KR20220112278A - Fxr의 활성을 조절하기 위한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Fxr의 활성을 조절하기 위한 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220112278A
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바이링 양
구드먼드슨 크리스찬
리우유 동
제임스 첸
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가넥스 파르마 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 FXR의 활성을 조절하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체를 제공한다:
화학식 I
Figure pct00100

Description

FXR의 활성을 조절하기 위한 화합물 및 이의 용도
본 발명은 FXR-매개된 질환과 관련된 약학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 FXR의 활성을 조절하기 위한 화합물, 이의 제조 방법 및 약제학적 용도에 관한 것이다.
파르네소이드 X 수용체(FXR)는 주로 간, 콩팥 및 장에서 발현되는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이다. 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체로서 작용하여 표적 유전자의 프로모터에 있는 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 이종이량체는 컨센서스 수용체-결합 6량체가 하나의 뉴클레오티드로 분리되어 있는 역반복-1(IR-1) 반응 요소에 가장 높은 친화도로 결합한다. FXR은 FXR이 콜레스테롤 이화작용을 억제하는 역할을 하는 담즙산(콜레스테롤 대사의 최종 산물)에 의해 활성화되는 상호연관된 과정의 일부이다.
FXR은 콜레스테롤 항상성, 트리글리세리드 합성 및 지방생성의 핵심 조절자이다(Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20(8): 1047-1057). 이상지질혈증, 비만, 비타민 D-관련 질환, 장질환, 약물에 의해 유도된 부작용 및 간염에 추가로, FXR-관련 적응증은 간담도 질환, 만성 간염, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 답즙정체, 간 섬유증, 간경변, B형 간염, 대사성 질환, 지질 대사 질환, 탄수화물 대사 질환, 심혈관 대사 질환, 죽상동맥경화증, II형 당뇨병 및 당뇨병 합병증을 포함한다.
FXR 조절제 (또는 FXR-효능제)로서 작용할 수 있는 다양한 화합물, 예를 들어, WO200037077, WO2003/015771, WO2004/048349, WO2007/076260, WO2007/092751, WO2007/140174, WO2007/140183에 개시된 소분자 FXR 조절제 및 WO2008/051942, WO2008/157270, WO2009/005998, WO2009/012125, WO2009/149795, WO2008/025539, WO2008/025540, WO2012/087520, WO2012/087521, WO2012/087519 및 WO2015/036442에 개시된 것들이 개발되었다.
새로운 FXR 효능제의 개발에서 일부 발전이 이루어졌지만 FXR 효능의 개선을 위한 상당한 여지가 남아 있다.
발명의 개시내용
본 발명의 목적은 탁월한 물리화학적, 시험관내 및/또는 생체내 ADME(흡착, 분포, 대사 및 배설) 성질 및 탁월한 약동학 및 감소된 부작용을 갖는 FXR 효능제로서 사용하기 위한 신규한 화합물, 이의 제조 방법 및 약제학적 용도를 제공하는 것이다.
정의
본 명세서를 해석할 목적으로, 다음 정의가 적용될 것이며, 적절할 때마다 단수로 사용되는 용어들은 또한 복수를 포함할 것이며 그 반대도 마찬가지이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6 알킬"은 1개 내지 6개, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼은 선형 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형, 예를 들어, 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸; 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필; 에틸 또는 메틸; 보다 구체적으로, 메틸, 이소-프로필 또는 tert-부틸이다.
본원에 사용된 바와 같이, "Cl-6 알콕시"는 "Cl-6 알킬-O-"를 지칭하며, 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부톡시이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다. C3-6 사이클로알킬은 C1-6 알킬 및/또는 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C4-7 알킬사이클로알킬"은 탄소 원자의 총 수가 4 내지 7이 되도록 하는 알킬 및 사이클로알킬 기의 조합을 지칭한다. 예를 들어, C4 알킬사이클로알킬은 메틸렌사이클로프로필을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "5-10 원 아릴"은 5-10원 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭- 또는 트리사이클릭-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 5 또는 6원 고리 시스템이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "5-10원 헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10원 모노사이클릭- 또는 바이사이클릭- 또는 트리사이클릭-방향족 고리 시스템을 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴은 5 또는 6원 고리 시스템이다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1가 또는 2가 헤테로아릴을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 중 하나 이상, 보다 구체적으로 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼을 지칭하고, 특히 C1-6 플루오로알킬 또는 C1-6 클로로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 보조 물질"은 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 또는 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들어, 항균제 및 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 또는 약제학적 조성물에서의 이의 사용을 고려한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 언급된 치료 효과를 달성하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, FXR에 의해 매개되는 병태의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 FXR에 의해 매개되는 병태의 치료에 충분한 양일 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 FXR의 활성을 조절하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 H, 할로겐, 및 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알킬 및 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니며, R0은 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C4-7 알킬사이클로알킬로부터 선택되고;
X1 및 X2는 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
모이어티(moiety) -O-Z(산소 원자를 통해 나프탈렌 고리에 연결된 잔기 Z)는 나프탈렌 고리에 부착되고, 여기서, Z는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 갖는 5-10 원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 잔기(residue)이고, 여기서, 5-10 원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 R4에 의해 치환되고, 임의로 R5에 의해 추가로 치환되고;
여기서, R4는 -COOH, -CH2COOH, -NHSO2CF3, -SO2NH-C1-6 알킬, -SO3H, -CONHSO2-C1-6알킬, -CONHSO2-C3-6사이클로알킬, -CONHSO2-5-10원 아릴 및 아릴에서 C1-6 알킬에 의해 치환된 -CONHSO2-5-10원 아릴로부터 선택되고, R5는 H, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -O-(C1-6 알킬) 및 -NH-(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1, R2 및 R3은 H, 할로겐 및 C1-3 퍼플루오로알콕시, 예컨대 H, Cl, F 및 -O-CF3으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, R1과 R2 둘 모두는 Cl이고, R3은 H이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, R1과 R2 둘 모두는 Cl이고, R3은 F이다. 본 발명의 추가의 또 다른 구현예에서, R1과 R2 둘 모두는 Cl이고, R3은 -O-CH3이다. 본 발명의 추가의 또 다른 구현예에서, R1은 -O-CF3이고, R2와 R3 둘 모두는 H이다. 본 발명의 추가의 또 다른 구현예에서, R0은 이소프로필 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, Z는 1-5개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, Z는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, Z는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이다. 본 발명의 추가의 또 다른 구현예에서, Z는 R4 및 임의로 R5 치환된 피리딜이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R4는 -COOH, -CH2COOH, -CONHSO2-C1-6 알킬 및 -CONHSO2-C3-6 사이클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, R4는 -COOH 또는 -CH2COOH이다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, R4는 -COOH이다.
바람직하게는, R5는 H, C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, Z는 피리딜이고; R4는 -COOH이고; R5는 H 또는 할로겐이다.
바람직하게는, 상기 치환기의 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
구체적으로, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 중 하나이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
또 다른 양태에서, 본 발명은 4가지 일반적인 경로(경로 A, 경로 B, 경로 C, 및 경로 D)를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체의 제조 방법을 제공한다:
경로 A:
Figure pct00007
경로 B:
Figure pct00008
경로 C:
Figure pct00009
경로 D:
Figure pct00010
이하, 상기 언급된 4가지 일반적인 경로에 대해 상세히 설명할 것이다.
경로 A:
(a) 화학식 A1의 할로겐화 화합물을 디나프톨과 반응시켜 화학식 A2의 에테르를 수득하는 단계. 반응은 염기가 있는 극성 용매 중에서, 바람직하게는 DMF 또는 아세토니트릴 등에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨 또는 유사한 염기와 함께 수행된다.
(여기서,
X는 할로겐이고;
R1, R2 및 R3은 H, 할로겐, 및 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알킬 및 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되며, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니며, R0은 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C4-7 알킬사이클로알킬로부터 선택된다);
(b) 생성된 화학식 A2의 에테르를 할로겐화 화합물 X-Z와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계,
(여기서, X는 할로겐이고, Z는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 잔기이고, 여기서, 잔기 Z는 R4에 의해 치환되고, 임의로 R5에 의해 추가로 치환되고;
여기서, R4는 -COOH, -CH2COOH, -NHSO2CF3, -SO2NH-C1-6 알킬, -SO3H, -CONHSO2-C1-6 알킬, -CONHSO2-C3-6 사이클로알킬, -CONHSO2-5-10원 아릴 및 아릴에서 C1-6 알킬에 의해 치환된 -CONHSO2-5-10 원 아릴이고, R5는 H, C1-6 알킬, 할로겐 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다); 임의로
(c) -COOH 치환기를 함유하는 화학식 I의 화합물을 아미드 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물의 아미드 화합물을 수득하는 단계; 및 임의로
(d) Z가 -COOH 및 -CH2COOH로부터 선택된 R4로 치환될 때, 에스테르 전구체는 당업자에게 잘 알려진 조건을 사용하여 가수분해에 의해 유리산으로 전환될 수 있고,
여기서, 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에서 제공하는 바와 같은 제조 방법에 따르면, X는 바람직하게는 브롬 또는 요오드이고, 보다 바람직하게는 브롬이다.
경로 B:
(a) 화학식 A1의 할로겐화 화합물을 치환된 나프톨(B1)과 반응시켜 화학식 B2의 에테르를 수득하는 단계. 반응은 염기, 바람직하게는 DMF 또는 아세토니트릴 등의 극성 용매 중에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨 또는 유사한 염기와 함께 수행되고;
(b) 화합물(B2)은 바람직하게는 Pd-촉매화된 조건 하에 화학식(B3)의 보론산 에스테르로 전환되고;
(c) 화합물(B3)은 NaClO2 또는 H2O2와 같은 산화제를 사용한 산화에 의해 나프톨(A2)로 전환되고;
(d) 화합물(A2)은 경로 A에 요약된 조건을 사용하여 화합물(I)로 전환되고,
여기서, X3은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 브롬이다.
경로 C:
(a) 치환된 나프톨(C1)을 할로겐화 화합물 X-Z와 반응시켜 화학식 C2의 에테르를 생성하는 단계로서, 여기서, 반응은 염기, 바람직하게는 DMF 또는 아세토니트릴 등을 포함하는 극성 용매 중에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨 또는 유사한 염기와 함께 수행되고;
(b) 화합물(C2)은 바람직하게는 Pd-촉매화된 조건 하에 붕소산 에스테르(C3)로 전환되고;
(c) 화합물(C3)은 NaClO2 또는 H2O2와 같은 산화제를 사용한 산화에 의해 나프톨(C4)로 전환되고;
(d) 화합물(C4)은 경로 A에 요약된 유사한 조건을 사용하여 화합물(I)로 전환되고;
여기서, X4는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드, 보다 바람직하게는 브롬이다.
경로 D:
(a) 경로 C에 요약된 유사한 조건을 사용하여 디나프톨을 할로겐화 화합물 X-Z와 반응시켜 화학식 C4의 에테르를 생성하는 단계;
(b) 화합물(C4)은 경로 C에 요약된 유사한 조건을 사용하여 화합물(I)로 전환된다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가의 치료적 이점을 갖는 하나 이상의 다른 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 안구(안과), 폐(비강 또는 협측 흡입) 또는 비강 투여에 적합하지만 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 치료되는 병태의 특성 및 중증도 및 활성 성분의 특성에 의존할 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야의 숙련가에게 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시험관내 결합 검정 및 세포 검정에서 시험될 때 유용한 약리학적 성질을 나타내고, 따라서 제약으로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 FXR의 효능제이며, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 답증정체 간 질환, 만성 간질환, C형 간염 감염, 알코올성 간 질환, 간 섬유증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 담석, 담관 폐쇄증, 하부 요로 증상 및 양성 전립선 비대증(BPH), 요관 결석, 비만, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 콜레스테롤혈증 및 고지혈증에 의해 야기된 간 손상과 같은 FXR-매개된 병태를 치료하기 위한 약제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 총 콜레스테롤을 낮추고 LDL 콜레스테롤을 낮추고 VLDL 콜레스테롤을 낮추고 HDL 수준을 높이고/거나 트리글리세리드 수준을 낮추는 데 유용하다.
추가의 또 다른 양태에서, 본 발명은 FXR-매개된 장애를 앓고 있는 대상체에서 FXR-매개된 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공하는 것으로 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 안정한 동위원소의 유사체, 에스테르 또는 입체이성질체, 또는 이의 약제학적 조성물을 임의로 제2 치료제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 FXR-매개된 장애, 예컨대 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 담즙정체 간 질환, 만성 간질환, C형 간염 감염, 알코올성 간 질환, 간 섬유증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 담석, 담관 폐쇄증, 하부 요로 증상 및 양성 전립선 비대증(BPH), 요관 결석, 비만, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증, 콜레스테롤혈증 또는 고지혈증에 의해 야기된 간 손상을 치료하기 위한 약제의 제조시 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체를 임의로 제2 치료제와 조합한 용도를 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 이의 프로드럭, 화합물 및/또는 프로드럭의 염, 화합물의 수화물 또는 용매화물뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 토토머 동위원소 표지된 화합물(중수소 치환 포함) 및 화합물의 다형체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매에서 적절한 염기 또는 산으로 본 발명의 화합물을 처리하면 상응하는 염이 생성될 것이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 무독성 염을 지칭한다. 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염과 같은 카르복실산의 알칼리 염이 바람직하다. 약제학적으로 허용되지 않는 다른 염은 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있으며 이들은 본 발명의 추가 양태를 형성하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 시약, 산, 염기, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수 가능하거나 당업자에게 알려진 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 설명된 모든 방법은 본원에 달리 표시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, 다음과 같은)의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것일 뿐 달리 주장된 본 발명의 범위에 제한을 두지 않는다.
이하, 본 발명의 구현예 또는 종래 기술의 기술적 방안을 보다 명확하게 설명하기 위하여, 본 발명의 구현예를 설명하는데 필요한 도면에 대하여 간략히 설명할 것이다. 명백히, 다음 설명의 도면들은 본 발명의 일부 구현예에 불과하다.
도 1은 스트렙토조신(STZ)+디에틸니트로사민(DEN)+고지방 식이(HFD) 마우스 질병 모델에서 화합물 1 처리 후 NAS 점수의 감소를 나타낸다.
도 2는 STZ+DEN+HFD 마우스 질환 모델에서 화합물 1 처리 후 간 섬유증의 감소를 나타낸다.
도 3은 디에틸니트로사민(DEN)+고지방 식이(HFD)+콜레스테롤/콜레이트(CHOL) 처리된 래트에서 화합물 1 처리 후 NAS 점수의 감소를 나타낸다.
도 4는 DEN+HFD+CHOL 처리된 래트에서 화합물 1 처리 후 간 섬유증의 감소를 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이다. 하기 실시예는 단지 예시일 뿐, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아님을 언급할 필요가 있다. 본 발명의 교시에 따라 당업자에 의해 행해진 각종 변경은 본 발명의 청구범위에 의해 청구된 범위 내에 있어야 한다.
실시예 1
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 1)의 제조
Figure pct00011
(a) 하기 반응식(경로 A)을 참조하여, 화합물 1A-1(1.0 g, 2.88 mmol, 1 당량), 화합물 1A-2(0.46 g, 2.88 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(1.88 g, 5.76 mmol, 2 당량)을 DMF(10 ml)에 용해시켰다. 반응을 65℃에서 2시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EA(에틸 아세테이트)를 추출을 위해 첨가하고,유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켜 화합물 1A, 6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-올, 0.8 g, 수율: 65.0%를 얻었다. LCMS (ESI): C23H17Cl2NO3에 대한 계산치; [M+H]+: 426.1, 실측치: 426.1.
Figure pct00012
(b) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 1A(0.2 g, 0.47 mmol, 1 당량), 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르(0.1 g, 0.47 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(0.306 g, 0.94 mmol, 2 당량)을 DMF(10 ml)에 용해시켰다. 반응을 65℃에서 2시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EA를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켜 화합물 1B, 메틸 6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코티네이트, 0.21 g, 수율: 80.0%를 얻었다. LCMS (ESI):C30H22Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 561.1, 실측치: 561.1.
Figure pct00013
(c) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 1B(100 mg)를 메탄올(2 ml)에 용해시킨 다음,10% NaOH 수용액(1 ml)을 첨가하고, 온도를 60℃로 승온하고, 반응을 1시간 동안 수행하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여 반응 용액의 pH를 2 내지 4로 조정하고, 추출을 위해 10 ml EA(에틸 아세테이트)를 첨가하였다. 유기 상을 농축하고,컬럼(PE/EA/AcOH = 1/1/0.01 용출, 여기서, PE는 석유 에테르임)에서 정제하여 표제 화합물 1(36 mg, 수율: 37.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 1.19-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치 547.1. 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79, 8.87, 8.87, 59.31, 107.74, 110.05, 110.97, 117.64, 119.43, 122.52, 127.55, 128.64, 128.89, 128.89, 129.18, 129.67, 131.73, 131.79, 132.94, 135.10, 135.10, 141.20, 149.11, 150.73, 155.79, 159.68, 163.82, 167.81, 172.61. IR (cm-1): 1591.94 (C=O 스트레치), 1412.27, 1556.70 (C-C 스트레치), 1364.37, 1389.89 (C-H 변형), 1218.41, 1250.94 (C=N 스트레치), 791.88 (C-Cl 스트레치)에서 주요 스트레치.
Figure pct00014
실시예 2
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)피리다진-3-카복실산(화합물 2)의 제조
Figure pct00015
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 6-브로모피리다진-3-카복실레이트로 대체하여 표제 화합물 2를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52(s, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 4H). LCMS (ESI): C28H19Cl2N3O5에 대한 계산치; [M+H]+: 548.1, 실측치: 548.1.
실시예 3
P5-클로로-6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 3)의 제조
Figure pct00016
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 5,6-디클로로니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 3을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.26-1.12(m, 5H). LCMS (ESI): C29H19Cl3N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 581.0, 실측치: 581.0.
실시예 4
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)티아졸-5-카복실산(화합물 4)의 제조
Figure pct00017
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트로 대체하여 표제 화합물 4를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz,2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.25-1.12(m, 5H). LCMS (ESI): C27H18Cl2N2O5S에 대한 계산치; [M+H]+: 553.0, 실측치: 553.0.
실시예 5
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)-5-메틸니코틴산(화합물 5)의 제조
Figure pct00018
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 6-브로모-5-메틸니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 5를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.78 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12-7.90 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.99-2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12-1.56 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H22Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 561.1, 실측치: 561.1.
실시예 6
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)-N-(사이클로프로필설포닐)니코틴아미드(화합물 6)의 제조
Figure pct00019
실시예 1에서 제조된 바와 같은 화합물 1(70 mg) 및 사이클로프로필설폰아미드(23 mg)를 2 ml DCM(디클로로메탄)에 용해시킨 다음, 40 mg EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 26 mg DMAP(디메틸아미노피리딘)을 첨가하였다. 반응 완료 후, 10 ml DCM 및 10 ml 물을 추출을 위해 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼(PE/EA/AcOH=2/1/0.01)으로 정제하여 표제 화합물 6(8 mg, 수율: 9.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.62(m, 3H), 7.49-7.53（m, 1H）, 7.35 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.02-1.20 (m, 10H). LCMS (ESI): C32H25Cl2N3O6S에 대한 계산치; [M+H]+: 650.1, 실측치: 650.1.
실시예 7
5-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)피라진-2-카복실산(화합물 7)의 제조
Figure pct00020
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 5-클로로-피리딘-2-카복실레이트로 대체하여 표제 화합물 7을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 4H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.11-1.22(m, 5H). LCMS (ESI): C28H19Cl2N3O5에 대한 계산치; [M+H]+: 548.1, 실측치: 548.1.
실시예 8
2-클로로-6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 8)의 제조
Figure pct00021
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 2,6-디클로로니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 8을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 (br s, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.11-1.22(m, 5H). LCMS (ESI): C29H19Cl3N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 581.0, 실측치: 581.0.
실시예 9
5-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)피콜린산(화합물 9)의 제조
Figure pct00022
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 5-브로모피콜리네이트로 대체하여 표제 화합물 9를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 28.7, 8.3 Hz, 4H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.23 - 1.02(m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 10
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)-2-메틸니코틴산(화합물 10)의 제조
Figure pct00023
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 10을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.52(s, 3H), 1.24 - 1.07 (m, 5H). LCMS (ESI): C30H22Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 561.1, 실측치: 561.1.
실시예 11
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)피콜린산(화합물 11)의 제조
Figure pct00024
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 2,6-디클로로니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 11을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.26 - 1.01 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 12
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)이소니코틴산(화합물 12)의 제조
Figure pct00025
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 2-플루오로이소니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 12를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.52(m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.31-1.06 (m, 5H).LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 13
3-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)피콜린산(화합물 13)의 제조
Figure pct00026
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 3-플루오로피콜리네이트로 대체하여 표제 화합물 13을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.24 - 1.06 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 14
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)벤조산(화합물 14)의 제조
Figure pct00027
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 2-플루오로벤조에이트로 대체하여 표제 화합물 14를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.26 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.27 - 1.06 (m, 5H).LCMS (ESI): C30H21Cl2NO5에 대한 계산치; [M+H]+: 546.1, 실측치: 546.1
실시예 15
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 15)의 제조
Figure pct00028
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 2-클로로니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 15를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 19.2, 9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.32(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.92(dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.23 - 1.10 (m, 5H).LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 16
3-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)이소니코틴산(화합물 16)의 제조
Figure pct00029
실시예 1의 절차에 따라, 6-브로모니코틴산 메틸 에스테르를 메틸 3-플루오로이소니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 16을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.27 - 1.09 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 17
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 17)의 제조
Figure pct00030
실시예 1의 절차에 따라, 1A-1를 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐) 이속사졸로 대체하여 표제 화합물 17을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62(s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 31.9, 15.9 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H21F3N2O6에 대한 계산치; [M+H]+: 563.1, 실측치: 563.1.
실시예 18
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 18)의 제조
Figure pct00031
실시예 1의 절차에 따라, 1A-1를 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐) 이속사졸로 대체하여 표제 화합물 18을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.63 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 4H). LCMS (ESI): C29H19Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 565.1, 실측치: 565.1.
실시예 19
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 19)의 제조
Figure pct00032
실시예 1의 절차에 따라, 1A-1를 4-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로-4-메톡시페닐) 이속사졸로 대체하여 표제 화합물 19를 얻었다.
LCMS (ESI): C30H22Cl2N2O6에 대한 계산치; [M+H]+: 577.1, 실측치: 577.1.
실시예 20
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 20)의 제조
Figure pct00033
(a) 하기 반응식(경로 C)을 참조하여, 화합물 20A-1(1.0 g, 4.15 mmol, 1 당량), 화합물 20A-2(0.90 g, 4.15 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(2.70 g, 8.30 mmol, 2 당량)을 DMF(10 ml)에 용해시켰다. 반응을 65℃에서 2시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EA(에틸 아세테이트)를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켜 화합물 20A, 메틸 6-((6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)니코티네이트, 1.2 g, 수율: 77.0%를 얻었다. LCMS (ESI): C17H11BrFNO3에 대한 계산치; [M+H]+: 376.0, 실측치: 376.0.
Figure pct00034
(b) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 20A(200 mg, 0.53 mmol, 1 당량)를 무수 THF(2 ml)에 용해시킨 다음, KOAc(104 mg, 1.06 mmol, 2 당량), Pd(dppf)2Cl2(39 mg, 0.053 mmol, 0.1 당량), 및 비스(피나콜라토)디보론(135 mg, 0.53mmol, 1 당량)을 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EtOAc를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 3:1)로 정제하여 화합물 20B, 메틸 6-((1-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)옥시)니코티네이트, 151 mg, 수율: 67.1%를 얻었다. LCMS (ESI): C23H23BFNO5에 대한 계산치; [M+H]+: 424.2, 실측치: 424.2.
Figure pct00035
(c) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 20B(100 mg)를 EtOH(2 ml)에 용해시킨 다음, 30% H2O2 수용액(1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 농축하고, 컬럼(PE/EA = 3/1)에서 정제하여 화합물 20C(36 mg, 수율: 37.0%)를 얻었다. LCMS (ESI): C17H12FNO4에 대한 계산치; [M+H]+: 314.1, 실측치: 314.1.
Figure pct00036
(d) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 20C(0.2 g, 0.47 mmol, 1 당량), 1A-1(0.1 g, 0.47 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(0.306 g, 0.94 mmol, 2 당량)을 반응을 위해 DMF(10 ml)에 용해시켰다. 반응을 65℃에서 2시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EtOAc를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켜 화합물 20D, 0.21 g, 수율: 80.0%를 얻었다. LCMS (ESI): C30H21Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 579.1, 실측치: 579.1.
Figure pct00037
(e) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 20D(100 mg)를 무수 THF(2 ml)에 용해시킨 다음, 10% NaOH 수용액(1 ml)을 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여 반응 용액의 pH를 3 내지 4로 조정하고, 추출을 위해 10 ml EA를 첨가하였다. 유기 상을 농축하고, 컬럼(PE/EA/AcOH = 1/1/0.01 용출)에서 정제하여 표제 화합물 20(36 mg, 수율: 37.0%)을 얻었다.
Figure pct00038
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.92(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.22 - 1.06 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H19Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 565.1, 실측치: 565.1.
실시예 21
6-((1-클로로-6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 21)의 제조
Figure pct00039
실시예 20의 절차에 따라, 20A-1을 6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-올로 대체하여 표제 화합물 21을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.63 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 4H). LCMS (ESI): C29H19Cl3N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 581.0, 실측치: 581.0.
실시예 22
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)니코틴산(화합물 22)의 제조
Figure pct00040
(a) 하기 반응식(경로 D)을 참조하여, 화합물 22A-1(2.0 g, 12.49 mmol, 1 당량), 화합물 22A-2(1.71 g, 9.99 mmol, 0.8 당량) 및 탄산세슘(6.09 g, 18.74 mmol, 1.5 당량)을 반응을 위해 DMF(20 ml)에 용해시켰다. 반응을 65℃에서 3시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 30 ml 물 및 30 ml EA(에틸 아세테이트)를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유:AcOEt = 5:1)로 정제하여 화합물 22A, 메틸 6-((6-하이드록시나프탈렌-1-일)옥시)니코티네이트, 1.1 g, 수율: 37.3%를 얻었다. LCMS (ESI): C17H13NO4에 대한 계산치; [M+H]+: 296.1, 실측치: 296.1.
Figure pct00041
(b) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 22A(0.2 g, 0.68 mmol, 1 당량), 22A-3(0.2 g, 0.68 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(0.44 g, 1.36mmol, 2 당량)을 반응을 위해 DMF(5 ml)에 용해시켰다. 반응을 40℃에서 2시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EA를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켜 화합물 22B, 메틸 6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시) 니코티네이트, 0.31 g, 수율: 81.2%를 얻었다. LCMS (ESI):C30H22Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 561.1, 실측치: 561.1.
Figure pct00042
(c) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 22B(100 mg)를 메탄올(2 ml)에 용해시킨 다음, 10% NaOH 수용액(1 ml)을 첨가하였다, 온도를 60℃로 승온하고, 반응을 0.5시간 동안 수행하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여 반응 용액의 pH를 2 내지 4로 조정하고, 추출을 위해 10 ml EA를 첨가하였다. 유기 상을 컬럼(PE/EA/AcOH = 1/1/0.01 용출)에서 농축하여 표제 화합물 22(42 mg, 수율: 43.2%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 3H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.9 (d, J =9.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 1.09-1.28 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
Figure pct00043
실시예 23
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)피콜린산(화합물 23)의 제조
Figure pct00044
실시예 22의 절차를 참조하여, 22A-2를 메틸 6-플루오로피콜리네이트로 대체하여 표제 화합물 23을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 24
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)이소니코틴산(화합물 24)의 제조
Figure pct00045
실시예 22의 절차를 참조하여, 22A-2를 메틸 2-플루오로이소니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 24를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.62(m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.42(m, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 25
3-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)피콜린산(화합물 25)의 제조
Figure pct00046
실시예 22의 절차를 참조하여, 22A-2를 메틸 3-플루오로피콜리네이트로 대체하여 표제 화합물 25를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 - 8.37 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 26
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)-4-플루오로벤조산(화합물 26)의 제조
Figure pct00047
실시예 22의 절차를 참조하여, 22A-2를 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트로 대체하여 표제 화합물 26을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 2H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 0H), 4.98 (s, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 5H). LCMS (ESI): C30H20Cl2FNO5에 대한 계산치; [M+H]+: 564.1, 실측치: 564.1.
실시예 27
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)-2-메틸니코틴산(화합물 27)의 제조
Figure pct00048
실시예 22의 절차를 참조하여, 22A-2를 메틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 27을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.23 - 1.00 (m, 5H). LCMS (ESI): C30H22Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 561.1, 실측치: 561.1.
실시예 28
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)-5-메틸니코틴산(화합물 28)의 제조
Figure pct00049
실시예 22의 절차를 참조하여, 22A-2를 메틸 6-클로로-5-메틸니코티네이트로 대체하여 표제 화합물 28을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 5H). LCMS (ESI): C30H22Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 561.1, 실측치: 561.1.
실시예 29
6-((5-클로로-6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)- 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 29)의 제조
Figure pct00050
실시예 32의 절차에 따라, 32A-1을 6-브로모-1-클로로나프탈렌-2-올로 대체하여 표제 화합물 29를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.21 - 1.02(m, 5H). LCMS (ESI): C29H19Cl3N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 581.0, 실측치: 581.0.
실시예 30
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-플루오로나프탈렌-1-일)옥시)니코틴산(화합물 30)의 제조
Figure pct00051
실시예 20의 절차에 따라, 20A-1을 6-브로모-2-플루오로나프탈렌-1-올로 대체하여 표제 화합물 30을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H19Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 565.1, 실측치: 565.1.
실시예 31
6-((7-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 31)의 제조
Figure pct00052
실시예 1의 절차에 따라, 1A-2를 나프탈렌-2,7-디올로 대체하여 표제 화합물 31을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.29 - 1.06 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 32
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산(화합물 32)의 제조
Figure pct00053
(a) 하기 반응식(경로 B)을 첨조하여, 화합물 32A-1(1.0 g, 4.15 mmol, 1 당량), 화합물 1A-1(1.44 g, 4.15 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(2.70 g, 8.30 mmol, 2 당량)을 반응을 위해 DMF(10 ml)에 용해시켰다. 반응을 65℃에서 2시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EA(에틸 아세테이트)를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켜 화합물 32A, 4-(((6-브로모-1-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸, 1.51 g, 수율: 71.9%를 얻었다. LCMS (ESI): C23H15BrCl2FNO2에 대한 계산치; [M+H]+: 506.0, 실측치: 506.0.
Figure pct00054
(b) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 32A(200 mg, 0.39 mmol, 1 당량)를 무수 THF(2 ml)에 용해시킨 다음, KOAc(76 mg, 0.78 mmol, 2 당량), Pd(dppf)2Cl2(28 mg, 0.039mmol, 0.1 당량), 및 비스(피나콜라토)디보론(100 mg, 0.39mmol, 1 당량)을 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 10 ml 물 및 10 ml EA를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유:AcOEt = 3:1)로 정제하여 화합물 32B, 5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)-4-(((1-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-일)옥시)메틸)이속사졸, 137 mg, 수율: 62.8%를 얻었다. LCMS (ESI): C29H27BCl2FNO4에 대한 계산치; [M+H]+: 554.1, 실측치: 554.1.
Figure pct00055
(c) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 32B(100 mg)를 EtOH(2 ml)에 용해시킨 다음, 30% H2O2 수용액(1 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2SO3으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 농축하고, 컬럼(PE/EA = 3/1)에서 정제하여 화합물 32C(61 mg, 수율: 76.2%)를 얻었다. LCMS (ESI): C23H16Cl2FNO3에 대한 계산치; [M+H]+: 444.1, 실측치: 444.1.
Figure pct00056
(d) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 32C(50 mg, 0.11 mmol, 1 당량), 1A-3(24.3 mg, 0.11 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘(71.5 mg, 0.22 mmol, 2 당량)을 반응을 위해 DMF(1 ml)에 용해시켰다. 반응을 65℃에서 2시간 동안 수행하였다. 냉각 후, 5 ml 물 및 5 ml EA를 추출을 위해 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켜 화합물 32D, 40 mg, 수율: 61.5%를 얻었다. LCMS (ESI): C30H21Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 579.1, 실측치: 579.1.
Figure pct00057
(e) 하기 반응식을 참조하여, 화합물 32D(30 mg)를 MeOH(1 ml)에 용해시킨 다음, 10% NaOH 수용액(0.5 ml)을 N2 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여 반응 용액의 pH를 3 내지 4로 조정하고, 추출을 위해 5 ml EA를 첨가하였다. 유기 상을 농축하고, 컬럼(PE/EA/AcOH = 1/1/0.01 용출)에서 정제하여 표제 화합물 32(21 mg, 수율: 71.7%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H),7.06 (dd, J = 5.7, 4.3 Hz, 1H) ,5.02(s, 2H), 1.26 - 1.09 (m, 5H).LCMS (ESI): C29H19Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 565.1, 실측치: 565.1.
Figure pct00058
실시예 33
나트륨 6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시) 나프탈렌-2-일)옥시)니코티네이트의 제조
Figure pct00059
NaOH(30%, 1.44 g, 1.2 당량)의 수용액을 실온에서 EtOH 중 화합물 1(4.99g, 9.12mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH(10 ml)로 세척하고, 건조시켜 회색 고체(4.07 g, 수율: 78.3%)를 얻었다.
Figure pct00060
실시예 34
칼슘 6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시) 나프탈렌-2-일)옥시)니코티네이트의 제조.
Figure pct00061
물(10 ml) 중 화합물 35(1.00 g, 1.76 mmol)의 용액에 물 중 CaCl2(1.0 g, 20%)의 용액을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2.0 ml)로 세척하여 생성물을 백색 고체(0.80 g, 76.7%)로서 얻었다.
Figure pct00062
실시예 35
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시) 나프탈렌-1-일)옥시)니코틴산의 제조
Figure pct00063
표제 화합물 35를 실시예 22의 절차에 따라 경로 D에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.31 (s, 1H), 8.29- 8.24 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.24-1.08 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 36
6-((5-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시) 나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산의 제조
Figure pct00064
표제 화합물 36을 실시예 32의 절차에 따라 경로 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.19 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.31-1.07 (m, 6H). LCMS (ESI): C29H20Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 547.1, 실측치: 547.1.
실시예 37
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)-2-메틸니코틴산의 제조
Figure pct00065
표제 화합물 37을 실시예 32의 절차에 따라 경로 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 6.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.52(s, 3H), 1.19 - 1.08 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H21Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 579.1, 실측치: 579.1.
실시예 38
6-((7-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-8-플루오로나프탈렌-2-일)옥시)니코틴산의 제조
Figure pct00066
표제 화합물 38을 실시예 32의 절차에 따라 경로 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 3H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.07-1.89 (m, 1H), 0.94-0.76 (m, 4H). LCMS (ESI): C29H19Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 565.1, 실측치: 565.1.
실시예 39
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-5-플루오로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메틸니코틴산의 제조
Figure pct00067
표제 화합물 39를 실시예 32의 절차에 따라 경로 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.25-6.97 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.52(d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.70-2.96 (M, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.05-0.89 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H21Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 579.1, 실측치: 579.1.
실시예 40
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)-5-메틸피콜린산의 제조
Figure pct00068
표제 화합물 40을 실시예 22의 절차에 따라 경로 D에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.22(t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.95-2.58 (m, 1H), 2.22(s, 3H), 1.01 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H22Cl2N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 561.1, 실측치: 561.1.
실시예 41
6-((2,4-디클로로-6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)니코틴산의 제조
Figure pct00069
표제 화합물 41을 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.17 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 4H). LCMS (ESI): C29H18Cl4N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 615.0, 실측치: 615.0.
실시예 42
6-((2-클로로-6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)니코틴산의 제조
Figure pct00070
표제 화합물 42를 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.15 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.30-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): C29H19Cl3N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 581.0, 실측치: 581.0.
실시예 43
6-((1-클로로-6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-2-일)옥시)-2-메틸니코틴산의 제조
Figure pct00071
표제 화합물 43을 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.23-1.11 (m, 5H). LCMS (ESI): C30H21Cl3N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 595.1, 실측치: 595.1.
실시예 44
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-플루오로나프탈렌-1-일)옥시)-4-플루오로벤조산의 제조
Figure pct00072
표제 화합물 44를 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.04 (s, 1H), 7.82(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.28-1.05 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H19Cl2F2NO5에 대한 계산치; [M+H]+: 582.1, 실측치: 582.1.
실시예 45
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-플루오로나프탈렌-1-일)옥시)-2-메틸니코틴산의 제조
Figure pct00073
표제 화합물 45를 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.22-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H21Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 579.1, 실측치: 579.1.
실시예 46
6-((2-클로로-6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐) 이속사졸-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일)옥시)-2-메틸니코틴산의 제조
Figure pct00074
표제 화합물 46을 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.27-1.15 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H21Cl3N2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 595.1, 실측치: 595.1.
실시예 47
6-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-플루오로나프탈렌-1-일)옥시)-5-메틸니코틴산의 제조
Figure pct00075
표제 화합물 47을 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.41-1.00 (m, 5H). LCMS (ESI): C30H21Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 579.1, 실측치: 579.1.
실시예 48
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-플루오로나프탈렌-1-일)옥시)니코틴산의 제조
Figure pct00076
표제 화합물 48을 실시예 20의 절차에 따라 경로 C에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29-8.27 (m, 1H), 8.22(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.79 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.20-1.09 (m, 5H). LCMS (ESI): C29H19Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 565.1, 실측치: 565.1.
실시예 49
2-((6-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)-2-플루오로나프탈렌-1-일)옥시)-4-플루오로벤조산의 제조
Figure pct00077
표제 화합물 49를 실시예 22의 절차에 따라 경로 D에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.62(s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.23-1.09 (m, 4H). LCMS (ESI): C30H20Cl2FN2O5에 대한 계산치; [M+H]+: 564.1, 실측치: 564.1.
생물학 실시예
실시예 A
FXR 효능제 결합 능력
FXR과 이의 공동자극 인자 SRC-1의 결합에 대한 본 발명의 화합물의 활성화 효과를 시간 분해 분석 기술을 사용하여 평가하였다. 결과는 표 1에 나열되어 있다.
실험 재료
1. 단백질: 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)-표지된 인간 FXR 단백질 (Invitrogen)
2. 보조활성제: 플루오레세인-표지된 스테로이드 수용체 보조활성제(SRC2-2) (Invitrogen)
3. 검출 시약: LanthaScreen 시간-분해 형광 분석 키트(Invitrogen)
실험 방법
1. 화합물을 10 mM DMSO 스톡 용액으로 제조하고 -20℃ 냉장고에 장기간 보관하였다.
2. 실험 전 화합물을 1 mM으로 희석한 다음, DMSO를 사용하여 화합물을 10개의 농도 지점으로 3배 희석하였다. 이어서, 완충액 G(Invitrogen, PV4553)를 사용하여 이들 10개 농도 지점을 50배로 희석하여 작업 유체가 된다. 384웰 플레이트의 각 웰에 10 μl의 각 작업 용액을 추가한다.
3. 냉각 완충액 G에 인간 FXR 단백질 용액(최종 농도 20 nM)을 제조하고 384웰 플레이트의 각 웰에 5 μl의 인간 FXR 단백질 용액을 추가한다.
4. 2 μM 플루오레세인-표지된 스테로이드 수용체 보조활성제와 20 nM GST 항체를 함유하는 완충액 G의 혼합물을 제조한다.
5. 단계 4에서 제조된 5 μl의 혼합물을 384웰 플레이트에 추가한다.
6. 384웰 플레이트를 1000 g에서 1분 동안 원심분리한다.
7. 어두운 곳에서 실온에서 1시간 동안 배양한다.
8. Envision 2104 플레이트 판독기에서 520 nm 및 495에서 384웰 플레이트를 판독한다.
9. 화합물의 활성화 효과의 EC50 값을 계산한다.
실시예 B
FXR 효능제 전사활성화 능력
루시페라제 수용체 유전자 발현 기술을 이용하여 본 발명의 화합물이 FXR 전사활성화를 촉진시키는 능력을 평가하였다. 결과는 표 1에 나열되어 있다.
실험 재료
1. 세포주: HEK293T (Invitrogen)
2. 발현 플라스미드: pBIND-hFXR-LBD-GAL4 (Promega), pGL4.35-루시퍼라제 (Promega)
3. 세포 배양 배지: DMEM 배지 중 10% 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신 이중 항체
4. 검출 시약: Steady-Glo 형광 검출 시스템(Promega).
5. 형질감염 시약: TransIT-293 형질감염 시약(MIRUS BIO)
실험 방법
1. 화합물을 10 mM DMSO 스톡 용액으로 제조하고 -20℃ 냉장고에 장기간 보관하였다.
2. 소생 HEK293T 세포를 10 cm 배양 접시에 5.5 x 106 농도로 시딩하고 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다.
3. 형질감염 전에 형질감염 시약을 실온으로 되돌린다. Trans-IT 용액을 Opti-MEM에 적가하고 5분 동안 역전 혼합하였다; 발현 플라스미드를 첨가하고, 역전 혼합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
4. 단계 3으로부터의 형질감염 혼합물을 단계 2에서 준비된 10 cm 접시에 추가하고 5% CO2 인큐베이터에서 5-6시간 동안 인큐베이션한다.
5. DMSO를 사용하여 화합물을 3배 희석하여 10개 농도 지점으로 만든다; Echo 550 음파 피펫을 사용하여 384웰 플레이트에 웰당 25 nl의 화합물을 추가한다; HEK293T 세포를 15,000개 세포/웰의 농도로 384웰 플레이트에 추가한다; 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 16-20시간 동안 배양한다.
6. 각 웰에 25 μl의 Steady-Glo 형광 시약을 추가하고 Envision 2104 플레이트 판독기에서 형광을 판독한다.
7. 화합물의 활성화의 EC50 값을 계산한다.
[표 1] 다음 범위로 분류된 FXR 효능제 결합 활성 값: A는 EC50<50 nM을 나타낸다; B는 50<EC50<500 nM을 나타낸다. C는 EC50>500 nM을 나타낸다.
Figure pct00078
Figure pct00079
[표 2] 다음 범위로 그룹화된 세포 활성 값: A는 EC50<200 nM을 나타낸다; B는 500<EC50<1000 nM을 나타낸다. C는 EC50>1000 nM을 나타낸다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 C
마우스 약동학 연구
전형적인 PK 연구 절차. i.v. PK 연구의 경우, 3마리의 금식된 수컷 CD-1 마우스 그룹에 화합물(2.0 mg/kg, 식염수 중 5% 솔루톨 중 0.50 mg/mL, 맑은 용액)을 투여하고 0.0830, 0.250, 0.500, 1.00, 2.00, 4.00, 8.00, 24.0시간째에 0.02 mL 혈액을 수집하였다. PO PK 연구를 위해, 3마리의 금식된 수컷 CD-1 마우스 그룹에 화합물(10 mg/kg, 염수 중 5% 솔루톨 중 1 mg/mL, 맑은 용액)을 투여하고 0.250, 0.500, 1.00, 2.00, 4.00, 6.00, 8.00, 24.0시간째에 0.02 mL 혈액을 수집하였다. 혈액을 EP 튜브(EDTA K2 0.85-1.15mg 함유)에 수집하고 3,000 g 또는 3,200 g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하고 혈장을 단리하고 2개의 바이알로 나누었다. 하나는 생물학적 분석에 사용하였고 하나는 백업용으로 보관하였다. 샘플은 LC MS/MS에 의해 분석될 때까지 -60℃ 이하에서 유지하였다. 샘플은 AB SCIEX INSTRUMENTS LC-MS/MS_AU-Triple Quad 6500 Plus로 분석하였고 데이터는 Phoenix WinNonlin 6.3(IV-비구획 모델 및 PO-비구획 모델)으로 처리하였다.
PK 결과
마우스의 약동학 결과는 표 3에 나타낸다.
[표 3] 마우스 약동학 결과
Figure pct00083
실시예 D.
FXR 화합물의 치료 효능은 수컷 C57BL/6 마우스의 STZ+DEN+HFD 유도된 NASH 모델에서 평가하였다. 간단히 말해, 갓 태어난 수컷 C57BL/6 마우스에 2주차에 스트렙토조신(STZ)을 주사하여 당뇨병을 도입하고 4주차에 디에틸니트로사민(DEN)을 주입하여 간 섬유증을 촉진하였다. STZ와 DEN을 모두 투여받지 않은 마우스는 음성 대조군(그룹 1, n=12)으로 사용하고 정상 식이를 먹였다. 6주차에 60마리 당뇨병 마우스를 선택하고(6시간 공복 후 혈당 > 12 mmol/L) 고지방식이(HFD, 60 kcal% 지방을 포함하는 식단)를 먹였다. HFD에 대한 1주일 후, 동물을 체중을 기준으로 5개 그룹으로 무작위 할당하였다: 그룹 2(n=12), 질환 모델 그룹, 화합물 치료 없음; 그룹 3(n=10), 양성 대조군, OCA(30 mg/kg)로 처리됨; 그룹 4(n=12), 화합물 1(3 mg/kg)로 처리됨; 그룹 5(n=12), 화합물 1(10 mg/kg)로 처리됨; 그룹 6 (n=12), 화합물 1(30 mg/kg)로 처리됨. OCA 및 화합물 1은 7주 동안 PO QD였다. 마지막 투여 다음 날, 모든 동물을 안락사시키고 병리학적 평가를 위해 간 조직을 포르말린으로 고정하였다.
도 1은 STZ+DEN+HFD 마우스 질환 모델에서 화합물 1 처리 후 NAS 점수의 감소를 나타낸다. 도 2는 STZ+DEN+HFD 마우스 질환 모델에서 화합물 1 처리 후 간 섬유증의 감소를 나타낸다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 각각 저용량(3 mg/kg), 중간 용량(10 mg/kg) 및 고용량(30 mg/kg)에서 화합물 1의 처리는 간세포 지방증의 용량 의존적 감소를 나타내었다(p<0.001). 30 mg/kg 그룹은 모델 그룹에 비해 NAS 점수가 46.2% 감소했음을 나타내었다. 양성 대조군(OCA 30 mg/kg)도 NAS 점수의 감소를 나타내었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 저용량(3 mg/kg) 및 고용량(30 mg/kg)에서 화합물 1의 처리는 간 섬유증의 진행을 유의하게 억제하였고 30 mg/kg 용량 그룹은 간경변 백분율을 15.2%까지 감소시켰다. 결론적으로, 1일 30mg/kg으로 7주간 처리한 후, 화합물 1은 NAS 점수 및 간 섬유증에서 유의하게 감소하였다.
실시예 E
FXR 화합물의 치료 효능은 수컷 SD 래트의 DEN+HFD+CHOL 유도된 NASH 모델에서 평가되었다.
갓 태어난 수컷 래트는 NASH 모델을 생성하기 위해 출생 후 2주에 DEN 주사를 받았다. 음성 대조군 동물(그룹 1, n=10)은 DEN 주사를 받지않았다. 4주차에 DEN 주사를 맞은 50마리 래트는 8주 동안 HFD+CHOL 식이(60 kcal% Fat+ 1.25% 콜레스테롤 + 0.5% 콜레이트)를 시작했지만 음성 대조군 동물은 여전히 정상적인 식단을 유지했다. 5주차에 DEN 처리된 래트를 체중을 기준으로 무작위로 5개 그룹(그룹 2-6)으로 할당하였다. 질환 그룹(그룹 2, n=10), 치료 받지 않음; OCA 그룹(그룹 3, n=10)은 30 mg/kg에서 OCA를 받았다. 그룹 4-6(각각 n=10)은 화합물 1을 저용량(3 mg/kg), 중간 용량(3 mg/kg) 및 고용량(3 mg/kg)으로 받았다. OCA 및 화합물 1에는 7주 동안 PO QD가 제공되었다. 마지막 투여 다음 날, 모든 동물을 안락사시키고 병리학적 평가를 위해 간 조직을 포르말린으로 고정하였다.
도 3은 DEN+HFD+CHOL 처리된 래트에서 화합물 1 처리 후 NAS 점수의 감소를 나타낸다. 도 4는 DEN+HFD+CHOL 처리된 래트에서 화합물 1 처리 후 간 섬유증의 감소를 나타낸다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 저용량(3 mg/kg), 중간 용량(10 mg/kg) 및 고용량(30 mg/kg)에서 각각 화합물 1의 처리는 NAS 점수에서 용량 의존적 감소를 나타내었다(모두 p<0.001). 30 mg/kg 그룹의 NAS 점수는 모델 그룹(그룹 2)에 비해 42.9% 감소하였다. 양성 대조군(OCA 30 mg/kg)도 NAS 점수의 감소를 나타내었다(p<0.001). 도 4에 나타난 바와 같이, 저용량(3 mg/kg), 중간 용량(10 mg/kg) 및 고용량(30 mg/kg)에서 화합물 1의 처리는 간 섬유증의 진행을 유의하게 억제하였다(둘 모두 p<0.01). 30 mg/kg 그룹의 치료는 간경변 비율을 28.0% 낮췄다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 FXR의 활성을 조절하기 위한 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체:
    화학식 I
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3은 H, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알킬 및 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니며, R0은 비치환된 또는 할로겐 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C4-7 알킬사이클로알킬로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 H 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    모이어티 -O-Z는 나프탈렌 고리에 부착되고, 여기서, Z는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 갖는 5-10 원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 잔기이고, 여기서, 상기 5-10 원 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴은 R4에 의해 치환되고 R5에 의해 임의로 추가로 치환되고;
    여기서, R4는 -COOH, -CH2COOH, -NHSO2CF3, -SO2NH-C1-6 알킬, -SO3H, -CONHSO2-C1-6 알킬, -CONHSO2-C3-6 사이클로알킬, -CONHSO2-5-10원 아릴 및 아릴에서 C1-6 알킬에 의해 치환된 -CONHSO2-5-10원 아릴로부터 선택되고, R5는 H, C1-6 알킬, 할로겐, C1-6 할로알킬, -O-(C1-6 알킬) 및 -NH-(C1-6 알킬)로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3은 H, 할로겐 및 C1-3 퍼플루오로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R0은 이소프로필 또는 사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3은 H, Cl, F 및 -O-CF3으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1과 R2 둘 모두 Cl이고, R3은 H, F 또는 -O-CH3으로부터 선택되거나; R1은 -O-CF3이고, R2와 R3 둘 모두 H인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z는 R4에 의해 치환되고 임의로 R5에 의해 임의로 치환되는 페닐이거나; Z는 R4에 의해 치환되고 임의로 R5에 의해 임의로 치환되는, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5-10원 헤테로아릴인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Z는 R4에 의해 치환되고 임의로 R5에 의해 임의로 치환되는, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Z는 R4 및 임의로 R5로 치환된 피리딜인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -COOH, -CH2COOH, -CONHSO2-C1-6 알킬 및 -CONHSO2-C3-6 사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R4는 -COOH 또는 -CH2COOH이고; 바람직하게는, R4는 -COOH인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5는 H, C1-3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Z는 피리딜이고; R4는 -COOH이고; R5는 H 또는 할로겐인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조 중 어느 하나인, 화합물:
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00091
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00092
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00093
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00094
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00095
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00096
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00097
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00098
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00099
  23. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 담즙정체 간 질환, 만성 간질환, C형 간염 감염, 알코올성 간 질환, 간 섬유증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 담석, 담관 폐쇄증, 하부 요로 증상 및 양성 전립선 비대증(BPH), 요관 결석, 비만, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증, 콜레스테롤혈증 또는 고지혈증에 의해 야기된 간 손상의 치료에 유용한 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. FXR에 의해 매개되는 병태 또는 질환를 앓고 있는 대상체에서 FXR에 의해 매개되는 병태 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체, 또는 제23항 또는 제24항의 약제학적 조성물을 임의로 제2 치료제와 조합하여 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 대상체에서 FXR에 의해 매개되는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체, 또는 제23항 또는 제24항의 약제학적 조성물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 기 병태는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 원발성 담즙성 간경변증(PBC), 담즙정체 간 질환, 만성 간질환, C형 간염 감염, 알코올성 간 질환, 간 섬유증, 원발성 경화성 담관염(PSC), 담석, 담관 폐쇄증, 하부 요로 증상 및 양성 전립선 비대증(BPH), 요관 결석, 비만, 제2형 당뇨병, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화증, 콜레스테롤혈증 또는 고지혈증에 의해 야기된 간 손상인, 용도.
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