CN110914248A - 含有胺或(硫代)酰胺的lxr调节剂 - Google Patents

含有胺或(硫代)酰胺的lxr调节剂 Download PDF

Info

Publication number
CN110914248A
CN110914248A CN201880046982.4A CN201880046982A CN110914248A CN 110914248 A CN110914248 A CN 110914248A CN 201880046982 A CN201880046982 A CN 201880046982A CN 110914248 A CN110914248 A CN 110914248A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
alkylene
group
halo
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880046982.4A
Other languages
English (en)
Inventor
C·盖格
M·伯克尔
E·汉布鲁克
U·多伊施勒
C·克里莫瑟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phenex-Fxr GmbH
Original Assignee
Phenex-Fxr GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phenex-Fxr GmbH filed Critical Phenex-Fxr GmbH
Publication of CN110914248A publication Critical patent/CN110914248A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的衍生物，其结合至肝X受体(LXRα和/或LXRβ)并且优选用作LXR的反向激动剂。

Description

含有胺或(硫代)酰胺的LXR调节剂
技术领域
本发明涉及作为肝X受体(LXR)调节剂的新型化合物并且涉及包含其的药物组合物。本发明进一步涉及所述化合物在预防和/或治疗与肝X受体的调节相关的疾病中的用途。
背景技术
肝X受体LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)为核受体蛋白超家族的成员。两种受体均与类视色素X受体(RXRα、β或γ)形成异二聚体复合物并且结合至位于LXR应答基因的启动子区中的LXR应答元件(例如DR4型元件)。两种受体均为通过胆固醇生物合成途径中的例如氧化固醇(oxysterol)等结合配体或例如去氢胆固醇(desmosterol)等中间体来在生理上调节的转录因子。在不存在配体的情况下，认为LXR-RXR异二聚体仍然结合至与例如NCOR1等辅阻遏物(co-repressors)复合的DR4型元件，导致相应的靶基因的抑制。在结合激动剂配体(内源性配体，例如之前提及的氧化固醇或类固醇中间体；或者合成的药理学配体)时，异二聚体复合物的构象改变，导致辅阻遏物蛋白的释放并且导致例如NCOA1(SRC1)等辅激活物蛋白(coactivator proteins)的募集，导致各靶基因的转录刺激。虽然LXRβ在大多数组织中表达，但是LXRα在肝脏、肠、脂肪组织和巨噬细胞的细胞中更有选择性地表达。LXRα和LXRβ在mRNA或蛋白水平的相对表达可能在同一物种中的不同组织之间或者在给定组织中在不同物种之间变化。LXR通过例如巨噬细胞中的ABCA1和ABCG1以及肝脏和肠中的ABCG5和ABCG8等靶基因的转录控制来控制反向胆固醇转运，即将组织结合的外周胆固醇动员至HDL中并且由此进入胆汁和粪便中。这解释了LXR激动剂在饮食LDLR-KO小鼠模型中的抗动脉粥样硬化活性。然而，LXR还控制参与脂肪生成的基因(例如SREBF1、SCD、FASN、ACACA)的转录，其解释了在用LXR激动剂长期治疗之后观察到的肝脂肪变性。
认为肝脂肪变性易患性是开发用于动脉粥样硬化治疗的非选择性LXR激动剂的主要障碍。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被认为是肝脏中的代谢综合征的表现并且NAFLD在世界范围内已经达到流行趋势(Marchesini等人，Curr.Opin.Lipidol.2005；16:421)。NAFLD的病状范围为从良性及可逆性的脂肪变性至脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，其可以向纤维化、硬化发展并且潜在地进一步向肝细胞致癌作用发展。典型地，采用两步模型来描述NAFLD至NASH的进展，其中肝脂肪变性作为向导致炎症和肝损害的第二信号(外源性或内源性)敏化的起始第一步骤(Day等人，Gastroenterology 1998；114:842)。
值得注意的是，显示LXR表达与NAFLD患者中的脂肪沉积的程度以及肝脏炎症和纤维化相关(Ahn等人，Dig.Dis.Sci.2014；59:2975)。此外，血清和肝脏去氢胆固醇水平在患有NASH的患者中增加，但是在患有单纯肝脂肪变性的人群中不增加。去氢胆固醇已经表征为有效的内源性LXR激动剂(Yang等人，J.Biol.Chem.2006；281:27816)。因此，NAFLD/NASH患者可能受益于通过切断LXR活性的小分子拮抗剂或反向激动剂来阻断在这些患者的肝脏中观察到的增加的LXR活性。在此过程中，需要注意的是此类LXR拮抗剂或反向激动剂不干扰外周组织或巨噬细胞中的LXR，从而避免破坏这些组织或细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化的反向胆固醇转运。
某些出版物(例如Peet等人，Cell 1998；93:693和Schultz等人，Genes Dev.2000；14:2831)强调了LXRα的作用，特别是用于刺激脂肪生成，并且因此在肝脏中建立NAFLD。它们指出，主要是LXRα负责肝脂肪变性，因此LXRα特异性拮抗剂或反向激动剂可能足以或可期望恰好治疗肝脂肪变性。然而，仅通过将LXRα、LXRβ或双敲除与野生型小鼠在它们在进行高脂肪饮食时发生脂肪变性的易感性进行比较来产生这些数据。它们无法解释与鼠类肝脏相对的人类中LXRα和LXRβ的相对表达水平的主要差异。然而，LXRα为啮齿类动物肝脏中的主要的LXR亚型，与LXRα相比，LXRβ在人肝脏中表达为大致相同的水平(甚至更高的水平)。这通过在人类I期临床研究(Kirchgessner等人，Cell Metab.2016；24:223)中测试LXRβ选择性激动剂来例示，所述LXRβ选择性激动剂导致诱导强的肝脂肪变性，但显示其不激活人LXRα。
因此，可以假定应当期望设计用于治疗NAFLD或NASH的LXR调节剂对于特定的LXR亚型没有强的偏好。如果此类化合物的药物代谢动力学特性明确地确保充分的肝脏暴露和驻留时间从而覆盖临床使用中的两种LXR，则可以允许一定程度的LXR亚型选择性。
总之，例如NAFLD或NASH等疾病的治疗将需要以肝选择性方式阻断LXR的LXR调节剂，并且这可以通过必须构建至此类LXR调节剂中的亲肝药物代谢动力学和组织分布性质来实现。
现有技术
Zuercher等人用叔磺酰胺(GSK2033)描述了第一种有效的细胞活性LXR拮抗剂(J.Med.Chem.2010；53:3412；检索报告中的D3)。随后，报道了该化合物显示明显程度的混杂性(promiscuity)，靶向多个其它核受体(Griffett&Burris,Biochem.Biophys.Res.Commun.2016；479:424)。所有有效的实例均具有MeSO2基团并且磺酰胺的SO2基团似乎是功效所必需的。如(A1)和(A2)中那样用羰基或亚甲基间隔子(spacer)替代来自磺酰胺部分的砜显著地降低LXR亲和力(pIC50<5.0)—未提及的是(A1)和(A2)与MeSO2基团的配对。声称GSK2033在大鼠和人肝微粒体试验中显示快速的清除(Clint>1.0mL/min/mg蛋白质)并且GSK2033的这种快速的肝代谢阻碍了其在体内的使用。因此，GSK2033仅在细胞研究中是用于LXR的有用的化学探针。
Figure BDA0002366198240000041
WO2014/085453(检索报告中的D2)描述了除以上结构GSK2033以外的结构(A)的小分子LXR反向激动剂的制备，
Figure BDA0002366198240000042
实施例9
其中
R1选自由以下基团组成的组：(卤代)烷基、环烷基、(卤代)烷氧基、卤基(halo)、CN、NO2、OR、SOqR、CO2R、CONR2、OCONR2、NRCONR2、-SO2烷基、-SO2NR-烷基、-SO2-芳基、-SO2NR-芳基、杂环基、杂环基-烷基、或N-和C-键合的四唑基；
R选自H、(卤代)烷基、环烷基、环烷基-烷基、(杂)芳基、(杂)芳基-烷基、杂环基、或杂环基-烷基；
n选自1至3并且q选自0至2；
X选自N或CH；
R2选自烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基-C(＝O)O-烷基、芳基-烷基-C(＝O)O-烷基、芳基-烷基-O-C(＝O)-烷基、(杂)芳基、(杂)芳基-烷基、杂环基、或杂环基-烷基，其中所有R2残基被0至3个J基团取代；
R3选自烷基、(杂)芳基或(杂)芳基-烷基，其中所有R3残基被0至3个J基团取代；并且
J选自(卤代)烷基、环烷基、杂环基、(杂)芳基、卤代烷氧基、卤基、CN、NO2、OR、SOqR、CO2R、CONR2、O-CO2R、OCONR2、NRCONR2或NRCO2R。
特别地，该申请的以下化合物进一步记载于主要来自同一组发明人/作者的一些出版物中：SR9238描述为在胃肠外给药时抑制肝脂肪变性的肝选择性LXR反向激动剂(Griffett等人，ACS Chem.Biol.2013；8:559)。在SR9238的酯皂化之后，形成LXR无活性酸衍生物SR10389。该化合物随后具有全身性暴露。此外，记载了SR9238在胃肠外给药之后在NASH的模型中再次抑制纤维化(Griffett等人，Mol.Metab.2015；4:35)。描述了利用相关的SR9243对有氧糖酵解(Warburg效应)和脂肪生成的效果(Flaveny等人，Cancer Cell 2015；28:42)，并且用SR9238获得的NASH-抑制数据由Huang等人(BioMed Res.Int.2018；8071093)使用SR9243来证实。
明显地，所有这些衍生物在联苯基部分中均具有甲基砜基团，并且WO2014/085453中示出的SAR表明，MeSO2基团被其它部分(例如-CN、-CONH2、N-连接的四唑基)代替或取向对于LXR功效是较差的。对于示出的所有化合物，未报道口服生物利用度。
如实验部分中所示，发明人确认了中性磺酰胺GSK2033和SR9238不是口服生物可利用的和肝选择性的。此外，当SR9238中的酯裂解时，形成的酸SR10389对LXR无活性。
WO2010/039977描述了具有通式(B)的前列腺素D2受体的杂芳基拮抗剂，
Figure BDA0002366198240000051
其中
X为键、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(O)2-、-NR13-、-CH2-或-C(O)-；
Q为-C(＝O)-Q1、四唑基、或羧酸生物电子等排体，
其中Q1为-OH、-OR、-NHSO2R、-NR2、-NH-OH或-NH-CN；
各R1独立地选自H、F、-CH3和-CH2CH3；
环B为取代或未取代的杂芳基；
R7选自宽的范围并且可以为-C(＝O)R11，
其中R11也来自非常宽的范围，并且可以为任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R8来自非常宽的范围并且可以为-C1-C4-亚烷基-R14，
其中R14也来自非常宽的范围，并且可以为任选取代的芳基或杂芳基；
与本发明最接近的实例为化合物(B1)。
WO2002/055484描述了结构(C)的小分子的制备，所述小分子可以用于增加低密度脂蛋白(LDL)受体的量并且用作血脂抑制剂来用于治疗高脂血症、动脉粥样硬化或糖尿病。
Figure BDA0002366198240000061
要求保护的是式(C)的结构，其中
A和B独立地表示任选取代的5元或6元芳香族环；
R1、R2和R3独立地选自H、任选取代的烃基或任选取代的杂环；
X1、X2、X3和X4独立地选自键或任选取代的二价烃基；
Y选自-NR3CO-、-CONR3-、-NR3-、-SO2-、-SO2R3-或-R3-CH2-；
Z选自-CONH-、-CSNH-、-CO-或-SO2-；并且
Ar选自任选取代的环状烃基或任选取代的杂环。
在所有甲酰胺实例(Z为CO)中，X2-Y-X1-R1部分处于对位并且(C1)是唯一的实例，其中X2-Y-X1-R1部分包含羧酸。
WO2006/009876描述了用于调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性的式(D)的化合物，
Figure BDA0002366198240000071
其中
L1、L2、L3独立地选自键或选自以下的任选取代的基团：亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、氧代亚环烷基、酰氨基亚环烷基、亚杂环基、亚杂芳基、C＝O、磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、酰胺基、甲酰氨基、烷基酰胺基、烷基甲酰氨基和烷氧基氧代基(alkoxyoxo)；
G1、G2、G3独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳基烷基、烷芳基烷基、烯基芳基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、烷基氨基、烷基氨基芳基、芳基氨基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、烷氧基芳基、芳基氧基、烷基酰氨基、烷基甲酰氨基、芳基甲酰氨基、烷氧基氧代基、联芳基、烷氧基氧代基芳基、酰氨基环烷基、羧基烷基芳基、羧基芳基、羧基酰氨基芳基、甲酰氨基、氰基烷基、氰基烯基、氰基联芳基、环烷基、环烷基氧代基、环烷基氨基芳基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基芳基和磺酰基；其中各残基任选地被1至3个选自以下的取代基取代：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基氧代基、烷基硫基、氨基、酰氨基、芳基氨基、芳基氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基羧基烷基膦酸基、芳基甲酰氨基、羧基、羧基氧代基、羧基烷基、羧基烷基氧杂、羧基烯基、羧基酰氨基、羧基羟基烷基、环烷基、酰氨基、氰基、氰基烯基、氰基芳基、酰氨基烷基、酰氨基烯基、卤基、卤代烷基、卤代烷基磺酰基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、羟基、羟基烷基、羟基氨基、羟基亚氨基、杂芳基烷基氧杂、硝基、膦酸基、膦酸基烷基和膦酸基卤代烷基。
从可能的取代基的巨大的范围中，化合物(D1)最接近本发明的范围。大多数实例在该位置具有磺酰胺部分(L1为SO2)而不是甲酰胺或叔胺。
WO2006/063697描述了在联苯的间位具有直接连接的羧酸的式(E)的化合物，其用于抑制磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性，
Figure BDA0002366198240000081
其中
R1选自非常宽的范围的取代基并且可以为-(C1-C6)-烷基-芳基或-(C1-C6)-烷基-环烷基，其中烷基、环烷基和芳基可以任选地被取代；
R2选自环烷基或杂环，它们二者均可以被任选地取代；
A选自键、O、NH或S。
代表性实例为(E1)至(E3)。
在联杂芳基部分的间位直接连接羧酸的另外的实例为化合物(F)，其用作柔性的多齿配体(polydendate ligand)(Charbonnière等人，Tetrahedron Lett.2001；42:659)。
Figure BDA0002366198240000091
WO2005/030702(US7534894)描述了作为PAI-1的抑制剂的具有通式(G)的化合物。酸或酸电子等排体经由连接子元件连接至联苯部分，
Figure BDA0002366198240000092
其中
Ar选自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基；
R1为氢、C1-C6-烷基或-(CH2)r-苯基；
R2和R3独立地为氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-苯基、卤素和C1-C3-全氟烷基；
R4为-CHR5CO2H、-CH2-四唑或酸模拟物(acid mimic)；
R5为氢或苄基；
n选自0或1，r选自0至6和p选自0至3；
其中Ar、烷基、苯基和苄基任选地被取代。
未例示具有间位连接的羧酸或电子等排体的结构。在对位具有该部分的最接近的衍生物为(G1)和(G2)。
磺酰基乙酸部分的实例由Faucher等人(J.Med.Chem.2004；47:18)描述，然而，化合物(H)的甲酰胺部分处于在本发明的范围外部的方向。
Figure BDA0002366198240000101
WO2005/102388(US2008/0132574)描述了通式(J)的化合物，其用于BLT2介导的疾病的治疗，
Figure BDA0002366198240000102
其中
X表示酸性基团；
Y表示键或间隔子(1至3个原子)；
E表示氨基，其可以被取代；并且
A和B各自表示任选取代的环。
化合物(J1)和(J2)为最接近的联苯衍生物，然而，酸性基团直接连接至芳基。
根据SciFinder(CAS：2027377-21-3)，邻位取代的直接甲酰胺(K)是商购可得的。
Figure BDA0002366198240000103
WO2017/006261(检索报告中的D1)描述了通式(L)的吡啶-3-基乙酸衍生物，其作为人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂，
Figure BDA0002366198240000111
其中
R1选自氢或烷基；
R2选自((R6O)CR9R10)苯基、((R6S)CR9R10)苯基或(((R6)(R7)N)CR9R10)苯基；
R3选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、或高吗啉基，并且被0-3个选自以下基团的取代基取代：氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
R4选自烷基或卤代烷基；
R5为烷基；
R6选自烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(R8)C1-3-烷基、或(Ar1)C0-3-烷基；
R7选自氢、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、环烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、(R8)羰基、(Ar2)羰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、或均三甲苯基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢或烷基；
Ar1为被0-3个选自以下基团的取代基取代的单环杂芳基或苯基：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基和烷氧基羰基；
Ar2选自苯基、呋喃基或噻吩基，并且被0-3个选自以下基团的取代基取代：卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
化合物(L1)和(L2)为与本发明最接近的衍生物–R3基团必须存在于所有化合物中。
WO2003/082802(检索报告中的D4)描述了通式(M)的LXR激动剂：
Figure BDA0002366198240000121
在所有实例中，包含(杂)芳基部分的酸经由氧原子连接至分子的其余部分。最有趣的实例为GW3965(Collins等人，J.Med.Chem.2002；45:1963)和来自Rgenix的临床候选药物RGX-104。
发明内容
本发明涉及根据式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐，
Figure BDA0002366198240000122
其中A、B、C、D、X、Y、Z、R1至R6、m和p如权利要求1中所定义。
发明人惊奇地发现，当羧酸或羧酸电子等排体(参见例如Ballatore等人，ChemMedChem 2013；8:385，Lassalas等人，J.Med.Chem.2016；59:3183)共价连接至(GSK2033)的甲基砜部分，或者(GSK2033)的甲基砜部分被其它含羧酸或羧酸电子等排体的部分代替时，可以获得具有肝选择性性质的有效的口服生物可利用的LXR调节剂。与没有酸性部分的已知的LXR调节剂相比，本发明的化合物具有类似的或更好的LXR反向激动、拮抗或激动活性。此外，本发明的化合物在口服给药之后显示有利的肝脏/血液比率，从而可以避免破坏外周巨噬细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化反向胆固醇转运。另外，酸性部分(或其生物电子等排体)的引入可以以有益的方式改善其它参数，例如微粒体稳定性、溶解性和亲脂性。
因此，本发明进一步涉及包含根据式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步涉及根据式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。
因此，本发明涉及预防和/或治疗非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎和丙型肝炎病毒感染。
具体实施方式
LXR调节剂的期望的性质连同肝选择性可以由遵循由式(I)表示的结构模式的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐来产生，
Figure BDA0002366198240000131
其中
R1、R2独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基(oxo)、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1和R2一起为3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1与相邻的来自环C的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，其中环烷基或杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R3、R4独立地选自H和C1-4-烷基；其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3和R4一起为3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3与相邻的来自环B的残基形成5元至8元部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元部分不饱和的杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R5、R6独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5和R6一起为氧代基、硫代基(thioxo)、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5与相邻的来自环A的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，其中环烷基或杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure BDA0002366198240000151
选自由以下基团组成的组：4元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元至14元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至14元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure BDA0002366198240000161
选自由以下基团组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中6元芳基和5元或6元杂芳基被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中10元芳基或7元至10元杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure BDA0002366198240000171
选自由以下基团组成的组：5元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环任选地被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接；
Figure BDA0002366198240000181
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，其中烷基、亚烷基和环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；其中环D上的残基X-Y-Z相对于朝向环C的连接以1,3-取向连接；
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2；
Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2、
Figure BDA0002366198240000191
Figure BDA0002366198240000192
Figure BDA0002366198240000201
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R51和R52、R61和R62、R71和R72在与它们所连接的氮一起时分别形成含有碳原子并且任选地含有1或2个独立地选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R90独立地选自C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R91和R92在与它们所连接的氮一起时形成含有碳原子并且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
n选自0至2；m和p独立地选自1和2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R1和R2独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1和R2一起为3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1与相邻的来自环C的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，其中环烷基或杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R1和R2独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，R1和R2均为H。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R3和R4独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3和R4一起为3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3与相邻的来自环B的残基形成5元至8元部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元部分不饱和的杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R3和R4独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，R3和R4独立地选自H和Me。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，R3和R4均为H。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R5和R6独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5和R6一起为氧代基、硫代基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5与相邻的来自环A的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，其中环烷基或杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R5和R6独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；或者R5和R6一起为氧代基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，R5和R6独立地选自H和Me。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的类似的最优选的实施方案中，R5和R6一起为氧代基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，m和p独立地选自1和2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，p为1并且m选自1和2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，m和p二者均为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，m和p为1，R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me，R5和R6独立地选自H或Me，或者R5和R6一起为氧代基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82独立地选自H、Me和Et；
或者R51和R52、R61和R62、R71和R72在与它们所连接的氮一起时分别形成独立地选自氮杂环丁烷、哌啶和吗啉的环体系。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82独立地选自H和Me。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R90为Me和Et。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R90为Me。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R91、R92独立地选自H、Me和Et。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R91、R92独立地选自H和Me。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的另一优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000241
选自由以下基团组成的组：4元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元至14元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至14元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000251
选自由以下基团组成的组：6元至14元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至14元杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；或者
Figure BDA0002366198240000261
选自由以下基团组成的组：4元至10元环烷基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000262
选自苯基、吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、三唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基、吡唑并嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩基、1,2,3,4-四氢萘基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、喹啉、异喹啉、喹啉-2(1H)-酮基、异喹啉-2(1H)-酮基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、噌啉基、酞嗪基、蒽基、吖啶基和1,2,3,4-四氢蒽基，其中所述部分为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、OH、氧代基、Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000271
选自苯基、吡啶基、萘基、苯并[b]噻吩基、1,2,3,4-四氢萘基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、喹啉、异喹啉、喹啉-2(1H)-酮基、异喹啉-2(1H)-酮基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、蒽基、吖啶基和1,2,3,4-四氢蒽基，其中所述部分为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、OH、氧代基、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000272
选自
Figure BDA0002366198240000273
其中Ra选自Cl、CN、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA0002366198240000274
为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、OH、氧代基、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000275
选自
Figure BDA0002366198240000276
Figure BDA0002366198240000281
其中Ra选自Cl、CN、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA0002366198240000282
为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、OH、氧代基、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的类似的优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000283
选自
Figure BDA0002366198240000284
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的类似的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000291
选自
Figure BDA0002366198240000292
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的类似的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000293
选自
Figure BDA0002366198240000294
在第二替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000295
选自
Figure BDA0002366198240000296
其中Ra和Rb独立地选自H、Cl、CN、Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OH、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA0002366198240000301
可以进一步被1至3个另外的独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在该第二替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000302
选自
Figure BDA0002366198240000303
其中Ra为H，并且Rb选自H、Cl、CN、Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA0002366198240000304
可以进一步被1至3个另外的独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在该第二替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000305
选自
Figure BDA0002366198240000306
其中Ra为H，并且Rb选自H、Cl、CN、Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA0002366198240000307
可以进一步被1至3个另外的独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在该第二替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000308
选自
Figure BDA0002366198240000311
其中Ra为H，并且Rb选自Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA0002366198240000312
可以进一步被1至3个另外的独立地选自以下基团的取代基取代：F、CN、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的第二替代方案的同样优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000313
选自
Figure BDA0002366198240000314
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的第二替代方案的同样最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000315
选自
Figure BDA0002366198240000316
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000317
选自由以下基团组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中6元芳基和5元或6元杂芳基被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
其中10元芳基或7元至10元杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000331
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中6元芳基和5元或6元杂芳基被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000332
选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、苯基和吡啶基，其中芳基部分被1至2个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、CO2-C1-4-烷基、CONH2、CONHC1-4-烷基、CON(C1-4-烷基)2、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000333
选自
Figure BDA0002366198240000341
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000342
选自
Figure BDA0002366198240000343
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000344
选自
Figure BDA0002366198240000345
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000346
选自由以下基团组成的组：5元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环任选地被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接。
在第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000351
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000352
选自由以下基团组成的组：苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、OH、氧代基、OC1-4-烷基、O-氟-C1-4-烷基、CONH2、NH2、NHC1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2；并且其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000361
选自由苯基、噻吩基和吡啶基组成的组，其中苯基、噻吩基和吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、OH、氧代基、OC1-4-烷基、O-氟-C1-4-烷基、CONH2、NH2、NHC1-4-烷基和N(C1-4-烷基)2；并且其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接。
在该第一替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000362
选自
Figure BDA0002366198240000363
Figure BDA0002366198240000364
在第二替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000365
为苯基，其中苯基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接以对位取向连接。
在该第二替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000371
为苯基，其中苯基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、OH、OC1-4-烷基和O-氟-C1-4-烷基；并且其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接以对位取向连接。
在该第二替代方案中，在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000372
选自
Figure BDA0002366198240000373
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000374
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，其中烷基、亚烷基和环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中环D上的残基X-Y-Z相对于朝向环C的连接以1,3-取向连接。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000381
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，其中烷基、亚烷基和环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中环D上的残基X-Y-Z相对于朝向环C的连接以1,3-取向连接。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000382
选自
Figure BDA0002366198240000383
Figure BDA0002366198240000391
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000392
选自
Figure BDA0002366198240000393
并且在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000394
为
Figure BDA0002366198240000395
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；其中
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；并且
R91独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且n选自0至2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，X选自键、-S(＝O)2-和-O-。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，X为键。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，Y选自C1-3-亚烷基、3元至6元亚环烷基、或含有1个选自N、O和S的杂原子的3元至6元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，Y选自
Figure BDA0002366198240000401
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，Y选自
Figure BDA0002366198240000402
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2、
Figure BDA0002366198240000403
Figure BDA0002366198240000404
Figure BDA0002366198240000411
Figure BDA0002366198240000412
其中
R90独立地选自C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；或者R91和R92在与它们所连接的氮一起时形成含有碳原子并且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且n选自0至2；或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，Z选自-CO2H、-CONHO-C1-4-烷基、-CON(C1-4-烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2-C1-4-烷基、-CONHSO2-N(C1-4-烷基)2、
Figure BDA0002366198240000421
或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，Z为-CO2H；或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，Z为-CO2H。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2；
Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2、
Figure BDA0002366198240000431
Figure BDA0002366198240000432
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
R90独立地选自C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；或者R91和R92在与它们所连接的氮一起时形成含有碳原子并且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且n选自0至2；或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基；其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2；
Z选自-CO2H、-CONHO-C1-4-烷基、-CON(C1-4-烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2-C1-4-烷基、-CONHSO2-N(C1-4-烷基)2、
Figure BDA0002366198240000441
或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，X选自键、O和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基、3元至6元亚环烷基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、OH、NH2、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
Z选自-CO2H、-CONHO-C1-4-烷基、-CON(C1-4-烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2-C1-4-烷基、-CONHSO2-N(C1-4-烷基)2、
Figure BDA0002366198240000451
或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，XYZ选自
Figure BDA0002366198240000452
Figure BDA0002366198240000453
Figure BDA0002366198240000454
或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，XYZ选自
Figure BDA0002366198240000455
或者其前药和药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至最优选的实施方案中，XYZ选自
Figure BDA0002366198240000461
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000462
选自
Figure BDA0002366198240000463
Figure BDA0002366198240000464
Figure BDA0002366198240000465
选自
Figure BDA0002366198240000466
Figure BDA0002366198240000467
Figure BDA0002366198240000471
选自
Figure BDA0002366198240000472
Figure BDA0002366198240000473
Figure BDA0002366198240000474
选自
Figure BDA0002366198240000475
Figure BDA0002366198240000476
XYZ选自
Figure BDA0002366198240000477
Figure BDA0002366198240000478
R1、R2、R3和R4独立地选自H和Me；R5和R6独立地选自H和Me，或者R5和R6一起为氧代基；m和p为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000479
选自
Figure BDA00023661982400004710
Figure BDA0002366198240000481
Figure BDA0002366198240000482
选自
Figure BDA0002366198240000483
Figure BDA0002366198240000484
选自
Figure BDA0002366198240000485
Figure BDA0002366198240000486
选自
Figure BDA0002366198240000487
XYZ选自
Figure BDA0002366198240000488
R1、R2、R3和R4为H；R5和R6独立地为H，或者R5和R6一起为氧代基；m和p为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的另外的优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000489
选自
Figure BDA00023661982400004810
其中Ra和Rb独立地选自H、Cl、CN、Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OH、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA00023661982400004811
可以进一步被1至3个另外的独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3；
Figure BDA0002366198240000491
选自
Figure BDA0002366198240000492
Figure BDA0002366198240000493
选自
Figure BDA0002366198240000494
Figure BDA0002366198240000495
选自
Figure BDA0002366198240000496
XYZ选自
Figure BDA0002366198240000497
R1、R2、R3和R4为H；m为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的另外更优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000498
选自
Figure BDA0002366198240000499
其中Ra为H，并且Rb选自H、Cl、CN、Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure BDA00023661982400004910
可以进一步被1至3个另外的独立地选自以下基团的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3；
Figure BDA00023661982400004911
选自
Figure BDA00023661982400004912
Figure BDA00023661982400004913
选自
Figure BDA00023661982400004914
Figure BDA0002366198240000501
选自
Figure BDA0002366198240000502
XYZ选自
Figure BDA0002366198240000503
R1、R2、R3和R4为H；m为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的另外最优选的实施方案中，
Figure BDA0002366198240000504
选自
Figure BDA0002366198240000505
Figure BDA0002366198240000506
选自
Figure BDA0002366198240000507
Figure BDA0002366198240000508
选自
Figure BDA0002366198240000509
Figure BDA00023661982400005010
选自
Figure BDA00023661982400005011
XYZ选自
Figure BDA00023661982400005012
R1、R2、R3和R4为H；m为1。
在最优选的实施方案中，化合物选自以下化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐：
Figure BDA0002366198240000511
Figure BDA0002366198240000521
在类似的最优选的实施方案中，化合物选自以下化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐：
Figure BDA0002366198240000531
Figure BDA0002366198240000541
最后，在最优选的实施方案中，化合物选自以下化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐：
Figure BDA0002366198240000542
本发明还提供本发明的化合物，其用作药剂。
还提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。
还提供本发明的化合物，其用于治疗选自以下的LXR介导的疾病：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症、以及例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
本发明进一步涉及用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病的方法，所述方法包括对有需要的受试者给予有效量的本发明的化合物。
更具体地，本发明涉及用于预防和治疗选自以下的疾病的方法：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症、以及例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
此外，本发明还涉及根据本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗LXR介导的疾病的药剂中的用途。
更具体地，本发明涉及根据本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗LXR介导的疾病的药剂中的用途，其中所述疾病选自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症、以及例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
还提供包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在本发明的上下文中，“C1-4-烷基”意指具有1至4个碳原子的饱和烷基链，其可以为直链的或支链的。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“卤代-C1-4-烷基”意指烷基链中的一个或多个氢原子被卤素代替。其优选实例为CF3。
“C0-6-亚烷基”意指各基团为二价并且连接所附接的残基与分子的其余部分。此外，在本发明的上下文中，“C0-亚烷基”旨在表示键，而C1-亚烷基意指亚甲基连接子，C2-亚烷基意指亚乙基连接子或甲基取代的亚甲基连接子等。在本发明的上下文中，C0-6-亚烷基优选表示键、亚甲基、亚乙基或亚丙基。
类似地，“C2-6-亚烯基”和“C2-6-亚炔基”意指连接分子的两部分的二价烯基或炔基。
3元至10元环烷基意指包含3至10个碳原子的饱和或部分不饱和的单环体系、二环体系、螺环体系或多环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛烷基、螺[3.3]庚基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基和戊环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基。因此，3元至6元环烷基意指包含3至6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环体系、二环体系或螺环体系，而5元至8元环烷基意指包含5至8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环体系、二环体系或螺环体系。
3元至10元杂环烷基意指其中1、2、3或4个碳原子分别被1、2、3或4个杂原子代替的饱和或部分不饱和的3元至10元碳单环、二环、螺环或多环，其中杂原子独立地选自N、O、S、SO和SO2。其实例包括环氧基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、4-奎宁环基、1,4-二氢吡啶基和6-氮杂二环[3.2.1]辛烷基。杂环烷基可以经由碳原子、氮原子(例如吗啉或哌啶中的氮原子)或硫原子与分子的其余部分连接。S-连接的杂环烷基的实例为环状磺酰亚胺基(sulfonimidamide)
Figure BDA0002366198240000571
5元至14元单环、二环或三环杂芳香族环体系(在本申请中也称为杂芳基)意指包含至多6个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的芳香族环体系。单环杂芳香族环的实例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。其进一步意指二环体系，其中杂原子可以存在于包括桥头原子的一个或两个环中。其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基、1,5-萘啶基、1,7-萘啶基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基。三环杂芳香族环的实例包括吖啶基、苯并[b][1,5]萘啶基和吡啶并[3,2-b][1,5]萘啶基。
杂芳基体系的氮原子或硫原子也可以任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
如果没有另外说明，杂芳基体系可以经由碳原子或氮原子来连接。N-连接的杂环的实例为
Figure BDA0002366198240000572
6元至14元单环、二环或三环芳香族环体系(在本申请中也称为芳基)意指例如苯基、萘基、蒽基或菲基等芳香族碳环。
术语“N-氧化物”表示其中杂芳香族体系(优选吡啶基)中的氮被氧化的化合物。此类化合物可以以已知的方式通过使本发明的化合物(例如吡啶基中)与H2O2或过酸在惰性溶剂中反应来获得。
卤素选自氟、氯、溴和碘，更优选氟或氯，并且最优选氟。
本文中给出的任意式或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替以外，同位素标记的化合物具有由本文中给出的式所示的结构。可以引入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如引入如3H、13C和14C等放射性同位素的那些。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或显像技术，例如包括药物或底物组织分布分析的正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)，或者用于患者的放射性治疗。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行在下述方案中或实施例和制备中公开的过程、通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本公开也包括式(I)的化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘代替，其中n为分子中的氢的个数。此类化合物在对哺乳动物，例如人类给药时可以显示增加的对代谢的抗性，因此可以用于延长式(I)的任意化合物的半衰期。参见，例如Foster，Trends Pharmacol.Sci.1984:5；524。通过本领域公知的手段，例如通过采用其中一个或多个氢被氘代替的原料来合成此类化合物。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物代谢动力学)性质，该性质与分布、代谢和排泄(ADME)相关。用如氘等较重的同位素取代可以由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期、降低的剂量要求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。
此类较重的同位素，特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子(isotopicenrichment factor)来定义。在本公开的化合物中，未具体地指定为特定的同位素的任意原子意在表示该原子的任意稳定的同位素。除非另有说明，否则当将位置具体地指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，具体地指定为氘(D)的任意原子意在表示氘。
此外，本发明的化合物部分地进行互变异构。例如，如果环中包含氮原子的杂芳香族基团被与氮原子相邻的碳原子上的羟基取代，则可以出现以下互变异构：
Figure BDA0002366198240000591
环烷基或杂环烷基可以直接连接或螺环连接，例如当环己烷被杂环烷基氧杂环丁烷取代时，以下结构是可能的：
Figure BDA0002366198240000592
术语“1,4-取向”意指在环上取代基具有至少一种可能性，其中4个原子在连接至环体系的两个取代基之间：
Figure BDA0002366198240000593
术语“1,3-取向”意指在环上取代基具有至少一种可能性，其中3个原子在连接至环体系的两个取代基之间，例如
Figure BDA0002366198240000594
本领域技术人员将理解，当可选的取代基的列表包括由于它们的化合价要求或其它原因而不能用于取代特定的基团的成员时，该列表旨在用本领域技术人员的知识来解读为仅包括适合于取代特定的基团的列表中的那些成员。
本发明的化合物可以为前药化合物的形式。“前药化合物”意指通过在生物体中的生理条件下与酶或胃酸等的反应，例如通过氧化、还原或水解等(每一种以酶促方式进行)转化为根据本发明的化合物的衍生物。前药的实例为如下化合物，其中将本发明的化合物中的氨基酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷酰基氨基、丙氨酰基氨基、特戊酰氧基甲基氨基，或者其中将羟基酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、特戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或者其中将羧基酯化或酰胺化。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物来生产。前药的其它实例为以下化合物(在本申请中称为“酯前药”)，其中本发明的化合物中的羧酸酯例如转化为烷基酯、芳基酯、芳基亚烷基酯、氨基酯、胆碱酯、酰氧基烷基酯、1-((烷氧基羰基)氧基)-2-烷基酯或亚麻酰基酯。羧酸的前药的示例性结构为
Figure BDA0002366198240000601
当羧酸与来自分子的羟基形成内酯时，也可以形成酯前药。示例性实例为
Figure BDA0002366198240000602
术语“-CO2H或其酯”意指旨在羧酸及烷基酯，例如
Figure BDA0002366198240000603
本发明的化合物的代谢产物也在本发明的范围内。
在会发生本发明的化合物或它们的前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)的情况下，个体形式(例如，酮和烯醇形式)以及它们的任意比例的混合物各自在本发明的范围内。这同样适用于立体异构体，例如对映异构体、顺式/反式异构体和构象异构体等。
如果期望，则可以通过本领域公知的方法，例如通过液相色谱来分离异构体。这同样适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。此外，对映异构体可以通过如下来分离：将它们转化为非对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联，随后分离所得的非对映异构体并且裂解辅助残基。可选地，可以使用光学纯的原料从立体选择性合成获得本发明的化合物的任意对映异构体。从外消旋混合物获得纯的对映异构体的另一方式将使用利用手性抗衡离子的对映选择性结晶。
本发明的化合物可以为药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由包括无机碱或酸和有机碱或酸的药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。在本发明的化合物含有一种或多种酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以存在于这些基团上并且可以根据本发明用作例如碱金属盐、碱土类金属盐或铵盐。此类盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与氨或如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸等有机胺的盐。可以存在含有一种或多种碱性基团，即可以质子化的基团的本发明的化合物，并且可以根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式以外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如，通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或者通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明还包括如下的本发明的化合物的所有盐，其由于低的生理学相容性而不直接适用于药物，但是可以作为例如中间体用于化学反应或用于制备药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在，例如包括作为水溶剂化物或者例如醇类、特别是乙醇等药学上可接受的溶剂化物的那些。
此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其前药化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分，和构成载体的一种或多种惰性成分，以及直接地或间接地来自任意两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者来自一种或多种成分的解离，或者来自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任意产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种其它化合物作为活性成分，如前药化合物或其它核受体调节剂。
组合物适合于经口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼部(眼内)、经肺(经鼻或经颊吸入)或经鼻给药，但是在任意给定的情况下，最适宜的途径将取决于所治疗的病况的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂型提供并且通过药学领域中公知的任意方法来制备。
本发明的化合物用作LXR调节剂。
包括LXR配体的核受体的配体可以用作激动剂、拮抗剂或反向激动剂。该上下文中的激动剂意指结合至受体并且刺激其转录活性的小分子配体，所述转录活性如通过例如在LXR应答元件的控制下转录的mRNA或蛋白的增加来确定。也可以在生物化学或细胞体外分析中测定转录活性，所述分析仅采用LXRα或LXRβ的配体结合结构域，但是使用与辅因子(即辅阻遏物或辅激活物)的相互作用，潜在地联合遗传DNA结合元件例如Gal4结构域，以监测激动、拮抗或反向激动活性。
鉴于在该定义下的激动剂刺激LXR-或LXR-Gal4-驱动的转录活性，将拮抗剂定义为结合至LXR并因此抑制原本经由内源性LXR配体发生的转录激活的小分子。
反向激动剂与拮抗剂的不同之处在于，其不仅结合至LXR并且抑制转录活性，而且即使在没有内源性激动剂的情况下，其也主动地关闭由LXR引导的转录。而难以区分体内的LXR拮抗活性与反向激动活性，鉴于总是存在一定水平的内源性LXR激动剂，生物化学或细胞报告基因分析可以更清楚地区分两种活性。在分子水平上，反向激动剂不允许辅激活物蛋白或其活性部分的募集，然而其应当导致辅阻遏物蛋白或其活性部分的主动募集。在该上下文中的LXR拮抗剂将定义为既不导致辅激活物募集也不导致辅阻遏物募集而是仅通过代替LXR激动剂来起作用的LXR配体。因此，强制使用例如Gal4-哺乳动物-双杂交分析等分析，以区分募集辅激活物或辅阻遏物的LXR化合物(Kremoser等人，Drug Discov.Today2007；12:860；Gronemeyer等人，Nat.Rev.Drug Discov.2004；3:950)。
由于LXR激动剂、LXR拮抗剂和LXR反向激动剂之间的界限不是清晰的而是流畅的，因此创造了术语“LXR调节剂”以涵盖不是明确的LXR激动剂而是显示一定程度的辅阻遏物募集以及降低的LXR转录活性的所有化合物。因此，LXR调节剂涵盖LXR拮抗剂和LXR反向激动剂，并且应当注意的是，如果弱的LXR激动剂阻止完全激动剂完全转录激活，则甚至弱的LXR激动剂也可以用作LXR拮抗剂。
图1将示出LXR激动剂、拮抗剂与反向激动剂之间的差异，本文中由它们募集辅激活物或辅阻遏物的不同能力来区分。
化合物可用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。优选的疾病为与脂肪变性，即组织脂肪累积相关的所有病症。此类疾病涵盖包括非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症和肝纤维化的全谱非酒精性脂肪肝疾病，此外还涵盖胰岛素抵抗、代谢综合征和心脏脂肪变性。基于LXR调节剂的药物也可用于治疗丙型肝炎病毒感染或其并发症，并且用于预防例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
LXR调节剂的一套不同的应用可以用于治疗癌症。LXR拮抗剂或反向激动剂可用于抵消与从正常分化的细胞向癌细胞的转变相关的所谓的Warburg效应(参见Liberti等人，Trends Biochem.Sci.2016；41:211；Ward&Thompson,Cancer Cell 2012；21:297-308)。此外，已知LXR调节先天和适应性免疫系统的各种组分。已知为内源性LXR激动剂的氧化固醇被识别为在肿瘤微环境中发现的LXR依赖性免疫抑制效应的调节剂(Traversari等人，Eur.J.Immunol.2014；44:1896)。因此，假定LXR拮抗剂或反向激动剂能够刺激免疫系统和抗原呈递细胞，特别是引发抗肿瘤免疫反应是合理的。LXR拮抗剂或反向激动剂的后一种效应可以用于治疗晚期癌症，通常并且特别是用于显示不良免疫反应和高度升高的Warburg代谢体征的那些类型的癌症实体瘤。
更具体地，显示LXR反向激动剂SR9243的抗癌活性通过干扰体外不同肿瘤细胞和无胸腺小鼠体内的SW620结肠肿瘤细胞中的Warburg效应和脂肪生成来介导(参见Flaveny等人，Cancer Cell.2015；28:42；Steffensen,Cancer Cell 2015；28:3)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以抵消糖皮质激素的致糖尿病效应而不损害糖皮质激素的抗炎效应，并且因此可以用于预防例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用(Patel等人，Endocrinology 2017:158:1034)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗丙型肝炎病毒介导的肝脂肪变性(参见García-Mediavilla等人，Lab.Invest.2012；92:1191)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗病毒性心肌炎(参见Papageorgiou等人，Cardiovasc.Res.2015；107:78)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗胰岛素抵抗(参见Zheng等人，PLoSOne 2014；9:e101269)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗家族性高胆固醇血症(参见Zhou等人，J.Biol.Chem.2008；283:2129)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗肾病综合征中的高胆固醇血症(参见Liu&Vazizi in Nephrol.Dial.Transplant.2014；29:538)。
实验部分
本发明的化合物可以通过包括以下方案I和II中记载的过程的本领域已知的方法的组合来制备。
在R5和R6不一起为氧原子或硫原子的情况下，本发明的化合物可以如方案I中概述的来制备：使用适当的碱(例如NaH、LiHMDS或Cs2CO3)在合适的溶剂(例如无水DMF)中将受保护的胺衍生物I-a用卤素化合物I-b烷基化。然后将保护基团(PG)裂解，从而得到仲胺I-c。可以使用适当的碱(例如NaH或Cs2CO3)在合适的溶剂(例如无水DMF)中将该胺用卤素化合物I-d再次烷基化，从而得到叔胺I-e。任选地，在适当的时候，还可以使用醛/酮I-j和还原剂(例如NaBH(OAc)3、NaBH4或Ti(i-PrO)4)和任选催化量的酸(例如AcOH)来组装衍生物I-e。卤素衍生物I-e与硼酸或硼酸酯结构单元在铃木条件下的偶联，在X-Y-Z部分的任选操作(例如氧化、氢化和/或皂化)之后，得到目标分子I-h。任选地，可以首先形成硼酸酯中间体，然后在铃木条件下将卤素衍生物I-g偶联并且如前所述来处理。甚至可以应用硼酸酯与B2Pin2在铃木条件下的原位产生。如实施例中所概述的，可以应用合成步骤的替代顺序。
Figure BDA0002366198240000661
方案I：本发明的叔胺的合成。
在一个R5/R6对一起为氧原子或硫原子的情况下，本发明的化合物可以如方案II中概述的来制备：使用适当的碱(例如NaH、LiHMDS或Cs2CO3)在合适的溶剂(例如无水DMF)中将受保护的胺衍生物I-a用卤素化合物I-b烷基化。然后将保护基团(PG)裂解，从而得到仲胺I-c。可以使该胺与(硫代)酰氯II-d和适当的碱(例如NEt3)反应，从而得到(硫代)酰胺II-e。可选地，可以应用使用酸衍生物的酰胺偶联(例如与HATU或EDCI)。与方案I中所概述的类似，可以制备目标化合物II-h。如实施例中所概述的，可以应用合成步骤的替代顺序。
Figure BDA0002366198240000671
方案II：本发明的(硫代)酰胺的合成。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
aq. 水性
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Boc 叔丁氧基羰基
BPO 过氧化二苯甲酰
m-CPBA 间-氯过苯甲酸
Cy 环己基
d 天或双重峰(在1H-NMR数据中)
DAST 二乙基氨基三氟化硫
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
FCC 在硅胶上的快速柱色谱
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
h 小时
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
HOBt 羟基苯并三唑
IBX 2-碘酰基苯甲酸
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
min 分钟
MS 质谱法
NBS N-溴琥珀酰亚胺
PCC 氯铬酸吡啶鎓
Pin 频哪醇(OCMe2CMe2O)
PE 石油醚
prep 制备型
sat. 饱和(水性)
S-phos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
制备例P1
Figure BDA0002366198240000691
步骤1：(4-溴-2-巯基苯基)甲醇(P1a)
Figure BDA0002366198240000692
向4-溴-2-巯基苯甲酸(1.50g，6.50mmol)在THF(30mL)中的溶液添加BH3(13mL，在THF中为1M)。将该混合物搅拌过夜并且用水(30mL)淬灭。添加EA(20mL)并且将有机层分离，并且将水层用EA(3×20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，从而得到作为黄色固体的化合物P1a。
步骤2：2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯(P1b)
Figure BDA0002366198240000693
向化合物P1a(436mg，2.00mmol)和2-溴乙酸乙酯(306mg，2.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加Cs2CO3(2.0g，6.0mmol)，并且将混合物搅拌过夜，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P1b。
步骤3：2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)磺酰基)乙酸乙酯(P1)
向在0℃下的化合物P1b(290mg，1.00mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液添加m-CPBA(610mg，3.00mmol，85％)，并且将混合物在室温下搅拌16h，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P1。
制备例P2
Figure BDA0002366198240000701
步骤1：N-(4-溴苄基)-2-均三甲苯基乙-1-胺(P2a)
Figure BDA0002366198240000702
将2-均三甲苯基乙-1-胺(300mg，1.84mmol)和4-溴苯甲醛(339mg，1.84mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。在添加NaBH4(105mg，2.76mmol)之后，将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，通过添加1N NaOH调节至pH～11，浓缩并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P2a。
步骤2：N-(4-溴苄基)-2-均三甲苯基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)乙-1- 胺(P2)
在室温下向化合物P2a(724mg，2.19mmol)、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(499mg，2.19mmol)和K2CO3(604mg，4.37mmol)在ACN(40mL)中的溶液添加KI(363mg，2.19mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝25:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P2。
制备例P2/1至P2/3
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P2所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000711
制备例P3
Figure BDA0002366198240000712
步骤1：4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(P3a)
Figure BDA0002366198240000713
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(25.0g，110mmol)、Boc2O(50.0g，242mmol)和DMAP(1.3g，11mmol)在tert-BuOH(200mL)中的混合物在40℃下搅拌过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P3a。MS：292(M+1)+。
步骤2：4-溴-2-氟-6-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)苯甲酸叔丁酯(P3b)
Figure BDA0002366198240000721
在0℃下向2-巯基乙酸甲酯(11.2g，106mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液添加NaH(60％，5.1g，130mmol)。将混合物搅拌30min。然后将混合物添加至化合物P3a(31g，106mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h，用H2O(1000mL)稀释，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P3b。MS：378(M+1)+。
步骤3：4-溴-2-氟-6-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)苯甲酸(P3c)
Figure BDA0002366198240000722
将化合物P3b(18.0g，47.5mmol)和TFA(30mL)在DCM(60mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，浓缩，用Et2O稀释并且搅拌30min。将混合物过滤，从而得到作为白色固体的化合物P3c。
步骤4：2-((5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯基)硫基)乙酸甲酯(P3d)
Figure BDA0002366198240000723
在0℃下向化合物P3c(12.0g，37.3mmol)在THF(100mL)中的溶液添加TEA(10mL)。然后在0℃下将氯甲酸异丁酯(5.50g，41.0mmol)缓慢地添加至混合物中。将混合物在0℃下搅拌30min，过滤并且用THF(100mL)洗涤。将滤液冷却至0℃并且缓慢地添加NaBH4(2.80g，74.6mmol)。使混合物升温至室温并保持3h。添加饱和NH4Cl(1000mL)并且将溶液用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层依次用水(500mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE/EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P3d。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.43(t,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),3.73(s,2H),3.72(s,3H),2.59(br s,1H)；MS：306.9/308.9(M+1)+。
步骤5：2-((2-(乙酰氧基甲基)-5-溴-3-氟苯基)硫基)乙酸甲酯(P3)
在N2下，将化合物P3d(3.50g，11.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液用催化量的DMAP(140mg，1.1mmol)处理。向混合物添加TEA(1.70g，17.1mmol)和Ac2O(1.40g，13.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h，用1N HCl(100mL)、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P3，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
制备例P4
Figure BDA0002366198240000741
4-溴-1-(氯甲基)-2-甲苯(P4)
在0℃下、在N2下向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(500mg，2.5mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加SOCl2(0.89g，7.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加Na2CO3水溶液，从而将pH调节至约6。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P4。
制备例P5
Figure BDA0002366198240000742
5-溴-2-(溴甲基)-3-氯噻吩(P5)
在15℃下向(3-氯噻吩-2-基)甲醇(1.0g，6.7mmol)在AcOH(15mL)中的溶液添加Br2(1.2g，7.4mmol)。在升温至室温之后，将混合物搅拌过夜，倒入水中并且用EA(200mL)萃取。将有机层用Na2SO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P5。
制备例P6
Figure BDA0002366198240000743
步骤1：2-((3-溴-5-氟苯基)硫基)乙酸甲酯(P6a)
Figure BDA0002366198240000744
在0℃下向2-巯基乙酸甲酯(2.8g，26mmol)在无水DMF(30mL)中的悬浮液添加NaH(在矿物油中为60％w/t，2.0g，52mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌10min，然后在0℃下添加1-溴-3,5-二氟苯(5.0g，26mmol)。将溶液在室温下搅拌3h，用水(30mL)淬灭，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P6a。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.30(s,1H),7.12-7.06(m,2H),3.77(s,3H),3.69(s,2H)。
步骤2：2-((3-溴-5-氟苯基)磺酰基)乙酸甲酯(P6)
在冰浴冷却下向化合物P6a(400mg，1.43mmol)在DCM(300mL)中的溶液添加m-CPBA(616mg，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用水(20mL)稀释，并且用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为无色油状物的粗制化合物P6。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.92(s,1H),7.65-7.58(m,2H),4.17(s,2H),3.77(s,3H)。
制备例P7和P7-1
Figure BDA0002366198240000751
步骤1：4-溴-2-(溴甲基)-1-甲苯(P7a)
Figure BDA0002366198240000752
在冰浴冷却下向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.7g，13mmol)在THF(50mL)中的溶液添加PBr3(0.6mL，6.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，用水(100mL)稀释，用饱和NaHCO3碱化至pH＝7，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P7a。
步骤2：2-(5-溴-2-甲基苯基)乙腈(P7b)
Figure BDA0002366198240000761
在室温下向化合物P7a(3.5g，13mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加NaCN(715mg，14.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌5h，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P7b。
步骤3：2-(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(P7c)
Figure BDA0002366198240000762
在室温下向化合物P7b(1.6g，7.6mmol)在水(50mL)和EtOH(50mL)中的溶液添加KOH(4.3g，76mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜，然后将EtOH蒸发。将溶液用1N HCl酸化至pH＝3并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P7c。
步骤4：2-(5-溴-2-甲基苯基)乙酸甲酯(P7d)
Figure BDA0002366198240000763
在室温下向化合物P7c(1.5g，6.6mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加浓H2SO4(0.3mL)。将混合物在回流下搅拌过夜，浓缩并且溶解于EA(50mL)和水(20mL)中。将混合物用饱和NaHCO3碱化至pH＝7并且用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P7d。
步骤5：2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(P7e)
Figure BDA0002366198240000771
在冰浴冷却下向化合物P7d(9.5g，39mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液添加NaH(3.9g，60％，98mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后添加18-冠-6(1.1g，7.8mmol)和MeI(12.2mL，196mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(200mL)稀释，并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。再次重复该过程，然后将获得的残余物通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P7e。
步骤6：2-(5-溴-2-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(P7f)
Figure BDA0002366198240000772
在室温下、在N2下向化合物P7e(9.0g，33mmol)在CCl4(150mL)中的溶液添加NBS(6.5g，37mmol)和BPO(0.80g，3.3mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜并且浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)中，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P7f。
步骤7：2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(P7g)
Figure BDA0002366198240000773
在室温下向化合物P7f(11.0g，31.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加KOAc(6.2g，63mmol)和KI(50mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用水(200mL)稀释，并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P7g。
步骤8：6-溴-4,4-二甲基异苯并二氢吡喃-3-酮(P7)
在室温下向化合物P7g(5.5g，17mmol)在MeOH(50mL)和水(50mL)中的溶液添加KOH(3.7g，63mmol)。将混合物在室温下搅拌5h然后浓缩。将残余物用1N HCl酸化至pH＝5，在室温下搅拌1h并且过滤。将滤饼用PE/EA(20mL，10/1)洗涤，从而得到作为白色固体的化合物P7。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(s,2H),1.58(s,6H)；MS：255(M+1)+。
步骤9：4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异苯并 二氢吡喃-3-酮(P7-1)
在室温下、在N2下向化合物P7(900mg，3.53mmol)、B2Pin2(986mg，3.88mmol)和KOAc(1.04g，10.6mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(284mg，0.35mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P7-1。
制备例P8
Figure BDA0002366198240000781
2-((5-溴-3-氟-2-(氟甲基)苯基)硫基)乙酸甲酯(P8)
在N2下将化合物P3d(500mg，1.62mmol)在DCM(5mL)中的混合物冷却至–78℃，然后滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(429mg，1.94mmol)，并且将混合物在–78℃下搅拌3h，用水淬灭，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P8。
制备例P9
Figure BDA0002366198240000791
(4-溴-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(P9)
在0℃下在CaCl2管下经5min将Boc2O(1.70g，7.80mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液添加至(4-溴-3-甲氧基苯基)甲胺(1.70g，7.80mmol)和Et3N(1.60g，15.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜，用H2O(500mL)稀释，并且将有机层分离。将水层用CHCl3(3×50mL)萃取。将合并的有机层用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P9。
制备例P10
Figure BDA0002366198240000792
步骤1：4-溴-2-((2-乙氧基-2-氧代乙基)硫基)-6-氟苯甲酸(P10a)
Figure BDA0002366198240000793
向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(10.0g，42.4mmol)和2-巯基乙酸乙酯(5.10g，42.4mmol)在DMF(100mL)中的混合物添加Cs2CO3(41.5g，127mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌过夜，用水(1L)稀释，用2M HCl调节至pH＝3，并且用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P10a。
步骤2：2-((5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯(P10b)
Figure BDA0002366198240000801
向化合物P10a(4.10g，12.2mmol)在THF(40mL)中的溶液添加B2H6(24.4mL，在THF中为1M)。将该混合物在70℃下搅拌过夜，用水(100mL)淬灭，并且用EA(4×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P10b。
步骤3：2-((5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯基)磺酰基)乙酸乙酯(P10)
在0℃下向化合物P10b(1.00g，3.40mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液添加m-CPBA(1.80g，10.2mmol，85％)，并且将混合物在室温下搅拌16h，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P10。
制备例P11
Figure BDA0002366198240000802
7-甲基喹啉-8-甲醛(P11)
将8-溴-7-甲基喹啉(500mg，2.30mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加n-BuLi(在己烷中为2.5M，2.80mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。滴加无水DMF(336mg，4.60mmol)并且将混合物升温至室温，用饱和NH4Cl(30mL)淬灭，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P11。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.49(s,1H),9.03(dd,J＝3.5Hz,J＝1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝8.5Hz,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),2.72(s,3H)。
制备例P11/1至P11/3
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P11所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000811
制备例P12
Figure BDA0002366198240000814
步骤1：2,3-二甲基喹啉-4-羧酸甲酯(P12a)
Figure BDA0002366198240000812
向2,3-二甲基喹啉-4-羧酸(1.00g，5.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)和碘甲烷(923mg，6.50mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P12a。
步骤2：(2,3-二甲基喹啉-4-基)甲醇(P12b)
Figure BDA0002366198240000813
在0℃下向化合物P12a(1.00g，4.65mmol)在甲醇(10mL)中的混合物添加NaBH4(532mg，14.0mmol)，并且将混合物搅拌3h，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P12b。
步骤3：2,3-二甲基喹啉-4-甲醛(P12)
向化合物P12b(400mg，2.10mmol)在丙酮(30mL)中的混合物添加IBX(2.4g，8.4mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌12h并过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝4:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P12。
制备例P12/1
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P12所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000821
制备例P13
Figure BDA0002366198240000822
N-(4-溴苄基)-5-(三氟甲基)-N-(2,4,6-三甲基苄基)呋喃-2-甲酰胺(P13)
在0℃下向N-(4-溴苄基)-1-均三甲苯基甲胺(880mg，2.8mmol)、5-(三氟甲基)呋喃-2-羧酸(500mg，2.8mmol)和DIEA(0.93mL，5.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加HATU(1.3g，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，并且用EA萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝30:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P13。
制备例P14
Figure BDA0002366198240000831
2-(2-溴噻唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(P14)
在0℃下向2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯(250mg，1.00mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加NaH(100mg，2.50mmol)，并且将混合物搅拌15min。在0℃下向混合物添加MeI(568mg，4.00mmol)，然后将混合物再搅拌4h，倒入冰水中，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P14。
制备例P14/1至P14/2
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P14所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000832
制备例P15
Figure BDA0002366198240000833
步骤1：(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲醇(P15a)
Figure BDA0002366198240000841
在室温下向8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(3.0g，12mmol；如WO2011/075591中所描述的来制备)在EtOH(30mL)中的溶液添加NaBH4(1.3g，35mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，用1N HCl(10mL)淬灭并且浓缩。将残余物用饱和K2CO3中和，从而将pH调节至约8。将混合物用DCM/MeOH(3×50mL，10:1)萃取。将合并的有机层浓缩，并且通过FCC(PE:EA＝2:1至0:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P15a。
步骤2：8-溴-5-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶和(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基) 甲基甲磺酸酯的混合物(P15b)
Figure BDA0002366198240000842
在0℃下向化合物P15a(1.3g，5.7mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加Et3N(1.7g，17mmol)和MsCl(786mg，6.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用水稀释。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的混合物P15b。
步骤3：((2-甲基萘-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(P15c)
Figure BDA0002366198240000843
将(2-甲基萘-1-基)甲胺(2.4g，14mmol)、Boc2O(3.0g，14mmol)和TEA(2.8g，28mmol)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1至10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P15c。
步骤4：((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(P15d)
Figure BDA0002366198240000851
在冰浴冷却下向化合物P15c(2.2g，8.1mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液添加NaH(324mg，60％，8.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。向溶液添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(2.0g，8.9mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h，倒入冰水中，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P15d。
步骤5：1-(2-甲基萘-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)甲胺(P15e)
Figure BDA0002366198240000852
在室温下向化合物P15d(3.5g，8.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加TFA(4.7g，42mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，并且用饱和Na2CO3调节至pH＝11。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P15e。
步骤6：1-(2-甲基萘-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)甲胺(P15)
将化合物P15e(1.0g，3.1mmol)、混合物P15b(0.8g)、K2CO3(0.9g，6.5mmol)和KI(0.54g，3.2mmol)在ACN(100mL)中的悬浮液在80℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1至1:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P15。
制备例P16
Figure BDA0002366198240000853
步骤1：2-(叠氮基甲基)-5-溴-1-氯-3-氟苯(P16a)
Figure BDA0002366198240000861
在0℃下向5-溴-2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(1.0g，3.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加NaN3(0.26g，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2×70mL)和盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为无色油状物的化合物P16a。
步骤2：(4-溴-2-氯-6-氟苯基)甲胺(P16)
将化合物P16a(800mg，2.6mmol)和PPh3(1.4g，5.2mmol)在H2O/THF(15mL/15mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜，用HCl水溶液调节至pH＝4，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×70mL)萃取。向水层添加Na2CO3，从而调节至pH＝10，然后用EA(2×70mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P16。
制备例P17
Figure BDA0002366198240000862
N-(4-溴苄基)-1-(喹啉-5-基)乙-1-胺(P17)
在室温下向1-(喹啉-5-基)乙-1-酮(171mg，1.00mmol)和4-溴苄胺(0.28g，1.5mmol)在THF(10mL)中的溶液添加Ti(i-PrO)4(852mg，3.00mmol)。在微波照射下，将混合物在100℃下搅拌3h。在室温下向混合物添加NaBH4(114mg，3.00mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌5h，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝4:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P17。
制备例P18
Figure BDA0002366198240000871
5-氟-2-甲基-1-萘甲酸(P18)
在–78℃下向1-溴-5-氟-2-甲基萘(500mg，2.10mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液滴加正丁基锂(2.5M，0.9mL，2.25mmol)，并且将混合物搅拌2h，然后添加固体CO2(2.00g)，并且在–78℃下搅拌1h然后在室温下搅拌16h。将混合物用水(2mL)淬灭，并且将获得的固体过滤。将固体用乙醚/正戊烷(10mL/10mL)来研磨并且将固体在真空下干燥，从而得到作为白色固体的P18。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.67(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.35(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),2.50(s,3H)。
制备例P18/1
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P18所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000872
制备例P19
Figure BDA0002366198240000873
2-(3-溴苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(P19)
向2-(3-溴苯基)-2-羟基丙酸甲酯(130mg，0.50mmol)在THF(10mL)和K2CO3(276mg，2.00mmol)中的溶液添加MeI(284mg，2.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4h，用水(20mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为无色油状物的P19。
制备例P20
Figure BDA0002366198240000881
5-氟-2-甲基-1-萘甲酰氯(P20)
向化合物P18(204mg，1.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加SOCl2(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌2h并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P20。
制备例P20/1
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P20所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000882
制备例P21
Figure BDA0002366198240000883
步骤1：3-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸甲酯(P21a)
Figure BDA0002366198240000884
向3-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸(1.00g，5.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)和碘甲烷(923mg，6.50mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P21a。
步骤2：4-(羟基甲基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮(P21b)
Figure BDA0002366198240000891
在0℃下向化合物P21a(1.00g，4.65mmol)在甲醇(10mL)中的混合物添加NaBH4(532mg，14.0mmol)，并且将混合物搅拌3h，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P21b。
步骤3：3-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-甲醛(P21c)
向化合物P21b(400mg，2.10mmol)在丙酮(30mL)中的混合物添加IBX(2.40g，8.40mmol)，并且将混合物在50℃下搅拌12h然后过滤。将滤液浓缩，并且通过FCC(PE:EA＝4:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P21c。
步骤4：4-(((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-3-甲基喹 啉-2(1H)-酮(P21)
向化合物P21c(300mg，1.60mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液添加N-(4-溴苄基)-1-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲胺(534mg，1.60mmol)和1滴AcOH。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后添加NaBH(OAc)3(1.78g，8.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用水(40mL)稀释，并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P21。
制备例P22
Figure BDA0002366198240000901
4-(((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-1,3-二甲基喹啉- 2(1H)-酮(P22)
向化合物P21(200mg，0.40mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加Cs2CO3(260mg，0.80mmol)和碘甲烷(86mg，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P22。
制备例P23
Figure BDA0002366198240000902
8-(((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-甲基-2-萘甲腈 (P23)
向8-(((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-7-甲基-2-萘甲酰胺(来自实施例27/25的中间体；300mg，0.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TFAA(359mg，1.71mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，用水(50mL)稀释，并且用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P23。
制备例P24
Figure BDA0002366198240000911
步骤1：甲磺酸(5-甲酰基呋喃-2-基)甲酯(P24a)
Figure BDA0002366198240000912
在0℃下向5-(羟基甲基)呋喃-2-甲醛(10g，79mmol)在DCM(150mL)中的溶液添加吡啶(12g，105mmol)以及MsCl(10g，88mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌12h，用1N HCl(200mL)稀释，并且用DCM(200mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P24a。
步骤2：5-(((4-溴苄基)氨基)甲基)呋喃-2-甲醛(P24b)
Figure BDA0002366198240000913
在室温下向(4-溴苯基)甲胺(2.4g，13mmol)在CH3CN(125mL)中的溶液添加K2CO3(1.8g，13mmol)和化合物P24a(1.0g，5.1mmol)。将混合物在85℃下搅拌2h并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P24b。
步骤3：N-(4-溴苄基)-N-((5-甲酰基呋喃-2-基)甲基)-2-甲基-1-萘甲酰胺 (P24c)
Figure BDA0002366198240000921
在冰浴冷却下向化合物P24b(720mg，2.50mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液添加Et3N(757mg，7.50mmol)和2-甲基-1-萘甲酰氯(523mg，2.57mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至3:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P24c。
步骤4：N-(4-溴苄基)-N-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-甲基-1-萘甲酰胺 (P24)
在0℃下向化合物P24c(500mg，1.08mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液添加DAST(1mL)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌12h，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至3:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P24。
制备例P25
Figure BDA0002366198240000922
步骤1：吖啶-9-羰基氯(P25a)
Figure BDA0002366198240000923
向吖啶-9-羧酸(223mg，1.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加SOCl2(1mL)。将混合物在室温下搅拌2h并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P25a。
步骤2：N-(4-溴苄基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)吖啶-9-甲酰胺(P25b)
Figure BDA0002366198240000931
向化合物P25a(333mg，1.00mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加化合物3a(241mg，1.00mmol)和Et3N(113mg，1.10mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12h，用水(50mL)稀释，并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P25b。
步骤3：三氟甲磺酸9-((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基甲酰 基)-10-甲基吖啶-10-鎓(P25c)
Figure BDA0002366198240000932
向化合物P25b(450mg，0.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加三氟甲磺酸甲酯(274mg，1.67mmol)。将混合物在室温下搅拌24h并且浓缩，从而得到作为棕色油状物的化合物P25c。
步骤4：N-(4-溴苄基)-10-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-9,10-二氢 吖啶-9-甲酰胺(P25)
向化合物P25c(500mg粗品，0.84mmol)在EtOH(20mL)中的溶液添加NH4Cl(180mg，3.36mmol)和Zn(180mg，3.36mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌30min，过滤并且将滤液浓缩。将粗制材料通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P25。
制备例P26
Figure BDA0002366198240000941
步骤1：4-溴-2-(二氟甲基)苄腈(P26a)
Figure BDA0002366198240000942
在0℃下向4-溴-2-甲酰基苄腈(3.5g，16mmol)在DCM(35mL)中的溶液添加DAST(3.5mL)。将混合物在0℃下搅拌30min然后在室温下搅拌12h，小心地用NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P26a。
步骤2：(4-溴-2-(二氟甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(P26b)
Figure BDA0002366198240000943
在0℃下向化合物P26a(4.1g，17mmol)在MeOH(100mL)中的溶液添加Boc2O(7.8g，34mmol)和NiCl2·6H2O(0.24g，1.0mmol)，然后小心地分批添加NaBH4(3.8g，102mmol)。将所得黑色混合物在0℃下搅拌20min。然后将冰浴移除，并且将混合物在室温下搅拌12h，小心地用H2O(50mL)淬灭，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P26b。
步骤3：(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(P26)
在0℃下向化合物P26b(4.8g，14mmol)在EA(10mL)中的溶液添加HCl/EA(50mL)。将混合物在室温下搅拌12h并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P26。
制备例P26/1至P26/2
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P26、步骤2和3所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000951
制备例P27
Figure BDA0002366198240000952
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2,3-二酮(P27a)
Figure BDA0002366198240000953
将PCC(45.7g，212mmol)与硅胶(45.7g，100-200目)配混并且转移至含有DCE(400mL)的1L圆底烧瓶。向所得橙色悬浮液添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0g，84.7mmol)在DCE(50mL)和AlCl3(1.5g，11mmol)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌3h，冷却至室温，过滤并且将滤饼用EA洗涤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P27a。
步骤2：2,3-二甲基-1,8-萘啶-4-羧酸(P27)
向化合物P27a(700mg，4.7mmol)在EtOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液添加KOH(795mg，14.2mmol)和丁-2-酮(680mg，9.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将EtOH在真空中除去，并且用1N HCl将水层调节至pH＝3-4。将所得混合物冷冻干燥，从而得到粗制化合物P27，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备例P27/1至P27/3
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P27、步骤2所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000961
制备例P28
Figure BDA0002366198240000962
步骤1：(2-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(P28a)
Figure BDA0002366198240000963
将2-溴吡啶-3-胺(10g，58mmol)在Boc2O(100mL)中的溶液在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水(20mL)稀释，并且用EA(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P28a。
步骤2：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(P28b)
Figure BDA0002366198240000971
在–78℃下向化合物P28a(8.0g，29mmol)在无水THF(60mL)中的溶液滴加n-BuLi(29mL在己烷中的2.5M溶液)。使混合物升温至–20℃并保持2h。在–78℃下将草酸二乙酯(8.5mL，62mmol)滴加至混合物中之后，将混合物在室温下搅拌2h，通过NH4Cl(50mL)来淬灭，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P28b。
步骤3：2,3-二甲基-1,5-萘啶-4-羧酸(P28)
向化合物P28b(3.0g，10mmol)在EtOH(50mL)和H2O(20mL)中的溶液添加KOH(1.7g，31mmol)和丁-2-酮(2.9g，41mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后，将EtOH在真空中除去，并且用1N HCl将水层调节至pH＝3-4。将所得混合物冷冻干燥，从而得到粗制化合物P28，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备例P28/1
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P28所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240000972
制备例P29
Figure BDA0002366198240000981
N-(4-溴苄基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(P29)
向2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(147mg，1.00mmol)在THF(10mL)中的溶液添加1-溴-4-(异氰酸基甲基)苯(211mg，1.00mmol)。将混合物在室温下搅拌2h并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P29。
制备例P30
Figure BDA0002366198240000982
步骤1：5-((((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(P30a)
Figure BDA0002366198240000983
在0℃下向(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(1.00g，3.90mmol)在EtOH(50mL)和DMF(10mL)中的溶液添加Et3N(788mg，7.80mmol)和5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(733mg，3.90mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌4h，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P30a。
步骤2：5-((N-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2,3-二甲基喹啉-4-甲酰氨基)甲 基)呋喃-2-羧酸乙酯(P30b)
Figure BDA0002366198240000991
向化合物P30a(745mg，2.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加化合物P20/1(438mg，2.00mmol)和Et3N(226mg，2.20mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12h，用水(50mL)稀释，并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P30b。
步骤3：5-((N-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)-2,3-二甲基喹啉-4-甲酰氨基)甲 基)呋喃-2-羧酸(P30c)
Figure BDA0002366198240000992
向化合物P30b(555mg，1.00mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的混合物添加LiOH(2M，2mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用1N HCl中和，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为无色油状物的化合物P30c。
步骤4：N-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲基)-N-((5-(乙基氨基甲酰基)呋喃-2-基)甲 基)-2,3-二甲基喹啉-4-甲酰胺(P30)
向化合物P30c(210mg，0.40mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加HOBt(58mg，0.40mmol)、EDCI·HCl(152mg，0.80mmol)、DIPEA(155mg，1.20mmol)和乙胺盐酸盐(49mg，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌12h，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物P30。
制备例P30/1至P30/3
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P30所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240001001
制备例P31
Figure BDA0002366198240001002
N-(4-溴苄基)-N-((5-氰基呋喃-2-基)甲基)-2,3-二甲基喹啉-4-甲酰胺(P31)
在0℃下向化合物P30/2(375mg，0.76mmol)在CH2Cl2(20mL)和吡啶(2mL)中的溶液添加POCl3(1mL)。将混合物在0℃下搅拌30min并且在室温下搅拌1h，在0℃下用NaHCO3水溶液淬灭，搅拌15min并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为棕色固体的化合物P31，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
制备例P31/1
使用合适的结构单元，类似于针对制备例P31所描述的来制备以下制备例。
Figure BDA0002366198240001011
制备例P32
Figure BDA0002366198240001012
3-甲基-1,5-萘啶-4-羧酸(P32)
在室温下向化合物2-(3-氨基吡啶-2-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.00g，10.3mmol)在饱和KOH水溶液(30mL)中的溶液添加丙醛肟(3.80g，51.5mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌12h，冷却至室温，用浓HCl调节至pH＝5，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黑色固体的化合物P32，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
制备例P33
Figure BDA0002366198240001013
步骤1：(E)-N'-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(P33a)
Figure BDA0002366198240001021
向6-溴-5-甲基吡啶-2-胺(2.50g，13.4mmol)在i-PrOH(25mL)中的溶液添加二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(2.23g，18.7mmol)。在Ar下、在85℃下将溶液搅拌3h，冷却至室温，并且无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：(E)-N-(6-溴-5-甲基吡啶-2-基)-N'-羟基甲脒盐酸盐(P33b)
Figure BDA0002366198240001022
向化合物P33a在i-PrOH(25mL)中的溶液添加NH2OH·HCl(1.3g，19mmol)。将溶液在50℃下搅拌过夜并且冷却至室温。将固体通过抽吸来收集，用i-PrOH洗涤并且干燥，从而得到作为白色固体的化合物P33b。
步骤3：5-溴-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(P33c)
Figure BDA0002366198240001023
在0℃下向化合物P33b(2.46g，10.7mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加TFAA(2.25g，10.7mmol)，然后使混合物缓慢地升温至室温并且搅拌过夜，通过NaHCO3水溶液来淬灭从而调节至pH＝8，并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:2至1:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P33c。
步骤4：6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸甲酯(P33d)
Figure BDA0002366198240001024
向化合物P33c(790mg，3.72mmol)在MeOH(60mL)和DMF(30mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(1.09g，1.49mmol)和Et3N(1.60mL，11mmol)。在55℃下、在CO气氛下将混合物搅拌过夜，冷却，用水(100mL)稀释，并且用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P33d。
步骤5：6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸(P33)
向化合物P33d(240mg，1.25mmol)在CH3OH(10mL)、H2O(5mL)和THF(10mL)中的溶液添加LiOH·H2O(260mg，6.28mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用1N HCl调节至pH＝3-4并且蒸发，从而得到固体，将其在DCM和MeOH(55mL，10:1)中搅拌15min，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P33，其无需纯化而用于下一步骤。
制备例P34
Figure BDA0002366198240001031
3-甲氧基-1,5-萘啶-4-羧酸(P34)
向3-甲氧基-1,5-萘啶-4-甲醛(376mg，2.0mmol)在MeCN(10mL)中的溶液添加NaH2PO4(94mg，0.60mmol)、NaClO2(252mg，2.80mmol)和H2O2(0.26mL)。将混合物在室温下搅拌过夜并且过滤。将滤液干燥，从而得到作为黄色固体的化合物P34。
实施例1
Figure BDA0002366198240001032
步骤1：(4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1a)
Figure BDA0002366198240001033
在0℃下、在N2下向(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(8.6g，30mmol)在无水DMF(120mL)中的溶液添加NaH(1.26g，31.6mmol，在矿物油中为60％)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后将2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(7.6g，33mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加至混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，用H2O淬灭，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝40:1)来纯化，从而获得作为淡黄色油状物的化合物1a。
步骤2：(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)((5-(三氟甲 基)呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1b)
Figure BDA0002366198240001041
在105℃下、在N2下将化合物1a(9.9g，23mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.85g，2.28mmol)、B2Pin2(7.53g，29.7mmol)和KOAc(6.71g，68.4mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的混合物搅拌过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝40:1至20:1)来纯化，从而获得作为黄色油状物的化合物1b。
步骤3：2-((4'-(((叔丁氧基羰基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(1c)
Figure BDA0002366198240001042
在100℃下、在N2下将化合物1b(7.5g，16mmol)、2-((3-溴苯基)磺酰基)乙酸甲酯(4.6g，16mmol)、Pd2(dba)3(720mg，0.78mmol)、PPh3(613mg，2.34mmol)和K3PO4(10.1g，46.8mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物搅拌过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1至5:1)来纯化，从而获得作为棕色油状物的化合物1c。
步骤4：2-((4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3- 基)磺酰基)乙酸甲酯(1d)和1-(3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-N-((5-(三氟甲基) 呋喃-2-基)甲基)甲胺(1d')
Figure BDA0002366198240001051
在0℃下向化合物1c(8.6g，15mmol)在DCM(120mL)中的溶液添加TFA(19.1mL，257mmol)。将溶液在室温下搅拌2h，用饱和Na2CO3中和，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，从而获得作为棕色油状物的化合物1d和脱羧基的副产物1d'的混合物。
步骤5：2-((4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄基)氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(1e)
Figure BDA0002366198240001052
将化合物1d和脱羧基的副产物(500mg)、2-(溴甲基)-1,3,5-三甲基苯(342mg，1.61mmol)和K2CO3(296mg，2.14mmol)在ACN(20mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至4:1)来纯化，从而获得作为黄色油状物的化合物1e和脱羧基的副产物1-均三甲苯基-N-((3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)甲胺的混合物。
步骤6：2-((4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄基)氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(1)
Figure BDA0002366198240001061
将化合物1e和脱羧基的副产物(450mg)、LiOH·H2O(95mg，23mmol)的混合物在THF(7mL)和水(7mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，用1N HCl中和从而调节pH＝5至6，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而获得作为白色固体的化合物1。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：8.02(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.19(d,J＝7.5Hz,2H),6.79(s,2H),6.65(s,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.14(br s,2H),3.60(s,2H),3.48(s,2H),3.42(s,2H),2.28(s,6H),2.20(s,3H)；MS：586.2(M+1)+。
实施例2
Figure BDA0002366198240001062
N-(甲基磺酰基)-2-((4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄 基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酰胺(2)
在室温下向化合物1(80mg，0.14mmol)、EDCI(36mg，0.19mmol)和DMAP(17mg，0.14mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加甲烷磺酰胺(14mg，0.15mmol)。将混合物在该温度下搅拌18h，用H2O(20mL)稀释，并且用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物2。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.18(t,J＝1.8Hz,1H),7.98-7.92(m,2H),7.71-7.65(m,3H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.89-6.88(m,1H),6.84(s,2H),6.39(d,J＝3.5Hz,1H),3.72(s,2H),3.64(s,2H),3.57(s,2H),2.88(s,3H),2.34(s,6H),2.24(s,3H)；MS：663.2(M+1)+。
实施例2/1
使用合适的结构单元，类似于针对实施例2所描述的来制备以下实施例。
Figure BDA0002366198240001071
实施例3
Figure BDA0002366198240001072
步骤1：N-(4-溴苄基)-1-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲胺(3a)
Figure BDA0002366198240001073
在0℃下向化合物1a(13.6g，31.3mmol)在DCM(150mL)中的溶液添加TFA(19.1mL，257mmol)。将溶液在室温下搅拌5h，浓缩，并且用饱和Na2CO3中和，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，从而获得作为棕色油状物的化合物3a。
步骤2：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-1-(5-(三 氟甲基)呋喃-2-基)甲胺(3b)
Figure BDA0002366198240001081
在105℃下、在N2下将化合物3a(7.50g，22.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.82g，2.25mmol)、B2Pin2(7.42g，29.2mmol)和KOAc(6.60g，67.3mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物搅拌过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至5:1)来纯化，从而获得作为棕色油状物的化合物3b。
步骤3：2,4,6-三甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苄基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(3c)
Figure BDA0002366198240001082
将化合物3b(550mg，1.44mmol)、2,4,6-三甲基苯甲酰氯(289mg，1.58mmol)和TEA(0.30mL，2.2mmol)在THF(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝40:1至10:1)来纯化，从而获得作为无色油状物的化合物3c。
步骤4：2-((4'-((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯甲酰氨 基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(3)
在90℃下、在N2下将化合物3c(270mg，511μmol)、2-((3-溴苯基)磺酰基)乙酸甲酯(165mg，562μmol)、Pd2(dba)3(47mg，51μmol)、PPh3(40mg，153μmol)和K3PO4(330mg，1.53mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物搅拌10h，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1至10:1)来纯化，从而获得作为黄色油状物的化合物3。
实施例4
Figure BDA0002366198240001091
2-((4'-((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯甲酰氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(4)
将化合物3(90mg，146μmol)和LiOH·H2O(18mg，439μmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，用1N HCl中和至pH＝5～6，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，从而获得作为黄色固体的化合物4。1H-NMR(CDCl3,400MHz,酰胺顺式/反式异构体的混合物)δ：8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.64-7.56(m,3H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝2.0Hz,0.5H),6.67(s,0.5H),6.40(d,J＝1.6Hz,0.5H),6.10(s,0.5H),4.80(s,1H),4.71(s,1H),4.35-4.15(m,4H),2.74-2.17(m,9H)；MS：600.2(M+1)+。
实施例5
Figure BDA0002366198240001101
N-羟基-2-((4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄基)氨基) 甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酰胺(5)
在室温下向化合物1(80mg，0.14mmol)、EDCI(36mg，0.19mmol)、HOBt(26mg，0.19mmol)和DIEA(36mg，0.28mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液添加NH2OH·HCl(48mg，0.70mmol)。将混合物在该温度下搅拌18h，用H2O(20mL)稀释，并且用EA(20mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物5。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.42(br s,1H),9.23(br s,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.73-7.68(m,3H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),6.82(s,2H),6.54(d,J＝3.0Hz,1H),4.22(s,2H),3.63(s,2H),3.60(s,2H),3.51(s,2H),2.28(s,6H),2.18(s,3H)；MS：601.3(M+1)+。
实施例5/1至5/4
使用合适的结构单元，类似于针对实施例5所描述的来制备以下实施例。
Figure BDA0002366198240001111
实施例6
Figure BDA0002366198240001121
步骤1：N-(4-溴苄基)-1-(萘-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)乙-1-胺 (6a)
Figure BDA0002366198240001122
向1-(1-溴乙基)萘(700mg，2.98mmol)和化合物3a(992mg，2.98mmol)在ACN(40mL)中的溶液添加K2CO3(822mg，5.96mmol)和KI(495mg，2.98mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物6a。
步骤2：2-((4'-(((1-(萘-1-基)乙基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(6)
在85℃下、在N2下将化合物6a(561mg，1.15mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(392mg，1.15mmol)、Pd2(dba)3(106mg，0.12mmol)、PPh3(91mg，0.35mmol)和K3PO4(743mg，3.46mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液搅拌10h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1至5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物6。
实施例7
Figure BDA0002366198240001131
2-((4'-(((1-(萘-1-基)乙基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-[1, 1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(7)
将化合物6(324mg，0.52mmol)的溶液如针对实施例4所描述来皂化，并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物7。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.34(m,4H),7.27-7.23(m,3H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),5.99(d,J＝3.2Hz,1H),4.55(q,J＝6.8Hz,1H),4.11(br s,2H),3.66-3.47(m,4H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)；MS：607.9(M+1)+。
实施例7/1至7/15
以下实施例使用合适的结构单元类似于针对实施例6所描述的来制备，并且任选地如实施例7中所述皂化。
Figure BDA0002366198240001132
Figure BDA0002366198240001141
Figure BDA0002366198240001151
Figure BDA0002366198240001161
实施例8
Figure BDA0002366198240001171
步骤1：N-(4-溴苄基)-2-甲基-1-萘甲酰胺(8a)
Figure BDA0002366198240001172
在0℃下向2-甲基-1-萘甲酸(500mg，2.69mmol)和(4-溴苯基)甲胺(500mg，2.69mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加TEA(543mg，5.38mmol)和HATU(1.23g，3.23mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用H2O稀释，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色固体的粗制化合物8a。
步骤2：N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺 (8b)
Figure BDA0002366198240001173
向化合物8a(706mg，2.00mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加NaH(96mg，60％，4.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(912mg，4.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物8b。
步骤3：2-((4'-((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(8)
向化合物8b(713mg，1.42mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(484mg，1.42mmol)、PPh3(112mg，0.43mmol)和K3PO4(918mg，4.27mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液添加Pd2(dba)3(131mg，0.14mmol)。在85℃下、在N2下将混合物搅拌10h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1至5:1至3:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物8。
实施例9
Figure BDA0002366198240001181
2-((4'-((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(9)
在室温下向化合物8(476mg，0.75mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液添加LiOH·H2O(63mg，1.50mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将残余物用2N HCl酸化从而调节至pH＝6，过滤，然后将固体通过制备型HPLC来纯化，从而获得作为白色固体的化合物9。1H-NMR(CDCl3,400MHz,异构体的混合物)δ：8.08(s,0.5H),8.00(s,0.5H),7.82-7.21(m,12H),6.88-6.86(m,1H),6.69(s,0.5H),6.45(s,0.5H),6.33(s,0.5H),5.73(s,0.5H),4.89-4.69(m,2H),4.20-4.00(m,4H),2.34(s,3H)；MS：621.9(M+1)+。
实施例9/1
以下实施例使用合适的结构单元类似于针对实施例8所描述的来制备，并且如实施例9中所述皂化。
Figure BDA0002366198240001191
实施例10
Figure BDA0002366198240001192
步骤1：N-(4-溴苄基)-1-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲胺盐酸盐(10a)
Figure BDA0002366198240001193
向化合物1a(2.00g，4.60mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加HCl(5mL，在1,4-二噁烷中为6M)，并且将混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发，从而得到作为白色固体的化合物10a。
步骤2：N-(4-溴苄基)-1-均三甲苯基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)甲胺 (10b)
Figure BDA0002366198240001194
向化合物10a(740mg，2.00mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液添加2,4,6-三甲基苯甲醛(326mg，2.20mmol)和1滴AcOH。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加NaBH(OAc)3(848mg，4.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用水(40mL)稀释，并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物10b。
步骤3：1-均三甲苯基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苄基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)甲胺(10c)
Figure BDA0002366198240001201
向化合物10b(400mg，0.86mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加B2Pin2(220mg，0.86mmol)、KOAc(170mg，1.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg)。将混合物在90℃下搅拌3h，用水(40mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物10c。
步骤4：2-甲基-2-(4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄基) 氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(10)
在N2下将化合物10c(300mg，585μmol)、2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸(142mg，585μmol)、S-phos(24mg，59μmol)、Pd(OAc)2(7.0mg，29μmol)和K3PO4(310mg，1.46mmol)在ACN/H2O(15mL/5mL)中的混合物加热至90℃并保持10h，冷却，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物10。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.55(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(br s,1H),7.33-7.29(m,4H),6.81(s,2H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.20(d,J＝2.8Hz,1H),3.67(s,2H),3.59(s,2H),3.53(s,2H),2.33(s,6H),2.23(s,3H),1.59(s,6H)；MS：550.2(M+1)+。
实施例10/1至10/6
使用合适的结构单元，类似于针对实施例10所描述的来制备以下实施例。
Figure BDA0002366198240001211
Figure BDA0002366198240001221
实施例11
Figure BDA0002366198240001222
2-((4-(羟基甲基)-4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄基) 氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸乙酯(11)
向化合物10c(200mg，0.39mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液添加化合物P1(130mg，0.39mmol)、Na2CO3(83mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg)。将混合物在90℃下搅拌3h，冷却，用水(40mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物11。
实施例12
Figure BDA0002366198240001231
2-((4-(羟基甲基)-4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄基) 氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(12)
将化合物11(120mg，0.19mmol)如实施例7中所述皂化，从而获得作为白色固体的化合物12。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(s,2H),6.38(d,J＝3.5Hz,1H),5.08(s,2H),4.43(s,2H),3.73(s,2H),3.64(s,2H),3.58(s,2H),2.34(s,6H),2.24(s,3H)；MS：616.2(M+H)+。
实施例12/1至12/4
以下实施例使用合适的结构单元类似于针对实施例11所描述的来制备，并且任选地如实施例12中所述皂化。
Figure BDA0002366198240001241
实施例13
Figure BDA0002366198240001242
2-((5-氟-4-(羟基甲基)-4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基 苄基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(13)
在室温下向化合物20/1(240mg，0.38mmol)在THF(20mL)中的溶液添加K2CO3(52mg，0.38mmol)和MeI(110mg，0.76mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜，冷却，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物13。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.09(s,1H),7.61(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(s,2H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),6.22(d,J＝2.8Hz,1H),5.09-5.08(m,2H),4.44(s,2H),3.71(s,3H),3.68(s,2H),3.60(s,2H),3.56(s,2H),2.74-2.72(m,1H),2.34(s,6H),2.24(s,3H)；MS：648.0(M+1)+。
实施例14
Figure BDA0002366198240001251
2-(4-(羟基甲基)-3'-甲氧基-4'-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋 喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸钠(14)
在室温下向化合物7/9(150mg，0.24mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)中的溶液添加NaOH(10mg，0.48mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。将残余物用H2O洗涤，从而得到作为白色固体的化合物14。化合物在静置时倾向于环化回内酯7/9。1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.42-7.35(m,3H),7.31-7.26(m,2H),7.07-7.05(m,2H),6.83-6.82(m,1H),6.32-6.31(m,1H),4.67(s,2H),4.15(s,2H),3.75(s,3H),3.69(s,2H),3.67(s,2H),2.53(s,3H),1.61(s,3H),1.55(s,3H)；MS：632.0(M+1)+。
实施例14/1至14/3
使用合适的结构单元，将以下实施例类似于针对实施例14所描述的来皂化。
Figure BDA0002366198240001261
实施例15
Figure BDA0002366198240001262
步骤1：1-均三甲苯基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)甲胺(15a)
Figure BDA0002366198240001271
在室温下向均三甲苯基甲胺(5.13g，34.4mmol)和TEA(19.2mL，138mmol)在THF(150mL)中的溶液添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(7.88g，34.4mmol)。在N2下、在85℃下将混合物搅拌过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1，具有1％TEA)来纯化，从而获得作为黄色油状物的化合物15a。
步骤2：N-(4-溴-2-氟苄基)-1-均三甲苯基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基) 甲胺(15b)
Figure BDA0002366198240001272
向化合物15a(500mg，1.68mmol)在ACN(20mL)中的溶液添加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(541mg，2.02mmol)和K2CO3(464mg，3.36mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物15b。
步骤3：2-((3'-氟-4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄基) 氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(15)
将化合物15a如实施例6、步骤2和实施例7所述来偶联并且皂化，从而得到化合物15。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.11(s,1H),7.92(d,J＝6.4Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.60(br s,2H),7.41-7.39(m,1H),7.31-7.26(m,1H),6.89-6.80(m,4H),4.39(s,2H),4.34(s,2H),4.16(s,2H),4.12(s,2H),2.26(s,9H)；MS：604.2(M+H)+。
实施例15/1至15/4
使用合适的结构单元，类似于针对实施例15所描述的来制备以下实施例。
Figure BDA0002366198240001281
实施例16
Figure BDA0002366198240001291
2-((4'-((N-((5-氨基甲酰基呋喃-2-基)甲基)-2-甲基-1-萘甲酰氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(16)
在室温下向化合物27/2(180mg，0.30mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的溶液添加LiOH·H2O(26mg，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物16。1H-NMR(CD3OD,400MHz,异构体的混合物)δ：8.22,8.10(2s,1H),8.01-7.86(m,4H),7.74-7.63(m,4H),7.51-7.47(m,3H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-6.83(m,2H),6.56(d,J＝3.6Hz,0.5H),5.92(d,J＝3.2Hz,0.5H),5.19-4.96(m,2H),4.39-4.29(m,4H),2.42,2.39(2s,3H)；MS：597.0(M+H)+。
实施例17
Figure BDA0002366198240001292
步骤1：N-(4-溴-2-氨基甲酰基苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲 基)-1-萘甲酰胺(17a)
Figure BDA0002366198240001293
在室温下向N-(4-溴-2-氰基苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(来自实施例27/7的中间体，238mg，0.44mmol)在EtOH/H2O(15mL/3mL)中的溶液添加KOH(323mg，0.44mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，从而得到作为黄色固体的化合物17a。
步骤2：2-((4'-((N-((5-氨基甲酰基呋喃-2-基)甲基)-2-甲基-1-萘甲酰氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(17)
在室温下、在N2下向化合物17a(227mg，0.42mmol)和2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸(122mg，0.42mmol)在ACN/H2O(9mL/3mL)中的溶液添加S-phos(17mg，40μmol)、Pd(OAc)2(5mg，20μmol)和K3PO4(233mg，1.1mmol)。在90℃下、在N2下将混合物搅拌过夜，用HCl水溶液调节至pH＝4，过滤并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物17。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.82-7.59(m,5H),7.48-7.32(m,7H),7.16-7.05(m,2H),6.85-6.68(m,1H),6.48(br s,0.5H),5.37(d,J＝2.8Hz,0.5H),5.93-5.79(m,1H),5.20-4.90(m,2H),4.64-4.49(m,1H),4.37(s,1H),2.42,2.39(2s,3H),1.67,1.64(2s,6H)；MS：629.3(M+H)+。
实施例18
Figure BDA0002366198240001301
步骤1：2-溴-2-(萘-1-基)乙酸乙酯(18a)
Figure BDA0002366198240001311
向2-(萘-1-基)乙酸乙酯(2.1g，9.8mmol)在CCl4(20mL)中的溶液添加NBS(2.0g，11mmol)和AIBN(82mg)。将混合物在80℃下搅拌5h，冷却至室温，用水(50mL)稀释，并且用DCM(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物18a。
步骤2：2-((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(萘-1-基)乙酸 乙酯(18b)
Figure BDA0002366198240001312
在N2下将化合物18a(600mg，2.0mmol)和N-(4-溴苄基)-1-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲胺(753mg，2.2mmol)在EtOH(10mL)中的溶液回流过夜，冷却，浓缩，用水(5mL)稀释，并且用EA(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物18b。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.41-7.39(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝2.0Hz,1H),6.07(d,J＝2.4Hz,1H),5.28(s,1H),4.31-4.24(m,2H),3.87(s,2H),3.84(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：2-((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-(萘-1-基)乙- 1-醇(18c)
Figure BDA0002366198240001321
在N2、在室温下将LiAlH4在无水THF(0.7mL，1M，0.7mmol)中的溶液滴加至化合物18b(310mg，0.55mmol)在无水THF(8mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释，并且用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物18c。
步骤4：N-(4-溴苄基)-2-氟-1-(萘-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基) 乙-1-胺(18d)
Figure BDA0002366198240001322
向化合物18c(300mg，0.60mol)在DCM(3mL)中的溶液添加DAST(0.6mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，用冰淬灭，并且用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物18d。
步骤5：2-(4'-(((2-氟-1-(萘-1-基)乙基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨 基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸(18)
在N2下、在110℃下将化合物18d(160mg，0.17mmol)、2-(3-硼苯基)-2-甲基丙酸(79mg，0.38mmol)、K2CO3(131mg，0.95mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg)在1,4-二噁烷/H2O(2/1；3mL)中的溶液搅拌50min，冷却至室温，使用1N HCl调节至pH＝1，并且用EA(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物18。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.83-7.78(m,2H),7.60-7.57(m,2H),7.53-7.38(m,10H),7.31-7.25(m,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.75-6.30(m,2H),4.00-3.94(m,3H),3.75(d,J＝13.2Hz,1H),3.15-3.10(m,2H),1.67(s,6H)；MS：590.2(M+H)+。
实施例19
Figure BDA0002366198240001331
2-((5-氟-4-(氟甲基)-4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄 基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(19)
向化合物12/4(120mg，194μmol)在DCM(5mL)中的混合物添加m-CPBA(118mg，583μmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用NaHSO3水溶液淬灭，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物19。
实施例19-1
Figure BDA0002366198240001332
2-((4-(乙酰氧基甲基)-5-氟-4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三 甲基苄基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(19-1)
将化合物12/3(180mg，274μmol)类似于针对实施例19所描述的来氧化，从而得到作为白色固体的化合物19-1。
实施例20
Figure BDA0002366198240001341
2-((5-氟-4-(氟甲基)-4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)(2,4,6-三甲基苄 基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(20)
将化合物19(60mg，92μmol)如实施例9中所述皂化，从而得到作为白色固体的化合物20。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.04(s,1H),7.38-7.34(m,3H),7.26-7.23(m,2H),6.80(s,2H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.8Hz,1H),5.86(br s,1H),5.74(br s,1H),4.28(br s,2H),3.62(s,2H),3.52(s,2H),3.45(s,2H),2.28(s,6H),2.20(s,3H)；MS：636.2(M+H)+。
实施例20/1
将以下实施例类似于针对实施例20所描述的来皂化。
Figure BDA0002366198240001342
实施例21
Figure BDA0002366198240001351
步骤1：N-(4-溴-3-甲氧基苄基)-1-(2-甲基萘-1-基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2- 基)甲基)甲胺(21a)
Figure BDA0002366198240001352
从(4-溴-3-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯P9、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃和2-甲基-1-萘甲醛类似于实施例1、步骤1以及实施例10、步骤1和步骤2中所描述的来制备化合物21a，从而得到作为无色油状物的化合物21a。
步骤2：2-((5-氟-4-(羟基甲基)-2'-甲氧基-4'-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5- (三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸乙酯(21)
向化合物21a(200mg，0.39mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液添加化合物P10(137mg，0.39mmol)、B2Pin2(99mg，0.39mmol)、KOAc(77mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg)。在90℃下、在N2下将混合物搅拌3h，冷却，用水(40mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物21。
实施例21/1至21/8
使用合适的结构单元，类似于针对实施例21或实施例6所描述的来合成以下实施例。
Figure BDA0002366198240001361
Figure BDA0002366198240001371
实施例21-1
Figure BDA0002366198240001372
步骤1：1-(2-氯噻唑-5-基)-N-((2-甲基萘-1-基)甲基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃- 2-基)甲基)甲胺(21-1a)
Figure BDA0002366198240001373
使用((2-氯噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃和2-甲基-1-萘甲醛类似于实施例21中所描述的来制备作为无色油状物的化合物21-1a。
步骤2：2-甲基-2-(3-(5-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基) 甲基)氨基)甲基)噻唑-2-基)苯基)丙酸甲酯(21-1)
将化合物21-1a(200mg，0.44mmol)类似于实施例23中所描述的来偶联，从而得到作为白色固体的化合物21-1。
实施例21-1/1至21-1/3
使用合适的结构单元，类似于针对实施例21所描述的来合成以下实施例。
Figure BDA0002366198240001381
实施例22
Figure BDA0002366198240001391
2-((5-氟-4-(羟基甲基)-2'-甲氧基-4'-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲 基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(22)
将化合物21(120mg，0.17mmol)如实施例7中所述皂化，从而得到作为白色固体的化合物22。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：8.02(s,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(br s,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(br s,1H),5.09(d,J＝1.0Hz,2H),4.66(s,2H),4.62(br s,2H),4.24(br s,2H),4.06(br s,2H),3.74(s,3H),2.57(s,3H)；MS：686.2(M+H)+。
实施例22/1至22/13
将以下实施例类似于针对实施例22所描述的来皂化。
Figure BDA0002366198240001392
Figure BDA0002366198240001401
Figure BDA0002366198240001411
Figure BDA0002366198240001421
实施例23
Figure BDA0002366198240001422
2-(2'-甲氧基-4'-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基) 氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(23)
向化合物21a(200mg，0.39mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液添加2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(142mg，0.47mmol)、Na2CO3(83mg，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg)，并且在90℃下、在N2下将混合物搅拌3h，冷却，用水(40mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物23。
实施例24
Figure BDA0002366198240001431
步骤1：2-(4'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲 酯(24a)
Figure BDA0002366198240001432
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.46g，4.40mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液添加2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.13g，4.40mmol)、Na2CO3(1.20g，8.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(150mg)，并且在90℃下、在N2下将混合物搅拌3h，冷却，用水(40mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物24a。
步骤2：2-(4'-(((叔丁氧基羰基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(24b)
Figure BDA0002366198240001433
在0℃下向化合物24a(957mg，2.50mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液添加NaH(200mg，5.00mmol，在油中为60％)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(570mg，2.50mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(200mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物24b。
步骤3：2-甲基-2-(4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联 苯]-3-基)丙酸甲酯(24c)
Figure BDA0002366198240001441
向化合物24b(1.20g，2.30mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加HCl(5mL，在1,4-二噁烷中为6M)，并且将混合物在室温下搅拌2h，用水(50mL)稀释，用NaHCO3调节至pH＝8，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物24c。
步骤4：2-甲基-2-(4'-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲 基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(24d)
Figure BDA0002366198240001442
向化合物24c(100mg，0.23mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液添加2-甲基-1-萘甲醛(40mg，0.23mmol)和1滴AcOH。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加NaBH(OAc)3(195mg，0.92mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用水(40mL)稀释，并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物24d。
步骤5：2-甲基-2-(4'-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲 基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(24)
向化合物24d(100mg，0.17mmol)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的混合物添加LiOH水溶液(2M，0.3mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用1N HCl中和，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物24。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：7.91-7.83(m,3H),7.64-7.62(m,3H),7.51-7.39(m,8H),7.04(s,1H),6.70(s,1H),4.68(br s,2H),4.27(br s,2H),4.16(s,2H),2.54(s,3H),1.63(s,6H)；MS：571.9(M+H)+。
实施例24/1至24/6
以下实施例类似于针对实施例24所描述的来制备并且皂化。
Figure BDA0002366198240001451
Figure BDA0002366198240001461
实施例25
Figure BDA0002366198240001462
步骤1：2-甲基-2-(4'-((((3-甲基喹喔啉-2-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2- 基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(25a)
Figure BDA0002366198240001471
向化合物24c(100mg，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加2-(氯甲基)-3-甲基喹喔啉(90mg，0.46mmol)和Cs2CO3(225mg，0.69mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2天，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物25a。
步骤2：2-甲基-2-(4'-((((3-甲基喹喔啉-2-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2- 基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(25)
将化合物25a(85mg，0.23mmol)如实施例24、步骤5中所述皂化并且纯化，从而得到作为白色固体的化合物25。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：8.07-8.05(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.77-7.75(m,2H),7.47-7.36(m,8H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.37(br s,2H),4.19(br s,2H),4.08(br s,2H),2.71(s,3H),1.59(s,6H)；MS：573.9(M+H)+。
实施例25/1至25/2
以下实施例类似于针对实施例25所描述的来制备并且皂化。
Figure BDA0002366198240001481
实施例26/1至26/8
将以下实施例类似于实施例3、步骤4中所描述的来偶联，然后任选地类似于针对实施例9所描述的来皂化。
Figure BDA0002366198240001482
Figure BDA0002366198240001491
Figure BDA0002366198240001501
实施例27
Figure BDA0002366198240001502
步骤1：2-((3-(5-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨 基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(27a)
在室温下、在N2下向化合物P15(250mg，0.47mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(210mg，0.62mmol)、K3PO4(303mg，1.41mmol)和XPhos(114mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液添加Pd/XPhos(170mg，0.24mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物27a。
步骤2：2-((3-(5-((((2-甲基萘-1-基)甲基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨 基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯基)磺酰基)乙酸(27)
将化合物27a(50mg，80μmol)如实施例7中所述来处理，从而得到作为白色固体的化合物27。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.25(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.79-7.70(m,3H),7.60-7.44(m,4H),7.30-7.28(m,1H),7.18-7.15(m,2H),6.84-6.83(m,1H),6.76(s,1H),6.30(s,1H),4.24(s,2H),4.11(s,2H),3.89(s,2H),3.85(s,2H),2.53(s,3H)；MS：648.0(M+1)+。
实施例27/1至27/137
使用示出的结构单元和序列如上所述类似地来合成以下实施例。所示酰氯类似于制备例P20中所描述的来制备。如果必要，将酯如上所述来皂化。包含叔甲酰胺的实施例作为顺式/反式异构体的混合物存在。
Figure BDA0002366198240001521
Figure BDA0002366198240001531
Figure BDA0002366198240001541
Figure BDA0002366198240001551
Figure BDA0002366198240001561
Figure BDA0002366198240001571
Figure BDA0002366198240001581
Figure BDA0002366198240001591
Figure BDA0002366198240001601
Figure BDA0002366198240001611
Figure BDA0002366198240001621
Figure BDA0002366198240001631
Figure BDA0002366198240001641
Figure BDA0002366198240001651
Figure BDA0002366198240001661
Figure BDA0002366198240001671
Figure BDA0002366198240001681
Figure BDA0002366198240001691
Figure BDA0002366198240001701
Figure BDA0002366198240001711
Figure BDA0002366198240001721
Figure BDA0002366198240001731
Figure BDA0002366198240001741
Figure BDA0002366198240001751
Figure BDA0002366198240001761
Figure BDA0002366198240001771
Figure BDA0002366198240001781
Figure BDA0002366198240001791
实施例28
Figure BDA0002366198240001792
步骤1：N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲基)- 1-萘甲酰胺(28a)
Figure BDA0002366198240001793
在室温下向N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(来自实施例27/3的中间体；120mg，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加Cs2CO3(94mg，0.29mmol)和CH3I(51mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝4:1)来纯化，从而得到作为无色的粘性油状物的化合物28a。
步骤2：2-((4'-((2-甲基-N-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲基)-1-萘 甲酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(28)
将化合物28a如上所述与硼酸酯偶联(在95℃下在1,4-二噁烷中的Pd2(dba)3、PPh3和K3PO4)，然后用LiOH·H2O皂化2h并且通过制备型HPLC来纯化，从而获得作为白色固体的化合物28。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.15,7.98(2s,1H),7.83-7.20(m,12H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.48-6.35(m,1H),6.01-5.93(m,1H),4.96-4.86(m,1H),4.74-4.65(m,1H),4.16-4.05(m,4H),3.74(s,2H),2.80(s,1H),2.35,2.30(2s,3H)；MS：635.0(M+H)+。
实施例29
Figure BDA0002366198240001801
步骤1：N-((3'-(1-氨基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2- 甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(29a)
Figure BDA0002366198240001802
向化合物27/26(200mg，0.34mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加NH4Cl(182mg，3.4mmol)、HATU(194mg，0.51mmol)和DIPEA(132mg，1.02mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3h，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物29a。
步骤2：N-((3'-(2-氰基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-N-((5-(三 氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(29b)
Figure BDA0002366198240001811
在冰浴冷却下向化合物29a(180mg，0.31mmol)在THF(40mL)中的溶液添加三乙胺(31mg，0.31mmol)和TFAA(100mg，0.46mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌30min，用冰水稀释，并且用EA(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(己烷:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物29b。
步骤3：N-((3'-(1-氨基-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基) 甲基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(29c)
Figure BDA0002366198240001812
将化合物29b(150mg，0.26mmol)、羟胺盐酸盐(90mg，1.30mmol)和碳酸钠(220mg，2.6mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液加热至回流并保持3h，冷却，倒入水(30mL)中，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的化合物29c。
步骤4：2-甲基-N-((3'-(2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)丙-2-基)- [1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(29)
在0℃下向化合物29c(140mg，0.23mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液添加Et3N(47mg，0.46mmol)和氯甲酸苯酯(38mg，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，浓缩，重新溶解于甲苯(10mL)中，回流过夜，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物29。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：7.93-7.90(m,2H),7.66-7.34(m,11H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.99(m,0.5H),6.73-6.72(m,0.5H),6.55(d,J＝3.0Hz,0.5H),6.09(d,J＝3.5Hz,0.5H),5.09-4.89(m,2H),4.35-4.29(m,2H),2.48,2.45(2s,3H),1.76,1.72(2s,6H)；MS：626.0(M+H)+。
实施例30
Figure BDA0002366198240001821
步骤1：2-((3-溴苯基)硫基)乙腈(30a)
Figure BDA0002366198240001822
在N2下向3-溴苯硫醇(188mg，1.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(414mg，3.0mmol)，并且将混合物搅拌10min。添加2-溴乙腈(143mg，1.2mmol)，并且在室温下、在N2下将混合物搅拌16h，用水(100mL)稀释，并且用EA(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物30a。
步骤2：2-((3-溴苯基)磺酰基)乙腈(30b)
Figure BDA0002366198240001823
向化合物30a(190mg，0.84mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加m-CPBA(682mg，3.36mmol，85％)，并且将混合物在室温下搅拌12h。添加Na2SO3的饱和溶液(100mL)，并且将混合物搅拌1h，并且用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物30b。
步骤3：2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基) 乙腈(30c)
Figure BDA0002366198240001831
向化合物30b(180mg，0.70mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加B2Pin2(180mg，0.70mmol)、KOAc(137mg，1.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg)。在90℃下、在N2下将混合物搅拌3h，冷却，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物30c。
步骤4：N-((3'-((氰基甲基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲基-N-((5- (三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(30d)
Figure BDA0002366198240001832
向N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(245mg，0.49mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液添加化合物30c(150mg，0.49mmol)、KOAc(100mg，1.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg)，并且在90℃下、在N2下将混合物搅拌3h，用水(100mL)稀释，并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物30d。
步骤5：N-((3'-(((1H-四唑-5-基)甲基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-甲 基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰胺(30)
向化合物30d(200mg，0.33mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加NaN3(214mg，3.3mmol)和NH4Cl(176mg，3.3mmol)，并且将混合物在110℃下搅拌过夜，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物30。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：7.92(d,J＝7.5Hz,0.5H),7.82-7.48(m,3.5H),7.68-7.50(m,5H),7.42-7.31(m,4H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,0.5H),6.62(d,J＝2.5Hz,0.5H),6.44(d,J＝3.0Hz,0.5H),5.99(d,J＝3.0Hz,0.5H),4.98-4.81(m,4H),4.32-4.16(m,2H),2.36,2.32(2s,3H)；MS：646.0(M+H)+。
实施例31
Figure BDA0002366198240001841
步骤1：碳酸1-氯-2-甲基丙基乙酯(31a)
Figure BDA0002366198240001842
在0℃下向EtOH(20mL)和Et3N(1.5g，15mmol)的溶液添加氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(1.7g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(200mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为无色油状物的化合物31a。
步骤2：2-甲基-2-(4'-((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲酰 氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸1-((乙氧基羰基)氧基)-2-甲基丙酯(31)
向化合物27/26(150mg，0.26mmol)在EA(5mL)和DIPEA(139mg，1.0mmol)中的混合物添加化合物31a(234mg，1.3mmol)，并且将混合物在70℃下搅拌过夜，冷却，用水(40mL)稀释，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物31。1H-NMR(500MHz,CD3COCD3)δ：7.92-7.32(m,13H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝3.5,1.0Hz,0.5H),6.85(d,J＝2.0Hz,0.5H),6.62(d,J＝3.0Hz,0.5H),6.55(d,J＝4.5Hz,0.5H),6.52(d,J＝5.5Hz,0.5H),6.23(d,J＝3.5Hz,0.5H),5.07-4.90(m,2H),4.38-4.29(m,2H),4.12-4.02(m,2H),2.46,2.44(2s,3H),2.09-1.92(m,1H),1.67-1.60(m,6H),1.22-1.14(m,3H),0.89-0.85(m,6H)；MS：652.2(M+Na)+。
实施例32
Figure BDA0002366198240001851
步骤1：2-甲基-2-(3-(5-((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲 酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙酸甲酯(32a)
在0℃下向化合物27/91的甲酯(120mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加NaH(8mg，0.2mmol，在油中为60％)和碘甲烷(29mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用水(50mL)稀释，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物32a。
步骤2：2-甲基-2-(3-(5-((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲 酰氨基)甲基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)苯基)丙酸(32)
向化合物32a(38mg，60μmol)在MeOH(5mL)和THF(2mL)中的混合物添加LiOH水溶液(1M，1mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，用1N HCl中和，并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物32。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：7.96-7.93(m,2H),7.84-7.82(m,2H),7.70-7.53(m,6H),7.46(d,7.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(d,J＝3.0Hz,1H),5.15-5.10(m,2H),4.55-4.40(m,2H),3.31(s,3H),2.45,2.44(2s,3H),1.67,1.65(2s,6H)；MS：616.2(M+H)+。
实施例33
Figure BDA0002366198240001861
2-(4'-((N-((5-氰基呋喃-2-基)甲基)-2,3-二甲基喹啉-4-甲酰氨基)甲基)-[1, 1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸(33)
在0℃下向化合物27/106(130mg，0.23mmol)在DCM(15mL)和吡啶(1mL)中的溶液添加POCl3(0.5mL)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后使其达到室温并保持1h，在0℃下通过NaHCO3水溶液来淬灭，搅拌15min，用2N HCl调节至pH＝3-4，并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物33。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.97-7.94(m,1H),7.71-7.32(m,11H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝3.6Hz,0.5H),6.32(d,J＝3.6Hz,0.5H),5.05-4.75(m,2H),4.37-4.22(m,2H),2.66,2.64(2s,3H),2.31,2.28(2s,3H),1.54,1.51(2s,6H)；MS：558.3(M+H)+。
实施例33/1
类似于针对实施例33所描述的来合成以下实施例。
Figure BDA0002366198240001871
实施例34
Figure BDA0002366198240001872
步骤1：2-(4'-((2,3-二甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1,5-萘啶-4- 羧硫代酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(34a)
Figure BDA0002366198240001873
将化合物27/93的甲酯(280mg，0.46mmol)和劳森试剂(184mg，2.28mmol)在甲苯中的混合物在120℃下搅拌2天，冷却至室温，用水淬灭，并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:2)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物34a。
步骤2：2-(4'-((2,3-二甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1,5-萘啶-4- 羧硫代酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸(34)
向化合物34a(120mg，0.19mmol)在CH3OH(2mL)和THF(2mL)中的溶液添加1N LiOH(5mL)，并且将混合物回流过夜，冷却至室温，用1N HCl调节至pH＝3-4，并且用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物34。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.96,8.91(2d,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.36-8.31(m,1H),7.79-7.03(m,9.5H),6.85(d,J＝3.2Hz,0.5H),6.78(d,J＝2.4Hz,0.5H),6.11(d,J＝3.2Hz,0.5H),6.01(d,J＝15.2Hz,0.5H),5.86(d,J＝14.8Hz,0.5H),5.50(d,J＝15.2Hz,0.5H),5.22(d,J＝15.6Hz,0.5H),4.68(d,J＝15.2Hz,0.5H),4.56-4.46(m,1.5H),2.76,2.70(2s,3H),2.47,2.32(2s,3H),1.64,1.61(2s,6H)；MS：618.4(M+H)+。
实施例35
Figure BDA0002366198240001881
2-(4'-((N-((5-(2-羟基丙-2-基)呋喃-2-基)甲基)-2,3-二甲基-1,5-萘啶-4-甲 酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸(35)
向在0℃下的化合物27/128(300mg，0.51mmol)在THF(20mL)中的溶液添加MeMgBr(在Et2O中为3M，5mL)，并且将混合物在0℃下搅拌4h，用1N HCl调节至pH＝6-7，并且用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物35。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.99-8.91(m,1H),8.37-8.31(m,1H),7.76-7.35(m,8H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(d,J＝3.2Hz,0.5H),6.26(d,J＝3.2Hz,0.5H),6.05(d,J＝3.2Hz,0.5H),8.82(d,J＝3.2Hz,0.5H),5.42-4.82(m,2H),4.42-4.14(m,2H),2.76,2.66(2s,3H),2.47,2.30(2s,3H),1.61-1.07(m,12H)；MS：592.3(M+1)+。
实施例36
Figure BDA0002366198240001891
2-(4'-((2,3-二甲基-6-氧代-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-5,6-二氢-1, 5-萘啶-4-甲酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸(36)
向化合物27/134(50mg，80μmol)在ACN(5mL)中的溶液添加TMSCl(13mg，0.12mmol)和NaI(22mg，0.12mmol)。将混合物回流过夜，将溶剂除去，并且将残余物在EA(20mL)和水(10mL)之间分配。将水层用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物36。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.00-7.79(m,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.33(m,6H),7.03-6.95(m,2H),6.86-6.26(m,2H),5.79-5.64(m,1H),4.49-4.14(m,3H),2.61(s,3H),2.36,2.32(2s,3H),1.64(s,6H)；MS：618.3(M+1)+。
如果技术人员遵循上述步骤使用适当的结构单元，则可以制备以下化合物：
Figure BDA0002366198240001901
Figure BDA0002366198240001911
化合物原液
通常将试验化合物溶解、测试并且以在DMSO中的20mM原液贮存。由于磺酰基乙酸衍生物在这些条件下倾向于脱羧化，因此将这些原液制备、测试并且以含有100mM三氟乙酸(5当量)的20mM DMSO原液来贮存。如由Griesbrecht等人(Synlett 2010:374)或Faucher等人(J.Med.Chem.2004；47:18)报道的，磺酰基乙酸衍生物作为固体在室温下长期货架稳定。
TR-FRETβ活性分析
使重组GST-LXRβ配体结合结构域(LBD；氨基酸156-461；NP009052；SEQ ID NO:4)在大肠杆菌中表达并且经由谷胱甘肽-琼脂糖亲和层析来纯化。化学合成N-末端生物素化NCoA3辅激活物肽(SEQ ID NO:7)(Eurogentec)。在含有KCl、牛血清白蛋白、Triton-X-100和1μM 24(S)-25-环氧胆固醇作为LXR预刺激激动剂的Tris/HCl缓冲液(pH 6.8)中以384孔格式进行分析(最终分析体积为25μL/孔)。提供分析缓冲液，并且将试验物质(潜在的LXR反向激动剂)用一空白对照(vehicle control)来滴定，从而产生50μM、16.7μM、5.6μM、1.9μM、0.6μM、0.2μM、0.07μM、0.02μM、0.007μM、0.002μM的最终分析浓度。最后，添加含有抗GST-Tb穴状化合物(CisBio；610SAXLB)和链霉抗生素蛋白-XL665(CisBio；610SAXLB)分别作为荧光供体和受体，以及辅激活物肽和LXRβ-LBD蛋白(SEQ ID NO:4)的检测混合物。使反应充分地混合，在4℃下平衡1h，并且通过在VictorX4多功能酶标仪(PerkinElmer Life Science)中使用340nm作为激发波长并且使用615nm和665nm作为发射波长测量荧光，来检测LXRβ与辅激活物肽的邻近性。一式三份进行分析。
组分的最终分析浓度：
240mM KCl、1μg/μL BSA、0.002％Triton-X-100、125pg/μL抗GST-Tb穴状化合物、2.5ng/μL链霉抗生素蛋白-XL665、辅激活物肽(400nM)、LXRβ蛋白(530μg/mL，即76nM)。
LXR Gal4报告基因瞬时转染分析
经由检测哺乳动物双杂交实验(M2H)中与辅激活物和辅阻遏物蛋白的相互作用来测定LXRα和LXRβ的活性状态。为此，经由瞬时转染，使LXRα的全长(FL)蛋白(氨基酸1-447；NP005684；SEQ ID NO:1)或LXRβ的全长(FL)蛋白(氨基酸1-461；NP009052；SEQ ID NO:2)，或者LXRα的配体结合结构域(LBD)(氨基酸155-447SEQ ID NO:3)或LXRβ的配体结合结构域(LBD)(氨基酸156-461；SEQ ID NO:4)从pCMV-AD(Stratagene)表达为与NFkB的转录激活结构域的融合物。作为辅因子，类固醇受体辅激活物1的结构域(SRC1；氨基酸552-887；SEQ IDNO:5)或辅阻遏物NCoR的结构域(氨基酸1906-2312；NP006302；SEQ ID NO:6)表达为与酵母转录因子GAL4(来自pCMV-BD；Stratagene)的DNA结合结构域的融合物。经由在含有重复GAL4应答元件(载体pFRLuc；Stratagene)的启动子的控制下激活共表达的萤火虫荧光素酶报告基因来监测相互作用。经由组成型活性pRL-CMV海肾(Renilla reniformis)荧光素酶报告基因(Promega)的共转染来控制转染效率。使HEK293细胞在具有2mM L-谷氨酰胺以及补充有8.3％胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠的Earle’s平衡盐溶液的最低必需培养基(MEM)中在37℃下在5％CO2中生长。在补充有8.3％胎牛血清的生长培养基中，将3.5×104个细胞/孔铺板在96孔细胞培养板中16-20h至～90％融合。对于转染，取出培养基并且在包括聚乙烯-亚胺(PEI)作为载体(vehicle)的30μL OPTIMEM/孔中添加表达LXR和辅因子的质粒以及报告基因质粒。转染的质粒的典型量/孔：pCMV-AD-LXR(5ng)、pCMV-BD-辅因子(5ng)、pFR-Luc(100ng)、pRL-CMV(0.5ng)。在DMSO中制备化合物原液，将所述化合物原液在MEM中预稀释至总体积为120μL，并且在添加转染混合物4h后添加(最终载体浓度不超过0.2％)。将细胞再温育16h，在1×被动裂解缓冲液(Promega)中裂解10min，并且使用分别含有D-荧光素和腔肠素的缓冲液在相同的细胞提取物中依次测量萤火虫荧光素酶活性和海肾荧光素酶活性。在BMG-光度计中完成发光的测量。
Figure BDA0002366198240001941
表1
范围(EC50)：–：未测量到活性；A：>10μM，B：1μM至<10μM，C：100nM至<1μM，D：<100nM；如果没有另外由星号(*)标注，则观察到反向激动剂行为；斜体数字表示效力(与GW2033相比)低于40％。
Figure BDA0002366198240001951
Figure BDA0002366198240001961
Figure BDA0002366198240001971
Figure BDA0002366198240001981
Figure BDA0002366198240001991
Figure BDA0002366198240002001
药物代谢动力学
在小鼠中在单剂量给药及口服给药之后评估化合物的药物代谢动力学。经由LC-MS来测量血液和肝脏暴露。
研究设计如下：
动物：C57/bl6/J(Janvier)雄性
饮食：标准啮齿类动物食物
剂量：20mg/kg
动物处理：在给药之前使动物禁食至少12h
设计：单剂量口服给药，n＝每组3只动物
处死：在给药之后规定的时间点(4、12或24h)
生物分析：肝脏和血液样品的LC-MS
表2
研究结果：
Figure BDA0002366198240002002
Figure BDA0002366198240002011
发明人确认中性磺酰胺GSK2033和SR9238不是口服生物可利用的。令人惊奇的是，发明人发现，当将酸部分或酸性生物电子等排体安装在分子的另一区域，即代替或靠近GSK2033/SR9238的甲基砜部分时，这些酸性化合物维持对LXR有效，并且此外，现在是口服生物可利用的。本发明的化合物有效地到达靶组织肝脏，并且可以使不期望的全身暴露最小化。
此外，本发明的化合物由于酸部分或酸性生物电子等排体部分而更具亲肝性(由11至125的肝脏/血液比率表示)。
短期HFD小鼠模型：
在小鼠中评估通过LXR调节剂对若干LXR靶基因的体内转录调控。
为此，从Elevage Janvier(Rennes，法国)购买8周龄的C57BL/6J。在两周的适应期之后，将动物预先饲喂高脂饮食(HFD)(Ssniff
Figure BDA0002366198240002021
GmbH，德国，Surwit EFD12330 mod，目录编号E15771-34)(其中60kcal％来自脂肪)加1％(w/w)额外的胆固醇(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)5天。在用LXR调节剂处理期间使动物维持该饮食。在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中配制试验化合物并且根据以下时间表通过口服管饲法(oralgavage)以3个剂量(各自从1.5mg/kg至20mg/kg)给药：在第一天，动物在早上和晚上(约17:00)接受治疗，在第二天，动物在4h禁食之后的早上接受最终治疗并且在4h后被处死。根据德国的国家动物护理指南来进行动物工作。
终止后，收集肝脏，将其在冰冷的PBS中浸泡30秒并且切成适当的片。将片在液氮中快速冷冻并且在-80℃下贮存。对于来自血浆的临床化学分析，使用具有由制造商提供的系统套件的全自动化台式分析仪(
Figure BDA0002366198240002022
910，DiaSys Greiner GmbH，Flacht，德国)来测定丙氨酸转氨酶(ALT，IU/mL)、胆固醇(CHOL，mg/dL)和甘油三酯(TG，mg/dL)。
肝脏组织中的基因表达的分析。为了从冷冻的肝脏组织获得总RNA，首先将样品(25mg肝脏组织)用RLA缓冲液(4M硫氰酸胍、10mM Tris、0.97％w:vβ-巯基-乙醇)来匀浆。使用SV 96总RNA分离系统(Promega，Madison，Wisconsin，USA)遵循制造商的说明书来制备RNA。使用一体式cDNASupermix反转录酶(Absource Diagnostics，Munich，德国)从0.8-1μg的总RNA合成cDNA。使用Prime time基因表达混合母液(Gene expression master mix)(Integrated DNA Technologies，Coralville，Iowa，USA)和384式ABI 7900HT序列检测系统(Applied Biosystems，Foster City，USA)来进行定量PCR和分析。分析以下基因的表达：硬脂酰基-CoA去饱和酶1(Scd1)、脂肪酸合成酶(Fas)和固醇调节元件结合蛋白1(Srebp1)。具体的引物和探针序列(商购可得)在表2中列出。qPCR在95℃下进行3min，随后是95℃15s和60℃30s的40个循环。所有样品均由相同的RT-反应一式两份地运行。基因表达以任意单位表示，并且使用比较Ct方法相对于管家基因TATA盒结合蛋白(Tbp)的mRNA进行归一化。
表3.用于定量PCR的引物。
Figure BDA0002366198240002031
表4.研究结果
Figure BDA0002366198240002041
Figure BDA0002366198240002051
来自本发明的化合物在小鼠中的多次口服给药导致高的肝脏暴露以及有利的肝脏与血浆的比率。肝LXR靶基因被有效地抑制。这些基因与肝脂质新生(hepatic de-novolipogenesis)相关。这些基因的抑制将减少肝脂肪(肝甘油三酯)。
比较例
Figure BDA0002366198240002061
比较例表明具有含有酸性部分(或其生物电子等排体)的间位取代基的1,4-连接的联苯是优选的。
序列表
<110> 菲尼克斯-FXR股份有限公司(Phenex-FXR GmbH)
<120> 含有胺或(硫代)酰胺的LXR调节剂
<130> PCT113741KG030
<140> 未分配
<141> 同此
<150> EP17001230.6
<151> 2017-07-18
<160> 19
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRα-全长
<400> 1
atgtccttgt ggctgggggc ccctgtgcct gacattcctc ctgactctgc ggtggagctg 60
tggaagccag gcgcacagga tgcaagcagc caggcccagg gaggcagcag ctgcatcctc 120
agagaggaag ccaggatgcc ccactctgct gggggtactg caggggtggg gctggaggct 180
gcagagccca cagccctgct caccagggca gagccccctt cagaacccac agagatccgt 240
ccacaaaagc ggaaaaaggg gccagccccc aaaatgctgg ggaacgagct atgcagtgtg 300
tgtggggaca aggcctcggg cttccactac aatgttctga gctgcgaggg ctgcaaggga 360
ttcttccgcc gcagcgtcat caagggagcg cactacatct gccacagtgg cggccactgc 420
cccatggaca cctacatgcg tcgcaagtgc caggagtgtc ggcttcgcaa atgccgtcag 480
gctggcatgc gggaggagtg tgtcctgtca gaagaacaga tccgcctgaa gaaactgaag 540
cggcaagagg aggaacaggc tcatgccaca tccttgcccc ccagggcttc ctcacccccc 600
caaatcctgc cccagctcag cccggaacaa ctgggcatga tcgagaagct cgtcgctgcc 660
cagcaacagt gtaaccggcg ctccttttct gaccggcttc gagtcacgcc ttggcccatg 720
gcaccagatc cccatagccg ggaggcccgt cagcagcgct ttgcccactt cactgagctg 780
gccatcgtct ctgtgcagga gatagttgac tttgctaaac agctacccgg cttcctgcag 840
ctcagccggg aggaccagat tgccctgctg aagacctctg cgatcgaggt gatgcttctg 900
gagacatctc ggaggtacaa ccctgggagt gagagtatca ccttcctcaa ggatttcagt 960
tataaccggg aagactttgc caaagcaggg ctgcaagtgg aattcatcaa ccccatcttc 1020
gagttctcca gggccatgaa tgagctgcaa ctcaatgatg ccgagtttgc cttgctcatt 1080
gctatcagca tcttctctgc agaccggccc aacgtgcagg accagctcca ggtagagagg 1140
ctgcagcaca catatgtgga agccctgcat gcctacgtct ccatccacca tccccatgac 1200
cgactgatgt tcccacggat gctaatgaaa ctggtgagcc tccggaccct gagcagcgtc 1260
cactcagagc aagtgtttgc actgcgtctg caggacaaaa agctcccacc gctgctctct 1320
gagatctggg atgtgcacga atga 1344
<210> 2
<211> 1386
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRβ-全长
<400> 2
atgtcctctc ctaccacgag ttccctggat acccccctgc ctggaaatgg cccccctcag 60
cctggcgccc cttcttcttc acccactgta aaggaggagg gtccggagcc gtggcccggg 120
ggtccggacc ctgatgtccc aggcactgat gaggccagct cagcctgcag cacagactgg 180
gtcatcccag atcccgaaga ggaaccagag cgcaagcgaa agaagggccc agccccgaag 240
atgctgggcc acgagctttg ccgtgtctgt ggggacaagg cctccggctt ccactacaac 300
gtgctcagct gcgaaggctg caagggcttc ttccggcgca gtgtggtccg tggtggggcc 360
aggcgctatg cctgccgggg tggcggaacc tgccagatgg acgctttcat gcggcgcaag 420
tgccagcagt gccggctgcg caagtgcaag gaggcaggga tgagggagca gtgcgtcctt 480
tctgaagaac agatccggaa gaagaagatt cggaaacaac agcagcagga gtcacagtca 540
cagtcgcagt cacctgtggg gccgcagggc agcagcagct cagcctctgg gcctggggct 600
tcccctggtg gatctgaggc aggcagccag ggctccgggg aaggcgaggg cgtccagcta 660
acagcggctc aagaactaat gatccagcag ttggtggcgg cccaactgca gtgcaacaaa 720
cgctccttct ccgaccagcc caaagtcacg ccctggcccc tgggcgcaga cccccagtcc 780
cgagatgccc gccagcaacg ctttgcccac ttcacggagc tggccatcat ctcagtccag 840
gagatcgtgg acttcgctaa gcaagtgcct ggtttcctgc agctgggccg ggaggaccag 900
atcgccctcc tgaaggcatc cactatcgag atcatgctgc tagagacagc caggcgctac 960
aaccacgaga cagagtgtat caccttcttg aaggacttca cctacagcaa ggacgacttc 1020
caccgtgcag gcctgcaggt ggagttcatc aaccccatct tcgagttctc gcgggccatg 1080
cggcggctgg gcctggacga cgctgagtac gccctgctca tcgccatcaa catcttctcg 1140
gccgaccggc ccaacgtgca ggagccgggc cgcgtggagg cgttgcagca gccctacgtg 1200
gaggcgctgc tgtcctacac gcgcatcaag aggccgcagg accagctgcg cttcccgcgc 1260
atgctcatga agctggtgag cctgcgcacg ctgagctctg tgcactcgga gcaggtcttc 1320
gccttgcggc tccaggacaa gaagctgccg cctctgctgt cggagatctg ggacgtccac 1380
gagtga 1386
<210> 3
<211> 882
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRα-LBD
<400> 3
cttcgcaaat gccgtcaggc tggcatgcgg gaggagtgtg tcctgtcaga agaacagatc 60
cgcctgaaga aactgaagcg gcaagaggag gaacaggctc atgccacatc cttgcccccc 120
agggcttcct caccccccca aatcctgccc cagctcagcc cggaacaact gggcatgatc 180
gagaagctcg tcgctgccca gcaacagtgt aaccggcgct ccttttctga ccggcttcga 240
gtcacgcctt ggcccatggc accagatccc catagccggg aggcccgtca gcagcgcttt 300
gcccacttca ctgagctggc catcgtctct gtgcaggaga tagttgactt tgctaaacag 360
ctacccggct tcctgcagct cagccgggag gaccagattg ccctgctgaa gacctctgcg 420
atcgaggtga tgcttctgga gacatctcgg aggtacaacc ctgggagtga gagtatcacc 480
ttcctcaagg atttcagtta taaccgggaa gactttgcca aagcagggct gcaagtggaa 540
ttcatcaacc ccatcttcga gttctccagg gccatgaatg agctgcaact caatgatgcc 600
gagtttgcct tgctcattgc tatcagcatc ttctctgcag accggcccaa cgtgcaggac 660
cagctccagg tagagaggct gcagcacaca tatgtggaag ccctgcatgc ctacgtctcc 720
atccaccatc cccatgaccg actgatgttc ccacggatgc taatgaaact ggtgagcctc 780
cggaccctga gcagcgtcca ctcagagcaa gtgtttgcac tgcgtctgca ggacaaaaag 840
ctcccaccgc tgctctctga gatctgggat gtgcacgaat ga 882
<210> 4
<211> 1011
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRβ-LBD
<400> 4
gagcagtgcg tcctttctga agaacagatc cggaagaaga agattcggaa acaacagcag 60
caggagtcac agtcacagtc gcagtcacct gtggggccgc agggcagcag cagctcagcc 120
tctgggcctg gggcttcccc tggtggatct gaggcaggca gccagggctc cggggaaggc 180
gagggtgtcc agctaacagc ggctcaagaa ctaatgatcc agcagttggt ggcggcccaa 240
ctgcagtgca acaaacgctc cttctccgac cagcccaaag tcacgccctg gcccctgggc 300
gcagaccccc agtcccgaga tgcccgccag caacgctttg cccacttcac ggagctggcc 360
atcatctcag tccaggagat cgtggacttc gctaagcaag tgcctggttt cctgcagctg 420
ggccgggagg accagatcgc cctcctgaag gcatccacta tcgagatcat gctgctagag 480
acagccaggc gctacaacca cgagacagag tgtatcacct tcttgaagga cttcacctac 540
agcaaggacg acttccaccg tgcaggcctg caggtggagt tcatcaaccc catcttcgag 600
ttctcgcggg ccatgcggcg gctgggcctg gacgacgctg agtacgccct gctcatcgcc 660
atcaacatct tctcggccga ccggcccaac gtgcaggagc cgggccgcgt ggaggcgttg 720
cagcagccct acgtggaggc gctgctgtcc tacacgcgca tcaagaggcc gcaggaccag 780
ctgcgcttcc cgcgcatgct catgaagctg gtgagcctgc gcacgctgag ctctgtgcac 840
tcggagcagg tcttcgcctt gcggctccag gacaagaagc tgccgcctct gctgtcggag 900
atctgggacg tccacgagtg aggggctggc cacccagccc cacagccttg cctgaccacc 960
ctccagcaga tagacgccgg caccccttcc tcttcctctg cttttattta a 1011
<210> 5
<211> 1011
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列SRC1-片段
<400> 5
gttggcttct ctgccagttc tccagtcctc aggcagatga gctcacagaa ttcacctagc 60
agattaaata tacaaccagc aaaagctgag tccaaagata acaaagagat tgcctcaatt 120
ttaaatgaaa tgattcaatc tgacaacagc tctagtgatg gcaaacctct ggattcaggg 180
cttctgcata acaatgacag actttcagat ggagacagta aatactctca aaccagtcac 240
aaactagtgc agcttttgac aacaactgcc gaacagcagt tacggcatgc tgatatagac 300
acaagctgca aagatgtcct gtcttgcaca ggcacttcca actctgcctc tgctaactct 360
tcaggaggtt cttgtccctc ttctcatagc tcattgacag aacggcataa aattctacac 420
cggctcttac aggagggtag cccctcagat atcaccactt tgtctgtcga gcctgataaa 480
aaggacagtg catctacttc tgtgtcagtg actggacagg tacaaggaaa ctccagtata 540
aaactagaac tggatgcttc aaagaaaaaa gaatcaaaag accatcagct cctacgctat 600
cttttagata aagatgagaa agatttaaga tcaactccaa acctgagcct ggatgatgta 660
aaggtgaaag tggaaaagaa agaacagatg gatccatgta atacaaaccc aaccccaatg 720
accaaaccca ctcctgagga aataaaactg gaggcccaga gccagtttac agctgacctt 780
gaccagtttg atcagttact gcccacgctg gagaaggcag cacagttgcc aggcttatgt 840
gagacagaca ggatggatgg tgcggtcacc agtgtaacca tcaaatcgga gatcctgcca 900
gcttcacttc agtccgccac tgccagaccc acttccaggc taaatagatt acctgagctg 960
gaattggaag caattgataa ccaatttgga caaccaggaa caggcgatta g 1011
<210> 6
<211> 1225
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列NCoR-片段
<400> 6
gataaagggc ctcctccaaa atccagatat gaggaagagc taaggaccag agggaagact 60
accattactg cagctaactt catagacgtg atcatcaccc ggcaaattgc ctcggacaag 120
gatgcgaggg aacgtggctc tcaaagttca gactcttcta gtagcttatc ttctcacagg 180
tatgaaacac ctagcgatgc tattgaggtg ataagtcctg ccagctcacc tgcgccaccc 240
caggagaaac tgcagaccta tcagccagag gttgttaagg caaatcaagc ggaaaatgat 300
cctaccagac aatatgaagg accattacat cactatcgac cacagcagga atcaccatct 360
ccccaacaac agctgccccc ttcttcacag gcagagggaa tggggcaagt gcccaggacc 420
catcggctga tcacacttgc tgatcacatc tgtcaaatta tcacacaaga ttttgctaga 480
aatcaagttt cctcgcagac tccccagcag cctcctactt ctacattcca gaactcacct 540
tctgctttgg tatctacacc tgtgaggact aaaacatcaa accgttacag cccagaatcc 600
caggctcagt ctgtccatca tcaaagacca ggttcaaggg tctctacaga aaatcttgtg 660
gacaaatcca ggggaagtag gcctggaaaa tccccagaga ggagtcacgt ctcttcggag 720
ccctacgagc ccatctcccc accccaggtt ccggttgtgc atgagaaaca ggacagcttg 780
ctgctcttgt ctcagagggg cgcagagcct gcagagcaga ggaatgatgc ccgctcacca 840
gggagtataa gctacttgcc ttcattcttc accaagcttg aaaatacatc acccatggtt 900
aaatcaaaga agcaggagat ttttcgtaag ttgaactcct ctggtggagg tgactctgat 960
atggcagctg ctcagccagg aactgagatc tttaatctgc cagcagttac tacgtcaggc 1020
tcagttagct ctagaggcca ttcttttgct gatcctgcca gtaatcttgg gctggaagac 1080
attatcagga aggctctcat gggaagcttt gatgacaaag ttgaggatca tggagttgtc 1140
atgtcccagc ctatgggagt agtgcctggt actgccaaca cctcagttgt gaccagtggt 1200
gagacacgaa gagaggaagg ggtga 1225
<210> 7
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 7
Glu Asn Gln Arg Gly Pro Leu Glu Ser Lys Gly His Lys Lys Leu Leu
1 5 10 15
Gln Leu Leu Thr Cys Ser Ser Asp Asp
20 25
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 8
cccctctgtt aattggctcc 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 9
ttgtggaagt gcaggttagg 20
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 10
caggctcagg gtgtcccatg tt 22
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 11
ctgacctgaa agccgagaag 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 12
agaaggtgct aacgaacagg 20
<210> 13
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 13
tgtttacaaa agtctcgccc cagca 25
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 14
ccatcgacta catccgcttc 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 15
gccctccata gacacatctg 20
<210> 16
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 16
tctcctgctt gagcttctgg ttgc 24
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 17
caccaatgac tcctatgacc c 21
<210> 18
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 18
caagtttaca gccaagattc acg 23
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 19
actcctgcca caccagcctc 20

Claims (16)

1.一种由式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐，
Figure FDA0002366198230000011
其中
R1、R2独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1和R2一起为3元至6元环烷基、或者含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1与相邻的来自环C的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或者含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，
其中所述环烷基或所述杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R3、R4独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3和R4一起为3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3与相邻的来自环B的残基形成5元至8元部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元部分不饱和的杂环烷基，
其中所述环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R5、R6独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5和R6一起为氧代基、硫代基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R5与相邻的来自环A的残基形成5元至8元饱和或部分不饱和的环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元饱和或部分不饱和的杂环烷基，
其中所述环烷基或所述杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure FDA0002366198230000031
选自由以下基团组成的组：4元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元至14元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure FDA0002366198230000041
选自由以下基团组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中6元芳基和5元或6元杂芳基被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中所述10元芳基或7元至10元杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure FDA0002366198230000051
选自由以下基团组成的组：5元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环任选地被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接；
Figure FDA0002366198230000061
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，
其中烷基、亚烷基和环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
其中任选地所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中环D上的残基X-Y-Z相对于朝向环C的连接以1,3-取向连接；
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2；
Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2、
Figure FDA0002366198230000071
Figure FDA0002366198230000072
Figure FDA0002366198230000081
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R51和R52、R61和R62、R71和R72在与它们所连接的氮一起时分别形成含有碳原子并且任选地含有1或2个独立地选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且
其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R90独立地选自C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R91和R92在与它们所连接的氮一起时形成含有碳原子并且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且
其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
n选自0至2；
m和p独立地选自1和2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me；
R5和R6独立地选自H或Me或者R5和R6一起为氧代基；
m和p为1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
Figure FDA0002366198230000091
选自由以下基团组成的组：6元至14元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至14元杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分不饱和环，
其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；或者
Figure FDA0002366198230000101
选自由以下基团组成的组：4元至10元环烷基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4元至10元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中所述环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元不饱和环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002366198230000111
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，
其中所述6元芳基和5元或6元杂芳基被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002366198230000112
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中环C上的残基-CR1R2-相对于朝向环D的连接至少以一个1,4-取向连接。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002366198230000121
选自由以下基团组成的组：6元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至6元杂芳基，
其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，
其中烷基、亚烷基和环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中环D上的残基X-Y-Z相对于朝向环C的连接以1,3-取向连接。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧代基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、NH(卤代-C1-4-烷基)和N(卤代-C1-4-烷基)2；
Z选自-CO2H、-CONHO-C1-4-烷基、-CON(C1-4-烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2-C1-4-烷基、-CONHSO2-N(C1-4-烷基)2、
Figure FDA0002366198230000131
或者其前药和药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
X选自键、O和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基、3元至6元亚环烷基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、OH、NH2、氧代基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且
Z选自-CO2H、-CONHO-C1-4-烷基、-CON(C1-4-烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2-C1-4-烷基、-CONHSO2-N(C1-4-烷基)2、
Figure FDA0002366198230000141
或者其前药和药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002366198230000142
选自
Figure FDA0002366198230000143
Figure FDA0002366198230000144
选自
Figure FDA0002366198230000145
Figure FDA0002366198230000151
Figure FDA0002366198230000152
选自
Figure FDA0002366198230000153
Figure FDA0002366198230000154
选自
Figure FDA0002366198230000155
XYZ选自
Figure FDA0002366198230000156
R1、R2、R3和R4独立地选自H和Me；
R5和R6独立地选自H和Me或者R5和R6一起为氧代基；
m和p为1。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002366198230000161
选自
Figure FDA0002366198230000162
Figure FDA0002366198230000163
选自
Figure FDA0002366198230000164
Figure FDA0002366198230000165
选自
Figure FDA0002366198230000166
Figure FDA0002366198230000167
选自
Figure FDA0002366198230000168
XYZ选自
Figure FDA0002366198230000169
R1、R2、R3和R4为H；
R5和R6独立地为H或者R5和R6一起为氧代基；
m和p为1。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002366198230000171
选自
Figure FDA0002366198230000172
其中Ra和Rb独立地选自H、Cl、CN、Me、Et、环丙基、CHF2、CF3、OH、OMe、OCHF2和OCF3；并且
Figure FDA00023661982300001710
可以进一步被1至3个独立地选自以下基团的另外的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2、CF3、OMe、OEt、OCHF2和OCF3；
Figure FDA0002366198230000173
选自
Figure FDA0002366198230000174
Figure FDA0002366198230000175
选自
Figure FDA0002366198230000176
Figure FDA0002366198230000177
选自
Figure FDA0002366198230000178
XYZ选自
Figure FDA0002366198230000179
R1、R2、R3和R4为H；和
m为1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其选自
Figure FDA0002366198230000181
Figure FDA0002366198230000191
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其作为药剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。
15.根据权利要求14使用的化合物，其中所述疾病选自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症，以及例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
CN201880046982.4A 2017-07-18 2018-07-18 含有胺或(硫代)酰胺的lxr调节剂 Pending CN110914248A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17001230.6 2017-07-18
EP17001230 2017-07-18
PCT/EP2018/069515 WO2019016269A1 (en) 2017-07-18 2018-07-18 MODULATORS OF LXR BASED ON AMINE OR (THIO) AMIDE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110914248A true CN110914248A (zh) 2020-03-24

Family

ID=59381042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880046982.4A Pending CN110914248A (zh) 2017-07-18 2018-07-18 含有胺或(硫代)酰胺的lxr调节剂

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20200131144A1 (zh)
EP (1) EP3655398A1 (zh)
JP (1) JP2020519651A (zh)
KR (1) KR20200037806A (zh)
CN (1) CN110914248A (zh)
AR (1) AR112272A1 (zh)
AU (1) AU2018303186B2 (zh)
BR (1) BR112019020278A2 (zh)
CA (1) CA3058087A1 (zh)
CL (1) CL2020000139A1 (zh)
EA (1) EA201991855A1 (zh)
IL (1) IL271851A (zh)
PH (1) PH12020550033A1 (zh)
TW (1) TWI683808B (zh)
UY (1) UY37807A (zh)
WO (1) WO2019016269A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112689630A (zh) * 2018-06-28 2021-04-20 菲尼克斯-Fxr股份有限公司 具有双环核部分的新型lxr调节剂

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020148325A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Phenex-Fxr Gmbh Neutral lxr modulators
WO2023004168A2 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 University Of Health Sciences And Pharmacy In St. Louis Antihyperlipidemic activity of gut-restricted lxr inverse agonists
AU2022376557A1 (en) * 2021-11-01 2024-05-02 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cardiovascular conditions and methods of increasing the efficiency of cardiac metabolism

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
CN1980894A (zh) * 2004-05-14 2007-06-13 Irm责任有限公司 作为ppar调节剂的化合物和组合物
CN101080382A (zh) * 2004-12-16 2007-11-28 塞诺菲—安万特德国有限公司 羟基联苯基羧酸和衍生物其制备方法以及它们的用途
WO2014085453A2 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 The Scripps Research Institute Small molecule lxr inverse agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
EP1487776A4 (en) 2002-03-27 2005-05-25 Smithkline Beecham Corp ACID COMPOUNDS AND ESTERS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2006512280A (ja) * 2002-03-27 2006-04-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JP4691988B2 (ja) * 2002-10-03 2011-06-01 小野薬品工業株式会社 Ｌｐａ受容体拮抗剤
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
JP4793692B2 (ja) 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
EP1765332A2 (en) 2004-06-17 2007-03-28 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
KR101920201B1 (ko) 2009-12-17 2018-11-21 메리얼 인코포레이티드 구충성 디히드로아졸 화합물 및 이를 함유하는 조성물
JP2018520162A (ja) 2015-07-06 2018-07-26 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
CN1980894A (zh) * 2004-05-14 2007-06-13 Irm责任有限公司 作为ppar调节剂的化合物和组合物
CN101080382A (zh) * 2004-12-16 2007-11-28 塞诺菲—安万特德国有限公司 羟基联苯基羧酸和衍生物其制备方法以及它们的用途
WO2014085453A2 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 The Scripps Research Institute Small molecule lxr inverse agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZUERCHER W J等: "Discovery of tertiary sulfonamides as potent liver X receptor antagonists", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICA SOCIETY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112689630A (zh) * 2018-06-28 2021-04-20 菲尼克斯-Fxr股份有限公司 具有双环核部分的新型lxr调节剂
US11970484B2 (en) 2018-06-28 2024-04-30 Orsobio, Inc. LXR modulators with bicyclic core moiety

Also Published As

Publication number Publication date
US20200131144A1 (en) 2020-04-30
EA201991855A1 (ru) 2020-05-12
TW201908299A (zh) 2019-03-01
UY37807A (es) 2019-01-31
WO2019016269A1 (en) 2019-01-24
AR112272A1 (es) 2019-10-09
TWI683808B (zh) 2020-02-01
IL271851A (en) 2020-02-27
PH12020550033A1 (en) 2021-02-08
CL2020000139A1 (es) 2020-06-19
AU2018303186B2 (en) 2020-07-02
EP3655398A1 (en) 2020-05-27
JP2020519651A (ja) 2020-07-02
CA3058087A1 (en) 2019-01-24
BR112019020278A2 (pt) 2020-05-12
KR20200037806A (ko) 2020-04-09
AU2018303186A1 (en) 2019-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111295382B (zh) 作为法尼酯x受体调节剂的桥联双环化合物
KR20190067890A (ko) 복소환식 fxr 조절제
CN110914248A (zh) 含有胺或(硫代)酰胺的lxr调节剂
CN110546144A (zh) 肝x受体(lxr)调节剂
CN111630051A (zh) 作为法尼醇x受体调节剂的烯烃螺环化合物
EP2350039A1 (en) Viral polymerase inhibitors
US11970484B2 (en) LXR modulators with bicyclic core moiety
WO2020148325A1 (en) Neutral lxr modulators
WO2020168152A2 (en) Substituted amide compounds useful as farnesoid x receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200324