JP2021517565A - スピロ環式ROR−γモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年3月12日に出願された米国仮特許出願第62/641,949号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
Zは−(C(R6)(R7))t−であり;
R1とR2は(i)と(ii)から選択され:
(i)R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4、5、または6員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、4、5、または6員のヘテロシクリル環は、1〜4のR3a基で随意に置換され;ならびに、
(ii)R1は水素であり、および、R2は、−S(O)2R10、−C1−C6アルキル−S(O)2R10、−N(R11)S(O)2R10、または−C1−C6アルキル−N(R11)S(O)2R10であり;
R3はそれぞれ独立して、ハロおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3aはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロアリール、(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−、オキソ、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR11、および−C(O)N(R11)2から選択され、ここで、C2−C9ヘテロアリールおよび(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された1〜3つの基で随意に置換され;
各R4と各R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−N(R9)2、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−N(R9)C(O)R8、−N(R9)SO2R8、−SO2R8、および−SO2N(R8)2から選択され;
各R6と各R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−であり、ここで、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された1〜3つの基で随意に置換され;
R11はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
mは1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;
kは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
qは0、1、2、3、または4であり;および、
tは0、1、2、または3である。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的かつ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
本開示の文脈において、多くの用語が利用されるものとする。
本明細書に記載される組成物と方法での使用について企図されたRORγモジュレーターは、RORγモジュレーター活性を伴う化合物である。「RORγモジュレーター」との用語は、RORγおよび/またはRORγtアゴニストおよびインバースアゴニストを含む。
Zは−(C(R6)(R7))t−であり;
R1とR2は(i)と(ii)から選択され:
(i)R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4、5、または6員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、4、5、または6員のヘテロシクリル環は、1〜4のR3a基で随意に置換され;ならびに、
(ii)R1は水素であり、および、R2は、−S(O)2R10、−C1−C6アルキル−S(O)2R10、−N(R11)S(O)2R10、または−C1−C6アルキル−N(R11)S(O)2R10であり;
R3はそれぞれ独立して、ハロおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3aはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロアリール、(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−、オキソ、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR11、および−C(O)N(R11)2から選択され、ここで、C2−C9ヘテロアリールおよび(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された1〜3つの基で随意に置換され;
各R4と各R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−N(R9)2、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−N(R9)C(O)R8、−N(R9)SO2R8、−SO2R8、および−SO2N(R8)2から選択され;
各R6と各R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−であり、ここで、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された1〜3つの基で随意に置換され;
R11はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
mは1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;
kは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
qは0、1、2、3、または4であり;および、
tは0、1、2、または3である。
Zは−(C(R6)(R7))t−であり;
R1とR2は(i)と(ii)から選択され:
(i)R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4、5、または6員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、4、5、または6員のヘテロシクリル環は、1〜4のR3a基で随意に置換され;ならびに、
(ii)R1は水素であり、および、R2は、−S(O)2R10、−C1−C6アルキル−S(O)2R10、−N(R11)S(O)2R10、または−C1−C6アルキル−N(R11)S(O)2R10であり;
R3はそれぞれ独立して、ハロおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3aはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロアリール、(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−、オキソ、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR11、および−C(O)N(R11)2から選択され、ここで、C2−C9ヘテロアリールおよび(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された1〜3つの基で随意に置換され;
各R4と各R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−N(R9)2、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−N(R9)C(O)R8、−N(R9)SO2R8、−SO2R8、および−SO2N(R8)2から選択され;
各R6と各R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−であり、ここで、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された1〜3つの基で随意に置換され;
R11はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
mは1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;
kは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
qは0、1、2、または3であり;および、
tは0、1、2、または3である。
Zは−(C(R6)(R7))t−であり;
R1とR2は(i)と(ii)から選択され:
(i)R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4、5、または6員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、4、5、または6員のヘテロシクリル環は、1〜4のR3a基で随意に置換され;ならびに、
(ii)R1は水素であり、および、R2は、−S(O)2R10、−C1−C6アルキル−S(O)2R10、−N(R11)S(O)2R10、または−C1−C6アルキル−N(R11)S(O)2R10であり;
R3はそれぞれ独立して、ハロおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3aはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロアリール、(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−、オキソ、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR11、および−C(O)N(R11)2から選択され、ここで、C2−C9ヘテロアリールおよび(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された1〜3つの基で随意に置換され;
各R4と各R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−N(R9)2、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−N(R9)C(O)R8、−N(R9)SO2R8、−SO2R8、および−SO2N(R8)2から選択され;
各R6と各R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−であり、ここで、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された1〜3つの基で随意に置換され;
R11はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
mは1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;
kは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、2、または3であり;
qは0、1、2、3、または4であり;および、
tは0、1、2、または3である。
Xは、−O−、−NH−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−であり;
Zは−(C(R6)(R7))t−であり;
R3はそれぞれ独立して、ハロおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3aは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロアリール、(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−、オキソ、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR11、および−C(O)N(R11)2から選択され、ここで、C2−C9ヘテロアリールおよび(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された1〜3つの基で随意に置換され;
各R4と各R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−N(R9)2、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−N(R9)C(O)R8、−N(R9)SO2R8、−SO2R8、および−SO2N(R8)2から選択され;
各R6と各R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
R10は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−であり、ここで、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された1〜3つの基で随意に置換され;
R11は独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
aは1または2であり;
bは1または2であり;
mは1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり;
kは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
qは0、1、2、3、または4であり;および、
tは0、1、2、または3である。
Zは−(C(R6)(R7))t−であり;
R3はそれぞれ独立して、ハロおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3aは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロアリール、(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−、オキソ、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR11、および−C(O)N(R11)2から選択され、ここで、C2−C9ヘテロアリールおよび(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された1〜3つの基で随意に置換され;
各R4と各R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−N(R9)2、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−N(R9)C(O)R8、−N(R9)SO2R8、−SO2R8、および−SO2N(R8)2から選択され;
各R6と各R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
R10は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−であり、ここで、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された1〜3つの基で随意に置換され;
R11は独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
kは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
qは0、1、2、3、または4であり;および、
tは0、1、2、または3である。
2−(3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(3’,5’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((4−((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
6−((4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−イソプロピル−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン 2,2−ジオキシド;
6−((4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−イソプロピル−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2,2−ジオキシド;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−(sec−ブチル)−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’,3’−ジフルオロ−6’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−フルオロ−6’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン 2,2−ジオキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン 2,2−ジオキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2,2−ジオキシド;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(イソブチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(プロピルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(エチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−7−チア−2−アザスピロ[3.5]ノナン 7,7−ジオキシド;
2−(2’−(tert−ブチル)−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−6−チア−2−アザスピロ[3.4]オクタン 6,6−ジオキシド;
2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−6−チア−2−アザスピロ[3.4]オクタン 6−オキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2,2−ジオキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2−オキシド;
2−(4’−((2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル)−2’−エチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
N−((1−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
2−(2’−エチル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((7−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
N−((1−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミド;
2−(2’−エチル−4’−((7−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−2−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−6’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−5’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−3’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
tert−ブチル2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート;
2−(2’−エチル−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
メチル6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
2−(4’−((6−(シクロプロピルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−2’−エチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−シクロプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
tert−ブチル6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2’−ブロモ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2’−クロロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1−(6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1−(6−((4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−メチル−4’−((6−(ピリジン−4−イルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(4−(3−エチル−5−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
7−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン;
7−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン;
4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N,N−ジメチル−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド;
2−(2’−エチル−2−メトキシ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−メトキシ−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
7−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−7−アザスピロ[4.4]ノナン 2,2−ジオキシド;
2−(5−(2−エチル−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(4−(4−エチル−6−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
2−(2’−シクロプロピル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−シクロプロピル−2,3’,6’−トリフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−シクロプロピル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2,3’,6’−トリフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2’−シクロプロピル−2−エチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−シクロプロピル−3’,6’−ジフルオロ−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−5’−フルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−イソプロピル−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2,5’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−エチル−3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル
2−(2’−エチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2,2’−ジエチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−エチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−エチル−5’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−2,5’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2,2’−ジエチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−2,3’,6’−トリフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−エチル−2’−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(4−(2−エチル−6−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)−3−ジメチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−3’,6’−ジフルオロ−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2’−エチル−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニトリル;
2−(4−(4−エチル−6−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)−3−ジメチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(6−(2−エチル−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)フェニル)ピリジン−3−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(4−(3−エチル−5−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−ジメチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(3−メチル−4−(6−(6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール; および、
2−(2,2’−ジメチル−3’−(6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
から選択される式Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学の文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、あるいはこれらの組み合わせによって達成される。加えて、本明細書に示される溶媒、温度、および他の反応条件は変わることもある。
記載される反応において、反応に不必要に関与することを避けるために、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシの基(これらは最終生成物に存在することが望ましい)を保護することが必要なこともある。保護基は、反応部分の一部またはすべてを遮断するために、および、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために、使用される。各保護基が異なる手段によって除去可能であることが好ましい。まったく異なる反応条件下で切断される保護基は、差異の除去の要求を満たす。
1つの実施形態において、細胞をRORγモジュレーターに接触させることにより、細胞中のRORγ活性を調節する方法が本明細書で提供される。そのようなRORγモジュレーターの例は上に記載されている。
本明細書に記載されるRORγモジュレーターは、疾患、障害、または疾病を処置または予防するために、投与に適切な生物学的に適合した形態で被験体に投与される。本明細書に記載されるようなRORγモジュレーターの投与は、治療上有効な量のRORγモジュレーターを単独で含む、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせた薬理学的形態であり得る。
アルデヒド(1)(1.0当量)と2級アミン(2)(1.2当量)を、酢酸またはTFAなどの触媒量の酸と有する1,2−DCEと組み合わせた。混合物を室温で1−3時間撹拌した。NaBH(OAc)3(3.0当量)を溶液に添加した。結果として生じた混合物を室温で夜通し撹拌した。反応物をMeOHでクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。粗製混合物をシリカゲルカラム上で精製することで、清浄な生成物(3)を得た。
化合物は、96ウェルフォーマットで市販の細胞ベースのリガンド結合レポーターアッセイを使用するヒトRORγリガンド結合アッセイにおいて試験された(Cat# IB04001, INDIGO Biosciences, State College, PA)。天然のRORγとRORγt受容体のN末端DNA結合ドメイン(DBD)は、酵母GAL4−DBDのそれで置換され、酵母Gal4の上流活性化配列による調節下でルシフェラーゼを安定して発現するHEK293T細胞中に安定してトランスフェクトされた。これらの細胞は、内因性の補助因子の結合により、高いレベルのRORγ活性構成的に発現する。アゴニストとインバースアゴニストの両方の活性が検出可能である。アッセイは以下の通りキットメーカーの指示に従って行われる。10mMの化合物ストックをDMSOによって1:3で連続的に希釈し、与えられた培地でさらに希釈して、60μM〜3nMの10の滴定点を作成した。これらの処理条件を、100μLの容量で2倍の培地としてプレートに添加した。各プレートは、10の滴定点を有する陽性対照と、ビヒクルのみの6つの陰性対照とを含んでおり、最終的なDMSO濃度は0.2%であった。RORγレポーター細胞は急速解凍され、100μLの容量でプレートに添加された。プレートは37℃の加湿5%CO2インキュベーターで24時間インキュベートされた。室温の発光性の検出基質の添加前に培地を取り除く。5分のインキュベーション後、プレート読み取り照度計を使用して、相対的な光の単位(RLU)を定量化した。データは0.2%のDMSOのみを有する陽性対照ウェルに正規化された。内部対照を確立する前に、ウルソール酸を対照として使用した。
このアッセイは、TH17分化を支持する条件下でCD4+T細胞によるIL−17産生によって測定されるような、RORγtに対する調節効果について化合物を試験する。新鮮な健康なドナーの末梢血単核細胞(PBMC)を、フィコール勾配を使用して単離した。メーカーの説明書(Cat# 17952, Vancouver, Canada)に従ってStemcell Technologiesから負の選択キットと磁気分離を使用して、CD4+T細胞を精製した。rhIL−6(50ng/mL)、rhIL−1b(10ng/mL)、rhTGF−b1(1ng/mL)、rhIL−23(5ng/mL)、抗IL−4(10ug/mL)、および抗IFNg(10ug/mL)の存在下で、1:1の比率の抗CD3/CD28刺激ビーズ(Cat# 11131D, Gibco DYNAL, Waltham, MA)を用いて、96ウェルプレートでウェルごとに2.5x104 CD4+T細胞をインキュベートした。最終的なDMSO濃度が0.1%である様々な濃度での分化の開始1時間前に、化合物を添加した。細胞は、U−plexヒトIL−17A ELISAのために上清の採取前に3日間37℃、5%のCO2でインキュベートされた(Cat# K151ATA−4, Meso Scale Discovery, Rockville, MD)。データはDMSO対照ウェルに正規化された。細胞の生存率も、MTTアッセイキットを使用して、上清の除去後に測定された(CAT# 11465007001, Sigma−Aldrich, St. Louis, MO)。
このアッセイは、単離されたヒトTH17細胞からのIL−17の放出に対する阻害効果について化合物をスクリーニングするために設計される。乾癬、全身性エリテマトーデス、クローン病、および関節リウマチ患者からの末梢血単核細胞(PBMC)は、Precision For Medicine(Frederick、MD)から購入された。4x105細胞は、メーカーの説明書に従ってCytostim、ヒト(Cat# 130−092−172, Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)を有する96ウェルプレートにおいてウェルごとにインキュベートされた。様々な濃度の化合物の存在下または不在下において、細胞がインキュベートされ、DMSOの最終濃度は0.1%であり、その時点で刺激が始まる。37℃および5%のCO2の48時間のインキュベーション後、上清はELISAによってIL−17Aを測定するために取り除かれた(Cat# BMS2017, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)。データはDMSO対照ウェルに正規化された。細胞の生存率も、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit(Cat# G7570, Promega, Madison, WI)を使用して、上清の除去後に測定された。
Claims (51)
- 式(I)を有する化合物、
式中、
Zは−(C(R6)(R7))t−であり;
R1とR2は(i)と(ii)から選択され:
(i)R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4、5、または6員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、4、5、または6員のヘテロシクリル環は、1〜4のR3a基で随意に置換され;ならびに、
(ii)R1は水素であり、および、R2は、−S(O)2R10、−C1−C6アルキル−S(O)2R10、−N(R11)S(O)2R10、または−C1−C6アルキル−N(R11)S(O)2R10であり;
R3はそれぞれ独立して、ハロおよびC1−C6アルキルから選択され;
R3aはそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロアリール、(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−、オキソ、−S(O)2R10、−C(O)R10、−C(O)OR11、および−C(O)N(R11)2から選択され、ここで、C2−C9ヘテロアリールおよび(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択された1〜3つの基で随意に置換され;
各R4と各R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−N(R9)2、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R9)2、−N(R9)C(O)R8、−N(R9)SO2R8、−SO2R8、および−SO2N(R8)2から選択され;
各R6と各R7はそれぞれ独立して、水素、ハロ、またはC1−C6アルキルであり;
R8はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキル−、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−であり、ここで、C3−C8シクロアルキル、C2−C9ヘテロシクリル、フェニル、(フェニル)−C1−C6アルキレン−、C2−C9ヘテロアリール、または(C2−C9ヘテロアリール)−C1−C6アルキレン−は、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、およびヒドロキシルから選択された1〜3つの基で随意に置換され;
R11はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、またはC1−C6ハロアルキルであり;
mは1、2、または3であり;
nは1、2、または3であり、
kは0、1、2、3、または4であり;
pは0、1、2、3、または4であり;
qは0、1、2、3、または4であり;および、
tは0、1、2、または3である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。 - R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4、5、または6員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、4、5、または6員のヘテロシクリル環は、1−4つのR3a基で随意に置換される、請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R1とR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、4、5、または6員のヘテロシクリル環を形成し、ここで、4、5、または6員のヘテロシクリル環は、1または2のR3a基で随意に置換される、請求項1−10のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- aは1であり、bは1であり、mは2であり、および、nは2である、請求項12に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。。
- aは1であり、bは2であり、mは1であり、および、nは2である、請求項12に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。。
- aは1であり、bは1であり、mは1であり、および、nは2である、請求項12に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- aは2であり、bは2であり、mは1であり、および、nは1である、請求項12に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- aは2であり、bは1であり、mは1であり、および、nは1である、請求項12に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- aは1であり、bは1であり、mは1であり、および、nは1である、請求項12に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R3aは−S(O)2R10、−C(O)R10、または−C(O)OR11である、請求項1−19のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R3aは−S(O)2R10である、請求項1−20のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R10は、C1−C6アルキルまたはC3−C8シクロアルキルである、請求項1−21のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R10はC1−C6アルキルである、請求項1−22のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R3aは−S(O)2CH3である、請求項1−23のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R1は水素であり、および、R2は、−S(O)2R10、−C1−C6アルキル−S(O)2R10、−N(R11)S(O)2R10、または−C1−C6アルキル−N(R11)S(O)2R10である、請求項1−9のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R2は、−S(O)2R10、−CH2S(O)2R10、−N(R11)S(O)2R10、または−CH2N(R11)S(O)2R10である、請求項25に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R10はC1−C6アルキルである、請求項26に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R2は、−S(O)2CH3、−CH2S(O)2CH3、−CH2N(H)S(O)2CH3、または−CH2N(CH3)S(O)2CH3である、請求項27に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- mは1であり、および、nは1である、請求項25−28のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- mは2であり、および、nは1である、請求項25−28のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- mは2であり、および、nは2である、請求項25−28のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- 各R6と各R7は水素である、請求項1−31のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- tは1、2、または3である、請求項1−32のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- tは1である、請求項1−33のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- pは0、1、2、または3である、請求項1−34のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R4はそれぞれ独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、またはC3−C8シクロアルキルである、請求項1−35のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R4はそれぞれ独立して、ハロ、C1−C6アルキル、またはC3−C8シクロアルキルである、請求項1−36のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- pは1である、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- pは2である、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- pは3である、請求項1−37のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。。
- pは0である、請求項1−35のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- qは0、1、または2である、請求項1−41のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R5はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、またはC1−C6アルコキシである、請求項1−42のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- R5はそれぞれ独立して、ハロまたはC1−C6アルキルである、請求項1−43のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- qは1である、請求項1−44のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- qは0である、請求項1−42のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- kは0である、請求項1−46のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体。
- 2−(2’−エチル−4’−((4−((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((4−(メチルスルホニル)ピペリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
N−((1−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)メチル)−N−メチルメタンスルホンアミド;および、
N−((1−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)メチル)メタンスルホンアミドから選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 - 2−(3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(3’,5’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
6−((4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−イソプロピル−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン 2,2−ジオキシド;
6−((4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−イソプロピル−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2,2−ジオキシド;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−(sec−ブチル)−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’,3’−ジフルオロ−6’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−フルオロ−6’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン 2,2−ジオキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.4]オクタン 2,2−ジオキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2,2−ジオキシド;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(イソブチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(プロピルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(エチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−7−チア−2−アザスピロ[3.5]ノナン 7,7−ジオキシド;
2−(2’−(tert−ブチル)−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−6−チア−2−アザスピロ[3.4]オクタン 6,6−ジオキシド;
2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−6−チア−2−アザスピロ[3.4]オクタン 6−オキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2,2−ジオキシド;
6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン 2−オキシド;
2−(4’−((2−チア−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)メチル)−2’−エチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((7−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((7−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−2−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−6’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−5’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−3’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
tert−ブチル2−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート;
2−(2’−エチル−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
メチル6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
2−(4’−((6−(シクロプロピルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−2’−エチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール; 2−(2’−シクロプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
tert−ブチル6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−2’−(プロプ−1−エン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2’−ブロモ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−2’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2’−クロロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1−(6−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン;
2−(2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1−(6−((4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−メチル−4’−((6−(ピリジン−4−イルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(4−(3−エチル−5−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
7−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン;
7−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン;
4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N,N−ジメチル−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボキサミド;
2−(2’−エチル−2−メトキシ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2’−メトキシ−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
7−((2−エチル−4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−2−チア−7−アザスピロ[4.4]ノナン 2,2−ジオキシド;
2−(5−(2−エチル−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(4−(4−エチル−6−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
4’−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−3−オール;
2−(2’−シクロプロピル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−シクロプロピル−2,3’,6’−トリフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−シクロプロピル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(2,3’,6’−トリフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2’−シクロプロピル−2−エチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−シクロプロピル−3’,6’−ジフルオロ−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−5’−フルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−イソプロピル−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2,5’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−エチル−3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2,2’−ジエチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−エチル−3’,6’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−エチル−5’−フルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−2,5’−ジフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(5’−フルオロ−2’−イソプロピル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(2,2’−ジエチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−2,3’,6’−トリフルオロ−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−エチル−2’−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2−クロロ−2’−エチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(3’,6’−ジフルオロ−2’−イソプロピル−4’−((2−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(4−(2−エチル−6−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)−3−ジメチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(2’−エチル−3’,6’−ジフルオロ−2−メチル−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2’−エチル−4−(1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4’−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−2−カルボニトリル;
2−(4−(4−エチル−6−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−3−イル)−3−ジメチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(6−(2−エチル−4−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)フェニル)ピリジン−3−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
2−(4−(3−エチル−5−((6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−ジメチルフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−(3−メチル−4−(6−(6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール; および、
2−(2,2’−ジメチル−3’−(6−(メチルスルホニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール;
から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。 - 請求項1−49のいずれか1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 個体の疾患、障害、または疾病を処置する方法であって、前記方法は、治療上有効な量の請求項1−49のいずれか1つの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または立体異性体を前記個体に投与する工程を含み、ここで、前記疾患、障害、または疾病は、乾癬、乾癬性関節炎、ブドウ膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アトピー性皮膚炎、白斑、水疱性皮膚病、関節リウマチ、強直性脊椎炎、反応性関節炎、炎症性腸疾患に関連する関節炎、若年性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、ループス、ループス腎炎、多発性硬化症、体軸性脊椎関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、限局性腸炎、トローザ−ハント症候群、未分化結合組織病、肥満症、肥満症誘導性のインスリン抵抗性、アテローム動脈硬化症、およびII型糖尿病から選択される、方法。
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