TW201908299A - 含有胺或(硫)醯胺之lxr調節劑 - Google Patents

含有胺或(硫)醯胺之lxr調節劑

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Abstract

本發明係關於含有胺、甲醯胺或硫醯胺之化合物，該等化合物結合至肝X受體(LXRα及/或LXRβ)且較佳用作LXR之反向激動劑。

Description

含有胺或(硫)醯胺之LXR調節劑
本發明係關於新穎化合物，其等係肝X受體(LXR)調節劑，及本發明係關於含有該等新穎化合物之醫藥組合物。本發明進一步係關於該等化合物在與肝X受體之調節相關聯之疾病之預防及/或治療中之用途。
肝X受體LXRα (NR1H3)及LXRβ (NR1H2)係核受體蛋白超家族之成員。兩種受體皆與類視色素X受體(RXRα、β或g)形成異二聚體複合物並結合至位於LXR反應基因之啟動子區域中之LXR反應元件(例如，DR4型元件)。兩種受體均係轉錄因子，其等由結合配體(諸如氧固醇)或膽固醇生物合成途徑之中間物(諸如鏈甾醇)生理調節。在缺乏配體之情況下，據信LXR-RXR異二聚體保持結合至DR4型元件以與輔抑制物(諸如NCOR1)複合，此導致相應靶基因之抑制。一旦結合激動劑配體(內源性配體(諸如之前提及之氧固醇或類固醇中間物或合成性藥理學配體)，則異二聚體複合物之構型即變化，此導致共抑制蛋白之釋放及共活化蛋白(諸如NCOA1 (SRC1))之補充，導致個別靶基因之轉錄刺激。儘管LXRβ表現於大多數組織中，但LXRα更選擇性地表現於肝、腸、脂肪組織之細胞及巨噬細胞中。LXRα及LXRβ在mRNA或蛋白質層面下之相對表現可在相同物種之不同組織之間或在給定組織之不同物種之間變化。LXR控制反向膽固醇運輸，即通過靶基因(諸如巨噬細胞中之ABCA1及ABCG1及肝及腸中之ABCG5及ABCG8)之轉錄控制將組織結合之外周膽固醇移動至HDL內並自此進入膽汁及糞便內。此解釋膳食LDLR-KO小鼠模型中LXR激動劑之抗動脈粥樣硬化活性。然而，該等LXR確實亦控制涉及脂肪生成之基因(例如，SREBF1、SCD、FASN、ACACA)之轉錄，此解釋LXR激動劑之長期治療後可見之肝脂肪變性。
肝脂肪變性可靠性被認為係用於動脈粥樣硬化治療之非選擇性LXR激動劑之研發之主要障礙。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被認為係肝中代謝症候群之表現且NAFLD已在全球達成流行病盛行率(Marchesini等人，Curr. Opin. Lipidol. 2005；16:421)。NAFLD之病理學介於良性至可逆性脂肪變性至脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，其可朝纖維化、肝硬化發展且可能朝肝細胞癌變進一步發展。經典地，已採用兩步驟模型描述NAFLD進展為NASH，及肝脂肪變性作為開始第一步驟向第二信號(外源性或內源性)敏化，其導致炎症及肝損傷(Day等人，Gastroenterology 1998；114:842)。
顯而易見地，LXR表現顯示與NAFLD病患中脂肪沈積之程度，及肝發炎及纖維化相關(Ahn等人，Dig. Dis. Sci. 2014；59:2975)。此外，血清及肝鏈甾醇濃度在患有NASH之病患中升高，但在患有簡單肝脂肪變性之人中不升高。已將鏈甾醇表徵為有效內源性LXR激動劑(Yang等人，J. Biol. Chem. 2006；281:27816)。NAFLD/NASH病患可能因此得益於通過切斷LXR之活性之小分子拮抗劑或反向激動劑阻斷在此等病患之肝中可見之增加之LXR活性。然而在如此進行時，需注意此等LXR拮抗劑或反向激動劑不干擾外周組織或巨噬細胞中之LXR以避免破壞此等組織或細胞中由LXR控制之抗動脈粥樣硬化反向膽固醇運輸。
某些公開案(例如，Peet等人，Cell 1998；93:693及Schultz等人，Genes Dev. 2000；14:2831)已強調LXRα(特定言之)於刺激脂質生成並因此在肝中建立NAFLD之作用。其等指示主要為LXRα導致肝脂肪變性，因此LXRα特異性拮抗劑或反向激動劑可能足以或期望治療肝脂肪變性。然而，此等資料係僅藉由比較LXRα、LXRβ或雙重敲除與野生型小鼠關於其等在高脂肪飲食下易發展脂肪變性而產生。其等未解釋LXRα及LXRβ在人類中相對於在鼠科肝中之相對表現程度之主要差異。儘管LXRα係嚙齒動物肝中之主要LXR亞型，但與LXRα相比，LXRβ在人類肝中大致相同程度地表現(若不是更高程度)。此係藉由在人類I階段臨床研究中測試LXRβ選擇性激動劑進行例示(Kirchgessner等人，Cell Metab. 2016；24:223)，儘管對人類LXRα顯示無活性，但其導致強脂肪變性之誘導。
因此，可假設就特定LXR亞型而言，希望設計用於治療NAFLD或NASH之LXR調節劑沒有強烈偏好。若此化合物之藥物動力學特性明確確保在臨床用途中足夠肝曝露及停留時間以涵蓋兩種LXR，則可允許一定程度之LXR亞型選擇性。
總而言之，疾病(諸如NAFLD或NASH)之治療需要以肝選擇性方式阻斷LXR之LXR調節劑且此可通過必須內置於此等LXR調節劑中之嗜肝藥物動力學及組織分佈性質來達成。
Zuercher等人描述第三磺醯胺(GSK2033)(第一有效細胞活性LXR拮抗劑)(J. Med. Chem. 2010；53:3412；檢索報告中之D3)。後來，此化合物經報導顯示顯著程度之雜亂性，靶向許多其他核受體(Griffett與Burris，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016；479:424)。所有有效實例具有MeSO2 基團且磺醯胺之SO2 基團亦似乎係效用所必需的。諸如(A1)及(A2)中用羰基或亞甲基間隔子置換來自磺醯胺部分之碸部分顯著(pIC50 ＜5.0)減小LXR親和力–未提及(A1)及(A2)與MeSO2 基團之配對。據規定，GSK2033在大鼠及人類肝微粒體分析中顯示快速清除(Clint ＞1.0 mL/min/mg prot)及GSK2033之此快速肝代謝阻止其活體內用途。因此，GSK2033僅在細胞研究中係適用於LXR之化學探針。
WO2014/085453 (檢索報告中之D2)描述除上文結構GSK2033外之結構(A)之小分子LXR反向激動劑之製法，其中 R1 係選自由以下組成之群：(鹵)烷基、環烷基、(鹵)烷氧基、鹵基、CN、NO2 、OR、SOq R 、CO2 R、CONR2 、OCONR2 、NRCONR2 、-SO2 烷基、-SO2 NR-烷基、-SO2 -芳基、-SO2 NR-芳基、雜環基、雜環基-烷基或N-及C-結合之四唑基； R係選自H、(鹵)烷基、環烷基、環烷基-烷基、(雜)芳基、(雜)芳基-烷基、雜環基或雜環基-烷基； n係選自1至3及q係選自0至2； X係選自N或CH； R2 係選自烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基-C(=O)O-烷基、芳基-烷基-C(=O)O-烷基、芳基-烷基-O-C(=O)-烷基、(雜)芳基、(雜)芳基-烷基、雜環基或雜環基-烷基，其中所有R2 殘基係經0至3個J-基團取代； R3 係選自烷基、(雜)芳基或(雜)芳基-烷基，其中所有R3 殘基係經0至3個J-基團取代；及 J係選自(鹵)烷基、環烷基、雜環基、(雜)芳基、鹵烷氧基、鹵基、CN、NO2 、OR、SOq R 、CO2 R、CONR2 、O-CO2 R、OCONR2 、NRCONR2 或NRCO2 R。
來自此申請案之下列化合物(特定言之)係進一步描述於主要來自同一組發明者/作者的一些公開案中：將SR9238描述為肝選擇性LXR反向激動劑，其一經非經腸投與 即抑制肝脂肪變性(Griffett等人，ACS Chem. Biol. 2013；8:559)。在SR9238之酯皂化後，形成LXR無活性酸衍生物SR10389。然後，此化合物具有全身性曝露。此外，描述SR9238在非經腸投與後再次抑制NASH模型中之纖維化(Griffett等人，Mol. Metab. 2015；4:35)。針對相關SR9243，描述對需氧糖解(Warburg效應)及脂肪生成之影響(Flaveny等人，Cancer Cell 2015；28:42)及以SR9238獲得之NASH抑制資料係由Huang等人(BioMed Res. Int. 2018；8071093)使用SR9243證實。
值得注意地，所有此等衍生物在聯苯部分中皆具有甲碸基團且WO2014/085453中顯示之SAR表明MeSO2 基團被其他部分(例如，-CN、-CONH2 、N-連接四唑基)置換或定向的LXR效用較差。就本文顯示之所有化合物而言，未報導口服生物利用度。
如在實驗部分中顯示，吾人證實中性磺醯胺GSK2033及SR9238不具有生物可利用度及肝選擇性。此外，當SR9238中之酯裂解時，所形成之酸SR10389對於LXR無活性。
WO2010/039977描述具有通式(B)之前列腺素D2受體之雜芳基拮抗劑：其中 X係鍵、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(O)2 -、-NR13 -、-CH2 -或-C(O)-； Q係-C(=O)-Q1 、四唑基或羧酸生物同電子排列體， 及Q1 係-OH、-OR、-NHSO2 R、-NR2 、-NH-OH或-NH-CN； 各R1 係獨立地選自H、F、-CH3 及-CH2 CH3 ； 環B係經取代或未經取代之雜芳基； R7 係選自廣泛範圍且可係-C(=O)R11 ， 及R11 係再次來自非常廣泛之範圍且可係視需要經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R8 係來自非常廣泛之範圍且可係-C1 -C4 -伸烷基-R14 , 及R14 係再次來自非常廣泛之範圍且可係視需要經取代之芳基或雜芳基； 本發明最接近之實例係化合物(B1)。
WO2002/055484描述小分子結構(C)之製法，其可用以增加低密度脂蛋白(LDL)受體之量且適用作血脂抑制劑以治療高脂血症、動脈粥樣硬化或糖尿病。本文主張式(C)結構，其中 A及B獨立地表示視需要經取代之5或6員芳族環； R1 、R2 及R3 係獨立地選自H、視需要經取代之烴基或視需要經取代之雜環； X1 、X2 、X3 及X4 係獨立地選自鍵或視需要經取代之二價烴基； Y係選自-NR3 CO-、-CONR3 -、-NR3 -、-SO2 -、-SO2 R3 -或-R3 -CH2 -； Z係選自-CONH-、-CSNH-、-CO-或-SO2 -；及 Ar係選自視需要經取代之環形烴基或視需要經取代之雜環。
在所有甲醯胺實例(Z係CO)中，X2 -Y-X1 -R1 -部分係處於對位位置且(C1)係唯一實例，其中該X2 -Y-X1 -R1 -部分含有羧酸。
WO2006/009876描述式(D)化合物，其等用於調節蛋白酪胺酸磷酸酶之活性，其中 L1 、L2 、L3 係獨立地選自鍵或視需要經取代之基團，視需要經取代之基團選自伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、側氧基伸環烷基、醯胺基伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基、C=O、磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、醯胺、甲醯胺基、烷基醯胺、烷基甲醯胺基及烷氧基側氧基； G1 、G2 、G3 係獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳基烷基、烷芳基烷基、烯基芳基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、醯胺基、烷基胺基、烷基胺基芳基、芳基胺基、胺基烷基、胺基芳基、烷氧基、烷氧基芳基、芳氧基、烷基醯胺基、烷基甲醯胺基、芳基甲醯胺基、烷氧基側氧基、聯芳基、烷氧基側氧基芳基、醯胺基環烷基、羧基烷基芳基、羧基芳基、羧基醯胺基芳基、甲醯胺基、氰基烷基、氰基烯基、氰基聯芳基、環烷基、環烷基側氧基、環烷基胺基芳基、鹵烷基、鹵烷基芳基、鹵芳基、雜環基、雜芳基、羥基烷基芳基及磺醯基；其中各殘基係視需要經選自以下之1至3個取代基取代：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基側氧基、烷基硫基(alkylthia)、胺基、醯胺基、芳基胺基、芳氧基、烷基胺基、烷基磺醯基、烷基羧基烷基膦酸根基、芳基甲醯胺基、羧基、羧基側氧基、羧基烷基、羧基烷基氧雜、羧基烯基、羧基醯胺基、羧基羥基烷基、環烷基、醯胺基、氰基、氰基烯基、氰基芳基、醯胺基烷基、醯胺基烯基、鹵基、鹵烷基、鹵烷基磺醯基、雜環基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、羥基、羥基烷基、羥基胺基、羥基亞胺基、雜芳基烷基氧雜、硝基、膦酸根基、膦酸根基烷基及膦酸根基鹵烷基。
自可能取代基之巨大範圍中，化合物(D1)係最接近本發明之範圍。大多數實例在該位置具有磺醯胺部分(L1 係SO2 )而非甲醯胺或三級胺。
WO2006/063697描述於聯苯之間位位置具有直接結合之羧酸之式(E)化合物，其用於抑制磷酸酪胺酸磷酸酶1B (PTP1B)之活性，其中 R1 係選自非常廣泛範圍之取代基且可係-(C1 -C6 )-烷基-芳基或-(C1 -C6 )-烷基-環烷基，其中烷基、環烷基及芳基可視需要經取代； R2 係選自環烷基或雜環，其等兩者均可視需要經取代； A係選自鍵、O、NH或S。 典型實例係(E1)至(E3)。
針對以聯雜芳基部分之間位位置直接結合之羧酸之另外實例係化合物(F)，其用作可撓性多牙配體(Charbonnière等人，Tetrahedron Lett. 2001；42:659)。
WO2005/030702 (US7534894)描述作為PAI-1之抑制劑之通式(G)化合物。酸或酸同電子排列體係經由連接子元件結合至聯苯部分，其中 Ar係選自苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、茀基、苯基環烷基或二氫茚基； R1 係氫、C1 -C6 -烷基或-(CH2 )r -苯基； R2 及R3 獨立地係氫、C1 -C6 -烷基、-(CH2 )p -苯基、鹵素及C1 -C3 -全氟烷基； R4 係-CHR5 CO2 H、-CH2 -四唑或酸模擬物； R5 係氫或苄基； n係選自0或1，r係選自0至6及p係選自0至3； 其中Ar、烷基、苯基及苄基係視需要經取代。
未例示具有間位連接之羧酸或同電子排列體之結構。對位位置具有該部分之最接近衍生物係(G1)及(G2)。
針對磺醯基乙酸部分之實例係由Faucher等人(J. Med. Chem. 2004；47:18)描述，然而，化合物(H)之甲醯胺部分係以在本發明之範圍外部之方向。
WO2005/102388 (US2008/0132574)描述通式(J)化合物，其等用於治療由BLT2介導之疾病其中 X表示酸性基團； Y表示鍵或間隔子(1至3個原子)； E表示胺基，其可經取代；及 A及B各表示視需要經取代之環。
化合物(J1)及(J2)係最接近之聯苯衍生物–然而，酸性基團係直接結合至芳基。
經鄰位取代之直接甲醯胺(K)係可根據SciFinder (CAS: 2027377-21-3)購買獲得。
WO2017/006261 (檢索報告中之D1)描述通式(L)之吡啶-3-基乙酸衍生物，其作為人類免疫缺陷病毒複製之抑制劑其中 R1 選自氫或烷基； R2 係選自((R6 O)CR9 R10 )苯基、((R6 S)CR9 R10 )苯基或(((R6 )(R7 )N)CR9 R10 )苯基； R3 係選自吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高嗎啉基且係經選自以下之0至3個取代基取代：氰基、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基； R4 係選自烷基或鹵烷基； R5 係烷基； R6 係選自烷基、環烷基、(環烷基)烷基、(R8 )C1-3 -烷基或(Ar1 )C0-3 -烷基；R7 係選自氫、烷基、(呋喃基)烷基、烷氧基、烷基羰基、環烷基羰基、(苯氧基)甲基羰基、烷氧基羰基、苄氧基羰基、(R8 )羰基、(Ar2 )羰基、烷基磺醯基、苯基磺醯基或均三甲苯基磺醯基； R9 及R10 係獨立地選自氫或烷基； Ar1 係經選自以下之0至3個取代基取代之單環形雜芳基或苯基：鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羧基及烷氧基羰基； Ar2 係選自苯基、呋喃基或噻吩基，其係經選自以下之0至3個取代基取代：鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基及鹵烷氧基。
化合物(L1)及(L2)係本發明之最接近衍生物–R3 基團應存在於所有化合物中。
WO2003/082802 (檢索報告中之D4)描述通式(M)之LXR激動劑：。
在所有實例中，含有(雜)芳基部分之酸係經由氧原子連接至分子之剩餘部分。最有趣之實例係GW3965 (Collins等人，J. Med. Chem. 2002；45:1963)及來自Rgenix之臨床候選者RGX-104。
本發明係關於根據式(I)之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽， 其中A、B、C、D、X、Y、Z、R1 至R6 、m及p係如技術方案1中定義。
吾人驚奇地發現當羧酸或羧酸同電子排列體(參見，例如，Ballatore等人，ChemMedChem 2013；8:385, Lassalas等人，J. Med. Chem. 2016；59:3183)係經共價連接至(GSK2033)之甲磺醯基部分或(GSK2033)之甲磺醯基部分係經另一含有羧酸或羧酸同電子排列體之部分置換時，可獲得具有肝選擇性性質之有效口服生物可利用之LXR調節劑。本發明之化合物相較於無酸性部分之已知LXR調節劑具有類似或更佳之LXR反向激動、拮抗或激動活性。此外，本發明之化合物在經口投與後顯示有利之肝/血液比率使得可避免由外周巨噬細胞中之LXR控制之抗動脈粥樣硬化反向膽固醇運輸之破壞。併入酸性部分(或其生物同電子排列體)可另外以有利之方式改良另外參數，例如，微粒體穩定性、可溶性及親油性。
因此，本發明進一步係關於包含根據式(I)之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明係進一步涉及根據式(I)之化合物，其等用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。
因此，本發明係關於非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群中之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎及C型肝炎病毒感染之預防及/或治療。
LXR調節劑之所需性質結合肝選擇性可以遵循由式(I)表示之結構模式之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽產生，其中 R1 、R2 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及R2 一起係3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及來自環C之相鄰殘基形成5至8員飽和或部分不飽和環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員飽和或部分不飽和雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R3 、R4 係獨立地選自H及C1-4 -烷基；其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及R4 一起係3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及來自環B之相鄰殘基形成5至8員部分不飽和環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員部分不飽和雜環烷基，其中該環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R5 、R6 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R5 及R6 一起係側氧基、硫酮基、3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R5 及來自環A之相鄰殘基形成5至8員飽和或部分不飽和環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員飽和或部分不飽和雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；係選自由以下組成之群：4至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基、6至14員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至6個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員-環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員-雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該環烷基或雜環烷基部分上之兩個相鄰取代基形成5至6員不飽和環，該環視需要含有1至3個選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；係選自由以下組成之群：6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中該6員芳基及5或6員雜芳基係經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中10員芳基或7至10員雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；係選自由以下組成之群：5至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基、6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係視需要經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；其中環C上之殘基-CR1 R2 -係至少以關於朝向環D連接之1,4-位向連接；係選自由以下組成之群：6員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 及C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ，其中烷基、伸烷基及環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；其中環D上之殘基X-Y-Z係以關於朝向環C連接之1,3-位向連接； X係選自鍵，C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -及C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -； Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至8員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至8員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基、NH2 、NH(C1-4 -烷基)、N(C1-4 -烷基)2 、NH(鹵基-C1-4 -烷基)及N(鹵基-C1-4 -烷基)2 ； Z係選自-CO2 H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90 、-CONR90 OH、-CONHS(=O)2 R90 、-NR91 CONHS(=O)2 R90 、-CONHS(=O)2 NR91 R92 、-SO3 H、-S(=O)2 NHCOR90 、-NHS(=O)2 R90 、-NR91 S(=O)2 NHCOR90 、-S(=O)2 NHR90 、-P(=O)(OH)2 、-P(=O)(NR91 R92 )OH、-P(=O)H(OH)、-B(OH)2 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基及C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基； R51 、R52 、R61 、R62 、R71 、R72 、R81 、R82 係獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R51 及R52 、R61 及R62 、R71 及R72 分別在與其等結合之氮一起時完成含有碳原子且視需要含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子之3至6員環；且其中新形成之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R90 係獨立地選自C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R91 、R92 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R91 及R92 在與其等結合之氮一起時完成含有碳原子且視需要含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子之3至6員環；且其中新形成之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； n係選自0至2；m及p係獨立地選自1及2。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，R1 及R2 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及R2 一起係3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及來自環C之相鄰殘基形成5至8員飽和或部分不飽和環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員飽和或部分不飽和雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，R1 及R2 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，R1 及R2 均為H。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，R3 及R4 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及R4 一起係3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及來自環B之相鄰殘基形成5至8員部分不飽和環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員部分不飽和雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，R3 及R4 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，R3 及R4 係獨立地選自H及Me。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，R3 及R4 均為H。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，R5 及R6 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R5 及R6 一起係側氧基、硫酮基、3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R5 及來自環A之相鄰殘基形成5至8員飽和或部分不飽和環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員飽和或部分不飽和雜環烷基，其中該環烷基或該雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，R5 及R6 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；或R5 及R6 一起係側氧基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，R5 及R6 係獨立地選自H及Me。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一類似最佳實施例中，R5 及R6 一起係側氧基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，m及p係獨立地選自1及2。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，p係1且m係選自1及2。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，m及p均為1。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，m及p係1，R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H或Me，R5 及R6 係獨立地選自H或Me或R5 及R6 一起係側氧基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，R51 、R52 、R61 、R62 、R71 、R72 、R81 、R82 係獨立地選自H、Me及Et； 或R51 及R52 、R61 及R62 、R71 及R72 分別在與其等結合之氮一起時完成獨立地選自以下之環系統：氮雜環丁烷、哌啶及嗎啉。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，R51 、R52 、R61 、R62 、R71 、R72 、R81 、R82 係獨立地選自H及Me。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，R90 係Me及Et。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，R90 係Me。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例中，R91 、R92 係獨立地選自H、Me及Et。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，R91 、R92 係獨立地選自H及Me。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，係選自由以下組成之群：4至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基、6至14員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至6個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員-環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員-雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中視需要該環烷基或雜環烷基部分上之兩個相鄰取代基形成5至6員不飽和環，該環視需要含有1至3個選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自由以下組成之群：6至14員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基，其中芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至6個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員-環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員-雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；或係選自由以下組成之群：4至10員環烷基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至6個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員-環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員-雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中環烷基或雜環烷基部分上之兩個相鄰取代基形成5至6員不飽和環，該環視需要含有1至3個選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自苯基、吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、三唑并吡啶基、吡唑并噠嗪基、吡唑并嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩基、1,2,3,4-四氫萘基、色滿基、異色滿基、喹啉、異喹啉、喹啉-2(1H)-酮基、異喹啉-2(1H)-酮基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、噌啉基、酞嗪基、蒽基、吖啶基及1,2,3,4-四氫蒽基，其中該部分係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2 、OH、側氧基、Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係選自苯基、吡啶基、萘基、苯并[b]噻吩基、1,2,3,4-四氫萘基、色滿基、異色滿基、喹啉、異喹啉、喹啉-2(1H)-酮基、異喹啉-2(1H)-酮基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、蒽基、吖啶基及1,2,3,4-四氫蒽基，其中該部分係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2 、OH、側氧基、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、及， 其中Ra 係選自Cl、CN、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2 、OH、側氧基、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至最佳實施例中，係選自：、、、、、、、及， 其中Ra 係選自Cl、CN、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2 、OH、側氧基、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一類似較佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一類似更佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一類似最佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
在第二替代方案內，與上文或下文實施例中之任何一者組合之一較佳實施例係選自：、、及， 其中Ra 及Rb 係獨立地選自H、Cl、CN、Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OH、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及可進一步經獨立地選自以下之1至3個另外取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在此第二替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自：、、及， 其中Ra 係H，及Rb 係選自H、Cl、CN、Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及可進一步經獨立地選自以下之1至3個另外取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在此第二替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係選自：、及， 其中Ra 係H，及Rb 係選自H、Cl、CN、Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及可進一步經獨立地選自以下之1至3個另外取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在此第二替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，係選自：及， 其中Ra 係H，及Rb 係選自Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及可進一步經獨立地選自以下之1至3個另外取代基取代：F、CN、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 。
在該第二替代方案之與上文或下文實施例中之任何一者組合之一同樣較佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、、、、、及。
在該第二替代方案之與上文或下文實施例中之任何一者組合之一同樣最佳實施例中，係選自：、、、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，係選自由以下組成之群：6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中6員芳基及5或6員雜芳基係經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及 其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及 其中10員芳基或7至10員雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自由以下組成之群：6員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中6員芳基及5或6員雜芳基係經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、苯基及吡啶基，其中芳基部分係經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：鹵素、CN、CO2 -C1-4 -烷基、CONH2 、CONHC1-4 -烷基、CON(C1-4 -烷基)2 、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，係選自、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，係選自由以下組成之群：5至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基、6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係視需要經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；其中環C上之殘基-CR1 R2 -係至少以關於朝向環D之連接之一個1,4-位向連接。
在第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自由以下組成之群：6員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中環C上之殘基-CR1 R2 -係至少以關於朝向環D之連接之一個1,4-位向連接。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係選自由以下組成之群：苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基，其中苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、OH、側氧基、OC1-4 -烷基、O-氟-C1-4 -烷基、CONH2 、NH2 、NHC1-4 -烷基及N(C1-4 -烷基)2 ；且其中環C上之殘基-CR1 R2 -係至少以關於朝向環D之連接之一個1,4-位向連接。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係選自由以下組成之群：苯基、噻吩基及吡啶基，其中苯基、噻吩基及吡啶基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、OH、側氧基、OC1-4 -烷基、O-氟-C1-4 -烷基、CONH2 、NH2 、NHC1-4 -烷基及N(C1-4 -烷基)2 ；且其中環C上之殘基-CR1 R2 -係至少以關於朝向環D之連接之一個1,4-位向連接。
在此第一替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，係選自、、、、、、、、、、、、、、、、及。
在第二替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係苯基，其中苯基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中環C上之殘基-CR1 R2 -係以關於朝向環D之連接之對位方向連接。
在此第二替代方案內，在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係苯基，其中苯基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至2個取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、OH、OC1-4 -烷基及O-氟-C1-4 -烷基；且其中環C上之殘基-CR1 R2 -係以關於朝向環D之連接之對位方向連接。
在此第二替代方案內，與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例係選自、、、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，係選自由以下組成之群：6員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 及C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ，其中烷基、伸烷基及環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至4個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中環D上之殘基X-Y-Z係以關於朝向環C之連接之1,3-位向連接。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自由以下組成之群：6員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中芳基及雜芳基係未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之1至4個取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 及C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ，其中烷基、伸烷基及環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中環D上之殘基X-Y-Z係以關於朝向環C之連接之1,3-位向連接。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，係選自、、、、、、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，係選自、、、、、及及在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至最佳實施例中，係。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，X係選自鍵，C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -及C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -；其中 R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基及C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基；及 R91 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及n係選自0至2。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，X係選自鍵，-S(=O)2 -及-O-。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，X係鍵。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至8員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至8員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基、NH2 、NH(C1-4 -烷基)、N(C1-4 -烷基)2 、NH(鹵基-C1-4 -烷基)及N(鹵基-C1-4 -烷基)2 。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，Y係選自C1-3 -伸烷基、3至6員伸環烷基或含有一個選自N、O及S之雜原子之3至6員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基、NH2 、NH(C1-4 -烷基)、N(C1-4 -烷基)2 、NH(鹵基-C1-4 -烷基)及N(鹵基-C1-4 -烷基)2 。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，Y係選自、、、、、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，Y係選自、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，Z係選自-CO2 H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90 、-CONR90 OH、-CONHS(=O)2 R90 、-NR91 CONHS(=O)2 R90 、-CONHS(=O)2 NR91 R92 、-SO3 H、-S(=O)2 NHCOR90 、-NHS(=O)2 R90 、-NR91 S(=O)2 NHCOR90 、-S(=O)2 NHR90 、-P(=O)(OH)2 、-P(=O)(NR91 R92 )OH、-P(=O)H(OH)、-B(OH)2 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及；其中 R90 係獨立地選自C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R91 、R92 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；或R91 及R92 在與其等結合之氮一起時完成含有碳原子且視需要含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子之3至6員環；且其中新形成之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及n係選自0至2；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，Z係選自-CO2 H、-CONHO-C1-4 -烷基、-CON(C1-4 -烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2 -C1-4 -烷基、-CONHSO2 -N(C1-4 -烷基)2 、及；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，Z係-CO2 H；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，Z係-CO2 H。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，X係選自鍵，C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -及C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -； Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至8員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至8員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基、NH2 、NH(C1-4 -烷基)、N(C1-4 -烷基)2 、NH(鹵基-C1-4 -烷基)及N(鹵基-C1-4 -烷基)2 ； Z係選自-CO2 H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90 、-CONR90 OH、-CONHS(=O)2 R90 、-NR91 CONHS(=O)2 R90 、-CONHS(=O)2 NR91 R92 、-SO3 H、-S(=O)2 NHCOR90 、-NHS(=O)2 R90 、-NR91 S(=O)2 NHCOR90 、-S(=O)2 NHR90 、-P(=O)(OH)2 、-P(=O)(NR91 R92 )OH、-P(=O)H(OH)、-B(OH)2 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基及C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基； R90 係獨立地選自C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R91 、R92 係獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；或R91 及R92 在與其等結合之氮一起時完成含有碳原子且視需要含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子之3至6員環；且其中新形成之環係未經取代或經獨立地選自以下之1至3個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及n係選自0至2；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，X係選自鍵，C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -及C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -； Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至8員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至8員伸雜環烷基；其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至6個取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基、NH2 、NH(C1-4 -烷基)、N(C1-4 -烷基)2 、NH(鹵基-C1-4 -烷基)及N(鹵基-C1-4 -烷基)2 ； Z係選自-CO2 H、-CONHO-C1-4 -烷基、-CON(C1-4 -烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2 -C1-4 -烷基、-CONHSO2 -N(C1-4 -烷基)2 、及；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，X係選自鍵，O及S(=O)2 ； Y係選自C1-3 -伸烷基、3至6員伸環烷基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經獨立地選自以下之1至2個取代基取代：氟、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、OH、NH2 、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及 Z係選自-CO2 H、-CONHO-C1-4 -烷基、-CON(C1-4 -烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2 -C1-4 -烷基、-CONHSO2 -N(C1-4 -烷基)2 、及；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至更佳實施例中，XYZ係選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一最佳實施例中，XYZ係選自、、、、、及；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一甚至最佳實施例中，XYZ係選自、、、、、及。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之另一較佳實施例中，係選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及；係選自、、、、、、、、、、及；係選自、、、、、、、、、、、、、、、、及；係選自、、、、、、、、及； XYZ係選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H及Me；R5 及R6 係獨立地選自H及Me或R5 及R6 一起係側氧基；m及p係1。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一更佳實施例中，係選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及；係選自、、及；係選自、、、、、及；係選自：、、、、、及； XYZ係選自、、、、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係H；R5 及R6 獨立地係H或R5 及R6 一起係側氧基；m及p係1。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一另外較佳實施例中，係選自：、、及， 其中Ra 及Rb 係獨立地選自H、Cl、CN、Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OH、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及可進一步經獨立地選自以下之1至3個另外取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 ；係選自、、及；係選自、、、、、及；係選自：及； XYZ係選自、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係H；m係1。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一另外更佳實施例中，係選自：、、及， 其中Ra 係H，及Rb 係選自H、Cl、CN、Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及可進一步經獨立地選自以下之1至3個另外取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 ；係選自、、及；係選自、、、、、及；係選自：及； XYZ係選自、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係H；m係1。
在與上文或下文實施例中之任何一者組合之一另外最佳實施例中，係選自：、、、、、、、、、、、、、、及；係選自、、及；係選自、、、、、及；係選自：及； XYZ係選自、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係H；m係1。
在一最佳實施例中，該化合物係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽。
在一類似最佳實施例中，該化合物係選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽。
最後，在一最佳實施例中，該化合物係選自：、、、、、、及； 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供本發明之化合物以用作藥劑。
本發明亦提供本發明之化合物以用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。
本發明亦提供本發明之化合物以用於治療由LXR介導之疾病，該疾病選自非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群中之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症，及在諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘之疾病中之長期糖皮質激素治療之非所需副作用。
本發明進一步係關於用於預防及/或治療由LXR介導之疾病之方法，該方法包括以有效量向有此需要個體投與本發明之化合物。
更具體言之，本發明係關於用於預防及治療選自以下之疾病之方法：非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群中之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症，及在諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘之疾病中之長期糖皮質激素治療之非所需副作用。
此外，本發明亦係關於根據本發明之化合物在製備用於預防及/或治療由LXR介導之疾病之藥劑中之用途。
更具體言之，本發明係關於根據本發明之化合物在製備用於預防及/或治療由LXR介導之疾病之藥劑中之用途，其中該疾病係選自非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群中之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症，及在諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘之疾病中之長期糖皮質激素治療之非所需副作用。
本發明亦提供包含本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之內文中，「C1-4 -烷基」意謂具有1至4個碳原子之飽和烷基鏈，該鏈可係直鏈或分支鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
術語「鹵基-C1-4 -烷基」意謂烷基鏈中之一或多個氫原子係經鹵素置換。其一較佳實例係CF3 。
「C0-6 -伸烷基」意謂個別基團係二價並使所結合之殘基與分子之剩餘部分接觸。此外，在本發明之內文中，「C0 -伸烷基」意欲表示鍵，而C1 -伸烷基意謂亞甲基連接子，C2 -伸烷基意謂伸乙基連接子或經甲基取代之亞甲基連接子等等。在本發明之內文中，C0-6 -伸烷基較佳表示鍵、亞甲基、伸乙基或伸丙基。
類似地，「C2-6 -伸烯基」及「C2-6 -伸炔基」意謂二價烯基或炔基，其連接分子之兩部分。
3至10員環烷基意謂飽和或部分不飽和單-、二-、螺-或多環形環系統，其含有3至10個碳原子。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、伸環己基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛烷基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基及五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基。因此，3至6員環烷基意謂含有3至6個碳原子之飽和或部分不飽和單-、二-或螺環形環系統，而5至8員環烷基意謂包含5至8個碳原子之飽和或部分不飽和單-、二-或螺環形環系統。
3至10員雜環烷基意謂其中1、2、3或4個碳原子分別經1、2、3或4個雜原子置換之飽和或部分不飽和3至10員碳單-、二-、螺-或多環形環，其中該等雜原子係獨立地選自N、O、S、SO及SO2 。其實例包括環氧基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基四氫哌喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、4-奎寧環基、1,4-二氫吡啶基及6-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。雜環烷基可經由碳、氮(例如，在嗎啉或哌啶中)或硫原子與分子之剩餘部分連接。針對S-連接雜環烷基之實例係環形磺醯亞胺基。
5至14員單-、二-或三環形雜芳族環系統(於申請案中亦稱為雜芳基)意謂含有獨立地選自N、O、S、SO及SO2 之至多6個雜原子之芳族環系統。單環形雜芳族環之實例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其進一步意謂雙環形環系統，其中雜原子可存在於一個或兩個環(包括橋頭原子)中。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基1,5-萘啶基、1,7-萘啶基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基。三環形雜芳族環之實例包括吖啶基、苯并[b][1,5]萘啶基及吡啶并[3,2-b][1,5]萘啶基。
雜芳基系統之氮或硫原子亦可經視需要氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
若本文未另外規定，則雜芳基系統可經由碳或氮原子連接。針對N-連接雜環之實例係及。
6至14員單-、二-或三環形芳族環系統(於本申請案中亦稱為芳基)意謂芳族碳環，諸如苯基、萘基、蒽基或菲基。
術語「N-氧化物」指示其中雜芳族系統(較佳吡啶基)中之氮係經氧化之化合物。此等化合物可以已知方式藉由使本發明之化合物(諸如在吡啶基中)與H2 O2 或過酸在惰性溶劑中反應獲得。
鹵素係選自氟、氯、溴及碘，更佳氟或氯及最佳氟。
本文中給定之任何式或結構亦意欲表示該等化合物之未標記形式及同位素標記形式。同位素標記化合物具有由本文中給定之式繪示之結構，只是一或多個原子係經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如，但不限於2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本發明之各種同位素標記化合物，例如彼等其中併入放射性同位素諸如3 H、13 C及14 C者。此等同位素標記化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正子發射斷層掃描(PET)或單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析或適用於病患之放射性治療。本發明之同位素標記化合物及其前藥可一般藉由進行方案或實例中揭示之程序及下文描述之製法藉由用容易獲得之同位素標記試劑代替非同位素標記試劑進行製備。
本發明亦包括式(I)化合物之「氘化類似物」，其中結合至碳原子之1至n個氫係經氘置換，其中n係分子中氫之數量。此等化合物可顯示增加之代謝抗性且因此適用於當向哺乳動物(例如，人類)投與時增加式(I)之任何化合物之半衰期。參見，例如，Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5；524。此等化合物係藉由此項技術中熟知的方式合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換的起始材料。
本發明之經氘標記或取代之治療化合物可具有改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質，涉及分佈、代謝及排洩(ADME)。使用較重同位素(諸如氘)之取代可提供由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數之改良。18 F標記化合物可適用於PET或SPECT研究。
此較重同位素(具體言之，氘)之濃度可由同位素富集因子定義。在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非本文另有規定，否則當位置被明確指定為「H」或「氫」時，該位置應瞭解為具有其天然豐度同位素組成的氫。因此，在本發明之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
此外，本發明之化合物係部分經歷互變異構。例如，若環中含有氮原子之雜芳基係經與氮原子相鄰之碳原子上之羥基取代時，下列互變異構可出現：
環烷基或雜環烷基可直接連接或螺環連接，例如，當環己烷係經雜環烷基氧雜環丁烷取代時，下列結構係可能的：及。
術語「1,4-位向」意謂在環上取代基具有至少一種可能性，其中4個原子係位於結合至環系統之兩個取代基之間：。
術語「1,3-位向」意謂在環上取代基具有至少一種可能性，其中3個原子係位於結合至環系統之兩個取代基之間，例如。
熟習此項技術者將知曉當替代取代基之列表包括因為化合價要求或其他原因而無法用以取代特定基團之成員時，該列表意欲以熟習技工之知識閱讀，以僅包括該列表中適用於取代特定基團之彼等成員。
本發明之化合物可呈前藥化合物之形式。「前藥化合物」意謂藉由與酶、胃酸或類似物在生理條件下在活體中反應，例如，藉由氧化、還原、水解或類似反應(其各以酶促方式進行)而轉化為根據本發明之化合物之衍生物。前藥之實例係化合物，其中本發明之化合物中之胺基係經醯化、烷基化或磷酸化以形成(例如)花生醯基胺基、丙胺醯基胺基、新戊醯氧基甲基胺基或其中羥基係經醯化、烷基化、磷酸化或轉化為硼酸鹽(例如，乙醯氧基、棕櫚醯氧基、新戊醯氧基、琥珀醯氧基、富馬醯氧基、丙胺醯氧基)或其中羧基係經酯化或經醯胺化。此等化合物可根據熟知方法產生自本發明之化合物。前藥之其他實例係化合物(在本申請案中被稱為「酯前藥」)，其中本發明之化合物中之羧酸根基係例如轉化為烷基-、芳基-、伸芳烷基-、胺基-、膽鹼-、醯氧基烷基-、1-((烷氧基羰基)氧基)-2-烷基或次亞麻油醯基-酯。針對羧酸之前藥之例示性結構係。
當羧酸與來自分子之羥基形成內酯時，亦可形成酯前藥。一例示性實例係。
術語「-CO2 H或其酯」意謂預期羧酸及烷基酯，例如，
本發明之化合物之代謝物係亦於本發明之範圍內。
其中本發明之化合物或其等前藥之互變異構(諸如例如酮-烯醇互變異構)可發生，個別形式(諸如例如酮及烯醇形式)及其等以任何比率之混合物各位於本發明之範圍內。同樣適用於立體異構體，諸如例如，對映異構體、順式/反式異構體、構象異構體及類似物。
視需要，異構體可藉由此項技術中熟知的方法分離，例如，藉由液相層析術。同樣適用於對映異構體，藉由使用(例如)對掌性固定相。另外，對映異構體可藉由將其等轉化為非對映異構體分離，即與對映異構純輔助化合物偶合，接著分離所得非對映異構體並裂解輔助殘基。或者，本發明之化合物之任何對映異構體可使用光學純起始材料獲得自立體選擇性合成。自外消旋混合物獲得純對映異構體之另一方式將使用具有對掌性相對離子之對映選擇性結晶。
本發明之化合物可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之形式。術語「醫藥上可接受之鹽」係指製備自醫藥上可接受之非毒性鹼或酸(包括無機鹼或酸及有機鹼或酸)之鹽。若本發明之化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，則本發明亦包含其相應醫藥上或毒理學上可接受之鹽，特定言之其醫藥上可利用之鹽。因此，含有酸性基團之本發明之化合物可存在於此等基團上且可根據本發明例如呈鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽形式使用。此等鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(諸如，例如，乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)所形成之鹽。含有一或多個鹼性基團(即可質子化之基團)之本發明之化合物可存在且可根據本發明以其等與無機或有機酸所形成之加成鹽之形式使用。合適之酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知的其他酸。若本發明之化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除本文提及之鹽形式外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。個別鹽可藉由熟習此項技術者已知的習慣方法獲得，例如，藉由使此等與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽之陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括本發明之化合物之所有鹽，其等由於低生理相容性，而不可直接適用於藥物中但其等可用作(例如)用於化學反應或用於製備醫藥上可接受之鹽之中間物。
此外，本發明之化合物可以溶劑合物之形式存在，諸如彼等包括諸如溶劑合物水，或醫藥上可接受之溶劑合物(諸如醇，特定言之乙醇)者。
此外，本發明提供包含至少一種本發明之化合物或其前藥化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分與醫藥上可接受之載劑一起之醫藥組合物。
「醫藥組合物」意謂一或多種活性成分，及組成載劑之一或多種活性成分，及由該等成分中之任何兩者或更多者之組合、錯合或聚集，或由該等成分中之一或多者解離，或由該等成分中之一或多者之其他類型之反應或相互作用直接或間接產生之任何產物。因此，本發明之醫藥組合物包含藉由混合至少一種本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑製得之任何組合物。
本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種其他化合物作為活性成分，諸如前藥化合物或其他核受體調節劑。
組合物係適用於經口、直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌內及靜脈內)、眼部(眼內)、肺(鼻或頰吸入)或經鼻投與，然而在任何給定情況下之最合適途徑將取決於治療中之病症之性質及嚴重性及活性成分之性質。其等可以單位劑型便利地存在及藉由製藥領域中熟知的方法中之任何一者製備。
本發明之化合物用作LXR調節劑。
核受體之配體(包括LXR配體)可用作激動劑、拮抗劑或反向激動劑。此內文中之激動劑意謂結合至受體並刺激其轉錄活性之小分子配體，如藉由(例如)在LXR反應元件之控制下轉錄之mRNA或蛋白質之增加進行測定。轉錄活性亦可於生物化學或細胞活體外分析中測定，該分析採用僅LXRα或LXRβ之配體結合域但使用與輔因子(即，輔抑制物或共活化劑)之相互作用，可能結合通用DNA結合元件(諸如Gal4域)，以監測激動、拮抗或反向激動活性。
儘管藉由此定義之激動劑刺激LXR或LXR-Gal4驅動之轉錄活性，但拮抗劑定義為結合至LXR並藉此抑制原本將通過內源性LXR配體發生之轉錄活化之小分子。
反向激動劑與拮抗劑之不同之處在於其不僅結合至LXR且抑制轉錄活性但甚至在缺乏內源性激動劑之情況下其亦主動切斷由LXR介導之轉錄。儘管活體內難以在LXR拮抗及反向激動活性之間進行區分，但鑒於始終存在一定濃度之內源性LXR激動劑，因此生物化學或細胞報導分析可更明確區分兩種活性。在分子層面下，反向激動劑不容許共活化蛋白或其活性部分之補充，而其應導致共抑制蛋白或其活性部分之活性補充。此內文中之LXR拮抗劑將定義為既不導致共活化劑亦不導致輔抑制物補充但僅通過置換LXR激動劑發揮作用之LXR配體。因此，分析(諸如Gal4-哺乳動物-雙雜交分析)之用途係強制性的亦在共活化劑或輔抑制物補充之LXR化合物之間進行區分(Kremoser等人，Drug Discov. Today 2007；12:860；Gronemeyer等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2004；3:950)。
由於LXR激動劑、LXR拮抗劑與LXR反向激動劑之間的界限不甚清晰但流暢，所以術語「LXR調節劑」係經創造以包含不為清晰LXR激動劑但顯示一定程度之輔抑制物補充與減小之LXR轉錄活性之結合之所有化合物。因此，LXR調節劑包含LXR拮抗劑及LXR反向激動劑且應注意即使弱LXR激動劑亦可用作LXR拮抗劑，只要其阻止完全激動劑完全轉錄活化。
圖1應闡述LXR激動劑、拮抗劑及反向激動劑之間的差異，本文中藉由其等補充共活化劑或輔抑制物之不同能力加以區分。該等化合物適用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。較佳疾病係與脂肪變性(即組織脂肪聚集)相關聯之所有失調症。此等疾病包含非酒精性脂肪肝病之全部範圍，其包括非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎及肝纖維化，此外胰島素抗性、代謝症候群及心臟脂肪變性。基於LXR調節劑之藥物可亦適用於治療C型肝炎病毒感染或其併發症及用於預防諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘之疾病中之長期糖皮質激素治療之非所需副作用。
LXR調節劑之一組不同應用可為治療癌症。LXR拮抗劑或反向激動劑可用以抵抗所謂之Warburg效應，該Warburg效應係與正常分化細胞向癌細胞轉變相關聯(參見Liberti等人，Trends Biochem. Sci. 2016；41:211；Ward & Thompson, Cancer Cell 2012；21:297–308)。此外，已知LXR調節先天及適應性免疫系統之各種組分。被稱為內源性LXR激動劑之氧固醇(oxysterols)係識別為在腫瘤微環境中發現之LXR依賴性免疫抑制效應之介體(Traversari等人，Eur. J. Immunol. 2014；44:1896)。因此，可合理假設LXR拮抗劑或反向激動劑可刺激免疫系統及抗原呈遞細胞，特別引起抗腫瘤免疫反應。LXR拮抗劑或反向激動劑之後者效應可用於治療晚期癌症，一般及特別用於顯示較差免疫反應及升高Warburg代謝跡象之癌性實體腫瘤類型。
更詳細地，顯示LXR反向激動劑SR9243之抗癌活性係由干擾活體外不同腫瘤細胞中及活體內無胸腺小鼠中SW620結腸腫瘤細胞中Warburg效應及脂肪生成所介導(參見Flaveny等人，Cancer Cell. 2015；28:42；Steffensen, Cancer Cell 2015；28:3)。
LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可抵抗糖皮質激素之致糖尿病作用而不減損糖皮質激素之抗炎作用且因此可用以預防諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘之疾病中長期糖皮質激素治療之不欲副作用(Patel等人，Endocrinology 2017:158:1034)。
LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療C型肝炎病毒介導之肝脂肪變性(參見García-Mediavilla等人，Lab. Invest. 2012；92:1191)。
LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療病毒性心肌炎(參見Papageorgiou等人，Cardiovasc. Res. 2015；107:78)。
LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療胰島素抗性(參見Zheng等人，PLoS One 2014；9:e101269)。
LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療家族性高膽固醇血症(參見Zhou等人，J. Biol. Chem. 2008；283:2129)。
LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療腎病症候群中之高膽固醇血症(參見Liu & Vazizi in Nephrol. Dial. Transplant. 2014；29:538)。
實驗部分 本發明之化合物可藉由此項技術中已知的方法之組合製備，其包括下文方案I及II中描述之程序。 若當R5 及R6 非一起係氧或硫原子時，本發明之化合物可如方案I中概述製備：受保護之胺衍生物I-a係使用適當之鹼(例如，NaH、LiHMDS或Cs2 CO3 )於合適之溶劑(例如，無水DMF)中經鹵素化合物I-b烷基化。然後保護基(PG)係經裂解以提供二級胺I-c。此胺可使用適當之鹼(例如，NaH或Cs2 CO3 )於合適之溶劑(例如，無水DMF)中經鹵素化合物I-d再次烷基化以提供三級胺I-e。視需要，在適當時候，衍生物I-e亦可使用醛/酮I-j及還原劑(例如，NaBH(OAc)3 、NaBH4 或Ti(i-PrO)4 )及視需要催化量之酸(例如，AcOH)組裝。鹵素衍生物I-e與二羥基硼酸或二羥基硼酸酯建構組元在鈴木條件下之偶合在X-Y-Z-部分之可選操作(例如，氧化、氫化及/或皂化)後提供靶分子I-h。視需要，二羥基硼酸酯中間物可首先形成及然後鹵素衍生物I-g係在鈴木條件下偶合並如前文描述處理。亦可應用二羥基硼酸酯與B2 Pin2 在鈴木條件之甚至原位產生。如實例中概述，可應用合成步驟之替代順序。方案I：本發明之三級胺之合成。
若當一個R5 /R6 對一起係氧或硫原子時，本發明之化合物可如方案II中概述製備：受保護之胺衍生物I-a係使用適當之鹼(例如，NaH、LiHMDS或Cs2 CO3 )於合適之溶劑(例如，無水DMF)中經鹵素化合物I-b烷基化。然後保護基(PG)係經裂解以提供二級胺I-c。此胺可與(硫)醯氯II-d及適當之鹼(例如，NEt3 )反應以提供(硫)醯胺II-e。或者，可應用使用酸衍生物之醯胺偶合(例如，與HATU或EDCI)。與方案I中概述類似，可製備靶化合物II-h。如實例中概述，可應用合成步驟之替代順序。方案II：本發明之(硫)醯胺之合成。
縮寫 Ac 乙醯基 ACN 乙腈 AIBN 偶氮雙異丁腈 aq. 水性 B2 Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼戊烷 Boc 第三丁氧基羰基 BPO 過氧化二苯甲醯 m-CPBA 間氯過苯甲酸 Cy 環己基 d 天或雙重峰(在1 H-NMR資料中) DAST 二乙胺基三氟化硫 dba 二苯亞甲基丙酮 DCM 二氯甲烷 DIEA或DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-N,N-二甲胺基吡啶 DMF N,N-二甲基甲醯胺 dppf 1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EA 乙酸乙酯 FCC 矽膠上之快速管柱層析術 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 h 小時 HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓 HOBt 羥基苯并三唑 IBX 2-碘醯苯甲酸 LiHMDS 雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰 min 分鐘 MS 質譜測定法 NBS N-溴琥珀醯亞胺 PCC 氯鉻酸吡啶鎓 Pin 頻哪醇(OCMe2 CMe2 O) PE 石油醚 prep 製備型 sat. 飽和(水性) S-phos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析術 XPhos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
製備型實例P1
步驟 1 ： (4- 溴 -2- 巰基苯基 ) 甲醇 (P1a) 向4-溴-2-巰基苯甲酸(1.50 g, 6.50 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加BH3 (13 mL，1M，溶於THF中)。將此混合物攪拌整夜並用水(30 mL)淬滅。添加EA (20 mL)並將有機層分離及水層用EA (3 x 20 mL)洗。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以產生呈黃色固體之化合物P1a。
步驟 2 ： 2-((5- 溴 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ) 硫 ) 乙酸乙酯 (P1b) 向化合物P1a (436 mg, 2.00 mmol)及2-溴乙酸乙酯(306 mg, 2.00 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加Cs2 CO3 (2.0 g, 6.0 mmol)並將該混合物攪拌整夜，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P1b。
步驟 3 ： 2-((5- 溴 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 (P1) 在0℃下向化合物P1b (290 mg, 1.00 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液添加m-CPBA (610 mg, 3.00 mmol, 85%)並在室溫下將該混合物攪拌16小時，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P1。
製備型實例P2
步驟 1 ： N-(4- 溴苄基 )-2- 均三甲苯基乙 -1- 胺 (P2a) 在室溫下將2-均三甲苯基乙-1-胺(300 mg, 1.84 mmol)及4-溴苯甲醛(339 mg, 1.84 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液攪拌整夜。添加NaBH4 (105 mg, 2.76 mmol)後，在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水稀釋，藉由添加1N NaOH調整至pH ~ 11，濃縮並用EA (3 x)萃取。合併之有機層係用水及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色油之化合物P2a。
步驟 2 ： N-(4- 溴苄基 )-2- 均三甲苯基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 乙 -1- 胺 (P2) 在室溫下向化合物P2a (724 mg, 2.19 mmol)、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(499 mg, 2.19 mmol)及K2 CO3 (604 mg, 4.37 mmol)於ACN (40 mL)中之溶液添加KI (363 mg, 2.19 mmol)。在80℃下將該混合物攪拌整夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 25:1)純化以產生呈黃色油之化合物P2。
製備型實例P2/1至P2/3 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P2描述類似製備。
製備型實例P3
步驟 1 ： 4- 溴 -2,6- 二氟苯甲酸 第三丁酯 (P3a) 在40℃下將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(25.0 g, 110 mmol)、Boc2 O (50.0 g, 242 mmol)及DMAP (1.3 g, 11 mmol)於第三BuOH (200 mL)中之混合物攪拌整夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化以產生呈黃色油之化合物P3a。MS: 292 (M+1)+ 。
步驟 2 ： 4- 溴 -2- 氟 -6-((2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 硫 ) 苯甲酸 第三丁酯 (P3b) 在0℃下向2-巰基乙酸甲酯(11.2 g, 106 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液添加NaH (60%, 5.1 g, 130 mmol)。將該混合物攪拌30分鐘。然後將該混合物添加至化合物P3a (31 g, 106 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌2小時，用H2 O (1000 mL)稀釋並用EA (3 x)萃取。合併之有機層係用H2 O及鹽水洗，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈黃色油之化合物P3b。MS: 378 (M+1)+ 。
步驟 3 ： 4- 溴 -2- 氟 -6-((2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 硫 ) 苯甲酸 (P3c) 在室溫下將化合物P3b (18.0 g, 47.5 mmol)及TFA (30 mL)於DCM (60 mL)中之溶液攪拌整夜，濃縮，用Et2 O稀釋並攪拌30分鐘。過濾該混合物以產生呈白色固體之化合物P3c。
步驟 4 ： 2-((5- 溴 -3- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ) 硫 ) 乙酸甲酯 (P3d) 在0℃下向化合物P3c (12.0 g, 37.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液添加TEA (10 mL)。然後在0℃下將氯甲酸異丁酯(5.50 g, 41.0 mmol)緩慢添加至該混合物。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘，過濾並用THF (100 mL)洗。將濾液冷卻至0℃並緩慢添加NaBH4 (2.80 g, 74.6 mmol)。讓該混合物升溫至室溫，歷時3小時。添加飽和NH4 Cl (1000 mL)且該溶液用EA (2 x 200 mL)萃取。合併之有機層係用水(500 mL)及鹽水(200 mL)順序洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE/EA = 10:1)純化以產生呈白色固體之化合物P3d。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ: 7.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H)；MS: 306.9/308.9 (M+1)+ 。
步驟 5 ： 2-((2-( 乙醯氧基 甲基 )-5- 溴 -3- 氟 苯基 ) 硫 ) 乙酸甲酯 (P3) 化合物P3d (3.50 g, 11.4 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液係用催化量之DMAP (140 mg, 1.1 mmol)在N2 下處理。向該混合物添加TEA (1.70 g, 17.1 mmol)及Ac2 O (1.40 g, 13.7 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌1小時，用1N HCl (100 mL)，水及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈白色固體之粗化合物P3，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
製備型實例P4
4- 溴 -1-( 氯甲基 )-2- 甲苯 (P4) 在0℃下在N2 下向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(500 mg, 2.5 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加SOCl2 (0.89 g, 7.5 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後添加水性Na2 CO3 以將pH調整至約6。有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE)純化以提供呈無色油之化合物P4。
製備型實例P5
5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 氯噻吩 (P5) 在15℃下向(3-氯噻吩-2-基)甲醇(1.0 g, 6.7 mmol)於AcOH (15 mL)中之溶液添加Br2 (1.2 g, 7.4 mmol)。升溫至室溫後，將該混合物攪拌整夜，倒入水中並用EA (200 mL)萃取。有機層係用水性Na2 SO3 及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色油之化合物P5。
製備型實例P6
步驟 1 ： 2-((3- 溴 -5- 氟苯基 ) 硫 ) 乙酸甲酯 (P6a) 在0℃下向2-巰基乙酸甲酯(2.8 g, 26 mmol)於無水DMF (30 mL)中之懸浮液添加NaH (60% w/t，溶於礦物油中，2.0 g, 52 mmol)並在0℃下將該混合物攪拌10分鐘，然後在0℃下添加1-溴-3,5-二氟苯(5.0 g, 26 mmol)。在室溫下將該溶液攪拌3小時，用水(30 mL)淬滅並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈黃色油之化合物P6a。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ: 7.30 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)。
步驟 2 ： 2-((3- 溴 -5- 氟苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (P6) 在冰浴冷卻下向化合物P6a (400 mg, 1.43 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液添加m-CPBA (616 mg, 3.6 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，用水(20 mL)稀釋並用DCM (3 x 15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供呈無色油之粗化合物P6。1 H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.92 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。
製備型實例P7及P7-1
步驟 1 ： 4- 溴 -2-( 溴甲基 )-1- 甲苯 (P7a) 在冰浴冷卻下向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.7 g, 13 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加PBr3 (0.6 mL, 6.7 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌2小時，用水(100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 鹼化至pH = 7並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色油之化合物P7a。
步驟 2 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙腈 (P7b) 在室溫下向化合物P7a (3.5 g, 13 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加NaCN (715 mg, 14.6 mmol)。在60℃下將該混合物攪拌5小時，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層係用水(2 x 100 mL)及鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈白色固體之粗化合物P7b。
步驟 3 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙酸 (P7c) 在室溫下向化合物P7b (1.6 g, 7.6 mmol)於水(50 mL)及EtOH (50 mL)中之溶液添加KOH (4.3 g, 76 mmol)。在回流下將該混合物攪拌整夜，然後蒸發EtOH。用1N HCl將該溶液酸化至pH = 3並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈白色固體之粗化合物P7c。
步驟 4 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲酯 (P7d) 在室溫下向化合物P7c (1.5 g, 6.6 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液添加濃H2 SO4 (0.3 mL)。在回流下將該混合物攪拌整夜，濃縮並溶解於EA (50 mL)及水(20 mL)中。用飽和NaHCO3 將該混合物鹼化至pH = 7並用EA (2 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色油之粗化合物P7d。
步驟 5 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 )-2- 甲基丙酸 甲酯 (P7e) 在冰浴冷卻下向化合物P7d (9.5 g, 39 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液添加NaH (3.9 g, 60%, 98 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌10分鐘，然後添加18-冠-6 (1.1 g, 7.8 mmol)及MeI (12.2 mL, 196 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 x 100 mL)萃取。合併之有機層係用水(2 x 200 mL)及鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。再次重複該程序及然後獲得之殘餘物係藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化以產生呈黃色油之粗化合物P7e。
步驟 6 ： 2-(5- 溴 -2-( 溴甲基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸 甲酯 (P7f) 在室溫下在N2 下向化合物P7e (9.0 g, 33 mmol)於CCl4 (150 mL)中之溶液添加NBS (6.5 g, 37 mmol)及BPO (0.80 g, 3.3 mmol)。在回流下將該混合物攪拌整夜並濃縮。將殘餘物溶解於EA (200 mL)中，用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色油之粗化合物P7f。
步驟 7 ： 2-(2-( 乙醯氧基甲基 )-5- 溴苯基 )-2- 甲基丙酸 甲酯 (P7g) 在室溫下向化合物P7f (11.0 g, 31.4 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液添加KOAc (6.2 g, 63 mmol)及KI (50 mg, 0.3 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 x 100 mL)萃取。合併之有機層係用水(2 x 200 mL)及鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈黃色油之化合物P7g。
步驟 8 ： 6- 溴 -4,4- 二甲基異色滿 -3- 酮 (P7) 在室溫下向化合物P7g (5.5 g, 17 mmol)於MeOH (50 mL)及水(50 mL)中之溶液添加KOH (3.7 g, 63 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌5小時及然後濃縮。用1N HCl將殘餘物酸化至pH = 5，在室溫下攪拌1小時並過濾。濾餅係用PE/EA (20 mL, 10/1)洗以產生呈白色固體之化合物P7。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.58 (s, 6H)；MS: 255 (M+1)+ 。
步驟 9 ： 4,4- 二甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼 -2- 基 ) 異色滿 -3- 酮 (P7-1) 在室溫下在N2 下向化合物P7 (900 mg, 3.53 mmol)、B2 Pin2 (986 mg, 3.88 mmol)及KOAc (1.04 g, 10.6 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2 (284 mg, 0.35 mmol)。在100℃下將該混合物攪拌整夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化以產生呈白色固體之化合物P7-1。
製備型實例P8
2-((5- 溴 -3- 氟 -2-( 氟甲基 ) 苯基 ) 硫 ) 乙酸甲酯 (P8) 在N2 下將化合物P3d (500 mg, 1.62 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物冷卻至-78℃，然後滴加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(429 mg, 1.94 mmol)及在-78℃下將該混合物攪拌3小時，用水淬滅並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈無色油之化合物P8。
製備型實例P9
(4- 溴 -3- 甲氧基苄基 ) 胺甲酸 第三丁酯 (P9) 在0℃下在CaCl2 管下將Boc2 O (1.70 g, 7.80 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液添加至(4-溴-3-甲氧基苯基)甲胺(1.70 g, 7.80 mmol)及Et3 N (1.60 g, 15.6 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之懸浮液，歷時5分鐘。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用H2 O (500 mL)稀釋並將有機層分離。水層係用CHCl3 (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層係用H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈白色固體之化合物P9。
製備型實例P10
步驟 1 ： 4- 溴 -2-((2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 硫 )-6- 氟苯甲酸 (P10a) 向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(10.0 g, 42.4 mmol)及2-巰基乙酸乙酯(5.10 g, 42.4 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物添加Cs2 CO3 (41.5 g, 127 mmol)並在80℃下將該混合物攪拌整夜，用水(1 L)稀釋並用2M HCl調整至pH = 3及用EA (3 x 300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化以產生呈黃色油之化合物P10a。
步驟 2 ： 2-((5- 溴 -3- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ) 硫 ) 乙酸乙酯 (P10b) 向化合物P10a (4.10 g, 12.2 mmol)於THF (40 mL)中之溶液添加B2 H6 (24.4 mL，1M於THF中)。在70℃下將該混合物攪拌整夜，用水(100 mL)淬滅並用EA (4 x 40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P10b。
步驟 3 ： 2-((5- 溴 -3- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 (P10) 在0℃下向化合物P10b (1.00 g, 3.40 mmol)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液添加m-CPBA (1.80 g, 10.2 mmol, 85%)及在室溫下將該混合物攪拌16小時，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P10。
製備型實例P11
7- 甲基喹啉 -8- 甲醛 (P11) 將8-溴-7-甲基喹啉(500 mg, 2.30 mmol)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至-78℃。滴加正BuLi (2.5M，溶於己烷中，2.80 mmol)並在-78℃下將該混合物攪拌1小時。滴加無水DMF (336 mg, 4.60 mmol)並將該混合物升溫至室溫，用飽和NH4 Cl (30 mL)淬滅並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化以產生呈黃色固體之化合物P11。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.49 (s, 1H), 9.03 (dd, J = 3.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)。
製備型實例P11/1至P11/3 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P11描述類似製備。
製備型實例P12
步驟 1 ： 2,3- 二甲基喹啉 -4- 羧酸 甲酯 (P12a) 向2,3-二甲基喹啉-4-羧酸(1.00 g, 5.00 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加Cs2 CO3 (3.26 g, 10.0 mmol)及碘甲烷(923 mg, 6.50 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P12a。
步驟 2 ： (2,3- 二甲基 喹啉 -4- 基 ) 甲醇 (P12b) 在0℃下向化合物P12a (1.00 g, 4.65 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物添加NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)並將該混合物攪拌3小時，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化以產生呈白色固體之化合物P12b。
步驟 3 ： 2,3- 二甲基喹啉 -4- 甲醛 (P12) 向化合物P12b (400 mg, 2.10 mmol)於丙酮(30 mL)中之混合物添加IBX (2.4 g, 8.4 mmol)並在50℃下將該混合物攪拌12小時並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 4:1)純化以產生呈黃色固體之化合物P12。
製備型實例P12/1 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P12描述類似製備。
製備型實例P13
N-(4- 溴苄基 )-5-( 三氟甲基 )-N-(2,4,6- 三甲基苄基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺 (P13) 在0℃下向N-(4-溴苄基)-1-均三甲苯基甲胺(880 mg, 2.8 mmol)、5-(三氟甲基)呋喃-2-羧酸(500 mg, 2.8 mmol)及DIEA (0.93 mL, 5.6 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加HATU (1.3 g, 3.4 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水稀釋並用EA萃取。有機層係用水及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 30:1)純化以產生呈黃色固體之化合物P13。
製備型實例P14
2-(2- 溴噻唑 -4- 基 )-2- 甲基丙酸 乙酯 (P14) 在0℃下向2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯(250 mg, 1.00 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液添加NaH (100 mg, 2.50 mmol)並將該混合物攪拌15分鐘。在0℃下向該混合物添加MeI (568 mg, 4.00 mmol)及然後將該混合物再攪拌4小時，倒入冰水中並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化以產生呈黃色油之化合物P14。
製備型實例P14/1至P14/2 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P14描述類似製備。
製備型實例P15
步驟 1 ： (8- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 基 ) 甲醇 (P15a) 在室溫下向8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸甲酯(3.0 g, 12 mmol；如WO2011/075591中描述製備)於EtOH (30 mL)中之溶液添加NaBH4 (1.3 g, 35 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌12小時，用1N HCl (10 mL)淬滅並濃縮。用飽和K2 CO3 中和殘餘物以將pH調整至約8。該混合物係用DCM/MeOH (3 x 50 mL, 10:1)萃取。合併之有機層係經濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1至0:1)純化以產生呈白色固體之化合物P15a。
步驟 2 ： 8- 溴 -5-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶及 (8- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 基 ) 甲磺酸甲酯 (P15b) 之混合物 在0℃下向化合物P15a (1.3 g, 5.7 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液添加Et3 N (1.7 g, 17 mmol)及MsCl (786 mg, 6.9 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3小時及然後用水稀釋。有機層係經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈白色固體之混合物P15b。
步驟 3 ： ((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸 第三丁酯 (P15c) 在室溫下將(2-甲基萘-1-基)甲胺(2.4 g, 14 mmol)、Boc2 O (3.0 g, 14 mmol)及TEA (2.8 g, 28 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液攪拌2小時。該混合物係用水及鹽水洗。有機層係經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1至10:1)純化以產生呈黃色油之化合物P15c。
步驟 4 ： ((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸 第三丁酯 (P15d) 在冰浴冷卻下向化合物P15c (2.2 g, 8.1 mmol)於無水DMF (25 mL)中之溶液添加NaH (324 mg, 60%, 8.9 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘。向該溶液添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(2.0 g, 8.9 mmol)及在室溫下將該混合物攪拌3小時，倒入冰水中並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層係用水(3 x 100 mL)及鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至5:1)純化以產生呈黃色油之化合物P15d。
步驟 5 ： 1-(2- 甲基萘 -1- 基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (P15e) 在室溫下向化合物P15d (3.5 g, 8.3 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加TFA (4.7 g, 42 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌4小時並用飽和Na2 CO3 調整至pH = 11。有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色油之化合物P15e。
步驟 6 ： 1-(2- 甲基萘 -1- 基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (P15) 在80℃下將化合物P15e (1.0 g, 3.1 mmol)、混合物P15b (0.8 g)、K2 CO3 (0.9 g, 6.5 mmol)及KI (0.54 g, 3.2 mmol)於ACN (100 mL)中之懸浮液攪拌整夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1至1:1)純化以產生呈白色固體之化合物P15。
製備型實例P16
步驟 1 ： 2-( 疊氮基甲基 )-5- 溴 -1- 氯 -3- 氟苯 (P16a) 在0℃下向5-溴-2-(溴甲基)-1-氯-3-氟苯(1.0 g, 3.3 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液添加NaN3 (0.26 g, 4.0 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 70 mL)萃取。合併之有機層係用H2 O (2 x 70 mL)及鹽水(70 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈無色油之化合物P16a。
步驟 2 ： (4- 溴 -2- 氯 -6- 氟苯基 ) 甲胺 (P16) 在室溫下將化合物P16a (800 mg, 2.6 mmol)及PPh3 (1.4 g, 5.2 mmol)於H2 O/THF (15 mL/15 mL)中之懸浮液攪拌整夜，用水性HCl調整至pH = 4，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 70 mL)萃取。向水層添加Na2 CO3 以調整pH = 10及然後用EA (2 x 70 mL)萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供呈黃色油之化合物P16。
製備型實例P17
N-(4- 溴苄基 )-1-( 喹啉 -5- 基 ) 乙 -1- 胺 (P17) 在室溫下向1-(喹啉-5-基)乙-1-酮(171 mg, 1.00 mmol)及4-溴苄胺(0.28 g, 1.5 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加Ti(i-PrO)4 (852 mg, 3.00 mmol)。在100℃下在微波輻射下將該混合物攪拌3小時。在室溫下向該混合物添加NaBH4 (114 mg, 3.00 mmol)及然後在50℃下將該混合物攪拌5小時，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層係用水(2 x 100 mL)及鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 4:1)純化以產生呈黃色油之化合物P17。
製備型實例P18
5- 氟 -2- 甲基 -1- 萘甲酸 (P18) 在-78℃下向1-溴-5-氟-2-甲基萘(500 mg, 2.10 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液滴加正丁基鋰(2.5M, 0.9 mL, 2.25 mmol)並將該混合物攪拌2小時，然後添加固體CO2 (2.00 g)並在-78℃下攪拌1小時及然後在室溫下攪拌16小時。用水(2 mL)淬滅該混合物並過濾獲得之固體。該固體係用乙醚/正戊烷(10 mL/10 mL)研磨並在真空下乾燥該固體以提供呈白色固體之P18。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。
製備型實例P18/1 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P18描述類似製備。
製備型實例P19
2-(3- 溴苯基 )-2- 甲氧基丙酸 甲酯 (P19) 向2-(3-溴苯基)-2-羥基丙酸甲酯(130 mg, 0.50 mmol)於THF (10 mL)及K2 CO3 (276 mg, 2.00 mmol)中之溶液添加MeI (284 mg, 2.00 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌4小時，用水(20 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈無色油之P19。
製備型實例P20
5- 氟 -2- 甲基 -1- 萘甲醯氯 (P20) 向化合物P18 (204 mg, 1.00 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加SOCl2 (1 mL)及在室溫下將該混合物攪拌2小時並濃縮以產生呈黃色油之化合物P20。
製備型實例P20/1 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P20描述類似製備。
製備型實例P21
步驟 1 ： 3- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 羧酸 甲酯 (P21a) 向3-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-羧酸(1.00 g, 5.00 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加Cs2 CO3 (3.26 g, 10.0 mmol)及碘甲烷(923 mg, 6.50 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P21a。
步驟 2 ： 4-( 羥甲基 )-3- 甲基喹啉 -2(1H)- 酮 (P21b) 在0℃下向化合物P21a (1.00 g, 4.65 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物添加NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)並將該混合物攪拌3小時，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化以產生呈白色固體之化合物P21b。
步驟 3 ： 3- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹啉 -4- 甲醛 (P21c) 向化合物P21b (400 mg, 2.10 mmol)於丙酮(30 mL)中之混合物添加IBX (2.40 g, 8.40 mmol)並在50℃下將該混合物攪拌12小時及然後過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 4:1)純化以產生呈黃色固體之化合物P21c。
步驟 4 ： 4-(((4- 溴苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基喹啉 -2(1H)- 酮 (P21) 向化合物P21c (300 mg, 1.60 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之溶液添加N-(4-溴苄基)-1-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲胺(534 mg, 1.60 mmol)及一滴AcOH。在室溫下將該混合物攪拌0.5小時，然後添加NaBH(OAc)3 (1.78 g, 8.00 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(40 mL)稀釋並用DCM (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈無色油之化合物P21。
製備型實例P22
4-(((4- 溴苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1,3- 二甲基喹啉 -2(1H)- 酮 (P22) 向化合物P21 (200 mg, 0.40 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物添加Cs2 CO3 (260 mg, 0.80 mmol)及碘甲烷(86 mg, 0.60 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P22。
製備型實例P23
8-(((4- 溴苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-7- 甲基 -2- 萘甲腈 (P23) 向8-(((4-溴苄基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)胺基)甲基)-7-甲基-2-萘甲醯胺(來自實例27/25之中間物；300 mg, 0.57 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TFAA (359 mg, 1.71 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌4小時，用水(50 mL)稀釋並用DCM (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10: 1)純化以產生呈無色油之化合物P23。
製備型實例P24
步驟 1 ：甲磺酸 (5- 甲醯基呋喃 -2- 基 ) 甲酯 (P24a) 在0℃下向5-(羥甲基)呋喃-2-甲醛(10 g, 79 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液添加吡啶(12 g, 105 mmol)及MsCl (10 g, 88 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌12小時，用1N HCl (200 mL)稀釋並用DCM (200 mL)萃取。有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈黃色油之化合物P24a。
步驟 2 ： 5-(((4- 溴苄基 ) 胺基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 甲醛 (P24b) 在室溫下向(4-溴苯基)甲胺(2.4 g, 13 mmol)於CH3 CN (125 mL)中之溶液添加K2 CO3 (1.8 g, 13 mmol)及化合物P24a (1.0 g, 5.1 mmol)。在85℃下將該混合物攪拌2小時並過濾。將濾液濃縮及藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈黃色油之化合物P24b。
步驟 3 ： N-(4- 溴苄基 )-N-((5- 甲醯基呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -1- 萘甲醯胺 (P24c) 在冰浴冷卻下向化合物P24b (720 mg, 2.50 mmol)於CH2 Cl2 (15 mL)中之溶液添加Et3 N (757 mg, 7.50 mmol)及2-甲基-1-萘甲醯氯(523 mg, 2.57 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至3:1)純化以產生呈白色固體之化合物P24c。
步驟 4 ： N-(4- 溴苄基 )-N-((5-( 二氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -1- 萘甲醯胺 (P24) 在0℃下向化合物P24c (500 mg, 1.08 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液添加DAST (1 mL)。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘及然後在室溫下攪拌12小時，用飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅並用DCM萃取。有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至3:1)純化以產生呈白色固體之化合物P24。
製備型實例P25
步驟 1 ：吖啶 -9- 羰基 氯 (P25a) 向吖啶-9-羧酸(223 mg, 1.00 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加SOCl2 (1 mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時並濃縮以產生呈黃色油之化合物P25a。
步驟 2 ： N-(4- 溴苄基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 吖啶 -9- 甲醯胺 (P25b) 向化合物P25a (333 mg, 1.00 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加化合物3a (241 mg, 1.00 mmol)及Et3 N (113 mg, 1.10 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌12小時，用水(50 mL)稀釋並用DCM (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈無色油之化合物P25b。
步驟 3 ：三氟甲磺酸 9-((4- 溴苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-10- 甲基吖啶 -10- 鎓 (P25c) 向化合物P25b (450 mg, 0.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加三氟甲磺酸甲酯(274 mg, 1.67 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌24小時並濃縮以產生呈棕色油之化合物P25c。
步驟 4 ： N-(4- 溴苄基 )-10- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-9,10- 二氫 吖啶 -9- 甲醯胺 (P25) 向化合物P25c (500 mg粗，0.84 mmol)於EtOH (20 mL)中之溶液添加NH4 Cl (180 mg, 3.36 mmol)及Zn (180 mg, 3.36 mmol)並在80℃下將該混合物攪拌30分鐘，過濾並濃縮濾液。粗材料係藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈無色油之化合物P25。
製備型實例P26
步驟 1 ： 4- 溴 -2-( 二氟甲基 ) 苄腈 (P26a) 在0℃下向4-溴-2-甲醯基苄腈(3.5 g, 16 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液添加DAST (3.5 mL)。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘及然後在室溫下攪拌12小時，用水性NaHCO3 (50 mL)淬滅並用DCM (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P26a。
步驟 2 ： (4- 溴 -2-( 二氟甲基 ) 苄基 ) 胺甲酸 第三丁酯 (P26b) 在0℃下向化合物P26a (4.1 g, 17 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液添加Boc2 O (7.8 g, 34 mmol)及NiCl2 ·6H2 O (0.24 g, 1.0 mmol)，接著小心滴加NaBH4 (3.8 g, 102 mmol)。在0℃下將所得黑色混合物攪拌20分鐘。然後移除冰浴並在室溫下將該混合物攪拌12小時，用H2 O(50 mL)小心淬滅並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物P26b。
步驟 3 ： (4- 溴 -2-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 甲胺 鹽酸鹽 (P26) 在0℃下向化合物P26b (4.8 g, 14 mmol)於EA (10 mL)中之溶液添加HCl/EA (50 mL)。在室溫下將該混合物攪拌12小時並濃縮以產生呈白色固體之粗化合物P26。
製備型實例P26/1至P26/2 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P26，步驟2及3描述類似製備。
製備型實例P27
步驟 1 ： 1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2,3- 二酮 (P27a) 將PCC (45.7 g, 212 mmol)與矽膠(45.7 g, 100至200目)混合並轉移至含有DCE (400 mL)之1-L圓底燒瓶。向所得橙色懸浮液添加1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0 g, 84.7 mmol)於DCE (50 mL)及AlCl3 (1.5 g, 11 mmol)中之溶液。在80℃下將該混合物攪拌3小時，冷卻至室溫，過濾且濾餅係用EA洗。濃縮濾液並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈黃色固體之化合物P27a。
步驟 2 ： 2,3- 二甲基 -1,8- 萘啶 -4- 羧酸 (P27) 向化合物P27a (700 mg, 4.7 mmol)於EtOH (10 mL)及H2 O (10 mL)中之溶液添加KOH (795 mg, 14.2 mmol)及丁-2-酮(680 mg, 9.5 mmol)。在80℃下將該混合物攪拌整夜。在真空中移除EtOH並用1N HCl將水層調整至pH = 3至4。凍乾所得混合物以產生粗化合物P27，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
製備型實例P27/1至P27/3 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P27，步驟2描述類似製備。
製備型實例P28
步驟 1 ： (2- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺甲酸 第三丁酯 (P28a) 在100℃下將2-溴吡啶-3-胺(10 g, 58 mmol)於Boc2 O (100 mL)中之溶液攪拌整夜，冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋並用EA (3 x 15 mL)萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化以產生呈白色固體之化合物P28a。
步驟 2 ： 2-(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 側氧基乙酸 乙酯 (P28b) 在-78℃下向化合物P28a (8.0 g, 29 mmol)於無水THF (60 mL)中之溶液滴加正BuLi (29 mL 2.5M溶液，溶於己烷中)。讓該混合物升溫至-20℃，歷時2小時。在-78℃下向該混合物滴加草酸二乙酯(8.5 mL, 62 mmol)後，在室溫下將該混合物攪拌2小時，由NH4 Cl (50 mL)淬滅並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗(2 x 20 mL)，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化以產生呈白色固體之化合物P28b。
步驟 3 ： 2,3- 二甲基 -1,5- 萘啶 -4- 羧酸 (P28) 向化合物P28b (3.0 g, 10 mmol)於EtOH (50 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液添加KOH (1.7 g, 31 mmol)及丁-2-酮(2.9 g, 41 mmol)。在80℃下將該混合物攪拌整夜。然後在真空中移除EtOH並用1N HCl將水層調整至pH = 3至4。凍乾所得混合物以產生粗化合物P28，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
製備型實例P28/1 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P28描述類似製備。
製備型實例P29
N-(4- 溴苄基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 甲醯胺 (P29) 向2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(147 mg, 1.00 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加1-溴-4-(異氰酸基甲基)苯(211 mg, 1.00 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2小時並濃縮以產生呈黃色油之化合物P29。
製備型實例P30
步驟 1 ： 5-((((5- 溴 -3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 羧酸 乙酯 (P30a) 在0℃下向(5-溴-3-氯吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(1.00 g, 3.90 mmol)於EtOH (50 mL)及DMF (10 mL)中之溶液添加Et3 N (788 mg, 7.80 mmol)及5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(733 mg, 3.90 mmol)並在0℃下將該混合物攪拌4小時，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化以產生呈無色油之化合物P30a。
步驟 2 ： 5-((N-((5- 溴 -3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 羧酸 乙酯 (P30b) 向化合物P30a (745 mg, 2.00 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加化合物P20/1 (438 mg, 2.00 mmol)及Et3 N (226 mg, 2.20 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌12小時，用水(50 mL)稀釋並用DCM (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈無色油之化合物P30b。
步驟 3 ： 5-((N-((5- 溴 -3- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺基 ) 甲基 ) 呋喃 -2- 羧酸 (P30c) 向化合物P30b (555 mg, 1.00 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之混合物添加LiOH (2M, 2 mL)並在室溫下將該混合物攪拌整夜，用1N HCl中和並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈無色油之化合物P30c。
步驟 4 ： N-((5- 溴 -3- 氯 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((5-( 乙基 胺甲醯基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺 (P30) 向化合物P30c (210 mg, 0.40 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物添加HOBt (58 mg, 0.40 mmol)、EDCI•HCl (152 mg, 0.80 mmol)、DIPEA (155 mg, 1.20 mmol)及乙胺鹽酸鹽(49 mg, 0.60 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌12小時，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化以產生呈無色油之化合物P30。
製備型實例P30/1至P30/3 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P30描述類似製備。
製備型實例P31
N-(4- 溴苄基 )-N-((5- 氰基呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺 (P31) 在0℃下向化合物P30/2 (375 mg, 0.76 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)及吡啶(2 mL)中之溶液添加POCl3 (1 mL)。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘及在室溫下攪拌1小時，在0℃下用水性NaHCO3 淬滅，攪拌15分鐘並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈棕色固體之化合物P31，其無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
製備型實例P31/1 下列製備型實例係使用適當之建構組元如針對製備型實例P31描述類似製備。
製備型實例P32
3- 甲基 -1,5- 萘啶 -4- 羧酸 (P32) 在室溫下向化合物2-(3-胺基吡啶-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.00 g, 10.3 mmol)於飽和水性KOH溶液(30 mL)中之溶液添加丙醛肟(3.80 g, 51.5 mmol)並在70℃下將該混合物攪拌12小時，冷卻至室溫，用濃HCl調整至pH = 5並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黑色固體之化合物P32，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。
製備型實例P33
步驟 1 ： (E)-N'-(6- 溴 -5- 甲基吡啶 -2- 基 )-N,N- 二甲基甲脒 (P33a) 向6-溴-5-甲基吡啶-2-胺(2.50 g, 13.4 mmol)於i-PrOH (25 mL)中之溶液添加二甲基甲醯胺-二甲基縮醛(2.23 g, 18.7 mmol)。在85℃下在Ar下將該溶液攪拌3小時，冷卻至室溫且無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
步驟 2 ： (E)-N-(6- 溴 -5- 甲基吡啶 -2- 基 )-N'- 羥基甲脒鹽酸鹽 (P33b) 向化合物P33a於i-PrOH (25 mL)中之溶液添加NH2 OH•HCl (1.3 g, 19 mmol)。在50℃下將該溶液攪拌整夜並冷卻至室溫。固體係藉由抽吸收集，用i-PrOH洗並乾燥以產生呈白色固體之化合物P33b。
步驟 3 ： 5- 溴 -6- 甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 (P33c) 在0℃下向化合物P33b (2.46 g, 10.7 mmol)於THF (100 mL)中之溶液滴加TFAA (2.25 g, 10.7 mmol)，然後讓該混合物緩慢升溫至室溫並攪拌整夜，藉由水性NaHCO3 淬滅以調整pH = 8並用EA (2 x 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:2至1:1)純化以產生呈白色固體之化合物P33c。
步驟 4 ： 6- 甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 羧酸 甲酯 (P33d) 向化合物P33c (790 mg, 3.72 mmol)於MeOH (60 mL)及DMF (30 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2 (1.09 g, 1.49 mmol)及Et3 N (1.60 mL, 11 mmol)。在55℃下在CO氣氛下將該混合物攪拌整夜，冷卻，用水(100 mL)稀釋並用EA (2 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化以產生呈白色固體之化合物P33d。
步驟 5 ： 6- 甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 羧酸 (P33) 向化合物P33d (240 mg, 1.25 mmol)於CH3 OH (10 mL)、H2 O (5 mL)及THF (10 mL)中之溶液添加LiOH•H2 O (260 mg, 6.28 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用1N HCl調整至pH = 3至4並蒸發以產生固體，使其懸浮於DCM及MeOH (55 mL, 10:1)中，歷時15分鐘，過濾並濃縮以產生呈白色固體之粗化合物P33，其無需純化即可用於下一步驟中。
製備型實例P34
3-M 乙氧基 -1,5- 萘啶 -4- 羧酸 (P34) 向3-甲氧基-1,5-萘啶-4-甲醛(376 mg, 2.0 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液添加NaH2 PO4 (94 mg, 0.60 mmol)、NaClO2 (252 mg, 2.80 mmol)及H2 O2 (0.26 mL)。在室溫下將該混合物攪拌整夜並過濾。乾燥濾液以提供呈黃色固體之化合物P34。
實例1
步驟 1 ： (4- 溴苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸 第三丁酯 (1a) 在0℃下在N2 下向(4-溴苄基)胺甲酸第三丁酯(8.6 g, 30 mmol)於無水DMF (120 mL)中之溶液添加NaH (1.26 g, 31.6 mmol, 60%，溶於礦物油中)。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘，然後向該混合物添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(7.6 g, 33 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用H2 O淬滅並用EA (3 x)萃取。合併之有機層係用H2 O及鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 40:1)純化以獲得呈淺黃色油之化合物1a。
步驟 2 ： (4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼 -2- 基 ) 苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲酸 第三丁酯 (1b) 在105℃下在N2 下將化合物1a (9.9 g, 23 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.85 g, 2.28 mmol)、B2 Pin2 (7.53 g, 29.7 mmol)及KOAc (6.71 g, 68.4 mmol)於1,4-二噁烷(120 mL)中之混合物攪拌整夜，冷卻並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 40:1至20:1)純化以獲得呈黃色油之化合物1b。
步驟 3 ： 2-((4'-((( 第三丁氧基羰基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (1c) 在100℃下在N2 下將化合物1b (7.5 g, 16 mmol)、2-((3-溴苯基)磺醯基)乙酸甲酯(4.6 g, 16 mmol)、Pd2 (dba)3 (720 mg, 0.78 mmol)、PPh3 (613 mg, 2.34 mmol)及K3 PO4 (10.1 g, 46.8 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物攪拌整夜，冷卻並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1至5:1)純化以獲得呈棕色油之化合物1c。
步驟 4 ： 2-((4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (1d) 及 1-(3'-( 甲基磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (1d') 在0℃下向化合物1c (8.6 g, 15 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液添加TFA (19.1 mL, 257 mmol)。在室溫下將該溶液攪拌2小時，用飽和Na2 CO3 中和並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以獲得化合物1d及呈棕色油之脫羧基副產物1d'之混合物。
步驟 5 ： 2-((4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (1e) 在60℃下將化合物1d及脫羧基副產物(500 mg)、2-(溴甲基)-1,3,5-三甲苯(342 mg, 1.61 mmol)及K2 CO3 (296 mg, 2.14 mmol)於ACN (20 mL)中之混合物攪拌整夜，冷卻並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至4:1)純化以獲得化合物1e及呈黃色油之脫羧基副產物1-均三甲苯基-N-((3'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)甲基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)甲胺之混合物。
步驟 6 ： 2-((4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (1) 在室溫下將化合物1e及脫羧基副產物(450 mg)、LiOH·H2 O (95 mg, 23 mmol)於THF (7 mL)及水(7 mL)中之混合物之溶液攪拌整夜，用1N HCl中和以調整pH = 5至6並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化以獲得呈白色固體之化合物1。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (s, 3H)；MS: 586.2 (M+1)+ 。
實例2
N-( 甲基磺醯基 )-2-((4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙醯胺 (2) 在室溫下向化合物1 (80 mg, 0.14 mmol)、EDCI (36 mg, 0.19 mmol)及DMAP (17 mg, 0.14 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加甲磺醯胺(14 mg, 0.15 mmol)。在此溫度下將該混合物攪拌18小時，用H2 O (20 mL)稀釋並用EA (20 mL)萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物2。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H)；MS: 663.2 (M+1)+ 。
實例2/1 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例2描述類似製備。
實例3
步驟 1 ： N-(4- 溴苄基 )-1-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲胺 (3a) 在0℃下向化合物1a (13.6 g, 31.3 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液添加TFA (19.1 mL, 257 mmol)。在室溫下將該溶液攪拌5小時，濃縮及用飽和Na2 CO3 中和並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以獲得呈棕色油之化合物3a。
步驟 2 ： N-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼 -2- 基 ) 苄基 )-1-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲胺 (3b) 在105℃下在N2 下將化合物3a (7.50 g, 22.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.82 g, 2.25 mmol)、B2 Pin2 (7.42 g, 29.2 mmol)及KOAc (6.60 g, 67.3 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物攪拌整夜，冷卻並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至5:1)純化以獲得呈棕色油之化合物3b。
步驟 3 ： 2,4,6- 三甲基 -N-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼 -2- 基 ) 苄基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 (3c) 在室溫下將化合物3b (550 mg, 1.44 mmol)、2,4,6-三甲基苯甲醯氯(289 mg, 1.58 mmol)及TEA (0.30 mL, 2.2 mmol)於THF (20 mL)中之溶液攪拌整夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 40:1至10:1)純化以獲得呈無色油之化合物3c。
步驟 4 ： 2-((4'-((2,4,6- 三甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (3) 在90℃下在N2 下將化合物3c (270 mg, 511 µmol)、2-((3-溴苯基)磺醯基)乙酸甲酯(165 mg, 562 µmol)、Pd2 (dba)3 (47 mg, 51 µmol)、PPh3 (40 mg, 153 µmol)及K3 PO4 (330 mg, 1.53 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物攪拌10小時，冷卻並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1至10:1)純化以獲得呈黃色油之化合物3。
實例4
2-((4'-((2,4,6- 三甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (4) 在室溫下將化合物3 (90 mg, 146 µmol)及LiOH·H2 O (18 mg, 439 µmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液攪拌整夜，用1N HCl中和至pH = 5~6並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以獲得呈黃色固體之化合物4。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz，醯胺順式/反式異構體之混合物) δ: 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 6.40 (d, J = 1.6 Hz, 0.5H), 6.10 (s, 0.5H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.35-4.15 (m, 4H), 2.74-2.17 (m, 9H)；MS: 600.2 (M+1)+ 。
實例5
N- 羥基 -2-((4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙醯胺 (5) 在室溫下向化合物1 (80 mg, 0.14 mmol)、EDCI (36 mg, 0.19 mmol)、HOBt (26 mg, 0.19 mmol)及DIEA (36 mg, 0.28 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液添加NH2 OH•HCl (48 mg, 0.70 mmol)。在此溫度下將該混合物攪拌18小時，用H2 O (20 mL)稀釋並用EA (20 mL)萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物5。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.42 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.18 (s, 3H)；MS: 601.3 (M+1)+ 。
實例5/1至5/4 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例5描述類似製備。
實例6
步驟 1 ： N-(4- 溴苄基 )-1-( 萘 -1- 基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 乙 -1- 胺 (6a) 向1-(1-溴乙基)萘(700 mg, 2.98 mmol)及化合物3a (992 mg, 2.98 mmol)於ACN (40 mL)中之溶液添加K2 CO3 (822 mg, 5.96 mmol)及KI (495 mg, 2.98 mmol)。然後在80℃下將該混合物攪拌整夜，冷卻並過濾。將濾液濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化以產生呈黃色油之化合物6a。
步驟 2 ： 2-((4'-(((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (6) 在85℃下在N2 下將化合物6a (561 mg, 1.15 mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)磺醯基)乙酸甲酯(392 mg, 1.15 mmol)、Pd2 (dba)3 (106 mg, 0.12 mmol)、PPh3 (91 mg, 0.35 mmol)及K3 PO4 (743 mg, 3.46 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液攪拌10小時，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1至5:1)純化以提供呈黃色油之化合物6。
實例7
2-((4'-(((1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (7) 化合物6 (324 mg, 0.52 mmol)之溶液係如針對實例4描述皂化並藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之化合物7。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.66-3.47 (m, 4H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H)；MS: 607.9 (M+1)+ 。
實例7/1至7/15 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例6描述類似製備且視需要如實例7中描述皂化。
實例8
步驟 1 ： N-(4- 溴苄基 )-2- 甲基 -1- 萘甲醯胺 (8a) 在0℃下向2-甲基-1-萘甲酸(500 mg, 2.69 mmol)及(4-溴苯基)甲胺(500 mg, 2.69 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液添加TEA (543 mg, 5.38 mmol)及HATU (1.23 g, 3.23 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用H2 O稀釋並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色固體之粗化合物8a。
步驟 2 ： N-(4- 溴苄基 )-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (8b) 向化合物8a (706 mg, 2.00 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液添加NaH (96 mg, 60%, 4.0 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌15分鐘，然後添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(912 mg, 4.00 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌整夜，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至10:1)純化以產生呈黃色油之化合物8b。
步驟 3 ： 2-((4'-((2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (8) 向化合物8b (713 mg, 1.42 mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)磺醯基)乙酸甲酯(484 mg, 1.42 mmol)、PPh3 (112 mg, 0.43 mmol)及K3 PO4 (918 mg, 4.27 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液添加Pd2 (dba)3 (131 mg, 0.14 mmol)。在85℃下在N2 下將該混合物攪拌10小時，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1至5:1至3:1)純化以提供呈黃色油之化合物8。
實例9
2-((4'-((2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (9) 在室溫下向化合物8 (476 mg, 0.75 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液添加LiOH•H2 O (63 mg, 1.50 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜並濃縮。用2N HCl酸化殘餘物以調整至pH = 6，過濾且然後該固體係藉由製備型HPLC純化以獲得呈白色固體之化合物9。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz，異構體之混合物) δ: 8.08 (s, 0.5H), 8.00 (s, 0.5H), 7.82-7.21 (m, 12H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.69 (s, 0.5H), 6.45 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 5.73 (s, 0.5H), 4.89-4.69 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)；MS: 621.9 (M+1)+ 。
實例9/1 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例8描述類似製備且如實例9中描述皂化。
實例10
步驟 1 ： N-(4- 溴苄基 )-1-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲胺氯化氫 (10a) 向化合物1a (2.00 g, 4.60 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液添加HCl (5 mL，6M，溶於1,4-二噁烷中)並在室溫下將該混合物攪拌2小時。蒸發溶劑以產生呈白色固體之化合物10a。
步驟 2 ： N-(4- 溴苄基 )-1- 均三甲苯基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (10b) 向化合物10a (740 mg, 2.00 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之溶液添加2,4,6-三甲基苯甲醛(326 mg, 2.20 mmol)及一滴AcOH。在室溫下將該混合物攪拌0.5小時。然後添加NaBH(OAc)3 (848 mg, 4.00 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(40 mL)稀釋並用DCM (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化以產生呈無色油之化合物10b。
步驟 3 ： 1- 均三甲苯基 -N-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼 -2- 基 ) 苄基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (10c) 向化合物10b (400 mg, 0.86 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液添加B2 Pin2 (220 mg, 0.86 mmol)、KOAc (170 mg, 1.72 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (40 mg)。在90℃下將該混合物攪拌3小時，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化以產生呈白色固體之化合物10c。
步驟 4 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (10) 在N2 下將化合物10c (300 mg, 585 µmol)、2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸(142 mg, 585 µmol)、S-phos (24 mg, 59 µmol)、Pd(OAc)2 (7.0 mg, 29 µmol)及K3 PO4 (310 mg, 1.46 mmol)於ACN/H2 O (15 mL/5 mL)中之混合物加熱至90℃，歷時10小時，冷卻，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之化合物10。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 6.81 (s, 2H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)；MS: 550.2 (M+1)+ 。
實例10/1至10/6 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例10描述類似製備。
實例11
2-((4-( 羥甲基 )-4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 (11) 向化合物10c (200 mg, 0.39 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液添加化合物P1 (130 mg, 0.39 mmol)、Na2 CO3 (83 mg, 0.78 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg)。在90℃下將該混合物攪拌3小時，冷卻，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈白色固體之化合物11。
實例12
2-((4-( 羥甲基 )-4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (12) 化合物11 (120 mg, 0.19 mmol)係如實例7中描述皂化以獲得呈白色固體之化合物12。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H)；MS: 616.2 (M+H)+ 。
實例12/1至12/4 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例11描述類似製備且視需要如實例12中描述皂化。
實例13
2-((5- 氟 -4-( 羥甲基 )-4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (13) 在室溫下向化合物20/1 (240 mg, 0.38 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加K2 CO3 (52 mg, 0.38 mmol)及MeI (110 mg, 0.76 mmol)。在60℃下將該混合物攪拌整夜，冷卻，過濾並濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物13。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 8.09 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09-5.08 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H)；MS: 648.0 (M+1)+ 。
實例14
2-(4-( 羥甲基 )-3'- 甲氧基 -4'-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 鈉 (14) 在室溫下向化合物7/9 (150 mg, 0.24 mmol)於MeOH (10 mL)及水(10 mL)中之溶液添加NaOH (10 mg, 0.48 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜並濃縮。殘餘物係用H2 O洗以產生呈白色固體之化合物14。該化合物一經靜置則趨向於環化回內酯7/9。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz) δ: 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.32-6.31 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)；MS: 632.0 (M+1)+ 。
實例14/1至14/3 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例14描述類似製備。
實例15
步驟 1 ： 1- 均三甲苯基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (15a) 在室溫下向均三甲苯基甲胺(5.13 g, 34.4 mmol)及TEA (19.2 mL, 138 mmol)於THF (150 mL)中之溶液添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(7.88 g, 34.4 mmol)。在N2 下在85℃下將該混合物攪拌整夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1，具有1% TEA)純化以獲得呈黃色油之化合物15a。
步驟 2 ： N-(4- 溴 -2- 氟苄基 )-1- 均三甲苯基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (15b) 向化合物15a (500 mg, 1.68 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液添加4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(541 mg, 2.02 mmol)及K2 CO3 (464 mg, 3.36 mmol)。在70℃下將該混合物攪拌整夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈無色油之化合物15b。
步驟 3 ： 2-((3'- 氟 -4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (15) 化合物15a係如實例6，步驟2及實例7中描述偶合並皂化以提供化合物15。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.60 (br s, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.89-6.80 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.26 (s, 9H)；MS: 604.2 (M+H)+ 。
實例15/1至15/4 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例15描述類似製備。
實例16
2-((4'-((N-((5- 胺甲醯基呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (16) 在室溫下向化合物27/2 (180 mg, 0.30 mmol)於THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液添加LiOH•H2 O (26 mg, 0.60 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，濃縮並藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之化合物16。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz，異構體之混合物) δ: 8.22, 8.10 (2 s, 1H), 8.01-7.86 (m, 4H), 7.74-7.63 (m, 4H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-6.83 (m, 2H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 5.92 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.19-4.96 (m, 2H), 4.39-4.29 (m, 4H), 2.42, 2.39 (2 s, 3H)；MS: 597.0 (M+H)+ 。
實例17
步驟 1 ： N-(4- 溴 -2- 胺甲醯基苄基 )-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (17a) 在室溫下向N-(4-溴-2-氰基苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲醯胺(來自實例27/7之中間物，238 mg, 0.44 mmol)於EtOH/H2 O (15 mL/3 mL)中之溶液添加KOH (323 mg, 0.44 mmol)。在60℃下將該混合物攪拌整夜，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 70 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗(70 mL)，經Na2 SO4 乾燥並濃縮以產生呈黃色固體之化合物17a。
步驟 2 ： 2-((4'-((N-((5- 胺甲醯基 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (17) 在室溫下在N2 下向化合物17a (227 mg, 0.42 mmol)及2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)丙酸(122 mg, 0.42 mmol)於ACN/H2 O (9 mL/3 mL)中之溶液添加S-phos (17 mg, 40 µmol)、Pd(OAc)2 (5 mg, 20 µmol)及K3 PO4 (233 mg, 1.1 mmol)。在90℃下在N2 下將該混合物攪拌整夜，用水性HCl調整至pH = 4，過濾並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物17。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 7.82-7.59 (m, 5H), 7.48-7.32 (m, 7H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.85-6.68 (m, 1H), 6.48 (br s, 0.5H), 5.37 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.93-5.79 (m, 1H), 5.20-4.90 (m, 2H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.42, 2.39 (2 s, 3H), 1.67, 1.64 (2 s, 6H)；MS: 629.3 (M+H)+ 。
實例18
步驟 1 ： 2- 溴 -2-( 萘 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (18a) 向2-(萘-1-基)乙酸乙酯(2.1 g, 9.8 mmol)於CCl4 (20 mL)中之溶液添加NBS (2.0 g, 11 mmol)及AIBN (82 mg)。在80℃下將該混合物攪拌5小時，冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋並用DCM (2 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈黃色油之化合物18a。
步驟 2 ： 2-((4- 溴苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2-( 萘 -1- 基 ) 乙酸乙酯 (18b) 在N2 下將化合物18a (600 mg, 2.0 mmol)及N-(4-溴苄基)-1-(5-(三氟-甲基)呋喃-2-基)甲胺(753 mg, 2.2 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液回流整夜，冷卻，濃縮，用水(5 mL)稀釋並用EA (2 x 25 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC (PE:EA = 20:1)純化以產生呈黃色油之化合物18b。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 2-((4- 溴苄基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2-( 萘 -1- 基 ) 乙 -1- 醇 (18c) 在N2 下在室溫下將LiAlH4 於無水THF (0.7 mL, 1M, 0.7 mmol)中之溶液滴加至化合物18b (310 mg, 0.55 mmol)於無水THF (8 mL)中之溶液。將該混合物攪拌整夜，用飽和NH4 Cl (10 mL)水溶液稀釋並用EA (2 x 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈黃色油之化合物18c。
步驟 4 ： N-(4- 溴苄基 )-2- 氟 -1-( 萘 -1- 基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 乙 -1- 胺 (18d) 向化合物18c (300 mg, 0.60 mol)於DCM (3 mL)中之溶液添加DAST (0.6 mL)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用冰淬滅並用EA (2 x 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈黃色油之化合物18d。
步驟 5 ： 2-(4'-(((2- 氟 -1-( 萘 -1- 基 ) 乙基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基 丙酸 (18) 在N2 下在110℃下將化合物18d (160 mg, 0.17 mmol)、2-(3-硼苯基)-2-甲基丙酸(79 mg, 0.38 mmol)、K2 CO3 (131 mg, 0.95 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg)於1,4-二噁烷/H2 O (2/1；3 mL)中之溶液攪拌50分鐘，冷卻至室溫，使用1N HCl調整至pH = 1並用EA (2 x 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物18。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 7.83-7.78 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 10H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.75-6.30 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 3H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 1.67 (s, 6H)；MS: 590.2 (M+H)+ 。
實例19
2-((5- 氟 -4-( 氟甲基 )-4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (19) 向化合物12/4 (120 mg, 194 µmol)於DCM (5 mL)中之混合物添加m-CPBA (118 mg, 583 µmol)並在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水性NaHSO3 淬滅並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗(10 mL)，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物19。
實例19-1
2-((4-( 乙醯氧基甲基 )-5- 氟 -4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (19-1) 如針對實例19描述類似，化合物12/3 (180 mg, 274 µmol)係經氧化以提供呈白色固體之化合物19-1。
實例20
2-((5- 氟 -4-( 氟甲基 )-4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )(2,4,6- 三甲基苄基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (20) 化合物19 (60 mg, 92 µmol)係如實例9中描述皂化以產生呈白色固體之化合物20。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 8.04 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.28 (br s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (s, 3H)；MS: 636.2 (M+H)+ 。
實例20/1 下列實例係如針對實例20描述類似皂化。
實例21
步驟 1 ： N-(4- 溴 -3- 甲氧基苄基 )-1-(2- 甲基萘 -1- 基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (21a) 如實例1，步驟1及實例10，步驟1及步驟2中描述類似，化合物21a係製備自(4-溴-3-甲氧基苄基)胺甲酸第三丁酯P9、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃及2-甲基-1-萘甲醛以提供呈無色油之化合物21a。
步驟 2 ： 2-((5- 氟 -4-( 羥甲基 )-2'- 甲氧基 -4'-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 (21) 向化合物21a (200 mg, 0.39 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液添加化合物P10 (137 mg, 0.39 mmol)、B2 Pin2 (99 mg, 0.39 mmol)、KOAc (77 mg, 0.78 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg)。在90℃下在N2 下將該混合物攪拌3小時，冷卻，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物21。
實例21/1至21/8 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例21或實例6描述類似合成。
實例21-1
步驟 1 ： 1-(2- 氯噻唑 -5- 基 )-N-((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 甲胺 (21-1a) 如實例21中描述類似，使用((2-氯噻唑-5-基)甲基)胺甲酸第三丁酯、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃及2-甲基-1-萘甲醛製備呈無色油之化合物21-1a。
步驟 2 ： 2- 甲基 -2-(3-(5-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 甲酯 (21-1) 化合物21-1a (200 mg, 0.44 mmol)係如實例23中描述類似偶合以提供呈白色固體之化合物21-1。
實例21-1/1至21-1/3 下列實例係使用適當之建構組元如針對實例21描述類似合成。
實例22
2-((5- 氟 -4-( 羥甲基 )-2'- 甲氧基 -4'-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (22) 化合物21 (120 mg, 0.17 mmol)係如實例7中描述類似皂化以產生呈白色固體之化合物22。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 8.02 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.09 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.62 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.06 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)；MS: 686.2 (M+H)+ 。
實例22/1至22/13 下列實例係如針對實例22描述類似皂化。
實例23
2-(2'- 甲氧基 -4'-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 甲酯 (23) 向化合物21a (200 mg, 0.39 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液添加2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)丙酸甲酯(142 mg, 0.47 mmol)、Na2 CO3 (83 mg, 0.78 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg)並在90℃下在N2 下將該混合物攪拌3小時，冷卻，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈白色固體之化合物23。
實例24
步驟 1 ： 2-(4'-((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 甲酯 (24a) 向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苄基)胺甲酸第三丁酯(1.46 g, 4.40 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中之溶液添加2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.13 g, 4.40 mmol)、Na2 CO3 (1.20 g, 8.80 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (150 mg)並在90℃下在N2 下將該混合物攪拌3小時，冷卻，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈白色固體之化合物24a。
步驟 2 ： 2-(4'-((( 第三丁氧基羰基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 甲酯 (24b) 在0℃向化合物24a (957 mg, 2.50 mmol)於無水DMF (20 mL)中之溶液添加NaH (200 mg, 5.00 mmol，60%於油中)及2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(570 mg, 2.50 mmol)。將該混合物在室溫攪拌整夜，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化，產生呈無色油之化合物24b。
步驟 3 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 甲酯 (24c) 向化合物24b (1.20 g, 2.30 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液添加HCl (5 mL，6M於1,4-二噁烷中)並將該混合物在室溫攪拌2小時，用水(50 mL)稀釋，用NaHCO3 調整至pH = 8並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，產生呈黃色油之化合物24c。
步驟 4 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((2- 甲基 萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 甲酯 (24d) 向化合物24c (100 mg, 0.23 mmol)於1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液添加2-甲基-1-萘甲醛(40 mg, 0.23 mmol)及一滴AcOH。將該混合物在室溫攪拌0.5小時。然後添加NaBH(OAc)3 (195 mg, 0.92 mmol)並將該混合物在室溫攪拌整夜，用水(40 mL)稀釋並用DCM (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化，產生呈無色油之化合物24d。
步驟 5 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (24) 向化合物24d (100 mg, 0.17 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (1 mL)中之混合物添加LiOH水溶液(2M, 0.3 mL)並將該混合物在室溫攪拌整夜，用1N HCl中和並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化，產生呈白色固體之化合物24。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 7.91-7.83 (m, 3H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.51-7.39 (m, 8H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.27 (br s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)；MS: 571.9 (M+H)+ 。
實例24/1至24/6 下列實例係如針對實例24描述類似製備並皂化。
實例25
步驟 1 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((3- 甲基喹喔啉 -2- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 甲酯 (25a) 向化合物24c (100 mg, 0.23 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加2-(氯甲基)-3-甲基喹喔啉(90 mg, 0.46 mmol)及Cs2 CO3 (225 mg, 0.69 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌2天，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化以產生呈無色油之化合物25a。
步驟 2 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((3- 甲基喹喔啉 -2- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (25) 化合物25a (85 mg, 0.23 mmol)係如實例24，步驟5中描述皂化並純化以提供呈白色固體之化合物25。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 8.07-8.05 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 8H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 4.19 (br s, 2H), 4.08 (br s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)；MS: 573.9 (M+H)+ 。
實例25/1至25/2 下列實例係如針對實例25描述類似製備並皂化。
實例26/1至26/8 下列實例係如實例3，步驟4中描述類似偶合且然後如針對實例9描述類似視需要皂化。
實例27
步驟 1 ： 2-((3-(5-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲酯 (27a) 在室溫下在N2 下向化合物P15 (250 mg, 0.47 mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)磺醯基)乙酸甲酯(210 mg, 0.62 mmol)、K3 PO4 (303 mg, 1.41 mmol)及XPhos (114 mg, 0.24 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液添加Pd/XPhos (170 mg, 0.24 mmol)。在90℃下將該混合物攪拌8小時，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化以產生呈黃色油之化合物27a。
步驟 2 ： 2-((3-(5-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 甲基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (27) 化合物27a (50 mg, 80 µmol)係如實例7中描述處理以產生呈白色固體之化合物27。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 8.25 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.60-7.44 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)；MS: 648.0 (M+1)+ 。
實例27/1至27/137 下列實例係使用已顯示之建構組元及序列如上文描述類似合成。本文描述之醯氯係如製備型實例P20中描述類似製備。視需要，酯係如上文描述皂化。含有三級甲醯胺之實例作為順式/反式異構體之混合物存在。
實例28
步驟 1 ： N-(4- 溴苄基 )-2- 甲基 -N-((1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (28a) 在室溫下向N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)-1H-吡咯-2-基)甲基)-1-萘甲醯胺(來自實例27/3之中間物；120 mg, 0.24 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加Cs2 CO3 (94 mg, 0.29 mmol)及CH3 I (51 mg, 0.36 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，濃縮並藉由製備型TLC (PE:EA = 4:1)純化以產生呈無色黏性油之化合物28a。
步驟 2 ： 2-((4'-((2- 甲基 -N-((1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (28) 化合物28a係如上文描述與二羥基硼酸酯偶合(Pd2 (dba)3 、PPh3 及K3 PO4 於1,4-二噁烷中在95℃下)，然後與LiOH•H2 O皂化2小時並藉由製備型HPLC純化以獲得呈白色固體之化合物28。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 8.15, 7.98 (2 s, 1H), 7.83-7.20 (m, 12H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48-6.35 (m, 1H), 6.01-5.93 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.35, 2.30 (2 s, 3H)；MS: 635.0 (M+H)+ 。
實例29
步驟 1 ： N-((3'-(1- 胺基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (29a) 向化合物27/26 (200 mg, 0.34 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加NH4 Cl (182 mg, 3.4 mmol)、HATU (194 mg, 0.51 mmol)及DIPEA (132 mg, 1.02 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌3小時，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈白色固體之化合物29a。
步驟 2 ： N-((3'-(2- 氰基丙 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (29b) 在冰浴冷卻下向化合物29a (180 mg, 0.31 mmol)於THF (40 mL)中之溶液添加三乙胺(31 mg, 0.31 mmol)及TFAA (100 mg, 0.46 mmol)。在相同溫度下將該混合物攪拌30分鐘，並冰水稀釋並用EA (2 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，於MgSO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (己烷:EA = 10:1)純化以產生呈白色固體之化合物29b。
步驟 3 ： N-((3'-(1- 胺基 -1-( 羥基亞胺基 )-2- 甲基丙 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (29c) 將化合物29b (150 mg, 0.26 mmol)、羥胺鹽酸鹽(90 mg, 1.30 mmol)及碳酸鈉(220 mg, 2.6 mmol)於乙醇(20 mL)中之懸浮液加熱至回流，歷時3小時，冷卻，倒入水中(30 mL)並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈白色固體之化合物29c。
步驟 4 ： 2- 甲基 -N-((3'-(2-(5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 丙 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (29) 在0℃下向化合物29c (140 mg, 0.23 mmol)於CHCl3 (10 mL)中之溶液添加Et3 N (47 mg, 0.46 mmol)及氯甲酸苯酯(38 mg, 0.23 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時，濃縮，重新溶解於甲苯(10 mL)中，回流整夜，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物29。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 7.93-7.90 (m, 2H), 7.66-7.34 (m, 11H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 0.5H), 6.73-6.72 (m, 0.5H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 5.09-4.89 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.48, 2.45 (2 s, 3H), 1.76, 1.72 (2 s, 6H)；MS: 626.0 (M+H)+ 。
實例30
步驟 1 ： 2-((3- 溴苯基 ) 硫 ) 乙腈 (30a) 在N2 下向3-溴苯硫醇(188 mg, 1.0 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加K2 CO3 (414 mg, 3.0 mmol)並將該混合物攪拌10分鐘。添加2-溴乙腈(143 mg, 1.2 mmol)並在室溫下在N2 下將該混合物攪拌16小時，用水(100 mL)稀釋並用EA (2 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈無色油之化合物30a。
步驟 2 ： 2-((3- 溴苯基 ) 磺醯基 ) 乙腈 (30b) 向化合物30a (190 mg, 0.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加m-CPBA (682 mg, 3.36 mmol, 85%)並在室溫下將該混合物攪拌12小時。添加飽和Na2 SO3 (100 mL)溶液並將該混合物攪拌1小時及用DCM (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化以產生呈黃色固體之化合物30b。
步驟 3 ： 2-((3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼 -2- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙腈 (30c) 向化合物30b (180 mg, 0.70 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液添加B2 Pin2 (180 mg, 0.70 mmol)、KOAc (137 mg, 1.4 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg)。在90℃下在N2 下將該混合物攪拌3小時，冷卻，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈白色固體之化合物30c。
步驟 4 ： N-((3'-(( 氰基甲基 ) 磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (30d) 向N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1-萘甲醯胺(245 mg, 0.49 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液添加化合物30c (150 mg, 0.49 mmol)、KOAc (100 mg, 1.0 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg)並在90℃下在N2 下將該混合物攪拌3小時，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 x 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化以產生呈白色固體之化合物30d。
步驟 5 ： N-((3'-(((1H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 ) 磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺 (30) 向化合物30d (200 mg, 0.33 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物添加NaN3 (214 mg, 3.3 mmol)及NH4 Cl (176 mg, 3.3 mmol)並在110℃下將該混合物攪拌整夜，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物30。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 0.5H), 7.82-7.48 (m, 3.5H), 7.68-7.50 (m, 5H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 0.5H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 5.99 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 4.98-4.81 (m, 4H), 4.32-4.16 (m, 2H), 2.36, 2.32 (2 s, 3H)；MS: 646.0 (M+H)+ 。
實例31
步驟 1 ： 碳酸 1- 氯 -2- 甲基 丙酯乙酯 (31a) 在0℃下向EtOH (20 mL)及Et3 N (1.5 g, 15 mmol)之溶液添加氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(1.7 g, 10 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以產生呈無色油之化合物31a。
步驟 2 ： 2- 甲基 -2-(4'-((2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 1-(( 乙氧基羰基 ) 氧基 )-2- 甲基 丙酯 (31) 向化合物27/26 (150 mg, 0.26 mmol)於EA (5 mL)及DIPEA (139 mg, 1.0 mmol)中之混合物添加化合物31a (234 mg, 1.3 mmol)並在70℃下將該混合物攪拌整夜，冷卻，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物31。1 H-NMR (500 MHz, CD3 COCD3 ) δ: 7.92-7.32 (m, 13H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 0.5H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 0.5H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 0.5H), 6.55 (d, J = 4.5 Hz, 0.5H), 6.52 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H), 6.23 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 5.07-4.90 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 2.46, 2.44 (2 s, 3H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 6H), 1.22-1.14 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 6H)；MS: 652.2 (M+Na)+ 。
實例32
步驟 1 ： 2- 甲基 -2-(3-(5-((2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-6-( 甲基 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 甲酯 (32a) 在0℃下向化合物27/91 (120 mg, 0.20 mmol)之甲酯於DMF (5 mL)中之溶液添加NaH (8 mg, 0.2 mmol，60%，溶於油中)及碘甲烷(29 mg, 0.2 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1小時，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化以產生呈白色固體之化合物32a。
步驟 2 ： 2- 甲基 -2-(3-(5-((2- 甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1- 萘甲醯胺基 ) 甲基 )-6-( 甲基胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 丙酸 (32) 向化合物32a (38 mg, 60 µmol)於MeOH (5 mL)及THF (2 mL)中之混合物添加LiOH水容液 (1M, 1 mL)。在室溫下將該混合物攪拌整夜，用1N HCl中和並用EA (3 x)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物32。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.70-7.53 (m, 6H), 7.46 (d, 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.15-5.10 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.45, 2.44 (2 s, 3H), 1.67, 1.65 (2 s, 6H)；MS: 616.2 (M+H)+ 。
實例33
2-(4'-((N-((5- 氰基呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 (33) 在0℃下向化合物27/106 (130 mg, 0.23 mmol)於DCM (15 mL)及吡啶(1 mL)中之溶液添加POCl3 (0.5 mL)。在0℃下將該混合物攪拌30分鐘，然後容許達到室溫，歷時1小時，在0℃下由水性NaHCO3 淬滅，攪拌15分鐘，用2N HCl調整至pH = 3至4並用EA (3 x 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物33。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97-7.94 (m, 1H), 7.71-7.32 (m, 11H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 5.05-4.75 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 2H), 2.66, 2.64 (2s, 3H), 2.31, 2.28 (2 s, 3H), 1.54, 1.51 (2 s, 6H)；MS: 558.3 (M+H)+ 。
實例33/1 下列實例係如針對實例33描述類似合成。
實例34
步驟 1 ： 2-(4'-((2,3- 二甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1,5- 萘啶 -4- 羧硫醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 甲酯 (34a) 在120℃下將化合物27/93 (280 mg, 0.46 mmol)之甲酯及勞森試劑(184 mg, 2.28 mmol)於甲苯中之混合物攪拌2天，冷卻至室溫，用水淬滅並用EA (3 x 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 1:2)純化以產生呈黃色固體之化合物34a。
步驟 2 ： 2-(4'-((2,3- 二甲基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1,5- 萘啶 -4- 羧硫醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 (34) 向化合物34a (120 mg, 0.19 mmol)於CH3 OH (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液添加1N LiOH (5 mL)並使該混合物回流整夜，冷卻至室溫，用1N HCl調整至pH = 3至4並用EA (3 x 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物34。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 8.96, 8.91 (2 d, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 7.79-7.03 (m, 9.5H), 6.85 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 6.11 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.01 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 5.86 (d, J = 14.8 Hz, 0.5H), 5.50 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 5.22 (d, J = 15.6 Hz, 0.5H), 4.68 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 4.56-4.46 (m, 1.5H), 2.76, 2.70 (2 s, 3H), 2.47, 2.32 (2s, 3H), 1.64, 1.61 (2 s, 6H)；MS: 618.4 (M+H)+ 。
實例35
2-(4'-((N-((5-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,3- 二甲基 -1,5- 萘啶 -4- 甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 (35) 在0℃下向化合物27/128 (300 mg, 0.51 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加MeMgBr (3M，溶於Et2 O中，5 mL)並在0℃下將該混合物攪拌4小時，用1N HCl調整至pH = 6至7並用EA (3 x 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物35。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 8.99-8.91 (m, 1H), 8.37-8.31 (m, 1H), 7.76-7.35 (m, 8H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 6.05 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 8.82 (d, J = 3.2 Hz, 0.5H), 5.42-4.82 (m, 2H), 4.42-4.14 (m, 2H), 2.76, 2.66 (2 s, 3H), 2.47, 2.30 (2 s, 3H), 1.61-1.07 (m, 12H)；MS: 592.3 (M+1)+ 。
實例36
2-(4'-((2,3- 二甲基 -6- 側氧基 -N-((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-5,6- 二氫 -1,5- 萘啶 -4- 甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸 (36) 向化合物27/134 (50 mg, 80 µmol)於ACN (5 mL)中之溶液添加TMSCl (13 mg, 0.12 mmol)及NaI (22 mg, 0.12 mmol)。使該混合物回流整夜，移除溶劑並將殘餘物分配於EA (20 mL)與水(10 mL)之間。水層係用EA (3 x 20 mL )萃取。合併之有機層係經Na2 SO4 乾燥，濃縮，並藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物36。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 8.00-7.79 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.86-6.26 (m, 2H), 5.79-5.64 (m, 1H), 4.49-4.14 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.36, 2.32 (2 s, 3H), 1.64 (s, 6H)；MS: 618.3 (M+1)+ 。
若技術人員遵循上文描述之程序使用適當之建構組元，則可製備下列化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
化合物儲備溶液 測試化合物通常作為於DMSO中之20 mM儲備溶液溶解、測試及儲存。由於磺醯基乙酸衍生物在此等條件下趨於脫羧基，因此此等儲備溶液作為含有100 mM三氟乙酸(5當量)之20 mM DMSO儲備溶液製備、測試及儲存。如由Griesbrecht等人(Synlett 2010:374)或Faucher等人(J. Med. Chem. 2004；47:18)報導，磺醯基乙酸衍生物在室溫下作為固體長期穩定儲存。
TR-FRETβ 活性分析 重組GST-LXRβ配體結合域(LBD；胺基酸156-461；NP009052；SEQ ID NO:4)係表現於大腸桿菌中並經由穀胱甘肽-瓊脂糖親和層析術純化。N-末端生物素化NCoA3共活化劑肽(SEQ ID NO:7)係經化學合成(Eurogentec)。分析係於384孔格式(25 µL/孔之最終分析體積)中之含有KCl、牛血清白蛋白、Triton-X-100及1 µM 24(S)-25-環氧膽固醇作為LXR-預刺激激動劑之Tris/HCl緩衝劑(pH 6.8)中進行。提供分析緩衝劑且測試物質(可能之LXR反向激動劑)係經滴定以產生50 µM、16.7 µM、5.6 µM、1.9 µM、0.6 µM、0.2 µM、0.07 µM、0.02 µM、0.007 µM、0.002 µM之最終分析濃度及一個媒劑對照。最後，添加偵測混合物，其含有抗GST-Tb穴狀化合物(CisBio；610SAXLB)及鏈黴親和素-XL665 (CisBio；610SAXLB)分別作為螢光供體及受體，及共活化劑肽及LXRβ-LBD蛋白(SEQ ID NO:4)。讓反應徹底混合，在4℃下平衡1小時且LXRβ及共活化劑肽之周圍係藉由在VictorX4多盤讀數器(PerkinElmer Life Science)中使用340 nm作為激發波長及615及665 nm作為發射波長量測螢光進行偵測。分析係一式三份進行。
組分之 最終分析濃度 ： 240 mM KCl、1 µg/µL BSA、0.002% Triton-X-100、125 pg/µL抗GST-Tb穴狀化合物、2.5 ng/µL鏈霉親和素-XL665、共活化劑肽(400 nM)、LXRβ蛋白(530 µg/mL，即76 nM)。
LXR Gal4 報導瞬時轉染轉染分析 LXRα及LXRβ活性狀態係經由在哺乳動物雙雜交實驗(M2H)中偵測與共活化劑及共抑制蛋白之相互作用進行判定。為此，經由瞬時轉染，LXRα (胺基酸1-447；NP005684；SEQ ID NO:1)或LXRβ-(胺基酸1-461；NP009052；SEQ ID NO:2)之全長(FL)蛋白或LXRα (胺基酸155-447 SEQ ID NO:3)或LXRβ (胺基酸156-461；SEQ ID NO:4)之配體結合域(LBD)係自pCMV-AD (Stratagene)表現為融合至NFkB之轉錄活化域。作為輔因子，類固醇受體共活化劑1 (SRC1；胺基酸552-887；SEQ ID NO:5)或輔抑制物NCoR (胺基酸1906-2312；NP006302；SEQ ID NO:6)之域係表現為融合至酵母轉錄因子GAL4 (來自pCMV-BD；Stratagene)之DNA結合域。相互作用係經由在含有重複性GAL4反應元件(載體pFRLuc；Stratagene)之啟動子之控制下活化經共表現之螢火蟲螢光素酶報導基因進行監測。轉染效率係經由組成型活性pRL-CMV海腎腔腸螢光素酶報導者(Promega)之共轉染進行控制。HEK293細胞係在具有2 mM L-麩醯胺酸及以8.3%胎牛血清、0.1 mM非必需胺基酸、1 mM丙酮酸鈉補充之厄爾平衡鹽溶液之最低必需培養基(MEM)中，在37℃下於5% CO2 中生長。將3.5´104 個細胞/孔接種於96孔細胞培養盤於以8.3%胎牛血清補充之生長培養基中，歷時16至20小時，至~90%匯合。就轉染而言，去除培養基並將LXR及輔因子表現質粒及報導質粒添加至包括聚乙烯亞胺(PEI)作為媒劑之30 µL OPTIMEM/孔中。經轉染之質粒之典型量/孔：pCMV-AD-LXR (5 ng)、pCMV-BD-輔因子(5 ng)、pFR-Luc (100 ng)、pRL-CMV (0.5 ng)。化合物儲備液係製備於DMSO中，預稀釋於MEM中至120 µL之總體積，且在添加轉染混合物(最終載體濃度不超過0.2%)後之4小時添加。將細胞再培養16小時，於1 x被動裂解緩衝液(Promega)中細胞溶解10分鐘及螢火蟲及海腎螢光素酶活性係在相同細胞提取物中使用分別含有D-螢光素及腔腸素之緩衝劑順序量測。發光量測係在BMG-光度計中進行。 材料 公司 目錄編號 HEK293細胞 DSMZ ACC305 MEM Sigma-Aldrich M2279 OPTIMEM LifeTechnologies 11058-021 FCS Sigma-Aldrich F7542 Glutamax Invitrogen 35050038 Pen/Strep Sigma Aldrich P4333 丙酮酸鈉 Sigma Aldrich S8636 非必需胺基酸 Sigma Aldrich M7145 胰蛋白酶 Sigma-Aldrich T3924 PBS Sigma Aldrich D8537 PEI Sigma Aldrich 40.872-7 被動裂解緩衝液(5x) Promega E1941 D-螢光素 PJK 260150 腔腸素 PJK 260350 表1
範圍(EC50 )：–：無活性量測；A：＞10 µM，B: 1 µM至＜10 µM，C：100 nM至＜1 µM，D：＜100 nM；若另外未由星號(*)規定，則可見反向激動劑行為；斜體數字指示效用(相較於GW2033)係低於40%。
藥物動力學 化合物之藥物動力學係於小鼠中在單次給藥及經口投與後進行評估。血液及肝曝露係經由LC-MS量測。
研究設計係如下： 動物：C57/bl6/J (Janvier)雄性 膳食：標準嚙齒動物食物 劑量：20 mg/kg 動物處理：在投與前至少12小時內使動物禁食 設計：單一劑量經口投與，n =每組3隻動物 犧牲：在投與後之規定時間點(4、12或24小時) 生物分析：肝及血液樣本之LC-MS
表2 研究結果：
吾人證實中性磺醯胺GSK2033及SR9238不具有口服生物利用度。令人驚訝地，吾人發現，當將酸部分或酸性生物同電子排列體安裝於分子之另一區域處時，即代替或接近GSK2033/SR9238之甲基碸部分，此等酸性化合物保持對LXR有效且另外現口服生物可利用。靶組織肝係由本發明之化合物有效達成並將不需要之全身曝露最小化。
此外，本發明之化合物因酸部分或酸性生物同電子排列部分而更具有嗜肝性(由11至125之肝/血液比率指示)。
短期HFD小鼠模型： 由LXR調節劑活體內轉錄調節數種LXR靶基因係在小鼠中評估。
為此，自Elevage Janvier (Rennes, France)購買8週齡的C57BL/6J。在兩週之適應期後，動物被預先餵養高脂肪膳食(HFD) (Ssniff Spezialdiäten GmbH, Germany, Surwit EF D12330 mod，目錄號E15771-34)，以60千卡%來自脂肪加1% (w/w)另外膽固醇(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)預餵養5天。在用LXR調節劑治療期間，動物保持此膳食。將測試化合物調配於0.5%羥基丙基甲基纖維素(HPMC)中並以三次劑量投與(每次自1.5至20 mg/kg)，藉由口服強飼法根據下列時間表投與：第一天，動物在早上及晚上(約17:00)接受治療，在第二天，動物在禁食4小時後的早晨接受最後治療並在4小時後處死。動物工作係根據德國國家動物保健指南進行。
一經終止，收集肝，浸入冰冷PBS中歷時30秒並切成適當之塊。將塊在液氮中快速冷凍並儲存於-80℃下。就來自血漿之臨床化學分析而言，丙胺酸胺基轉移酶(ALT, IU/mL)、膽固醇(CHOL, mg/dL)及三酸甘油酯(TG, mg/dL)係使用全自動臺式分析儀(Respons® 910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Germany)以由製造商提供之系統套組測定。
肝組織中基因表現之分析。為自冷凍肝組織獲得總RNA，首先用RLA緩衝劑(4 M硫氰酸胍、10 mM Tris、0.97% w:v β-巰基-乙醇)使樣本(25 mg肝組織)均質化。RNA係使用SV 96總RNA分離系統(Promega, Madison, Wisconsin, USA)遵循製造商之說明書進行製備。cDNAs係使用一體式cDNA Supermix逆轉錄酶(Absource Diagnostics, Munich, Germany)合成自0.8至1 μg總RNA。定量PCR係使用Prime時間基因表現主混合(Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA)及384格式ABI 7900HT序列偵測系統(Applied Biosystems, Foster City, USA)進行並分析。下列基因之表現係經分析：十八醯基-CoA脫氫酶(Scd1)、脂肪酸合成酶(Fas)及甾醇調節元件結合蛋白1 (Srebp1)。特異性引子及探針序列(市售)係列於表2中。qPCR係在95℃下進行3分鐘，接著95℃之40個循環進行15秒及60℃之40個循環進行30秒。所有樣本均自相同RT-反應一式兩份進行。基因表現係以任意單位表現並相對於持家基因TATA盒結合蛋白(Tbp)之mRNA使用比較性Ct方法進行標準化。
表3：用於定量PCR之引子。
表4：研究結果
在小鼠中多次口服給藥來自本發明之化合物導致具有有利之肝相對於血漿比率之高肝曝露。肝LXR靶基因被有效抑制。此等基因係與肝新生脂肪生成相關。此等基因之抑制將減少肝脂肪(肝三酸甘油酯)。
比較實例比較實例繪示具有含有酸性部分(或其生物同電子排列體)之間位取代基之1,4-連接之聯苯較佳。
圖1繪示LXR激動劑、拮抗劑與反向激動劑之間的差異。

Claims (18)

  1. 一種化合物，其由式(I)表示：其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽， 其中 R1 、R2 係獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基(oxo)、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及R2 一起係3至6員環烷基，或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及環C之相鄰殘基形成5至8員飽和或部分不飽和環烷基，或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員飽和或部分不飽和雜環烷基， 其中該環烷基或該雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R3 、R4 係獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及R4 一起係3至6員環烷基，或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及環B之相鄰殘基形成5至8員部分不飽和環烷基，或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員部分不飽和雜環烷基， 其中該環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R5 、R6 係獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R5 及R6 一起係側氧基、硫酮基、3至6員環烷基，或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R5 及環A之相鄰殘基形成5至8員飽和或部分不飽和環烷基，或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員飽和或部分不飽和雜環烷基， 其中該環烷基或該雜環烷基係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；係選自由以下組成之群：4至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基、6至14員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此另外之環係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該環烷基或雜環烷基部分上之兩個相鄰取代基形成5至6員不飽和環，視需要含有1至3個選自O、S或N之雜原子， 其中此另外之環係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；係選自由以下組成之群：6或10員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中該6員芳基及5或6員雜芳基係經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此另外之環係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中該10員芳基或7至10員雜芳基係未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及 其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此另外之環係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；係選自由以下組成之群：5至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基、6或10員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基係未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分中之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此另外之環係視需要經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；其中環C上之殘基-CR1 R2 -係至少以一個關於朝向環D之連接之1,4-位向連接；係選自由以下組成之群：6員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基， 其中芳基及雜芳基係未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 及C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ， 其中烷基、伸烷基及環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及 其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此另外之環係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 其中環D上之殘基X-Y-Z係以關於朝向環C之連接之1,3-位向連接； X係選自鍵、C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -及C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -； Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至8員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至8員伸雜環烷基， 其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基、NH2 、NH(C1-4 -烷基)、N(C1-4 -烷基)2 、NH(鹵基-C1-4 -烷基)及N(鹵基-C1-4 -烷基)2 ； Z係選自-CO2 H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90 、-CONR90 OH、-CONHS(=O)2 R90 、-NR91 CONHS(=O)2 R90 、-CONHS(=O)2 NR91 R92 、-SO3 H、-S(=O)2 NHCOR90 、-NHS(=O)2 R90 、-NR91 S(=O)2 NHCOR90 、-S(=O)2 NHR90 、-P(=O)(OH)2 、-P(=O)(NR91 R92 )OH、-P(=O)H(OH)、-B(OH)2 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基及C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基； R51 、R52 、R61 、R62 、R71 、R72 、R81 、R82 係獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R51 及R52 、R61 及R62 、R71 及R72 分別與其等結合之氮一起完成含有碳原子且視需要含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子之3至6員環；及 其中該新形成之環係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R90 係獨立地選自C1-4 -烷基， 其中烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R91 、R92 係獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R91 及R92 與其等結合之氮一起完成含有碳原子且視需要含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子之3至6員環；及 其中該新形成之環係未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； n係選自0至2； m及p係獨立地選自1及2。
  2. 如請求項1之化合物，其中 R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H或Me； R5 及R6 係獨立地選自H或Me，或R5 及R6 一起係側氧基； m及p係1。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中係選自由以下組成之群：6至14員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基， 其中芳基及雜芳基係未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 -R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中視需要該芳基或雜芳基部分上之兩個相鄰取代基形成5至8員部分不飽和環，視需要含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此另外之環係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；或係選自由以下組成之群：4至10員環烷基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之4至10員雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中該環烷基或雜環烷基部分上之兩個相鄰取代基形成5至6員不飽和環，視需要含有1至3個選自O、S或N之雜原子，其中此另外之環係未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中係選自由以下組成之群：6員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基， 其中該6員芳基及5或6員雜芳基係經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 -R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中係選自由以下組成之群：6員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基， 其中芳基及雜芳基係未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 -R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 其中環C上之殘基-CR1 R2 -係至少以一個關於朝向環D之連接之1,4-位向連接。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中係選自由以下組成之群：6員芳基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基， 其中芳基及雜芳基係未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 及C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ， 其中烷基、伸烷基及環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 其中環D上之殘基X-Y-Z係以關於朝向環C之連接之1,3-位向連接。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 X係選自鍵、C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -及C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -； Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至8員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至8員伸雜環烷基， 其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基、NH2 、NH(C1-4 -烷基)、N(C1-4 -烷基)2 、NH(鹵基-C1-4 -烷基)及N(鹵基-C1-4 -烷基)2 ； Z係選自-CO2 H、-CONHO-C1-4 -烷基、-CON(C1-4 -烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2 -C1-4 -烷基、-CONHSO2 -N(C1-4 -烷基)2 、及；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 X係選自鍵、O及S(=O)2 ； Y係選自C1-3 -伸烷基、3至6員伸環烷基，及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員伸雜環烷基， 其中伸烷基、伸環烷基或伸雜環烷基係未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：氟、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、OH、NH2 、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；及 Z係選自-CO2 H、-CONHO-C1-4 -烷基、-CON(C1-4 -烷基)OH、-CONHOH、-CONHSO2 -C1-4 -烷基、-CONHSO2 -N(C1-4 -烷基)2 、及；或其前藥及醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中係選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及；係選自、、、、、、、、、、及；係選自、、、、、、、、、、、、、、、、及；係選自、、、、、、、、及； XYZ係選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係獨立地選自H及Me； R5 及R6 係獨立地選自H及Me，或R5 及R6 一起係側氧基； m及p係1。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中係選自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及；係選自、、及；係選自、、、、、及；係選自、、、、、及； XYZ係選自、、、、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係H； R5 及R6 獨立地係H，或R5 及R6 一起係側氧基； m及p係1。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中係選自、、及， 其中Ra 及Rb 係獨立地選自H、Cl、CN、Me、Et、環丙基、CHF2 、CF3 、OH、OMe、OCHF2 及OCF3 ；及可進一步經1至3個獨立地選自以下之另外取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、Me、Et、CHF2 、CF3 、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 ；係選自、、及；係選自、、、、、及；係選自及； XYZ係選自、、及； R1 、R2 、R3 及R4 係H；及 m係1。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及； 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其作為藥劑。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。
  15. 如請求項14之化合物，其中該疾病係選自：非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群中之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症，及在諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘之疾病中長期糖皮質激素治療之不欲副作用。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  17. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其用以製造用於預防及/或治療由LXR介導之疾病之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該疾病係選自：非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群中之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症，及在諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘之疾病中長期糖皮質激素治療之不欲副作用。
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