JP2022518523A - Ｇｐｒ３５モジュレーター - Google Patents

Ｇｐｒ３５モジュレーター Download PDF

Info

Publication number
JP2022518523A
JP2022518523A JP2021543122A JP2021543122A JP2022518523A JP 2022518523 A JP2022518523 A JP 2022518523A JP 2021543122 A JP2021543122 A JP 2021543122A JP 2021543122 A JP2021543122 A JP 2021543122A JP 2022518523 A JP2022518523 A JP 2022518523A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
solvate
acceptable salt
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021543122A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020154492A5 (ja
Inventor
ヒグチ，ロバート
Original Assignee
プロメテウス バイオサイエンシーズ，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by プロメテウス バイオサイエンシーズ，インク． filed Critical プロメテウス バイオサイエンシーズ，インク．
Publication of JP2022518523A publication Critical patent/JP2022518523A/ja
Publication of JPWO2020154492A5 publication Critical patent/JPWO2020154492A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

【解決手段】ＧＰＲ３５モジュレーター、および、疾患、障害、または疾病の処置にこれらの化合物を使用する方法が、本明細書に記載される。そのような化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載されている。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１９年１月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／７９６，４５９号と、２０１９年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６２／８７３，７０３号と、２０１９年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／９２８，２２３号の利益を主張するものであり、これらのすべてが参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
何百万もの人々が炎症性疾患または炎症性疾病にかかっている。顕著な炎症性疾患は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。ＩＢＤには、クローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）といった２つの一般的な形態があり、これらは消化管の慢性および再発性の炎症性疾患である。これらの形態の各々には、ＣＤおよびＵＣの患者の分集団に存在する様々な副症状がある。ＣＤ患者およびＵＣ患者の中には、副症状の迅速な発症を経験する者もいれば、比較的遅い発症を経験する者もいる。
ＩＢＤに苦しむ患者に利用可能な処置オプションがほとんどない。さらに、その疾患の所定の段階の任意のそれぞれの患者に適切な治療を選択することは、各個体の予後の予測不可能性によって複雑になる。現在の治療レジメンには、抗炎症薬療法（例えば、コルチコステロイド）および免疫調節療法（例えば、抗ＴＮＦ治療）の１つ以上が含まれる。しかし、抗ＴＮＦ治療により処置された全患者の半数近くは、治療の誘導に応答しないか、または一定期間後に処置に対する応答の喪失を経験し、その間に疾患重症度が大幅に進行した。したがって、ＩＢＤの根底にある免疫病原性に応答する、標的化された有効な処置オプションへの重要なニーズが依然として存在する。
一態様では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：
Figure 2022518523000001
 式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
Figure 2022518523000002
 、または１つ、２つ、あるいは３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、
Figure 2022518523000003
 であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｒ９、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
Figure 2022518523000004
 であり；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され；
ｍは、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
別の態様では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000005
 式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
Figure 2022518523000006
 、あるいは１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、
Figure 2022518523000007
 であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｒ９、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
Figure 2022518523000008
 であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000009
 式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
Figure 2022518523000010
 、あるいは１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、
Figure 2022518523000011
 であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
Figure 2022518523000012
 であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｑは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000013
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および、
Figure 2022518523000014
 から選択されるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ８はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択された非置換の５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択された非置換の６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は
Figure 2022518523000015
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ３はそれぞれ－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
別の態様では、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に記載される。
別の態様では、患者の炎症性腸疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性腸疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を患者に投与する工程を含み、ここで、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および肛門周囲クローン病（ｐｅｒｉａｎａｌ ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）から選択される。場合によっては、潰瘍性大腸炎は重症型の潰瘍性大腸炎である。場合によっては、重症型の潰瘍性大腸炎は、医学的に難治性（ｍｅｄｉｃａｌｌｙ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）の潰瘍性大腸炎である。
他の態様では、ＧＰＲ３５またはその一部を、式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と接触させる工程を含む、ＧＰＲ３５活性を調節する方法が本明細書に記載される。
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのように、同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
定義
本開示の文脈において、多くの用語が利用されるものとする。
別段の定めのない限り、本明細書で使用される技術用語と科学用語は、請求される主題が属する一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この項の定義が優先される。本明細書で参照される特許、特許出願、公開、および公開されたヌクレオチドとアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースで入手可能な配列）はすべて、参照により組み込まれる。ＵＲＬまたは他のそのような識別子あるいはアドレスについて言及される場合、こうした識別子を変更することができ、かつインターネット上の特定の情報は現れたり消えたりし得るが、同等な情報をインターネット検索により発見できることを理解されたい。こうしたことに対する言及は、そのような情報の利用可能性および公的な普及を証拠づけるものである。
前述の一般的な記載および以下の詳細な記載が例示的かつ説明的なものにすぎず、いかなる本願の主題を限定するものではないことが理解されよう。本出願では、単数の使用は、特に別記されない限り複数を含む。明細書および添付の請求項内で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを定めていない限り、複数の参照対象を含む。本出願では、「または」の使用は、特に明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の使用は、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、限定的なものではない。
本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。
標準化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ． Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む、参照資料で見られ得る。別段の定めのない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法である。
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、および医薬品化学と製薬化学に関連して採用された命名法、およびこれらの検査法と技術は、当該技術分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および、組織の培養と形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術と手順は、一般に従来の方法で、および、本明細書全体にわたって引用ならびに議論される様々な一般的かつより特定の文献に記載されるように、行うことができる。
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞系統、構築物、および試薬に限定されず、したがって、変化し得ることが理解されよう。さらに、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図していない。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含んでいる。Ｃ１－Ｃｘは、それが指定する（任意の置換基を除く）部分を構成する炭素原子数を指す。
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和単位を含んでいても、含んでいなくてもよい。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、このことは、アルキル部分が不飽和単位（つまり、炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合）を含まないことを意味する。アルキル基はさらに「不飽和アルキル」部分であってもよく、このことは、アルキル基が少なくとも１つの不飽和単位を含むことを意味する。アルキル部分は、飽和であれ不飽和であれ、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい。
「アルキル」基は１～６の炭素原子を有し得る（本明細書でアルキルが現われる場合は常に、「１～６」などの数の範囲は所定の範囲中の各整数を指す；例えば、「１～６つの炭素原子」とは、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、最大で６つの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現もカバーする）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または同様の命名として指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１～６つの炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、Ｎ－プロピル、イソ－プロピル、Ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、Ｔ－ブチル、Ｎ－ペンチル、イソ－ペンチル、ネオ－ペンチル、ヘキシル、プロペン－３－イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群から選択される。アルキル基は置換されてもよいし、置換されなくてもよい。アルキル基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アルキレン基）であり得る。
「アルコキシ」とは「－Ｏ－アルキル」基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。
「アルケニル」との用語は、アルキル基の最初の２つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルケニル基は、原子－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、Ｒは、同じこともあれば異なることもあるアルケニル基の残りの部分を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、および－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分枝鎖、直鎖、または環状であってもよい（いずれの場合でも、それは「シクロアルケニル」基としても知られている）。アルケニル基は、２～６つの炭素を有し得る。アルケニル基は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。アルケニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。
「アルキニル」との用語は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の一種を指す。すなわち、アルキニル基は原子－Ｃ≡Ｃ－Ｒから始まり、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、および－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝鎖、直鎖、または環状であり得る。アルキニル基は、２～６つの炭素を有し得る。アルキニル基は、置換されてもよいし、置換されなくてもよい。アルキニル基は、構造によっては、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。
「アミノ」とは－ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」との用語は、－Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘおよびｙはｘ＝１、ｙ＝１、ならびに、ｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一体となって、随意に環状の環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」とは－Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、または９以上の原子から形成可能である。芳香族は随意に置換され得る。「芳香族」との用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）とヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含んでいる。
本明細書で使用されるように、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、または９以上の炭素原子によって形成可能である。アリール基は随意に置換され得る。アリール基の例としては、限定されないが、フェニルとナフタレニルが挙げられる。アリール基は、構造によって、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。
「カルボキシ」とは－ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオ等配電子体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」と置き換えられることもあり、これは、カルボン酸部分と類似した物理的および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオ等配電子体は、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオ等配電子体と交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および／または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的ｐＨでイオン化することになる。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、
Figure 2022518523000016
 などが挙げられる。
「シクロアルキル」との用語は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々は炭素原子である。シクロアルキルは飽和されるか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香族環と縮合され得る（その場合には、シクロアルキルは非芳香族環炭素原子を介して結合する）。シクロアルキル基は、３～１０の環状原子を有する基を含む。
「ヘテロアリール」または代替的には「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基とは、少なくとも１つの骨格環原子が窒素、酸素、および硫黄から選択されたヘテロ原子である、シクロアルキル基を指す。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールと縮合されることがある。ヘテロ脂環式との用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、および少糖類を含む、炭水化物の環状形態もすべて含んでいる。別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環中に２～１０の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことに留意する。
「ハロ」または代替的に「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
「ハロアルキル」との用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同じこともあれば異なることもある。ハロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される、アルキル基およびアルコキシの基をそれぞれ含む。フルオロアルキルの非限定的な例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
「ヘテロアルキル」との用語とは、１つ以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコン、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子はヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されることもある。例としては、限定されないが、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。加えて、最大で２つのヘテロ原子は、一例として、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、連続することがある。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は１～６つの炭素原子を有することがある。
「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる場合の２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。
「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。
本明細書で使用されるように、単独で現れて数の指示のない置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、およびヘテロシクロアルキルの中から選択された置換基を指す。
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および、本記載がその事象または状況が生じる例ならびに生じない例を含むことを意味する。
「随意に置換された」または「置換された」との用語は、参照された基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ１－Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２－アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、および、一置換と二置換のアミノ基（例えば、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－Ｎ（Ｒ）２）ならびにその保護された誘導体を含むアミノから個々に独立して選択された１つ以上の追加の基で置換されてもよいことを意味する。一例として、随意の置換基はＬＳＲＳであってもよく、ここで、ＬＳはそれぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（＝Ｏ）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－、または－（Ｃ２－Ｃ６アルケニル）－から選択され；および、ＲＳはそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルから選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、上のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどのソースで見られる。
本明細書で使用されるように、「約」または「およそ」との用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、およびより好ましくは５％以内を意味する。
本明細書で使用されるように、「治療上有効な量」との用語は、必要とする哺乳動物に投与された時、本明細書に記載される疾病を少なくとも部分的に処置するのに有効である、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の量を指す。
「調節する」との用語は、標的分子に応じて、活性の減少または増加のいずれかを包含する。
「活性化因子」との用語は、本明細書において、分子種が局所的に投与される際に、分子種自体が受容体に結合するかどうか、または分子種の代謝産物が受容体に結合するかどうかに関わらず、示された受容体の活性化を結果としてもたらす任意の分子種を示すために使用される。したがって、活性化因子は、受容体のリガンドであり得るか、あるいは受容体のリガンドに代謝される活性化因子、すなわち、組織中に形成され、かつ実際のリガンドである代謝産物であり得る。
「患者」または「哺乳動物」との用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医学用あるいは実験用の哺乳動物を指す。当業者は、哺乳動物のある種における病状の重症度を低下させる治療が、哺乳動物の別の種に対する治療の効果を予測することを認識する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、ありとあらゆる薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩、および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらの塩は、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で形成される。脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まれ、および、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、Ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩が含まれる。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸を遊離塩基と接触させることによって調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅらを参照のこと。
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置する」または「軽減する」または「寛解する」は、本明細書では交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」とは、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。さらに、治療効果は、患者が依然として基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解によって達成される。予防効果の場合、組成物は、たとえ特定の疾患の診断がなされていなくても、その疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の生理的な症状の１つ以上が報告される患者に投与される。
本明細書で使用されるように、「医学的に難治性」または「難治性」は、本明細書で使用されるように、疾患の寛解を誘導するための標準的な処置の失敗を指す。いくつかの実施形態では、疾患には、本明細書で開示される炎症性疾患が含まれる。難治性の炎症性疾患の非限定的な例としては、難治性のクローン病、および難治性の潰瘍性大腸炎（例えば、医学的に難治性のＵＣ、またはｍｒＵＣ）が挙げられる。標準的な処置の非限定的な例としては、グルココルチコステロイド（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄｓ）、抗ＴＮＦΑ治療、抗Ａ４－Ｂ７治療（ベドリズマブ）、抗ＩＬ １２Ｐ４０治療（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびシトキシン（ｃｙｔｏｘｉｎ）が挙げられる。
Ｇタンパク質共役受容体３５（ＧＰＲ３５）
Ｇタンパク質共役受容体３５（ＧＰＲ３５）は、トリプトファン代謝経路における中間体であるキヌレン酸の受容体である。ＧＰＲ３５は、カルシウム動員およびイノシトールリン酸産生を媒介する。ＧＰＲ３５、およびＧＰＲ３５をコードする核酸は、ＮＣＢＩ Ｅｎｔｒｅｚ ＧＥＮＥ ＩＤ ２８５９によって特徴付けられる。ＧＰＲ３５は、免疫特異的細胞の表面における受容体の存在、または免疫応答の変化につながるアゴニスト活性化のいずれかよる炎症性調節に関連することが、試験により示されている。したがって、ＧＰＲ３５、およびＧＰＲ３５をコードする核酸は、炎症性疾患の病態で役割を果たし、ＧＰＲ３５を炎症性疾患または炎症性疾病を処置するための魅力的な治療用標的にすると仮定される。
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物は、ＧＰＲ３５モジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物は、ＧＰＲ３５アゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物は、ＧＰＲ３５インバースアゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物は、ＧＰＲ３５アンタゴニストである。本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）の化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、炎症性腸疾患の処置に有用である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000017
 式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
Figure 2022518523000018
 、または１つ、２つ、あるいは３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、
Figure 2022518523000019
 であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｒ９、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
Figure 2022518523000020
 であり；
Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され；
ｍは、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は
Figure 2022518523000021
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000022
 であり、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000023
 であり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000024
 であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000025
 であり、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000026
 であり、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000027
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000028
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000029
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000030
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000031
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000032
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000033
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000034
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000035
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000036
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000037
 であり、ｐは１であり、Ｒ５は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチエニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピロリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択された非置換の５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択された非置換の６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000038
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000039
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000040
 であり、ｍは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000041
 であり、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000042
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000043
 であり、ｑは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000044
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000045
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000046
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000047
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は、
Figure 2022518523000048
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000049
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は、
Figure 2022518523000050
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はシクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され：
Figure 2022518523000051
 式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
Figure 2022518523000052
 、あるいは１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、
Figure 2022518523000053
 であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｒ９、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
Figure 2022518523000054
 であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000055
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000056
 であり、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000057
 であり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000058
 であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000059
 であり、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000060
 であり、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000061
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000062
 であり、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000063
 であり、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000064
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000065
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000066
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000067
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000068
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000069
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000070
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000071
 であり、ｐは１であり、Ｒ５は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチエニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピロリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択された非置換の５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択された非置換の６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000072
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000073
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000074
 であり、ｑは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000075
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000076
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000077
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000078
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は、
Figure 2022518523000079
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000080
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は、
Figure 2022518523000081
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はシクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000082
 式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
Figure 2022518523000083
 、あるいは１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ４は、
Figure 2022518523000084
 であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
Figure 2022518523000085
 であり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、３、４、または５であり；および、
ｑは、０、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000086
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000087
 であり、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000088
 であり、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000089
 であり、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000090
 であり、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000091
 であり、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000092
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000093
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000094
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000095
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000096
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000097
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000098
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000099
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000100
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000101
 であり、ｐは１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000102
 であり、ｐは１であり、Ｒ５は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチエニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピロリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択された非置換の５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択された非置換の６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000103
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000104
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000105
 であり、ｑは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000106
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000107
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000108
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000109
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は、
Figure 2022518523000110
 である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－ＣＨ２Ｒ４であり、Ｒ４は、
Figure 2022518523000111
 であり、ｑは０であり、Ｒ６は、
Figure 2022518523000112
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はシクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000113
 式中、
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；および、
ｐは、０、１、２、３、４、または５である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは０である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000114
 であり、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、
Figure 2022518523000115
 であり、ｐは、１または２であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択され、Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｐは１であり、Ｒ５は独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はシクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000116
 式中、
Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；および、
ｎは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたフラニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたチエニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピロリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ８はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択された非置換の５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択された非置換の６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はシクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000117
 式中、
Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；および、
ｎは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はシクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が本明細書で提供され、
Figure 2022518523000118
 式中、
Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され；および、
ｎは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨで随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２であり、２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、Ｒ２は－Ｎ（Ｒ１０）２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは、１、２、または３であり、Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲンおよびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物があり、ここで、ｎは１であり、Ｒ３は－ＯＲ９であり、Ｒ９はシクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022518523000119
Figure 2022518523000120
Figure 2022518523000121
Figure 2022518523000122
 から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022518523000123
Figure 2022518523000124
 から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022518523000125
Figure 2022518523000126
Figure 2022518523000127
Figure 2022518523000128
 から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022518523000129
 から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022518523000130
 から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022518523000131
 から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が提供される。
様々な変数の上記基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。本明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択可能である。
いくつかの実施形態では、治療剤（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、上述の化合物は、本明細書に記載される任意の方法または組成物に適している。
本明細書で開示される化合物のさらなる形態
異性体
さらに、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、および、ｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体、ならびにそれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中に可能なあらゆる互変異性体を含んでいる。状況によっては、本明細書に記載される化合物は１つ以上のキラル中心を有し、それぞれの中心はＲ配置またはＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態のすべて、ならびにそれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製用の段階、組み合わせ、または、相互変換に由来するエナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、明白な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を投与することによって疾患を処置する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そうした同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これらは、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられることを除けば、本明細書で列挙される化合物と同一である。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩化物の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有している、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、本発明の範囲内にある。特定の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）、および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体が、調製の容易さならびに検出性のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重同位体と置換することで、代謝の安定の向上に起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量の減少が得られる。いくつかの実施形態では、同位体標識された化合物、その薬学的に許容可能な塩、エステル、溶媒和物、水和物、または誘導体は、任意の適切な方法によって調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識化される。
薬学的に許容可能な塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を含んでいる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、ゆえに、多くの無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応することで、薬学的に許容可能な塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書で開示される化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、あるいは、遊離形態の精製された化合物を適切な酸または塩基で別々に反応させて、こうして形成された塩を単離させることによって、調製される。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。いくつかの実施形態では、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法がある。医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することによって疾患を処置する方法が、本明細書にさらに記載される。
溶媒和物は化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含み、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコールが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、好適に調製または形成される。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の水和物は、限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはＭｅＯＨを含む有機溶媒を使用して、水性／有機の溶媒混合物からの再結晶によって好適に調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在する。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、またはこれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変わる場合がある。
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質および試薬は合成されるか、あるいは、限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの商業的ソースから得られる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術ならびに材料、および、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、および Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これら文献のすべては、このような開示のために参照により組み込まれる）に記載されるような、当該技術分野で認識されている技術ならびに材料を用いて合成される。本明細書で開示される化合物の調製のための一般的な方法は、反応に由来する場合があり、その反応は、本明細書で提供される方式で見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件を用いて修飾され得る。ガイドとして次の合成法が利用されることもある。
保護基の使用
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシの基が最終生成物中で望まれる場合には、反応への望ましくない関与を回避するために、これらの基は保護される必要がある場合がある。保護基は、反応部分の一部またはすべてをブロックするために、および、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。各保護基が異なる手段によって除去可能であることが好ましい。まったく異なる反応条件下で切断される保護基は、差異除去（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｍｏｖａｌ）の要求を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、および／または酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ－ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、ならびに、Ｃｂｚ基（水素化分解によって除去可能）およびＦｍｏｃ基（塩基に不安定）で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ｔ－ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基で、または酸と塩基の両方で安定しているが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下において、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされ得る。
カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分も、ベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックされることもあるが、酸との水素結合が可能なアミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされることもある。カルボン酸の反応性部分は、アルキルエステルへの転換を含む本明細書で例証されるような単純エステル化合物への転換によって保護され得るか、あるいは、２，４－ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされることもあるが、共存しているアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされることがある。
アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。前者は安定しており、後に金属触媒またはπ酸触媒によって除去され得るからである。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なＴ－ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸塩アミン保護基の存在下において、Ｐｄ０触媒反応で脱保護させることができる。しかし、保護基の別の形態は、化合物または中間物が結合し得る樹脂である。残留物が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。いったん樹脂から解放されると、官能基は反応することができる。
典型的に、ブロッキング基／保護基は、
Figure 2022518523000132
 から選択され得る。
他の保護基、および、保護基の生成ならびにその除去に適用可能な技術についての詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載され、当該文献は開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
治療法および予防法
いくつかの実施形態では、患者の炎症性腸疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を上記患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の炎症性腸疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含み、ここで、前記炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および肛門周囲クローン病から選択される。いくつかの実施形態では、患者の炎症性腸疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含み、ここで、前記炎症性腸疾患はクローン病である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性腸疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含み、ここで、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。場合によっては、潰瘍性大腸炎は重症型の潰瘍性大腸炎である。場合によっては、重症型の潰瘍性大腸炎は、医学的に難治性の潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、患者の炎症性腸疾患を処置する方法があり、上記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含み、ここで、前記炎症性腸疾患は肛門周囲クローン病である。
医薬組成物および投与方法
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路および標準薬剤学的慣行に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または、許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または、許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または、許容可能な）担体とも称される）と組み合わされる。
したがって、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または、賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ組成物のレシピエント（すなわち、被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を含む、医薬組成物がある。
別の実施形態は、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉ’’）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体、および式（Ｉｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物から実質的になる、医薬組成物がある。
ある実施形態では、本明細書に記載される化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で作られる汚染中間物または副産物などの他の有機小分子を約５％未満、あるいは約１％未満、あるいは約０．１％未満含んでいるという点で、実質的に純粋である。
これらの製剤には、経口、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、あるいは静脈内）、またはエアロゾルの投与に適した製剤が含まれる。
例示的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体の形態で使用され、これは、外部、腸内、または非経口的な用途に適した有機または無機の担体あるいは賦形剤との混合物中の有効成分として、開示された化合物の１つ以上を含んでいる。いくつかの実施形態では、有効成分は、例えば、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と混合されて、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態にされる。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量で、医薬組成物に含まれている。
錠剤などの固形組成物を調製するためのいくつかの実施形態では、開示される化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備製剤組成物を形成するために、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させる。こうした予備製剤組成物を均質であると言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分化されるように、有効成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。
経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムあるいはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの、充填剤あるいは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンあるいはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、ドキュセートナトリウム、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、実施形態によっては、組成物は緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、同様のタイプの固形組成物は、そのような賦形剤をラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどとして使用する、柔らかくまたは固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤としても使用される。
いくつかの実施形態では、錠剤は、圧縮または成型によって、随意に１つ以上の副成分を含んで作られる。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、あるいは分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成型することによって作られる。いくつかの実施形態では、錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、ならびに顆粒などの他の固形剤形とは、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングならびにシェルを用いて得られるか、または調製される。
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶性または非水溶性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌の粉末と組み合わせて、対象組成物を含み、実施形態によっては、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、対象となるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁化剤あるいは増粘剤を含む。
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルならびにシクロデキストリンなどの注入可能な有機酸エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および粉末を含んでいる。経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでいる。対象組成物に加えて、実施形態によっては、液体の剤形は、不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、ならびにこれらの混合物を含む。
いくつかの実施形態では、懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシル化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物としての懸濁化剤を含む。
いくつかの実施形態では、粉末および噴霧剤は、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤、あるいはこれらの物質の混合物を含む。いくつかの実施形態では、噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ）、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含む。
本明細書で開示される組成物および化合物は、エアロゾルによって代替的に投与される。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム調製物、または固形微粒子を調製することにより遂行される。いくつかの実施形態では、非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される。いくつかの実施形態では、対象組成物に含まれる化合物の分解をもたらす剪断（ｓｈｅａｒ）に薬剤をさらすのを最小限に抑えるため、音波噴霧器が使用される。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定化剤と一緒に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作られる。担体および安定化剤は特定の対象組成物の要件に応じて変わるが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（ツイーン、プルロニック（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、砂糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは一般に、等張液から調製される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および化合物は、局所投与に適した、生物学的に適合性の形態で被験体に投与される。局所投与は、エアロゾル、半固体の医薬組成物、粉体、または溶液の形態で提示され得る。「半固体の組成物」との用語は、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または皮膚への塗布に適した実質的に同様の粘度を有する他の医薬組成物を意味する。半固体の組成物の例は、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙによって出版された、Ｃｈａｐｔｅｒ １７ ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９７０）、およびＣｈａｐｔｅｒ ６７ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）に記載されている。
経皮パッチまたは皮膚パッチは、本明細書に記載される治療用組成物あるいは医薬組成物を経皮送達するための別の方法である。パッチは、化合物の吸収度を増大させるために、ＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供することができる。パッチには、皮膚への薬物送達の速度を制御するものも含まれ得る。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルはまた、賦形剤、例えば、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルク、またはそれらの混合物を含有し得る。粉末および噴霧剤はまた、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉体、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。ナノ結晶性抗菌金属の溶液は、エアロゾル医薬品を作るための慣例的に使用される既知の手段のいずれかによって、エアロゾルまたは噴霧剤に変換することができる。一般に、そのような方法は、通常不活性なキャリアガスを用いて溶液の容器を加圧するか、または加圧する手段を提供し、加圧されたガスを小さな開口部に通す工程を含む。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性で非置換の炭化水素、例えば、ブタンならびにプロパンといった従来の噴射剤を含み得る。
本明細書に記載されるような少なくとも１つの阻害化合物を含む組成物の投与量は、患者の（例えば、ヒト）状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の要因によって異なる。
医薬組成物は、処置される（または、予防される）疾患に対して適切なやり方で投与される。適切な用量および投与の適切な時間と頻度は、患者の状態、患者の疾患のタイプと重症度、有効成分の特定の形態、および投与方法などの要因によって決定される。一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的な利益（例えば、向上した臨床結果、例えば、頻繁な完全寛解または部分的な寛解、あるいは長い無病生存期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の緩和など）をもたらすのに十分な量で、組成物を提供する。最適用量は一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、最適用量は、患者の体型、体重、または血液量に依存する。
経口投与量は、典型的には、１日当たり１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。
用量投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメータおよび用いられる投与経路に応じて繰り返され得る。
投与を容易にするために、および、投与量を均一にするために、投与単位剤形で組成物を製剤化することは特に利点がある。本明細書で使用されるような投与単位剤形は、処置される哺乳動物の被験体用の単位投与量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的に個別の単位を指し、単位はそれぞれ、必要とされる医薬担体に関連する望ましい治療効果をもたらすように計算された活性化合物のあらかじめ決められた量を含有している。投与単位剤形の仕様は、（ａ）式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の固有の特性と達成すべき特定の治療効果、および（ｂ）個体の過敏症の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術における固有の制限によって決定され、ならびにそれに直接依存する。具体的な投与量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または占められる身体空間の容積に従って、当業者によって容易に計算され得る。投与量はさらに、選択される特定の投与経路に依存して計算される。正確な投与量は、標準的な用量反応試験とともに判定される。実際に投与される組成物の量が、処置される疾病、投与される組成物の選択、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、ならびに選択された投与経路を含む、関連する環境を考慮して、実務者によって判定されることが理解されよう。
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な投与量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な投与量）を決定するために、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは比率ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。
以下の実施例は、例示目的のために提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を限定するようには意図されていない。
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の定めのない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｌＭｅ３ トリメチルアルミニウム
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔ－ブチルカルバメート
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ３Ｐ ＢＦ４ トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＤＱ ２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ パラジウム（ＩＩ）アセテート
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例１：５－（３－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０１）の合成
Figure 2022518523000133
工程１：ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（３．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（４．１９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ヨウ化エチル（３．０７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．３０当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。結果として生じた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外線ランプの下で乾燥させた。これにより、オフホワイト固形物として４－ブロモ－２－エトキシベンゾニトリル（３ｇ、８８％）を得た。
工程２：トルエン（２０．０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．３７ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌混合物に、ＡｌＭｅ３（２２．１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、４．００当量）を、Ｎ２雰囲気下で室温にて滴下した。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。上記の混合物に、４－ブロモ－２－エトキシベンゾニトリル（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じた混合物を１１０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）の滴下によってクエンチした。固形物を濾過し、フィルターケーキをメタノール（３ｘ３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。少量の溶媒が残るまで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固形物を濾過によって集め、ＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外線ランプで乾燥させた。これにより、白色固形物として４－ブロモ－２－エトキシベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩（３ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２４３．１，２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎａ（０．９９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、４．００当量）を、Ｎ２雰囲気下にて室温で数回に分けて添加した。固形物が室温で完全に溶解するまで、結果として生じた混合物を撹拌した。上記の混合物に、４－ブロモ－２－エトキシベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｅ）－（エチル シアノ（ヒドロキシイミノ）ホルメート）（３．０５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた混合物を一晩還流させた。混合物を室温まで冷却した。反応物を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ＡｃＯＨでｐＨ５．０まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外光を用いて乾燥させた。これにより、緑色固形物として６－アミノ－２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－５－ニトロソ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（３ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３８．８，３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：水（２０．０ｍＬ）およびＴＥＡ（４．００ｍＬ）中の６－アミノ－２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－５－ニトロソ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（２．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．０８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。結果として生じた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＡｃＯＨでｐＨ５．０まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外光を用いて乾燥させた。これにより、緑色固形物として５，６－ジアミノ－２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（１ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３２５．１，３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ＨＣｌ（６Ｍ）（１０．０ｍＬ）中の５，６－ジアミノ－２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３Ｈ－ピリミジン－４－オンの撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．４２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（６００ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３６．０，３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６：窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された８ｍＬの密封された管に、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（３０ｍｇ、１当量）、フェニルボロン酸（２１．７ｍｇ、２当量）、ジオキサン（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３６．９ｍｇ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．５ｍｇ、０．１当量）を入れた。結果として生じた溶液を油浴で１００℃にて２時間撹拌した。固形物を濾過した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、淡黄色固形物として５－（３－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０１）（１２ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２：５－（２－エトキシ－４－（ピリジン－３－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０２）の合成
Figure 2022518523000134
５－（２－エトキシ－４－（ピリジン－３－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０２）は、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンおよびピリジン－３－イルボロン酸から、実施例１、工程６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３：５－（２－エトキシ－４－（ピリミジン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０３）の合成
Figure 2022518523000135
５－（２－エトキシ－４－（ピリミジン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンおよび２－（トリブチルスタンニル）ピリミジンから、実施例１、工程６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：５－（２－エトキシ－４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０４）の合成
Figure 2022518523000136
５－（２－エトキシ－４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンおよびピリジン－４－イルボロン酸から、実施例１、工程６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：５－（２－エトキシ－４－（ピリジン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０５）の合成
Figure 2022518523000137
５－（２－エトキシ－４－（ピリジン－２－イル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンおよび２－（トリブチルスタンニル）ピリジンから、実施例１、工程６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：メチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（化合物１０６）の合成
Figure 2022518523000138
工程１：ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の１－（アジドメチル）－４－メトキシベンゼン（５．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシアノアセトアミド（２．５８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて室温でＥｔＯＮａ（６．２６ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。結果として生じた混合物をＮ２雰囲気下にて７８℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。沈殿した固形物を濾過によって集め、ＥｔＯＨ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外線ランプの下で乾燥させた。これにより、灰色固形物として５－アミノ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３ｇ、４０％）を得た。
工程２：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．９４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ヨウ化エチル（１．８６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外線ランプの下で乾燥させた。これにより、白色固形物として４－ブロモ－２－エトキシベンゼンアルデヒド（１．９ｇ、８３％）を得た。
工程３：ＡｃＯＨ（２０．０ｍＬ）中の５－アミノ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１．５０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－ブロモ－２－エトキシベンズアルデヒド（２．０８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＤＤＱ（２．７５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。結果として生じた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で再度溶解させた。沈殿した固形物を濾過によって集め、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１０ｍＬ）と水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外線ランプの下で乾燥させた。これにより、灰色固形物として５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０６－Ａ）（１．５ｇ、粗製）を得た。粗製生成物（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２／０．２０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（７８．９ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＫ２ＣＯ３（９０．８６ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（１７．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた混合物を水（２ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を、赤外線ランプの下で乾燥させた。これにより、灰色固形物としてメチル３’－エトキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、８９％）を得た。
工程５：２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（１ｍＬ）中のメチル３’－エトキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。結果として生じた混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ１ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を赤外光によって乾燥させた。これにより、灰色固形物としてメチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、粗製）を得た。粗製生成物（２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物としてメチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（５ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：メチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（化合物１０７）の合成
Figure 2022518523000139
メチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレートは、（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８：メチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（化合物１０８）の合成
Figure 2022518523000140
メチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートは、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９：３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸（化合物１０９）の合成
Figure 2022518523000141
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／０．４ｍＬ）中のメチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３５．８ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で滴下した。結果として生じた混合物を で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥＡ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。混合物を濃縮したＨＣｌでｐＨ３－４に酸性化した。得られた混合物を、ＥＡ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸（化合物１０９）（２０．５ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７３（ｍ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．５７（ｍ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０：３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物１１０）の合成
Figure 2022518523000142
３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物１１０）は、実施例９の手順を使用して、化合物１０７から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１：３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物１１１ パラジウム（ＩＩ）アセテート）の合成
Figure 2022518523000143
３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物１１１）は、実施例９の手順を使用して、化合物１０８から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２：メチル５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ニコチネート（化合物１１２）の合成
Figure 2022518523000144
メチル５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ニコチネート（化合物１１２）は、（５－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ボロン酸が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ニコチン酸（化合物１１３）の合成
Figure 2022518523000145
５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ニコチン酸（化合物１１３）は、実施例９の手順を使用して、化合物１１２から調製された。
実施例１４：メチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート（化合物１１４）の合成
Figure 2022518523000146
メチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート（化合物１１４）は、（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）ボロン酸が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸（化合物１１５）の合成
Figure 2022518523000147
２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）酢酸（化合物１１５）は、実施例９の手順を使用して、化合物１１４から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：メチル５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）チオフェン－２－カルボキシレート（化合物１１６）の合成
Figure 2022518523000148
メチル５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）チオフェン－２－カルボキシレート（化合物１１６）は、メチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレートが工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）チオフェン－２－カルボン酸（化合物１１７）の合成
Figure 2022518523000149
５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）チオフェン－２－カルボン酸（化合物１１７）は、実施例９の手順を使用して、化合物１１６から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８：メチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）アセテート（化合物１１８）の合成
Figure 2022518523000150
メチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）アセテート（化合物１１８）は、（２－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）ボロン酸が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）酢酸（化合物１１９）の合成
Figure 2022518523000151
２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）酢酸（化合物１１９）は、実施例９の手順を使用して、化合物１１８から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：エチル２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテート（化合物１２０）の合成
Figure 2022518523000152
エチル２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテート（化合物１２０）は、エチル２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセテートが工程４で使用されたということを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（化合物１２１）の合成
Figure 2022518523000153
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（化合物１２１）は、実施例９の手順を使用して、化合物１２０から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２：メチル５－アミノ－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（化合物１２２）の合成
Figure 2022518523000154
メチル５－アミノ－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレートは、（３－アミノ－５－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸塩酸塩が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：５－アミノ－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物１２３）の合成
Figure 2022518523000155
５－アミノ－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物１２３）は、実施例９の手順を使用して、化合物１２２から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４：メチル５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ピコリネート（化合物１２４）の合成
Figure 2022518523000156
メチル５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ピコリネート（化合物１２４）は、（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ボロン酸が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ピコリン酸（化合物１２５）の合成
Figure 2022518523000157
５－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ピコリン酸（化合物１２５）は、実施例９の手順を使用して、化合物１２４から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：エチル２－（４－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（化合物１２６）の合成
Figure 2022518523000158
エチル２－（４－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（化合物１２６）は、エチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテートが工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７：２－（４－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸（化合物１２７）の合成
Figure 2022518523000159
２－（４－（３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸は、実施例９の手順を使用して、化合物１２６から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－プロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物１２８）の合成
Figure 2022518523000160
４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－プロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸は、１－ヨードプロパンが工程２で使用されたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：５－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１２９）の合成
Figure 2022518523000161
５－（［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、４－ブロモベンズアルデヒドが工程３で使用されたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：５－（４－シクロプロピル－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１３０）の合成
Figure 2022518523000162
工程１：トルエン／水（１／０．１０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１０６－Ａ）（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（６９．８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびシクロプロピルボロン酸（１８．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボレート（８．０７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．４６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として５－（４－シクロプロピル－２－エトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（３６ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－（４－シクロプロピル－２－エトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（３６．００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（１．００ｍＬ）を室温で８ｍＬの容器に添加した。結果として生じた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として５－（４－シクロプロピル－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１３０）（９．５ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例３１：５－（２－エトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１３１）の合成
Figure 2022518523000163
５－（２－エトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸が工程４で使用されたことを除いて、実施例６、工程４および５の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２：３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸（化合物１３２）の合成
Figure 2022518523000164
工程１：室温でＭｅＯＨ中の５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物、１０１－Ａ）（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびトリエチルアミン（４５．２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、３当量）を３０ｍＬの加圧タンク反応装置に添加した。混合物をＣＯ雰囲気１０気圧下にて１２０℃で３時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（４０ｍｇ）をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。分析試料を得るために、粗製生成物（２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物としてメチル３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゾエート（化合物１３２－Ａ）（１４．１ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中のメチル３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゾエート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＨ（１１．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３当量）を８ｍＬのバイアルに添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、分取によって精製することで、オフホワイト固形物として３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸（化合物１３２）（８．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３３：５－（２－エトキシ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１３３）の合成
Figure 2022518523000165
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６４．４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７５．７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。上記の混合物に、室温でピロリジン（２３．６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として５－（２－エトキシ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（５．１ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４：３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－フェニルベンズアミド（化合物１３４）の合成
Figure 2022518523000166
３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－Ｎ－フェニルベンズアミド（化合物１３４）は、アニリンがアミドカップリング工程で使用されたことを除いて、実施例３３の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３５：３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンズアミド（化合物１３５）の合成
Figure 2022518523000167
３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンズアミド（化合物１３５）は、炭酸アンモニウムがアミドカップリング工程で使用されたことを除いて、実施例３３の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３６：Ｎ－シクロペンチル－３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンズアミド（化合物１３６）の合成
Figure 2022518523000168
８ｍＬのバイアルに、メチル３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンゾエート（５０．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびシクロペンタンアミン（６７．５ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。結果として生じた混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物としてＮ－シクロペンチル－３－エトキシ－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）ベンズアミド（９．７ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．１４（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
以下の化合物（化合物１３７－１９２）は、実施例１－３６に記載されるような同様の方法を使用して調製された。
Figure 2022518523000169
Figure 2022518523000170
Figure 2022518523000171
Figure 2022518523000172
Figure 2022518523000173
Figure 2022518523000174
Figure 2022518523000175
実施例３７：（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソル－４－イル）メチル３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（化合物１９３）の合成
Figure 2022518523000176
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（６１．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＤＩＥＡ（５２．０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、３．０当量）を８ｍＬのバイアルに添加した。４－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソル－２－オン（３５．０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加し、混合物を６時間撹拌した。粗製反応物（４ｍＬ）を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソル－４－イル）メチル）３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２５．１ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８：３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物１９４）の合成
Figure 2022518523000177
３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、ブロモシクロペンタンが実施例６、工程２で使用されることを除いて、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２８－５．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．５３（ｍ，４Ｈ）．
実施例３９：２’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物１９５）の合成
Figure 2022518523000178
２’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４０：２’，６’－ジメトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物１９６）の合成
Figure 2022518523000179
２’，６’－ジメトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ）．
実施例４１：５－（３’－アミノ－３－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物１９７）の合成
Figure 2022518523000180
５－（３’－アミノ－３－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、実施例６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２：３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物１９８）の合成
Figure 2022518523000181
工程１：Ｎ２下にて室温で１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（１．１１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＫＯＡｃ（６４５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、４０ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を１００℃で２時間撹拌し、その後、反応物を、室温で水（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。沈殿した固形物を濾過によって集め、水（２ｘ１０ｍＬ）および石油エーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させることで、茶色固形物として５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（５０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－ブロモ－５－ヒドロキシ安息香酸（３２．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（４１．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１４当量）、ジオキサン（１．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）を８ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物をＮ２下にて８０℃で２時間加熱し、その後、室温に冷ました。混合物をＨＣｌ（ａｑ．）でｐＨ４まで酸性化し、沈殿した固形物を濾過により集めることで、茶色固形物として３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（５３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（５３．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）をバイアルに添加した。結果として生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（６．３ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４３：３’－（シクロペンチルオキシ）－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物１９９）の合成
Figure 2022518523000182
３’－（シクロペンチルオキシ）－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸は、ブロモシクロペンタンが実施例６工程２で使用されることを除いて、実施例６および４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０４－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，４Ｈ）．
実施例４４：３’－（シクロペンチルオキシ）－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物２００）の合成
Figure 2022518523000183
３’－（シクロペンチルオキシ）－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸は、実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．４７（ｍ，４Ｈ）．
実施例４５：３’－（シクロペンチルオキシ）－３－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２０１）の合成
Figure 2022518523000184
３’－（シクロペンチルオキシ）－３－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６：３’－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２０２）の合成
Figure 2022518523000185
３’－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔｔ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，４Ｈ）．
実施例４７：５－（３－エトキシ－３’，５’－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物２０３）の合成
Figure 2022518523000186
５－（３－エトキシ－３’，５’－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４８：３－アミノ－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２０４）の合成
Figure 2022518523000187
３－アミノ－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２が工程２で使用されることを除いて、実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９：３’－エトキシ－３－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２０５）の合成
Figure 2022518523000188
３’－エトキシ－３－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例４８の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５０：３’－エトキシ－３－メトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２０６）の合成
Figure 2022518523000189
３’－エトキシ－３－メトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例４８の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４２（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５１：３’－エトキシ－３－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２０７）の合成
Figure 2022518523000190
３’－エトキシ－３－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例４８の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５２：３’－エトキシ－３－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２０８）の合成
Figure 2022518523000191
３’－エトキシ－３－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例４８および９の手順を使用してメチル４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９４．０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５３：３’－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物２０９）の合成
Figure 2022518523000192
３’－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸は、実施例４２および９の手順を使用して、メチル３－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），２．０９－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，４Ｈ）．
実施例５４：３’－（シクロペンチルオキシ）－６－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物２１０）の合成
Figure 2022518523000193
３’－（シクロペンチルオキシ）－６－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸は、実施例４２および９の手順を使用して、メチル３－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．５１（ｍ，４Ｈ）．
実施例５５：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）酢酸（化合物２１１）の合成
Figure 2022518523000194
工程１：４０ｍＬのバイアルに、４－ブロモフェノール（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。上記の混合物に、炭酸カリウム（４２０ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。上記の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．４０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．２４当量）を添加した。ＴＬＣ分析が出発物質の消費を示すまで、結果として生じた混合物を室温で撹拌した。結果として生じた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェノキシ）アセテート（１．１ｇ、６６％）を得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェノキシ）アセテート（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２９３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ＫＯＡｃ（３０８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびジオキサン（５．０ｍＬ）を４０ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物をＮ２下にて８０℃で４時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセテート（２４０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３３．２［Ｍ－Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセテート（８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（９９．０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０９当量）、ジオキサン（２．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を、８ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物をＮ２下にて１００℃で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ－ブチル２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）アセテート（７５ｍｇ、６８％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）アセテート（７５．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。結果として生じた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）酢酸（１９．６ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６：（±）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２１２）の合成
Figure 2022518523000195
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびメチル２－ブロモプロパノエート（１．１４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、その後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてメチル２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］プロパノエート（５２０ｍｇ、３７％）を得た。２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．２５（ｍ，３Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，６Ｈ）．
実施例５７：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸（化合物２１３）の合成
Figure 2022518523000196
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸は、実施例５６、１、および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，５Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５８：（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシン（化合物２１４）の合成
Figure 2022518523000197
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）カルバメート（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．０７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＨ（２２０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．５当量、６０％）、およびＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を室温で４０ｍＬのバイアルに添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（８００ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（３００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２９６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（２２９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびジオキサン（５ｍＬ）を、８ｍＬのバイアルに添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）グリシネート（２７０ｍｇ、８０％）を得た。
工程３：５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（７０．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）グリシネート（１３５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５７．６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジオキサン（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を、８ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、２ＭのＨＣｌでｐＨ６－７に酸性化した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシネート（５０ｍｇ、４３％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシネート（５０．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で８ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。結果として生じた混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、その後、分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシン（９．１ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９：（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）グリシン（化合物２１５）の合成
Figure 2022518523000198
（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）グリシンは、実施例５８の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６０：２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（化合物２１６）の合成
Figure 2022518523000199
工程１：５－（４－ブロモ－２－（シクロペンチルオキシ）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（２００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）アセテート（２０２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（３２．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（３．０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）を、８ｍＬのバイアルに添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物としてｔｅｒｔ－ブチル２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテート（２５０ｍｇ）を得た。
工程２：ＥＡ（５．０ｍＬの飽和溶液）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテート（２５０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＨＣｌ（ガス）を、４０ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を５０℃で３時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮することで、２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（２００ｍｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。
工程３：２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（２００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）を、８ｍＬのバイアルに添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（１９．６ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５１（ｍ，４Ｈ）．
実施例６１：２－（（２’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（化合物２１７）の合成
Figure 2022518523000200
２－（（２’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸は、実施例６０の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６２：メチル３’－エトキシ－５－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレート（化合物２１８）の合成
Figure 2022518523000201
メチル３’－エトキシ－５－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキシレートは、実施例５５の手順を使用して、メチル３－ブロモ－５－ヒドロキシベンゾエートおよびメチルブロモアセテートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３：５－（カルボキシメトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸（化合物２１９）の合成
Figure 2022518523000202
５－（カルボキシメトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸は、実施例９の手順を使用して、化合物２１８から合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），４．４７－４．２４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６４：３－（カルボキシメトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２２０）の合成
Figure 2022518523000203
３－（カルボキシメトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例５５、４２、および９の手順を使用して、メチル４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾエートおよびメチルブロモアセテートから合成された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６５：ｔｅｒｔ－ブチル（３’－エトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシネート（化合物２２１）の合成
Figure 2022518523000204
工程１：４－ブロモ－２－ニトロフェノール（１．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロアニソール（０．９０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびアセトン（２０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。結果として生じた溶液を６０℃で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、黄色油として４－ブロモ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（８５０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ニトロベンゼン（８５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（６６８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｆｅ（４２０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。結果として生じた溶液を７０℃で２０分間撹拌した。固形物を濾過し、結果として生じた混合物を真空下で濃縮することで、茶色固形物として５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）アニリン（７００ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（３’－エトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシネート（化合物２２１）は、実施例５８の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６６：（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシン（化合物２２２）の合成
Figure 2022518523000205
（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシンは、実施例５５、工程４の方法を使用して、化合物２２１から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６７：（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシン（化合物２２３）の合成
Figure 2022518523000206
（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシンは、実施例６５および６０の手順を使用して、３－ブロモ－５－ニトロフェノールおよび５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４３－６．３２（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６８：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－２－メチルプロパン酸（化合物２２４）の合成
Figure 2022518523000207
４０ｍＬのバイアル中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモアニリン（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（１．５０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間１４０℃で加熱した。混合物を室温に冷まし、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、茶色油としてｔｅｒｔ－ブチル２－（（３－ブロモフェニル）アミノ）－２－メチルプロパノエート（１２０ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）－２－メチルプロパン酸は、実施例４２および６０に記載されるような同様の方法を使用して、５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンから調製された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６９：（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシン（化合物２２５）の合成
Figure 2022518523000208
（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシンは、実施例５８の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｑ，Ｊ＝３．５，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．５３（ｍ，４Ｈ）．
実施例７０：３－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）プロパン酸（化合物２２６）の合成
Figure 2022518523000209
５－（３’－アミノ－３－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、実施例１の手順を使用して調製された。
工程１：ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中の５－（３’－アミノ－３－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（８０．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル３－オキソプロパノエート（０．５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を１０分間撹拌し、その後、結果として生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ８まで塩基化し、結果として生じた混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてエチル３－（（３’－エトキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）プロパノエート（６５ｍｇ、４０％）を得た。
３－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アミノ）プロパン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７１：４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２２７）の合成
Figure 2022518523000210
５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、実施例６の手順を使用して調製された。
工程１：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（９０．４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量、６０％）をＮ２下にて室温で数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、４－メトキシベンジルクロリド（２１２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。結果として生じた混合物を２４時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３，６－ビス（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（３７０ｍｇ、５８％）を得た。
工程２：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３，６－ビス（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（１８８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。結果として生じた混合物を１５０℃で９時間撹拌し、その後、室温に冷ました。反応物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、濃縮したＨＣｌでｐＨ３－４に酸性化した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、灰色固形物として５－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－３，６－ビス（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（２３０ｍｇ、５５％）を得た。
工程３：ジオキサン（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中の５－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－３，６－ビス（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（２００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および４－（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６１．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７．７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（１５．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。Ｎ２下にて１００℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、灰色固形物としてエチル４’－（３，６－ビス（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３４％）を得た。
工程４：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のエチル４’－（３，６－ビス（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１－（２－クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリド（１２．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物をＥＡ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物としてエチル４’－（３，６－ビス（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（６５ｍｇ、３７％）を得た。
４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ）．
実施例７２：３’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２２８）の合成
Figure 2022518523000211
３’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例７１の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
実施例７３：３’－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２２９）の合成
Figure 2022518523000212
３’－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例７１の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７４：（４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシン（化合物２３０）の合成
Figure 2022518523000213
（４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－３’－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）グリシンは、１－（２－クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリドを用いるアルキル化が工程２で実施されたことを除いて、実施例７１の手順を使用して調製され、残りの工程は実施例５８のように実施された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，４Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ）．
実施例７５：６－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ニコチン酸（化合物２３１）の合成
Figure 2022518523000214
６－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ニコチン酸は、実施例４２の手順を使用して、６－ブロモニコチン酸から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１２．２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－８．００（ｍ，３Ｈ），５．１０－５．２０（ｍ，１Ｈ），１．７５－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．７５（ｍ，４Ｈ）．
実施例７６：５－（３－エトキシ－３’－（メチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物２３２）の合成
Figure 2022518523000215
５－（３－エトキシ－３’－（メチルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、実施例６の手順を使用して、Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７：５－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ピコリン酸（化合物２３３）の合成
Figure 2022518523000216
５－（３－（シクロペンチルオキシ）－４－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）ピコリン酸は、実施例４２および９の手順を使用して、メチル５－ブロモピコリネートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．２８（ｍ，１Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．７５（ｍ，４Ｈ）．
実施例７８：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物２３４）の合成
Figure 2022518523000217
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、３－（３－ブロモフェニル）プロパン酸から実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１７（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７９：（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸（化合物２３５）の合成
Figure 2022518523000218
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸は、（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）アクリル酸から実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８０：（Ｚ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（化合物２３６）および（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（化合物２３７）の合成
Figure 2022518523000219
工程１：５０ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（０．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の３－ブロモベンズアルデヒド（１．８４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアクリル酸メチル（２．５７ｇ ｍｇ、２９．８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れて、ＤＡＢＣＯ（１．１２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１４時間撹拌した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーで適用した。これにより、無色の油として２．５ｇ（９３％）のメチル２－（（３－ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７８－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル２－（（３－ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アクリレート（２５０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＩ２（５１５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。結果として生じた茶色の溶液を０℃に冷やした。ＮａＢＨ４（６９．８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ添加し、白色の懸濁液を１７時間撹拌した。反応物を０℃でＨ２Ｏ（５ｍｌ）の添加によってクエンチした。結果として生じた混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油としてメチル（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－アクリル酸メチル（４０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（９４．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびメチル（２Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－メチルプロプ－２－エノエート（４０．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６５．０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した後に、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてメチル（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－アクリル酸メチル（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－アクリル酸メチル（４０．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を８ｍＬのバイアルに入れた。結果として生じた溶液を８０℃で２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。これにより、黄色固形物として４０ｍｇのメチル（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－アクリル酸メチルを得て、これをそれ以上精製することなく継続した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－アクリル酸メチル（４０．０ｍｇ）を８ｍＬのバイアルに入れ、その後、２ＮのＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨの添加によってｐＨをｐＨ６に調節した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として１．６ｍｇ（４．０％）の（Ｚ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（ピーク１）、および、白色固形物として８．３ｍｇ（２１％）の（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（ピーク２）を得た。
（Ｚ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０２（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８１：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（化合物２３８）の合成
Figure 2022518523000220
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－アクリル酸メチル（６０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ）を添加した。水素を水素バルーンによって導入し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色固形物としてメチル３－（３’－エトキシ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパノエート（４０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８２：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ブタン酸（化合物２３９）の合成
Figure 2022518523000221
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酪酸エチル（１．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ）（４．７４ｍＬ）をＮ２下にて－７８℃で滴下した。結果として生じた混合物をＮ２下にて－３０℃で１．５時間撹拌した。上記の混合物に、１－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゼン（２．３７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を－３０℃で１５分かけて滴下した。結果として生じた混合物を－３０℃でさらに３時間撹拌した。反応物を５℃の１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じた混合物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてエチル２－（３－ブロモベンジル）ブタノエート（８００ｍｇ、２６．４％）を得た。
工程２：エチル２－（３－ブロモベンジル）ブタノエート（８００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびビス（ピナコラート）ジボロン（１．４２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＫＯＡｃ（５５１ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ジオキサン（１０．０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で２０ｍｌのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を１００℃で２時間撹拌し、その後、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてエチル２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ブタノエート（７００ｍｇ、６２％）を得た。
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ブタン酸は、実施例１および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ブタン酸（化合物２４０および化合物２４１）のエナンチオマーの分離
Figure 2022518523000222
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ブタン酸（ラセミ）（５８ｍｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３カラム、２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、２０ｍＬ／分．相Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５／１、相Ｂ：エタノール（０．１％ＴＦＡ））によって個々のエナンチオマーへ分離された。これにより、白色固形物として（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ブタン酸（１８ｍｇ、３６％、ｅｅ％＝９９．５％）、および、白色固形物として（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）ブタン酸（１７．８ｍｇ、３６％、ｅｅ％＝９９．２％）を得た。
化合物２４０（ピーク１）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ （ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，４．６ｘ５０ｍｍ，３μｍ，１．０ ｍＬ／ｍｉｎ）；Ａ：ｎ－ヘキサン：ＤＣＭ ５／１；Ｂ：ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ；２５％Ｂ）：ｔＲ＝２．２７分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
化合物２４１のデータ（ピーク２）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ （ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，４．６ｘ５０ｍｍ，３μｍ，１．０ ｍＬ／ｍｉｎ； Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ； ２５％ Ｂ）：ｔＲ＝２．７８分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
実施例８４：エチル３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（化合物２４２）の合成
Figure 2022518523000223
エチル３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートは、イソ酪酸エチルから実施例８２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
実施例８５：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（化合物２４３）の合成
Figure 2022518523000224
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸は、実施例９のエステル加水分解手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施例８６：１－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物２４４）の合成
Figure 2022518523000225
１－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸は、実施例８２および５８の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロパンカルボキシレートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８７：エチル１－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（化合物２４５）の合成
Figure 2022518523000226
エチル１－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボキシレートは、実施例８２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８８：１－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸（化合物２４６）の合成
Figure 2022518523000227
１－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）シクロブタン－１－カルボン酸は、実施例９のエステル加水分解手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ．
実施例８９：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（化合物２４７）の合成
Figure 2022518523000228
ジオキサン（０．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）中のメチル２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ブタノエート（実施例５６の方法を使用して、メチル２－ブロモブタノエートから調製された）（５０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（５２．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６４．８ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した後、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（１５．７ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，６．９Ｈｚ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９０：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ペンタン酸（化合物２４８）の合成
Figure 2022518523000229
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ペンタン酸は、実施例８９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９１：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－２－フェニル酢酸（化合物２４９）の合成
Figure 2022518523000230
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－２－フェニル酢酸は、実施例８９の手順を使用して、エチル２－ブロモ－２－フェニルアセテートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，８Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９２：２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２５０）の合成
Figure 2022518523000231
２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例８９の手順を使用して調製された。４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９３：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２５１）の合成
Figure 2022518523000232
工程１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．５２ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＰＰｈ３（１．５５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃でＤＩＡＤ（１．１９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下した。結果として生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト油としてメチル（Ｒ）－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（５００ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（９０．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（９８．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下した。窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した後に、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（１５．７ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３カラム［１００＊３ｍｍ、３μｍ、１．５ｍＬ／分、５０％ヘキサン：ＤＣＭ（５：１）－１００％のＥｔＯＨ］（ｗ／０．１％ ＴＦＡ）：ｔＲ ２．０１分（ピーク１）。
実施例９４：（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２５２）の合成
Figure 2022518523000233
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例８９の手順を使用して、メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３カラム［１００＊３ｍｍ、３μｍ、１．５ｍＬ／分、５０％のヘキサン：ＤＣＭ（５：１）－１００％のＥｔＯＨ］（ｗ／０．１％ ＴＦＡ）ｔＲ ３．４８分（ピーク２）。
実施例９５：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（化合物２５３）および（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（化合物２５４）の合成。
Figure 2022518523000234
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３カラム、２０＊２５０ｍｍ、５μＭ．Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ、５／１。Ｂ：ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ、２０％のＢを用いて、個々のエナンチオマーへ精製された。
（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（ピーク１）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３；１００＊３．０ｍｍ、３μｍ、ＥｔＯＨ（０．２％ＭＳＡ）、１．５ｍＬ／分；ポンプＢ：５０．０％、ｔＲ＝１．５１分。
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（ピーク２）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３；１００＊３．０ｍｍ、３μｍ、ＥｔＯＨ（０．２％ＭＳＡ）、１．５ｍＬ／分；ポンプＢ：５０．０％、ｔＲ＝３．９４分。
実施例９６Ａ：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２５５）の合成
Figure 2022518523000235
（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例９３、４２、および９の手順を使用して、メチル（Ｒ）－２－（３－ブロモ－５－ヒドロキシフェノキシ）プロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３（１００ｘ３ｍｍ，３μｍ，１．５ｍＬ／分；Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ；３０％Ｂ）：ｔＲ＝１．９６分（ピーク１）。
実施例９６Ｂ：（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１の合成」－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２５６）
Figure 2022518523000236
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例９６Ａの手順を使用して、メチル（Ｓ）－２－（３－ブロモ－５－ヒドロキシフェノキシ）プロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３（１００ｘ３ｍｍ，３μｍ，１．５ｍＬ／分；Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ；３０％Ｂ）：ｔＲ＝２．６８分（ピーク２）。
実施例９７：２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（化合物２５７）の合成
Figure 2022518523000237
２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸は、実施例４２および９の手順を使用して、メチル２－ブロモブタノエートおよび５－ブロモベンゼン－１，３－ジオールから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｄｐ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，８Ｈ）．
実施例９８：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（化合物２５８）の合成
Figure 2022518523000238
（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸は、実施例９３、４２、および９の手順を使用して、メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシブタノエートおよび５－ブロモベンゼン－１，３－ジオールから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３（５０＊４．６ｍｍ，３μｍ，１ｍＬ／分；Ａ：ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ；５０％Ｂ）：ｔＲ＝１．５７分（ピーク１）。
実施例９９：（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（化合物２５９）の合成
Figure 2022518523000239
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸は、実施例９５の手順を使用して、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３カラムを用いる分取キラルＨＰＬＣによって調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３（５０＊４．６ｍｍ、３ｕｍ、１ｍＬ／分）；Ａ：ヘキサン／ＤＣＭ、５／１；Ｂ：ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ；５０％ Ｂ．ｔＲ ２．４３＝分（ピーク２）。
実施例１００：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４，５－ジフルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸の合成（化合物２６０）
Figure 2022518523000240
工程１：５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエート（４７９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰＰｈ３（８１６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を５０ｍｌの丸底フラスコに添加した。上記の混合物に０℃で１５分かけてＤＩＡＤ（６２９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温でさらに１２時間撹拌し、その後、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油としてメチル（Ｒ）－２－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）プロパノエート（４５０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，６．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：メチル（Ｒ）－２－（５－ブロモ－２，３－ジフルオロフェノキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（２９９ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジオキサン（６．０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を４０ｍｌのバイアルに添加し、結果として生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油としてメチル（Ｒ）－２－（２，３－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（３５０ｍｇ、９２％）を得た。
（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４，５－ジフルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例８９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３（５０＊４．６ｍｍ，３μｍ，１ｍＬ／分；Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ）、１５％Ｂ．ｔＲ＝１．７２分（ピーク１）。
実施例１０１：（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４，５－ジフルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２６１）の合成
Figure 2022518523000241
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４，５－ジフルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１００の手順を使用して、メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３（５０＊４．６ｍｍ，３μｍ，１ｍＬ／分；Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ）；１５％Ｂ）．ｔＲ＝３．７９分（ピーク２）。
実施例１０２：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１の合成」－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２６２）
Figure 2022518523000242
（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１００の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３（５０＊４．６ｍｍ，３μｍ，１ｍＬ／分）；Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ、５０％Ｂ）．ｔＲ＝０．９２３分（ピーク１）。
実施例１０３：（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２６３）の合成
Figure 2022518523000243
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１００の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝９．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３（５０＊４．６ｍｍ，３μｍ，１ｍＬ／分；Ａ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ，５／１； Ｂ： ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ、５０％Ｂ）．ｔＲ＝１．２３分（ピーク２）。
実施例１０４：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２６４）の合成
Figure 2022518523000244
（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－４－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１００の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１，３．１Ｈｚ，５Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０５：（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２６５）の合成
Figure 2022518523000245
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－４－フルオロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１００の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４０． ２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０６：（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２６６）の合成
Figure 2022518523000246
（Ｒ）－２－（（３’－エトキシ－５－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１００の手順を使用して、メチル（Ｓ）－２－ヒドロキシプロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０７：（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２６７）の合成
Figure 2022518523000247
（Ｓ）－２－（（３’－エトキシ－５－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、実施例１００の手順を使用して、メチル（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０８：エチル２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－３－メチルブタノエート（化合物２６８）の合成
Figure 2022518523000248
エチル２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－３－メチルブタノエートは、実施例５６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１０９：２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－３－メチルブタン酸（化合物２６９）の合成
Figure 2022518523000249
２－（（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）－３－メチルブタン酸は、実施例５６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１０：エチル２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテート（化合物２７０）の合成
Figure 2022518523000250
エチル２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテートは、実施例５６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔｔ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｔ，Ｊ＝２１．５，１１．０，３．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１１：イソプロピル２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテート（化合物２７１）の合成
Figure 2022518523000251
イソプロピル２－（（３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）アセテートは、実施例５６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｔ，Ｊ＝５．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２ （ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１１２：２－（（３’－エトキシ－４－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸（化合物２７２）の合成
Figure 2022518523000252
２－（（３’－エトキシ－４－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）ブタン酸は、５－ブロモ－２－メチルフェノールおよびエチル２－ブロモブタノエートから実施例４２および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１３：５－（３－（シクロペンチルオキシ）－４’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物２７３）の合成
Figure 2022518523000253
３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリルは、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルから実施例６の手順を使用して調製された。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびトルエン（１．０ｍＬ）中の３’－（シクロペンチルオキシ）－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボニトリル（１３９ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、８ｍＬのバイアルに入れた。トリエチルアミンヒドロクロリド（９２．２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびアジ化ナトリウム（４３．６ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加し、結果として生じた溶液を１１０℃で１７時間撹拌した。反応物を５ｍＬの水の添加によってクエンチし、溶液のｐＨ値を１ＭのＨＣｌで６に調節した。固形物を濾過によって集め、加熱ランプの下で乾燥させることで、灰色固形物として５０ｍｇ（３３％）の５－（３－（シクロペンチルオキシ）－４’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（３－（シクロペンチルオキシ）－４’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、実施例６の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１４：（Ｓ）－２－アミノ－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物２７４）の合成
Figure 2022518523000254
（Ｓ）－２－アミノ－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸、および、５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンから、先の実施例に記載されたような同様の方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１５：（Ｒ）－２－アミノ－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物２７５）の合成
Figure 2022518523000255
（Ｒ）－２－アミノ－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、（Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸、および、５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンから、先の例に記載されるような同様の方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６：２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２７６）の合成
Figure 2022518523000256
２－（（３’－エトキシ－５－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、ラセミメチル２－（３－ブロモ－５－ヒドロキシフェノキシ）プロパノエートから実施例９６Ａの手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１７：ｒａｃ－トランス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物２７７）の合成
Figure 2022518523000257
工程１：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）アクリル酸（２．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５０ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ、１．０６当量）を室温で滴下した。結果として生じた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物としてエチル（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）アクリレート（２．２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．１２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて室温でＮａＨ（０．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．３当量、６０％）を数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を１時間攪拌した。上記の混合物に、エチル（Ｅ）－３－（３－ブロモフェニル）アクリレート（１．００ｇ、３．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、その後、室温の塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。結果として生じた混合物をＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色の油としてｒａｃ－エチルトランス－２－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，４Ｈ）．
工程３：ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｒａｃ－エチルトランス－２－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびビス（ピナコラート）ジボロン（３４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（２１９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（４５．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した後に、結果として生じた混合物を室温に冷ました。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油としてｒａｃ－エチルトランス－２－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、７１％）を得た。
Ｒａｃ－トランス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸は、実施例１および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１３Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例１１８：ｒａｃ－トランス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物２７８、ピーク１および化合物２７９、ピーク２）のエナンチオマーの分離
Figure 2022518523000258
Ｒａｃ－トランス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３カラム、２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、９ｍＬ／分．相Ａ：ＤＣＭ、相Ｂ：エタノール（０．１％ＴＦＡ）；０％相Ｂ ２５分で最大３０％）によって個々のエナンチオマーに分離することで、９ｍｇのトランス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸、ピーク１、および、１０ｍｇのトランス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸、ピーク２を得た。
化合物２７８（ピーク１）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、 ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、１．０ｍＬ／分；Ａ：ＤＣＭ；Ｂ：ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ；８０％のＢ：ｔＲ＝１．１６分（９９．３％のｅｅ）。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
化合物２７９（ピーク２）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、 ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、１．０ｍＬ／分；Ａ：ＤＣＭ；Ｂ：ＥｔＯＨ ｗ／０．１％ ＴＦＡ；８０％のＢ：ｔＲ＝２．０３分（９９．７％のｅｅ）。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
実施例１１９：２－（（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸（化合物２８０）の合成
Figure 2022518523000259
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（６１８８ｍｇ、４４．８ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４－メトキシベンジルクロリド（２８０４ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、１００ｍＬの丸底フラスコに入れた。結果として生じた溶液を６０℃で４時間撹拌し、その後、室温の１０ｍＬの水の添加によってクエンチした。結果として生じた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（４．０ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、ｍ－ＣＰＢＡ（１０７５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１４時間撹拌した。結果として生じた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油として５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニルホルメート（９００ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．
工程３：５０ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニルホルメート（９００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を添加した。結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１ＭのＨＣｌで６に調整した。固形物を濾過によって集め、薄茶色固形物として５－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェノール（７５０ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
２－（（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）プロパン酸は、先の実施例に記載されるような同様の方法を使用して、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１２０：２－（（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸（化合物２８１）の合成
Figure 2022518523000260
２－（（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）オキシ）酢酸は、実施例１１９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２１：（Ｓ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－ヒドロキシプロパン酸（化合物２８２）の合成
Figure 2022518523000261
工程１：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）におけるＨＣｌ（ガス）中の（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過によって集め、エーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。結果として生じた固形物を加熱ランプの下で乾燥させることで、白色固形物として（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパン酸塩酸塩（７５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２４４．０，２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｈ２ＳＯ４（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－ブロモフェニル）プロパン酸塩酸塩（７００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃でＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（８６１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下した。結果として生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイト固形物として（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシプロパン酸（１７０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝２４２．９，２４５．０［Ｍ－Ｈ］－．
（Ｓ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－ヒドロキシプロパン酸は、実施例４２の手順を使用して、５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２２：（Ｓ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシプロパン酸（化合物２８３）の合成
Figure 2022518523000262
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－（３－メチルフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（３３．３ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、１．５０当量、６０％）を室温で数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を２０分間撹拌し、その後、ＭｅＩ（１５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００等量）を添加した。結果として生じた混合物を室温でさらに５時間撹拌した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として（Ｓ）－２－メトキシ－３－（３－メチルフェニル）プロパン酸（７０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（Ｓ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシプロパン酸は、実施例４２の手順を使用して、５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２３：（Ｒ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－ヒドロキシプロパン酸（化合物２８４）の合成
Figure 2022518523000263
（Ｒ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－ヒドロキシプロパン酸は、実施例１２１の手順を使用して、（Ｒ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸から調製された。
実施例１２４：（Ｒ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシプロパン酸（化合物２８５）の合成
Figure 2022518523000264
（Ｒ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メトキシプロパン酸は、実施例１２２の手順を使用して、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（３－メチルフェニル）プロパン酸から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２５：２’－ニトロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２８６）の合成
Figure 2022518523000265
２’－ニトロ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例６および９の手順を使用して、４－ブロモ－３－ニトロベンズアルデヒドから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７７．０［Ｍ－Ｈ］－．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２６：２’－アミノ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２８７）の合成
Figure 2022518523000266
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＥＡ（８ｍＬ）中のメチル４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０．０ｍｇ）を添加した。Ｈ２（ｇ）を導入し、溶液をＨ２雰囲気下にて室温で６時間撹拌した。固形物を濾過し、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮することで、茶色固形物としてメチル２’－アミノ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’－アミノ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）．
実施例１２７：２’－（ジメチルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２８８）の合成
Figure 2022518523000267
ＨＯＡｃ（０．３０ｍＬ）中のメチル２’－アミノ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣＨＯ（０．３０ｍｌ、３７％）を８ｍＬのバイアルに入れた。結果として生じた溶液を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１０．０等量）を添加した。結果として生じた溶液を室温でさらに３０分間、撹拌しながら反応させた。その後、反応物を１ｍＬの水の添加によってクエンチした。結果として生じた溶液を３×５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、黄色固形物としてメチル２’－（ジメチルアミノ）－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２’－（ジメチルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２８：２’－（シクロヘキシルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２８９）の合成
Figure 2022518523000268
２’－（シクロヘキシルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例１２７の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２９：２’－（ベンジルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２９０）の合成
Figure 2022518523000269
２’－（ベンジルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例１２７の手順を使用して調製された。８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１３０：４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２’－（プロピルアミノ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２９１）の合成
Figure 2022518523000270
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中のメチル２’－アミノ－４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびプロピオンアルデヒド（９．６３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｔｉ添加（ＯｉＰｒ）４（７５．６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７．８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を５ｍＬの水でクエンチし、濾過によって固形物を取り除いた。濾液を３×５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、黄色固形物としてメチル４’－（３－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２’－（プロピルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－２’－（プロピルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例６および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２ （ｓ，１Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３１：２’－（エチルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２９２）の合成
Figure 2022518523000271
２’－（エチルアミノ）－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸は、実施例１３０の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３２：（Ｓ）－２－アセトアミド－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物２９３）の合成
Figure 2022518523000272
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（１５．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を８ｍＬのバイアルに入れた。Ｅｔ３Ｎ（１０．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、その後、０℃で塩化アセチル（２．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３時間撹拌した。結果として生じた混合物を濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、（Ｓ）－２－アセトアミド－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（３．５ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３３：エチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセテート（化合物２９４）の合成
Figure 2022518523000273
エチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセテートは、実施例４２の手順を使用して、２－（３－ブロモフェニル）酢酸から調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３４：２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）酢酸（化合物２９５）の合成
Figure 2022518523000274
２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）酢酸は、実施例４２および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３５：エチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエート（化合物２９６）の合成
Figure 2022518523000275
エチル２－（３－ブロモフェニル）アセテート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＭｅＩ（１．４６ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、５．００当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、５．０等量）を４０ｍＬのバイアルに添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。結果として生じた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×４０ｍｌ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色油としてエチル２－（３－ブロモフェニル）プロパノエート（４００ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑｑ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
エチル２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパノエートは、実施例４２の手順を使用して調製された。
実施例１３６：２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物２９７）の合成
Figure 2022518523000276
２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、実施例４２および９の手順を使用して、エチル２－（３－ブロモフェニル）プロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．３７（ｍ，６Ｈ）．
実施例１３７：２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（化合物２９８）の合成
Figure 2022518523000277
２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸は、実施例４２および９の手順を使用してメチル２－（３－ブロモフェニル）－２－メチルプロパノエートから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３８：（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（化合物２９９）の合成
Figure 2022518523000278
工程１：５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（２－クロロエチル）ピロリジンヒドロクロリド（１．３３ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．７５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を室温で４０ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、その後、結果として生じた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油として５－ブロモ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，Ｊ＝３．４，２．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，Ｊ＝３．８，３．２Ｈｚ，４Ｈ）．
工程２：５－ブロモ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルマロン酸（３３３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ピペリジン（３９９ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびピリジン（１５ｍＬ）を室温で４０ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を８０℃で１０時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチルアクリル酸（４００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６７ （ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ）．
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸は、実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７４ （ｐ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ
実施例１３９：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（化合物３００）の合成
Figure 2022518523000279
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０．０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１．９９当量）、およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を室温で１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ガスを３回、Ｈ２と取り替えた。結果として生じた混合物をＨ２にて５０℃で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（２４．８ｍｇ、１２．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７２ （ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｓ，４Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４０：（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４－イソプロポキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（化合物３０１）の合成
Figure 2022518523000280
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４－イソプロポキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸は、実施例１３８の手順を使用して、ヨードプロパンから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１：３－（３’－エトキシ－４－イソプロポキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（化合物３０２）の合成
Figure 2022518523000281
３－（３’－エトキシ－４－イソプロポキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸は、実施例１３９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルブタン酸（化合物３０３）および３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルブタン酸（化合物３０４）の合成
Figure 2022518523000282
３－メチルブト－２－エン酸（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ブロモベンゼン（６２７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）を、８ｍＬのバイアルに添加した。ＡｌＣｌ３（７９９ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で２分かけて数回に分けて混合物に添加した。結果として生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）および０℃で濃縮したＨＣｌ（４ｍＬ）の追加によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、白油として３－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタン酸および３－（４－ブロモフェニル）－３－メチルブタン酸の混合物（２８０ｍｇ）を得た。
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルブタン酸、および３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルブタン酸を、化合物の混合を継続することと、最終工程の後に２つの最終化合物を精製することにより、実施例４２の手順を使用して調製された。
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－３－メチルブタン酸のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－メチルブタン酸のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，９Ｈ）．
実施例１４３：５－（４－（３，３－ジメチル－２－オキソクロロマン－６－イル）－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（化合物３０５）の合成
Figure 2022518523000283
工程１：５－ブロモ－２，３－ジヒドロインデン－１－オン（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．７２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＭｅＩ（３．３６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で８ｍＬのバイアルに添加した。結果として生じた混合物を６５℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。結果として生じた混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（３×４０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、黄色油として５－ブロモ－２，２－ジメチル－３Ｈ－インデン－１－オン（１．０ｇ、７７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．１，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
工程２：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－２，２－ジメチル－３Ｈ－インデン－１－オン（１．００ｇ、４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｍＣＰＢＡ（１．４４ｇ、８ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１．２６ｇ、８ｍｍｏｌ、２．０１当量）を０℃で数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を室温で１２時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として６－ブロモ－３，３－ジメチル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－オン（２５０ｍｇ、２２．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．
５－（４－（３，３－ジメチル－２－オキソクロロマン－６－イル）－２－エトキシフェニル）－３，６－ジヒドロ－７Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オンは、実施例４２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，０Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．
実施例１４４：ｒａｃ－シス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物３０６）の合成
Figure 2022518523000284
工程１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８－アミノキノリン（３．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（３．１６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．３９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＮ２下にて０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、反応物を水（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。結果として生じた混合物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油としてＮ－（キノリン－８－イル）シクロプロパンカルボキサミド（４．２ｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｔｔ，Ｊ＝７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：トルエン（１０ｍＬ）中のＮ－（キノリン－８－イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（１．３３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下にて室温で酢酸銀（８６５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。結果として生じた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後に混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油としてｒａｃ－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（キノリン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９００ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－シス－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（キノリン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２８１ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２９．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で添加した。結果として生じた混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷ました後、結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、黄色油としてｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル シス－２－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボニル）（キノリン－８－イル）カルバメート（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４６７．１，４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルシス－２－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボニル）（キノリン－８－イル）カルバメート（１．００ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（０．５９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷ました。結果として生じた混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色油としてｒａｃ－エチル シス－２－（３－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｒａｃ－シス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸は、実施例５８および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４５：ｒａｃ－シス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（化合物３０７、ピーク１、および化合物３０８、ピーク２）のエナンチオマーの分離
Figure 2022518523000285
シス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸、ピーク１、および、シス－２－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸、ピーク２は、実施例１１８の手順を使用して、その個々のエナンチオマーへ分離された。
化合物３０７（ピーク１）のデータ ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．１［Ｍ ＋ Ｈ］＋．分析的キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、 ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、１．０ｍＬ／分；Ａ：ｎ－ヘキサン：ＤＣＭ ３／１；Ｂ：ＥｔＯＨ（０．５％ＦＡ）；１５％のＢ：ｔＲ＝１．７４分（１００％のｅｅ）。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
化合物３０８（ピーク２）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、 ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、１．０ｍＬ／分；Ａ：ｎ－ヘキサン：ＤＣＭ ３／１；Ｂ：ＥｔＯＨ（０．５％ＦＡ）；１５％のＢ：ｔＲ＝２．５７分（９８．９％のｅｅ）。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
実施例１４６：３－（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３０９）の合成
Figure 2022518523000286
３－（３’－エトキシ－４－ヒドロキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、実施例４２および９の手順を使用して、６－ブロモクロマン－２－オンから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，６．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，７．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４７：メチル３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパノエート（化合物３１０）の合成
Figure 2022518523000287
メチル３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパノエートは、実施例８１の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４８：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（化合物３１１、ピーク１、および化合物３１２、ピーク２）のエナンチオマーの合成
Figure 2022518523000288
メチル３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパノエート（７４．０ｍｇ）は、キラル分取ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、 ２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；相Ａ：ＥｔＯＨ（０．２％ＴＦＡ）；相Ｂ：ＴＨＦ；１５％Ｂ、８分；２０ｍｌ／分によって分離された。これにより、白色固形物としてメチル３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパノエート、ピーク１（化合物３１１－Ａ）、１５ｍｇ、および、白色固形物として、ピーク２（化合物３１２－Ａ）、１３ｍｇを得た。
化合物３１１－Ａ（ピーク１）のデータ：キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、１００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、０．８ｍＬ／分、２０％Ｂ）。Ａ：エタノール（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＴＨＦ：ｔＲ＝２．８７分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
化合物３１２－Ａ（ピーク２）のデータ：キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、１００ｘ４．６ｍｍ、３μｍ、０．８ｍＬ／分、２０％Ｂ）。Ａ：エタノール（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＴＨＦ：ｔＲ＝３．４８分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のメチル３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパノエート、ピーク１（化合物３１１－Ａ）（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．００当量）および２ＭのＮａＯＨ（０．３０ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＦＡでｐＨ５－６に酸性化した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（４．０ｍｇ、２６％）を得た。
化合物３１１のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、 ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、１ｍＬ／分、１２．５分、１０％Ｂ）。Ａ：エタノール（０．５％ＴＦＡ）；Ｂ：ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ、３／１：ｔＲ＝６．４５分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸、ピーク２（化合物３１２）は、化合物３１１に使用された同じ手順を用いて調製されることで、３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸、ピーク２（化合物３１２）が得られた。
化合物３１２のデータ：キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、 ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、１ｍＬ／分、１２．５分、１０％Ｂ）。Ａ：エタノール（０．５％ＴＦＡ）；Ｂ：ｎ－ヘキサン：ＤＣＭ ３／１：ｔＲ＝７．５０分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
実施例１４９：３－（３’－エトキシ－４－イソプロポキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（化合物３１３、ピーク１、および化合物３１４、ピーク２）のエナンチオマーの分離
Figure 2022518523000289
３－（３’－エトキシ－４－イソプロポキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸は、分取ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３カラムが分離で使用されたことを除いて、実施例８３の手順を使用して個々のエナンチオマーへ分離された。
化合物３１３（ピーク１）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、１００＊４．６ｍｍ、３μｍ、１ｍＬ／分、２０％Ｂ）。Ａ：ｎ－ヘキサン：ＤＣＭ ４／１；Ｂ：エタノール（０．５％ＦＡ）：ｔＲ＝３．０９分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
化合物３１４（ピーク２）のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．キラルＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７９分。＊単離された単一のエナンチオマーの絶対的な立体化学は決定されない。
実施例１５０：（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４－メトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸（化合物３１５）の合成
Figure 2022518523000290
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４－メトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルアクリル酸は、実施例１３８の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５１：３－（３’－エトキシ－４－メトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸（化合物３１６）の合成
Figure 2022518523000291
３－（３’－エトキシ－４－メトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－２－メチルプロパン酸は、実施例１３９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５２：（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸（化合物３１７）の合成
Figure 2022518523000292
工程１：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（３．５０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）アセテート（９．１０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡ／ＰＥ（０－３０％）で溶出させることで、黄色固形物としてエチル（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アクリレート（４．０ｇ、７６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）中のエチル（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アクリレート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）と１－（２－クロロエチル）ピロリジン（２７１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。結果として生じた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物をＥＡ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０－２０％）で溶出させることで、黄色固形物としてエチル（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アクリレート（５００ｍｇ、６６．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：ジオキサン（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アクリレート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４１４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（２６６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で数回に分けて添加した。結果として生じた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０－２０％）で溶出させることで、灰色油としてエチル（Ｅ）－３－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アクリレート（４００ｍｇ、６６．１％）を得た。（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸は、実施例１および９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ．
実施例１５３：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３１８）の合成
Figure 2022518523000293
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、実施例１３９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５ （ｐ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５４：（Ｅ）－３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸（化合物３１９）の合成
Figure 2022518523000294
（Ｅ）－３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸は、実施例１５２の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５５：３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３２０）の合成
Figure 2022518523000295
３－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、実施例１３９の手順を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｑ，Ｊ＝３．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５６：３－（３’－エトキシ－４－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３２１）の合成
Figure 2022518523000296
３－（３’－エトキシ－４－メチル－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、先の実施例に記載された方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５７：（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸（化合物３２２）の合成
Figure 2022518523000297
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸は、先の実施例に記載された方法を使用して、３－ブロモ－４－ヒドロキシベンズアルデヒドから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５８：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３２３）の合成
Figure 2022518523000298
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、先の実施例に記載された方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５９：（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸（化合物３２４）の合成
Figure 2022518523000299
（Ｅ）－３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸は、先の実施例に記載された方法を使用して、３－ブロモ－５－ヒドロキシベンズアルデヒドから調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６０：３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３２５）の合成
Figure 2022518523000300
３－（３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－５－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、先の実施例に記載された方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，０Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６１：（Ｅ）－３－（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸（化合物３２６）の合成
Figure 2022518523000301
（Ｅ）－３－（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸は、先の実施例に記載された方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６２：３－（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３２７）の合成
Figure 2022518523000302
３－（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、先の実施例に記載された方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．２，６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６３：（Ｅ）－３－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸（化合物３２８）の合成
Figure 2022518523000303
（Ｅ）－３－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アクリル酸は、先の実施例に記載された方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４：３－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸（化合物３２９）の合成
Figure 2022518523000304
３－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－３’－エトキシ－４’－（７－オキソ－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン酸は、先の実施例に記載された方法を使用して調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｑ，Ｊ＝３．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．９，６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６５：β－アレスチンアッセイ
ＴａｎｇｏＵ２ＯＳ細胞を発現するヒトＧＰＲ３５を、１０，０００細胞／ウェルの細胞密度で透明な底プレート内で３８４ウェルフォーマットで蒔き、一晩成長させた。翌日、細胞を連続的に希釈した試験化合物で５時間処理した。その後、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４－ＡＭ）検出試薬を加え、２時間インキュベートした後、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーでプレートを読み取った。Ｚａｐｒｉｎａｓｔは用量反応曲線の陽性対照として用いた。ＥＣ５０値を決定するために、データを４パラメータの用量反応曲線にフィットさせた。ＥＣ５０値を表１に示す。
Figure 2022518523000305
実施例１６６：代替的なβアレスチンアッセイ
ＪｕｍｐＩｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ） ２９４Ｒ ＴａｎｇｏＵ２ＯＳ細胞を発現するヒトＧＰＲ３５を、１０，０００細胞／ウェルの細胞密度で透明な底プレート内で３８４ウェルフォーマットで蒔き、一晩成長させた。翌日、細胞を連続的に希釈した試験化合物で５時間処理した。その後、ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４－ＡＭ）検出試薬を加え、２時間インキュベートした後、ＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーでプレートを読み取った。Ｚａｐｒｉｎａｓｔは用量反応曲線の陽性対照として用いた。ＥＣ５０値を決定するために、データを４パラメータの用量反応曲線にフィットさせた。ＥＣ５０値を表２に示す。
Figure 2022518523000306
Figure 2022518523000307
Figure 2022518523000308
実施例１６７．軽度から中等度の潰瘍性大腸炎の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
化合物式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）（以下、「化合物」）の安全性、忍容性、およびパイロット治療活性を評価するために、二重盲検、無作為化、プラセボ対照の臨床試験を行った。軽度から中等度の潰瘍性大腸炎の被験体に、カプセルとしての化合物を６週間、経口投与する。
適格な被験体は、化合物またはプラセボのいずれかをそれぞれ無作為に割り当てられる。初回治療来院時と６週目に生検を伴うＳ状結腸鏡検査を実施する。被験体は１２週間処置され、２週目、４週目、６週目、および１０～１２週目の間に臨床評価が行われる。
包含基準：
１．被験体は、第２来院時に臨床的にも内視鏡的にも証明されているように、軽度から中等度の潰瘍性大腸炎であるとの診断が実証されていること。
２．ベースラインでＢａｒｏｎスコアが２以上であること。
３．Ｔｒｕｅｌｏｖｅ－Ｗｉｔｔ（修正）スコアが１４以下であること。
４．６ヵ月以上の罹患期間
５．ベースライン時に、被験体は安定した疾患、または、５－ＡＳＡ処置を必要とする安定した疾患を抱えていなければならないこと。
６．５－ＡＳＡ処置の際、被験体は、スクリーニング前に少なくとも２週間、安定した用量で投与されていなければならず、試験終了までその用量を継続する予定であること。
７．被験体は、病歴、バイタルサイン、身体検査、および臨床検査（血液検査、凝固検査、化学検査、尿検査を含む）で示されるように、正常に機能する主要臓器（消化管を除く）を持っていること。
８．１８～７０歳の男性または女性の被験体
９．被験体は本試験に参加することに自発的な書面によるインフォームド・コンセントをしていること。
１０．被験体は妊娠の可能性があるが、試験期間中に妊娠、授乳、または妊娠を計画しておらず、登録前の妊娠検査で陰性であること。
１１．被験体は、スクリーニングから試験薬の最終投与後３０日まで、医学的に許容可能な形態の避妊を行うことに同意する。本試験に登録した男性被験体の女性のパートナーも、許容可能な避妊方法を使用することが推奨される。男性は、試験の全期間中および試験薬の最終投与後の９０日間、精子を提供しないことに同意しなければならない。
除外基準：
１．治験責任医師の見解では、被験体の安全性を脅かしたり、試験結果の妥当性に影響を与えたり、または本プロトコルに従った処置の完了を妨げる可能性がある、臨床的に重要な病歴、医学的所見、または現在進行中の医学的あるいは精神的な疾患。
２．被験体がスクリーニング時に、基準検査機関の正常範囲上限値の１．５倍を超えるＡＬＴまたは血清クレアチニンを有していること。
３．スクリーニング時に治験責任医師が発熱していると判断した被験体。
４．被験体がＩＢＤに対して以下の処置：ベースライン前の過去４週間以内にステロイド剤または任意のあるいは生物学的な免疫調整剤、もしくは、局所治療（浣腸など）、過去６週間以内に免疫抑制剤または代謝拮抗剤、過去７日以内に抗生物質の使用、あるいは７日以内に抗炎症剤（アミノサリチレートを除く）の慢性的な使用を用いたことがあること。
５．違法薬物乱用の既往歴、または乱用薬物の尿検査陽性、またはアルコール乱用の既往歴があること（スクリーニング来院時に確認された場合、またはスクリーニング時に被験体の医療記録に記載された場合）。
６．被験体が、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ）、またはＣ型肝炎のいずれかの血液検査で陽性であること。
７．被験体が、スクリーニング時の便検査で、感染性大腸炎、例えば、クロストリジウム・ディフィシル、アメーバ症、ランブル鞭毛虫の証拠を持っていること。
８．被験体が、スクリーニング時の便検査で、胃腸寄生虫の証拠を持っていること。
９．被験体は、スクリーニング時の血中インターフェロンガンマ放出アッセイにより、結核の証拠を持っていること。
１０．制御されていない進行中の病気（例えば、活発な感染症）。
１１．胃腸癌の病歴。
１２．スクリーニング来院前２８日以内の腹部の手術または大規模な手術。
主要評価項目：有害事象の頻度と重症度によって示される、潰瘍性大腸炎の被験体における化合物の安全性と忍容性［時間枠：６週間］。
副次的評価項目：
１．ベースラインから６週目までの修正バロンスコア（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂａｒｏｎ Ｓｃｏｒｅ）の変化［時間枠：６週間］。
２．潰瘍性大腸炎クリニカルスコアのベースラインからの変化［時間枠：６週間］。
３．部分的Ｍａｙｏスコアのベースラインからの変化［時間枠：６週間］。
４．カルプロテクチン濃度［時間枠：６週間］。
５．ライリー急性炎症スケール（Ｒｉｌｅｙ Ａｃｕｔｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ）（組織学的）［時間枠：６週間］。
６．臨床的寛解［時間枠：６週間］。
実施例１６８：潰瘍性大腸炎を有する被験体の処置
臨床的におよび第２来院時に内視鏡検査によって示されるように、軽度から中等度の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）と診断された被験体は、化合物式（Ｉ）、（Ｉ’）、または（Ｉ’’）（以下、「化合物」）で処置される。化合物は、少なくとも１回、場合によっては週に複数回、静脈内または経口で投与される。一定期間（例えば、６週間）経過後、被験体は、外出血、出血性下痢、腹痛、または疼痛などのＵＣに関連する症状の軽減を示すことがある。さらに、被験体は、修正バロンスコア、潰瘍性大腸炎臨床スコア、部分的Ｍａｙｏスコア（内視鏡）、またはライリー急性炎症スケール（組織学的）の減少を示すことがある。場合によっては、被験体は臨床的寛解を示す。場合によっては、ベースライン（処置前に採取）と比較して、処置後に被験体から採取した糞便試料で測定されたカルプロテクチン濃度などのバイオマーカーは減少する。
本明細書に記載される実施例と実施形態は、例証目的のためのものに過ぎず、実施形態によっては、様々な修飾または変更は本開示と添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ’’）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
    Figure 2022518523000309
     式中、
    Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
    Figure 2022518523000310
     または１つ、２つ、あるいは３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり、
    Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2022518523000311
     であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｒ９、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルおよび－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され、
    Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
    Figure 2022518523000312
     であり、
    Ｒ７は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され、
    Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルから選択され、
    ｍは、１、２、３、または４であり、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、および、
    ｑは、０、１、２、３、または４である、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  2. 式（Ｉ’）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
    Figure 2022518523000313
     式中、
    Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
    Figure 2022518523000314
     あるいは１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり、
    Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2022518523000315
     であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｒ９、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され、
    Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
    Figure 2022518523000316
     であり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され、
    Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
    ｑは、０、１、２、３、または４である、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  3. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物であって、
    Figure 2022518523000317
     式中、
    Ｒ１は、－ＣＨ２Ｒ４、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）２、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、
    Figure 2022518523000318
     あるいは１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキルであり、
    Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキルから選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2022518523000319
     であり；
    Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され、
    Ｒ６は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、
    Figure 2022518523000320
     であり、
    Ｒ７はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択され；ここで、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびＣ２－９ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され；ならびにここで、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、およびオキソから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換され、
    Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロアリール、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－９ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１１、－Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換され；あるいは、２つのＲ１０、およびそれらが結合している窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１２は独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択され、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、
    ｑは、０、１、２、３、または４である、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  4. Ｒ１は
    Figure 2022518523000321
     である、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  5. ｐは、０、１、または２である、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  6. Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、－Ｃ１－６アルキル－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ハロアルキル－ＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  7. Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、およびＣ１－９ヘテロアリールから選択される、請求項１－６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  8. Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、および、
    Figure 2022518523000322
     から選択される、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  9. Ｒ５はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  10. Ｒ５はそれぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲ９、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  11. Ｒ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  12. Ｒ１０はそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１－６アルキルから選択される、請求項１－１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  13. ｐは１または２である、請求項１－１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  14. ｐは１である、請求項１－１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  15. ｐは２である、請求項１－１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  16. ｐは０である、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  17. Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員または６員のヘテロアリールである、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  18. Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  19. Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される、請求項１７または１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  20. Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された５員のヘテロアリールであり、ここで、５員のヘテロアリールは、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択される、請求項１７－１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  21. Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  22. Ｒ１は、１つ、２つ、または３つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルから選択される、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  23. Ｒ１は、１つまたは２つのＲ８基で随意に置換された６員のヘテロアリールであり、ここで、６員のヘテロアリールは、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される、請求項２１または２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  24. Ｒ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１－６アルキル、および－Ｃ１－６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される、請求項１７－２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  25. Ｒ８はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される、請求項１７－２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  26. Ｒ１は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、テトラゾリル、およびイソキサゾリルから選択された非置換の５員のヘテロアリールである、請求項１７－１９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  27. Ｒ１は、ピリジニルおよびピリミジニルから選択された非置換の６員のヘテロアリールである、請求項２１－２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  28. Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  29. Ｒ１は－Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  30. Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、－Ｃ１－６アルキル－フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択される１つまたは２つの基で随意に置換される、請求項２８または２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  31. Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、フェニル、およびＣ２－９ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ１１）２、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２から独立して選択された１つまたは２つの基で随意に置換される、請求項２８－３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  32. Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２で随意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される、請求項２８－３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  33. ２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、Ｃ１－６アルキル、オキソ、および－Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基で随意に置換された５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項２８または２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  34. ２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された５員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  35. ２つのＲ１０、およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって、－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換された６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  36. Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  37. Ｒ１は
    Figure 2022518523000323
     である、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  38. Ｒ２は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１０）２、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである、請求項１－３７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  39. Ｒ２は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルである、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  40. Ｒ２は－ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１－３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  41. Ｒ２はＨである、請求項１－３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  42. ｎは１である、請求項１－４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  43. Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－ＯＲ９、およびＣ１－６ハロアルキルから選択される、請求項１－４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  44. Ｒ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲ９、およびＣ１－６アルキルから選択される、請求項１－４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  45. Ｒ３はそれぞれ－ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ３－８シクロアルキルである、請求項１－４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  46. ｎは０である、請求項１－４１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  47. Figure 2022518523000324
    Figure 2022518523000325
    Figure 2022518523000326
    Figure 2022518523000327
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  48. Figure 2022518523000328
    Figure 2022518523000329
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  49. Figure 2022518523000330
    Figure 2022518523000331
    Figure 2022518523000332
    Figure 2022518523000333
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  50. Figure 2022518523000334
     から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物。
  51. 請求項１－５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  52. 患者の炎症性腸疾患を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項１－５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  53. 前記炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および肛門周囲クローン病から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. ＧＰＲ３５活性を調節する方法であって、前記方法は、ＧＰＲ３５またはその一部を、請求項１－５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と接触させる工程を含む、方法。
JP2021543122A 2019-01-24 2020-01-23 Ｇｐｒ３５モジュレーター Pending JP2022518523A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962796459P 2019-01-24 2019-01-24
US62/796,459 2019-01-24
US201962873703P 2019-07-12 2019-07-12
US62/873,703 2019-07-12
US201962928223P 2019-10-30 2019-10-30
US62/928,223 2019-10-30
PCT/US2020/014777 WO2020154492A1 (en) 2019-01-24 2020-01-23 Gpr35 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022518523A true JP2022518523A (ja) 2022-03-15
JPWO2020154492A5 JPWO2020154492A5 (ja) 2023-02-07

Family

ID=71733100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021543122A Pending JP2022518523A (ja) 2019-01-24 2020-01-23 Ｇｐｒ３５モジュレーター

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11053251B2 (ja)
EP (1) EP3914256A4 (ja)
JP (1) JP2022518523A (ja)
KR (1) KR20210119485A (ja)
CN (1) CN113631168A (ja)
AU (1) AU2020210930A1 (ja)
BR (1) BR112021014566A2 (ja)
CA (1) CA3127786A1 (ja)
IL (1) IL285074A (ja)
MA (1) MA54825A (ja)
MX (1) MX2021008941A (ja)
TW (1) TW202043234A (ja)
WO (1) WO2020154492A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202043234A (zh) 2019-01-24 2020-12-01 美商普羅米修斯生物科學股份有限公司 Gpr35調節劑
TW202219047A (zh) * 2020-07-23 2022-05-16 美商普羅米修斯生物科學股份有限公司 靶向gpr35之治療劑

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338235A (en) * 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
GB1421970A (en) * 1973-06-12 1976-01-21 May & Baker Ltd 8-azapurin-6-one derivatives
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
GB1561345A (en) 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4923874A (en) 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
FR2845993B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-11 Univ Pasteur Composes pharmaceutiques inhibiteurs specifiques de la pde5 du muscle lisse, compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations therapeutiques
US20070287630A1 (en) 2006-06-12 2007-12-13 Driwater, Inc. Moisturizing agent with nutrients
WO2012167053A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
TWI721929B (zh) 2013-08-05 2021-03-11 美商扭轉生物科技有限公司 重新合成之基因庫
US20150273088A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Washington University Zaprinast analogues as glutaminase inhibitors and methods to predict response thereto
KR102481020B1 (ko) 2014-06-29 2022-12-26 프로파일 프러덕츠 엘엘씨 나무껍질 및 목재 섬유 성장 배지
WO2018195328A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Cedars-Sinai Medical Center Methods of predicting non-response to anti-tnf treatment in subjects with inflammatory bowel disease
WO2019210203A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Cedars-Sinai Medical Center Compositions and methods of targeting gpr35 for the treatment of inflammatory bowel conditions
TW202043234A (zh) 2019-01-24 2020-12-01 美商普羅米修斯生物科學股份有限公司 Gpr35調節劑
WO2020163713A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Cedars-Sinai Medical Center Methods, systems, and kits for treating inflammatory disease targeting skap2
WO2020163715A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Cedars-Sinai Medical Center Methods, systems, and kits for treating inflammatory disease targeting il18r1
JP2022533956A (ja) 2019-05-14 2022-07-27 プロメテウス バイオサイエンシーズ，インク． Ｔｌ１ａ患者を選択する方法、システム、およびデバイス
WO2021108694A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Cedars-Sinai Medical Center Predicting extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease
TW202219047A (zh) 2020-07-23 2022-05-16 美商普羅米修斯生物科學股份有限公司 靶向gpr35之治療劑
EP4244251A1 (en) 2020-11-13 2023-09-20 Prometheus Biosciences, Inc. Methods, systems, and kits for treatment of inflammatory diseases targeting tl1a
CA3202510A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Dermot P. Mcgovern Tl1a therapy compositions and methods of treatment therewith

Also Published As

Publication number Publication date
TW202043234A (zh) 2020-12-01
WO2020154492A1 (en) 2020-07-30
AU2020210930A1 (en) 2021-09-09
BR112021014566A2 (pt) 2022-01-04
IL285074A (en) 2021-09-30
US20210380590A1 (en) 2021-12-09
CA3127786A1 (en) 2020-07-30
EP3914256A1 (en) 2021-12-01
MA54825A (fr) 2021-12-01
US11773101B2 (en) 2023-10-03
KR20210119485A (ko) 2021-10-05
US11053251B2 (en) 2021-07-06
MX2021008941A (es) 2021-10-13
CN113631168A (zh) 2021-11-09
US20200239476A1 (en) 2020-07-30
EP3914256A4 (en) 2022-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11884680B2 (en) Bromodomain inhibitors
KR20100108337A (ko) 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
CN112898289B (zh) 调节fxr活性的化合物及其应用
JP2022518523A (ja) Ｇｐｒ３５モジュレーター
KR20210022646A (ko) 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도
US20230151017A1 (en) Therapeutic agents targeting gpr35
CN113912597B (zh) 一类RORγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021517565A (ja) スピロ環式ＲＯＲ−γモジュレーター
TW202345806A (zh) 噻唑并〔５，４－ｂ〕吡啶ｍａｌｔ－１抑制劑
CN113045488A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210820

RD12 Notification of acceptance of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432

Effective date: 20230110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230123

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230123

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230110

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231221

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240116

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20240116

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20240116

RD14 Notification of resignation of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7434

Effective date: 20240116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240416