CN110139652B - ROR-γ调节剂 - Google Patents

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Abstract

本文描述了视黄酸相关的孤儿核受体(ROR)调节剂和利用RORγ调节剂治疗皮肤疾病、病症或状况的方法。本文还描述了含有这类化合物的药物组合物。

Description

ROR-γ调节剂
交叉引用
本申请要求于2016年10月27日提交的第62/413,907号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
视黄酸相关的孤儿核受体(ROR)具有三个成员：RORα、RORβ和RORγ。RORβ的表达主要局限于脑和视网膜，而RORα和RORγ的表达则分布广泛。RORγ也具有较短的同种型——RORγt，它主要在免疫系统中表达。
RORγt对于次级淋巴组织，特别是淋巴结和淋巴集结的发育是必需的。最近的研究确定了RORγt在未定型CD4+T辅助细胞向Th17细胞的谱系特化以及Tc17(细胞毒性)T细胞的发育中的关键作用。Th17应答与众多自身免疫病如银屑病、炎性肠病、关节炎和多发性硬化有关。还已表明，对Th17和Tc17应答的抑制是数种实验肿瘤模型中癌细胞逃避抗肿瘤免疫的机制。这些发现提示RORγ激动剂和反向激动剂均可作为多种疾病的潜在治疗剂。
发明内容
本文描述了式(I)、(Ia)或(Ib)化合物、包含这类化合物的药物组合物及其使用方法，它们用于调节RORγ。在一个方面是向哺乳动物的皮肤局部施用至少一种本文所述的RORγ调节剂以治疗皮肤疾病、病症或状况。
本文提供了方法和组合物，其包括局部施用RORγ调节剂以用于治疗皮肤疾病、病症或状况。皮肤疾病、病症或状况包括但不限于皮肤老化、瘢痕形成、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤、痤疮或本文描述的其它任何状况。皮肤疾病或病症也指色素性病症，包括但不限于白癜风。皮肤疾病也指皮肤恶性肿瘤和癌症，包括黑素瘤和这些疾病的转移性形式。
相应地，本文提供了用于保持皮肤屏障和/或皮肤屏障的正常化和/或减少对皮肤屏障的损伤和/或皮肤屏障的再生的方法和组合物。
在一个方面，本文提供了一种治疗表皮屏障功能遭受干扰的哺乳动物受试者的表皮的方法，所述方法包括向所述表皮局部施用包含作为RORγ调节剂的活性成分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发育的浓度存在。
在另一方面，本文提供了一种治疗具有分化受扰或过度增生状况的陆生哺乳动物受试者的表皮或粘膜的方法，所述方法包括向所述表皮或粘膜局部施用包含作为RORγ调节剂的活性成分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发育的浓度存在。
在上述方法或组合物的一些实施方案中，所述RORγ调节剂是本文所述的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。在上述方法或组合物的一些实施方案中，所述RORγ调节剂是本文所述的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物。在上述方法或组合物的一些实施方案中，所述局部组合物中所述活性成分的浓度是约0.1μM至100μM。
在一个方面是RORγ调节剂在制备用于治疗哺乳动物的皮肤疾病、病症或状况的局部制剂中的用途。在一个方面是RORγ调节剂和第二治疗剂在制备用于治疗哺乳动物的皮肤疾病、病症或状况的局部制剂中的用途。
在一个方面是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002109984180000021
其中：
Figure BDA0002109984180000031
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Figure BDA0002109984180000032
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Figure BDA0002109984180000033
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
X为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR6或-C(＝O)N(R6)2；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R3、每个R4和每个R5各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9；
每个Y独立地为-O-、-S-或-N(R10)-；
每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2或3。
在一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000034
为苯基或6元杂芳基环。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000035
为苯基。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000036
为6元杂芳基环。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000037
为吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000038
为苯基或6元杂芳基环。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000042
为苯基。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000043
为6元杂芳基环。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000044
为吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000045
为苯基或6元杂芳基环。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000046
为苯基。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000047
为6元杂芳基环。在进一步的实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000048
为吡啶基。在进一步的实施方案中是具有以下结构的式(Ia)化合物：
Figure BDA0002109984180000041
在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R6为C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OCH(CH3)2。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH3或-C(＝O)OCH2CH3。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-O-，且R9为氢。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-O-，且R9为C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-N(R10)-，且R9为氢。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且R6为-C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中X为键。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中X为-C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中X为-CH2-。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中每个R3、每个R4和每个R5各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中m为0或1，且n为0或1。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中m为0且n为0。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中m为0，n为0，且q为0。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中p为0或1，且q为0。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中p为1，R4为C1-C6烷基，且q为0或1。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中m为0或1，n为0或1，p为0或1，且q为0或1。在另一个实施方案中是式(I)或(Ia)化合物，其中m为0，n为0，p为0，且q为0。
在另一方面是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002109984180000051
其中：
X为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR6或-C(＝O)N(R6)2；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
R4为氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9；
每个Y独立地为-O-、-S-或-N(R10)-；
每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2或3。
在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R6为C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OCH(CH3)2。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH3或-C(＝O)OCH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-O-，且R9为氢。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-O-，且R9为C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-N(R10)-，且R9为氢。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且R6为-C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中X为键。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中X为-C1-C6烷基。在进一步的实施方案中是式(Ib)化合物，其中X为-CH2-。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中每个R3和每个R5各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0或1，n为0或1，且q为0或1。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为0，且q为0。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R4为氢。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R4为C1-C6烷基。在另一个实施方案中是式(Ib)化合物，其中R4为-CH3。
在另一个实施方案中是一种化合物，其选自：
Figure BDA0002109984180000071
Figure BDA0002109984180000081
Figure BDA0002109984180000082
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中是一种化合物，其选自：
Figure BDA0002109984180000083
Figure BDA0002109984180000091
Figure BDA0002109984180000092
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面是一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂、载体或粘合剂，以及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面是一种治疗有需要的个体中的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病、病症或状况是选自皮肤老化、瘢痕形成、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤和痤疮的皮肤疾病、病症或状况。
援引并入
本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
图1显示在式(I)化合物(化合物B)的存在下，对Th17细胞分化的抑制以及IL-17A+细胞的减少。
图2显示在大鼠中给药的式(I)化合物(化合物A)的药代动力学图。
图3显示在咪喹莫特(IMQ)诱发的小鼠银屑病模型中，用式(I)化合物(化合物A)治疗的小鼠的总银屑病评分。
图4显示在咪喹莫特(IMQ)诱发的小鼠银屑病模型中，用式(I)化合物(化合物A)治疗的小鼠的背部皮肤厚度。
图5显示在咪喹莫特(IMQ)诱发的小鼠银屑病模型中，用式(I)化合物(化合物A)治疗的小鼠的耳厚度。
图6显示在咪喹莫特(IMQ)诱发的小鼠银屑病模型中，用式(I)化合物(化合物A)治疗的小鼠的总组织病理学评分。
具体实施方式
本文提供了包含RORγ调节剂作为制剂中的活性成分的方法和组合物，该制剂对于局部给药是药学上可接受的。
施加含有本文所述RORγ调节剂的局部制剂对于皮肤和/或粘膜具有有益效果。将活化剂配制成洗剂、溶液、凝胶、乳膏、润肤霜、软膏、喷雾剂或其它任何允许局部应用的形式。该制剂还可含有一种或多种促进该制剂在受影响区域上扩散，但在其它方面无生物学活性的试剂。这些试剂的实例是表面活性剂、保湿剂、润湿剂、乳化剂或推进剂。
在本文中称为有效增强屏障发育的量是当随时间反复施用时将会导致遭受破坏或功能失调的表皮通透性屏障的症状得到实质性缓解的任何量。任何给定情况下的最佳量对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者能够通过常规实验来确定。
对RORγ调节剂局部治疗敏感的皮肤状况的实例是：特应性和脂溢性皮炎；粘膜炎症，如唇炎、唇裂、鼻刺激和外阴阴道炎；由变应性和刺激性接触引起的湿疹性皮炎，裂隙性湿疹、放射性和瘀滞性皮炎；由化学或热灼伤引起的溃疡和糜烂，大疱性病症，或血管损害或局部缺血，包括静脉、动脉、栓塞或糖尿病性溃疡；鳞癣，伴有或未伴有屏障异常；大疱性表皮松解症；银屑病；肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩；自然老化、光老化和/或皮肤老化(dermatoheliosus)；黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌，包括Lignin黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病和病毒诱发的瘤形成(疣和尖锐湿疣)。
最佳给药方法和频率对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者能够通过常规实验来确定。在大多数情况下，通过在受影响区域或者寻求达到所需效果的区域上局部施加薄层来实现有效结果。根据所处理的状况、其阶段或程度，以及是为了治疗原因还是为了预防原因进行施用，采用每两天或每三天施用一次至每天施用四次或更多次的施用率来实现有效结果。
本文所述的方法和组合物通常适用于治疗哺乳动物皮肤，包括例如人、宠物、牲畜和其它农场动物。
定义
在本公开的上下文中，将使用许多术语。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都与所请示保护的主题所属领域中通常理解的具有相同含义。在此处术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准。本文引用的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可从GenBank或其它数据库中获得的序列)均通过引用而并入。当引用URL或其它这样的标识符或地址时，应当理解，这类标识符可能改变，并且因特网上的具体信息可能瞬息即逝，但通过搜索因特网可以找到同等的信息。对其之提及证明了此类信息的可获得性和公开发布。
应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确规定，否则本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意为“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
本文使用的章节标题仅用于组织结构目的，不应解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可见参考文献，包括但不限于，Carey和Sundberg“AdvancedOrganic Chemistry第4版”A卷(2000)和B卷(2001),Plenum Press,New York。除非另有说明，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供了具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学、医药和药物化学使用的命名法及其实验室程序和技术都是本领域公认的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及治疗患者。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔，脂质转染)。例如，反应和纯化技术可使用制造商规格的试剂盒进行，或以如本领域通常实现的方式进行，或如本文所述进行。前述技术和程序通常可用常规方法进行，并如本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所描述的那样进行。
应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的具体方法、方案、细胞系、构建体和试剂，因此这些可以变化。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案，并非意在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文使用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。C1-Cx是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。该烷基基团可包括或不包括不饱和单元。该烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着其不含任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳三键)。该烷基基团还可以是“不饱和烷基”部分，这意味着其含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，均可以是支链、直链或环状的。
“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至6”指代给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”表示烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到(并包括)6个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述化合物的烷基基团可被指定为“C1-C6烷基”或类似的名称。仅举例而言，“C1-C6烷基”表示烷基链中有一至六个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基基团可以是取代或未取代的。根据结构，烷基基团可以是单价或二价基团(即，亚烷基基团)。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”是指这样的烷基基团类型，其中该烷基基团的前两个原子形成不属于芳族基团的双键。即，烯基基团开始于原子–C(R)＝CR2，其中R指代该烯基基团的剩余部分，其可以是相同的或不同的。烯基基团的非限制性实例包括–CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和–C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，其也被称为“环烯基”基团)。烯基基团可具有2至6个碳。烯基基团可以是取代或未取代的。根据结构，烯基基团可以是单价或二价基团(即，亚烯基基团)。
术语“炔基”是指这样的烷基基团类型，其中该烷基基团的前两个原子形成三键。即，炔基基团开始于原子–C≡C-R，其中R指代该炔基基团的剩余部分。炔基基团的非限制性实例包括–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3和–C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基基团可具有2至6个碳。炔基基团可以是取代或未取代的。根据结构，炔基基团可以是单价或二价基团(即，亚炔基基团)。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，且x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基基团与它们附接的氮一起可任选地形成环状环系。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族的”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳族环可以由五、六、七、八、九个或多于九个原子形成。芳族基团可以任选地被取代。术语“芳族的”既包括芳基基团(例如，苯基，萘基)也包括杂芳基基团(例如，吡啶基，喹啉基)。
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。芳基环可以由五、六、七、八、九个或多于九个碳原子形成。芳基基团可以任选地被取代。芳基基团的实例包括但不限于苯基和萘基。根据结构，芳基基团可以是单价基团或双价基团(即，亚芳基基团)。
“羧基”是指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”替代，“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分类似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学性质。具有羧酸部分的化合物的羧酸部分可与羧酸生物电子等排体互换，并且具有与含羧酸的化合物相比类似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在生理pH下电离至与羧酸基团大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
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Figure BDA0002109984180000142
等。
术语“环烷基”是指单环或多环的非芳族基团，其中构成环的每个原子(即，骨架原子)都是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。
术语“杂芳基”或者“杂芳族的”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中该环的至少一个骨架原子为氮原子的芳族基团。
“杂环烷基”基团或“杂脂环”基团是指其中至少一个骨架环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。该基团可与芳基或杂芳基稠合。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环上具有2至10个碳。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与构成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。
术语“卤代”或者“卤素”意指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。这些卤素可能相同或可能不同。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基基团。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基基团的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中一个或多个骨架链原子选自除了碳以外的原子，例如，氧、氮、硫、磷、硅或它们的组合。杂原子可位于杂烷基基团的任何内部位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，最多两个杂原子可以是连续的，例如，举例来说，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。除了杂原子数目之外，“杂烷基”可具有1至6个碳原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当通过该键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分常常被认为是嵌入分子中或附加至该分子的化学实体。
如本文所用的，单独出现而没有数字指定的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
术语“任选取代的”或“取代的”意味着所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代、酰基、酰基氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和二取代的氨基(例如，–NH2、-NHR、-N(R)2)，及其受保护的衍生物。举例来说，可选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基团可见于诸如以上Greene和Wuts的来源。
如本文所用的，术语“约”或“大约”是指给定值或范围的20％以内，优选10％以内，更优选5％以内。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指RORγ调节剂的量，当施用于有需要的哺乳动物时，该量有效地至少部分改善或至少部分预防与皮肤老化有关的状况。
如本文所用的，术语“表达”包括将多核苷酸转录成mRNA并翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。
术语“调节”包括取决于靶分子的，活性或表达的降低或增加。
术语“活化剂”在本说明书中用来表示导致指定受体活化的任何分子物质，无论是该物质本身与受体结合，还是在局部施用该物质时该物质的代谢物与受体结合。因此，该活化剂可以是受体的配体，或者它可以是这样的活化剂，其代谢成受体的配体，即在组织中形成的代谢物，并且是实际的配体。
术语“哺乳动物”是指人、非人灵长类动物、犬、猫、牛、羊、猪、鼠或其它兽医或实验室哺乳动物。本领域技术人员认识到，降低一个哺乳动物物种的病理严重程度的疗法可预示该疗法对另一哺乳动物物种的作用。
如本文所用的术语“软药(soft-drug)”是指这样的药物物质和/或化学化合物，其在所需靶组织中具有生物活性，并且在靶组织中发挥作用后代谢为对生物靶标无活性的化合物。在一些实施方案中，软药在体循环中没有目标生物活性。
术语“皮肤老化”包括由自然的随时间老化所引起的状况(例如，表情纹加深、皮肤厚度减小、无弹性和/或无瑕疵的光滑表面)，由光老化所引起的状况(例如，深皱纹、黄色皮革样表面、皮肤硬化、弹性组织变性、粗糙、色素沉着异常(老年斑)和/或斑点状皮肤)，以及由类固醇诱发的皮肤变薄所引起的状况。
RORγ调节剂
预期用于本文所述组合物和方法的RORγ调节剂是具有RORγ调节剂活性的化合物。术语“RORγ调节剂”包括RORγ和/或RORγt激动剂和反向激动剂。
在一些实施方案中是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
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其中：
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为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Figure BDA0002109984180000173
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
Figure BDA0002109984180000174
为苯基，或者5元或6元杂芳基环；
X为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR6或-C(＝O)N(R6)2；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R3、每个R4和每个R5各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9；
每个Y独立地为-O-、-S-或-N(R10)-；
每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2或3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中X为键。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中X为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中X为C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-S-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(H)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2N(H)CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-S-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(H)-。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R9为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2NH2。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0、1或2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0或1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为4。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1、2或3且每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1或2且每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1且R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1且R2为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1且R2为-Cl。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1且R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1且R2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1且R2为-OCH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为0、1或2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为0或1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为4。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1、2或3且每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1或2且每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为-F。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为-Cl。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为-CF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中n为1且R3为-OCH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为0、1或2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为0或1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为4。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1或2且每个R4独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为-F。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为-Cl。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为-CF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中p为1且R4为-OCH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为0、1或2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为0或1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为2。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1或2且每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为卤素。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为-F。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为-Cl。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为-CH3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为-CF3。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中q为1且R5为-OCH3。
在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0或1，n为0或1，p为0或1，且q为0或1。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0，n为0，p为0，且q为0。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为1，n为0，p为0，q为0且R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0，n为1，p为0，q为0，且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0，n为0，p为1，q为0且R4为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(I)化合物，其中m为0，n为0，p为0，q为1，且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000231
为苯基，或者5元或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000241
为苯基或5元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000242
为苯基或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000243
为5元或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000244
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000245
为6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000246
为吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000247
为嘧啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000248
为吡嗪基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000249
为吡啶嗪基(pyridizinyl)。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002410
为5元环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002411
为吡唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002412
为吡咯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002413
为咪唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002414
为噁唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002415
为噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002416
为噻吩基。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002417
为苯基，或者5元或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002418
为苯基或5元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002419
为苯基或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002420
为5元或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002421
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002422
为6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000251
为吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000252
为嘧啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000253
为吡嗪基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000254
为吡啶嗪基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000255
为5元环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000256
为吡唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000257
为吡咯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000258
为咪唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000259
为噁唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002510
为噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002511
为噻吩基。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002512
为苯基，或者5元或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002513
为苯基或5元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002514
为苯基或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002515
为5元或6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002516
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002517
为6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002518
为吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002519
为嘧啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002520
为吡嗪基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002521
为吡啶嗪基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002522
为5元环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002523
为吡唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000261
为吡咯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000262
为咪唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000263
为噁唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000264
为噻唑基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000265
为噻吩基。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002651
和
Figure BDA00021099841800002657
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000269
为6元杂芳基环，且
Figure BDA00021099841800002610
和
Figure BDA00021099841800002611
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002612
为吡啶基，且
Figure BDA00021099841800002652
和
Figure BDA00021099841800002658
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002615
为6元杂芳基环，且
Figure BDA00021099841800002653
和
Figure BDA00021099841800002659
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002618
为吡啶基，且
Figure BDA00021099841800002654
和
Figure BDA00021099841800002660
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002622
为6元杂芳基环，且
Figure BDA00021099841800002650
和
Figure BDA00021099841800002661
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002625
为吡啶基，且
Figure BDA00021099841800002655
和
Figure BDA00021099841800002662
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002656
和
Figure BDA00021099841800002663
为6元杂芳基环，且
Figure BDA00021099841800002630
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002649
和
Figure BDA00021099841800002664
为吡啶基，且
Figure BDA00021099841800002633
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002634
和
Figure BDA00021099841800002635
为6元杂芳基环，且
Figure BDA00021099841800002636
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002648
和
Figure BDA00021099841800002665
为吡啶基，且
Figure BDA00021099841800002639
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002647
和
Figure BDA00021099841800002666
为6元杂芳基环，且
Figure BDA00021099841800002642
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002643
和
Figure BDA00021099841800002644
为吡啶基，且
Figure BDA00021099841800002645
为苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA00021099841800002646
和
Figure BDA00021099841800002667
为6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000272
和
Figure BDA0002109984180000274
为吡啶基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中
Figure BDA0002109984180000273
和
Figure BDA0002109984180000275
为苯基，或者5元或6元杂芳基环。
在另一方面是式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002109984180000271
其中：
X为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR6或-C(＝O)N(R6)2；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R3、每个R4和每个R5各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9；
每个Y独立地为-O-、-S-或-N(R10)-；
每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2或3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中X为键。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中X为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中X为C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为氢。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-O-，且R9为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-，且R9为氢。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-，且R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-S-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(H)-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2N(H)CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为氢。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-S-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(H)-。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R9为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2NH2。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0或1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为4。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1、2或3且每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1或2且每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1且R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1且R2为卤素。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1且R2为-Cl。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1且R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1且R2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1且R2为-OCH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为0或1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为4。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1、2或3且每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1或2且每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为卤素。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为-F。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为-Cl。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为-CF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中n为1且R3为-OCH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为0或1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为4。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1、2或3且每个R4独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1或2且每个R4独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为卤素。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为-F。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为-Cl。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为-CF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1且R4为-OCH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为0或1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为2。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1或2且每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为卤素。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为-F。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为-Cl。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为-CF3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中q为1且R5为-OCH3。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1，R4为C1-C6烷基且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为0或1且R4为-CH3。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为0或1，R4为-CH3且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1，R4为-CH3且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1，R4为C1-C6卤代烷基且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中p为1，R4为-CF3且q为0。
在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0或1，n为0或1，p为0或1，且q为0或1。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0，n为0，p为0，且q为0。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为1，n为0，p为0，q为0且R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0，n为1，p为0，q为0，且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0，n为0，p为1，q为0且R4为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ia)化合物，其中m为0，n为0，p为0，q为1，且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
在另一方面是式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002109984180000341
其中：
X为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR6或-C(＝O)N(R6)2；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
R4为氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
每个R6独立地为氢、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9；
每个Y独立地为-O-、-S-或-N(R10)-；
每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2或3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中X为键。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中X为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中X为-CH2-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中X为C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9，Y为-O-，且R9为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-，且R9为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-，且R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-S-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OR6，R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(H)-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2N(H)CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且一个R6为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2且每个R6为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，并且一个R6为氢且R6为-C1-C6烷基-Y-R9。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-O-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-S-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(R10)-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(R6)2，一个R6为氢且一个R6为-C1-C6烷基-Y-R9，且Y为-N(H)-。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为-CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R9为-CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)OCH2CH2NH2。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH(CH3)2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OH。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OCH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2OCH2CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中-X-R1为-CH2C(＝O)N(H)CH2CH2NH2。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0或1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为4。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1、2或3且每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1或2且每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1且R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1且R2为卤素。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1且R2为-Cl。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1且R2为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1且R2为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1且R2为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1且R2为-OCH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为0、1、2或3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为0或1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为4。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1、2或3且每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1或2且每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为卤素。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为-F。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为-Cl。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为-CF3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中n为1且R3为-OCH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R4为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中R4为CH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为0、1或2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为0或1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为0。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为2。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1、2或3且每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1或2且每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为卤素。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为-F。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为-Cl。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为-CF3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中q为1且R5为-OCH3。
在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0或1，n为0或1，且q为0或1。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0或1，n为0或1，q为0或1，且R4为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0或1，n为0或1，q为0或1，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0或1，n为0或1，q为0或1，且R4为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为0，q为0，且R4为氢。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为0，q为0，且R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为0，q为0，且R4为-CH3。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为1，n为0，q为0且R2为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为1，q为0，R4为氢，且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为1，q为0，R4为C1-C6烷基，且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为1，q为0，R4为-CH3，且R3为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为0，q为1，R4为氢，且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为0，q为1，R4为C1-C6烷基，且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。在一些实施方案中是式(Ib)化合物，其中m为0，n为0，q为1，R4为-CH3，且R5为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中是一种化合物，其选自：
Figure BDA0002109984180000411
Figure BDA0002109984180000421
Figure BDA0002109984180000422
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中是一种化合物，其选自：
Figure BDA0002109984180000423
Figure BDA0002109984180000431
Figure BDA0002109984180000441
Figure BDA0002109984180000442
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中是一种化合物，其选自：
Figure BDA0002109984180000443
Figure BDA0002109984180000451
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文涉及以上针对各个变量所描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，所述治疗剂(例如式(I)、(Ia)或(Ib)化合物)作为药学上可接受的盐存在于所述药物组合物中。在一些实施方案中，本文所述的任何化合物适合于本文所述的任何方法或组合物。
在某些实施方案中，本文提出的化合物具有一个或多个立构中心，并且每个中心独立地以R或S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或经手性色谱柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物作为单一对映异构体使用。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物作为外消旋混合物使用。
本文所述的方法和制剂包括使用具有此处呈现的结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在某些情况下，化合物可以以互变异构体存在。所有互变异构体都被包括在本文提出的化合物的范围内。在特定实施方案中，本文所述的化合物以用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化的形式存在。
在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物包括其溶剂加成形式。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，以及药学上可接受的溶剂如水、乙醇等。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文公开的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物上的位点对各种代谢反应敏感。因此，在代谢反应位置处并入合适的取代基将会减少、最小化或消除该代谢途径。在特定实施方案中，仅举例来说，降低或消除芳族环对代谢反应的敏感性的合适的取代基是卤素、氘或烷基。
在一些实施方案中，本文公开的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物进行同位素标记，除了以下事实以外，它们与本文提出的各种通式和结构中所述的那些化合物是相同的：一个或多个原子被替换成具有的原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子。在一些实施方案中，一个或多个氢原子被氘所替代。在一些实施方案中，本文所述化合物上的代谢位点被氘化。在一些实施方案中，用氘进行取代提供了由更高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。
在整篇说明书中，可以选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
RORγ软药
在一些实施方案中，本文公开了RORγ调节剂，其已被结构修饰，以并入羧酸酯官能团，从而产生RORγ软药。本文所述的羧酸酯RORγ调节剂保留RORγ活性。然而，该酯衍生物的相应羧酸缺乏明显的RORγ活性。因此，本文所述的羧酸酯为局部施用的RORγ调节剂提供了最佳递送。该羧酸酯是有效的RORγ调节剂，其诱导皮肤细胞中RORγ的表达和/或蛋白质水平。然而，在水解后，相应的羧酸没有明显的RORγ活性。因此，该羧酸酯没有或几乎没有全身暴露，因为它们在进入体循环后容易水解(方案A)。
方案A
Figure BDA0002109984180000461
化合物的合成
在一些实施方案中，采用化学文献中描述的手段、采用本文所述的方法或通过其组合来实现本文所述化合物的合成。另外，本文提出的溶剂、温度及其它反应条件可以变化。
在其它实施方案中，用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂是合成的或从诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics的商业来源获得。
在进一步的实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物采用本文所述的技术和材料以及本领域中公认的技术和材料合成，例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier SciencePublishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced Organic Chemistry第四版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganic Chemistry第四版,A卷和B卷(Plenum 2000,2001)以及Green和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis第三版(Wiley 1999)中所描述的(所有这些文献都因这样的公开内容而引入作为参考)。用于制备如本文公开的化合物的一般方法可来源于反应，并且可以通过使用合适的试剂和条件来改变这些反应，以便引入如本文提供的通式中发现的各个部分。作为指导，可以使用以下合成方法。
保护基团的使用
在所描述的反应中，当希望在最终产物中有反应性官能团时，可能需要保护这些反应性官能团，例如，羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基基团，以便避免其不必要地参与反应。保护基团用来封阻一些或全部的反应性部分，并防止这些基团参与化学反应，直到反应性基团去除。优选地，每种保护基团均可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下切除的保护基团满足差异化去除的需求。
可通过酸、碱、还原条件(例如，氢解)和/或氧化条件去除保护基团。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定的，并且可用来在存在用Cbz基团(可通过氢解去除)和Fmoc基团(是碱不稳定的)保护的氨基的情况下保护羧基和羟基反应性部分。在存在用酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯封阻的，或用酸和碱都稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封阻的胺的情况下，可用诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基等碱不稳定基团封阻羧酸和羟基反应性部分。
还可用可水解去除的保护基团如苄基封阻羧酸和羟基反应性部分，而可用碱不稳定基团如Fmoc封阻能够与酸氢键键合的胺基团。羧酸反应性部分可通过转化为如本文例示的单酯化合物而得到保护，这包括转化为烷基酯，或者可用可氧化去除的保护基团如2,4-二甲氧基苄基封阻，而可用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯封阻共同存在的氨基。
在酸和碱保护基团的存在下，烯丙基封阻基团是有用的，因为它稳定并且随后可以通过金属或pi-酸催化剂去除。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的存在下，可用Pd0催化的反应对烯丙基封阻的羧酸进行脱保护。保护基团的另一种形式是化合物或中间体可与之附接的树脂。只要该残基附接于该树脂，则该官能团就被封阻，因而不能反应。一旦从该树脂释放，该官能团即可用于反应。
一般而言，封阻/保护基团可选自：
Figure BDA0002109984180000481
其它保护基团，以及可用于创建和去除保护基团的技术的详述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中描述，二者因这样的公开内容而引入作为参考。
治疗和预防方法
在一个实施方案中，本文提供了通过使细胞与RORγ调节剂接触来调节细胞中RORγ活性的方法。此类RORγ调节剂的实例在以上描述。
在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是选自皮肤老化、瘢痕形成、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤和痤疮的皮肤疾病、病症或状况。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为皮肤老化。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为瘢痕形成。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为银屑病。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为皮炎。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为湿疹。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为荨麻疹。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为红斑痤疮。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为烧伤。在一些实施方案中是治疗有需要的个体的疾病、病症或状况的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病、病症或状况是皮肤疾病、病症或状况，其为痤疮。
RORγ调节剂的药物组合物和施用方法
本文所述的RORγ调节剂以适于局部给药的生物学相容形式施用于受试者，以治疗或预防皮肤疾病、病症或状况。所谓“适于局部给药的生物学相容形式”是指待施用的RORγ调节剂的形式，其中该调节剂的治疗作用超过任何毒性作用。如本文所述的RORγ调节剂的施用可以是任何药理学形式，包括治疗有效量的单独的RORγ调节剂或与药学上可接受的载体组合。
RORγ调节剂的局部给药可以以气雾剂、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式呈现。术语“半固体组合物”是指软膏、乳膏、药膏、胶冻或其它适合施用于皮肤的基本相似粘稠度的药物组合物。半固体组合物的实例在Lea and Febiger(1970)出版的The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy,Lachman,Lieberman and Kanig的第17章以及Mack Publishing Company出版的Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版(1975)的第67章中给出。
真皮或皮肤贴剂是用于透皮递送本文所述的治疗组合物或药物组合物的另一种方法。贴剂可以提供吸收增强剂如DMSO以增加化合物的吸收。贴剂可包括控制药物递送至皮肤的速率的那些。贴剂可以提供多种配量系统，分别包括储器系统或整体(monolithic)系统。例如，储器设计可以具有四层：直接接触皮肤的附着层，控制药物分子扩散的控制膜，药物分子的储库，和防水背衬。这样的设计在特定时间段内递送均匀量的药物，递送速率必须小于不同类型皮肤的饱和极限。例如，整体设计通常仅有三层：附着层，含有化合物的聚合物基质，和防水背衬。这种设计向皮肤提供饱和量的药物。由此，递送被皮肤控制。随着贴剂中的药物量降低至饱和水平以下，递送速率下降。
RORγ调节剂的治疗有效量可根据诸如个体的皮肤老化状态、年龄、性别和体重等因素以及RORγ调节剂在个体中引发所需反应的能力而变化。可以调整剂量方案以提供最佳的美容反应。例如，可以每天施用数个分剂量，或者可以按照皮肤老化的紧急状态按比例减少剂量。
RORγ调节剂还可以与提供所需药学或药效学特性的药剂连接或缀合。例如，RORγ调节剂可以稳定地连接到聚合物如聚乙二醇上，以获得所需的溶解性、稳定性、半衰期性质和其它药学上有利的性质(参见，例如，Davis等人,Enzyme Eng.4:169-73(1978)；Burnham N L,Am.J.Hosp.Pharm.51:210-18(1994))。
RORγ调节剂可以在有助于递送到细胞的胞质溶胶中的组合物中。例如，RORγ调节剂可以与载体部分如脂质体缀合，该载体部分能够将该调节剂递送到细胞的胞质溶胶中。这类方法是本领域公知的(参见，例如，Amselem S等人,Chem.Phys.Lipids 64:219-37(1993))。
RORγ调节剂可以以药物制品的形式使用。这类制品以药学领域公知的方式制备。一种优选的制品使用生理盐水溶液媒介物，但是预期也可以使用其它药学上可接受的载体，如生理浓度的其它无毒盐、5％葡萄糖水溶液、无菌水等。如本文所用的，“药学上可接受的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这类介质和试剂对于药学活性物质的应用是本领域公知的。除了任何常规介质或试剂与RORγ调节剂不相容的情况以外，考虑其在化妆品组合物中的应用。补充的活性化合物也可引入到组合物中。还可能需要在组合物中存在合适的缓冲液。如果需要，可将这类溶液冻干并储存在准备通过加入无菌水而重建的无菌安瓿中，以备注射。主要溶剂可以是水性的或非水性的。
在一个实施方案中，本文公开的抗皮肤老化组合物可进一步包含视黄酸受体(RAR)配体。有用的RAR配体包括，例如，全反式视黄酸(维甲酸)和/或合成的视黄酸受体配体。维甲酸以诸如
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和
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等商标销售。示例性的合成视黄酸受体配体包括他扎罗汀(
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6-[2-(4,4-二甲基硫代色满-6-基)乙炔基]吡啶-3-甲酸乙酯)和
Figure BDA0002109984180000525
(阿达帕林；6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸；CD271)。
可以通过将抗皮肤老化组合物与局部干燥、液体、乳膏和气雾剂制剂中常用的常规药学上可接受的稀释剂和载体混合来制备局部组合物。例如，可以通过添加合适的增稠剂和/或胶凝剂，用水性或油性基质配制软膏和乳膏。示例性基质是水。可根据碱的性质使用的增稠剂包括硬脂酸铝、十八十六醇、丙二醇、聚乙二醇、氢化羊毛脂等。洗剂可以用水性基质配制，并且通常还包含以下一种或多种：稳定剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、香料等。粉末可以借助于任何合适的粉末基质，例如滑石、乳糖、淀粉等来形成。滴剂可以用水性基质或非水性基质来配制，并且还可以包含一种或多种分散剂、悬浮剂、增溶剂等。
在一个实施方案中，例如，局部组合物可以采用基于聚丙烯酸或聚丙烯酰胺的水凝胶的形式；作为软膏，例如用聚乙二醇(PEG)作为载体，如标准软膏DAB 8(50％PEG 300，50％PEG 1500)；或作为乳液，尤其是基于油包水或水包油的微乳液，任选地加有脂质体。合适的渗透促进剂(夹带剂)包括亚砜衍生物，如二甲基亚砜(DMSO)或癸基甲基亚砜(癸基-MSO)和还氧二元醇(transcutol)(二乙二醇单乙醚)或环糊精；以及吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸，或可生物降解的N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮及其脂肪酸酯；脲衍生物，如十二烷基脲、1,3-双十二烷基脲和1,3-二苯基脲；萜烯，例如D-柠檬烯、薄荷酮、α-萜品醇、香芹酮、柠檬烯氧化物或1,8-桉树脑。
软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，如淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸和滑石，或其混合物。粉末和喷雾剂也可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。纳米晶体抗微生物金属的溶液可以通过常规用于制备气雾剂药物的任何已知手段转化成气雾剂或喷雾剂。通常，这类方法包括加压或提供用于对溶液容器进行加压的手段，通常使用惰性载气，并使加压的气体通过小孔。喷雾剂可另外含有常用推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃，如丁烷和丙烷。
载体还可含有其它药学上可接受的赋形剂，以用于改变或维持制剂的pH、摩尔渗透压浓度、粘度、澄清度、颜色、无菌性、稳定性、溶解速率或气味。抗皮肤老化组合物还可以进一步包含抗氧化剂、防晒剂、天然类视黄醇(例如视黄醇)和皮肤处理组合物中常见的其它添加剂。
可以根据剂量制剂的药代动力学参数和所用的给药途径重复剂量施用。
以剂量单位形式配制组合物以便于给药和剂量均一性是特别有利的。本文所用的剂量单位形式是指适合作为统一剂量用于待治疗的哺乳动物受试者的物理上离散的单元；每个单元含有预定量的活性化合物，该预定量经计算可产生与所需药物载体相关的所需治疗效果。剂量单位形式的规格取决于并且直接依赖于(a)RORγ调节剂的独特性质和将要达到的特定治疗效果，以及(b)复合这类活性化合物以用于治疗个体中的敏感性的技术中固有的局限性。本领域普通技术人员可以容易地计算具体剂量，例如，根据患者的近似体重或体表面积或者待占据的身体空间的体积。剂量也将根据所选择的特定给药途径来计算。常规地由本领域普通技术人员进一步细化确定适合于治疗的剂量所必需的计算。本领域技术人员可以根据靶细胞测定制品中本文公开的RORγ调节剂活性进行这类计算，而无需过多的实验。确切的剂量与标准剂量-响应研究一起确定。应当理解，实际施用的组合物的量将由执业医师根据相关情况来确定，相关情况包括待治疗的一种或多种状况，待施用的组合物的选择，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度，和选择的给药途径。
这类RORγ调节剂的毒性和治疗效力可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，例如，用于确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)的程序。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示成LD50/ED50比值。表现出大治疗指数的RORγ调节剂是优选的。虽然可以使用表现出毒副作用的RORγ调节剂，但应当尽量设计将这类调节剂靶向至受影响组织部位的递送系统，以便使得对未感染细胞的潜在损害降至最低，从而减少副作用。
从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类RORγ调节剂的剂量优选地处于包括ED50且没有或几乎没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所使用的给药途径。对于在本文所述方法中使用的任何RORγ调节剂，最初可以从细胞培养试验来估计治疗有效剂量。可以在动物模型中制定剂量以达到循环血浆浓度范围，该范围包括在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的RORγ调节剂浓度)。这类信息可用来更准确地确定在人体中有用的剂量。例如，可以通过高效液相色谱法测定血浆中的水平。
实施例
提供以下实施例是为了说明目的，而并非旨在限制此处提供的权利要求的范围。在这些实施例和整篇说明书中引用的所有文献都通过引用并入本文，以用于由此提供的所有法律目的。用于合成本文所述化合物的起始材料和试剂可以是合成的或者可以从诸如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific的商业来源获得。
实施例1：中间体4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(4)的合成
Figure BDA0002109984180000541
步骤A：向1(15g，1.0当量)在DMF(120mL)中的溶液中添加NaNO2(4.4g，1.1当量)的水(30mL)溶液。将混合物冷却至0℃保持15分钟，并在0℃下经15分钟向反应混合物中逐滴添加6N HCl(29mL，3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。分批添加KI(10.1g，1.05当量)(经15分钟)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(～500mL)稀释并用EtOAc/己烷(2:1，3x150mL)萃取。合并的有机相用NaHSO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈淡黄色油状物的2(18.85g，88％)。
步骤B：向2(6.6g，1.0当量)、3(3.21g，1.2当量)、Pd(PPh3)4(2.05g，0.1当量)和K2CO3(7.4g，3.0当量)混合在二氧杂环己烷(150mL)和水(40mL)中。将混合物用N2冲洗5分钟，然后在N2下于80℃加热8h。将反应混合物冷却，并用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机相用1NHCl和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈白色固体的标题化合物4(4.6g，74％)。
合成方案A
Figure BDA0002109984180000551
将Boc-哌嗪5(1.0当量)和醛4(1.0当量)溶解在1,2-DCE中并添加TFA(0.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h，然后添加NaBH(OAc)3(3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH猝灭并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到化合物6。
将化合物6溶解在CH2Cl2和TFA(1:1)中。将混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2中并用饱和NaHCO3洗涤，得到化合物7。
将4-吡啶醛(1.0当量)和化合物7(1.0当量)溶解在1,2-DCE中并添加TFA(0.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后添加NaBH(OAc)3(3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH猝灭并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到化合物8。
实施例2：1-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-甲酸乙酯(9)的合成
Figure BDA0002109984180000561
如合成方案A所述制备标题化合物9，其中n为0。LC-MS：582.4[M+H]+。
实施例3：2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(10)的合成
Figure BDA0002109984180000562
如合成方案A所述制备标题化合物10，其中n为1。LC-MS：596.3[M+H]+。
合成方案B
Figure BDA0002109984180000571
在标准条件下用LiOH水溶液处理化合物8，得到相应的酸11。
实施例4：1-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-甲酸(12)的合成
Figure BDA0002109984180000572
如合成方案B所述制备标题化合物12，其中n为0。LC-MS：554.4[M+H]+。
实施例5：2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸(13)的合成
Figure BDA0002109984180000573
如合成方案B所述制备标题化合物13，其中n为1。LC-MS：568.3[M+H]+。
合成方案C
Figure BDA0002109984180000581
步骤A：将Boc-哌嗪5(1.0当量)和4-吡啶醛(1.0当量)溶解在1,2-DCE中并添加TFA(0.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h，然后添加NaBH(OAc)3(3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH猝灭，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到化合物14。将化合物14溶解在CH2Cl2和TFA(1:1)中。将混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2中并用饱和NaHCO3洗涤，得到化合物15。
步骤B：将化合物4(1.0当量)和化合物15(1.0当量)溶解在1,2-DCE中并添加TFA(0.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后添加NaBH(OAc)3(3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH猝灭，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到化合物16。
实施例6：4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-甲酸乙酯(17)的合成
Figure BDA0002109984180000582
如合成方案C所述制备标题化合物17，其中n为0。LC-MS：582.4[M+H]+。
实施例7：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(18)的合成
Figure BDA0002109984180000591
如合成方案C所述制备标题化合物18，其中n为1。LC-MS：596.3[M+H]+。
合成方案D
Figure BDA0002109984180000592
在标准条件下用LiOH水溶液处理化合物16，得到相应的酸19。
实施例8：4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-甲酸(20)的合成
Figure BDA0002109984180000593
如合成方案D所述制备标题化合物20，其中n为0。LC-MS：554.4[M+H]+。
实施例9：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸(21)的合成
Figure BDA0002109984180000594
如合成方案B所述制备标题化合物21，其中n为1。LC-MS：568.3[M+H]+。
合成方案E
Figure BDA0002109984180000601
在EDCI的存在下将化合物11与ROH或RNH2偶合，分别得到酯22或酰胺23。
实施例10：1-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-异丙基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-甲酰胺(24)的合成
Figure BDA0002109984180000602
如合成方案E所述制备标题化合物24，其中n为0。LC-MS：595.2[M+H]+。
实施例11：2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)-N-异丙基乙酰胺(25)的合成
Figure BDA0002109984180000603
如合成方案E所述制备标题化合物25，其中n为1。LC-MS：609.2[M+H]+。
合成方案F
Figure BDA0002109984180000611
在EDCI的存在下将化合物19与ROH或RNH2偶合，分别得到酯26或酰胺27。
实施例12：4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-N-异丙基-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-甲酰胺(28)的合成
Figure BDA0002109984180000612
如合成方案F所述制备标题化合物28，其中n为0。LC-MS：595.3[M+H]+。
实施例13：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)-N-异丙基乙酰胺(29)的合成
Figure BDA0002109984180000613
如合成方案F所述制备标题化合物29，其中n为1。LC-MS：609.3[M+H]+。
实施例14：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸异丙酯(30)的合成
Figure BDA0002109984180000621
如合成方案F所述制备标题化合物30，其中n为1。LC-MS：610.3[M+H]+。
实施例15：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸2-羟乙酯(31)的合成
Figure BDA0002109984180000622
如合成方案F所述制备标题化合物31，其中n为1。LC-MS：612.4[M+H]+。
实施例16：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸2-乙氧基乙酯(32)的合成
Figure BDA0002109984180000623
如合成方案F所述制备标题化合物32，其中n为1。LC-MS：640.1[M+H]+。
实施例17：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸2-氨基乙酯盐酸盐(33)的合成
Figure BDA0002109984180000631
步骤A。如合成方案F所述制备标题化合物33，其中在DMF中的来自实施例9的化合物29(1.0当量)是起始材料，向其中添加EDCI(2.5当量)和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(10当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到酯中间体2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酯。
步骤B。用二氧杂环己烷中的4N HCl处理该酯，得到标题化合物。LC-MS：611.3[M+H]+。
实施例18：2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(35)的合成
Figure BDA0002109984180000632
步骤A：醛中间体4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(化合物34)如实施例1的步骤B所述合成，但是用(4-甲酰基-2-甲基苯基)硼酸代替化合物3。
步骤B：如合成方案C所述制备标题化合物，但是用4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(化合物34)代替化合物4，并且其中n为1。LC-MS：610.2[M+H]+。
实施例19：(S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(47)的合成
Figure BDA0002109984180000641
向可商购的(R)-哌嗪-2-甲酸二盐酸盐36(25g，1.0当量)在350mL二氧杂环己烷和200mL DMF中的悬浮溶液中加入Et3N(83.7mL，5.0当量)和苄基溴(73mL，5.0当量)。所得混合物在100℃下加热8h。使反应冷却至室温后，将混合物用水(1L)稀释，然后用EtOAc/己烷(1:1，3x500mL)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3(200mL)、水(3x500mL)和盐水(500mL)洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到呈油状物的(R)-1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸苄酯37(22.18g，45％)。
在N2和0℃下，经15min向(R)-1,4-二苄基哌嗪-2-甲酸苄酯37(19g，1.0当量)在THF(80mL)中的溶液中逐滴添加1M LAH(72mL，1.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1h。反应混合物用冰水浴冷却，用水(4mL)、NaOH(20％，4mL)和水6mL猝灭。用100mL乙酸酯和100mL己烷稀释反应，滤除无机固体，并用乙酸酯(2x30mL)洗涤。合并的有机相用盐水洗涤并真空浓缩，得到油状物。将该油状物溶解在50mL DCM中，缓慢加入在乙醚中的2M HCl(80mL)，将混合物在室温下搅拌20min。通过过滤收集白色固体，得到作为二盐酸盐的(R)-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)甲醇38(17.3g，97％)。
将(R)-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)甲醇二盐酸盐38(17.3g，1.0当量)悬浮在120mLSOCl2中。将混合物在60℃下加热4h。真空除去过量的SOCl2，用200mL冰水稀释残余物。向混合物中加入固体Na2CO3以调节至pH 9，然后用3x50mL DCM萃取，得到淡黄色的油状物(R)-1,4-二苄基-2-(氯甲基)哌嗪39(13.6g，93％)，其无需纯化而使用。
将(R)-1,4-二苄基-2-(氯甲基)哌嗪39(13.6g，1.0当量)溶解在100mL DMSO中，向其中加入NaCN(7.0g，2.5当量)和KI(200mg)。将所得混合物加热至65℃保持3h。反应混合物用冰水(300mL)稀释，然后用EtOAc/己烷(1:1，2x120mL)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，得到呈淡黄色油状物的(S)-2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈40(13.2g，100％)，其无需纯化而使用。
将(S)-2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙腈40(13.2g，1.0当量)溶解在120mL无水EtOH中。向该溶液中小心添加80mL H2SO4。将反应混合物在110℃下加热3h，然后用500g冰稀释。通过在0℃下添加10％NaOH使混合物碱化至pH 8-9。产物用EtOAc/己烷(1:1，3x150mL)萃取，并真空干燥，得到呈淡黄色油状物的(S)-2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙酸乙酯41(14.6g，96％)，其无需纯化而使用。
将(S)-2-(1,4-二苄基哌嗪-2-基)乙酸乙酯41(14.6g，1.0当量)溶解在100mLEtOH中，添加在EtOH中的2M HCl(75mL)和Pd/C(2.5g，10％)。将混合物在60PSI H2下氢化8h。除去催化剂，并将混合物真空浓缩。用EtOAC/己烷(1:5，2x20mL)洗涤残余白色固体，得到作为二盐酸盐的(S)-2-(哌嗪-2-基)乙酸乙酯42(9.2g，91％)。
将(S)-2-(哌嗪-2-基)乙酸乙酯42(9.2g，1.0当量)溶解在THF(50mL)和水(50mL)中。在0℃下向该混合物中加入2M K2CO3以调节至pH9-10，然后加入Boc-ON(2-(叔丁氧羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈)(9.4g，1.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌过夜。真空除去THF，然后用乙酸酯(3x100mL)萃取。将混合物在硅胶柱上纯化，得到油状物(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯43(6.65g，59％)。
将(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯43(1.0当量)和4-吡啶醛(1.0当量)溶解在1,2-DCE中，向其中加入TFA(0.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h，之后添加NaBH(OAc)3(3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH猝灭，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯44。
将(S)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯44溶解在CH2Cl2和TFA(1:1)中。将混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除溶剂。将残余物溶解在CH2Cl2中并用饱和NaHCO3洗涤，得到(S)-2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯45。
将4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(实施例18中描述的化合物34)(1.0当量)和(S)-2-(1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯45(1.0当量)溶解在1,2-DCE中并添加TFA(0.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。然后添加NaBH(OAc)3(3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用MeOH猝灭，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物47。LC-MS：610.5[M+H]+。
实施例20：(S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(48)的合成
Figure BDA0002109984180000661
如实施例19所述制备标题化合物，但是在最后的反应步骤中用醛化合物4代替4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。LC-MS：596.3[M+H]+。
实施例21：(R)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸乙酯(49)的合成
Figure BDA0002109984180000662
如实施例19所述制备标题化合物，但是在第一个反应步骤中用可商购的(S)-哌嗪-2-甲酸代替(R)-哌嗪-2-甲酸二盐酸盐，并且在最后的反应步骤中用醛化合物4代替4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛。LC-MS：596.4[M+H]+。
实施例22：(S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸(50)的合成
Figure BDA0002109984180000671
用甲醇中的1N LiOH.H2O溶液处理实施例19的化合物47，得到标题化合物。LC-MS：582.4[M+H]+。
实施例23：(S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸2-乙氧基乙酯(51)的合成
Figure BDA0002109984180000672
用甲醇中的1N LiOH.H2O处理实施例20的化合物48，得到(S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-2-基)乙酸。将来自前一步的乙酸中间体(1.0当量)和2-乙氧基乙-1-醇(10当量)溶解在DMF中。向该混合物中加入EDCI(2.5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在55℃下加热8h。将粗混合物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物。LC-MS：640.5[M+H]+。
实施例24：其它实施例的合成
表1显示了使用上述方案和中间体制备的其它式(I)化合物。
表1
Figure BDA0002109984180000681
Figure BDA0002109984180000691
Figure BDA0002109984180000701
Figure BDA0002109984180000711
Figure BDA0002109984180000721
Figure BDA0002109984180000731
Figure BDA0002109984180000741
Figure BDA0002109984180000751
Figure BDA0002109984180000761
Figure BDA0002109984180000771
Figure BDA0002109984180000781
Figure BDA0002109984180000791
Figure BDA0002109984180000801
Figure BDA0002109984180000811
Figure BDA0002109984180000821
Figure BDA0002109984180000831
Figure BDA0002109984180000841
Figure BDA0002109984180000851
Figure BDA0002109984180000861
Figure BDA0002109984180000871
Figure BDA0002109984180000881
Figure BDA0002109984180000891
Figure BDA0002109984180000901
Figure BDA0002109984180000911
Figure BDA0002109984180000921
Figure BDA0002109984180000931
Figure BDA0002109984180000941
Figure BDA0002109984180000951
实施例25：Gal4配体结合试验
人RORγ配体结合试验以96孔形式进行。天然RORγ和RORγt受体的N末端DNA结合域(DBD)已经被置换为酵母GAL4-DBD，并且RORγ在细胞系中组成型表达。激动剂和反向激动剂活性均可以检测到。将10mM化合物储备液用DMSO 1:3连续稀释，并用提供的培养基进一步稀释，以产生60μM至3nM的10个滴定点。将这些处理条件作为100μL体积的2x培养基加入板中。每个板包括具有10个滴定点的阳性对照以及6个仅具有媒介物的阴性对照孔。将报告细胞快速解冻，并以100μL体积加入板中。将板在37℃潮湿的5％CO2培养箱中孵育24小时。在添加室温检测底物之前除去培养基。孵育5分钟后，在发光读板器上对发光进行定量。
表2.RORγt反向激动剂在RORγt Gal融合试验中的IC50值
Figure BDA0002109984180000961
A：IC50<1μM；B：IC50＝1-10μM；C：IC50>10μM；NT：未测试
实施例26：Gal4小鼠原代CD4T细胞Th17分化试验
在TH17极化条件下刺激并培养小鼠原代淋巴细胞。CD4T细胞通过表达RORγt并产生由该主转录调节物如IL-17A控制的细胞因子而分化成TH17细胞。在RORγt反向激动剂的存在下，TH17细胞分化受到抑制，并且IL-17A产生的减少与RORγt抑制的效率定量相关。
24孔组织培养板用2μg/mL抗小鼠CD3在4℃下包被过夜，并在孵育后用PBS洗涤。将C57BL/6小鼠脾细胞的单细胞悬浮液以250μL体积以2x106个细胞/孔加入到板中。用培养基稀释的化合物储备液以4x浓度和250μL体积加入孔中。Th17极化混合物(终浓度10μg/mL抗CD28、5μg/mL抗IL-4、5μg/mL抗IFNg、1μg/mL抗IL-2、40ng/mL rIL-6、10ng/mLrTGF-β1)以500μL体积以2x浓度添加至孔中，并将细胞在37℃下在潮湿的5％CO2培养箱中孵育4天。在第4天，将2μL具有高尔基体转运蛋白抑制剂的500x细胞刺激混合物(PMA/I)加入每个孔中3小时，之后收获细胞以用于细胞内细胞因子染色。对细胞进行针对IL-17、IFN-γ和活力染料的染色。图1显示在式(I)化合物(化合物B)以1.25μM存在3天的情况下，对Th17细胞分化的抑制，IL-17A+细胞减少了50％。
实施例27：大鼠药代动力学
在单次静脉内和不同经口制剂给药后，在雄性Sprague Dawley大鼠中研究式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的血浆药代动力学，每个给药组中有三只大鼠。将化合物配制于由2.5％MP、5％Solutol HS-15和92.5％生理盐水组成的溶液中，以1mg/kg的剂量用于静脉内给药，以及配制于柠檬酸溶液制剂(RO水中的6％w/v溶液)中，以10mg/kg的剂量用于经口给药。在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24hr(静脉内)以及0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24hr(经口)时收集血样(约60μL)，用K2EDTA作为抗凝剂。通过离心全血分离血浆样品，并将其储存在-70℃以下直至生物分析。通过使用乙腈(ACN)的蛋白质沉淀处理所有样品以供分析，并且用适合目的的LC/MS/MS方法进行分析。使用Phoenix WinNonlin(版本6.3)的非房室分析工具计算药代动力学参数。
图2显示式(I)化合物(化合物A)的药代动力学图。在以1mg/kg的剂量对大鼠单次静脉内给药后，化合物A显示出高血浆清除率(90.01mL/min/kg，大鼠的正常肝血流速＝55mL/min/kg)，平均消除半衰期为0.58hr。Vss是体内总水量的正常体积(0.7L/kg)的4.2倍。化合物A的失活代谢物的血浆浓度可定量至多12小时。
在以10mg/kg的剂量对雄性Sprague Dawley大鼠单次经口给药后，化合物A的血浆浓度可定量至多8小时，平均Tmax为1.67hr。口服溶液的生物利用度为27％。化合物A的失活代谢物的血浆浓度可定量至多24hr，平均Tmax在2hr时。
实施例28：咪喹莫特(IMQ)诱发的小鼠银屑病模型中的体内功效
在咪喹莫特(IMQ)诱发的小鼠银屑病模型中测试式(I)、(Ia)或(Ib)化合物，以确定它们作为局部药剂的体内功效。使8-10周龄的雌性Balb/c小鼠在实验开始前适应环境至少7天。在此期间，每天观察小鼠的临床体征。在第0天(D0)麻醉前将动物随机分配到研究组，并使用脱毛膏完全除去背部毛发。一组动物用作不接受治疗的对照(未治疗)。对于剩余的三组，施用每日局部剂量为62.5mg的含有5％咪喹莫特的乳膏制品：47mg施用于小鼠的无毛背部，15.5mg施用于右耳上，以建立IMQ诱发的银屑病模型。每天在IMQ施用前4小时用以下制剂处理动物，持续5天：w/w 4％乙醇、15％DMI、0.5％BHT(固体)、5％丙二醇、8.5％甘油、10％HPC(固体)和57％PEG400的制剂(媒介物对照组)，以0.3％、1％、3％(w/v)配制在媒介物中的代表性式(I)、(Ia)或(Ib)化合物(研究组)，或标准氯倍他索(阳性对照组)。每天使用改良的人体评分系统——银屑病面积和严重性指数(PASI)——监测银屑病的严重程度并对其进行分级，该评分系统由耳和皮肤红斑、鳞屑形成(scaling)和厚度的测量组成。在研究期结束时，在最后一次给药后24小时，将所有动物人道地处死，并且由病理学家对H&E染色的耳朵和背部组织切片进行盲法组织病理学评分。
图3-6显示了在该银屑病模型中用式(I)化合物(化合物A)处理获得的体内功效结果。在治疗期间，发现用化合物A治疗的所有动物都是正常的和活跃的(没有皮肤刺激迹象，姿势、步态和对处理行为的反应没有变化，没有分泌物和排泄物，身体活动表现正常)。没有发现发病或死亡。用IMQ处理的媒介物对照组显示总银屑病评分显著增加，伴有明显的红斑、鳞屑形成和厚度增加。背部皮肤和耳朵的组织学切片显示出大量的免疫浸润、角化过度(hyperkarotosis)和脓疱形成。用氯倍他索预处理显著降低了银屑病评分、耳和背部皮肤厚度以及组织病理学评分。用化合物A预处理显示所有三个读数的剂量依赖性降低(1％剂量的化合物A未在图中显示)。来自高剂量化合物A治疗组(3％剂量的化合物A)的反应与来自氯倍他索治疗的反应没有统计学差异。
实施例29：用来评价式(I)、(Ia)或(Ib)化合物在轻度至中度银屑病患者中的安全性、耐受性和药代动力学的I期临床试验
该I期试验的目的是评价式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的局部给药在轻度至中度银屑病患者中的安全性、耐受性和的药代动力学。
患者：符合条件的受试者是18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
·临床诊断为斑块状银屑病至少6个月，其中斑块状银屑病的多个可治疗区域(即，病变不应仅在面部、头皮、生殖器或皮肤皱褶上)覆盖总体表面积(BSA)的不到10％，肢体和/或躯干上的受影响区域≥1％BSA。目标斑块面积(TPA)≥9cm2，目标斑块严重程度评分(TPSS)≥5，硬结子评分≥2。
·男性参与者应≥50kg，女性参与者应≥45kg；BMI应在19至28kg/m2(含)之间
·健康状况良好，无主要器官疾病史，体格检查和生命体征未见异常
·非变应性，无已知的药物变态反应史
·有生育能力的男性和女性必须同意在试验期间使用经医生同意的避孕方案。使用激素避孕药的女性受试者在研究期间必须继续使用与过去3个月相同的激素避孕药，使用相同的给药途径和相同的剂量
·在进入研究之前已签署书面知情同意书。
排除标准：
·滴状银屑病、点滴状银屑病、红皮性银屑病、脓疱性银屑病、银屑病关节炎
·任何可能干扰银屑病临床评价或使受试者处于危险中的皮肤病，或患有除银屑病以外的其它严重皮肤病
·在进入试验前已接受以下治疗：
2周内的局部抗银屑病治疗，例如皮质类固醇、维甲酸、蒽酚、焦油、角质离解剂。4周内的维生素D类似物或局部免疫调节剂治疗；24小时内的润肤剂或化妆品；任何银屑病疫苗，或曾参加任何银屑病疫苗试验；12周内的生物制剂治疗，例如阿法西普(Alefacept)、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗(Ustekinumab)、依法珠单抗(Efalizumab)；4周内的任何光疗或全身治疗，例如皮质类固醇、甲氨蝶呤、维甲酸、环孢素；长时间暴露于自然光或人工紫外线，或将会有这样的暴露；在12周内使用已知会损害某些器官的药物；在4周内参加任何临床试验，或计划在治疗期间参加任何试验；
·任何有临床意义的中枢神经、心脏、肝脏、肾脏、胃肠、呼吸系统、代谢或肌肉骨骼系统病史，或其它可能破坏试验结果的病理学/生理学状况
·丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素>1.5倍正常值上限(ULN)，肌酐>ULN
·体位性低血压或变应性疾病(哮喘、荨麻疹、特应性皮炎或鼻炎)史
·胸部X射线检查证实有肺部疾病
·身体或精神失能
·乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎或抗HIV检验呈阳性
·已知对研究产品的活性成分或赋形剂有变应性
·吸烟过量(每天>10支)或饮酒过量(每天>15g无水酒精，相当于450ml啤酒、150ml葡萄酒或50ml低酒精度中国酒)
·过量饮茶、咖啡或含咖啡因的饮料(每天>8杯)
·药物滥用者
·依从性不佳
·处于妊娠期或哺乳期
·研究者认为不适合入选的其他受试者。
研究设计：
·分配：随机化
·终点分类：安全性研究
·干预模式：平行分配
·掩蔽：双盲(受试者，研究者)
·主要目的：治疗
主要结果评价指标：
·在轻度至中度银屑病患者中的安全性：
不良事件(AE)的发生率和严重程度、体格检查、生命体征(体温、心率(HR)、血压和呼吸)；临床实验室评估(血清化学、血液学、C-反应蛋白、粪便和尿液分析)；ECG
次要结果评价指标：
·轻度至中度银屑病患者在治疗部位处与耐受性相关的皮肤反应：按等级记录的皮肤刺激和变态反应观察(包括发红、肿胀、皮疹、瘙痒、疼痛)
其它结果评价指标：
·病变严重程度
轻度至中度银屑病患者的目标部位的红斑、鳞屑、厚度
·病变面积[时间范围：28天][指定为安全性问题：否]
·轻度至中度银屑病患者的银屑病面积和严重性指数(PASI)评分[时间范围：28天][指定为安全性问题：否]
·轻度至中度银屑病患者的医师整体评估(PGA)[时间范围：28天][指定为安全性问题：否]
·轻度至中度银屑病患者的皮肤病生活质量指数(DLQI)[时间范围：28天][指定为安全性问题：否]
·在轻度至中度银屑病患者中观察到的单剂量式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏的时间最大浓度(tmax)[时间范围：12小时][指定为安全性问题：否]
·单剂量式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中的峰值血浆浓度(Cmax)[时间范围：12小时][指定为安全性问题：否]
·单剂量式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中从零(0)小时到时间(t)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)[时间范围：12小时][指定为安全性问题：否]
·单剂量式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中从零(0)小时到无穷大(∞)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)[时间范围：12小时][指定为安全性问题：否]
·单剂量式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中的半衰期(t1/2)[时间范围：12小时][指定为安全性问题：否]
·在轻度至中度银屑病患者中观察到的重复剂量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏的时间最大浓度(tmax)[时间范围：24小时][指定为安全性问题：否]
·重复剂量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中的稳定峰值血浆浓度(Cmax)[时间范围：24小时][指定为安全性问题：否]
·重复剂量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中从零(0)小时到时间(t)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)[时间范围：24小时][指定为安全性问题：否]
·重复剂量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中从零(0)小时到无穷大(∞)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)[时间范围：24小时][指定为安全性问题：否]
·重复剂量的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物乳膏在轻度至中度银屑病患者中的半衰期(t1/2)[时间范围：24小时][指定为安全性问题：否]
Figure BDA0002109984180001021
Figure BDA0002109984180001031
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在一些实施方案中，各种修改或改变将包括在公开内容的范围内和所附权利要求书的范围内。

Claims (27)

1.一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003700987590000011
其中：
X为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR6；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R3、每个R4和每个R5各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
R6为C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9；
每个Y独立地为-O-、-S-或-N(R10)-；
每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Ib)结构：
Figure FDA0003700987590000021
其中：
X为键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
R1为-C(＝O)OR6；
每个R2独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
每个R3独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
R4为氢或C1-C6烷基；
每个R5独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR7、-C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8或-SO2N(R7)2；
R6为C1-C6烷基或-C1-C6烷基-Y-R9；
每个Y独立地为-O-、-S-或-N(R10)-；
每个R7独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6杂烷基；
每个R8独立地为C1-C6烷基或C1-C6杂烷基；
每个R9独立地为氢或C1-C6烷基；
每个R10独立地为氢或C1-C6烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2或3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为C1-C6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1为-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OCH(CH3)2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1为-C(＝O)OCH3或-C(＝O)OCH2CH3。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R6为-C1-C6烷基-Y-R9。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为-O-。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R9为氢。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OH。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R9为C1-C6烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2OCH2CH3。
12.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为-N(R10)-。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R9为氢。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1为-C(＝O)OCH2CH2NH2。
15.根据权利要求2所述的化合物，其中X为键。
16.根据权利要求2所述的化合物，其中X为C1-C6烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中X为-CH2-。
18.根据权利要求2所述的化合物，其中每个R3和每个R5各自独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
19.根据权利要求2所述的化合物，其中m为0或1，n为0或1，且q为0或1。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中m为0，n为0，且q为0。
21.根据权利要求2所述的化合物，其中R4为氢。
22.根据权利要求2所述的化合物，其中R4为C1-C6烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R4为-CH3。
24.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003700987590000031
Figure FDA0003700987590000041
或其药学上可接受的盐。
25.一种化合物，其选自：
Figure FDA0003700987590000042
或其药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂，以及根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自皮肤老化、瘢痕形成、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤和痤疮的皮肤疾病、病症或状况的药物中的用途。
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