JP2020519651A - アミン又は（チオ）アミド含有ｌｘｒモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、肝Ｘ受容体（ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβ）に結合し、且つ好ましくはＬＸＲの逆作動薬として作用する式（Ｉ）を有する誘導体に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、肝Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターである新規化合物、及びそれを含有する医薬組成物に関する。本発明は更に、肝Ｘ受容体の調節に関連している疾患の予防及び／又は治療における該化合物の使用に関する。
背景
肝Ｘ受容体であるＬＸＲα（ＮＲ１Ｈ３）及びＬＸＲβ（ＮＲ１Ｈ２）は、核受容体タンパク質スーパーファミリーの一員である。両方の受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、β又はγ）とヘテロ二量体複合体を形成し、且つＬＸＲ反応性遺伝子のプロモーター領域に位置したＬＸＲ反応エレメント（例えば、ＤＲ４型エレメント）に結合する。両方の受容体は、オキシステロール又はデスモステロールのようなコレステロール生合成経路の中間体などのリガンドとの結合により生理的に調節される転写因子である。リガンドの非存在下で、ＬＸＲ−ＲＸＲヘテロ二量体は、ＮＣＯＲ１などのコリプレッサーと複合し、ＤＲ４型エレメントへ結合し続け、対応する標的遺伝子の抑制を生じると考えられる。オキシステロールもしくは前述のステロイド中間体などの内因性のもの、又は合成の薬学的リガンドのいずれかの作動性リガンドの結合時には、このヘテロ二量体の複合体のコンホメーションは変化し、コリプレッサータンパク質の放出、及びＮＣＯＡ１（ＳＲＣ１）などのコアクチベータータンパク質の動員に繋がり、その結果各標的遺伝子の転写刺激を生じる。ＬＸＲβはほとんどの組織において発現されるが、ＬＸＲαは、肝臓、小腸、脂肪組織の細胞及びマクロファージにおいて、より選択的に発現される。ｍＲＮＡ又はタンパク質レベルでのＬＸＲα及びＬＸＲβの相対発現は、同じ種の異なる組織間で又は所定の組織の異なる種間で変動し得る。ＬＸＲの制御は、マクロファージ内のＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１並びに肝臓及び小腸内のＡＢＣＧ５及びＡＢＣＧ８などの標的遺伝子の転写制御を通じて、コレステロール輸送を逆行し、すなわち組織結合した末梢コレステロールのＨＤＬへの並びにそこから胆汁及び糞便への動員を逆行する。このことは、食餌性ＬＤＬＲ−ＫＯマウスモデルにおけるＬＸＲ作動薬の抗−アテローム形成活性を説明する。しかしＬＸＲはまた、脂肪生成に関与した遺伝子（例えば、ＳＲＥＢＦ１、ＳＣＤ、ＦＡＳＮ、ＡＣＡＣＡ）の転写を制御し、これはＬＸＲ作動薬による長期治療後に認められる肝脂肪症の主原因である。
肝脂肪症の易罹患性は、アテローム性動脈硬化症の治療のための非選択的ＬＸＲ作動薬の開発の主要な障壁とみなされる。
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓におけるメタボリックシンドロームの兆候であるとみなされ、ＮＡＦＬＤは、世界規模で流行的発生に達している(Marchesiniら、Curr. Opin. Lipidol. 2005;16:421)。ＮＡＦＬＤの病理は、良性で可逆性の脂肪症から、線維症、肝硬変へ、及び可能性としては更に肝細胞の癌化へと発症し得る脂肪性肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）までの範囲に及ぶ。従来は２段階モデルを使用し、ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を説明しており、始まりの第一工程として肝脂肪症は、二次シグナル（外因性又は内因性）を増感し、これが炎症及び肝臓の損傷に繋がる(Dayら、Gastroenterology 1998;114:842)。
注目すべきことに、ＬＸＲ発現は、脂肪沈着の程度、並びにＮＡＦＬＤ患者における肝炎症及び線維症と相関することが示された(Ahnら、Dig. Dis. Sci. 2014;59:2975)。更に、血清及び肝のデスモステロールのレベルは、ＮＡＳＨ患者においては増加するが、単なる肝脂肪症のヒトでは増加しない。デスモステロールは、強力な内因性ＬＸＲ作動薬として特徴付けられている(Yangら、J. Biol. Chem. 2006;281:27816)。従ってＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患者は、ＬＸＲの活性を途絶する小型分子の拮抗薬又は逆作動薬により、これらの患者の肝臓において認められる増大したＬＸＲ活性をブロックすることから恩恵を受けるであろう。そのような場合であっても、末梢組織又はマクロファージ細胞においてＬＸＲにより駆動された抗−アテローム性動脈硬化性逆コレステロール輸送の破壊を避けるために、そのようなＬＸＲ拮抗薬又は逆作動薬は、末梢組織又はマクロファージ内でＬＸＲと干渉しないよう注意することが必要である。
ある刊行物(例えば、Peetら、Cell 1998;93:693、及びSchultzら、Genes Dev. 2000;14:2831)は、特に脂質合成(lipidogenesis)の刺激及びその結果の肝臓におけるＮＡＦＬＤの確立に関するＬＸＲαの役割を強調している。彼等は、主に肝脂肪症の原因となるのはＬＸＲαであり、従ってＬＸＲα−特異的拮抗薬又は逆作動薬は、正に肝脂肪症を治療するために十分であるか又は望ましいことを指摘している。しかしこれらのデータは、高脂肪食での脂肪症発症のそれらの感受性に関して、ＬＸＲα、ＬＸＲβ又はダブルノックアウトマウスを、野生型マウスト比較することによってのみ生じた。彼等は、マウス肝とは対照的に、ヒトにおけるＬＸＲα及びＬＸＲβの相対発現レベルにおける大きい差異を説明していない。ＬＸＲαは齧歯類肝における支配的なＬＸＲ亜型であるが、ＬＸＲβは、ＬＸＲαと比較してヒト肝におけるより高いレベルでなくとも、ほぼ同じように発現される。このことは、第Ｉ相臨床試験においてＬＸＲβ選択的作動薬を試験することにより実証され(Kirchgessnerら、Cell Metab. 2016;24:223)、これは強力な肝脂肪症の誘導を生じたが、ヒトＬＸＲαは活性化しないことを示した。
従って、特定のＬＸＲ亜型についてＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療するために設計されたＬＸＲモジュレーターが強力な優先性を有さないことは望ましいと仮定することができる。ある程度のＬＸＲ亜型の選択性は、そのような化合物の薬物動態プロファイルが、臨床使用において両方のＬＸＲを対象とするのに十分な肝曝露及び滞留時間が明らかに確実である場合に、可能になる。
まとめると、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨなどの疾患の治療は、肝選択的な様式でＬＸＲをブロックするＬＸＲモジュレーターを必要とし、且つこれは、そのようなＬＸＲモジュレーターに構築されるべき肝指向性(hepatotropic)薬物動態特性及び組織分布特性により達成されるであろう。
先行技術
Zuercherらは、第３級スルホンアミド（ＧＳＫ２０３３）により、最初の強力な細胞活性のあるＬＸＲ拮抗薬を説明している(J. Med. Chem. 2010;53:3412; サーチレポートD3)。その後この化合物は、数多くの他の核受容体を標的化し、著しい程度の混乱を示すことが報告された(Griffett & Burris、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016;479:424)。全ての強力な例は、ＭｅＳＯ２基を有し、及びまたスルホンアミドのＳＯ２基は、効能に必須であるように見える。（Ａ１）及び（Ａ２）におけるようなスルホンアミド部分由来のスルホンのカルボニル又はメチレンスペーサーによる置換は、ＬＸＲ親和性を劇的に低下し（ｐＩＣ５０＜５．０）−ＭｅＳＯ２基を持つ（Ａ１）及び（Ａ２）の合致する対には、そのような言及はなかった。ＧＳＫ２０３３は、ラット及びヒト肝ミクロソームアッセイにおいて、迅速なクリアランスを示すこと（Ｃｌｉｎｔ＞１．０ｍＬ／分／ｍｇタンパク質）、及びこのＧＳＫ２０３３の迅速な肝代謝は、そのインビボ使用を妨げることが言及されている。従って、ＧＳＫ２０３３は、細胞試験のみにおいてＬＸＲの有用な化学プローブである。
ＷＯ２０１４／０８５４５３（サーチリポートＤ２）は、先の構造ＧＳＫ２０３３に加え、構造（Ａ）の小型分子ＬＸＲ逆作動薬の調製を説明しており：
式中、
Ｒ１は、（ハロ）アルキル、シクロアルキル、（ハロ）アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＯｑＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＮＲ２、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル又はＮ−及びＣ−結合したテトラゾイルからなる群から選択され；
Ｒは、Ｈ、（ハロ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリール−アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−アルキルから選択され；
ｎは、１〜３から選択され、且つｑは、０〜２から選択され；
Ｘは、Ｎ又はＣＨから選択され；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、アリール−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アリール−アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−アルキルから選択され、ここで全てのＲ２残基は、０〜３個のＪ−基により置換され；
Ｒ３は、アルキル、（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）アリール−アルキルから選択され、ここで全てのＲ３残基は、０〜３個のＪ−基により置換され；並びに
Ｊは、（ハロ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロ）アリール、ハロアルキルオキシ(haloalkyoxy)、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＯｑＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、Ｏ−ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＮＲ２又はＮＲＣＯ２Ｒから選択される。
この出願の以下の化合物は、特に、主に同じ発明者／著者のグループのいくつかの刊行物において更に説明され：ＳＲ９２３８は、非経口投与時に肝脂肪症を抑制する、肝選択性ＬＸＲ逆作動薬として説明されている(Griffettら、ACS Chem. Biol. 2013;8:559)。ＳＲ９２３８のエステルケン化後に、ＬＸＲ不活性酸誘導体ＳＲ１０３８９が形成される。その後この化合物は、全身曝露される。加えて、ＳＲ９２３８は、再度非経口投与後にＮＡＳＨのモデルにおいて線維症を抑制することが説明された(Griffettら、Mol. Metab. 2015;4:35)。関連したＳＲ９２４３により、好気性解糖に対する効果（ワールブルグ効果）及び脂質生成が説明され(Flavenyら、Cancer Cell 2015;28:42)、且つＳＲ９２３８により得られたＮＡＳＨ−抑制のデータは、ＳＲ９２４３を用いて、Huanら(BioMed Res. Int. 2018;8071093)により確認された。
意外なことに、これらの誘導体は全て、ビフェニル部分にメチルスルホン基を有し、且つＷＯ２０１４／０８５４５３に示されたＳＡＲは、他の部分（例えば、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、Ｎ−連結したテトラゾイル）によるＭｅＳＯ２基の置換又は配向は、ＬＸＲ効能が劣っていることを示唆している。示された全ての化合物について、経口の生物学的利用能は報告されなかった。
実験のセクションに示したように、本発明者らは、中性のスルホンアミドＧＳＫ２０３３及びＳＲ９２３８は、経口の生物学的利用性及び肝選択性がないことを確認した。加えて、ＳＲ９２３８のエステルが切断された場合、形成された酸ＳＲ１０３８９は、ＬＸＲに対し不活性である。
ＷＯ２０１０／０３９９７７は、一般式（Ｂ）を持つ、プロスタグランジンＤ２受容体のヘテロアリール拮抗薬を説明しており：
式中、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１３−、−ＣＨ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ１、テトラゾリル又はカルボン酸バイオ同配体(bioisoster)であり、
但し、Ｑ１は、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨＳＯ２Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＯＨ又は−ＮＨ−ＣＮであり；
各Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択され；
環Ｂは、置換又は非置換のヘテロアリールであり；
Ｒ７は、広い範囲から選択され、且つ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であることができ、
但し、Ｒ１１は再度、非常に広い範囲から選択され、且つ任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであることができ；
Ｒ８は、非常に広い範囲からであり、且つ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｒ１４であることができ、
但し、Ｒ１４は再度、非常に広い範囲からであり、且つ任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであることができる。本発明に最も近い例は、化合物（Ｂ１）である。
ＷＯ２００２／０５５４８４は、構造（Ｃ）の小型分子の調製を説明し、これは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体の量を増加するために使用され、且つ高脂質血症、アテローム性動脈硬化症又は真性糖尿病の治療のための、血中脂質抑制剤として有用である：
特許請求されているのは、式（Ｃ）の構造であり、式中、
Ａ及びＢは、任意に置換された５−又は６−員の芳香環を独立して表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、任意に置換された炭化水素基又は任意に置換されたヘテロ環から独立して選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、結合又は任意に置換された二価の炭化水素基から独立して選択され；
Ｙは、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｒ３−又は−Ｒ３−ＣＨ２−から選択され；
Ｚは、−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−から選択され；並びに
Ａｒは、任意に置換された環式炭化水素基又は任意に置換されたヘテロ環から選択される。
全てのカルボキシアミドの例（ＺはＣＯである）において、Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−Ｒ１−部分は、パラ位であり、Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−Ｒ１−部分がカルボン酸を含む（Ｃ１）が、唯一の例である。
ＷＯ２００６／００９８７６は、タンパク質チロシンホスファターゼの活性を調節するための、式（Ｄ）の化合物を説明し、
式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、結合、又はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、オキソシクロアルキレン、アミドシクロアルキレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、Ｃ＝Ｏ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、カルボキシアミド、アルキルアミド、アルキルカルボキシアミド及びアルコキシオキソから選択された任意に置換された基から独立して選択され；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、アルカリルアルキル、アルケニルアリール、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アミド、アルキルアミノ、アルキルアミノアリール、アリールアミノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アルキルアミド、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、アルコキシオキソ、ビアリール、アルコキシオキソアリール、アミドシクロアルキル、カルボキシアルキルアリール、カルボキシアリール、カルボキシアミドアリール、カルボキシアミド、シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノビアリール、シクロアルキル、シクロアルキルオキソ、シクロアルキルアミノアリール、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキルアリール及びスルホニルから独立して選択され；ここで各残基は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシオキソ、アルキルチア、アミノ、アミド、アリールアミノ、アリールオキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボキシアルキルホスホナト、アリールカルボキシアミド、カルボキシ、カルボキシオキソ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキサ、カルボキシアルケニル、カルボキシアミド、カルボキシヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アミド、シアノ、シアノアルケニル、シアノアリール、アミドアルキル、アミドアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ヘテロアリールアルキルオキサ、ニトロ、ホスホナト、ホスホナトアルキル及びホスホナトハロアルキルから選択された１〜３個の置換基により任意に置換される。
可能性のある置換基の非常に広い範囲から、化合物（Ｄ１）は、本発明の範囲に最も近い。ほとんどの例は、カルボキシアミド又は第３級アミンの代わりにその位置に、スルホンアミド部分（Ｌ１はＳＯ２である）を有する。
ＷＯ２００６／０６３６９７は、ホスホチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の活性を阻害するため、ビフェニルのメタ位に直接結合したカルボン酸を有する式（Ｅ）の化合物を説明し、
式中、
Ｒ１は、非常に広い範囲の置換基から選択され、且つ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−シクロアルキルであることができ、ここでアルキル、シクロアルキル及びアリールは、任意に置換されることができ；
Ｒ２は、シクロアルキル又はヘテロ環から選択され、それらは両方共、任意に置換されることができ；
Ａは、結合、Ｏ、ＮＨ又はＳから選択される。
代表例は、（Ｅ１）から（Ｅ３）である。
ビヘテロアリール部分のメタ位で直接結合したカルボン酸の追加の例は、化合物（Ｆ）であり、これは可動性の多座配位子として使用される(Charbonniereら、Tetrahedron Lett. 2001;42:659)：
ＷＯ２００５／０３０７０２（ＵＳ７５３４８９４）は、一般式（Ｇ）を持つＰＡＩ−１の阻害剤としての化合物を説明している。酸又は酸同配体は、リンカーエレメントを介して、ビフェニル部分に結合されており、
式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリル、フルオレニル、フェニルシクロアルキル又はジヒドロインデニルから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又は−（ＣＨ２）ｒ−フェニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ４は、−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−テトラゾール又は酸擬態であり；
Ｒ５は、水素又はベンジルであり；
ｎは、０又は１から選択され、ｒは、０〜６から選択され、ｐは、０〜３から選択され；
ここでＡｒ、アルキル、フェニル及びベンジル基は、任意に置換されている。
メタ連結したカルボン酸又は同配体を持つ構造は、例示されていない。パラ位にその部分を持つ最も近い誘導体は、（Ｇ１）及び（Ｇ２）である。
スルホニル酢酸部分の例は、Faucherらにより説明されているが(J. Med. Chem. 2004;47:18)、しかし化合物(H)のカルボキシアミド部分は配向内にあり、これは本発明の範囲外である：
ＷＯ２００５／１０２３８８（ＵＳ２００８／０１３２５７４）は、ＢＬＴ２−媒介性疾患の治療のための一般式（Ｊ）の化合物を説明しており：
式中、
Ｘは、酸性基を表し；
Ｙは、結合又はスペーサー（１〜３個の原子）を表し；
Ｅは、置換され得る、アミノ基を表し；並びに
Ａ及びＢは各々、任意に置換された環を表す。
化合物（Ｊ１）及び（Ｊ２）は、最も近いビフェニル誘導体であるが−しかしその酸性基は、アリールに直接結合している。
オルト−置換された直接のカルボキシアミド（Ｋ）は、SciFinderにより市販されている（ＣＡＳ：２０２７３７７−２１−３）：
ＷＯ２０１７／００６２６１（サーチリポートＤ１）は、ヒトの免疫不全ウイルス複製の阻害剤としての、一般式（Ｌ）のピリジン−３−イル酢酸誘導体を説明し、
式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルから選択され；
Ｒ２は、（（Ｒ６Ｏ）ＣＲ９Ｒ１０）フェニル、（（Ｒ６Ｓ）ＣＲ９Ｒ１０）フェニル又は（（（Ｒ６）（Ｒ７）Ｎ）ＣＲ９Ｒ１０）フェニルから選択され；
Ｒ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシから選択された０〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ４は、アルキル又はハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、アルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（Ｒ８）Ｃ１−３−アルキル、又は（Ａｒ１）Ｃ０−３−アルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、（フラニル）アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、（フェノキシ）メチルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｒ８）カルボニル、（Ａｒ２）カルボニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル又はメシチレンスルホニルから選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、水素又はアルキルから独立して選択され；
Ａｒ１は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルから選択された０〜３個の置換基により置換された単環式ヘテロアリール又はフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニル、フラニル、又はチエニルから選択され、且つハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択された０〜３個の置換基により置換される。
化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）は、本発明に最も近い誘導体であり−そのＲ３−基は、全ての化合物において存在している。
ＷＯ２００３／０８２８０２（サーチリポートＤ４）は、一般式（Ｍ）のＬＸＲ作動薬を説明している：
全ての例において、（ヘテロ）アリール部分を含む酸は、酸素原子を介して、その分子の残余部分に連結されている。最も興味深い例は、ＧＷ３９６５(Collinsら、J. Med. Chem. 2002;45:1963)、及びRgenixからの臨床薬候補のＲＧＸ−１０４である。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１からＲ６、ｍ及びｐは、請求項１において規定したものである）
並びに、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩に関する。
本発明者らは驚くべきことに、カルボン酸又はカルボン酸同配体(例えば、Ballatoreら、ChemMedChem 2013;8:385、Lassalasら、J. Med. Chem. 2016;59:3183参照)が、（ＧＳＫ２０３３）のメチルスルホン部分に共有的に繋がれる場合、又は（ＧＳＫ２０３３）のメチルスルホン部分が、別のカルボン酸−もしくはカルボン酸同配体−含有部分により置換される場合に、肝選択特性を持つ、強力な経口的に生物学的利用能のあるＬＸＲモジュレーターを、入手することができることを発見した。本発明の化合物は、酸性部分を有さない公知のＬＸＲ−モジュレーターと比べて、同等の又はより良いＬＸＲ逆作動活性、拮抗活性又は作動活性を有する。更に本発明の化合物は、経口投与後に有利な肝／血液−比を示し、その結果末梢マクロファージにおいてＬＸＲにより駆動される抗−アテローム性動脈硬化性逆コレステロール輸送の破壊を避けることができる。酸性部分（又はそのバイオ同配体）の組込みは、加えて有益な方式で、追加のパラメーター、例えばミクロソーム安定性、溶解度及び親油性などを改善することができる。
従って本発明は更に、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明は更に、ＬＸＲにより媒介される疾患の予防及び／又は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物に対する。
従って本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎及びＣ型肝炎ウイルス感染症の予防及び／又は治療に関する。
発明の詳細な説明
肝選択性と結びついたＬＸＲモジュレーターの望ましい特性は、式（Ｉ）により表される構造パターンに従う化合物：
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩により、得ることができ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒に、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ１及び環Ｃ由来の隣接残基は、５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され；ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は一緒に、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ３及び環Ｂ由来の隣接残基は、５−〜８−員の部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
Ｒ５、Ｒ６は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ５及びＲ６は一緒に、オキソ、チオキソ、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
或いは、Ｒ５及び環Ａ由来の隣接残基は、５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
は、４−〜１０−員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキル、６−〜１４−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１４−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯ２Ｒ５１、及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
並びに、ここで任意にアリール又はヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
並びに、ここで任意にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜６−員の不飽和サイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
は、６−もしくは１０−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１０−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで６−員アリール及び５−もしくは６−員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
並びに、ここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分中の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；並びに、ここで１０−員アリール又は７−〜１０−員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに、ここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分中の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
は、５−〜１０−員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキル、６−又は１０−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１０−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｒ７２から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
並びにここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分中の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換され；ここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関して少なくとも１つの１，４−配向で連結され；
は、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯ２Ｒ８１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｒ８２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここで、アルキル、アルキレン及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに、ここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、もしくはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；ここで環Ｄ上の残基Ｘ−Ｙ−Ｚは、環Ｃに向かう接続に関して１，３−配向で連結され；
Ｘは、結合、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−ＮＲ９１−及びＣ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ９１−から選択され；
Ｙは、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、３−〜８−員シクロアルキレン、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員ヘテロシクロアルキレンから選択され；ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＮＨ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）及びＮ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ９０、−ＣＯＮＲ９０ＯＨ、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ９１Ｒ９２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ９０、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ９１Ｒ９２）ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｂ（ＯＨ）２、
から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ハロ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され；
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ８１、Ｒ８２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、
ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
或いは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ６１とＲ６２、Ｒ７１とＲ７２は各々、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含み且つＯ、ＳもしくはＮから独立して選択された１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む３−〜６−員環を完成し；並びに、ここで新たに形成されたサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
Ｒ９０は、Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
Ｒ９１、Ｒ９２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
或いは、Ｒ９１とＲ９２は、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含み且つＯ、ＳもしくはＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む３−〜６−員環を完成し；並びに、ここで新たに形成されたサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
ｎは、０〜２から選択され；ｍ及びｐは、１及び２から独立して選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒に、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ１及び環Ｃ由来の隣接残基は、５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ２は、両方共Ｈである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４は一緒に、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ３及び環Ｂ由来の隣接残基は、５−〜８−員の部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｒ３及びＲ４ は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＭｅから独立して選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、両方共Ｈである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ５及びＲ６は一緒に、オキソ、チオキソ、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；
或いは、Ｒ５及び環Ａ由来の隣接残基は、５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、ここでシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；或いは、Ｒ５及びＲ６は一緒に、オキソである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＭｅから独立して選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた同様の最も好ましい実施態様において、Ｒ５及びＲ６は一緒に、オキソである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、ｍ及びｐは、１及び２から独立して選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、ｐは１であり、且つｍは、１及び２から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、ｍ及びｐは両方共１である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、ｍ及びｐは１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ又はＭｅから独立して選択され、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ又はＭｅから独立して選択されるか、或いはＲ５及びＲ６は共にオキソである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ８１、Ｒ８２は、Ｈ、Ｍｅ及びＥｔから独立して選択されるか；
或いは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ６１とＲ６２、Ｒ７１とＲ７２は各々、それらが結合した窒素と一緒に、アゼチジン、ピペリジン及びモルホリンから独立して選択された環系を完成する。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ８１、Ｒ８２は、Ｈ及びＭｅから独立して選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、Ｒ９０は、Ｍｅ及びＥｔである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｒ９０は、Ｍｅである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、Ｒ９１、Ｒ９２は、Ｈ、Ｍｅ及びＥｔから独立して選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｒ９１、Ｒ９２は、Ｈ及びＭｅから独立して選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた別の好ましい実施態様において、
は、４−〜１０−員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキル、６−〜１４−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１４−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯ２Ｒ５１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに、ここで任意にアリール又はヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；並びに、ここで任意にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜６−員の不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されている。
第一の代替内の、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、６−〜１４−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１４−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯ２Ｒ５１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びにここで任意に、アリール又はヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；或いは、
は、４−〜１０−員シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯ２Ｒ５１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに、ここでシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜６−員の不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換される。
この第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、フェニル、ピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、キノリン、イソキノリン、キノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソキノリン−２（１Ｈ）−オニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、シンノリニル、フタラジニル、アントラセニル、アクリジニル及び１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニルから選択され、ここで該部分は、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜４個の置換基により置換されている。
この第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、フェニル、ピリジル、ナフチル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、キノリン、イソキノリン、キノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソキノリン−２（１Ｈ）−オニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニル、アントラセニル、アクリジニル及び１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニルから選択され、ここで該部分は、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜４個の置換基により置換されている。
この第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａは、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から選択され；且つ、
は、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の置換基により置換されている。
この第一の代替内の、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更に最も好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａは、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から選択され；並びに、
は、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の置換基により置換される。
この第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた類似の好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
この第一の代替内の、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた類似のより好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
この第一の代替内の、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた類似の最も好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
第二の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択され；並びに、
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の追加の置換基により更に置換されてよい。
この第二の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａはＨであり、並びにＲｂは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から選択され；並びに、
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の追加の置換基により更に置換されてよい。
この第二の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａはＨであり、並びにＲｂは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から選択され；並びに、
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の追加の置換基により更に置換されてよい。
この第二の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａはＨであり、並びにＲｂは、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から選択され；並びに、
は、Ｆ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の追加の置換基により更に置換されてよい。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた第二の代替の同等に好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた第二の代替の同等に最も好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更に好ましい実施態様において、
は、６−又は１０−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１０−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで６−員アリール及び５−〜６−員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに
ここで任意にアリール又はヘテロアリール部分内の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；並びに
ここで１０−員アリール又は７−〜１０−員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
並びに、ここで任意にアリール又はヘテロアリール部分内の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールから選択され、ここで６−員アリール及び５−もしくは６−員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、フェニル及びピリジルから選択され、ここでアリール部分は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣ１−４−アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）２、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更なる好ましい実施態様において、
は、５−〜１０−員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキル、６−又は１０−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１０−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｒ７２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；且つここで任意に、アリール又はヘテロアリール部分内の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換され；ここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関して少なくとも１つの１，４−配向で連結されている。
第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｒ７２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに、ここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関して少なくとも１つの１，４−配向で連結される。
この第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラニジルからなる群から選択され、ここでフェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルは、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４−アルキル及びＮ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基により置換され；並びにここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関して少なくとも１つの１，４−配向で連結される。
この第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、フェニル、チオフェニル及びピリジニルからなる群から選択され、ここでフェニル、チオフェニル及びピリジニルは、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｏ−フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４−アルキル及びＮ（Ｃ１−４−アルキル）２からなる群から独立して選択された１〜２個の置換基により置換され；並びにここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関して少なくとも１つの１，４−配向で連結される。
この第一の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
第二の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、フェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｒ７２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びにここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関してパラ−配向で連結される。
この第二の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、フェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル及びＯ−フルオロ−Ｃ１−４−アルキルからなる群から独立して選択された１〜２個の置換基により置換され；並びにここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関してパラ−配向で連結される。
この第二の代替内で、上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更なる好ましい実施態様において、
は、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯ２Ｒ８１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｒ８２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びにここで、任意にアリール又はヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；並びにここで、環Ｄ上の残基Ｘ−Ｙ−Ｚは、環Ｃに向かう接続に関して１，３−配向で連結される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯ２Ｒ８１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｒ８２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びにここで、環Ｄ上の残基Ｘ−Ｙ−Ｚは、環Ｃに向かう接続に関して１，３−配向で連結される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、
は、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、
は、
から選択され、且つ上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更に最も好ましい実施態様において、
は、
である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更なる好ましい実施態様において、Ｘは、結合、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−ＮＲ９１−及びＣ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ９１−から選択され；ここで
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ハロ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され；並びに
Ｒ９１は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；並びに、ｎは、０〜２から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｘは、結合、−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−Ｏ−から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、Ｘは、結合である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更なる好ましい実施態様において、Ｙは、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、３−〜８−員シクロアルキレン、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員ヘテロシクロアルキレンから選択され、ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＮＨ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）及びＮ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｙは、Ｃ１−３−アルキレン、３−〜６−員シクロアルキレン、又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキレンから選択され、ここでアルキレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＮＨ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）及びＮ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換されている。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、Ｙは、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、Ｙは、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更なる好ましい実施態様において、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ９０、−ＣＯＮＲ９０ＯＨ、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ９１Ｒ９２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ９０、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ９１Ｒ９２）ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｂ（ＯＨ）２、
から選択され；ここで
Ｒ９０は、Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
Ｒ９１、Ｒ９２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；又は、Ｒ９１とＲ９２は、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含み且つＯ、ＳもしくはＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む３−〜６−員の環を完成し；並びに、ここで、新しく形成されたサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；並びに、ｎは、０〜２から選択されるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＯ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、
から選択されるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、Ｚは、−ＣＯ２Ｈであるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、Ｚは、−ＣＯ２Ｈである。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更に好ましい実施態様において、
Ｘは、結合、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−ＮＲ９１−及びＣ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ９１−から選択され；
Ｙは、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、３−〜８−員シクロアルキレン、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員ヘテロシクロアルキレンから選択され；ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＮＨ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）及びＮ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ９０、−ＣＯＮＲ９０ＯＨ、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ９１Ｒ９２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ９０、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ９１Ｒ９２）ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｂ（ＯＨ）２、
から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ハロ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され；
Ｒ９０は、Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
Ｒ９１、Ｒ９２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；或いは、Ｒ９１とＲ９２は、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含み且つＯ、ＳもしくはＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む３−〜６−員の環を完成し；並びに、ここで新しく形成されたサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；並びに、ｎは、０〜２から選択されるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
Ｘは、結合、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−ＮＲ９１−及びＣ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ９１−から選択され；
Ｙは、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、３−〜８−員シクロアルキレン、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員ヘテロシクロアルキレンから選択され；ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＮＨ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）及びＮ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＯ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、
から選択されるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
Ｘは、結合、Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２から選択され；
Ｙは、Ｃ１−３−アルキレン、３−〜６−員シクロアルキレン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキレンから選択され、ここでアルキレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はフルオロ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜２個の置換基により置換され；並びに
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＯ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、
から選択されるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更により好ましい実施態様において、ＸＹＺは、
から選択されるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた最も好ましい実施態様において、ＸＹＺは、
から選択されるか；或いは、それらのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更に最も好ましい実施態様において、ＸＹＺは、
から選択される。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた更なる好ましい実施態様において、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
ＸＹＺは、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＭｅから独立して選択され；Ｒ５及びＲ６は、Ｈ及びＭｅから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６は一緒に、オキソであり；ｍ及びｐは、１である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せたより好ましい実施態様において、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
ＸＹＺは、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；Ｒ５及びＲ６は、独立してＨであるか、又はＲ５及びＲ６は一緒に、オキソであり；ｍ及びｐは、１である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた追加の好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択され；並びに、
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の追加の置換基により更に置換され；
は、
から選択され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
XYZは、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈであり；ｍは１である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた追加のより好ましい実施態様において、
は、
から選択され、ここでＲａはＨであり、並びにＲｂは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から選択され；並びに
は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の追加の置換基により更に置換され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
ＸＹＺは、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＨであり；ｍは１である。
上記又は下記の実施態様のいずれかと組合せた追加の最も好ましい実施態様において、
は、
から選択され。
は、
から選択され、
は、
から選択され、
は、
から選択され、
ＸＹＺは、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はＨであり；ｍは１である。
最も好ましい実施態様において、本化合物は：
それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩から選択される。
類似の最も好ましい実施態様において、本化合物は：
それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩から選択される。
最後に、一番好ましい実施態様において、本化合物は：
それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得るから選択される。
本発明はまた、医薬品として使用するための化合物を提供する。
ＬＸＲにより媒介される疾患の予防及び／又は治療において使用するための、本発明の化合物も提供される。
非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択される、ＬＸＲ媒介性疾患の治療における使用のための本発明の化合物も、提供される。
本発明は更に、ＬＸＲにより媒介された疾患を予防及び／又は治療する方法、それを必要とする対象へ有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
より特定すると、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択された疾患を予防及び治療する方法に関する。
更に、本発明は、ＬＸＲ媒介性疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における、本発明の化合物の使用に関する。
より特定すると、本発明は、ＬＸＲ媒介性疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における、本発明の化合物の使用に関し、ここでこの疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択される。
本発明の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物も、提供される。
図１は、コアクチベーター又はコリプレッサーの動員能の異なりにより識別された、ＬＸＲ作動薬、拮抗薬及び逆作動薬の間の差異を、図示している。
本発明の文脈において、「Ｃ１−４−アルキル」は、直鎖又は分岐してよい、１〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。それらの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
用語「ハロ−Ｃ１−４−アルキル」は、アルキル鎖内の１個以上の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられていることを意味する。それらの好ましい例は、ＣＦ３である。
「Ｃ０−６−アルキレン」は、各基が、二価であり、且つこの結合した残基が、その分子の残余の部分と接続していることを意味する。更に本発明の文脈において、「Ｃ０−アルキレン」は、結合を表すことを意味するのに対し、Ｃ１−アルキレンは、メチレンリンカーを意味し、Ｃ２−アルキレンは、エチレンリンカー又はメチル−置換されたメチレンリンカーを意味するなどである。本発明の文脈において、Ｃ０−６−アルキレンは好ましくは、結合、メチレン基、エチレンン基又はプロピレン基を表す。
同様に、「Ｃ２−６−アルケニレン」及び「Ｃ２−６−アルキニレン」は、その分子の２つの部分に接続している、二価のアルケニル基又はアルキニル基を意味する。
３−〜１０−員シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、スピロ環又は多環式環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、スピロ［３．３］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル及びペンタシクロ［４．２．０．０２，５．０３，８．０４，７］オクチルが挙げられる。結果として、３−〜６−員シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、又はスピロ環式環系を意味するのに対し、５−〜８−員シクロアルキル基は、５〜８個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、又はスピロ環式環系を意味する。
３−〜１０−員ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子が、１、２、３又は４個のヘテロ原子により、各々置き換えられている、飽和又は部分的に不飽和の３〜１０員の炭素の単環、二環、スピロ環又は多環式環を意味し、ここでヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択されている。それらの例としては、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、炭素、窒素（例えば、モルホリンもしくはピペリジン中の）又はイオウの原子を介して、その分子の残余部分に接続されることができる。Ｓ−連結されたヘテロシクロアルキルの例は、以下の環式スルホンイミドアミドである：
５−〜１４−員の単環、二環又は三環式ヘテロ芳香族環系（本願内ではヘテロアリールとも称される）は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から独立して選択された最大６個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。単環式ヘテロ芳香環の例としては、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。更に、これは、ヘテロ原子（複数可）が、橋頭の原子を含む一方又は両方の環に存在する、二環式環系を意味する。それらの例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられる。三環式ヘテロ芳香環の例としては、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］［１，５］ナフチリジニル、及びピリド［３，２−ｂ］［１，５］ナフチリジニルが挙げられる。
ヘテロアリール系の窒素又はイオウの原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへと、任意に酸化されてもよい。
別所で言及しないならば、このヘテロアリール系は、炭素又は窒素原子を介して、接続され得る。Ｎ−連結されたヘテロ環の例は、
である。
６−〜１４−員の単環、二環又は三環式芳香族環系（本願内ではアリールとも称される）は、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はあフェナントレニルなどの、芳香族炭素環を意味する。
用語「Ｎ−オキシド」は、ヘテロ芳香族系（好ましくはピリジニル）内の窒素が酸化されている化合物を意味する。そのような化合物は、本発明の化合物（ピリジニル基内などの）を、不活性溶媒中でＨ２Ｏ２又は過酸と反応させることによる、公知の様式で得ることができる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、より好ましくはフッ素又は塩素であり、最も好ましくはフッ素である。
本明細書に供された任意の式又は構造はまた、本化合物の標識されない形、並びに同位体標識された形を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に供される式により描かれた構造を有する。本開示の化合物へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば非限定的に、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含む。本開示の様々な同位体標識された化合物は、例えばそれに３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。そのような同位体標識された化合物は、薬物及び基質の組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む、代謝試験、反応動態試験、例えば陽電子断層法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は造影の技術において有用であり得る。この開示の同位体標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、同位体標識されない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬と交換することにより、スキーム又は実施例において明らかにされた手法、並びに以下に説明された調製を実行することにより、調製され得る。
本開示はまた、炭素原子に結合された１〜ｎ個の水素が、ジュウテリウムにより置き換えられている（ｎは、分子中の水素の数である）、式（Ｉ）の化合物の「ジュウテリウム化されたアナログ」を含む。そのような化合物は、代謝に対し増大した抵抗性を示し、従って哺乳類、例えばヒトへ投与した場合に、式（Ｉ）の化合物の半減期を延長するために有用である。例えば、Fosterの論文Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野において周知の手段により、例えば１個以上の水素がジュウテリウムにより置き換えられている出発材料を利用することにより、合成される。
本開示のジュウテリウム標識又は置換した治療的化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関する、ＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を改善し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体との置換は、例えば増大したインビボ半減期、低下した必要量及び／又は治療指数の改善など、より大きい代謝安定性から生じる、ある種の治療的利点を可能にする。１８Ｆ標識化合物が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に有用である。
そのようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮因子により規定されてよい。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の安定した同位体を表すことを意味する。別に言及しない限りは、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然の存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）として具体的に指定された任意の原子は、ジュウテリウムを表すことを意味する。
更に、本発明の化合物は、互変異性で一部供される。例えば、環内に窒素原子を含むヘテロ芳香族基は、その窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ基により置換され、以下の互変異性を示すことができる：
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、直鎖又はスピロ環式に接続されることができ、例えばシクロヘキサンが、ヘテロシクロアルキル基オキセタン(oxetane)により置換される場合、以下の構造が可能である：
用語「１，４−配向」は、環系に結合された２つの置換基の間に４個の原子が存在する場合に、環上でこれらの置換基が、以下の少なくとも一つの可能性を有することを意味する：
用語「１，３−配向」は、環系に結合された２つの置換基の間に３個の原子が存在する場合に、環上でこれらの置換基が、例えば以下の少なくとも一つの可能性を有することを意味する：
代替の置換基のリストが、それらの価数の必要要件又は他の理由により、特定の基を置換するために使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、特定の基を置換するのに適しているリストのメンバーのみを含むように、当業者の知識により解釈されるべきであることが意図されることは、当業者により理解されるであろう。
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形であることができる。「プロドラッグ化合物」とは、生体内の生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応により、例えばその各々は、酵素的に実行される酸化、還元、加水分解などにより、本発明の化合物に転換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化され、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノなどを形成している化合物、又はそのヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されるかもしくはホウ酸塩(borate)へ転換され、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシである化合物、又はそのカルボキシル基が、エステル化もしくはアミド化された化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従い、本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本願において「エステルプロドラッグ」と称さる化合物であり、ここでは本発明の化合物中のカルボキシラートは、例えば、アルキル−、アリール−、アリールアルキレン−、アミノ−、コリン−、アクリルオキシアルキル−、１−（（アルコキシカルボニル）オキシ）−２−アルキル、又はリノレノイル−エステルへ転換される。カルボン酸のプロドラッグの例証的構造は、以下である：
エステルプロドラッグはまた、その分子からカルボン酸がヒドロキシ基とラクトンを形成する場合に、形成されることができる。例証的例は、以下である：
用語「−ＣＯ２Ｈ又はそれらのエステル」は、カルボン酸及びアルキルエステルが、例えば以下を意図するものを意味する：
本発明の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内である。
本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの、例えばケト−エノール互変異性のような、互変異性が生じ得る場合は、例えば、ケト型及びエノール型などの個別の型は、各々本発明の範囲内であり、並びにそれらの混合物は、任意の比である。同じことが、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などの立体異性体についても適用される。
望ましいならば、異性体は、当該技術分野において周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を使用することにより、エナンチオマーについても適用される。加えてエナンチオマーは、それらをジアステレオマーへ転換することにより、すなわちエナンチオ的に純粋な補助化合物とカップリングし、引き続き生じるジアステレオマーを分離し、且つ補助残基を切断することにより、単離されてよい。或いは、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発材料を使用する立体選択的な合成から得ることができる。ラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを得る別の方式は、キラル対イオンによるエナンチオ選択的な結晶化を用いるであろう。
本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩又は溶媒和物の形状であることができる。用語「医薬として許容し得る塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬として許容し得る無毒の塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が１以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する医薬としてもしくは毒性学的に許容し得る塩、特にそれらの医薬として利用可能な塩を含む。従って、酸性基を含む本発明の化合物は、これらの基の上に存在することができ、且つ本発明に従い、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用されることができる。そのような塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などのアンモニアもしくは有機アミンとの塩を含む。１以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む本発明の化合物は、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形状で、存在することができ、且つ本発明に従い使用されることができる。好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル乳酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸を含む。本発明の化合物が、分子内に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた、言及された塩形に加え、内塩又はベタイン（両性イオン）も含む。各塩は、例えば溶媒もしくは分散媒中でのこれらと有機もしくは無機の酸もしくは塩基との接触によるか、又は他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によるなど、当業者に公知である慣習的方法により得ることができる。本発明はまた、低い生理的適合性のために、医薬品中での使用には直接には適していないが、例えば、化学反応のため又は医薬として許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる、本発明の化合物の全ての塩を含む。
更に本発明の化合物は、溶媒水として、又はアルコール、特にエタノールなど医薬として許容し得る溶媒和物として含むことができるものなどの、溶媒和物の形状で存在してよい。
更に本発明は、活性成分として、少なくとも1種の本発明の化合物、又はそれらのプロドラッグ化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、医薬として許容し得る担体と一緒に含有する、医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、１種以上の活性成分、及び担体を構成する１種以上の不活性成分、並びにこれらの成分の２種以上の組合せ、複合体化又は凝集から、もしくは１以上のこれらの成分の解離から、直接又は間接に生じる製品、或いは１種以上のこれらの成分の他の型の反応又は相互作用から生じる製品を意味する。従って本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物と医薬として許容し得る担体の混合により作製された任意の組成物を包含している。
本発明の医薬組成物は、追加的に、プロドラッグ化合物又は他の核受容体モジュレーターのような活性成分として、１種以上の他の化合物を含んでよい。
本組成物は、経口、経直腸、局所的、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、経肺（鼻腔内もしくは口腔内吸入）又は経鼻投与に適しているが、所定の症例において最も適している経路は、治療される状態の性質及び重症度、並びに活性成分の性質によって決まるであろう。これらは、単位剤形で便利なよう提示され、且つ調剤の技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。
本発明の化合物は、ＬＸＲモジュレーターとして作用する。
ＬＸＲリガンドを含む核受容体へのリガンドは、作動薬、拮抗薬又は逆作動薬のいずれかとして作用することができる。この文脈における作動薬は、受容体に結合し、且つ例えば、ＬＸＲ反応エレメントの制御下で転写される、ｍＲＮＡ又はタンパク質の増加などにより決定されるような、その転写活性を刺激する小型分子リガンドを意味する。転写活性はまた、作動活性、拮抗活性又は逆作動活性をモニタリングするために、ＬＸＲα又はＬＸＲβのリガンド結合ドメインのみを利用するが、しかしＧａｌ４ドメインのような、遺伝的ＤＮＡ−ビルディングエレメントとの結合の可能性があるコファクター（すなわち、コリプレッサー又はコアクチベーター）との相互作用を使用する、生化学的又は細胞でのインビトロアッセイにより決定することができる。
この定義により作動薬は、ＬＸＲ−又はＬＸＲ−Ｇａｌ４−駆動した転写活性を刺激するが、拮抗薬は、ＬＸＲへ結合し、これによりそうでなければ内因性のＬＸＲリガンドにより生じるであろう転写活性化を阻害する小型分子と定義される。
逆作動薬は、ＬＸＲに結合し且つ転写活性を阻害する点のみではなく、内因性の作動薬の非存在下であっても、ＬＸＲにより指示された転写を能動的にシャットダウンする点でも、拮抗薬とは異なる。インビボにおいてＬＸＲ拮抗活性と逆作動活性を識別することは難しいが、内因性ＬＸＲ作動薬のレベルの一部は常に存在すると仮定すると、生化学的又は細胞のレポーターアッセイは、これら２種の活性をより明確に識別することができる。分子レベルで、逆作動薬は、コアクチベータータンパク質又はそれらの活性部分の動員をもたらさないが、これは、コリプレッサータンパク質の能動的動員に繋がり、これはそれらの活性部分である。この状況におけるＬＸＲ拮抗薬は、コアクチベーター動員にもコリプレッサー動員にも繋がらないが、ただＬＸＲ作動薬の移動により作用するＬＸＲリガンドとして定義されるであろう。従って、Ｇａｌ４−哺乳類−ツー−ハイブリッドアッセイなどのアッセイの使用は、コアクチベーター又はコリプレッサー−動員するＬＸＲ化合物の間を識別するために、必須である(Kremoserら、Drug Discov. Today 2007;12:860；Gronemeyerら、Nat. Rev. Drug Discov. 2004;3:950)。
ＬＸＲ作動薬、ＬＸＲ拮抗薬及びＬＸＲ逆作動薬の境界は明確ではなく流動的であるので、用語「ＬＸＲモジュレーター」とは、明らかなＬＸＲ作動薬ではないが、低下したＬＸＲ転写活性と結びつけて、ある程度のコリプレッサー動員を示す全ての化合物を包含するための、新造語である。従ってＬＸＲモジュレーターは、ＬＸＲ拮抗薬及びＬＸＲ逆作動薬を包含し、且つ例え弱いＬＸＲ作動薬であっても、それが完全作動薬が完全に転写活性するのは妨害してもＬＸＲ拮抗薬として作用することは留意されるべきである。
図１は、コアクチベーター又はコリプレッサーの動員能の異なりにより識別された、ＬＸＲ作動薬、拮抗薬及び逆作動薬の間の差異を、図示している。
これらの化合物は、ＬＸＲにより媒介される疾患の予防及び／又は治療に有用である。好ましい疾患は、脂肪症、すなわち組織脂肪蓄積に関連した全ての疾患である。そのような疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症を含む非アルコール性脂肪肝疾患、更にインスリン抵抗性、メタボリックシンドローム及び心脂肪症の完全なスペクトルを包含している。ＬＸＲモジュレーターベースの医薬品はまた、Ｃ型肝炎ウイルス感染症又はその合併症の治療、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用の予防にも有用である。
ＬＸＲモジュレーターの適用の異なるセットは、癌の治療においてである。ＬＸＲ拮抗薬又は逆作動薬は、正常な分化した細胞から癌細胞への移行に関連している、いわゆるワールブルグ効果に対し対抗作用するのに有用である(Libertiら、Trends Biochem. Sci. 2016;41:211；Ward & Thompson、Cancer Cell 2012;21:297-308参照)。更にＬＸＲは、先天性免疫系及び適応免疫系の様々な構成要素を調整することがわかっている。内因性のＬＸＲ作動薬として公知であるオキシステロールは、腫瘍の微小環境において認められたＬＸＲ−依存性免疫抑制作用のメディエーターとして同定された(Traversariら、Eur. J. Immunol. 2014;44:1896)。従ってＬＸＲ拮抗薬又は逆作動薬は、免疫系及び抗原提示細胞を刺激すること、特に抗腫瘍免疫応答を誘起することが可能であると仮定することは、妥当である。後者のＬＸＲ拮抗薬又は逆作動薬の作用は、一般に進行した病期の癌の治療に、特に貧弱な免疫応答及びワールブルグ代謝の高度に上昇した兆候を示す癌固形腫瘍のそのような型に使用される。
より詳細には、ＬＸＲ逆作動薬ＳＲ９２４３の抗癌活性は、インビトロにおいて異なる腫瘍細胞において、並びにインビボにおいて無胸腺マウスにおけるＳＷ６２０結腸腫瘍細胞において、ワールブルグ効果及び脂質生成と干渉することにより媒介されることが示された(Flavenyら、Cancer Cell. 2015;28:42；Steffensen、Cancer Cell 2015;28:3参照)。
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、グルココルチコイドの抗炎症作用を損なうことなく、グルココルチコイドの糖尿病誘発作用と対抗作用し、従って関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患における長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用を防止するために使用することができる(Patelら、Endocrinology 2017:158:1034)。
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、Ｃ型肝炎ウイルスにより媒介された肝脂肪症の治療に有用である(Garcia-Mediavillaら、Lab. Invest. 2012;92:1191参照)。
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、ウイルス性心筋炎の治療に有用である(Papageorgiouら、Cardiovasc. Res. 2015;107:78参照)。
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、インスリン抵抗性の治療に有用である(Zhengら、PLoS One 2014;9:e101269参照)。
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、家族性高コレステロール血症の治療に有用である(Zhouら、J. Biol. Chem. 2008;283:2129参照)。
ＬＸＲモジュレーター（好ましくはＬＸＲ逆作動薬）は、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症の治療に有用である(Liu及びVazizi、Nephrol. Dial. Transplant. 2014;29:538参照)。
実験セクション
本発明の化合物は、以下のスキームＩ及びＩＩに説明された手法を含む、当該技術分野において公知の方法の組合せにより調製することができる。
Ｒ５及びＲ６が共に酸素原子又はイオウ原子ではない場合、本発明の化合物は、スキームＩに概説したように調製することができる：保護されたアミン誘導体Ｉ−ａは、好適な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中、好適な塩基（例えば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＣｓ２ＣＯ３）を使用し、ハロゲン化合物Ｉ−ｂにより、アルキル化される。次に、保護基（ＰＧ）を切断し、第２級アミンＩ−ｃをもたらす。このアミンは、適切な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中で、好適な塩基（例えば、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３）を使用し、ハロゲン化合物Ｉ−ｄにより、再度アルキル化し、第３級アミンＩ−ｅをもたらすことができる。任意に適切ならば、誘導体Ｉ−ｅはまた、アルデヒド／ケトンＩ−ｊ及び還元試薬（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４又はＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４）、並びに最適な触媒量の酸（例えば、ＡｃＯＨ）を用い、集成することもできる。ハロゲン誘導体Ｉ−ｅの、鈴木条件下での、ボロン酸又はボロン酸エステルビルディングブロックとのカップリングは、Ｘ−Ｙ−Ｚ−部分の任意の操作（例えば、酸化、水素添加及び／又はケン化）後、標的分子Ｉ−ｈをもたらす。任意に、ボロン酸エステル中間体が、最初に形成され、次にハロゲン誘導体Ｉ−ｇが、鈴木条件下でカップリングされ、前述のように処理される。例え鈴木条件下でのボロン酸エステルのＢ２Ｐｉｎ２によるインサイチュ生成であっても、適用することができる。実施例に概説したように、別の順番でこれらの合成工程を適用することができる。
１つのＲ５／Ｒ６−対が共に酸素原子又はイオウ原子である場合、本発明の化合物は、スキームＩＩに概説したように調製することができる：保護されたアミン誘導体Ｉ−ａは、適切な溶媒（例えば、無水ＤＭＦ）中で、好適な塩基（例えば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＣｓ２ＣＯ３）を使用し、ハロゲン化合物Ｉ−ｂにより、アルキル化される。次に保護基（ＰＧ）は切断され、第２級アミンＩ−ｃをもたらす。このアミンは、（チオ）酸クロリドＩＩ−ｄ及び好適な塩基（例えば、ＮＥｔ３）と反応させ、（チオ）アミドＩＩ−ｅをもたらす。あるいは、酸誘導体を使用するアミドカップリング（例えば、ＨＡＴＵ又はＥＤＣＩとの）を適用することができる。スキームＩに概説したのと同様に、標的化合物ＩＩ−ｈを調製することができる。実施例に概説したように、別の順番でこれらの合成工程を適用することができる。
略号
Ａｃ アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２ ４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＰＯ 過酸化ジベンゾイル
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｃｙ シクロヘキシル
ｄ 日間又は二重線（１Ｈ−ＮＭＲデータにおける）
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＦＣＣ シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＢＸ ２−ヨードキシ安息香酸
ＬｉＨＭＤＳ ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム
ｍｉｎ 分間
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｉｎ ピナコラト（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）
ＰＥ 石油エーテル
ｐｒｅｐ 分取
ｓａｔ． 飽和（水性）
Ｓ−ｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル。
調製例Ｐ１
工程１：（４−ブロモ−２−メルカプトフェニル）メタノール（Ｐ１ａ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メルカプト安息香酸（１．５０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＨ３（１３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この混合物を一晩撹拌し、水（３０ｍＬ）によりクエンチした。ＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、化合物Ｐ１ａを黄色固形物として生じた。
工程２：エチル ２−（（５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）アセテート（Ｐ１ｂ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ１ａ（４３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（３０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ１ｂを白色固形物として生じた。
工程３：エチル ２−（（５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル）アセテート（Ｐ１）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｐ１ｂ（２９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（６１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、８５％）を添加し、この混合物を、ｒｔで１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ１を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ２
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メシチルエタン−１−アミン（Ｐ２ａ）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−メシチルエタン−１−アミン（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンズアルデヒド（３３９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで一晩撹拌した。ＮａＢＨ４（１０５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ〜１１に調節し、濃縮し、ＥＡ（３×）により抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ２ａを黄色油状物として生じた。
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メシチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）エタン−１−アミン（Ｐ２）
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物Ｐ２ａ（７２４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（４９９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６０４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＩ（３６３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮し、且つＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１）により精製し、化合物Ｐ２を黄色油状物として生じた。
調製例Ｐ２／１からＰ２／３
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ２について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ３
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート（Ｐ３ａ）
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５０．０ｇ、２４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩撹拌し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製し、化合物Ｐ３ａを黄色油状物として生じた。MS: 292 (M+1)+。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）ベンゾエート（Ｐ３ｂ）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−メルカプト酢酸メチル（１１．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（６０％、５．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物を、３０分間撹拌した。次に混合物を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ３ａ（３１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。混合物を、ｒｔで２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物Ｐ３ｂを黄色油状物として生じた。MS: 378 (M+1)+。
工程３：４−ブロモ−２−フルオロ−６−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ）安息香酸（Ｐ３ｃ）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物Ｐ３ｂ（１８．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）の溶液を、ｒｔで一晩撹拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏにより希釈し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、化合物Ｐ３ｃを白色固形物として生じた。
工程４：メチル ２−（（５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）アセテート（Ｐ３ｄ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ３ｃ（１２．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した、次にカルボノクロリデートイソブチル（５．５０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、この混合物へ、０℃でゆっくり添加した。混合物を、０℃で３０分間攪拌し、濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２．８０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物をｒｔまで３時間かけて温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）を添加し、この溶液をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（５００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で連続洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物Ｐ３ｄを白色固形物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.43 (t, J＝1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J＝1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J＝2.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H); MS: 306.9/308.9 (M+1)+。
工程５：メチル ２−（（２−（アセトキシメチル）−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）チオ）アセテート（Ｐ３）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ３ｄ（３．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒量のＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）により、Ｎ２下で処理した。この混合物へ、ＴＥＡ（１．７０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１．４０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をｒｔで１時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物Ｐ３を白色固形物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
調製例Ｐ４
４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン（Ｐ４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（０．８９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを約６に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ）により精製し、化合物Ｐ４を無色の油状物として生じた。
調製例Ｐ５
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−クロロチオフェン（Ｐ５）
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の（３−クロロチオフェン−２−イル）メタノール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｒ２（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、１５℃で添加した。この混合物を、ｒｔまで温めた後、一晩撹拌し、水へ注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ５を黄色油状物として生じた。
調製例Ｐ６
工程１：メチル ２−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）チオ）アセテート（Ｐ６ａ）
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−メルカプト酢酸メチル（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｔ、２．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間攪拌し、次に１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この溶液をｒｔで３時間撹拌し、水（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物Ｐ６ａを黄色油状物として生じた。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.30 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)。
工程２：メチル ２−（（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）スルホニル）アセテート（Ｐ６）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物Ｐ６ａ（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍ−ＣＰＢＡ（６１６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、氷浴中冷却しながら、添加した。混合物を、ｒｔで２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物Ｐ６を無色の油状物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.92 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
調製例Ｐ７及びＰ７−１
工程１：４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−メチルベンゼン（Ｐ７ａ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−メチルフェニル）メタノール（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＢｒ３（０．６ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７に調節し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ７ａを黄色油状物として生じた。
工程２：２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（Ｐ７ｂ）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｐ７ａ（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＣＮ（７１５ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。この混合物を、６０℃で５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物Ｐ７ｂを白色固形物として生じた。
工程３：２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸（Ｐ７ｃ）
水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｐ７ｂ（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＯＨ（４．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を、還流温度で一晩撹拌し、次にＥｔＯＨを蒸発させた。この溶液を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３まで酸性とし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物Ｐ７ｃを白色固形物として生じた。
工程４：メチル ２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）アセテート（Ｐ７ｄ）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｐ７ｃ（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）をｒｔで添加した。混合物を還流温度で一晩撹拌し、濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７まで塩基性とし、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物Ｐ７ｄを黄色油状物として生じた。
工程５：メチル ２−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエート（Ｐ７ｅ）
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ７ｄ（９．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３．９ｇ、６０％、９８ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら添加した。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次に１８−クラウン−６（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１２．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この手法を再度繰り返し、次に得られた残渣を、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、粗化合物Ｐ７ｅを黄色油状物として生じた。
工程６：メチル ２−（５−ブロモ−２−（ブロモメチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（Ｐ７ｆ）
ＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中の化合物Ｐ７ｅ（９．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（６．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（０．８０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下ｒｔで添加した。この混合物を、還流温度で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物Ｐ７ｆを黄色油状物として生じた。
工程７：メチル ２−（２−（アセトキシメチル）−５−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオネート（Ｐ７ｇ）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ７ｆ（１１．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＯＡｃ（６．２ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。混合物を、ｒｔで２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（２×２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物Ｐ７ｇを黄色油状物として生じた。
工程８：６−ブロモ−４，４−ジメチルイソクロマン−３−オン（Ｐ７）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の化合物Ｐ７ｇ（５．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｒｔでＫＯＨ（３．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔで５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化し、ｒｔで１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを、ＰＥ／ＥＡ（２０ｍＬ、１０／１）により洗浄し、化合物Ｐ７を白色固形物として生じた。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.50 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.58 (s, 6H); MS: 255 (M+1)+。
工程９：４，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソクロマン−３−オン（Ｐ７−１）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ７（９００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９８６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下ｒｔで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１００℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、化合物Ｐ７−１を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ８
メチル ２−（（５−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）フェニル）チオ）アセテート（Ｐ８）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｐ３ｄ（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で-７８℃まで冷却し、次にビス（２−メトキシエチル）アミノスルファートリフルオリド（４２９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を、-７８℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、ＥＡ（３×）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物Ｐ８を無色の油状物として生じた。
調製例Ｐ９
ｔｅｒｔ−ブチル （４−ブロモ−３−メトキシベンジル）カルバメート（Ｐ９）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．７０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタンアミン（１．７０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＣａＣｌ２チューブの下で、０℃で５分間かけて添加した。この混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）により希釈し、有機層を分離した。水層を、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物Ｐ９を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ１０
工程１：４−ブロモ−２−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−６−フルオロ安息香酸（Ｐ１０ａ）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）及び２−メルカプト酢酸エチル（５．１０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（４１．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃で一晩撹拌し、水（１Ｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌによりｐＨ＝３へ調節し、ＥＡ（３×３００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物Ｐ１０ａを黄色油状物として生じた。
工程２：エチル ２−（（５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）アセテート（Ｐ１０ｂ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ｐ１０ａ（４．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂ２Ｈ６（２４．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。この混合物を、７０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（４×４０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ１０ｂを白色固形物として生じた。
工程３：エチル ２−（（５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル）アセテート（Ｐ１０）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物Ｐ１０ｂ（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（１．８０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、８５％）を添加し、この混合物を、ｒｔで１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ１０を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ１１
７−メチルキノリン−８−カルボアルデヒド（Ｐ１１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−メチルキノリン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、-７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を-７８℃で１時間撹拌した。無水ＤＭＦ（３３６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をｒｔに温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、化合物Ｐ１１を黄色固形物として生じた。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.49 (s, 1H), 9.03 (dd, J＝3.5 Hz, J＝1.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J＝8.5 Hz, J＝2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)。
調製例Ｐ１１／１からＰ１１／３
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ１１について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ１２
工程１；メチル ２，３−ジメチルキノリン−４−カルボキシラート（Ｐ１２ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，３−ジメチルキノリン−４−カルボン酸（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（９２３ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ１２ａを白色固形物として生じた。
工程２：（２，３−ジメチルキノリン−４−イル）メタノール（Ｐ１２ｂ）
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ１２ａ（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＢＨ４（５３２ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、化合物Ｐ１２ｂを白色固形物として生じた。
工程３：２，３−ジメチルキノリン−４−カルボアルデヒド（Ｐ１２）
アセトン（３０ｍＬ）中の化合物Ｐ１２ｂ（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＩＢＸ（２．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、化合物Ｐ１２を黄色固形物として生じた。
調製例Ｐ１２／１
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ１２について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ１３
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）フラン−２−カルボキサミド（Ｐ１３）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−１−メシチルメタンアミン（８８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）フラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．９３ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製し、化合物Ｐ１３を黄色固形物として生じた。
調製例Ｐ１４
エチル 2-(2-ブロモチアゾール-4-イル)-2-メチルプロパノエート(P14)
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモチアゾール−４−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。この混合物へ、ＭｅＩ（５６８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に混合物を更に４時間撹拌し、氷水へ注ぎ、ＥＡ（３×）により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、化合物Ｐ１４を黄色油状物として生じた。
調製例Ｐ１４／１からＰ１４／２
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ１４について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ１５
工程１：（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）メタノール（Ｐ１５ａ）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１１／０７５５９１記載のように調製）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を、ｒｔで１２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を、飽和Ｋ２ＣＯ３により中和し、ｐＨを約８に調節した。混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ、１０：１）により抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から０：１）により精製し、化合物Ｐ１５ａを白色固形物として生じた。
工程２：８−ブロモ−５−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）メチルメタンスルホネートの混合物（Ｐ１５ｂ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物Ｐ１５ａ（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（７８６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、ｒｔで３時間撹拌し、次に水で希釈した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、混合物Ｐ１５ｂを白色固形物として生じた。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル （（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）カルバメート（Ｐ１５ｃ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２−メチルナフタレン−１−イル）メタンアミン（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を、水及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から１０：１）で精製し、化合物Ｐ１５ｃを黄色油状物として生じた。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル （（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）カルバメート（Ｐ１５ｄ）
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物Ｐ１５ｃ（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷浴で冷却しながら、ＮａＨ（３２４ｍｇ、６０％、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで３時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から５：１）により精製し、化合物Ｐ１５ｄを黄色油状物として生じた。
工程５：１−（２−メチルナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（Ｐ１５ｅ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ１５ｄ（３．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（４．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を、ｒｔで４時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝１１に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ１５ｅを黄色油状物として生じた。
工程６：１−（２−メチルナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（Ｐ１５）
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ１５ｅ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、混合物Ｐ１５ｂ（０．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１から１：１）で精製し、化合物Ｐ１５を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ１６
工程１：２−（アジドメチル）−５−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（Ｐ１６ａ）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＮ３（０．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２×７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ１６ａを無色の油状物として生じた。
工程２：（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）メタンアミン（Ｐ１６）
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中の化合物Ｐ１６ａ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｒｔで一晩撹拌し、ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝４に調節し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。水層にＮａ２ＣＯ３を添加しｐＨ＝１０に調節し、次にＥＡ（２×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ１６を黄色油状物として供した。
調製例Ｐ１７
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（キノリン−５−イル）エタン−１−アミン（Ｐ１７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（キノリン−５−イル）エタン−１−オン（１７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンジルアミン（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４（８５２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を、マイクロウェーブ照射しながら、１００℃で３時間撹拌した。この混合物へ、ＮａＢＨ４（１１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、次に混合物を５０℃で５時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、化合物Ｐ１７を黄色油状物として生じた。
調製例Ｐ１８
５−フルオロ−２−メチル−１−ナフトエ酸（Ｐ１８）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルナフタレン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ， ０．９ｍＬ， ２．２５ｍｍｏｌ）を、-７８℃で滴加し、混合物を２時間撹拌し、次に固形ＣＯ２（２．００ｇ）を添加し、-７８℃で１時間、次にｒｔで１６時間撹拌した。この混合物を、水（２ｍＬ）でクエンチし、得られた固形物を濾過した。固形物を、ジエチルエーテル／ｎ−ペンタン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で摩砕し、固形物を真空下で乾燥させ、Ｐ１８を白色固形物として供した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.67 (s, 1H), 8.05 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.35 (dd, J＝10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。
調製例Ｐ１８／１
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ１８について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ１９
メチル ２−（３−ブロモフェニル）−２−メトキシプロパノエート（Ｐ１９）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）中の２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチル（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＩ（２８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｐ１９を無色の油状物として生じた。
調製例Ｐ２０
５−フルオロ−２−メチル−１−ナフトイルクロリド（Ｐ２０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ１８（２０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌し、濃縮し、化合物Ｐ２０を黄色油状物として生じた。
調製例Ｐ２０／１
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ２０について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ２１
工程１：メチル ３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボキシラート（Ｐ２１ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボン酸（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（９２３ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ２１ａを白色固形物として生じた。
工程２：４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｐ２１ｂ）
メタノール（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ２１ａ（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＢＨ４（５３２ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、化合物Ｐ２１ｂを白色固形物として生じた。
工程３：３−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−カルボアルデヒド（Ｐ２１ｃ）
アセトン（３０ｍＬ）中の化合物Ｐ２１ｂ（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＢＸ（２．４０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、５０℃で１２時間撹拌し、その後濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、化合物Ｐ２１ｃを黄色固形物として生じた。
工程４：４−（（（４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｐ２１）
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ２１ｃ（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メタンアミン（５３４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び１滴のＡｃＯＨを添加した。混合物を、ｒｔで０．５時間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．７８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ２１を無色の油状物として生じた。
調製例Ｐ２２
４−（（（４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｐ２２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ２１（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ２２を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ２３
８−（（（４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−ナフトニトリル（Ｐ２３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８−（（（４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−２−ナフタミド（実施例２７／２５由来の中間体；３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡＡ（３５９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、ｒｔで４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物Ｐ２３を無色の油状物として生じた。
調製例Ｐ２４
工程１：（５−ホルミルフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート（Ｐ２４ａ）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−カルボアルデヒド（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（１２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。混合物をｒｔで１２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ２４ａを黄色油状物として生じた。
工程２：５−（（（４−ブロモベンジル）アミノ）メチル）フラン−２−カルボアルデヒド（Ｐ２４ｂ）
ＣＨ３ＣＮ（１２５ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｐ２４ａ（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を８５℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物Ｐ２４ｂを黄色油状物として生じた。
工程３：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（５−ホルミルフラン−２−イル）メチル）−２−メチル−１−ナフタミド（Ｐ２４ｃ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物Ｐ２４ｂ（７２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷浴で冷却しながら、Ｅｔ３Ｎ（７５７ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１−ナフトイルクロリド（５２３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から３：１）により精製し、化合物Ｐ２４ｃを白色固形物として生じた。
工程４：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（５−（ジフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−２−メチル−１−ナフタミド（Ｐ２４）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ２４ｃ（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次にｒｔで１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から３：１）で精製し、化合物Ｐ２４を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ２５
工程１：アクリジン−９−カルボニルクロリド（Ｐ２５ａ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアクリジン−９−カルボン酸（２２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、濃縮し、化合物Ｐ２５ａを黄色油状物として生じた。
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アクリジン−９−カルボキサミド（Ｐ２５ｂ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物Ｐ２５ａ（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物３ａ（２４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をｒｔで１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物Ｐ２５ｂを無色の油状物として生じた。
工程３：９−（（４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）カルバモイル）−１０−メチルアクリジン−１０−イウム トリフルオロメタンスルホネート（Ｐ２５ｃ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ２５ｂ（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２７４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、濃縮し、化合物Ｐ２５ｃを褐色油状物として生じた。
工程４：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１０−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−カルボキサミド（Ｐ２５）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ２５ｃ（５００ｍｇ、粗、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３０分間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物Ｐ２５を無色の油状物として生じた。
調製例Ｐ２６
工程１：４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｐ２６ａ）
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ホルミルベンゾニトリル（３．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（３．５ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次にｒｔで１２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ２６ａを白色固形物として生じた。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル （４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンジル）カルバメート（Ｐ２６ｂ)
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ２６ａ（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（７．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、引き続きＮａＢＨ４（３．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を慎重に少しずつ添加した。生じた黒色混合物を、０℃で２０分間撹拌した。次に氷浴を取り外し、混合物をｒｔで１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ２６ｂを白色固形物として生じた。
工程３：（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（Ｐ２６）
ＥＡ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ２６ｂ（４．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ／ＥＡ（５０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで１２時間撹拌し、濃縮し、粗化合物Ｐ２６を白色固形物として生じた。
調製例Ｐ２６／１からＰ２６／２
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ２６工程２及び３について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ２７
工程１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン（Ｐ２７ａ）
ＰＣＣ（４５．７ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、シリカゲル（４５．７ｇ、１００-２００メッシュ）と配合し、ＤＣＥ（４００ｍＬ）の入った１Ｌ丸底フラスコに移した。生じたオレンジ色の懸濁液に、ＤＣＥ（５０ｍＬ）及びＡｌＣｌ３（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、８０℃で３時間撹拌し、ｒｔに冷やし、濾過し、フィルターケーキをＥＡで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物Ｐ２７ａを黄色固形物として生じた。
工程２：２，３−ジメチル−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（Ｐ２７）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ２７ａ（７００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＯＨ（７９５ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びブタン−２−オン（６８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＨを真空で除去し、水層を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に調節した。得られた混合物を、凍結乾燥させ、粗化合物Ｐ２７を生じ、これを更に精製することなく直接次工程で使用した。
調製例Ｐ２７／１からＰ２７／３
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ２７工程２について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ２８
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （２−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（Ｐ２８ａ）
Ｂｏｃ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−３−アミン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌し、ｒｔに冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、化合物Ｐ２８ａを白色固形物として生じた。
工程２：エチル ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−２−オキソアセテート（Ｐ２８ｂ）
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ｐ２８ａ（８．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液を２９ｍＬ）を、-７８℃で滴加した。混合物を、２時間で-２０℃まで温めた。この混合物へ、シュウ酸ジエチル（８．５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を-７８℃で滴加した後、混合物をｒｔで２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、化合物Ｐ２８ｂを白色固形物として生じた。
工程３：２，３−ジメチル−１，５−ナフチリジン−４−カルボン酸（Ｐ２８）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ２８ｂ（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＯＨ（１．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びブタン−２−オン（２．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。次にＥｔＯＨを真空除去し、水層を、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に調節した。得られた混合物を凍結乾燥させ、粗化合物Ｐ２８を生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
調製例Ｐ２８／１
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ２８について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ２９
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（Ｐ２９）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ブロモ−４−（イソシアナトメチル）ベンゼン（２１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、濃縮し、化合物Ｐ２９を黄色油状物として生じた。
調製例Ｐ３０
工程 １： エチル ５−（（（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）フラン−２−カルボキシラート（Ｐ３０ａ）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（７８８ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及び５−（クロロメチル）フラン−２−カルボン酸エチル（７３３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を０℃で４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、化合物Ｐ３０ａを無色の油状物として生じた。
工程２：エチル ５−（（Ｎ−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド）メチル）フラン−２−カルボキシラート（Ｐ３０ｂ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ３０ａ（７４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物Ｐ２０／１（４３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物Ｐ３０ｂを無色の油状物として生じた。
工程３：５−（（Ｎ−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド）メチル）フラン−２−カルボン酸（Ｐ３０ｃ）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｐ３０ｂ（５５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＬｉＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を添加し、混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌにより中和し、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ３０ｃを無色の油状物として生じた。
工程４：Ｎ−（（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（５−（エチルカルバモイル）フラン−２−イル）メチル）−２，３−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド（Ｐ３０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｐ３０ｃ（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びエタンアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物Ｐ３０を無色の油状物として生じた。
調製例Ｐ３０／１からＰ３０／３
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ３０について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ３１
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（（５−シアノフラン−２−イル）メチル）−２，３−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド（Ｐ３１）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中の化合物Ｐ３０／２（３７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液へＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で３０分間、及びｒｔで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液により０℃でクエンチし、１５分間撹拌し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ３１を褐色固形物として生じ、これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
調製例Ｐ３１／１
以下の調製例を、好適なビルディングブロックを使用し、調製例Ｐ３１について説明したものと同様に調製した。
調製例Ｐ３２
３−メチル−１，５−ナフチリジン−４−カルボン酸（Ｐ３２）
飽和ＫＯＨ水溶液（３０ｍＬ）中の化合物２−（３−アミノピリジン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、プロピオンアルデヒドオキシム（３．８０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、混合物を、７０℃で１２時間撹拌し、ｒｔに冷却し、濃ＨＣｌによりｐＨ＝５に調節し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｐ３２を黒色固形物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
調製例Ｐ３３
工程１：（Ｅ）−Ｎ’−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（Ｐ３３ａ）
ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミン（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（２．２３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、Ａｒ下で、８５℃で３時間撹拌し、ｒｔに冷却し、更に精製することなく次工程で直接使用した。
工程２：（Ｅ）−Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシホルムイミドアミド塩酸塩（Ｐ３３ｂ）
ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物Ｐ３３ａの溶液へ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で一晩撹拌し、ｒｔに冷却した。固形物を吸引により収集し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、乾燥させ、化合物Ｐ３３ｂを白色固形物として生じた。
工程３：５−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｐ３３ｃ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｐ３３ｂ（２．４６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡＡ（２．２５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次に混合物をゆっくりｒｔまで温め、一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ｐＨ＝８に調節し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２から１：１）により精製し、化合物Ｐ３３ｃを白色固形物として生じた。
工程４：メチル ６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキシラート（Ｐ３３ｄ）
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｐ３３ｃ（７９０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＣＯ大気下、５５℃で一晩撹拌し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物Ｐ３３ｄを白色固形物として生じた。
工程５：６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（Ｐ３３）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｐ３３ｄ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６０ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に調節し、蒸発させ、固形物を生じ、これをＤＣＭ及びＭｅＯＨ（５５ｍＬ、１０：１）中で１５分間攪拌し、濾過し、濃縮し、粗化合物Ｐ３３を白色固形物として生じ、これを更に精製することなく次工程で使用した。
調製例Ｐ３４
３−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−カルボン酸（Ｐ３４）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−カルボアルデヒド（３７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ２ＰＯ４（９４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（２５２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．２６ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、濾過した。濾液を乾燥させ、化合物Ｐ３４を黄色固形物として供した。
実施例１
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）カルバメート（１ａ）
無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（４−ブロモベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、Ｎ２下０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（７．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を、この混合物へ添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）により精製し、化合物１ａを淡黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）カルバメート（１ｂ）
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の化合物１ａ（９．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７．５３ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．７１ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１０５℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１から２０：１）により精製し、化合物１ｂを黄色油状物として得た。
工程３：メチル ２−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（１ｃ）
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物１ｂ（７．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸メチル（４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６１３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１０．１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１）により精製し、化合物１ｃを褐色油状物として得た。
工程４：メチル ２−（（４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（１ｄ）及び１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（１ｄ’）
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の化合物１ｃ（８．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１９．１ｍＬ， ２５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液を、ｒｔで２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３により中和し、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、化合物１ｄ及び脱カルボン酸化された副産物１ｄ’の混合物を褐色油状物として得た。
工程５：メチル ２−（（４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（１ｅ）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１ｄ及び脱カルボン酸化された副産物（５００ｍｇ）、２−（ブロモメチル）−１，３，５−トリメチルベンゼン（３４２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から４：１）により精製し、化合物１ｅ及び脱カルボン酸化された副産物１−メシチル−Ｎ−（（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミンの混合物を黄色油状物として得た。
工程６：２−（（４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（１）
ＴＨＦ（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の化合物１ｅ及び脱カルボン酸化された副産物（４５０ｍｇ）の混合物、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ｐＨ＝５〜６に調節し、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１を白色固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.15 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (s, 3H); MS: 586.2 (M+1)+。
実施例２
Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（（４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセトアミド（２）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をこの温度で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２を白色固形物として生じた。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (t, J＝1.8 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.40 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.39 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); MS: 663.2 (M+1)+。
実施例２／１
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例２について説明したものと同様に調製した。
実施例３
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メタンアミン（３ａ）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１ａ（１３．６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液をｒｔで５時間撹拌し、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３により中和し、ＥＡ（３×）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、化合物３ａを褐色油状物として得た。
工程２：Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン-2-イル)ベンジル)-1-(5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メタンアミン(3b)
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物３ａ（７．５０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（７．４２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．６０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１０５℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から５：１）により精製し、化合物３ｂを褐色油状物として得た。
工程３：２，４，６−トリメチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（３ｃ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３ｂ（５５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルベンゾイルクロリド（２８９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで一晩撹拌し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１から１０：１）により精製し、化合物３ｃを無色の油状物として得た。
工程４：メチル ２−（（４’−（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンズアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（３）
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物３ｃ（２７０ｍｇ、５１１μｍｏｌ）、２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）酢酸メチル（１６５ｍｇ、５６２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７ｍｇ、５１μｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４０ｍｇ、１５３μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下９０℃で１０時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１から１０：１）により精製し、化合物３を黄色油状物として得た。
実施例４
２−（（４’−（（２，４，６−トリメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ベンズアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（４）
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物３（９０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、４３９μｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調節し、ＥＡ（３×）により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、化合物４を黄色固形物として得た。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, アミドcis/trans異性体の混合物) δ: 8.16 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.43 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J＝2.0 Hz, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 6.40 (d, J＝1.6 Hz, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.35-4.15 (m, 4H), 2.74-2.17 (m, 9H); MS: 600.2 (M+1)+。
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセトアミド（５）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の化合物１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をこの温度で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物５を白色固形物として生じた。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.42 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.54 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.18 (s, 3H); MS: 601.3 (M+1)+。
実施例５／１から５／４
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例５について説明したものと同様に調製した。
実施例６
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）エタン−１−アミン（６ａ）
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の１−（１−ブロモエチル）ナフタレン（７００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び化合物３ａ（９９２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４９５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を、８０℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、化合物６ａを黄色油状物として生じた。
工程２：メチル ２−（（４’−（（（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（６）
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物６ａ（５６１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、メチル ２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセテート（３９２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（９１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７４３ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下８５℃で１０時間撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１）により精製し、化合物６を黄色油状物として得た。
実施例７
２−（（４’−（（（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（７）
化合物６（３２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例４に説明したようにケン化し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物７を白色固形物として供した。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.24 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.10 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J＝6.8 Hz, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H), 1.49 (d, J＝6.4 Hz, 3H); MS: 607.9 (M+1)+。
実施例７／１から７／１５
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例６について説明したものと同様に調製し、且つ任意に実施例７に説明したようにケン化した。
実施例８
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−１−ナフタミド（８ａ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−メチル−１−ナフトエ酸（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び（４−ブロモフェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（５４３ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３×）により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物８ａを黄色固形物として生じた。
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（８ｂ）
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物８ａ（７０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（９６ｍｇ、６０％、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次に２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（９１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から１０：１）により精製し、化合物８ｂを黄色油状物として生じた。
工程３：メチル ２−（（４’−（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（８）
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物８ｂ（７１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、メチル ２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセテート（４８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９１８ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２下８５℃で１０時間撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から５：１から３：１）により精製し、化合物８を黄色油状物として供した。
実施例９
２−（（４’−（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（９）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物８（４７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、２Ｎ ＨＣｌにより酸性とし、ｐＨ＝６に調節し、濾過し、次にこの固形物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物９を白色固形物として得た。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, 異性体の混合物) δ: 8.08 (s, 0.5H), 8.00 (s, 0.5H), 7.82-7.21 (m, 12H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.69 (s, 0.5H), 6.45 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 5.73 (s, 0.5H), 4.89-4.69 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); MS: 621.9 (M+1)+。
実施例９／１
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例８について説明したものと同様に調製し、且つ実施例９に説明したようにケン化した。
実施例１０
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１０ａ）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１ａ（２．００ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（５ｍＬ、１，４−ジオキサン中６Ｍ）を添加し、この混合物をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物１０ａを白色固形物として生じた。
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−メシチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（１０ｂ）
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の化合物１０ａ（７４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（３２６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨを１滴添加した。混合物をｒｔで０．５時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製し、化合物１０ｂを無色の油状物として生じた。
工程３：１−メシチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（１０ｃ）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１０ｂ（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂ２Ｐｉｎ２（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１７０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製し、化合物１０ｃを白色固形物として生じた。
工程４：２−メチル−２−（４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸（１０）
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物１０ｃ（３００ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（１４２ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、５９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ、２９μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下９０℃で１０時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１０を白色固形物として供した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 6.69 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); MS: 550.2 (M+1)+。
実施例１０／１から１０／６
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例１０について説明したものと同様に調製した。
実施例１１
エチル ２−（（４−（ヒドロキシメチル）−４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（１１）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物１０ｃ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物Ｐ１（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加した。この混合物を９０℃で３時間撹拌し、冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物１１を白色固形物として生じた。
実施例１２
２−（（４−（ヒドロキシメチル）−４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（１２）
化合物１１（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例７に説明したようにケン化し、化合物１２を白色固形物として得た。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.25 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J＝8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.38 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); MS: 616.2 (M+H)+。
実施例１２／１から１２／４
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例１１について説明したものと同様に調製し、且つ任意に実施例１２に説明したようにケン化した。
実施例１３
メチル ２−（（５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（１３）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２０／１（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１３を白色固形物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (s, 1H), 7.61 (dd, J＝1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.71 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 5.09-5.08 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); MS: 648.0 (M+1)+。
実施例１４
２−（４−（ヒドロキシメチル）−３’−メトキシ−４’−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパン酸ナトリウム（１４）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の化合物７／９（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏにより洗浄し、化合物１４を白色固形物として生じた。この化合物は、静置時にラクトン７／９へと環化する傾向がある。 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8.22 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J＝2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.32-6.31 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); MS: 632.0 (M+1)+。
実施例１４／１から１４／３
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例１４について説明したものと同様に調製した。
実施例１５
工程１：１−メシチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（１５ａ）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメシチルメタンアミン（５．１３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（７．８８ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をＮ２下８５℃で一晩撹拌し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１％ＴＥＡを含む１０：１）により精製し、化合物１５ａを黄色油状物として得た。
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１−メシチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（１５ｂ）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１５ａ（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５４１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物１５ｂを無色の油状物として生じた。
工程３：２−（（３’−フルオロ−４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（１５）
化合物１５ａを、実施例６工程２及び実施例７に説明したようにカップリング及びケン化し、化合物１５を供した。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.60 (br s, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.26 (s, 9H); MS: 604.2 (M+H)+。
実施例１５／１から１５／４
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例１５について説明したものと同様に調製した。
実施例１６
２−（（４’−（（Ｎ−（（５−カルバモイルフラン−２−イル）メチル）−２−メチル−１−ナフタミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（１６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物２７／２（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１６を白色固形物として供した。 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz, 異性体の混合物) δ: 8.22, 8.10 (2 s, 1H), 8.01-7.86 (m, 4H), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.41 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.14-6.83 (m, 2H), 6.56 (d, J＝3.6 Hz, 0.5H), 5.92 (d, J＝3.2 Hz, 0.5H), 5.19-4.96 (m, 2H), 4.39-4.29 (m, 4H), 2.42, 2.39 (2 s, 3H); MS: 597.0 (M+H)+。
実施例１７
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２−カルバモイルベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（１７ａ）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−シアノベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（実施例２７／７由来の中間体、２３８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＯＨ（３２３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、化合物１７ａを黄色固形物として生じた。
工程２：２−（（４’−（（Ｎ−（（５−カルバモイルフラン−２−イル）メチル）−２−メチル−１−ナフタミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（１７）
ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（９ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物１７ａ（２２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸（１２２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｓ−ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、４０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、２０μｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２下ｒｔで添加した。この混合物を、Ｎ２下９０℃で一晩撹拌し、ＨＣｌ水溶液によりｐＨ＝４に調節し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１７を白色固形物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.82-7.59 (m, 5H), 7.48-7.32 (m, 7H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.85-6.68 (m, 1H), 6.48 (br s, 0.5H), 5.37 (d, J＝2.8 Hz, 0.5H), 5.93-5.79 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 2H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.42, 2.39 (2 s, 3H), 1.67, 1.64 (2 s, 6H); MS: 629.3 (M+H)+。
実施例１８
工程１：エチル ２−ブロモ−２−（ナフタレン−１−イル）アセテート（１８ａ）
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の２−（ナフタレン−１−イル）酢酸エチル（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（８２ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌し、ｒｔに冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物１８ａを黄色油状物として生じた。
工程２：エチル ２−（（４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（ナフタレン−１−イル）アセテート（１８ｂ）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１８ａ（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ブロモベンジル）−１−（５−（トリフルオロ−メチル）フラン−２−イル）メタンアミン（７５３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で一晩還流し、冷却し、濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、化合物１８ｂを黄色油状物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.10 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.27 (t, J＝7.2 Hz, 3H)。
工程３：２−（（４−ブロモベンジル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（ナフタレン−１−イル）エタン−１−オール（１８ｃ）
無水ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４溶液（０．７ｍＬ、１Ｍ、０．７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物１８ｂ（３１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下ｒｔで滴加した。この混合物を一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物１８ｃを黄色油状物として生じた。
工程４：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−フルオロ−１−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）エタン−１−アミン（１８ｄ）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物１８ｃ（３００ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌し、氷でクエンチし、ＥＡ（２×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物１８ｄを黄色油状物として生じた。
工程５：２−（４’−（（（２−フルオロ−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパン酸（１８）
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２／１；３ｍＬ）中の化合物１８ｄ（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下で、１１０℃で５０分間撹拌し、ｒｔまで冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いｐＨ＝１に調節し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１８を白色固形物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.83-7.78 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 10H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.73 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 6.75-6.30 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 3H), 3.75 (d, J＝13.2 Hz, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 1.67 (s, 6H); MS: 590.2 (M+H)+。
実施例１９
メチル ２−（（５−フルオロ−４−（フルオロメチル）−４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（１９）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１２／４（１２０ｍｇ、１９４μｍｏｌ）の混合物へ、ｍ−ＣＰＢＡ（１１８ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を添加し、この混合物をｒｔで一晩撹拌し、ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物１９を白色固形物として生じた。
実施例１９−１
メチル ２−（（４−（アセトキシメチル）−５−フルオロ−４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（１９−１）
実施例１９について説明されたものと同様に、化合物１２／３（１８０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を酸化し、化合物１９−１を白色固形物として供した。
実施例２０
２−（（５−フルオロ−４−（フルオロメチル）−４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）（２，４，６−トリメチルベンジル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（２０）
化合物１９（６０ｍｇ、９２μｍｏｌ）を、実施例９に記載したようにケン化し、化合物２０を白色固形物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.67 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.28 (br s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (s, 3H); MS: 636.2 (M+H)+。
実施例２０／１
下記実施例は、実施例２０について説明したものと同様にケン化した。
実施例２１
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−３−メトキシベンジル）−１−（２−メチルナフタレン−１−イル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（２１ａ）
化合物２１ａを、ｔｅｒｔ−ブチル （４−ブロモ−３−メトキシベンジル）カルバメートＰ９、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン及び２−メチル−１−ナフタルアルデヒドから、実施例１工程１並びに実施例１０工程１及び工程２に説明されたものと同様に調製し、化合物２１ａを無色の油状物として供した。
工程２：エチル ２−（（５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−２’−メトキシ−４’−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）アセテート（２１）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物２１ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物Ｐ１０（１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下９０℃で３時間撹拌し、冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物２１を白色固形物として生じた。
実施例２１／１から２１／８
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例２１又は実施例６について説明したものと同様に合成した。
実施例２１−１
工程１：１−（２−クロロチアゾール−５−イル）−Ｎ−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）メタンアミン（２１−１ａ）
（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン及び２−メチル−１−ナフタルアルデヒドを、実施例２１に説明したものと同様に用い、化合物２１−１ａを無色の油状物として調製した。
工程２：メチル ２−メチル−２−（３−（５−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）フェニル）プロパノエート（２１−１）
化合物２１−１ａ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、実施例２３に説明したものと同様にカップリングさせ、化合物２１−１を白色固形物として供した。
実施例２１−１／１から２１−１／３
下記実施例は、好適なビルディングブロックを使用し、実施例２１について説明したものと同様に調製した。
実施例２２
２−（（５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−２’−メトキシ−４’−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（２２）
化合物２１（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、実施例７に説明したようにケン化し、化合物２２を白色固形物として供した。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.02 (s, 2H), 7.86 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J＝8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.99 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.09 (d, J＝1.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.06 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS: 686.2 (M+H)+。
実施例２２／１から２２／１３
下記実施例は、実施例２２について説明したものと同様にケン化した。
実施例２３
メチル ２−（２’−メトキシ−４’−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパノエート（２３）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の化合物２１ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル ２−メチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（１４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下９０℃で３時間撹拌し、冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物２３を白色固形物として生じた。
実施例２４
工程１：メチル ２−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパノエート（２４ａ）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）カルバメート（１．４６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチル（１．１３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下９０℃で３時間撹拌し、冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物２４ａを白色固形物として生じた。
工程２：メチル ２−（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパノエート（２４ｂ）
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２４ａ（９５７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、油中６０％）及び２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フラン（５７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製し、化合物２４ｂを無色の油状物として生じた。
工程３：メチル ２−メチル−２−（４’−（（（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（２４ｃ）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物２４ｂ（１．２０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（５ｍＬ、１，４−ジオキサン中６Ｍ）を添加し、この混合物を、ｒｔで２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物２４ｃを黄色油状物として生じた。
工程４：メチル ２−メチル−２−（４’−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（２４ｄ）
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の化合物２４ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−メチル−１−ナフトアルデヒド（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨを１滴添加した。混合物を、ｒｔで０．５時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで一晩撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製し、化合物２４ｄを無色の油状物として生じた。
工程５：２−メチル−２−（４’−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸（２４）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２４ｄ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．３ｍＬ）を添加し、この混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２４を白色固形物として生じた。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.91-7.83 (m, 3H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 8H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.27 (br s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.63 (s, 6H); MS: 571.9 (M+H)+。
実施例２４／１から２４／６
下記実施例は、実施例２４について説明したものと同様に調製し且つケン化した。
実施例２５
工程１：メチル ２−メチル−２−（４’−（（（（３−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（２５ａ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２４ｃ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−（クロロメチル）−３−メチルキノキサリン（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、ｒｔで２日間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物２５ａを無色の油状物として生じた。
工程２：２−メチル−２−（４’−（（（（３−メチルキノキサリン−２−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパン酸（２５）
化合物２５ａ（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例２４工程５に説明したようにケン化し且つ精製し、化合物２５を白色固形物として供した。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.07-8.05 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 8H), 6.90 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); MS: 573.9 (M+H)+。
実施例２５／１から２５／２
下記実施例は、実施例２５について説明したものと同様に調製し且つケン化した。
実施例２６／１から２６／８
下記実施例は、実施例３工程４について説明したものと同様にカップリングし、且つ次に任意に実施例９について説明したものと同様にケン化した。
実施例２７
工程１：メチル ２−（（３−（５−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）スルホニル）アセテート（２７ａ）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｐ１５（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、メチル ２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセテート（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／ＸＰｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下ｒｔで添加した。この混合物を９０℃で８時間撹拌し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物２７ａを黄色油状物として供した。
工程２：２−（（３−（５−（（（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）スルホニル）酢酸（２７）
化合物２７ａ（５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）を、実施例７に説明したように処理し、化合物２７を白色固形物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.25 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.60-7.44 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.53 (s, 3H); MS: 648.0 (M+1)+。
実施例２７／１から２７／１３７
下記実施例は、示されたビルディングブロック及び配列を使用し、先に説明したものと同様に合成した。描かれた酸クロリドは、調製例Ｐ２０において説明したものと同様に調製した。必要ならば、エステルを、先に説明したようにケン化した。第３級カルボキシアミドを含む例は、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−異性体の混合物として生じる。
実施例２８
工程１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（２８ａ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（実施例２７／３由来の中間体；１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。この混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、化合物２８ａを無色ののり状（ｇｌｕｔｉｎｏｕｓ）油状物として生じた。
工程２：２−（（４’−（（２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−ナフタミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）酢酸（２８）
化合物２８ａを、先に説明したようにボロン酸エステルとカップリングさせ（１，４−ジオキサン中Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰＰｈ３及びＫ３ＰＯ４、９５℃）、次にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで２時間ケン化させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２８を白色固形物として生じた。 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.15, 7.98 (2 s, 1H), 7.83-7.20 (m, 12H), 6.77 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.01-5.93 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.35, 2.30 (2 s, 3H); MS: 635.0 (M+H)+。
実施例２９
工程１：Ｎ−（（３’−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（２９ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２７／２６（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＨ４Ｃｌ（１８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、ｒｔで３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物２９ａを白色固形物として生じた。
工程２：Ｎ−（（３’−（２−シアノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（２９ｂ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２９ａ（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら添加した。この混合物を、同じ温度で３０分間攪拌し、氷水で希釈し、ＥＡ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ヘキサン：ＥＡ＝１０：１）により精製し、化合物２９ｂを白色固形物として生じた。
工程３：Ｎ−（（３’−（１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（２９ｃ）
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物２９ｂ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流温度で３時間加熱し、冷却し、水（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物２９ｃを白色固形物として生じた。
工程４：２−メチル−Ｎ−（（３’−（２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（２９）
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物２９ｃ（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びフェニルカルボノクロリデート（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）中に再溶解し、一晩還流し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２９を白色固形物として生じた。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.93-7.90 (m, 2H), 7.66-7.34 (m, 11H), 7.05 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 0.5H), 6.73-6.72 (m, 0.5H), 6.55 (d, J＝3.0 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J＝3.5 Hz, 0.5H), 5.09-4.89 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.48, 2.45 (2 s, 3H), 1.76, 1.72 (2 s, 6H); MS: 626.0 (M+H)+。
実施例３０
工程１：２−（（３−ブロモフェニル）チオ）アセトニトリル（３０ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモベンゼンチオール（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加し、この混合物を、１０分間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（１４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下ｒｔで１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物３０ａを無色の油状物として生じた。
工程２：２−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）アセトニトリル（３０ｂ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３０ａ（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍ−ＣＰＢＡ（６８２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、８５％）を添加し、この混合物をｒｔで１２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、化合物３０ｂを黄色固形物として生じた。
工程３：２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）スルホニル）アセトニトリル（３０ｃ）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物３０ｂ（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂ２Ｐｉｎ２（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｎ２下９０℃で３時間攪拌し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物３０ｃを白色固形物として生じた。
工程４：Ｎ−（（３’−（（シアノメチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（３０ｄ）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（２４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物３０ｃ（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）を添加し、この混合物を、Ｎ２下９０℃で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、化合物３０ｄを白色固形物として生じた。
工程５：Ｎ−（（３’−（（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）スルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド（３０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３０ｄ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮ３（２１４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１１０℃で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３０を白色固形物として生じた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.92 (d, J＝7.5 Hz, 0.5H), 7.82-7.48 (m, 3.5H), 7.68-7.50 (m, 5H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.95 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J＝2.0 Hz, 0.5H), 6.62 (d, J＝2.5 Hz, 0.5H), 6.44 (d, J＝3.0 Hz, 0.5H), 5.99 (d, J＝3.0 Hz, 0.5H), 4.98-4.81 (m, 4H), 4.32-4.16 (m, 2H), 2.36, 2.32 (2 s, 3H); MS: 646.0 (M+H)+。
実施例３１
工程１：１−クロロ−２−メチルプロピルエチルカーボネート（３１ａ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−クロロ−２−メチルプロピルカルボノクロリデート（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。この混合物を、ｒｔで一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物３１ａを無色の油状物として生じた。
工程２：１−（（エトキシカルボニル）オキシ）−２−メチルプロピル ２−メチル−２−（４’−（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）プロパノエート（３１）
ＥＡ（５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）中の化合物２７／２６（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物へ、化合物３１ａ（２３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、７０℃で一晩撹拌し、冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３１を白色固形物として生じた。 1H-NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ: 7.92-7.32 (m, 13H), 7.16 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J＝3.5, 1.0 Hz, 0.5H), 6.85 (d, J＝2.0 Hz, 0.5H), 6.62 (d, J＝3.0 Hz, 0.5H), 6.55 (d, J＝4.5 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J＝5.5 Hz, 0.5H), 6.23 (d, J＝3.5 Hz, 0.5H), 5.07-4.90 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 2.46, 2.44 (2 s, 3H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 6H), 1.22-1.14 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 6H); MS: 652.2 (M+Na)+。
実施例３２
工程１：メチル ２−メチル−２−（３−（５−（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド）メチル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパノエート（３２ａ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２７／９１（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメチルエステルの溶液へ、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、油中６０％）及びヨードメタン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、ｒｔで１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、化合物３２ａを白色固形物として生じた。
工程２：２−メチル−２−（３−（５−（（２−メチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１−ナフタミド）メチル）−６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロパン酸（３２）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３２ａ（３８ｍｇ、６０μｍｏｌ）の混合物へ、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥＡ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３２を白色固形物として生じた。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.70-7.53 (m, 6H), 7.46 (d, 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 5.15-5.10 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.45, 2.44 (2 s, 3H), 1.67, 1.65 (2 s, 6H); MS: 616.2 (M+H)+。
実施例３３
２−（４’−（（Ｎ−（（５−シアノフラン−２−イル）メチル）−２，３−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパン酸（３３）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）中の化合物２７／１０６（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次に１時間かけてｒｔとし、０℃のＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、１５分間攪拌し、２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に調節し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３３を白色固形物として生じた。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97-7.94 (m, 1H), 7.71-7.32 (m, 11H), 7.03 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J＝3.6 Hz, 0.5H), 6.32 (d, J＝3.6 Hz, 0.5H), 5.05-4.75 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 2H), 2.66, 2.64 (2s, 3H), 2.31, 2.28 (2 s, 3H), 1.54, 1.51 (2 s, 6H); MS: 558.3 (M+H)+。
実施例３３／１
下記実施例は、実施例３３について説明したものと同様に合成した。
実施例３４
工程１：メチル ２−（４’−（（２，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−カルボチオアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパノエート（３４ａ）
トルエン中の化合物２７／９３のメチルエステル（２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（１８４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２日間撹拌し、ｒｔまで冷却し、水によりクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＦＣＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、化合物３４ａを黄色固形物として生じた。
工程２：２−（４’−（（２，３−ジメチル−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−１，５−ナフチリジン−４−カルボチオアミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパン酸（３４）
ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３４ａ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を添加し、この混合物を一晩還流し、ｒｔまで冷却し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３−４に調節し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３４を白色固形物として生じた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.96, 8.91 (2 d, J＝4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.79-7.03 (m, 9.5H), 6.85 (d, J＝3.2 Hz, 0.5H), 6.78 (d, J＝2.4 Hz, 0.5H), 6.11 (d, J＝3.2 Hz, 0.5H), 6.01 (d, J＝15.2 Hz, 0.5H), 5.86 (d, J＝14.8 Hz, 0.5H), 5.50 (d, J＝15.2 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J＝15.6 Hz, 0.5H), 4.68 (d, J＝15.2 Hz, 0.5H), 4.56-4.46 (m, 1.5H), 2.76, 2.70 (2 s, 3H), 2.47, 2.32 (2s, 3H), 1.64, 1.61 (2 s, 6H); MS: 618.4 (M+H)+。
実施例３５
２−（４’−（（Ｎ−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フラン−２−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパン酸（３５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２７／１２８（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、５ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝６〜７に調節し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３５を白色固形物として生じた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.99-8.91 (m, 1H), 8.37-8.31 (m, 1H), 7.76-7.35 (m, 8H), 6.94 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J＝3.2 Hz, 0.5H), 6.26 (d, J＝3.2 Hz, 0.5H), 6.05 (d, J＝3.2 Hz, 0.5H), 8.82 (d, J＝3.2 Hz, 0.5H), 5.42-4.82 (m, 2H), 4.42-4.14 (m, 2H), 2.76, 2.66 (2 s, 3H), 2.47, 2.30 (2 s, 3H), 1.61-1.07 (m, 12H); MS: 592.3 (M+1)+。
実施例３６
２−（４’−（（２，３−ジメチル−６−オキソ−Ｎ−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−カルボキサミド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロパン酸（３６）
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の化合物２７／１３４（５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）の溶液へ、ＴＭＳＣｌ（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流し、溶媒を除去し、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。水層を、ＥＡ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３６を白色固形物として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.00-7.79 (m, 1H), 7.63 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.86-6.26 (m, 2H), 5.79-5.64 (m, 1H), 4.49-4.14 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.36, 2.32 (2 s, 3H), 1.64 (s, 6H); MS: 618.3 (M+1)+。
好適なビルディングブロックを使用し先に説明した手法に従う場合、以下の化合物を調製することができる：
化合物のストック液
被験化合物は、通常、ＤＭＳＯ中の２０ｍＭストック溶液として、溶解し、試験し、且つ貯蔵した。スルホニル酢酸誘導体は、これらの条件下で脱炭酸する傾向があるので、１００ｍＭトリフルオロ酢酸（５当量）を含有する２０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液として、これらのストック溶液を、調製し、試験し、且つ貯蔵した。Griesbrechtら(Synlett 2010:374)又はFaucherら(J. Med. Chem. 2004;47:18) により報告されたように、スルホニル酢酸誘導体は、ｒｔで、固形物として長期保存時に安定している。
ＴＲ−ＦＲＥＴβ活性アッセイ
組換えＧＳＴ−ＬＸＲβリガンド−結合ドメイン（ＬＢＤ；アミノ酸１５６−４６１；ＮＰ００９０５２；配列番号：４）を、大腸菌中で発現し、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−末端がビオチン化されたＮＣｏＡ３コアクチベーターペプチド（配列番号：７）を、化学的に合成した(Eurogentec)。アッセイは、ＫＣｌ、ウシ血清アルブミン、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００及びＬＸＲ−予備刺激作動薬として１μＭ ２４（Ｓ）−２５−エポキシコレステロールを含有するＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ６．８）中、３８４ウェルフォーマット（最終アッセイ容積２５μＬ／ウェル）で行った。アッセイ緩衝液を提供し、且つ試験製品（可能性のあるＬＸＲ逆作動薬）を滴定し、最終アッセイ濃度５０μＭ、１６．７μＭ、５．６μＭ、１．９μＭ、０．６μＭ、０．２μＭ、０．０７μＭ、０．０２μＭ、０．００７μＭ、０．００２μＭを、１つのビヒクル対照と共に生じた。最後に、蛍光ドナー及びアクセプターとして、各々、ＧＳＴ−Ｔｂクリプテート(CisBio；610SAXLB)及びストレプトアビジン−ＸＬ６６５(CisBio；610SAXLB)を、並びにコアクチベーターペプチド及びＬＸＲβ−ＬＢＤタンパク質（配列番号：４）を含有する検出混合物を添加した。この反応物を十分に混合し、４℃で１時間平衡とし、ＬＸＲβ及びコアクチベーターペプチドの近接を、ＶｉｃｔｏｒＸ４マルチプレートリーダー(PerkinElmer Life Science)において励起波長３４０ｎｍ並びに放出波長６１５及び６６５ｎｍで蛍光を測定することにより、検出した。アッセイは３つ組で行った。
コンポーネントの最終アッセイ濃度：
２４０ｍＭ ＫＣｌ、１μｇ／μＬ ＢＳＡ、０．００２％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１２５ｐｇ／μＬ抗ＧＳＴ−Ｔｂクリプテート、２．５ｎｇ／μＬストレプトアビジン−ＸＬ６６５、コアクチベーターペプチド（４００ｎＭ）、ＬＸＲβタンパク質（５３０μｇ／ｍＬ、すなわち７６ｎＭ）。
ＬＸＲ Ｇａｌ４レポーター一過性トランスフェクションアッセイ
ＬＸＲα及びＬＸＲβ活性状態を、哺乳類のツー−ハイブリッド実験（Ｍ２Ｈ）において、コアクチベータータンパク質とコリプレッサータンパク質の相互作用を検出することにより、決定した。これに関して、一過性トランスフェクションにより、ＬＸＲα（アミノ酸１−４４７；ＮＰ００５６８４；配列番号：１）もしくはＬＸＲβ−（アミノ酸１−４６１；ＮＰ００９０５２；配列番号：２）の完全長（ＦＬ）タンパク質、又はＬＸＲα（アミノ酸１５５−４４７；配列番号ＮＯ：３）もしくはＬＸＲβ（アミノ酸１５６−４６１；配列番号：４）のリガンド−結合ドメイン（ＬＢＤ）を、ｐＣＭＶ−ＡＤ(Stratagene)から、ＮＦκＢの転写活性化ドメインへの融合体として発現した。コファクターとして、ステロイド受容体コアクチベーター１（ＳＲＣ１；アミノ酸５５２−８８７；配列番号：５）又はコリプレッサーＮＣｏＲ（アミノ酸１９０６−２３１２；ＮＰ００６３０２；配列番号：６）のいずれかのドメインを、酵母転写因子ＧＡＬ４（ｐＣＭＶ−ＢＤ由来；Stratagene)のＤＮＡ結合ドメインへの融合体として発現した。相互作用は、反復ＧＡＬ４応答エレメントを含むプロモーター（ベクターｐＦＲＬｕｃ；Stratagene)の制御下で、共発現されたホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性化により、モニタリングした。トランスフェクション効率は、構成的活性のあるｐＲＬ−ＣＭＶウミシイタケ(Renilla reniformis)ルシフェラーゼレポーター(Promega)のコトランスフェクションにより制御した。ＨＥＫ２９３細胞は、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、並びに８．３％ウシ胎仔血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充したＥａｒｌｅ平衡塩溶液を含む最小必須培地（ＭＥＭ）において、５％ＣＯ２中、３７℃で成長させた。３．５×１０４個細胞／ウェルを、９６−ウェル細胞培養プレートに、８．３％ウシ胎仔血清を補充した成長培地中で、１６〜２０時間、集密度〜９０％となるよう播種した。トランスフェクションのために、培地を取り除き、ＬＸＲ及びコファクターを発現しているプラスミド、並びにレポータープラスミドを、３０μＬ ＯＰＴＩＭＥＭ／ウェルで添加し、これはビヒクルとしてポリエチレン−イミン（ＰＥＩ）を含んだ。トランスフェクションされたプラスミド／ウェルの代表的な量：ｐＣＭＶ−ＡＤ−ＬＸＲ（５ｎｇ）、ｐＣＭＶ−ＢＤ−コファクター（５ｎｇ）、ｐＦＲ−Ｌｕｃ（１００ｎｇ）、ｐＲＬ−ＣＭＶ（０．５ｎｇ）。化合物ストックは、ＤＭＳＯ中に調製し、総容積１２０μＬとなるようＭＥＭ中に予め希釈し、トランスフェクション混合物の添加後４時間で添加した（最終ビヒクル濃度は０．２％を超えない）。細胞を更に１６時間インキュベーションし、１×パッシブ溶解緩衝液(Promega)中で１０分間溶解し、ホタル及びウミシイタケのフシフェラーゼ活性を、各々、Ｄ−ルシフェリン及びコエレンテラジンを含有する緩衝液をを用い、同じ細胞抽出物において、連続測定した。ルミネッセンスの測定は、ＢＭＧ−ルミノメーターにおいて行った。
物質 会社 カタログ番号
ＨＥＫ２９３細胞 DSMZ ACC305
ＭＥＭ Sigma-Aldrich M2279
ＯＰＴＩＭＥＭ LifeTechnologies 11058-021
ＦＣＳ Sigma-Aldrich F7542
Ｇｌｕｔａｍａｘ Invitrogen 35050038
Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ Sigma Aldrich P4333
ピルビン酸ナトリウム Sigma Aldrich S8636
非必須アミノ酸 Sigma Aldrich M7145
トリプシン Sigma-Aldrich T3924
ＰＢＳ Sigma Aldrich D8537
ＰＥＩ Sigma Aldrich 40.872-7
パッシブ溶解緩衝液(5×) Promega E1941
Ｄ−ルシフェリン PJK 260150
コエレンテラジン PJK 260350
薬物動態
本化合物の薬物動態を、単回投薬及び経口投与後のマウスにおいて評価した。血液及び肝の曝露を、ＬＣ−ＭＳにより測定した。
本試験デザインは以下のようである：
動物：Ｃ５７／ｂｌ６／Ｊ(Janvier)雄
食餌：標準齧歯類用餌
投与量：２０ｍｇ／ｋｇ
動物の取り扱い：動物は、投与前少なくとも１２時間は絶食させた。
デザイン：単回投与量の経口投与、１群につきｎ＝３匹の動物
屠殺：投与後の指定した時点で（４、１２又は２４時間）
生体分析：肝臓試料及び血液試料のＬＣ−ＭＳ
本発明者らは、中性のスルホンアミドＧＳＫ２０３３及びＳＲ９２３８は、経口的には生物学的利用能がないことを確認した。驚くべきことに、本発明者らは、酸部分又は酸性バイオ同配体がその分子の別の領域、すなわちＧＳＫ２０３３／ＳＲ９２３８のメチルスルホン部分の代わりに又はその近傍に挿入される場合、これらの酸性化合物は、ＬＸＲに対し強力であること、及び加えて経口的な生物学的利用能があることを維持したことを発見した。標的組織である肝臓には、本発明の化合物は効果的に到達し、望ましくない全身曝露は、最小化され得た。
加えて、本発明の化合物は、酸部分又は酸性バイオ同配体の部分のために、より肝指向性である（肝／血液比１１〜１２５により指摘される）。
短期ＨＦＤマウスモデル：
ＬＸＲモジュレーターによるいくつかのＬＸＲ標的遺伝子のインビボ転写調節を、マウスにおいて評価した。
これのために、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊを、Elevage Janvier(レンス、仏国)から、８週齢で購入した。２週間の順化期間の後、動物には、脂肪由来の６０ｋｃａｌ％に加え１％（ｗ／ｗ）余分なコレステロール(Sigma-Aldrich、セントルイス、MO)を伴う高脂肪食（ＨＦＤ）(Ssniff Spezialdiaten GmbH、独国、Surwit EF D12330 mod、カタログ番号E15771-34)で、５日間、予め食餌させた。動物は、ＬＸＲモジュレーターによる処置の期間は、この食餌を維持した。被験化合物は、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中に製剤化し、以下のスケジュールに従い、強制経口飼養により、３回投与量（各１．５〜２０ｍｇ／ｋｇ）で投与した：１日目には、動物は午前及び午後（およそ１７：００）に処置を受け、２日目には、動物は最終処置を４時間絶食後、午前中に受け取り、その４時間後に屠殺した。動物の取り扱いは、独国の動物の管理に関する国の指針に従い行った。
終末(termination)時に、肝臓を収集し、氷冷したＰＢＳ中に３０秒間浸し、適当な小片に切断した。小片を、液体窒素により瞬間凍結し、-８０℃で貯蔵した。血漿の臨床化学分析に関して、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、ＩＵ／ｍＬ）、コレステロール（ＣＨＯＬ、ｍｇ／ｄＬ）及びトリグリセリド（ＴＧ、ｍｇ／ｄＬ）を、完全自動化されたベンチトップ分析装置(Respons(登録商標)910、DiaSys Greiner GmbH、フラヒト、独国)を、製造業者により供給されたシステムキットと共に用いて決定した。
肝組織における遺伝子発現の分析。凍結肝組織から総ＲＮＡを得るために、試料（２５ｍｇ肝組織）を、最初に、ＲＬＡ緩衝液（４Ｍグアニジンチオシアン酸塩、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．９７％ｗ：ｖβ−メルカプトエタノール）によりホモジナイズした。ＲＮＡを、ＳＶ ９６総ＲＮＡ分離システム(Promega、マジソン、ウイスコンシン州、米国)を、製造業者の指示に従い用い、調製した。ｃＤＮＡは、０．８〜１μｇの総ＲＮＡから、オールインワン式ｃＤＮＡスーパーミックスリバーストランスクリプターゼ(Absource Diagnostics、ミュンヘン、独国)を用い合成した。定量的PCRを行い、プライムタイム遺伝子発現マスターミックス(Integrated DNA Technologies、コラルビル、アイオワ州、米国)及び３８４−フォーマットＡＢＩ ７９００ＨＴ配列検出システム(Applied Biosystems、フォスターシティ、米国)を用いて分析した。以下の遺伝子の発現を、分析した：ステアロイル−ＣｏＡ脱飽和酵素（Ｓｃｄ１）、脂肪酸シンターゼ（Ｆａｓ）及びステロール調節エレメント−結合タンパク質１（Ｓｒｅｂｐ１）。特異的プライマー及びプローブの配列（市販されているもの）は、表２に列挙している。ｑＰＣＲを、９５℃で３分間、引き続き９５℃で１５秒、及び６０℃で３０秒を４０サイクルで実行した。全ての試料を、同じＲＴ−反応で２つ組で試行した。遺伝子発現は、任意の単位で表し、比較Ｃｔ法を用い、ハウスキーピング遺伝子ＴＡＴＡボックス結合タンパク質（Ｔｂｐ）のｍＲＮＡに対して規準化した。
マウスにおける本発明由来の化合物の反復経口投薬は、好ましい肝対血漿比を伴う高い肝曝露に繋がった。肝性ＬＸＲ標的遺伝子は、効果的に抑制された。これらの遺伝子は、肝臓における新たな脂質生成に関連している。これらの遺伝子の抑制は、肝脂肪(肝トリグリセリド)を減少するであろう。
比較例
これらの比較例は、酸性部分（又はそれらのバイオ同配体）を含むｍｅｔａ−置換基を持つ１，４−接続されたビフェニルが好ましいことを例示している。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）により表される化合物：
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩：
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
    或いは、Ｒ１及びＲ２は一緒に、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；
    或いは、Ｒ１及び環Ｃ由来の隣接残基は、５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、
    ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
    或いは、Ｒ３及びＲ４は一緒に、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；
    或いは、Ｒ３及び環Ｂ由来の隣接残基は、５−〜８−員の部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、
    ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    Ｒ５、Ｒ６は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換されるか；
    或いは、Ｒ５及びＲ６は一緒に、オキソ、チオキソ、３−〜６−員シクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    或いは、Ｒ５及び環Ａ由来の隣接残基は、５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜８−員の飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルを形成し、
    ここでシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    は、４−〜１０−員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキル、６−〜１４−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１４−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯ２Ｒ５１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｒ５２からなる群から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    並びに、ここで任意にアリール又はヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、
    ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    並びに、ここで任意にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜６−員の不飽和サイクルを形成し、
    ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    は、６−もしくは１０−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１０−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで６−員アリール及び５−もしくは６−員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    並びに、ここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分中の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、
    ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    並びに、ここで１０−員アリール又は７−〜１０−員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに
    ここで任意にアリール又はヘテロアリール部分中の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、
    ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    は、５−〜１０−員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキル、６−又は１０−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１０−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｒ７２から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    並びにここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分中の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、
    ここでこの追加のサイクルは、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により任意に置換され；ここで、環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関して少なくとも１つの１，４−配向で連結され；
    は、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯ２Ｒ８１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｒ８２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、
    ここで、アルキル、アルキレン及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；並びに
    ここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、
    ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、もしくはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換され；
    ここで環Ｄ上の残基Ｘ−Ｙ−Ｚは、環Ｃに向かう接続に関して１，３−配向で連結され；
    Ｘは、結合、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−ＮＲ９１−及びＣ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ９１−から選択され；
    Ｙは、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、３−〜８−員シクロアルキレン、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員ヘテロシクロアルキレンから選択され；
    ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＮＨ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）及びＮ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    Ｚは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ−ＣＮ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＯＲ９０、−ＣＯＮＲ９０ＯＨ、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＣＯＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ９１Ｒ９２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９０、−ＮＲ９１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＯＲ９０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ９０、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ９１Ｒ９２）ＯＨ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−Ｂ（ＯＨ）２、
    から選択され；
    Ｒ１１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ハロ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され；
    Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ８１、Ｒ８２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
    或いは、Ｒ５１とＲ５２、Ｒ６１とＲ６２、Ｒ７１とＲ７２は各々、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含み且つＯ、ＳもしくはＮから独立して選択された１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む３−〜６−員の環を完成し；並びに、
    ここで新たに形成されたサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
    Ｒ９０ は、Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
    Ｒ９１、Ｒ９２は、Ｈ及びＣ１−４−アルキルから独立して選択され、
    ここでアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
    或いは、Ｒ９１とＲ９２は、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含み且つＯ、ＳもしくはＮから選択された１もしくは２個のヘテロ原子を任意に含む３−〜６−員の環を完成し；並びに、
    ここで新たに形成されたサイクルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
    ｎは、０〜２から選択され；
    ｍ及びｐは、１及び２から独立して選択される）。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ又はＭｅから独立して選択され；
    Ｒ５及びＲ６が、ＨもしくはＭｅから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６が共にオキソであり；
    ｍ及びｐが、１である、請求項１記載の化合物。
  3. が、６−〜１４−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜１４−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯ２Ｒ５１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    並びに、ここで任意にアリールもしくはヘテロアリール部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜８−員の部分的に不飽和のサイクルを形成し、
    ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、もしくはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換されるか；或いは、
    が、４−〜１０−員シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む４−〜１０−員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    ここでシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員の−ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ５１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＲ５１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ５１−ＣＯ２Ｒ５１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ５１Ｒ５２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    並びに、ここでシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分上の２個の隣接置換基は、Ｏ、Ｓ又はＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を任意に含む５−〜６−員の不飽和のサイクルを形成し、ここでこの追加のサイクルは、非置換であるか、もしくはハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜４個の置換基により置換される、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
  4. が、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここで６−員アリール及び５−又は６−員ヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキル−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ６１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＲ６１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ６１−ＣＯ２Ｒ６１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ６１Ｒ６２から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. が、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＲ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ７１Ｒ７２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１−ＣＯ２Ｒ７１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ７１Ｒ７２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    ここで環Ｃ上の残基−ＣＲ１Ｒ２−は、環Ｄに向かう接続に関して少なくとも１つの１，４−配向で連結される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. が、６−員アリール、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む５−〜６−員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ここでアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ０−６−アルキレン−ＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−（３−〜６−員シクロアルキル）、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯ２Ｒ８１、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＲ８１、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−ＣＯＮＲ８１Ｒ８２、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ８１−ＣＯ２Ｒ８１及びＣ０−６−アルキレン−ＮＲ８１Ｒ８２からなる群から独立して選択された１〜４個の置換基により置換され、
    ここでアルキル、アルキレン及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    ここで環Ｄ上の残基Ｘ−Ｙ−Ｚは、環Ｃに向かう接続に関して１，３−配向で連結される、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｘが、結合、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ０−６−アルキレン−ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ９１−、Ｃ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）（＝Ｏ）−ＮＲ９１−及びＣ０−６−アルキレン−Ｓ（＝ＮＲ１１）−ＮＲ９１−から選択され；
    Ｙが、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン、３−〜８−員シクロアルキレン、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜８−員ヘテロシクロアルキレンから選択され；
    ここでアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、３−〜６−員シクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員シクロアルキル）、３−〜６−員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（３−〜６−員ヘテロシクロアルキル）、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、ＮＨ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）及びＮ（ハロ−Ｃ１−４−アルキル）２から独立して選択された１〜６個の置換基により置換され；
    Ｚが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＯ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、
    及び
    から選択されるものであるか；或いは、そのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｘが、結合、Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２から選択され；
    Ｙが、Ｃ１−３−アルキレン、３−〜６−員シクロアルキレン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択された１〜４個のヘテロ原子を含む３−〜６−員ヘテロシクロアルキレンから選択され、
    ここでアルキレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、又はフルオロ、ＣＮ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、オキソ、Ｏ−Ｃ１−４−アルキル及びＯ−ハロ−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択された１〜２個の置換基により置換され；並びに
    Ｚが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＯ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−４−アルキル）ＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、
    及び
    から選択されるものであるか；或いは、そのプロドラッグ及び医薬として許容し得る塩である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  9. が、
    から選択され；
    が、
    から選択され；
    が、
    から選択され；
    が、
    から選択され；
    ＸＹＺが、
    から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＭｅから独立して選択され；
    Ｒ５及びＲ６が、Ｈ及びＭｅから独立して選択されるか、又はＲ５及びＲ６は共にオキソであり；
    ｍ及びｐが、１である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. が、
    から選択され；並びに
    が、
    から選択され；
    が、
    から選択され；
    が、
    から選択され；
    ＸＹＺが、
    から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈであり；
    Ｒ５及びＲ６が、独立してＨであるか、又はＲ５とＲ６が一緒に、オキソであり；
    ｍ及びｐが、１である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  11. が、
    から選択され、ここでＲａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、Ｅｔ、シクロプロピル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択され；並びに
    は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨＦ２及びＯＣＦ３から独立して選択された１〜３個の追加の置換基により更に置換されてよく；
    は、
    から選択され、
    は、
    から選択され；
    は、
    から選択され；
    ＸＹＺは、
    から選択され；
    R1、R2、R3及びR4は、Hであり；並びに
    mは1である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
  12. 以下の化合物：
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. 医薬品としての、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. ＬＸＲにより媒介される疾患の予防及び／又は治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  15. 疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患における長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択される、請求項１４記載の使用のための化合物。
  16. 請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する、医薬組成物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑
WO2020148325A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Phenex-Fxr Gmbh Neutral lxr modulators
WO2023004168A2 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 University Of Health Sciences And Pharmacy In St. Louis Antihyperlipidemic activity of gut-restricted lxr inverse agonists
WO2023076665A1 (en) * 2021-11-01 2023-05-04 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cardiovascular conditions and methods of increasing the efficiency of cardiac metabolism

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031118A1 (ja) * 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
JP2006512280A (ja) * 2002-03-27 2006-04-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
JP2007506771A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 ワイス ビフェニルオキシ酸
WO2014085453A2 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 The Scripps Research Institute Small molecule lxr inverse agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002055484A1 (fr) 2001-01-12 2002-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle, procede de production de ce compose, et principe actif
AU2003222083A1 (en) 2002-03-27 2003-10-13 Smithkline Beecham Corporation Acid and ester compounds and methods of using the same
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
JP4793692B2 (ja) 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
US7745445B2 (en) * 2004-05-14 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as PPAR modulators
WO2006009876A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
DE102004060542A1 (de) * 2004-12-16 2006-07-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxybiphenyl-Carbonsäuren und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
PL2513104T3 (pl) 2009-12-17 2016-08-31 Merial Inc Przeciwpasożytnicze związki dihydroazolu i zawierające je kompozycje
US20180170903A1 (en) 2015-07-06 2018-06-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006512280A (ja) * 2002-03-27 2006-04-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
WO2004031118A1 (ja) * 2002-10-03 2004-04-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｌｐａ受容体拮抗剤
JP2007506771A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 ワイス ビフェニルオキシ酸
WO2014085453A2 (en) * 2012-11-29 2014-06-05 The Scripps Research Institute Small molecule lxr inverse agonists

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