混合物搅拌2小时。再次将其冷却至0℃，并逐滴添加存于HOAc中的HBr(3mL)。在室温下将混合物搅拌过夜。添加H2O(100mL)及EA(100mL)。用EA(80mL×2)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相并浓缩。通过CC(PE/EA＝25/1)来纯化残余物，提供呈无色油状物形式的化合物P23a(2.51g，44％)。
步骤2：4-((4，4-二氟环己基)甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(P23)
在90℃下将化合物P23a(2.51g，9.9mmol)及2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(1.45g，10.9mmol)于乙醇(50mL)中的混合物搅拌过夜。在浓缩至干燥后，通过CC(PE/EA＝15∶1)来纯化残余物，得到呈褐色固体形式的化合物P23(1.6g，65％)。
制备实施例P24
步骤1：2，6-二-叔丁基吡啶1-氧化物(P24a)
向2，6-二-叔丁基吡啶(6.00g，31.4mmol)于EA(100mL)中的溶液中添加m-CPBA(16.5g，95.6mmol)并将溶液回流过夜，用饱和NaHCO3及饱和NaS2O3连续地洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物P24a(186mg，3％)。
步骤2：2，6-二-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶1- 氧化物(P24)
将化合物P24a(118mg，570μmol)、[Ir(COD)(OMe)]2(13mg，20μmol)、DTBPy(11mg，40μmol)及(BPin)2(174mg，680μmol)于无水THF(5mL)中的溶液回流16小时，浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物P24(98mg，52％)。
制备实施例P25
步骤1：2-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)丙-2-醇(P25a)
将1-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)乙酮(3.20g，18.1mmol)于THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃并逐滴添加存于THF中的CH3MgBr(1M，3.6mL，3.6mol)。在-78℃下搅拌混合物并使其升温至室温，保持3小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EA(3×)萃取，然后经Na2SO4干燥合并的有机层。过滤溶剂，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈油状物形式的化合物P25a(3.1g，89％)。
步骤2：2-(6-(叔丁基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2- 基)丙-2-醇(P25)
在80℃下将化合物P25a(1.00g，5.18mmol)、[Ir(COD)(OMe)]2(100mg，0.16mmol)、DTBPy(83mg，0.31mmol)及(BPin)2(1.58g，6.2mmol)于THF(10mL)中的溶液搅拌过夜，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至1/1)来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物P25(0.9g，54％)。
制备实施例P26
步骤1：5-溴异喹啉-8-磺酸(P26a)
将5-溴异喹啉(50g，250mmol)于发烟硫酸(500mL)中的溶液加热至200℃并搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物倾倒至2500mL冰水中。通过过滤获得白色固体，用水及丙酮洗涤并在真空中干燥，得到呈白色固体形式的化合物P26a(59g，90％)。
步骤2：5-溴-N-(叔丁基)异喹啉-8-磺酰胺(P26b)
将P26a(28g，100mmol)及DMF(4mL)于SOCl2(300mL)中的溶液加热至回流，保持5小时。在减压下去除过量SOCl2。在0℃下将叔丁基胺(37g，500mmol)于DCM(100mL)中的溶液逐滴添加至粗制残余物于150mL DCM中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌2小时，用水淬灭并用DCM萃取。将有机层浓缩至干燥，得到黄色固体，将其用Et2O洗涤并在真空中干燥，得到呈黄色固体形式的化合物P26b(22g，63％)。
步骤3：N-(叔丁基)-5-甲酰基异喹啉-8-磺酰胺(P26)
在-78℃下将正丁基锂(46mL，114mmol)于己烷中的溶液逐滴添加至P26b(15g，52mmol)于THF/Et2O(200mL/200mL)中的溶液中。然后，在此温度下将反应搅拌30分钟。在-78℃下将DMF(4mL)于THF中的溶液缓慢地添加至反应混合物中并继续搅拌3小时。用NH4Cl溶液淬灭反应并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/E＝6/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物P26(5.5g，36％)。
其他制备实施例
其他制备实施例(例如硼酸酯)的合成阐述于WO2012/139775及PCT/EP2012/004977中。
实施例1
步骤1：3-环己基-1-(3，5-二-叔丁基苯基)丙-1-酮(1a)
在0℃下将1，3-二-叔丁基苯(4.36g，22.9mmol)于无水CH2Cl2(20mL)中的溶液依次用3-环己基丙酰氯(4.00g，22.9mmol)及AlCl3(3.35g，25.2mmol)处理并在0℃下将溶液搅拌2小时。将所得溶液倾倒至0.1N HCl中并分离出有机层。用EA萃取水相。用饱和NaHCO3及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/6)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物1a(2.3g，30％)。
步骤2：2-溴-3-环己基-1-(3，5-二-叔丁基苯基)丙-1-酮(1b)
在0℃下向化合物1a(2.0g，6.02mmol)于AcOH(20mL)中的溶液中添加Br2(0.96g，6.02mmol)并在室温下将溶液搅拌1小时。将所得溶液倾倒至饱和Na2SO3中并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/8)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物1b(2.2g，89％)。
步骤3：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-甲酸乙酯(1c)
在回流下将化合物1b(0.47g，1.2mmol)及硫代草酰胺酸乙酯(0.24g，1.8mmol)于n-BuOH(10mL)中的溶液加热16小时。在减压下浓缩后，将残余物溶解于水与EA的混合物中并分离出有机层。将水层用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/5)来纯化，得到呈黄色油状物形式的化合物1c(0.2g，38％)。
步骤4：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-甲酰胺(1)
向化合物1c(0.15g，0.34mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中鼓吹NH3并在回流下将溶液加热16小时。在减压下浓缩后，通过CC(EA/PE＝1/6)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的化合物1(100mg，71％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92-0.97(2H，m)，1.14-1.28(4H，m)，1.37(18H，s)，1.57-1.80(5H，m)，2.80(2H，d，J＝7.2Hz)，5.53(1H，br s)，7.17(1H，br s)，7.37(2H，d，J＝2.1Hz)，7.46(1H，t，J＝1.8Hz)。MS 413.4(M+1)。
实施例2
步骤1：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑(2a)
向化合物1b(1.70g，4.14mmol)于1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加甲酰胺(0.37g，8.3mmol)及五硫化二磷(0.37g，1.67mmol)并在回流下将溶液加热16小时。添加2NHCl并再将溶液回流1小时。在减压下浓缩后，将残余物溶解于2N稀NaOH中并将溶液用EA萃取两次。用水及饱和Na2CO3洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/3)来纯化，得到呈无色黏稠油状物形式的化合物2a(0.9g，59％)。
步骤2：2-溴-5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑(2b)
在-78℃下向化合物2a(0.30g，0.90mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中添加n-BuLi溶液(2.5M存于正己烷中，0.4mL，1.0mmol)并将溶液搅拌30分钟。在-78℃下添加存于无水THF(1mL)中的CBr4(0.33g，1.0mmol)并在室温下将溶液搅拌1小时。用饱和NH4Cl淬灭所得溶液并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/4)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物2b(0.36g，86％)。
步骤3：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-硫醇(2c)
向化合物2b(0.35g，0.78mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加NaSH(87mg，1.6mmol)并在回流下将溶液加热24小时。在减压下浓缩后，将残余物溶解于水与EA的混合物中并分离出有机层。将水层用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/4)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物2c(80mg，26％)。
步骤4：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-磺酰胺(2)
向化合物2c(45mg，0.11mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加NCS(58mg，0.44mmol)并在室温下将溶液搅拌2小时。添加水并将溶液用CH2Cl2萃取两次。用饱和NaHCO3及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解于丙酮(3mL)与NH4OH(5mL)的混合物中并将溶液搅拌30分钟。在减压下去除有机层并将水层用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/4)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物2(27mg，55％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.85-0.96(2H，m)，1.16-1.25(4H，m)，1.35(18H，s)，1.60-1.76(5H，m)，2.80(2H，d，J＝6.9Hz)，5.29(2H，brs)，7.34(2H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，t，J＝2.1Hz)。MS 449.4(M+1)。
实施例3
N-((5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-基)磺酰基)乙酰胺(3)
向化合物2(20mg，45μmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加NEt3(50μL)及Ac2O(50μL)并在室温下将溶液搅拌1小时。添加水以淬灭反应并分离出有机层。将水相用DCM萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/3)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物3(18mg，81％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94-0.97(2H，m)，1.17-1.28(4H，m)，1.36(18H，s)，1.67-1.79(5H，m)，1.86(3H，s)，2.76(2H，d，J＝6.9Hz)，7.30(2H，d，J＝1.8Hz)，7.50(1H，t，J＝1.8Hz)。MS 491.4(M+1)。
实施例4
步骤1：1-烯丙基-3，5-二-叔丁基苯(4a)
在氮气气氛下通过注射向(3，5-二-叔丁基苯基)硼酸(12.0g，52.0mmol)于无水甲苯(300mL)中的溶液中添加K2CO3(27.6g，200mmol)、Pd2(dba)3(2.0g)及3-溴丙-1-烯(6.2g，52mmol)并在回流下将悬浮液搅拌过夜，然后冷却至室温并过滤。浓缩滤液并通过CC(PE)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的产物4a(7.3g，62％)。
步骤2：2-(3，5-二-叔丁基苄基)环氧乙烷(4b)
在室温下向化合物4a(7.3g，32mmol)于CH2Cl2(70mL)中的溶液中添加m-CPBA(6.6g，38mmol)并将溶液搅拌2小时，用Na2S2O3水溶液淬灭并分离出有机层，用水及盐水连续地洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并CC(PE)，得到呈无色油状物形式的化合物4b(6.0g，76％)。
步骤3：1-环己基-3-(3，5-二-叔丁基苯基)丙-2-醇(4c)
在-30℃下向CuBr(150mg)与环己基氯化镁(2M存于Et2O中，15mL，30mmol)的溶液中缓慢地添加化合物4b(6.0g，24.4mmol)于无水THF(10mL)中的溶液并在室温下将溶液搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl淬灭并用MTBE(3×)萃取。浓缩合并的有机层，得到呈黄色油状物形式的粗制化合物4c(6.5g，82％)。
步骤4：1-环己基-3-(3，5-二-叔丁基苯基)丙-2-酮(4d)
在室温下将H5IO6(5.5g，24mmol)于ACN(100mL)中的溶液剧烈地搅拌15分钟。在冷却至0℃后，添加化合物4c(6.5g，20mmol)，随后添加存于CAN(20mL)中的PCC(10.3g，48mmol)并在0℃下将溶液搅拌2小时，用MTBE稀释并在硅胶垫上通过。浓缩所收集溶液，得到呈褐色油状物形式的粗制化合物4d(6.0g，91％)。
步骤5：1-溴-3-环己基-1-(3，5-二-叔丁基苯基)丙-2-酮(4e)
在-15℃下向化合物4d(6.0g，18.3mmol)于CCl4(100mL)中的溶液中添加Br2溶液(1M存于CH2Cl2中，2.93g，18.3mmol)并在0℃下将溶液搅拌1小时，然后倾倒至饱和Na2SO3中并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物4e(6.5g，87％)。
步骤6：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-胺(4f)
向化合物4e(6.5g，16mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中添加硫脲(4.9g，64mmol)及在80℃下将溶液加热4小时，冷却至室温并添加饱和NaHCO3溶液。通过过滤来收集所形成固体并在真空中干燥，得到呈浅黄色固体形式的化合物4f(6.0g，98％)。
步骤7：2-溴-4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑(4g)
在回流下加热CuBr2(4.05g，18mmol)及亚硝酸叔丁基酯(2.1g，19mmol)于ACN(75mL)中的溶液直至气体逸出停止。添加化合物4f(5.7g，15mmol)并再次在回流下加热溶液直至气体逸出停止，然后用EA稀释并用饱和Na2CO3反复地洗涤。经有机层MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝2/1)来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物4g(4.4g，67％)。
步骤8：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-硫醇(4h)
向化合物4g(4.2g，9.4mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中添加NaSH(2.1g，38mmol)及硫脲(2.9g，38mmol)并在回流下将溶液加热24小时。在浓缩后，用水稀释残余物并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/9)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物4h(1.8g，48％)。
步骤9：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-磺酰胺(4)
向化合物4h(150mg，0.38mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中添加NCS(200mg，1.5mmol)并在室温下将溶液搅拌1。添加水以淬灭反应并用CH2Cl2萃取溶液。用饱和NaHCO3及盐水连续地洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物吸收于丙酮(10mL)及NH4OH(10mL)中并将溶液搅拌15分钟，浓缩并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/4)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物4(70mg，41％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87-0.96(2H，m)，1.12-1.25(3H，m)，1.35(18H，s)，1.63-1.74(5H，m)，1.78-1.85(1H，m)，2.67(2H，d，J＝7.2Hz)，5.39(2H，s)，7.23(2H，d，J＝2.0Hz)，7.49(1H，t，J＝2.0Hz)。MS 449.1(M+1)。
实施例5
步骤1：2-(3，5-二-叔丁基苯基)乙腈(5a)
在回流下将1，3-二-叔丁基-5-甲基苯(25g，12.3mmol)，NBS(24g，13.5mmol)，AIBN(50mg，0.31mmol)于CCl4(250mL)中的溶液加热12小时。将所得溶液冷却至室温并放置于冰箱中，过夜。过滤所形成固体并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于DMF(200mL)中并添加NaCN(9.0g，18.4mmol)。在50℃下将溶液搅拌16小时，倾倒至水中并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物5a(16.9g，60％)。
步骤2：2-(3，5-二-叔丁基苯基)乙酸(5b)
向化合物5a(16.9g，73.8mmol)于THF(130mL)与EtOH(80mL)的混合物中的溶液中添加KOH水溶液(40wt％，80mL)并在100℃下将溶液剧烈地搅拌6d，冷却至室温并用2N HCl水溶液酸化至pH＝3。将悬浮液用EA萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/6)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物5b(6.4g，35％)。
步骤3：2-(3，5-二-叔丁基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(5c)
在回流下将化合物5b(6.4g，25.7mmol)于SOCl2(5mL)中的溶液加热1小时，在减压下浓缩并稀释于无水CH2Cl2(40mL)中。在0℃下将此溶液缓慢地添加至N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.52g，25.7mmol)及DIEA(9.9g，77mmol)于无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中并在室温下将溶液搅拌过夜，用水淬灭并用EA萃取两次。用1N HCl水溶液、饱和Na2CO3及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/6)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物5c(5.1g，68％)。
步骤4：1-环己基-3-(3，5-二-叔丁基苯基)丙-2-酮(5d)
在0℃下向化合物5c(2.5g，8.6mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加环己基溴化镁溶液(0.57M存于Et2O中，15mL，8.6mmol)并在室温下将溶液搅拌3小时，用饱和NH4Cl淬灭并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/6)来纯化，得到呈无色黏稠油状物形式的化合物5d(187mg，7％)。
步骤5：1-溴-3-环己基-1-(3，5-二-叔丁基苯基)丙-2-酮(5e)
在0℃下向化合物5d(687mg，2.10mmol)于AcOH(5mL)中的溶液中缓慢地添加Br2(335mg，2.1mmol)于AcOH(1mL)中的溶液并在室温下将溶液搅拌30分钟，倾倒至饱和Na2SO3中并用EA萃取。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/8)来纯化，得到呈黄色油状物形式的化合物5e(0.50g，59％)。
步骤6：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-甲酸乙基酯(5f)
在回流下将化合物5e(84mg，0.2mmol)及硫代草酰胺酸乙酯(55mg，0.41mmol)于n-BuOH(5mL)中的溶液加热2小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于水与EA的混合物中并分离出有机层，用水及盐水连续地洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/PE＝1/5)来纯化，得到呈浅黄色浓稠油状物形式的化合物5f(60mg，67％)。
步骤7：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噻唑-2-甲酰胺(5)
向化合物5f(60mg，0.14mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中鼓吹NH3并在90℃下将溶液加热16小时并在减压下浓缩。通过CC(EA/PE＝1/6)来纯化残余物，得到呈白色固体形式的5(30mg，52％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.87-1.00(2H，m)，1.15-1.25(4H，m)，1.35(18H，s)，1.61-1.72(5H，m)，1.79-1.84(1H，m)，2.66(2H，d，J＝6.8Hz)，5.61(1H，br s)，7.16(1H，br s)，7.25(2H，d，J＝2.0Hz)，7.46(1H，t，J＝2.0Hz)。MS 413.2(M+1)。
实施例6
步骤1：1-溴-3-环己基丙-2-酮(6a)
向经冰冷却的1-环己基丙-2-酮(19.6g，140mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中一次性添加Br2(22.4g，140mmol)并保持反应温度低于15℃直至溶液由红色变成无色。添加H2O并用Et2O(3×)萃取溶液。将有机层合并，用10％K2CO3水溶液(3×)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色液体形式的粗制化合物6a(22g)。
步骤2：4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(6b)
在80℃下将化合物6a(20g，92mmol)及硫代草酰胺酸乙酯(14.6g，110mmol)于EtOH(300mL)中的溶液加热6小时，然后冷却至0℃，用水及EA稀释，然后使用NH4OH中和至pH＝7。用EA(3×)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈黄色油状物形式的化合物6b(经两个步骤，14.5g，63％)。
步骤3：5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(6c)
向化合物6b(14.5g，57.3mmol)于CH2Cl2(300mL)中的溶液中添加TFA(3.26g，28.6mmol)及DBH(8.17g，28.6mmol)并在室温下将溶液搅拌15小时。然后添加饱和亚硫酸氢钠溶液。用2M Na2CO3溶液中和(pH＝7)有机相，然后用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物6c(12.1g，64％)。
步骤4：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙 基酯(6d)
在70℃下将化合物6c(2.0g，6.0mmol)、2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(2.3g，7.2mmol)、Na2CO3(2.5g，24mmol)及Pd(dppf)Cl2(438mg，0.6mmol)于甲苯(30mL)、EtOH(15mL)及水(15mL)中的溶液加热15小时，随后冷却至室温。将所得溶液分配于EA与水之间并将各层分离。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物6d(1.5g，57％)。
步骤5：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸 (6e)
向化合物6d(1.5g，3.4mmol)于MeOH(50mL)与H2O(10mL)的溶液中的溶液中添加KOH(765mg，13.6mmol)，然后在90℃下将溶液搅拌4小时，然后浓缩并用H2O稀释。添加1NHCl溶液以将pH调整至5，然后用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物6e(1.2g，86％)。
步骤6：4-(5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲 酰胺基)-2，2-二甲基丁酸甲基酯(6)
向化合物6e(300mg，0.73mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(416mg，1.09mmol)、DIEA(283mg，2.2mmol)及4-胺基-2，2-二甲基丁酸甲基酯盐酸盐(125mg，0.87mmol)并将溶液搅拌20分钟，然后添加H2O及EA。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈白色粉末形式的化合物8(300mg，76％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.10(s，1H)，3.68(s，3H)，3.48(dd，J＝4.5Hz，J＝11.4Hz，2H)，2.60-2.63(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，1.80-1.84(m，1H)，1.62-1.70(m，7H)，1.43(s，3H)，1.34(s，9H)，1.27(s，6H)，1.14-1.25(m，3H)，0.87-0.96(m，3H)，0.75-0.78(m，2H)。MS 539.4(M+1)+。
实施例6/1至6/64
以下实施例为以与实施例6中类似的方式制备。由于在储存时发生一定程度的脱羧，故在上文步骤6e中优选不中和反应混合物而使用钾盐进行酰胺偶合。
实施例7
4-(5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰胺 基)-2，2-二甲基丁酸(7)
向化合物6(300mg，0.55mmol)于MeOH(10mL)与H2O(2mL)的溶液中的溶液中添加KOH(125mg，2.23mmol)并在50℃下将溶液搅拌4小时，在减压下浓缩，用H2O稀释并用1N HCl调整至pH＝5。用DCM萃取溶液并用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物7(40mg，14％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.44(t，1H)，7.29(s，1H)，7.21(s，1H)，7.09(s，1H)，3.50-3.56(m，2H)，2.63(d，J＝5.7Hz，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.77-1.81(m，1H)，1.62-1.68(m，5H)，1.43(s，3H)，1.33(s，9H)，1.31(s，6H)，1.13-1.29(m，3H)，0.87-0.93(m，3H)，0.75-0.78(m，2H)。MS 525.3(M+1)+。
实施例7/1至7/27
以下实施例为以与实施例7中类似的方式制备：
实施例8
步骤1：5-溴-4-(环己基甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(8a)
向6c(0.20g，0.60mmol)于甲苯(0.6mL)中的溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(182mg，1.8mmol)并在130℃下将所得溶液加热15小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，提供呈白色固体形式的化合物8a(0.21g，91％)。
步骤2：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)-N-(四氢-2H- 吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(8)
在70℃下将存于甲苯(3mL)、EtOH(1.5mL)及水(1.5mL)中的化合物8a(210mg，540μmol)、2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(180mg，560μmol)、Na2CO3(180mg，1.69mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(44mg，54μmol)加热15小时，随后冷却至室温。将混合物分配于EA(10mL)与水(10mL)之间并将各层分离。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到化合物8(189mg，75％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30(s，1H)，7.22(s，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.15-4.21(m，1H)，4.02(d，J＝8.8Hz，2H)，3.52-3.57(m，2H)，2.64(d，J＝7.1Hz，2H)，2.01-2.04(m，2H)，1.79-1.83(m，1H)，1.63-1.72(m，7H)，1.43(s，3H)，1.34(s，9H)，1.01-1.25(m，3H)，0.87-0.95(m，4H)，0.76-0.79(m，2H)。MS 495.3(M+1)+。
实施例8/1至8/12
以下实施例为以与实施例8中类似的方式制备：
实施例9
步骤1：5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸(9a)
向化合物6c(72mg，0.23mmol)于EtOH(2mL)中的溶液中添加4N NaOH(1mL)。在室温下将混合物搅拌过夜，蒸发并用4N HCl调整残余物pH＜2，用EA(3×)萃取并用盐水洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥。在过滤后，蒸发滤液，得到呈白色固体形式的化合物9a(60mg，87％)。
步骤2：5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-羰基氯(9b)
在0℃下将草酰氯(48mg，0.38mmol)添加至化合物9a(57mg，0.19mmol)于DCM(5mL)中的混合物中。在室温下搅拌80分钟后，将混合物蒸发，得到呈黄色油状物形式的化合物9b(55mg，91％)。
步骤3：5-溴-4-(环己基甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(9c)
向化合物9b(50mg，0.16mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中添加TEA(33mg，0.32mmol)及四氢-2H-吡喃-4-胺(20mg，0.19mmol)。将混合物搅拌过夜，用水淬灭并用EA萃取。分离出有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色固体形式的化合物9c(51mg，85％)。
步骤4.5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(环己基甲基)-N- (四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(9)
在90℃及N2下将化合物9c(46mg，0.12mmol)、Na2CO3(32mg，0.32mmol)、N-(叔丁基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(59mg，0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)于DMF/H2O(10∶1，10mL)中的悬浮液加热过夜，冷却，浓缩并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物9(41mg，59％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.78(d，1H，J＝8.4Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)，8.20(dd，1H，J＝8.4，J＝1.6Hz)，7.95-7.98(m，2H)，3.99-4.04(m，1H)，3.87-3.90(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，2.68(d，2H，J＝6.8Hz)，1.71-1.80(m，5H)，1.52-1.55(m，5H)，1.19(s，9H)，1.03-1.16(m，3H)，0.76-0.84(m，2H)。MS 488.2(M+1)+。
实施例9/1至9/11
以下实施例为以与实施例9中类似的方式制备：
实施例10
N-(4-胺基-3，3-二甲基-4-侧氧基丁基)-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-3-(三氟 甲基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰胺(10)
向化合物9/1(90mg，0.15mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(86mg，0.23mmol)及DIPEA(48mg，0.38mmol)。将混合物搅拌60分钟，然后添加NH4Cl(10mg，0.18mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水淬灭并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物10(17mg，19％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.36(d，1H，J＝8.0Hz)，7.88(s，1H)，7.71(dd，2H，J＝8.0，J＝1.6Hz)，7.46(t，1H，J＝5.6Hz)，6.10(br s，1H)，5.28(br s，1H)，4.72(s，1H)，3.49-3.55(m，2H)，2.63(d，2H，J＝6.8Hz)，1.93-2.00(m，2H)，1.79-1.82(m，1H)，1.62-1.65(m，5H)，1.29(m，15H)，1.10-1.25(m，3H)，0.88-0.93(m，2H)。MS 617.3(M+1)+。
实施例10/1至10/4
以下实施例为以与实施例10中所述类似的方式自相应酸经由酰胺偶合制备：
实施例11
步骤1：2-溴乙酸环己基酯(11a)
若用存于MeOH中的Br2处理乙酸环己基酯，则可获得化合物11a。
步骤2：4-(环己氧基)噻唑-2-甲酸乙基酯(11b)
若以与实施例6步骤2中所述类似的方式用存于乙醇中的2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯处理化合物11a，则可获得化合物11b。
步骤3：5-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯基)-4-(环己氧基)-N-(四氢- 2H-吡喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(11)
若以与实施例6步骤3至6中所述类似的方式处理化合物11b，则可获得化合物11。
实施例12
步骤1：4-(环己基甲基)噻唑-2-胺(12a)
将1-溴-3-环己基丙-2-酮(2.8g，12.8mmol)及硫脲(1.07g，14.1mmol)于EtOH(20mL)中的溶液回流4小时，浓缩并分配于DCM与饱和NaHCO3之间。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物12a(1.1g，44％)。
步骤2：5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-胺(12b)
向化合物12a(1.0g，5.1mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加NBS(1.1g，6.1mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，用饱和NaHCO3稀释并用EA萃取。用水及盐水连续地洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的粗制化合物12b(1.14g，81％)。
步骤3：2，5-二溴-4-(环己基甲基)噻唑(12c)
在0℃下向化合物12b(1.14g，4.1mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加CuBr2(1.37g，6.1mmol)及亚硝酸异戊酯(900mg，7.65mmol)并在此温度下将溶液搅拌1小时，浓缩并用水稀释。用EA萃取水相并用水及盐水连续地洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈红褐色油状物形式的化合物12c(800mg，57％)。
步骤4：5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-磺酰胺(12d)
在60℃下将化合物12c(3.1g，9.14mmol)、BnSH(1.7g，13.7mmol)及K2CO3(2.52g，18.3mmol)于DMF(30mL)中的溶液搅拌2小时，冷却至室温，用水稀释并用EA(3×)萃取。将合并的有机层用水(3×)及盐水连续地洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。向此残余物中添加CCl4(15mL)及水(1.5mL)并将溶液搅拌1分钟。藉助系统鼓吹Cl230分钟。分离出有机层，用洗涤水，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将此残余物溶解于THF(10mL)中，然后添加20％NH4OH水溶液(5mL)。在室温下将溶液搅拌过夜，浓缩并用EA萃取。分离出有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝2/1)来纯化，得到呈褐色固体形式的化合物12d(1.3g，42％)。
步骤5：(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)磺酰基胺甲酸苄基酯(12e)
在0℃及氮气下向化合物12d(550mg，2.0mmol)及NEt3(404mg，7.0mmol)及DIPEA(3.09g，4.0mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Cbz-Cl(525mg，3.0mmol)并在室温下将溶液搅拌3小时，倾倒至水中并用EA萃取两次。用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物12e(230mg，28％)。
步骤6.(5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-9-基)磺 酰基胺甲酸苄基酯(12)
在90℃及氮气下将化合物12e(400mg，0.98mmol)、化合物P2(458mg，1.46mmol)、K2CO3(552mg，4.0mmol)及Pd(PPh3)Cl2(40mg)于EtOH(3mL)、甲苯(6mL)及水(3mL)的混合物中的溶液搅拌过夜，浓缩，倾倒至水中并用EA萃取。用水及盐水连续地洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝1/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物12(200mg，35％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.78-0.80(m，2H)，0.84-0.90(m，4H)，1.11-1.15(m，3H)，1.24-1.27(m，1H)，1.31(s，9H)，1.47(s，3H)，1.58-1.61(m，5H)，1.66-1.73(m，1H)，2.59(d，J＝6.8Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.06(s，1H)，7.23(s，1H)，7.28-7.33(m，6H)。MS 581.3(M+1)+。
步骤6：5-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-磺酰胺 (13)
在室温及H2气氛下将化合物12(130mg，0.22mmol)及10％Pd/C(湿度50％，15mg)于MeOH(5mL)中的溶液搅拌过夜，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物13(25mg，25％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.33(t，1H，J＝1.7Hz)，7.21(t，1H，J＝1.7Hz)，7.09(t，1H，J＝1.7Hz)，5.56(s，2H)，2.66(d，2H，J＝6.9Hz)，1.76-1.81(m，1H)，1.63-1.68(m，5H)，1.43(s，3H)，1.34(s，9H)，1.13-1.22(m，3H)，0.76-0.96(m，6H)。MS 447.1(M+1)+。
实施例13/1至13/3
以下实施例为以与实施例12中类似的方式制备：
实施例14
步骤1：苄基(萘-1-基)硫烷(14a)
向萘-1-硫醇(40g，0.25mol)及K2CO3(138g，1.00mol)于DMF(150mL)中的悬浮液中添加BnBr(85.5g，0.50mol)并在45℃下将悬浮液搅拌过夜，冷却至室温，过滤并用EA洗涤滤液。浓缩合并的有机相并通过CC(PE)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物14a(59g，94％)。
步骤2：苄基(4-溴萘-1-基)硫烷(14b)
在-78℃下向化合物14a(59g，236mmol)于CCl4(500mL)中的溶液中添加NBS(160g，1.00mol)并在此温度下将溶液搅拌1小时，用水淬灭并在室温下搅拌1小时。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE)来纯化，得到呈浅红色固体形式的粗制化合物14b(18g，23％)。
步骤3：5-(4-(苄硫基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(14c)
在110℃下将化合物14b(2.34g，7.10mmol)、4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(1.80g，7.10mmol)、KOAc(1.39g，14.2mmol)、PPh3(2.05g，7.80mmol)及Pd(OAc)2(160mg，0.71mmol)于DMF溶液(30mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，用EA及水稀释。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物14c(1.40g，39％)。
步骤4：5-(4-(氯磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(14d)
向化合物14c(1.40g，2.79mmol)于AcOH(15mL)中的冰冷溶液中添加Cl2于AcOH中的溶液(约1M，10mL，10mmol)并使溶液升温至室温并搅拌过夜，用水淬灭并用Et2O萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物14d(550mg，41％)。
步骤5：5-(4-(N-(1-氰基环丙基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲 酸乙基酯(14e)
在0℃下向化合物14d(150mg，0.314mmol)及DIEA(129mg，1.00mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加1-胺基环丙烷甲腈(33mg，0.40mmol)并在此温度下将溶液搅拌过夜，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝6/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物14e(101mg，61％)。
步骤6：N-(1-氰基环丙基)-4-(4-(环己基甲基)-2-(7，7-二氧桥基-7-噻-2-氮杂 螺[3.5]壬烷-2-羰基)噻唑-5-基)萘-1-磺酰胺(14)
对化合物14e实施皂化，然后与适当胺7-噻-2-氮杂-螺[3.5]壬烷7，7-二氧化物偶合，得到呈白色固体形式的化合物14(27％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.68-0.74(m，2H)，0.98-1.21(m，3H)，1.25(s，2H)，1.38(s，2H)，1.48-1.56(m，6H)，2.34-2.36(m，2H)，2.46(s，4H)，3.08(br s，4H)，4.06(s，2H)，4.55(s，2H)，5.65(s，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，2H)，7.76(t，J＝8.4Hz，2H)，8.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.68(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 653.2(M+1)+。
实施例14/1至14/7
以下实施例为以与实施例14中类似的方式制备：
实施例15及实施例16
向化合物6/14(250mg，0.45mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加m-CPBA(102mg，0.50mmol)并在室温下将溶液搅拌30分钟，用Na2SO3水溶液淬灭并用EA(3×)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物15(35mg，14％)及呈白色固体形式的化合物16(33mg，12％)。对于化合物15：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.64-0.68(m，2H)，0.92-1.18(m，2H)，1.25(s，9H)，1.48-1.53(m，7H)，2.36(br s，2H)，3.40(td，J＝3.0Hz，9.6Hz，2H)，4.23(td，J＝3.0Hz，7.8Hz，2H)，4.64(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.65-7.74(m，3H)，8.35(d，J＝7.5Hz，1H)，8.69(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 574.2[M+1]+。对于化合物16：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.62-0.66(m，2H)，0.88-1.14(m，2H)，1.22(s，9H)，1.46-1.52(m，7H)，2.34(br s，2H)，4.22-4.28(m，2H)，4.61-4.70(m，4H)，4.91-4.93(m，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，8.36(d，J＝7.5Hz，1H)，8.69(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 590.2[M+1]+。
实施例15/1至15/9
以下实施例为以与实施例15中类似的方式制备：
实施例17
4-(环己基甲基)-5-(2，3-二氯-4-胺磺酰基苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑- 2-甲酰胺(17)
在55℃下将化合物6/29(260mg，0.45mmol)于TFA(2mL)中的溶液搅拌2小时，浓缩，用EA稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物17(90mg，39％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.71-0.83(m，2H)，1.04-1.30(m，3H)，1.33(s，6H)，1.55-1.80(m，8H)，2.00(s，1H)，2.41(d，J＝6.9Hz，2H)，3.49(d，J＝6.9Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝6.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)。MS 520.1(M+1)+。
实施例17/1至17/2
以下实施例为以与实施例17中类似的方式制备：
实施例18
4-(环己基甲基)-5-(2，3-二氯-4-(N-乙基胺磺酰基)苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙 基)噻唑-2-甲酰胺(18)
在室温下将化合物17(40mg，0.07mmol)及CH3CHO水溶液(0.5mL)于MeOH(5mL)中的溶液搅拌10分钟。然后添加NaBH3CN(50mg，0.7mmol)并在室温下将溶液搅拌3d，用DCM稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物18(26mg，62％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.74-0.84(m，2H)，1.06-1.20(m，5H)，1.26(s，6H)，1.56-1.60(m，4H)，1.77(br s，1H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，3.00(q，J＝6.9Hz，2H)，3.31(s，1H)，3.42(s，2H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)。MS 548.2(M+1)+。
实施例19
步骤1：2-环己基-2-甲氧基乙酸(19a)
在0℃及N2下向NaH(21.4g，357mmol)于无水THF(360mL)中的溶液中添加环己烷甲醛(20g，179mmol)及CHCl3(42.6g，536mmol)并在此温度下将溶液搅拌3h。然后添加NaOH(50g，1.25mol)于MeOH(214mL)中的溶液并在65℃下将溶液搅拌3小时，用水淬灭并用Et2O萃取。用浓HCl调整水层pH至1并用Et2O萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油状物形式的粗制化合物19a(12.9g，42％)。
步骤2：2-环己基-N，2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(19b)
用冰浴冷却粗制化合物19a(12.9g，75.0mmol)于无水DMF(300mL)中的溶液并添加HATU(28.5g，75.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加DIEA(29.0g，225mmol)及N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(8.80g，90mmol)并在室温下将混合物搅拌2小时，用水淬灭并用EA萃取两次。用水(3×)及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CCl(PE/EA＝9/1)来纯化，得到呈浅黄色液体形式的化合物19b(8.4g，52％)。
步骤3：1-环己基-1-甲氧基丙-2-酮(19c)
在冰冷却下向化合物19b(8.40g，39.1mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M存于Et2O中，30mL，90mol)并在室温下将溶液搅拌3小时，用饱和NH4Cl水溶液小心地淬灭。分离出有机相并浓缩，用EA稀释，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝40/1)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物19c(6.1g，92％)。
步骤4：3-溴-1-环己基-1-甲氧基丙-2-酮(19d)
向化合物19c(6.1g，35.9mmol)于MeOH(60mL)中的经冰冷却的溶液中一次性添加Br2(5.74g，35.9mmol)并保持反应温度低于15℃直至溶液由红色变成无色。添加H2O并用Et2O(3×)萃取溶液。用10％K2CO3水溶液(3×)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色液体形式的化合物19d(8.5g，95％)。
步骤5：4-(环己基(甲氧基)甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(19e)
在80℃下将化合物19d(8.5g，34.1mmol)及硫代草酰胺酸乙酯(5.05g，38.0mmol)于EtOH(100mL)中的溶液加热6小时，然后冷却至0℃。用水及EA稀释所得溶液，然后使用NH4OH中和至pH＝7。用EA(3×)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝40/1)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物19e(5.4g，56％)。
步骤6：5-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯基)-4-(环己基(甲氧基)甲 基)噻唑-2-甲酸乙基酯(19f)
将化合物19e(2.2g，7.78mmol)、4-溴-N，2-二-叔丁基苯磺酰胺(3.24g，9.32mmol)、Pd(OAc)2(200mg)及PPh3(2.24g，8.54mmol)于DMF(80mL)中的溶液用N2鼓吹5分钟，然后在170℃下搅拌3小时，然后在130℃下搅拌过夜，冷却，用水稀释并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，然后通过制备型HPLC来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物19f(280mg，6.5％)。
步骤7：5-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯基)-4-(环己基(甲氧基)甲 基)噻唑-2-甲酸钾(19g)
在室温下将化合物19f(280mg，0.51mmol)及KOH(84mg，1.50mmol)于MeOH(5mL)中的溶液搅拌1小时并浓缩，得到呈白色固体形式的粗制化合物19g(350mg)。
步骤8：反式-3-(5-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯基)-4-(环己基(甲 氧基)甲基)噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸甲基酯(19h)
在室温下将化合物19g(250mg，0.364mmol)、反式3-胺基环丁烷甲酸甲基酯盐酸盐(93mg，0.56mmol)、DIEA(867mg，6.72mmol)及HATU(213mg，0.56mmol)于DMF(5mL)中的溶液搅拌过夜，用水稀释并用EA(3×)萃取。用水(3×)及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝6/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物19h(91mg，39％)。
步骤9：反式-3-(5-(3-(叔丁基)-4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)苯基)-4-(环己基(甲 氧基)甲基)噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸(19)
向化合物19h(91mg，0.14mmol)于THF/MeOH/水(2mL/2mL/1mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(11mg，0.26mmol)并在室温下将溶液搅拌2小时，用水稀释并用EA萃取。用1N HCl将水层调整至pH＝2，然后用DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物19(45mg，52％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.75-1.02(m，2H)，1.10-1.31(m，4H)，1.34(s，9H)，1.60-1.68(m，11H)，1.73-1.78(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，2.18(d，J＝12.8Hz，1H)，2.47-2.55(m，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.15(s，3H)，3.17-3.22(m，1H)，3.94(d，J＝9.2Hz，1H)，4.60(s，1H)，4.78-4.84(m，1H)，7.35(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 620.2[M+1]+。
实施例19/1至19/14
以下实施例为以与实施例19中类似的方式制备：
实施例20
反式-3-(4-(环己基甲基)-5-(4-(N-(4-氟-2-甲基丁-2-基)胺磺酰基)萘-1-基) 噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸(20)
在0℃下向化合物14/7(200mg，0.33mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加DAST(161mg，1.00mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，用水洗涤并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过CC(DCM/MeOH＝10/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物20(170mg，84％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.58-0.69(m，2H)，0.95-1.13(m，3H)，1.23-1.25(m，6H)，1.48-1.72(m，6H)，1.91-2.04(m，2H)，2.34(br s，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，3.19-3.25(m，1H)，4.45-6.64(m，2H)，4.82-4.90(m，1H)，5.07(d，J＝3.0Hz，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.70-7.74(m，2H)，8.33(d，J＝7.8Hz，1H)，8.66(d，J＝9.3Hz，1H)。MS 616.3(M+1)+。
实施例21
5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-2，3-二氯苯基)-4-(环丁基甲基)-N-(2-羟基-2-甲 基丙基)噻唑-2-甲酰胺(21)
在100℃及氩气下将4-(环丁基甲基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻唑-2-甲酰胺(27mg，0.1mmol，使用与上文所述类似的程序制备)、4-溴-N-(叔丁基)-2，3-二氯苯磺酰胺(36mg，0.1mmol)、K2CO3(21mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2(1mg，2μmol)、PCy3·HBF4(2mg，4μmol)及PivOH(4mg，0.03mmol)于DMA溶液(2mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，分配于EA与水之间，并将各层分离。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物21(33mg，64％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.0Hz)，5.06(s，1H)，3.50(d，2H，J＝6.4Hz)，2.63(s，3H)，1.98-1.94(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.31(s，6H)，1.30(s，9H)。MS 548.2(M+1)+。
实施例21/1至21/25
以下实施例为根据实施例21制备。
实施例22
步骤1：4-(环己基甲基)-5-(2，6-二-叔丁基吡啶-4-基)-2-(((反式)-3-(甲氧基 羰基)-环丁基)胺甲酰基)噻唑3-氧化物(22a)
向(反式)-3-(4-(环己基甲基)-5-(2，6-二-叔丁基吡啶-4-基)噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸甲基酯(60mg，0.11mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加m-CPBA(35mg，0.17mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，用饱和NaHCO3及饱和NaS2O3水溶液连续地洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物22a(38mg，62％)。
步骤2：2-(((反式)-3-羧基环丁基)胺甲酰基)-4-(环己基甲基)-5-(2，6-二-叔丁 基-吡啶-4-基)噻唑3-氧化物(22)
在室温下将化合物22a(36mg，0.066mmol)及LiOH·H2O(6mg，0.1mmol)于MeOH(2mL)与H2O(1mL)的混合物中的溶液搅拌过夜，用HCl水溶液稀释以将pH调节至约5并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/MeOH＝10/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物22(22mg，63％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.83-0.89(m，2H)，1.04-1.06(m，3H)，1.35(s，18H)，1.52-1.55(m，5H)，1.75-1.78(m，1H)，2.40-2.45(m，2H)，2.50-2.53(m，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.98-3.01(m，1H)，4.59-4.61(m，1H)，7.37(s，2H)，10.56(d，J＝7.6Hz，1H)，12.32(s，1H)。MS 528.3(M+1)+。
实施例22/1至22/2
以下实施例为以与实施例22类似的方式制备。
实施例23
步骤1：(反式)-3-(5-(3-乙酰基-5-(叔丁基)苯基)-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰 胺基)环丁烷甲酸甲基酯(23a)
将(反式)-3-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸甲基酯(415mg，1.00mmol)、1-(3-(叔丁基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(362mg，1.20mmol)及K2CO3(500mg，3.62mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物用N2吹扫10分钟。添加Pd(dppf)Cl2(50mg)并继续用N2脱气10分钟。在100℃及N2下将混合物搅拌14小时，冷却至室温，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物23a(465mg，91％)。
步骤2：(反式)-3-(5-(3-(叔丁基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(环己基-甲基)- 噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸甲基酯(23b)
在0℃及N2下向化合物23a(465mg，0.91mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M存于Et2O中，0.30mL，0.90mmol)并在室温下将溶液搅拌2.5小时，用饱和NH4Cl淬灭并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物23b(240mg，50％)。
步骤3：(反式)-3-(5-(3-(叔丁基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(环己基甲基)- 噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸(23)
向化合物23b(50mg，0.095mmol)于THF(4mL)与水(1mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(40mg，0.95mmol)，并在室温下将所得混合物搅拌过夜，用1N HCl将pH调整至pH＝5至6并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物23(20mg，41％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.89-0.96(m，2H)，1.12-1.32(m，3H)，1.37(s，9H)，1.51(s，6H)，1.56-1.66(m，5H)，1.82-1.88(m，1H)，2.51-2.71(m，6H)，3.05-3.11(m，1H)，4.71-4.74(m，1H)，7.32(s，1H)，7.36(s，1H)，7.64(s，1H)，8.78(d，J＝8.1Hz，1H)。MS 513.3(M+1)+。
实施例24
步骤1：(反式)-3-(5-(3-(叔丁基)-5-(2-氟丙-2-基)苯基)-4-(环己基甲基)-噻 唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸甲基酯(24a)
在0℃及N2下向化合物23b(180mg，0.34mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液中添加DAST(165mg，1.03mmol)并在此温度下将溶液搅拌15小时，用水淬灭并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型TLC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物24a(90mg，50％)。
步骤2：(反式)-3-(5-(3-(叔丁基)-5-(2-氟丙-2-基)苯基)-4-(环己基甲基)噻 唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸(24)
应用与针对23所述类似的程序，提供呈白色固体形式的化合物24(50mg，52％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：0.89-0.96(m，2H)，1.12-1.32(m，3H)，1.37(s，9H)，1.58-1.70(m，8H)，1.72(s，3H)，1.81-1.88(m，1H)，2.47-2.70(m，6H)，3.04-3.12(m，1H)，4.70-4.75(m，1H)，7.27(t，J＝1.5Hz，1H)，7.38(t，J＝1.5Hz，1H)，7.51(t，J＝1.5Hz，1H)，8.78(d，J＝8.1Hz，1H)。MS 515.3(M+1)+。
实施例25
步骤1：2，4-二溴噻唑-5-甲醛(25a)
在-78℃及N2下向LDA溶液(1M存于THF中，183mL，183mmol)中添加2，4-二溴噻唑(37g，154mmol)于无水THF(500mL)中的溶液并在此条件下将溶液搅拌40分钟。然后在此温度下缓慢地添加DMF(13g，178mmol)并将溶液再搅拌1小时，升温至室温，用饱和NH4Cl淬灭并用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物25a(14.5g，35％)。
步骤2：环己基(2，4-二溴噻唑-5-基)甲醇(25b)
在-78℃下向化合物25a(11.2g，41.7mmol)于无水THF(150mL)中的溶液中添加环己基氯化镁溶液(1M存于THF中，45mL，45.0mol)并在此温度下将溶液搅拌1小时，升温至室温，用水淬灭并用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物25b(5.4g，37％)。
步骤3：2，4-二溴-5-(环己基甲基)噻唑(25c)
向化合物25b(5.4g，15.3mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加Et3SiH(17.7g，153mmol)及TFA(684mg，30.6mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜并用水淬灭。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物25c(2.91g，56％)。
步骤4：4-溴-5-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(25d)
在-78℃及N2下向化合物25c(6.50g，19.1mmol)于无水THF(60mL)中的溶液中添加n-BuLi溶液(2.5M存于THF中，8.0mL，20.0mmol)并在此温度下将溶液搅拌1小时。然后添加氯甲酸乙酯(2.36g，25.0mmol)并在-78℃下将溶液再搅拌1小时，用水淬灭并用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝30/1)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物25d(2.54g，40％)。
步骤5：4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸乙 基酯(25e)
在100℃下将化合物25d(500mg，1.50mmol)、K2CO3(690mg，5.00mmol)、2-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(471mg，1.50mmol)及Pd(dppf)Cl2(150mg)于DMF(10mL)中的悬浮液搅拌过夜，冷却至室温，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物25e(299mg，45％)。
步骤6：4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)噻唑-2-甲酸钾 (25f)
向化合物25e(299mg，0.68mmol)于MeOH(3.0mL)中的溶液中添加KOH(50.4mg，0.90mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜并浓缩，得到呈黄色固体形式的粗制化合物25f(305mg)。
步骤7：反式-3-(4-(3-(叔丁基)-5-(1-甲基环丙基)苯基)-5-(环己基甲基)噻唑- 2-甲酰胺基)环丁烷甲酸(25)
在室温下将化合物25f(305mg，0.68mmol)、反式-3-胺基-环丁烷甲酸盐酸盐(106mg，0.70mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)及DIEA(257mg，2.00mmol)于DMF(5mL)中的溶液搅拌30分钟，用水稀释并通过EA(3×)萃取。通过水(3×)及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，然后通过制备型TLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物25(37mg，11％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.75-0.78(m，2H)，0.85-0.87(m，2H)，0.97-1.16(m，2H)，1.20-1.30(m，4H)，1.34(s，9H)，1.43(s，3H)，1.71-1.87(m，6H)，2.55-2.57(m，2H)，2.85-2.90(m，4H)，4.48-4.49(m，1H)，5.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.33(s，1H)，7.41(s，1H)。MS 509.3(M+1)+。
实施例25/1至25/2
以下实施例为以与实施例25类似的方式制备。
其他实施例
以下化合物可通过使用如上文所述程序以相同方式制备：
实施例100
步骤1：((2-环己基-1-异氰基乙基)磺酰基)苯(100a)
向1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(8.0g，80mmol)于无水DMF(180mL)中的溶液中添加K2CO3(11.4g，160mmol)、溴环己基甲烷(11.5g，160mmol)及四丁基碘化铵(1.6g，8.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20小时，然后加热至5℃，保持4小时，倾倒至冰水中并用DCM(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物100a(2.2g，10％)。
步骤2：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑(100b)
向化合物100a(1.0g，3.4mmol)于无水MeOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.0g，6.8mmol)及3，5-二-叔丁基苯甲醛(0.8g，3.4mmol)。将混合物加热至回流，保持2小时，冷却至室温并用水稀释。用EA(3×)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物100b(0.65g，54％)。
步骤3：2-溴-4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑(100c)
向化合物100b(0.65g，1.9mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液中添加NBS(0.5g，3.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至完成，用水稀释并用DCM(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物100c(0.5g，63％)。
步骤4：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑-2-甲酸甲基酯(100d)
向化合物100c(0.5g，1.2mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(50mg)及Et3N(0.6g，6mmol)。在60℃及CO气氛(1.5MPa)下将反应搅拌过夜，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物100d(0.3g，65％)。
步骤5：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑-2-甲酸(100e)
向化合物100d(300mg，0.7mmol)于THF(10mL)及H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(110mg，2.6mmol)，然后在室温下将混合物搅拌过夜，浓缩，用H2O稀释，用1N HCl调整至pH 5并用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物100e(270mg，97％)。
步骤6：4-(环己基甲基)-5-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑-2-甲酰胺(100)
在0℃下向化合物100e(270mg，0.7mmol)及1滴DMF于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(0.15mL，1.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌0.5小时并浓缩。将粗制羰基氯于无水THF(5mL)中的溶液添加至NH3/THF溶液(20mL)中并在室温下将混合物搅拌1小时，用NaHCO3水溶液(30mL)淬灭并用EA(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物100(75mg，22％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.03-1.09(2H，m)，1.21-1.27(3H，m)，1.36(18H，s)，1.65-1.82(6H，m)，2.65(2H，d，J＝6.4Hz)，5.55(1H，br s)，6.92(1H，br s)，7.45(1H，s)，7.51(2H，s)。MS397.3(M+H+)。
实施例100/1至100/20
以下实施例为以与上文所述类似的方式制备：
实施例101
步骤1：4-甲基苯亚磺酸(101a)
向4-甲基苯亚磺酸钠(1.0g，5.0mmol)于TBME(30mL)中的混合物中添加浓HCl(2mL)并在室温下将混合物搅拌0.5小时。然后添加水(40mL)。将各层分离并经Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到呈白色固体形式的化合物101a(0.8g，93％)。
步骤2：N-((3，5-二-叔丁基苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺(101b)
向3，5-二-叔丁基苯甲醛(873mg，4mmol)于甲苯(6mL)及MeCN(6mL)中的溶液中添加甲酰胺(540mg，12mmol)及TMSCl(0.52mL，4.0mmol)并在50℃下将混合物搅拌过夜。然后添加化合物101a(630mg，4.0mmol)。在50℃下将所得混合物搅拌过夜，然后用水(20mL)淬灭并用EA(20mL)萃取。浓缩有机层并用TBME(4mL)洗涤所得固体，得到呈白色固体形式的化合物101b(650mg，40％)。
步骤3：1，3-二-叔丁基-5-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(101c)
向化合物101b(0.20g，0.49mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加POCl3(151mg，1.0mmol)并在室温下将混合物搅拌10分钟。然后将混合物冷却至4℃，经3分钟添加2，5-二甲吡啶(321mg，3.0mmol)，升温至室温，搅拌4小时，倾倒至冰与NaHCO3水溶液(20mL)的混合物中并用TBME(20mL)萃取。浓缩有机层，得到呈油状物形式的化合物101c(50mg，26％)。
步骤4：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑(101d)
在室温下将化合物101c(0.20g，0.50mmol)、2-环己基乙醛(64mg，0.50mmol)及K2CO3(138mg，1.0mmol)于DMF(3mL)中的溶液搅拌过夜，倾倒至水中并用EA(20mL×2)萃取。浓缩合并的有机层并通过CC(PE/EA＝100/1)来纯化，得到呈油状物形式的化合物101d(80mg，45％)。
步骤5：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑-2-甲酸乙基酯(101e)
在-78℃下向化合物101d(0.20g，0.56mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LHMDS溶液(1M存于THF中，0.6mL，0.6mmol)并在-78℃下将溶液搅拌1小时。然后添加氯甲酸乙酯(108mg，1.0mmol)于无水THF(1mL)中的溶液。将混合物升温至室温，搅拌2小时，用NH4Cl水溶液淬灭并用EA(20mL×2)萃取。浓缩合并的有机层并通过CC(PE/EA＝100/1)来纯化，得到呈油状物形式的化合物101e(60mg，25％)。
步骤6：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)噁唑-2-甲酰胺(101)
在90℃下将存于密封管中的化合物101e(300mg，0.70mmol)与THF/NH3(2M，5mL，10mmol)的混合物加热12小时，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物101(70mg，25％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.06-1.30(5H，m)，1.39(18H，s)，1.59-1.87(5H，m)，1.88-1.90(1H，m)，2.80-2.83(2H，d，J＝9.9Hz)，5.57(1H，s)，7.01(1H，s)，7.42(1H，t，J＝1.8Hz)，7.48(2H，d，J＝1.8Hz)。MS 397.3(M+1)。
实施例102
5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)-N-(4-((甲基磺酰基)胺 甲酰基)二环[2.2.2]辛-1-基)噁唑-2-甲酰胺(102)
在30℃下将化合物100/14(94mg，0.15mmol)、EDCI(105mg，0.53mmol)、DMAP(110mg，0.85mmol)及MeSO2NH2(45mg，0.44mmol)于DCM(5mL)中的溶液搅拌过夜，用EA稀释，用H2O及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物102(31mg，30％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.73-0.81(m，2H)，1.05-1.10(m，3H)，1.18(s，9H)，1.57(br s，2H)，1.77(br s，4H)，1.94-1.99(m，6H)，2.12-2.17(m，6H)，2.39(d，J＝6.9Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.68(m，1H)，6.86(s，1H)，7.58-7.74(m，3H)，7.85-7.93(m，2H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，8.66(d，J＝9.9Hz，1H)。MS 699[M+1]+。
实施例102/1
以下实施例为以与上文实施例102中所述类似的方式制备：
实施例103
步骤1：2-环己基乙醛(103a)
向2-环己基乙醇(25.6g，200mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加PCC(64.6g，300mmol)，并在室温下将溶液搅拌3小时，用Et2O稀释，在室温下搅拌1小时并藉助硅藻土/硅胶(1/1)垫过滤。小心地浓缩滤液，得到呈浅黄色油状物形式的粗制化合物103a(25.2g)。
步骤2：3-环己基-2-羟基丙腈(103b)
在0℃下向化合物103a(25.2g，200mmol)于DCM(180mL)中的经搅拌溶液中添加异丙醇钛(11.8mL，40.0mmol)并升温至室温。添加氰化三甲基硅烷(39.7g，400mmol)并在室温下将溶液搅拌4小时，在0℃下用1N HCl及THF淬灭并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机部分，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物103b(经两个步骤，24.1g，72％)。
步骤3：1-胺基-3-环己基丙-2-醇(103c)
在搅拌下向化合物103b(24.1g，144mmol)于无水THF(250mL)中的溶液中添加LiAlH4(8.2g，216mmol)并在室温下将悬浮液搅拌3小时。在冷却至0℃至5℃后，通过添加H2O(8mL)、15％NaOH水溶液(8mL)及H2O(24mL)来中和过量LiAlH4。搅拌悬浮液直至中和所有LiAlH4并形成白色沉淀物，过滤并用Et2O洗涤沉淀物。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到呈无色油状物形式的化合物103c(21.6g，95％)。
步骤4：2-((3-环己基-2-羟基丙基)胺基)-2-侧氧基乙酸乙基酯(103d)
在0℃下向化合物103c(21.6g，137mmol)于无水DCM(200mL)中的溶液中添加氯(侧氧基)乙酸乙酯(18.8g，137mmol)，随后添加TEA(20.8g，206.1mmol)并将混合物缓慢地升温至室温。在搅拌过夜后，浓缩混合物，用NaHCO3水溶液稀释并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝1/1)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物103d(12.4g，35％)。
步骤5：2-((3-环己基-2-侧氧基丙基)胺基)-2-侧氧基乙酸乙基酯(103e)
在0℃下向化合物103d(12.4g，48.2mmol)于无水DCM(150mL)中的经搅拌溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(20.4g，48.2mmol)并在室温下将溶液搅拌3小时，在0℃下用水稀释并用DCM萃取两次。用水(两次)及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝1/1)来纯化，得到呈无色固体形式的化合物103e(10.1g，82％)。
步骤6：5-(环己基甲基)噁唑-2-甲酸乙基酯(103f)
在回流下将化合物103e(10.1g，39.6mmol)及POCl3(6.1g，39.6mmol)于无水甲苯(100mL)中的溶液中加热过夜，冷却至室温，浓缩，然后分配于DCM与5％Na2CO3水溶液之间。将各层分离并用DCM萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈黄色油状物形式的化合物103f(8.7g，92％)。
步骤7：4-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-5-(环己基甲基)噁唑-2-甲酸乙基 酯(103g)
在125℃下将化合物103f(500mg，2.10mmol)、4-溴-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(791mg，2.30mmol)、PPh3(603mg，2.3mmol)及Pd(OAc)2(95mg，0.40mmol)于DMF(8mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，分配于EA与水之间并将各层分离。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将此程序重复3次并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化合并的残余物，得到呈黄色固体形式的化合物103g(350mg，8％)。
步骤8.4-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-5-(环己基甲基)噁唑-2-甲酸钾 (103h)
向化合物103g(350mg，0.70mmol)于MeOH(10mL)与H2O(1mL)的混合物中的溶液中添加KOH(56mg，1.0mmol)并在室温下将混合物搅拌5小时并浓缩，得到呈灰白色固体形式的粗制化合物103h(365mg)。
步骤9：4-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-5-(环己基甲基)-N-(1，1-二氧桥 基四氢-2H-噻喃-4-基)噁唑-2-甲酰胺(103)
将化合物103h(150mg，0.30mmol)、HATU(136mg，0.36mmol)、DIEA(90mg，0.70mmol)及1，1-二侧氧基-六氢噻喃-4-基胺盐酸盐(56mg，0.36mmol)于DMF(3mL)中的溶液搅拌过夜并用H2O及EA稀释。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈无色固体形式的化合物103(31mg，18％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.70-0.74(m，2H)，0.97-1.02(m，12H)，1.46-1.50(m，6H)，2.08-2.17(m，4H)，2.60(d，J＝7.2Hz，2H)，3.04-3.08(m，2H)，3.26-3.37(m，2H)，4.17-4.21(m，1H)，7.64-7.73(m，3H)，7.86(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，8.76(d，J＝8.4Hz，1H)，9.06(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 602.2[M+1]+。
实施例103/1至103/3
以下实施例为以与上文实施例103中所述类似的方式制备：
实施例104
步骤1：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环丁基甲基)噁唑-2-甲酸乙基 酯(104a)
在-78℃下向N-(叔丁基)-4-(4-(环丁基甲基)噁唑-5-基)萘-1-磺酰胺(1.6g，4.0mmol，以与中间体100b类似的方式制备)于THF(20mL)中的溶液中添加正丁基锂(3.2mL，8.0mmol)，然后在此温度下搅拌30分钟。在-78℃下逐滴添加氯甲酸乙酯(6.5g，6.0mmol)。在-78℃下将溶液搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，在室温下搅拌1小时并用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过CC(DCM/MeOH＝60/1)来纯化，提供呈白色固体形式的化合物104a(600mg，31％)。
步骤2及步骤3：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环丁基甲基)-N-(1，1- 二氧桥基四氢-2H-噻喃-4-基)噁唑-2-甲酰胺(104)
实施例104为与针对实施例6所述自中间体6e类似的方式自中间体104a制备。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.10(s，9H)，1.40-1.45(m，2H)，1.56-1.68(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，2.20-2.25(m，4H)，2.56-2.63(m，3H)，2.74(s，2H)，3.01-3.06(m，2H)，4.20-4.21(m，1H)，7.60-7.71(m，3H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.76(d，J＝8.6Hz，1H)。MS 574.3(M+1)+。
实施例200
步骤1：4-(环己基甲基)噻唑-2-胺(200a)
将1-溴-3-环己基丙-2-酮(2.8g，12.8mmol)及硫脲(1.07g，14.1mmol)于EtOH(20mL)中的溶液回流4小时，浓缩并分配于DCM与饱和NaHCO3之间。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物200a(1.1g，44％)。
步骤2：5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-胺(200b)
在50℃下将化合物200a(7.6g，38.8mmol)及NBS(6.9g，38.8mmol)于MeCN(100mL)中的混合物搅拌10小时，用水(30mL)稀释并用EA(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，获得呈浅黄色固体形式的化合物200b(7.5g，71％)。
步骤3：N-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺(200c)
在室温下将化合物200b(548mg，2.0mmol)、DCC(412mg，2.0mmol)及3-羟基-3-甲基丁酸(236mg，2.0mmol)于DMF(20mL)中的混合物搅拌12小时，用水(30mL)稀释并用EA(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，获得呈浅黄色固体形式的化合物200c(220mg，29％)。
步骤4：N-(5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-(环己基甲基)噻 唑-2-基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺(200)
在100℃及N2下将化合物200c(75mg，0.2mmol)、Cs2CO3(130mg，0.4mmol)、N-(叔丁基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(81mg，0.2mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，20μmol)于甲苯/H2O(10∶1，10mL)中的悬浮液加热过夜，浓缩并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并通过制备型HPLC来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物200(30mg，25％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.10(br s，1H)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，7.86-7.94(m，3H)，2.57-2.60(m，4H)，1.59-1.75(m，6H)，1.07-1.23(m，18H)，0.85-0.91(m，2H)。MS 576.2(M+1)+。
实施例200/1
以下实施例为以与实施例200中类似的方式制备：
实施例201
步骤1：N-(5-溴-4-(环己基甲基)噻唑-2-基)甲磺酰胺(201a)
在-10℃下经2小时向化合物200b(548mg，2.0mmol)及TEA(404mg，4.0mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加MsCl(262mg，2.2mmol)，用水(30mL)稀释并用DCM(3×50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的化合物201a(640mg，91％)。
步骤2：N-(叔丁基)-4-(4-(环己基甲基)-2-(甲基磺酰胺基)噻唑-5-基)-2-(三氟 甲基)苯磺酰胺(201)
在100℃及N2下将化合物201a(90mg，0.25mmol)、Cs2CO3(162mg，0.5mmol)、N-(叔丁基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(101mg，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)于甲苯/H2O(10∶1，10mL)中的悬浮液加热过夜，冷却，浓缩并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并通过制备型HPLC来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物201(35mg，25％)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.73(brs，1H)，8.25(d，1H，J＝6.3Hz)，7.85-7.93(m，3H)，2.97(s，3H)，2.50-2.53(m，2H)，1.55-1.62(m，6H)，1.06-1.17(m，11H)，0.80-0.851(m，3H)。MS 554.1(M+1)+。
实施例202
4-苄基-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸乙基酯(202)
在70℃下将4-苄基-5-溴噻唑-2-甲酸乙基酯(1.50g，4.53mmol)、N-(叔丁基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-1-磺酰胺(2.11g，5.43mmol)、Na2CO3(1.90g，18.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(331mg，0.45mmol)于甲苯(30mL)、EtOH(15mL)及水(15mL)的混合物中的溶液加热15小时，冷却至室温。分配于EA与水之间并分离。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物202(1.24g，53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.56-0.66(m，2H)，0.93-1.14(m，3H)，1.22(s，9H)，1.45-1.49(m，5H)，1.52-1.58(m，3H)，1.74-1.79(m，1H)，2.39-2.43(m，2H)，4.53(q，J＝6.8Hz，2H)，4.71(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.69-8.72(m，1H)。MS 515.2[M+1]+。
实施例203
4-苄基-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸钾(203)
向化合物202(1.35g，2.63mmol)于MeOH(20mL)及H2O(5mL)的溶液中的溶液中添加KOH(147mg，2.63mmol)，然后在50℃下将溶液搅拌30分钟。浓缩所得溶液，用Et2O洗涤并在真空中干燥，得到呈黄色固体形式的化合物203(1.32g，96％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.57-0.65(m，2H)，0.94-1.07(m，3H)，1.13(s，9H)，1.48(d，J＝10.0Hz，5H)，1.63-1.67(m，1H)，2.38(br s，2H)，7.59-7.63(m，2H)，7.72(t，J＝7.2Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.81(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 443.2[M-K+1]+。
实施例204
4-苄基-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-N-(4-(乙硫基)苄基)噻唑-2-甲 酰胺(204)
在室温下将化合物203(200mg，0.38mmol)、HATU(72mg，0.38mmol)、DIEA(129mg，1.00mmol)及(4-(乙硫基)苯基)甲胺(72mg，0.41mmol)于DMF(2mL)中的溶液搅拌1小时，用H2O淬灭并用EA(3×)萃取。用水(3×)及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色粉末形式的化合物204(117mg，48％)。
实施例205
4-苄基-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)噻唑- 2-甲酰胺(205)
向化合物204(117mg，0.18mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(102mg，0.50mmol)并在室温下将溶液搅拌30分钟，用Na2SO3水溶液淬灭并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物205(67mg，56％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.60-0.69(m，2H)，0.83-1.11(m，3H)，1.20(s，9H)，1.23-1.32(m，5H)，1.48-1.56(m，3H)，1.65-1.68(m，1H)，2.34(br s，2H)，3.13(q，J＝7.6Hz，2H)，4.64(s，1H)，4.80(d，J＝6.4Hz，2H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.80(m，6H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.69(d，J＝8.0Hz，1H)。MS 668.2[M+1]+。
实施例206
步骤1：5-(溴甲基)-2，4-二氯嘧啶(206a)
将2，4-二氯-5-甲基嘧啶(20.0g，123mmol)溶解于ACN(100mL)及NBS(26.1g，147mmol)中并添加AIBN(1.01g，6.13mmol)。将混合物加热至90℃并在该温度下搅拌16小时。去除溶剂并通过CC(PE/EA＝99/1)来纯化，提供呈浅黄色浆状物形式的化合物206a(15g，50％)。
步骤2：2，4-二氯-5-(亚环己基甲基)嘧啶(206b)
将亚磷酸三异丙酯(7.28g，35.0mmol)添加至存于烧瓶中的化合物206a(5.0g，20.6mmol)中并将混合物加热至100℃，保持2小时，冷却至0℃并添加THF(25mL)，随后添加环己酮(2.42g，24.7mmol)。在5分钟后，添加NaH(822mg，20.6mmol)。在0℃下将混合物搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌15分钟。在反应完成后，用饱和NH4Cl溶液(25mL)及EA(50mL)稀释混合物。分离出有机层并用DCM(2×25mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发并通过CC(1.5％存于PE中的EA)来纯化，提供呈灰白色固体形式的化合物206b(1.8g，36％)。
步骤3：2-氯-5-(亚环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)嘧啶(206c)
在密封小瓶中将化合物206b(2.0g，8.26mmol)、2-(3，5-二-叔丁基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(3.13g，9.91mmol)、K2CO3(3.19g，23.1mmol)于1，4-二噁烷(20mL)中的混合物用Ar吹扫15分钟。添加Pd(PPh3)4(0.477g，413μmol)并在140℃下将混合物搅拌5小时，藉助硅藻土过滤并浓缩滤液。通过CC(5％存于PE中的EA)来纯化，提供呈灰白色固体形式的化合物206c(1.1g，34％)。
步骤4：5-(亚环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)嘧啶-2-甲腈(206d)
将NaCN(149mg，3.06mmol)添加至化合物206c(1.1g，2.78mmol)及DABCO(31mg，0.28mmol)于DMSO(20mL)中的混合物中。然后，将混合物加热至40℃并搅拌16小时，然后用水小心地稀释并用DCM(3×10mL)萃取。用冰冷水(3×10mL)洗涤合并的有机层。经Na2SO4干燥有机层，蒸发并通过CC(5％存于PE中的EA)来纯化，提供呈浅黄色固体形式的化合物206d(0.50g，45％)。
步骤5：5-(亚环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)嘧啶-2-甲酸(206e)
将化合物206d(0.8g，2.06mmol)溶解于EtOH(5mL)及水(5mL)中。然后添加NaOH(0.165g，4.13mmol)并在100℃下将混合物搅拌16小时，蒸发，用水稀释并用CHCl3(3×10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发并通过CC(EA/PE＝1/1)来纯化，提供呈浅黄色固体形式的化合物206e(0.3g，36％)。
步骤6：5-(亚环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)嘧啶-2-甲酰胺(206f)
将化合物206e(150mg，369μmol)及亚硫酰氯(133μL，1.85mmol)的混合物回流2小时。蒸发掉亚硫酰氯并在0℃下添加NH3(7N存于THF中，1mL)。在室温下将混合物搅拌3小时，蒸发并溶解于CHCl3(2mL)中并用水(2×2mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，蒸发并通过CC(30％存于PE中的EtOAc)来纯化，提供呈褐色浆状物形式的化合物206f(0.15g，定量)。
步骤7：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)嘧啶-2-甲酰胺(206)
将化合物206f(0.15g，370μmol)溶解于MeOH(5mL)中并添加2N NaOH(0.1mL)。然后添加Pd/C(20mg)并将混合物保持在氢气气氛(气囊压力)下，搅拌30分钟，藉助硅藻土过滤并用MeOH(2mL)洗涤。蒸发掉溶剂并将所获得粗制产物溶解于CHCl3(5mL)中并用水(5mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，蒸发并通过CC(PE/EA＝1/1)来纯化，提供呈白色固体形式的化合物206(70mg，50％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.83-1.51(m，11H)，1.37(s，18H)，2.61(d，2H)，5.69(br s，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.54-7.55(m，1H)，7.84(br s，1H)，8.74(s，1H)。MS408.6(M+1)+。
实施例207
步骤1：5-(亚环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶- 2-甲酰胺(207a)
将化合物206e(0.15g，369μmol)溶解于DCM(5mL)中并添加TEA(74mg，770μmol)，随后添加过量丙基膦酸酐及氧杂环丁烷-3-胺(32mg，443μmol)。在室温下将混合物搅拌16小时并用水稀释。分离出有机层，经Na2SO4干燥并蒸发，提供粗制化合物207a(0.15g，88％)。
步骤2：5-(环己基甲基)-4-(3，5-二-叔丁基苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-2- 甲酰胺(207)
将化合物207a(0.15g，325μmol)溶解于MeOH(5mL)中并添加2N NaOH(0.1mL)。然后添加Pd/C(20mg)并将混合物保持在氢气气氛(气囊压力)下。在完成后，藉助硅藻土过滤混合物并用MeOH(2mL)洗涤硅藻土。蒸发掉溶剂并将所获得粗制产物溶解于CHCl3(5mL)中。用水(5mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，蒸发并通过CC(PE/EA＝1/1)来纯化，提供呈无色固体形式的化合物207(65mg，50％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.80-1.60(m，11H)，1.35(s，18H)，2.58-2.60(d，2H)，4.64(t，2H)，5.01(t，2H)，5.34(m，1H)，7.31(m，2H)，7.57(m，1H)，8.57(m，1H)，8.73(s，1H)。MS 464.6(M+1)+。
实施例207/1
以下实施例为以与实施例207中所述类似的方式制备。
实施例208
步骤1：3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(208a)
将AIBN(71mg，440μmol)添加至3-溴-4-甲基苯甲酸甲基酯(2.0g，8.73mmol)及NBS(1.87g，10.5mmol)于ACN(10mL)中的溶液中。将混合物回流48小时，冷却至室温，蒸发并通过CC(5％存于PE中的EA)来纯化，提供化合物208a(1.07g，40％)。
步骤2：3-溴-4-(亚环己基甲基)苯甲酸(208b)
将化合物208a(0.50g，2.18mmol)及亚磷酸三乙酯(0.62g，3.71mmol)于THF(10mL)中的混合物回流3小时，冷却至0℃，然后添加NaH(52mg，2.18mmol)，随后添加THF。在室温下将混合物搅拌15分钟，随后在0℃下添加环己酮(0.26g，2.62mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时，用NH4Cl水溶液及EA稀释。分离出有机层并在0℃下用2N HCl酸化水层并用DCM(3×10mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层并蒸发，获得粗制产物208b。
步骤3：3’，5’-二-叔丁基-6-(亚环己基甲基)-[1，1’-联苯]-3-甲酸(208c)
将化合物208b(0.5g，1.69mmol)、2-(3，5-二-叔丁基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(0.64g，2.03mmol)、Na2CO3(0.50g，4.74mmol)于1，4-二噁烷及水中的混合物用Ar吹扫15分钟。然后添加Pd(PPh3)4(97mg，85mmol)并在90℃下将混合物搅拌14小时，藉助硅藻土过滤并浓缩滤液并通过CC(25％存于PE中的EA)来纯化，提供化合物208c(经两个步骤，342mg，50％)。
步骤4：3’，5’-二-叔丁基-6-(环己基甲基)-[1，1’-联苯]-3-甲酸(208d)
将Pd/C(10mg)添加至化合物208c(100mg，247mmol)于MeOH中的溶液中并在室温及60psi氢气压力下实施反应16小时。藉助硅藻土过滤混合物并蒸发掉滤液。将所获得粗制产物分配于水与10％MeOH/DCM之间。分离出有机层并经Na2SO4干燥并蒸发。用Et2O研磨所获得粗制产物并滤出固体并在真空下干燥，提供呈浅黄色固体形式的化合物208d(45mg，45％)。
步骤5：3’，5’-二-叔丁基-6-(环己基甲基)-[1，1’-联苯]-3-甲酰胺(208)
将CDI(79mg，0.49mmol)添加至化合物208d(100mg，0.25mmol)于THF(5mL)中的溶液中并在室温下将混合物搅拌16小时。然后，在0℃下添加NH3(5mL)于THF中的2M溶液并在室温下将混合物搅拌1小时，蒸发并将所获得粗制产物分配于EA与水之间。分离出有机层，经Na2SO4干燥并蒸发。用ACN研磨所获得粗制产物并在真空下干燥，提供化合物208(60mg，60％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.70-1.55(m，11H)，1.30(s，18H)，2.45(d，2H)，7.08(m，2H)，7.24(m，1H)，7.33(br s，1H)，7.40(m，1H)，7.72-7.77(m，2H)，7.96(br s，1H)。MS406.5(M+1)+。
实施例209
以下实施例为使用与实施例208中所述类似的程序制备。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.69-1.57(m，11H)，1.32(s，18H)，2.45(d，2H)，7.08(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.40(m，1H)，7.68(m，1H)，7.78(m，1H)，7.94(br s，1H)。MS406.5(M+1)+。
实施例210及实施例211
步骤1：5-苄基-4-苯基噻唑-2-胺(210a)
用NaBH4还原(2-胺基-4-苯基噻唑-5-基)(苯基)甲酮(以与WO2012/028100中所述类似的方式制备)并用Et3SiH及TFA处理所获得醇，提供化合物210a。
步骤2：N-(5-苄基-4-苯基噻唑-2-基)-2-(4-(乙硫基)苯基)乙酰胺(210)
以与WO2012/028100中所述类似的方式将化合物210a与2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸偶合，提供化合物210。
步骤3：N-(5-苄基-4-苯基噻唑-2-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(211)
用间-氯过氧苯甲酸氧化化合物210，提供呈无色固体形式的化合物211。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28(q，J＝7.8Hz，3H)，3.08(q，J＝7.8Hz，2H)，4.23(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.34(m，5H)，7.38-7.48(m，3H)，7.64(dd，J＝6.0，7.5Hz，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，11.84(br s，1H)。MS 477.1(M+1)+。
实施例300
步骤1：1-溴-3-苯基丙-2-酮(300a)
向1-苯基丙-2-酮(6.1g，45.5mmol)于AcOH(15mL)中的溶液中添加HBr于AcOH中的溶液(48％，10mL)及Br2(5.0mL，97.0mmol)于AcOH(30mL)中的溶液并在室温下将所得混合物搅拌6小时，用丙酮(100mL)稀释，再搅拌16小时，浓缩并用DCM萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈褐色油状物形式的化合物300a(3.6g，37％)。
步骤2：4-苄基噻唑-2-甲酸乙基酯(300b)
在80℃下将化合物300a(3.60g，16.9mmol)及硫代草酰胺酸乙酯(2.37g，18.0mmol)于乙醇(50mL)中的溶液加热6小时，冷却至0℃，用水及EA稀释，然后使用NH4OH中和至pH＝7并用EA(3×)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈黄色油状物形式的化合物300b(2.5g，60％)。
步骤3：4-苄基-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸乙基酯(300c)
将化合物300b(250mg，1.1mmol)、化合物P1/2(409mg，1.2mmol)、Pd(OAc)2(56mg)及PPh3(118mg，0.45mmol)于DMF(10mL)中的溶液用N2鼓吹5分钟，然后在110℃下搅拌过夜，冷却至室温，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，得到呈浅黄色固体形式的化合物300c(200mg，36％)。
步骤4：4-苄基-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)噻唑-2-甲酸钾(300d)
在室温下将化合物300c(200mg，0.39mmol)及KOH(28mg，0.5mmol)于MeOH(5mL)中的溶液搅拌4小时，浓缩并用Et2O洗涤，得到呈灰白色固体形式的粗制化合物300d(210mg)。
步骤5：4-苄基-5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-N-(1，1-二氧桥基四氢- 2H-噻喃-4-基)噻唑-2-甲酰胺(300)
在室温下将粗制化合物300d(200mg，0.39mmol)、1，1-二侧氧基-六氢-1-噻喃-4-基胺(148mg，0.80mmol)、DIEA(206mg，1.6mmol)及HATU(304mg，0.80mmol)于DMF(5mL)中的溶液搅拌过夜，用水稀释并用EA(3×)萃取。用水(3×)及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物300(经两个步骤，57mg，24％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.23(s，9H)，2.31-2.48(m，4H)，3.15-3.16(m，4H)，3.86(s，2H)，4.23-4.27(m，1H)，4.63(s，1H)，6.91-6.94(m，2H)，7.14-7.17(m，3H)，7.27-7.29(m，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，8.31(d，J＝7.5Hz，1H)，8.69(d，J＝13.2Hz，1H)。MS 612.2[M+1]+。
实施例300/1至300/18
以下实施例为以与实施例300中所述类似的方式制备。
实施例301
步骤1：2-(乙氧基羰基)噻唑-4-甲酸(301a)
在50℃下将2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(6.0g，45mmol)及3-溴-2-侧氧基-丙酸(7.5g，45mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液加热3小时，冷却至室温并浓缩，得到呈褐色固体形式的化合物301a(11g，粗制物)。
步骤2：4-(4-甲基六氢吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲酸乙基酯(301b)
将化合物301a(11.0g，55mmol)、HATU(20.8g，55mmol)、DIEA(28.2g，219mmol)及4-甲基-六氢吡啶(5.4g，55mmol)于DMF(110mL)中的溶液搅拌4小时，用H2O淬灭并用EA萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈褐色油状物形式的化合物301b(经两个步骤，4.2g，27％)。
步骤3：5-(2-氯-3-甲基-4-(N-(叔戊基)胺磺酰基)苯基)-4-(4-甲基六氢吡啶-1- 羰基)噻唑-2-甲酸乙基酯(301c)
在120℃下将化合物301b(200mg，0.71mmol)、4-溴-3-氯-2-甲基-N-(叔戊基)苯磺酰胺(301mg，0.85mmol)、KOAc(139mg，1.42mmol)、PPh3(205mg，0.78mmol)及Pd(OAc)2(16mg，0.071mmol)于DMF(8mL)中的溶液加热过夜，冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝4/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物301c(110mg，28％)。
步骤4：5-(2-氯-3-甲基-4-(N-(叔戊基)胺磺酰基)苯基)-4-(4-甲基六氢吡啶-1- 羰基)噻唑-2-甲酸(301d)
向化合物301c(1.1g，1.98mmol)于THF(20mL)与H2O(4mL)的溶液中的溶液中添加KOH(332mg，5.94mmol)，然后在室温下将溶液搅拌4小时，浓缩，用水稀释，用1N HCl调整至pH＝5并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的化合物301d(0.9g，90％)。
步骤5：5-(2-氯-3-甲基-4-(N-(叔戊基)胺磺酰基)苯基)-N-(1，1-二氧桥基四氢- 2H-噻喃-4-基)-4-(4-甲基六氢吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(301)
将化合物301d(120mg，0.23mmol)、HATU(86mg，0.23mmol)、DIEA(117mg，0.91mmol)及1，1-二侧氧基-六氢噻喃-4-基胺HCl盐(51mg，0.27mmol)于DCM(5mL)中的溶液搅拌过夜，用H2O淬灭并用DCM稀释。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物301(40mg，27％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.56-0.62(m，1H)，0.84-0.90(m，7H)，0.93-0.98(m，1H)，1.20(s，6H)，1.49-1.50(m，2H)，1.56-1.57(m，2H)，2.26-2.33(m，2H)，2.40-2.42(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.74-2.79(m，4H)，3.14-3.15(m，4H)，3.47-3.53(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，4.50-4.55(m，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)。MS 659.2[M+1]+。
实施例301/1至301/4
以下实施例为以与实施例301中所述类似的方式制备。
实施例302
反式-3-(5-(2-氯-3-甲基-4-(N-(叔戊基)胺磺酰基)苯基)-4-(4-甲基六氢吡啶- 1-羰基)噻唑-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸(302)
向化合物301/4(60mg，94μmol)于THF(5mL)与H2O(1mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(39mg，940μmol)，然后在室温下将溶液搅拌1小时，用水稀释，用1N HCl调整至pH＝5并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物302(40mg，68％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.56-0.61(m，1H)，0.84-0.91(m，7H)，1.20(s，6H)，1.44-1.48(m，2H)，1.55-1.63(m，3H)，2.43-2.46(m，2H)，2.58-2.63(m，1H)，2.71-2.82(m，6H)，3.15-3.16(m，1H)，3.49-3.53(m，1H)，4.50-4.58(m，2H)，4.76-4.84(m，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)。MS 625.2[M+1]+。
实施例303
5-(2-氯-3-甲基-4-(N-(叔戊基)胺磺酰基)苯基)-4-(4-甲基六氢吡啶-1-羰基)- N-((5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)甲基)噻唑-2-甲酰胺(303)
将化合物301/3(125mg，0.19mmol)及m-CPBA(80mg，0.47mmol)于DCM(5mL)中的溶液搅拌2小时，用H2O淬灭并用DCM稀释。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物303(70mg，53％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.66-0.67(m，1H)，0.85-0.99(m，8H)，1.20(s，6H)，1.47-1.53(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，2.54-2.64(m，1H)，2.76-2.83(m，4H)，3.22(s，3H)，3.51-3.57(m，1H)，4.50-4.53(m，2H)，4.99(d，J＝6.3Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(s，1H)。MS702.2[M+1]+。
实施例304
步骤1：4-(羟甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(304a)
在50℃下将乙基1-溴-3-羟基丙-2-酮(129mg，0.85mmol)于10mL无水二噁烷中的混合物用2-胺基-2-硫酮基乙酸酯(113mg，0.85mmol)处理1.2小时，然后在50℃及真空下浓缩，得到干燥黄色固体。将粗制产物溶解于饱和Na2CO3(15mL)及水(15mL)中，并用EA(6x20mL)萃取。然后用浓HCl将水层酸化至pH＝2以形成沉淀物。用EA萃取此悬浮液。汇集萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈红褐色固体形式的化合物304a(115mg，73％)。
步骤2：N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(羟甲基)噻唑-2-甲酰胺(304b)
向304a(115mg，0.62mmol)于5.5mL甲苯中的经搅拌溶液中添加1-胺基-2-甲基丙-2-醇(66mg，0.74mmol)。在100℃下将混合物搅拌过夜。添加水并用EA萃取混合物。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物304b(104mg，73％)。
步骤3：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(羟甲 基)噻唑-2-甲酰胺(304c)
在100℃及氩气下将304b(103mg，0.45mmol)、4-溴-N-叔丁基萘-1-磺酰胺(153mg，0.45mmol)、K2CO3(124mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.01mmol)、PCy3·HBF4(10mg，0.02mmol)及PivOH(14mg，0.14mmol)于DMA(6mL)中的溶液中的溶液加热过夜，冷却至室温并分配于EA与水之间。用水及盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1至5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物304c(128mg，58％)。
步骤4：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)胺甲酰 基)噻唑-4-甲酸(304d)
向304c(128mg，0.26mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加碘苯二乙酸酯(341mg，1.06mmol)及TEMPO(40mg，0.26mmol)。将混合物搅拌1小时，浓缩并用EA(20mL×2)萃取。通过饱和NaHCO3及盐水来洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发并通过CC(PE/EA＝20/1至10/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物304d(95mg，73％)。
步骤5：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(六氢 吡啶-1-羰基)噻唑-2-甲酰胺(304)
向304d(47mg，0.09mmol)于3.0mL DMF中的溶液中添加HATU(13mg，0.13mmol)及DIPEA(35mg，0.27mmol)。将混合物搅拌60分钟，然后添加六氢吡啶(10mg，0.11mmol)，搅拌过夜，用水淬灭并用EA萃取。分离出有机层，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤后，蒸发滤液并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物304(34mg，64％)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.78(d，1H，J＝8.0Hz)，8.52(t，1H，J＝6.4Hz)，8.24(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00-7.97(m，1H)，7.79-7.65(m，3H)，3.32-3.28(m，4H)，3.16(s，2H)，1.32(s，2H)，1.15(s，6H)，1.09(s，9H)，0.87-0.86(m，2H)。MS 573.3(M+1)+。
实施例304/1至304/27
以下实施例为以与实施例304类似的方式制备。
实施例305
步骤1：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-甲酰基噻唑-2-甲酸乙基酯 (305a)
向5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(羟甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯(1.2g，2.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液添加MnO2(0.49g，5.4mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。添加水(20mL)，用EA(20mL×3)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(EA/PE＝1/2)来纯化，得到呈褐色固体形式的化合物305a(1.1g，92％)。
步骤2：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(二氟甲基)噻唑-2-甲酸乙基酯 (305b)
在0℃下经30分钟向化合物305a(1.1g，2.5mmol)于无水DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加DAST(0.81g，5mmol)。在0℃下将混合物搅拌0.5小时并在室温下搅拌3小时，倾倒至冰水中并用EA(40mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，提供呈无色油状物形式的化合物305b(655mg，56％)。
步骤3：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(二氟甲基)-N-(2-羟基-2-甲基 丙基)噻唑-2-甲酰胺(305)
将化合物305b(0.66g，1.2mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(0.21g，2.4mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中加热至95℃，过夜，倾倒至水(40mL)中并用EA(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型TLC来纯化，提供呈白色固体形式的化合物305(0.5g，82％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.72(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(m，3H)，7.61(m，2H)，6.40(m，1H)，4.70(s，1H)，3.53(d，1H，J＝6.4Hz)，1.35(s，6H)，1.21(s，9H)。MS 511.7(M+1)+。
实施例305/1
以下实施例为以与实施例305类似的方式制备。
实施例306
步骤1：4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-1-萘甲酸甲基酯(306a)
在高压釜中在CO(3.0MPa压力)下将4-溴-N-(叔丁基)萘-1-磺酰胺(300mg，0.88mmol)、Pd(AcO)2(19.7mg，88μmol)、DPPP(54.4mg，0.132mmol)及NEt3(266.6mg，2.64mmol)于CH3OH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜，浓缩并通过CC(PE/EA＝5/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物306a(160mg，57％)。
步骤2：4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-1-萘甲酸(306b)
向化合物306a(2.4g，7.4mmol)于CH3OH/H2O(10∶1，50mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(0.94g，22.4mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，浓缩并溶解于H2O中。在用冰浴冷却下用2N HCl将pH调整至约5，然后用EA萃取水相。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体形式的化合物306b(2.2g，95％)。
步骤3：4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-1-萘甲酰氯(306c)
向化合物306b(307mg，1.0mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液中缓慢地添加草酰氯(189mg，1.5mmol)并在室温下将混合物搅拌3小时并浓缩，得到呈浅黄色油状物形式的粗制化合物306c。
步骤4：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)噁唑-4-甲酸乙基酯(306d)
向2-异氰基乙酸乙基酯(124mg，1.1mmol)及化合物306c(1.0mmol)于无水THF(5.0mL)中的溶液中缓慢地添加NEt3(400mg，4.0mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，用EA稀释，用饱和NH4Cl及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝3/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物306d(190mg，47％)。
步骤5：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)噁唑-4-甲酸(306e)
向化合物306d(220mg，0.55mmol)于EtOH(5.0mL)中的溶液中添加NaOH(65mg，1.64mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，浓缩并溶解于H2O中。在用冰浴冷却下用2N HCl将pH调整至约5，然后用EA萃取水相。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体形式的化合物306e(130mg，65％)。
步骤6：N-(叔丁基)-4-(4-(4-甲基六氢吡啶-1-羰基)噁唑-5-基)萘-1-磺酰胺 (306f)
在室温下将化合物306e(750mg，2.0mmol)、4-甲基六氢吡啶(300mg，3.0mmol)、HATU(1.14g，3.0mmol)及DIPEA(0.77g，6.0mmol)于DMF(10mL)中的混合物搅拌过夜，倾倒至水中并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC硅胶(DCM/MeOH＝100/1至50/1)来纯化，提供呈白色固体形式的化合物306f(820mg，90％)。
步骤7：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(4-甲基六氢吡啶-1-羰基)噁 唑-2-甲酸甲基酯(306g)
在-78℃及氩气下向化合物306f(199mg，0.44mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M存于己烷中，0.53mL，1.32mmol)并在-78℃下将溶液搅拌2小时。然后添加氯甲酸甲酯(124mg，1.32mmol)并将溶液搅拌1小时，用饱和NH4Cl淬灭，用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(DCM/MeOH＝100/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物306g(65mg，29％)。
步骤8：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(4-甲基六氢吡啶-1-羰基)噁 唑-2-甲酸(306h)
向化合物306g(65mg，0.13mmol)于THF/H2O(3/1，5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(11mg，0.26mmol)并在室温下将溶液搅拌15分钟，在用冰浴冷却下用2N HCl调整至pH 3至4，然后用DCM萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤且此DCM溶液未经进一步纯化即用于下一反应。
步聚9：N-(叔丁基)-4-(2-(7，7-二氧桥基-7-噻-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-4- (4-甲基-六氢吡啶-1-羰基)噁唑-5-基)萘-1-磺酰胺(306)
在室温下将化合物306h(65mg，0.13mmol，理论)、7-噻-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7，7-二酮半-草酸盐(35mg，0.13mmol)、HATU(74mg，0.2mmol)及DIPEA(25mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液搅拌过夜，用水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物306(经两个步骤，24mg，28％)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：0.46-0.53(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.79(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(s，9H)，1.36-1.39(m，1H)，1.48-1.55(m，1H)，1.60-1.64(m，1H)，2.40(t，J＝5.6Hz，4H)，2.66(t，J＝12.0Hz，1H)，2.91(t，J＝8.0Hz，4H)，3.11-3.20(m，4H)，3.88(d，J＝12.8Hz，1H)，4.06(s，2H)，4.42(d，J＝12.8Hz，1H)，4.58(s，2H)，7.68-7.72(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝7.6Hz，1H)，8.84(d，J＝8.8Hz，1H)。MS 657.3(M+1)+。
实施例307
步骤1：环己基(噻吩-3-基)甲醇(307a)
在0℃下向噻吩-3-甲醛(15.0g，134mmol)于Et2O(200mL)中的溶液中逐滴添加环己基氯化镁(1M存于THF中，160mL，160mmol)并在室温下将混合物搅拌3小时，在0℃下用饱和NH4Cl淬灭并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈浅黄色油状物形式的化合物307a(22.1g，84％)。
步骤2：甲磺酸环己基(噻吩-3-基)甲基酯(307b)
在0℃下向化合物307a(18.8g，95.9mmol)及Et3N(11.6g，115mmol)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(13.1g，115mmol)并在0℃下将混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜，浓缩并用PE与EA(100mL/50mL)的混合物稀释。过滤悬浮液以去除盐。在室温下浓缩后，粗制化合物307b(22.0g)未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：3-(环己基甲基)噻吩(307c)
向化合物307b(22.0g，80.3mmol)于EA(250mL)中的溶液中添加10％Pd/C(4.5g)并在60℃及H2(50psi)下将悬浮液搅拌24小时，过滤并浓缩滤液并通过CC(PE/EA＝50/1)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物307c(6.8g，37.8mmol)。
步骤4：2-溴-3-(环己基甲基)噻吩(307d)
向化合物307c(6.80g，37.8mmol)于AcOH(40mL)中的溶液中逐份添加NBS(7.40g，41.6mmol)并在30℃下将溶液搅拌74时，倾倒至冰水中并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝50/1)来纯化，得到呈红色油状物形式的化合物307d(5.00g，51％)。
步骤5：5-溴-4-(环己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(307e)
在-78℃及N2下向LDA溶液(1M存于THF中，21.5mL，21.5mmol)中逐滴添加化合物307d(5.00g，19.6mmol)于无水THF(50mL)中的溶液并在-78℃下将溶液搅拌45分钟。然后在-78℃下逐滴添加氯甲酸乙酯(2.32g，21.5mmol)于无水THF(3mL)中的溶液，在-78℃下保持搅拌24时，然后在-78℃下用饱和NH4Cl淬灭，然后升温至室温。在用EA(3×)萃取后，用水及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝10/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物307e(4.50g，70％)。
步骤6：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基 酯(307f)
将化合物307e(800mg，2.42mmol)、化合物P1/2(1.04g，2.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(297mg，0.36mmol)及Na2CO3(771mg，7.27mmol)于无水DME(40mL)中的混合物用N2鼓吹10分钟，然后在N2下回流过夜。将混合物冷却至室温，用EA稀释，然后过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物307f(480mg，39％)。
步骤7：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)噻吩-2-甲酸 (307g)
向化合物307f(220mg，0.428mmol)于MeOH与H2O(10mL/1mL)的混合物中的溶液中添加LiOH·H2O(36mg，0.86mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，用2N HCl调整pH至4至5，浓缩并用DCM溶解。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体形式的粗制化合物307g(224mg)。
步骤8：反式-3-(5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)噻吩-2- 甲酰胺基)环丁烷甲酸(307)
在30℃下将化合物307g(114mg，0.24mmol)、反式3-胺基环丁烷甲酸盐酸盐(58mg，0.35mmol)、HATU(134mg，0.35mmol)及DIEA(91mg，0.71mmol)于无水DMF(8mL)中的混合物搅拌过夜，用水稀释，用1N HCl调整pH至5并用EA萃取两次。浓缩合并的有机层并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物307(30mg，21％)。1H-NMR(400MHz，CDOD3)δ：0.48-0.58(m，2H)，0.91-0.98(m，3H)，1.04(s，9H)，1.19-1.23(m，2H)，1.30(m，1H)，1.37-1.50(m，5H)，2.32-2.38(m，2H)，2.55-2.58(m，2H)，2.98-3.00(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.62-7.68(m，3H)，8.20-8.24(m，1H)，8.70-8.75(m，1H)。MS 583.3[M+1]+。
实施例307/1
以下实施例为以与实施例307类似的方式制备。
实施例308
步骤1：4，5-二溴-3-氯噻吩-2-甲酸甲基酯(308a)
在室温下向3-氯噻吩-2-甲酸甲基酯(5.0g，28.3mmol)及AcONa(17.4g，212mmol)于AcOH(80mL)中的溶液中逐滴添加Br2(13.2mL，255mmol)并在75℃下将混合物搅拌3d，冷却至室温，用饱和Na2S2O3淬灭，用饱和NaHCO3碱化至pH＝8并用Et2O萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并用PE与EA的混合物(20mL，20/1)洗涤，得到呈浅红色固体形式的化合物308a(4.0g，42％)。
步骤2.4-溴-3-氯噻吩-2-甲酸甲基酯(308b)
在-100℃下向化合物308a(1.0g，3.0mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M存于THF中，1.2mL，3.0mmol)并在-100℃下将混合物搅拌5分钟，用水淬灭并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝100/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物308b(500mg，65％)。
步骤3：3-氯-4-(环己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(308c)
在室温及N2下向化合物308b(500mg，2.0mmol)及Pd(dppf)Cl2(156mg，0.2mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中添加环己基甲基溴化锌(0.5M存于THF中，19.6mL，9.8mmol)并在回流下将悬浮液搅拌6小时，冷却至室温，用水淬灭并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝100/1)来纯化，得到呈无色油状物形式的化合物308c(500mg，92％)。
步骤4：5-溴-3-氯-4-(环己基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯(308d)
在室温下向化合物308c(200mg，0.7mmol)及AcONa(451mg，5.5mmol)于AcOH(10mL)中的溶液中逐滴添加Br2(0.2mL，3.7mmol)并在75℃下将溶液搅拌过夜，冷却至室温，用饱和Na2S2O3淬灭，用饱和NaHCO3调整pH＝8并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈浅褐色固体形式的化合物308d(40mg，16％)。
步骤5：反式-3-(5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-3-氯-4-(环己基甲基)噻 吩-2-甲酰胺基)环丁烷甲酸(308)
若以与实施例307步骤6至8中所述类似的方式处理化合物308d，则将获得化合物308。
实施例309
步骤1：4，5-二溴-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309a)
在0℃下经30分钟向AlCl3(2.28g，17.1mmol)于无水DCM(25mL)中的悬浮液中缓慢地添加3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(1.2g，8.57mmol)于无水DCM(5.0mL)中的溶液。在相同条件下经1小时向此溶液中添加Br2(4.11g，25.7mmol)。在室温下将悬浮液搅拌过夜，倾倒至冰水中，然后用EA稀释。将水层用EA萃取两次。用饱和Na2SO3(两次)及盐水连续地洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物309a(1.0g，39％)。
步骤2：4-溴-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309b)
在-78℃及N2下向化合物309a(350mg，1.17mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M存于THF中，0.47mL，1.18mmol)并在此温度下将溶液搅拌10分钟，用饱和NH4Cl淬灭并用EA(3×)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC来纯化，得到呈白色固体形式的化合物309b(50mg，19％)。
步骤3：4-(环己基甲基)-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309c)
在85℃及N2下将化合物309b(150mg，0.69mmol)、环己基甲基溴化锌(0.5M存于THF中，7.0mL，3.5mmol)及Pd(dppf)Cl2(50mg，0.069mmol)于THF(5.0mL)中的溶液回流6小时，蒸发并通过CC(PE/EA＝20/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物309c(140mg，86％)。
步骤4：5-溴-4-(环己基甲基)-3-甲基呋喃-2-甲酸甲基酯(309d)
在0℃下向化合物309c(100mg，0.42mol)于DCM(10.0mL)中的溶液中缓慢地添加Br2(200mg，1.26mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，用EA稀释并用饱和Na2SO3淬灭。将水层用EA萃取两次。用水及盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，得到呈黄色固体形式的化合物309d(105mg，80％)。
步骤5：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)-3-甲基呋喃-2- 甲酸甲基酯(309e)
在100℃下将化合物309d(105mg，0.333mmol)、K2CO3(138mg，1.0mmol)、化合物P1/2(130mg，0.333mmol)及Pd(dppf)Cl2(20mg)于DMF(5mL)中的悬浮液搅拌过夜，冷却至室温，浓缩并通过CC(PE/EA＝15/1)来纯化，得到呈白色固体形式的化合物309e(81mg，49％)。
步骤6：5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)-3-甲基呋喃-2- 甲酸(309f)
向化合物309e(81mg，0.16mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(20mg，5.0mmol)并在室温下将溶液搅拌过夜，浓缩，用水稀释，用1N HCl调整pH至5并用EA萃取。用水及盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体形式的化合物309f(69mg，89％)。
步骤7：反式-3-(5-(4-(N-(叔丁基)胺磺酰基)萘-1-基)-4-(环己基甲基)呋喃-2- 甲酰胺基)环丁烷甲酸(309)
若以与实施例307步骤8中所述类似的方式处理化合物309f，则将获得化合物309。
其他实施例
以下化合物可通过使用如上文所述程序以相同方式制备：
蛋白表达及纯化
如WO2010/049144中所述实施蛋白表达及纯化。
TR-FRET活性分析
此方法衡量推定配体调节经纯化细菌表达的RORγ配体结合结构域(LBD)与来源于核受体共活化蛋白(例如(但不限于)SRC1(NcoA1)、SRC2(NcoA2、TIF2)、SRC3(NcoA3)、PGC1α、PGC1β、CBP、GRIP1、TRAP220、RIP140)的合成N-端生物素化肽之间的相互作用的能力。所用肽列示于下文表1中：
表1
使用载体pDEST15将RORγ的配体结合结构域(LBD)与GST以融合蛋白形式表达于BL-21(BL3)细胞中。通过溶菌酶处理及超声波处理使细胞裂解，并根据制造商说明书在麸胱甘肽琼脂糖(Pharmacia)上纯化融合蛋白。应用LANCE技术(Perkin Elmer)针对化合物对RORγ-肽相互作用的影响来筛选这些化合物。此方法依赖于自供体荧光体至附接至目标结合配偶体的受体荧光体的结合依赖性能量转移。为便于处理及减少来自化合物荧光的背景，LANCE技术利用通用荧光团标记并于384孔板中在含有20ng/孔至60ng/孔重组表达的与GST融合的RORγ-LBD、200nM至600nM N-端生物素化肽、200ng/孔抗生蛋白链菌素(Streptavidin)-xlAPC偶联物(Prozyme)及6ng/孔至10ng/孔Eu W1024-抗GST(PerkinElmer)的基于Tris的缓冲系统(20mM Tris-HCl pH 6.8；60mM KCl；1mM DTT；5mM MgCl2；35ng/μL BSA)中以25μL最终体积实施时间解析检测分析。保持样品的DMSO含量为1％。
在产生基于Tris的缓冲系统后，稀释可能调节RORγ的配体。在此步骤后，将蛋白、肽及荧光受体及供体溶液混合于基于Tris的缓冲系统中并添加至化合物稀释液中，在“检测混合物”的此添加后，在黑暗中在室温下于384孔黑色FIA板(Corning)中经1小时使该分析达到平衡。通过Perkin Elmer EnVisionTM多标记计数器来检测LANCE信号。通过绘制665nm处与615nm处发射光之间的比率使结果直观化。观察在不存在所添加配体时RORγ-肽形成的基础水平。促进复合物形成的配体会引起时间解析荧光信号的浓度依赖性增加。预计同等良好结合单体RORγ及RORγ-肽复合物二者的化合物将不会产生信号变化，而预计优先结合单体受体的配体将引起所观察信号的浓度依赖性减少。
为评价化合物的拮抗潜力，使用如上文所述基于时间解析荧光能量转移(TR-FRET)的配体感测分析来测定IC50值。将使用以下公式：1000*665nm量测值/615nm量测值正规化的TR-FRET分析值转移至GraphPad Prism程序，使用以下公式生成图表及剂量反应曲线：
公式：S形剂量-反应(可变斜率)
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔斜率(HillSlope)))
X为浓度对数。Y为反应。
Y始于底部且以S形形状达到顶部。
这些同于“四参数对数方程”。使用此公式来计算IC50值。下文所列示实施例以剂量依赖性方式减小在TR-FRET分析中的信号。本发明实施例通常具有介于100nM以下至约20μM之间的抑制活性(IC50FRET)。本发明调节RORγ的化合物在TR-FRET活性分析中合意地具有介于100nM以下至约1μM之间的抑制。表3列示本发明化合物的pIC50值。应了解，下文所说明数据可视实施该测试的人员所用具体条件及程序具有适当变化。
RORγ Gal4报告基因分析
如下实施配体介导的Gal4启动子驱动的反式活化的测定以对结合RORγ的配体进行定量：将编码三种不同RORγ蛋白片段的DNA选殖至载体pCMV-BD(Stratagene)中。表达受控于CMV启动子且以与酵母蛋白GAL4的DNA结合结构域融合的形式进行。该三种蛋白的氨基酸界限及各自的数据库条目列示于表2中。所用其他载体为作为受调控报告质粒的pFR-Luc(Stratagene)。pFR-Luc含有合成启动子，其具有控制北美萤火虫(Photinus pyralis，American firefly)荧光素酶基因表达的5个串联重复的酵母GAL4结合位点。为提高实验精确度，使质粒pRL-CMV共转染。pRL-CMV含有组成性质粒CMV启动子，从而会控制海肾(Renilla reniformis)荧光素酶表达。
表2
所有Gal4报告基因分析均在生长于具有酚红的最低必需培养基(MinimumEssential Medium，MEM)中的293T细胞(DSMZ(德国国家菌种保藏中心(German Collectionof Microorganisms and Cell Cultures))，Braunschweig，Germany，ACC635)中实施。在37℃下在5％CO2中对培养基补充10％胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、1％Glutamax及100单位青霉素(Penicilin)/抗生蛋白链菌素/mL。
对于该分析，将96孔板中的每一孔以100μL/孔平铺5×105个细胞，在37℃下在5％CO2中培育过夜。第二天，弃除培养基并使用20μL/孔包括上文所述三种质粒的OptiMEM基于PEI的转染试剂(Sigma-Aldrich，408727)对细胞实施瞬时转染。在添加转染溶液约4小时后，添加新鲜最低必需培养基(MEM，组成与平铺细胞所用相同，但不含血清)。然后添加预先稀释于MEM(组成与平铺细胞所用相同)中的化合物储备液(最终媒剂浓度不超过0.1％)。
将细胞再培育16小时，随后使用双重光荧光素酶分析系统(Dual-Light-Luciferase-Assay system)在同一细胞萃取物中依次量测萤火虫(FF)及海肾(REN)荧光素酶活性(Dyer等人，Anal.Biochem.2000，282：158)。所有实验均至少以一式三份实施。
施加如上文所述Gal4报告基因分析，本发明实施例通常具有介于10nM以下至约20μM、通常约10nM至约1μM的之间抑制活性(IC50FF相对于IC50RENnorm)。本发明调节RORγ的化合物在Gal4报告基因分析中合意地具有介于10nM以下至约1μM之间的抑制。表3列示针对荧光虫(FF)及海肾正规化(RENnorm)荧光素酶量测值而言在Gal4报告基因分析中具有RORγ活性的本发明化合物的典型实施例的pIC50值(nt＝未测试)。应了解，下文所说明数据可视实施该测试的人员所用具体条件及程序具有适当变化。效力为相较于RORγt抑制剂T0901317(等于100％)测定，且当化合物效力低于参考的50％时对pIC50值加下划线。
表3

Claims (5)

1.根据式(2)或式(2’)的化合物、其镜像异构物、非镜像异构物、互变异构物、调配物及医药上可接受的盐在制备用于治疗或预防与RORγ受体抑制或活化相关的疾病或病症的药物中的用途，
其中：
Q1选自CO-NR51R52和SO2-NR51R52；
Q2是-S-；
Q3是N；
R51及R52独立地选自H、C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-10-亚烷基-杂芳基、C0-10-亚烷基-芳基，其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、CN、OR61、O-C2-6-亚烷基-OR61、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、SOxR61、SO3H、SO2NR61R62、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、O-C3-6-杂环烷基及NR61R62；
或R51及R52连同其所附接的氮一起形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61-CO-R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、NR61R62、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基；
R53为6至10元单环或二环芳基或含有1至5个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子的5至14元单环、二环或三环杂芳基，
其中芳基及杂芳基未经取代或经1至5个独立地选自下列之取代基取代：卤素、CN、C1-6-烷基、C1-6-烯基、C1-6-炔基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-O-C3-10-环烷基、C0-6-亚烷基-C3-10-杂环烷基、C0-6-亚烷基-COOR81、C0-6-亚烷基-C(O)R81、C0-6-亚烷基-C(O)N(R81)2、C0-6-亚烷基-SO2-N(R81)2、C0-6-亚烷基-SO2-R81、C0-6-亚烷基-(6至10元单环或二环芳基)、C0-6-亚烷基-(6至10元单环或二环杂芳基)，
其中烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、杂环烷基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、OH、侧氧基、＝N-OR82、N(R81)2、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、COOH、CON(R81)2、CN、NR81-COR81、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6至10元单环或二环芳基、6至10元单环或二环杂芳基，或其中两个毗邻取代基可形成含有碳原子及任选地含有1至3个选自O、S、SO、SO2或NR81的成员的3至8元饱和或部分不饱和环，其中所述环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、＝N-OR82、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C3-6-环烷基及卤基-C1-6-烷基；
R54选自C1-6-亚烷基-R57、O-R57及SO2-R57，
其中亚烷基未经取代或经1至5个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-6-烷基、CN及C3-6-环烷基；
R57选自C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、6至10元单环或二环芳基及6至10元单环或二环杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：卤素、OH、侧氧基、O-C1-3-烷基、O-卤基-C1-3-烷基、C1-3-烷基、卤基-C1-3-烷基、环烷基及杂环烷基；
R61及R81独立地选自H、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C3-10-杂环烷基、苯基、含有1至4个独立地选自N、O及S的杂原子的5至6元杂芳基，
其中烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、苯基、杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、C3-10-杂环烷基、C3-10-环烷基、SO2-C1-3-烷基、侧氧基及CN，
其中环烷基及杂环烷基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、苯基、杂芳基、卤素、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基，
其中苯基及杂芳基未经取代或经1至3个独立地选自由下列组成的群的取代基取代：OH、O-C1-6-烷基、O-卤基-C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2及C3-10-环烷基；
R62及R82独立地选自H、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基及C3-10-环烷基；
x独立地选自0、1及2。
2.根据权利要求1所述的用途，其中：
Q1为CO-NR51R52；
Q2为-S-；且
Q3为N。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中：
R51选自H、C1-10-烷基、C0-10-亚烷基-C3-10-环烷基及C0-10-亚烷基-C3-10-杂环烷基，其中烷基、亚烷基、环烷基及杂环烷基未经取代或经1至7个独立地选自下列之取代基取代：侧氧基、OR61、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、卤素、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61COR61、NR61SO2R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基；
R52选自由H、C1-6烷基及卤基-C1-6烷基组成的群；
或R51及R52连同其所附接的氮一起形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未经取代或经1至4个独立地选自下列之取代基取代：卤素、侧氧基、CN、OR61、SOxR61、SO3H、NR61SO2R61、SO2NR61R62、CO2R61、CONR61R62、CONR61SO2R62、COR61、NR61-CO-R61、NR61-CO-NR61R62、NR61-SO2-NR61R62、NR61R62、C1-6-烷基、卤基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基、O-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基及O-C3-6-杂环烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中R53选自：
其中：
R83选自卤素、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-CN、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、O-C1-6-烷基、O-氟-C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R84选自C1-4-亚烷基-OH、C1-4-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-4-亚烷基-O-氟-C1-3-烷基、C3-10-环烷基、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2，
其中亚烷基未经取代或经1至3个选自F的取代基取代，且环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
R86选自C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C(O)N(R87)2、S(O2)N(R87)2，
R87独立地选自H、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C0-3-亚烷基-C1-6-环烷基、C1-6-亚烷基-OH、C1-6-亚烷基-O-C1-3-烷基、C1-6-亚烷基-CN，其中亚烷基及环烷基未经取代或经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代，
且其中两个R87连同其所附接的氮一起形成含有碳原子及任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3至8元环，其中所述环未经取代或经1至4个独立地选自氟、侧氧基、C1-4-烷基及卤基-C1-4-烷基的取代基取代；
R88选自H、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基；
R89选自H、F或OH；
X’为选自由下列组成的群的增环化饱和杂环：
Y’为增环化5或6元碳环、增环化6元芳基或含有1至2个氮原子的增环化6元杂芳基，其中所述碳环、芳基或杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；
Z’为形成含有1至2个氮原子的杂芳基的增环化6元环，其中所述杂芳基未经取代或经1至3个选自氟、C1-3-烷基及氟-C1-3-烷基的取代基取代；且
m选自1至4。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述疾病选自由下列组成的群：类风湿性关节炎、关节黏连性脊椎炎、红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、异位性皮肤炎、诸如克隆氏症等炎性肠疾病、气喘、黏膜性利什曼体病、多发性硬化症、全身性硬化症、1型糖尿病、川崎病、桥本氏甲状腺炎、慢性移植物对抗宿主疾病、急性移植物对抗宿主疾病、乳糜泻、自发性血小板减少性血栓形成性紫癜、重症肌无力、鸠氏症候群、硬皮症、溃疡性结肠炎、上皮增生症、肾丝球肾炎、慢性阻塞性肺部疾病及肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症。
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