KR20190096979A - Ｒｏｒ감마 조절제 - Google Patents
Ｒｏｒ감마 조절제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190096979A KR20190096979A KR1020197015082A KR20197015082A KR20190096979A KR 20190096979 A KR20190096979 A KR 20190096979A KR 1020197015082 A KR1020197015082 A KR 1020197015082A KR 20197015082 A KR20197015082 A KR 20197015082A KR 20190096979 A KR20190096979 A KR 20190096979A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- och
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 102000001691 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Human genes 0.000 title 1
- 108010029279 Member 3 Group F Nuclear Receptor Subfamily 1 Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 790
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 77
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 90
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 30
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 9
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 6
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 abstract description 5
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 abstract description 3
- 108090000629 orphan nuclear receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004164 orphan nuclear receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 16
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 C*(C)CC1(C)CN(CC2=CC(C)(C)C=NC=C2)CC(C)(**)CN(Cc(cc2*)ccc2C2=CC(C)(*(C)(C)C)C=C(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)C=C2)C1 Chemical compound C*(C)CC1(C)CN(CC2=CC(C)(C)C=NC=C2)CC(C)(**)CN(Cc(cc2*)ccc2C2=CC(C)(*(C)(C)C)C=C(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)C=C2)C1 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- LPECDQDHFCOVSK-IBGZPJMESA-N (2R)-1,4-dibenzyl-2-(chloromethyl)piperazine Chemical compound ClC[C@H]1CN(CC2=CC=CC=C2)CCN1CC1=CC=CC=C1 LPECDQDHFCOVSK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- LYUWDGGFMYLYOC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-phenylphenyl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LYUWDGGFMYLYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMFYHCYOYUZSSI-FQEVSTJZSA-N 2-[(2S)-1,4-dibenzylpiperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1[C@H](CN(CC1)CC1=CC=CC=C1)CC#N NMFYHCYOYUZSSI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- CQDGRVYZANDOQR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CN(Cc2ccncc2)CCN1Cc1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F CQDGRVYZANDOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CULMLTKKVWFSPF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)CC1CN(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(cc2)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1Cc1ccncc1 CULMLTKKVWFSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- MHDDWESHERUOAE-RUZDIDTESA-N benzyl (2R)-1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound O=C(OCC1=CC=CC=C1)[C@H]1CN(CC2=CC=CC=C2)CCN1CC1=CC=CC=C1 MHDDWESHERUOAE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- VWQBZJHXQZMMGP-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3s)-3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 VWQBZJHXQZMMGP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- WNSDZBQLMGKPQS-RZFWHQLPSA-N (2r)-piperazine-1,4-diium-2-carboxylic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)[C@H]1CNCCN1 WNSDZBQLMGKPQS-RZFWHQLPSA-N 0.000 description 3
- HVKMINPCVQAVAN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)CC1CN(Cc2ccncc2)CCN1Cc1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F HVKMINPCVQAVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMAVXVQURYYMGR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CN(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(cc2)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1Cc1ccncc1 JMAVXVQURYYMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 3
- QDBBANYSNDUKRI-JQDLGSOUSA-N [(2R)-1,4-dibenzylpiperazin-2-yl]methanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC[C@H]1CN(Cc2ccccc2)CCN1Cc1ccccc1 QDBBANYSNDUKRI-JQDLGSOUSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 3
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIZSBVMDEGPIEF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-3-methylbenzaldehyde Chemical compound FC(C(C(F)(F)F)(O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)C=O)C)(F)F YIZSBVMDEGPIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUKRYONWZHRJRE-UHFFFAOYSA-N 9-anthrol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 AUKRYONWZHRJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- LXPZAZYKVAJWIH-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(C1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O Chemical compound CC(C)NC(C1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O LXPZAZYKVAJWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 108091008731 RAR-related orphan receptors α Proteins 0.000 description 2
- 108091008730 RAR-related orphan receptors β Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical group CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N (4R)-limonene 1,2-epoxide Natural products C1[C@H](C(=C)C)CC[C@@]2(C)O[C@H]21 CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-BYPYZUCNSA-N (S)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YLOGJPLTYYDQCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-didodecylurea Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(=O)NCCCCCCCCCCCC YLOGJPLTYYDQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- DJVGHWRAQQLNKW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 DJVGHWRAQQLNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbaldehyde Chemical group C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C=O JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- RCRPQLXMTJIDRN-UHFFFAOYSA-N C=CC(OCC1c2ccccc2-c2c1cccc2)=O Chemical compound C=CC(OCC1c2ccccc2-c2c1cccc2)=O RCRPQLXMTJIDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHQHGSMSBCCOQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(C1N(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)CCN(Cc2ccncc2)C1)=O Chemical compound CC(C)NC(C1N(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)CCN(Cc2ccncc2)C1)=O ILHQHGSMSBCCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXSVCNSJASXCE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C2=CC=C(C=C2)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O Chemical compound CC1=CC=CC=C1C2=CC=C(C=C2)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O OPXSVCNSJASXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAELCSUNPLTDES-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O Chemical compound CCOC(C1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O VAELCSUNPLTDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUNETVSAUMULR-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC1N(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)CCN(Cc2ccncc2)C1)=O Chemical compound CCOC(CC1N(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)CCN(Cc2ccncc2)C1)=O VYUNETVSAUMULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZOYLZUQKUYSY-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O Chemical compound CCOC(CC1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O QVZOYLZUQKUYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZOGATWSXIPNB-UHFFFAOYSA-N CCOCCOC(CC1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O Chemical compound CCOCCOC(CC1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O CAZOGATWSXIPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZOGATWSXIPNB-NDEPHWFRSA-N CCOCCOC(C[C@@H]1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O Chemical compound CCOCCOC(C[C@@H]1N(Cc2ccncc2)CCN(Cc(cc2)ccc2-c2ccc(C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O)cc2)C1)=O CAZOGATWSXIPNB-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- PSMFFFUWSMZAPB-UHFFFAOYSA-N Eukalyptol Natural products C1CC2CCC1(C)COCC2(C)C PSMFFFUWSMZAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N Limonene-1,2-epoxide Chemical compound C1[C@H](C(=C)C)CCC2(C)OC21 CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- KCDIVQAJUKPAKD-UHFFFAOYSA-N OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1)ccc1-c1ccc(CN(CCN(Cc2ccncc2)C2)C2C(O)=O)cc1 Chemical compound OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1)ccc1-c1ccc(CN(CCN(Cc2ccncc2)C2)C2C(O)=O)cc1 KCDIVQAJUKPAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWOTGQPANJPHH-UHFFFAOYSA-N OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1)ccc1-c1ccc(CN2CC(C(O)=O)N(Cc3ccncc3)CC2)cc1 Chemical compound OC(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)c(cc1)ccc1-c1ccc(CN2CC(C(O)=O)N(Cc3ccncc3)CC2)cc1 DOWOTGQPANJPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 241000882890 Renova Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010070995 Vascular compression Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- SOUPGWGAPDMYFM-LJQANCHMSA-N [(2r)-1,4-dibenzylpiperazin-2-yl]methanol Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)CO)N1CC1=CC=CC=C1 SOUPGWGAPDMYFM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229940058140 avita Drugs 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 206010009259 cleft lip Diseases 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940002658 differin Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- WRNOAELBRPKVHC-UHFFFAOYSA-N dodecylurea Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(N)=O WRNOAELBRPKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005651 interleukin-17A production Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940059527 renova Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940002683 retin-a Drugs 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- DRNXZGJGRSUXHW-UHFFFAOYSA-N silyl carbamate Chemical class NC(=O)O[SiH3] DRNXZGJGRSUXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Picture Signal Circuits (AREA)
- Details Of Television Scanning (AREA)
- Processing Of Color Television Signals (AREA)
Abstract
레티노산 관련 고아 핵 수용체(ROR) 조절제 및 피부 질환, 질병 또는 병태의 치료에서 RORγ 조절제를 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 또한 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 본원에 기재된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2016년 10월 27일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/413,907호의 이익을 주장하고, 이는 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
레티노산 관련 고아 핵 수용체(ROR)는 3개의 구성원을 갖는다: RORα, RORβ 및 RORγ. RORβ 발현은 주로 뇌 및 망막으로 제한되지만, RORα 및 RORγ 발현은 널리 퍼져있다. RORγ는 또한 더 짧은 이소폼, RORγt를 갖고, 이는 주로 면역계에서 발현된다.
RORγt는 이차 림프 조직, 특히 림프절 및 페이에르판의 발달에 필수적이다. 최근 연구는 Th17 세포로의 수임되지 않은 CD4+ T 헬퍼 세포의 계통 지정 뿐만 아니라 Tc17(세포독성) T 세포의 발달에서 RORγt의 중요한 역할을 확인하였다. Th17 반응은 무수한 자가면역 질환, 예를 들면, 건선, 염증성 장 질환, 관절염 및 다중 척추 측만증에 연루되었다. Th17 및 Tc17 반응의 억제는 또한 몇몇 실험적 종양 모델에서 암 세포가 항종양 면역을 회피하는 메커니즘을 보여주었다. 이들 발견은 RORγ 작용제 및 역작용제가 둘 다 다양한 질환의 잠재적인 치료제로서 관련이 있음을 시사한다.
RORγ을 조절하기 위한 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 본원에 기재된다. 하나의 측면에서 피부 질환, 질병 또는 병태의 치료에서 포유동물의 피부에의 본원에 기재된 하나 이상의 RORγ 조절제의 국소 투여가 있다.
피부 질환, 질병 또는 병태의 치료를 위한 RORγ 조절제의 국소 투여를 포함하는 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 피부 질환, 질병 또는 병태는 피부 노화, 흉터, 건선, 피부염, 습진, 두드러기, 주사, 화상, 여드름, 또는 본원에 기재된 임의의 기타 병태를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 피부 질환 또는 질병은 또한 백반증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 색소 질병을 지칭한다. 피부 질환은 또한 흑생종을 포함한 피부 악성종양 및 암 및 이들 질환의 전이 형태를 지칭한다.
따라서, 피부 장벽의 유지 및/또는 피부 장벽의 정상화 및/또는 피부 장벽에 대한 손상 감소 및/또는 피부 장벽의 재생을 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
하나의 측면에서 교란된 표피 장벽 기능을 앓고 있는 포유동물의 표피를 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 표피에 RORγ의 조절제인 활성 성분을 포함하는 국소 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하고, 상기 활성 성분은 장벽 발달을 강화하는데 효과적인 농도로 존재한다.
또 다른 측면에서, 방해된 분화 또는 과도한 증식의 병태를 앓고 있는 육생 포유동물 대상체의 표피 또는 점막을 치료하는 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은 상기 표피 또는 점막에 RORγ의 조절제인 활성 성분을 포함하는 국소 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하고, 상기 활성 성분은 장벽 발달을 강화하는데 효과적인 농도로 존재한다.
상기 기재된 방법 또는 조성물의 일부 실시양태에서, RORγ의 조절제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물이다. 상기 기재된 방법 또는 조성물의 일부 실시양태에서, RORγ의 조절제는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물이다. 상기 기재된 방법 또는 조성물의 일부 실시양태에서, 국소 조성물 중의 상기 활성 성분의 농도는 약 0.1 μM 내지 100 μM이다.
하나의 측면에서 포유동물에서 피부 질환, 질병 또는 병태의 치료에서 사용을 위한 국소 제제의 제조에서 RORγ 조절제의 용도가 있다. 하나의 측면에서 포유동물에서 피부 질환, 질병 또는 병태의 치료에서 사용을 위한 국소 제제의 제조에서 RORγ 조절제 및 제2 치료제의 용도가 있다.
하나의 측면에서 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
화학식 (I)
상기 식에서,
X는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -C(=O)OR6 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R10)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R8는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
하나의 실시양태에서 
가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 
가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 하기 구조를 갖는 하기 화학식 (Ia)의 화합물이 있다:
화학식 (Ia)
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, 또는 -C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 수소인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 C1-C6알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-이고, R9가 수소인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, R6이 -C1-C6알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 X가 결합인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 X가 -C1-C6알킬인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 X가 -CH2-인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5가 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 m이 0이고, n이 0인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 0인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 p가 0 또는 1이고, q가 0인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6알킬이고, q가 0 또는 1인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, p가 0 또는 1이고, q가 0 또는 1인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물이 있다.
또 다른 측면에서 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
화학식 (Ib)
상기 식에서,
X는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -C(=O)OR6 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R10)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, 또는 -C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-이고, R9가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, R6이 -C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 X가 결합인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 X가 -C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 추가의 실시양태에서 X가 -CH2-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 각각의 R3 및 각각의 R5가 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 0인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R4가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 R4가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
또 다른 실시양태에서 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
또 다른 실시양태에서 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
또 다른 측면에서 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제, 담체 또는 결합제, 및 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 있다.
또 다른 측면에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 피부 노화, 흉터, 건선, 피부염, 습진, 두드러기, 주사, 화상, 및 여드름으로 구성되는 군으로부터 선택된 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다.
참조로의 편입
본 명세서에서 언급된 모든 문헌, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별적인 문헌, 특허, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 편입된다고 지시된 바와 동일한 정도로 본원에서 참조로서 포함된다.
도 1은 화학식 (I)의 화합물(화합물 B)의 존재하에 IL-17A+ 세포의 감소와 함께 Th17 세포 분화의 억제를 보여준다.
도 2는 래트에서 투여된 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)의 약동학 플롯을 보여준다.
도 3은 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 총 건선 점수를 보여준다.
도 4는 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 등 피부 두께를 보여준다.
도 5는 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 귀 두께를 보여준다.
도 6은 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 총 조직병리학 점수를 보여준다.
도 2는 래트에서 투여된 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)의 약동학 플롯을 보여준다.
도 3은 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 총 건선 점수를 보여준다.
도 4는 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 등 피부 두께를 보여준다.
도 5는 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 귀 두께를 보여준다.
도 6은 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)로 처리된 마우스에 대한 총 조직병리학 점수를 보여준다.
국소 투여를 위하여 약제학적으로 허용되는 제제에서 활성 성분으로서 RORγ 조절제를 포함하는 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 RORγ 조절제를 함유하는 국소 제제는 피부 및/또는 점막에 유리한 효과를 위하여 적용된다. 활성제는 로션, 용액, 젤, 크림, 연화 크림, 연고, 스프레이, 또는 국소 적용을 허용할 임의의 기타 형태로서 제제화된다. 제제는 또한 환부 위에 제제의 확산을 촉진하지만 그 외에는 생물학적으로 불활성인 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이들 제제의 에는 계면활성제, 보습제, 습윤제, 유화제, 또는 추진제이다.
장벽 발달을 강화하는데 효과적인 것으로 본원에 지칭되는 양은 시간에 따라 반복적으로 적용시 방해된 또는 기능이상 표피 투과 장벽의 증상의 실질적인 완화를 유발할 임의의 양이다. 임의의 제공된 예에서 최적의 양은 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 자명할 것이거나 일상적인 실험에 의해 결정할 수 있다.
RORγ 조절제에 의한 국소 치료를 할 수 있는 피부 병태의 예는 아토피성 및 지루성 피부염; 점막에 대한 염증, 예를 들면, 구순염, 튼 입술, 코 염증 및 외음질염; 알레르기 및 자극 접촉으로부터 야기된 습진성 피부염, 습진 균열, 방사선 및 정체 피부염; 정맥, 동맥, 색전성 또는 당뇨병성 궤양을 포함하는 화학적 또는 열 화상, 수포성 장애, 또는 혈관 압박 또는 허혈로 인한 궤양 및 미란; 연관된 장벽 이상이 있거나 없는 어린선; 수포성 표피박리증; 건선; 비후 흉터 및 켈로이드; 본질적인 노화, 광 노화 및/또는 더마토헬리오서스(dermatoheliosus); 리그닌 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 광선 각화증, 및 바이러스성으로 유도된 신생물(사마귀 및 첨형 콘딜롬)을 포함하는 흑색종 및 비흑색종 피부암이다.
투여의 최적 방법 및 빈도는 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 자명할 것이거나 일상적인 실험에 의해 결정할 수 있다. 대부분의 경우에 효과적인 결과는 환부 또는 목적하는 효과를 달성하는 것을 구하는 부위 위에 얇은 층의 국소 적용에 의해 달성된다. 다루는 병태, 이의 단계 또는 정도, 및 적용이 치료적 또는 예방적 이유로 수행되는지 여부에 따라, 효과적인 결과는 2 또는 3일마다 1회 적용 내지 1일당 4회 이상의 적용의 적용 비율로 달성된다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 일반적으로, 예를 들면, 인간, 애완동물, 및 가축 및 기타 농장 동물을 포함하는 포유동물 피부의 치료에 적용할 수 있다.
정의
본 개시내용의 맥락에서, 다수의 용어가 이용될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속한 분야에서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대하여 복수의 정의가 있는 경우, 이 섹션에 있는 정의가 우선한다. 본원에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원, 문헌 및 공개된 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열(예를 들면, 젠뱅크(GenBank) 또는 다른 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참조로서 포함된다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소에 대하여 참조가 만들어지는 경우, 이러한 식별자는 변화할 수 있고 인터넷 상의 특정한 정보는 나타났다 사라질 수 있지만, 동등한 정보가 인터넷을 검색함으로써 확인될 수 있다는 것이 이해된다. 이것에 대한 참조는 이러한 정보의 이용 가능성 및 대중적인 보급을 증명한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 오직 예시적이고 설명적이며 청구된 임의의 주제를 제한하지 않는다는 것으로 이해된다. 본 출원에서, 단수형의 사용은 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수형 형태 "a," "an" 및 "the"는 문헌이 달리 명백하게 기술하지 않는 한, 복수형 지시 대상체를 포함한다는 것을 주목하여야 한다. 본 출원에서, 달리 기재되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함하다", "포함한", 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 섹션 제목은 오직 조직적인 목적을 위한 것이고 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하지만 이에 한정되지 않는 참조 작업에서 찾을 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법.
달리 특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 기계적 및 약제학적 화학의 실험실 절차 및 기술과 관련하여 사용되는 명명법은 당해 분야에서 인식되는 것들이다. 표준 기술이 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제제화, 및 전달, 및 환자의 치료를 위하여 사용될 수 있다. 표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환을 위하여 사용될 수 있다(예를 들면, 전기 천공법, 리포펙션). 반응 및 정제 기술은, 예를 들면, 제조사의 사용명세서의 키트를 사용하거나 당해 분야에서 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 기술 및 절차는 일반적으로 통상적인 방법 및 본 명세서 전체에서 기재되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조에 따라 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 특정한 방법, 프로토콜, 세포주, 구조물, 및 시약으로 제한되지 않으며 다양할 수 있다는 것이 이해된다. 또한 본원에서 사용되는 용어는 오직 특정한 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이고, 본원에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지정하는(임의의 치환기를 제외하고) 잔기를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기는 불포화 단위를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 알킬 잔기는 "포화 알킬"기일 수 있고, 이는 이것이 임의의 불포화 단위(즉, 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합)을 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 알킬기는 또한 "불포화 알킬" 잔기일 수 있고, 이는 이것이 하나 이상의 불포화 단위를 함유한다는 것을 의미한다. 알킬 잔기는 포화이든 불포화이든 측쇄, 직쇄, 또는 환형일 수 있다.
"알킬"기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이것이 본원에서 나타날 때마다, "1 내지 6"과 같은 숫자 범위는 제공된 범위 내의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들면, "1 내지 6개의 탄소 원자"는, 본 정의가 또한 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함하지만, 6개의 탄소 원자를 포함하여 그 이하의 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로 구성될 수 있다는 것을 의미한다). 본원에 기재된 화합물의 알킬기는 "C1-C6알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 오직 예시의 방식으로, "C1-C6알킬"은 알킬 쇄에서 1 내지 6개의 탄소 원자가 존재한다는 것을 나타내고, 즉, 알킬 쇄는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 프로펜-3-일(알릴), 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸로 구성되는 군으로부터 선택된다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알킬기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌기)일 수 있다.
"알콕시"는 "O-알킬"기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 알킬기의 처음 2개의 원자가 방향족기의 부분이 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 즉, 알케닐기는 원자 -C(R)=CR2로 시작하고, 여기서 R은 알케닐기의 잔여 부분을 지칭하고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 알케닐기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3을 포함한다. 알케닐 잔기는 측쇄, 직쇄, 또는 환형(이 경우, 이는 또한 "사이클로알케닐"기로도 알려져 있을 것이다)일 수 있다. 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알케닐기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬기의 처음 2개의 원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬기의 유형을 지칭한다. 즉, 알키닐기는 원자 -C≡C-R과 시작하고, 여기서 R은 알키닐기의 잔여 부분을 지칭한다. 알키닐기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 알키닐 잔기의 "R" 부분은 측쇄, 직쇄, 또는 환형일 수 있다. 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 구조에 따라, 알키닐기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알키닐렌기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2기를 지칭한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬기는 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 환형 고리 시스템을 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭하고, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 이상의 원자로부터 형성될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴기(예를 들면, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴기(예를 들면, 피리디닐, 퀴놀리닐) 둘 다를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 방향족 고리를 지칭하고, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자는 탄소 원자이다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 이상의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴기는 임의로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 및 나프탈레닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌기)일 수 있다.
"카복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 카복시 잔기는 "카복실산 생동등체"로 교체될 수 있고, 이는 카복실산 잔기와 유사한 물리적 및/또는 화학적 성질을 나타내는 작용기 또는 잔기를 지칭한다. 카복실산 생동등체는 카복실산기의 것과 유사한 생물학적 성질을 갖는다. 카복실산 잔기를 갖는 화합물은 카복실산 생동등체와 교환된 카복실산 잔기를 가질 수 있고, 카복실산 함유 화합물과 비교하여 유사한 물리적 및/또는 생물학적 성질을 가질 수 있다. 예를 들면, 하나의 실시양태에서, 카복실산 생동등체는 생리학적 pH에서 카복실산기와 대략 동일한 정도로 이온화될 것이다. 카복실산의 생동등체의 예는
용어 "사이클로알킬"은 일환형 또는 다환형 비방향족 라디칼을 지칭하고, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)는 탄소 원자이다. 사이클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다(이 경우, 사이클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합된다). 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는, 대안적으로, "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 고리의 골격 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알킬"기 또는 "헤테로알리사이클릭"기는 하나 이상의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 사이클로알킬기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 용어 헤테로알리사이클릭은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물을 포함한다. 달리 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 수를 지칭하는 경우, 헤테로사이클로알킬에서 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자) 원자(헤테로원자 포함)의 총 수와 동일하지 않다는 것이 이해된다.
용어 "할로" 또는, 대안적으로, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 할로겐은 동일할 수 있거나 이들은 상이할 수 있다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 하나 이상의 플루오르 원자로 치환된 알킬 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시기의 비제한적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 탄소가 아닌 원자, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이의 조합으로부터 선택되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 추가로, 2개 이하의 헤테로원자는, 예시의 방식으로, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 연속적일 수 있다. 헤테로원자의 수를 제외하고, "헤테로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 2개의 원자 또는, 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 구조의 부분으로 간주되는 경우, 2개의 잔기 사이의 화학적 결합을 지칭한다.
용어 "잔기"는 분자의 특정한 단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 잔기는 종종 분자에 삽입되거나 이에 첨부된 인식된 화학물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 그 자체로 수 지정 없이 나타나는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로사이클로알킬 중에서 선택된 치환기를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 및 일치환 및 이치환 아미노기(예를 들면, -NH2, -NHR, -N(R)2)를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적이고 독립으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예시의 방식으로, 임의의 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)-, 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 선택되고; 및 각각의 Rs는 독립적으로 H, (C1-C6알킬), (C3-C8사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬 중에서 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 문헌[Greene and Wuts]과 같은 문헌에서 확인된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 제공된 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 더 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은, 필요한 포유동물에게 투여시, 피부 노화와 관련된 병태를 적어도 부분적으로 완화하거나 적어도 부분적으로 예방하는데 효과적인 RORγ 조절제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "발현"은 폴리뉴클레오타이드가 mRNA로 전사되고 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "조절하다"는 표적 분자에 따른 활성 또는 발현의 감소 또는 증가를 포함한다.
용어 "활성제"는, 종이 국소 투여되는 경우, 종이 그 자체로 수용체에 결합하는지 또는 종의 대사물질이 종의 수용체에 결합하는지 여부와 관계 없이, 본 명세서에서 지시된 수용체의 활성화를 야기하는 임의의 분자 종을 나타는데 사용된다. 따라서, 활성제는 수용체의 리간드일 수 있거나, 수용체의 리간드로 대사작용되는 활성제, 즉, 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사물질일 수 있다.
용어 "포유동물"은 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 뮤린, 또는 다른 수의학적 또는 실험실 동물을 지칭한다. 당해 분야의 숙련가는 포유동물의 한 종에서 병리의 중증도를 감소시키는 치료가 포유동물의 또 다른 종에 대하여 치료의 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "소프트 약물(soft-drug)"은 목적하는 표적 조직에서 생물학적으로 활성이고, 이의 효과를 표적 조직에서 발휘한 후, 생물학적 표적에 대하여 불활성인 화합물로 대사작용되는 약물 성분 및/또는 화학적 화합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 소프트 약물은 체순환에서 표적 생물학적 활성을 갖지 않는다.
용어 "피부 노화"는 본질적인 생활 노화로부터 유래된 병태(예를 들면, 깊어진 표현 선, 피부 두께의 감소, 탄력 없음, 및/또는 흠이 없는 매끈한 표면), 광 노화로부터 유래된 것(예를 들면, 깊은 주름, 황색 및 가죽같은 표면, 피부의 경화, 탄력섬유증, 거침, 색소이상(노화 스팟) 및/또는 얼룩진 피부), 및 스테로이드 유도된 피부 박화로부터 유래된 것들을 포함한다.
RORγ 조절제
본원에 기재된 조성물 및 방법에서 사용이 고려되는 RORγ 조절제는 RORγ 조절제 활성을 갖는 화합물이다. 용어 "RORγ 조절제"는 RORγ 및/또는 RORγt 작용제 및 역작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
화학식 (I)
상기 식에서,
X는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -C(=O)OR6 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R10)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서 X가 결합인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 수소인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -S-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(H)-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 수소인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2N(H)CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 수소인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -S-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(H)-인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 수소인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 m이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 4인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -Cl인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 4인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1 또는 2이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -F인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -Cl인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -CF3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 p가 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 4인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R4가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1 또는 2이고, 각각의 R4가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -F인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -Cl인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -CF3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 q가 0, 1, 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 0인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 2인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1 또는 2이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -F인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -Cl인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -CH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -CF3인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -OCH3인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, p가 0 또는 1이고, q가 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, R2가 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 1이고, p가 0이고, q가 0이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 0이고, R4가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n가 0이고, p가 0이고, q가 1이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
또 다른 실시양태에서 
가 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 5원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리미딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피라지닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리디지닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 5원 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피라졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 이미다졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 옥사졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 티오페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
또 다른 실시양태에서 
가 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 5원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리미딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피라지닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리디지닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 5원 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피라졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 이미다졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 옥사졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 티오페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
또 다른 실시양태에서 
가 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 5원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리미딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피라지닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리디지닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 5원 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피라졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피롤릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 이미다졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 옥사졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 티아졸릴인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 티오페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
또 다른 실시양태에서 
, 
, 및 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리이고, 
및 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리딜이고, 
및 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리이고, 
및 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리딜이고, 
및 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 6원 헤테로아릴 고리이고, 
및 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
가 피리딜이고, 
및 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
및 
가 6원 헤테로아릴 고리이고, 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
및 
가 피리딜이고, 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
및 
가 6원 헤테로아릴 고리이고, 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
및 
가 피리딜이고, 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
및 
가 6원 헤테로아릴 고리이고, 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
및 
가 피리딜이고, 
가 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
, 
, 및 
가 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
, 
, 및 
가 피리딜인 화학식 (I)의 화합물이 있다. 또 다른 실시양태에서 
, 
, 및 
가 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화학식 (I)의 화합물이 있다.
또 다른 측면에서 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
화학식 (Ia)
상기 식에서,
X는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -C(=O)OR6 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R10)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서 X가 결합인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 -CH2-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -S-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(H)-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2N(H)CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -S-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(H)-인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 수소인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH(CH3)2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 m이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 4인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 4인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1 또는 2이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -F인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -CF3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 p가 0, 1, 2, 또는 3인 인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 4인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R4가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1 또는 2이고, 각각의 R4가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -F인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -CF3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 q가 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 2인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1 또는 2이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 할로겐인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -F인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -Cl인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -CF3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -OCH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6알킬이고, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0 또는 1이고, R4가 -CH3인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 0 또는 1이고, R4가 -CH3이고, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -CH3이고, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 C1-C6할로알킬이고, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 p가 1이고, R4가 -CF3이고, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, p가 0 또는 1이고, q가 0 또는 1인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, R2가 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 1이고, p가 0이고, q가 0이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, p가 1이고, q가 0이고, R4가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 1이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ia)의 화합물이 있다.
또 다른 측면에서 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
화학식 (Ib)
상기 식에서,
X는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -C(=O)OR6 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R10)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R8는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시양태에서 X가 결합인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 -CH2-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 X가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH3, -CH2CH3, 또는 -CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 C1-C6알킬 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 수소 또는 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-이고, R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -S-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OR6이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(H)-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)OCH2CH2N(H)CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 각각의 R6이 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -O-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -S-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(R10)-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(R6)2이고, 하나의 R6이 수소이고, 하나의 R6이 -C1-C6알킬-Y-R9이고, Y가 -N(H)-인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R9가 -CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)OCH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH(CH3)2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OH인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 -X-R1이 -CH2C(=O)N(H)CH2CH2NH2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 m이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0 또는 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 4인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -Cl인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, R2가 -OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 n이 0, 1, 2, 또는 3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0 또는 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 0인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 4인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1 또는 2이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -F인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -Cl인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -CF3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 n이 1이고, R3이 -OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 R4가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R4가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 R4가 CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 q가 0, 1, 또는 2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 0 또는 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 0인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 2인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1, 2, 또는 3이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1 또는 2이고, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 할로겐인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -F인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -Cl인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6할로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -CF3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 q가 1이고, R5가 -OCH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1이고, R4가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1이고, R4가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 0이고, R4가 수소인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 0이고, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 0이고, R4가 -CH3인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 1이고, n이 0이고, q가 0이고, R2가 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 1이고, q가 0이고, R4가 수소이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 1이고, q가 0이고, R4가 C1-C6알킬이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 1이고, q가 0이고, R4가 -CH3이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 1이고, R4가 수소이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 1이고, R4가 C1-C6알킬이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다. 일부 실시양태에서 m이 0이고, n이 0이고, q가 1이고, R4가 -CH3이고, R5가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화학식 (Ib)의 화합물이 있다.
일부 실시양태에서 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
일부 실시양태에서 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
일부 실시양태에서 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 있다:
다양한 변수에 대하여 상기 기재된 군의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에서, 기 및 이의 치환기는 당해 분야의 숙련가에 의해 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제(들)(예를 들면, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물)는 약제학적 조성물 중에 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 갖고, 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 디아스테레오머, 에난티오머, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체이성체는, 원하는 경우, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 단일 에난티오머로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 라세미 혼합물로서 사용된다.
본원에 기재된 방법 및 제제화는 본원에 제시된 구조를 갖는 화합물의 N-옥사이드(필요한 경우), 또는 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물질의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 모든 토오토머는 본원에 제시된 화합물의 범위에 포함된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 적합한 용매에 의해 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 이의 용매 첨가 형태를 포함한다. 용매화물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 함유한다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 상의 부위는 다양한 대사 반응에 민감하다. 따라서 대사 반응의 위치에 적절한 치환기의 도입은 대사 경로를 감소시키거나 최소화하거나 제거할 것이다. 특정한 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하는 적절한 치환기는, 오직 예시의 방식으로, 할로겐, 중수소 또는 알킬기이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물은 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에 기재된 것들과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된다는 점에서 동위원소적으로 표지화된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 교체된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 상의 대사 부위는 중수소화된다. 일부 실시양태에서, 중수소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 필요로부터 기인하는 특정한 치료적 이점을 제공한다.
명세서 전반에서, 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
RORγ 소프트 약물
일부 실시양태에서 RORγ 소프트 약물을 제조하기 위하여 카복실릭 에스테르 작용기를 도입하도록 구조적으로 변형된 RORγ 조절제가 본원에 개시된다. 본원에 기재된 카복실릭 에스테르 RORγ 조절제는 RORγ 활성을 보유한다. 그러나, 에스테르 유도체의 상응하는 카복실산은 주목할 만한 RORγ 활성이 부족하다. 따라서, 본원에 기재된 카복실릭 에스테르는 국소 투여된 RORγ 조절제의 최적 전달을 제공한다. 카복실릭 에스테르는 피부 세포에서 RORγ의 발현 및/또는 단백질 수준을 유도하는 강력한 RORγ 조절제이다. 그러나, 가수분해되면, 상응하는 카복실산은 주목할 만한 RORγ 활성이 결여된다. 따라서, 카복실릭 에스테르는 이들이 체순환에 들어가면 용이하게 가수분해되기 때문에 전신 노출이 거의 없거나 없을 것이다(반응식 A).
반응식 A
화합물의 합성
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단을 사용하거나 본원에 기재된 방법을 사용하거나 이의 조합으로 달성된다. 추가로, 본원에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 달라질 수 있다.
기타 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성되거나 상업적인 공급원, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich), 피셔사이언티픽(FischerScientific)(Fischer Chemicals), 및 아크로스오가닉스(AcrosOrganics)로부터 입수된다.
추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 본원에 기재된 기술 및 물질 뿐만 아니라 당해 분야에 인식된 것들, 예를 들면, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B(Plenum 2000, 2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)] (모두 이러한 개시내용에 대하여 참조로서 포함됨)에 기재된 것들을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법은 반응으로부터 유래될 수 있고, 반응은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 확인된 다양한 잔기의 도입을 위하여 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형될 수 있다. 지침으로서 하기 합성 방법이 이용될 수 있다.
보호기의 사용
기재된 방응에서, 반응에 대한 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위하여 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카복시 기를 보호하는 것이 필요할 수 있고, 여기서 이들은 최종 생성물로서 목적된다. 보호기는 보호기가 제거될 때까지 일부 또는 모든 반응성 잔기를 차단하고 이러한 기가 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는데 사용된다. 각각의 보호기는 상이한 수단으로 제거 가능한 것이 바람직하다. 전적으로 이질적인 반응 조건하에 절단되는 보호기는 상이한 제거의 요구사항을 만족시킨다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건(예를 들면, 가수소분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성이고, 가수소분해에 의해 제거 가능한 Cbz기, 및 염기 불안정성인 Fmoc기로 보호된 아미노기의 존재하에 카복시 및 하이드록시 반응 잔기를 보호하는데 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 잔기는 염기 불안정기, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 메틸, 에틸, 및 아세틸에 의해, 산 불안정기, 예를 들면, t-부틸 카바메이트 또는 산 및 염기 불안정성이지만 가수분해적으로 제거 가능한 카바메이트에 의해 차단된 아민의 존재하에 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 잔기는 또한 가수분해적으로 제거 가능한 보호기, 예를 들면, 벤질기에 의해 차단될 수 있고, 산과 수소 결합할 수 있는 아민은 염기 불안정기, 예를 들면, Fmoc에 의해 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 잔기는 본원에서 예시화된 바와 같이 단순한 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있고, 이는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하거나 이들은 산화적으로 제거 가능한 보호기, 예를 들면, 2,4-디메톡시벤질에 의해 차단될 수 있고, 공존하는 아미노기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카바메이트에 의해 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산 및 염기 보호기의 존재하에 유용하고, 이는 전자가 안정하고 후속적으로 금속 또는 파이-산(pi-acid) 촉매에 의해 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들면, 알릴 차단된 카복실산은 산 불안정성 t-부틸 카바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재하에 Pd0-촉매된 반응에 의해 탈보호화될 수 있다. 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 작용기는 차단되고 반응할 수 없다. 수지로부터 이탈되면, 작용기는 반응하는 것이 가능해진다.
전형적으로 차단/보호기는 하기로부터 선택될 수 있다:
기타 보호기는 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용 가능한 기술의 상세한 설명과 함께 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994]에 기재되어 있고, 이는 이러한 개시내용에 대하여 참조로서 본원에 포함된다.
치료 및 예방 방법
하나의 실시양태에서, 세포를 RORγ 조절제와 접촉시켜 세포에서 RORγ 활성을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 RORγ 조절제의 예는 상기 기재된다.
일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 피부 노화, 흉터, 건선, 피부염, 습진, 두드러기, 주사, 화상, 및 여드름으로 구성되는 군으로부터 선택된 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 피부 노화인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 흉터인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 건선인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 피부염인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 습진인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 두드러기인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 주사인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 화상인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다. 일부 실시양태에서 개체에게 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료가 필요한 개체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 질환, 질병 또는 병태가 여드름인 피부 질환, 질병 또는 병태인 방법이 있다.
RORγ 조절제의 약제학적 조성물 및 투여 방법
본원에 기재된 RORγ 조절제는 피부 질환, 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위하여 국소 투여에 적합한 생물학적으로 혼화성인 형태로 대상체에게 투여된다. "국소 투여에 적합한 생물학적으로 혼화성인 형태"는 임의의 독성 효과가 조절제의 치료 효과보다 적은 것인 투여되는 RORγ 조절제의 형태를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 RORγ 조절제의 투여는 RORγ 조절제의 치료적 유효량을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합으로 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
RORγ 조절제의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 약제학적 조성물, 분말, 또는 용액의 형태로 제시될 수 있다. 용어 "반고체 조성물"은 연고, 크림, 살브, 젤리, 또는 피부에 적용하기에 적합한 실질적으로 유사한 농도의 기타 약제학적 조성물을 의미한다. 반고체 조성물의 예는 문헌[Chapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger(1970) and in Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition(1975) published by Mack Publishing Company]에 제공된다.
진피 또는 피부 패치는 본원에 기재된 치료적 또는 약제학적 조성물의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치는 화합물의 흡수를 증가시키는 흡수 강화제, 예를 들면, DMSO를 제공할 수 있다. 패치는 피부에 대한 약물 전달의 속도를 조절하는 것들을 포함할 수 있다. 패치는 각각 저장소 시스템 또는 모놀리스 시스템을 포함하는 다양한 투여 시스템을 제공할 수 있다. 저장소 디자인은, 예를 들면, 4개의 층을 가질 수 있다: 피부에 직접적으로 접촉하는 접착층, 약물 분자의 확산을 조절하는 조절막, 약물 분자의 저장소, 및 내수성 백킹. 이러한 디자인은 특정한 시간 기간 동안 약물의 균일한 양을 전달하고, 전달 속도는 상이한 유형의 피부의 포화 한계보다 작아야 한다. 모노리스 디자인은, 예를 들면, 전형적으로 오직 3개의 층을 갖는다: 접착층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스, 및 방수 백킹. 이러한 디자인은 피부에 약물의 포화 양을 가져온다. 그로 인해, 전달은 피부에 의해 조절된다. 약물 양이 포화 수준 미만으로 패치에서 감소하기 때문에, 전달 속도는 떨어진다.
RORγ 조절제의 치료적 유효량은 피부 노화 상태, 개체의 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 유도하는 RORγ 조절제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여량 계획은 최적 미용, 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 분할 용량이 매일 투여될 수 있거나, 용량은 피부 노화의 긴급 상황에 의해 지시된 바에 따라 비례하여 감소될 수 있다.
RORγ 조절제는 또한 목적하는 약제학적 또는 약력학적 성질을 제공하는 제제와 연결되거나 결합될 수 있다. 예를 들면, RORγ 조절제는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체에 안정하게 연결되어 용해도, 안정성, 반감기, 및 기타 약제학적으로 유리한 성질의 목적하는 성질을 수득할 수 있다(예를 들면, 문헌[Davis et al., Enzyme Eng. 4:169-73(1978); Burnham N L, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18(1994)] 참조).
RORγ 조절제는 세포의 사이토졸로의 전달에서 도움이 되는 조성물 중에 있을 수 있다. 예를 들면, RORγ 조절제는 세포의 사이토졸로 조절제를 전달할 수 있는 리포좀과 같은 담체 잔기와 결합될 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다(예를 들면, 문헌[Amselem S et al., Chem. Phys. Lipids 64:219-37(1993)] 참조).
RORγ 조절제는 약제학적 제조물의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 제조물은 약제학 분야에 잘 알려진 방식으로 만들어진다. 하나의 바람직한 제조물은 생리 식염 용액의 비히클을 이용하지만, 다른 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 생리학적 농도의 다른 비독성 염, 5% 글루코스 수용액, 멸균수 등이 또한 사용될 수 있다는 것이 고려된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 성분을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 RORγ 조절제와 불혼화성인 경우를 제외하고, 미용 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충성 활성 화합물이 또한 조성물에 도입될 수 있다. 적합한 완충제가 조성물 중에 존재하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 이러한 용액은, 원하는 경우, 동결건조되거나 준비된 주사에 멸균수의 첨가함으로써 재구성이 준비되는 멸균 앰플 중에 저장될 수 있다. 주요 용매는 수성 또는 대안적으로 비수성일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 항피부노화 조성물은 레티노산 수용체(RAR) 리간드를 추가로 포함할 수 있다. 유용한 RAR 리간드는, 예를 들면, 전트랜스 레티노산(트레티노인) 및/또는 합성 레티노산 수용체 리간드를 포함한다. 트레티노인은 아트라젠(Atragen)®, 아비타(Avita)®, 레노바(Renova)®, 레틴-A(Retin-A)®, 베사노이드(Vesanoid)®, 및 비티노인(Vitinoin)®과 같은 상표명하에 판매된다. 예시적인 합성 레티노산 수용체 리간드는 타자로틴(어베이즈(Avage)®; 에틸 6-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐]피리딘-3-카복실레이트) 및 디페린(Differin)®(아다팔린(adapalene); 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산; CD271)을 포함한다.
국소 조성물은 항피부노화 조성물을 국소 건조, 액체, 크림, 및 에어로졸 제제에서 통상적으로 사용되는 통상적인 약제학적으로 허용되는 희석제 및 담체와 조합함으로써 제조될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스로 제제화될 수 있다. 예시적인 베이스는 물이다. 베이스의 성질에 따라 사용될 수 있는 증점제는 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 수소화된 라놀린 등을 포함한다. 로션은 수성 베이스로 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 하기 중 하나 이상을 포함할 것이다: 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 착색제, 향료 등. 분말은 임의의 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 탈크, 락토스, 전분 등의 도움으로 형성될 수 있다. 드롭제는 수성 베이스 또는 비수성 베이스로 제제화될 수 있고, 또한 하나 이상의 분산제, 현탁제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 국소 조성물은, 예를 들면, 표준 연구 DAB 8(50% PEG 300, 50% PEG 1500)과 같이, 예를 들면, 담체로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 갖는 연고로서; 또는 임의로 첨가된 리포좀과 함께, 에멀젼, 특히 유중수 또는 수중유 기반의 마이크로에멀젼으로서, 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드 기반의 하이드로겔의 형태를 취할 수 있다. 적합한 침투 가속화제(동조 인자)는 설폭사이드 유도체, 예를 들면, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 데실메틸설폭사이드(데실-MSO) 및 트랜스쿠톨(디에틸렌글리콜모노에틸에테르) 또는 사이클로덱스트린; 뿐만 아니라 피롤리돈, 예를 들면, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카복실산, 또는 생분해성 N-(2-하이드록시에틸)-2-피롤리돈 및 이의 지방산 에스테르; 우레아 유도체, 예를 들면, 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아, 및 1,3-디페닐우레아; 테르펜, 예를 들면, D-리모넨, 멘톤, a-테르피놀, 카르볼, 리모넨 옥사이드, 또는 1,8-시네올을 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 또한 부형제, 예를 들면, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 및 탈크, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 성분의 혼합물을 함유할 수 있다. 나노결정질 항미생물성 금속의 용액은 에어로졸 약제의 제조에 일상적으로 사용되는 임의의 공지된 수단에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로 이러한 방법은 일반적으로 불활성 단체 기체와 함께, 용액의 컨테이너를 가압하거나 가압하는 수단을 제공하고, 가압된 기체를 작은 오리피스를 통해 통과시키는 것을 포함한다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
담체는 또한 pH, 삼투압, 점도, 투명도, 색상, 무균성, 안정성, 용해 속도, 또는 제제의 향을 변형하거나 유지하기 위하여 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 항피부노화 조성물은 또한 항산화제, 일광 차단제, 천연 레티노이드(예를 들면, 레티놀), 및 피부 치료 조성물에서 흔히 발견되는 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
용량 투여는 투여량 제제의 약동학 파라미터 및 사용된 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같은 단위 제형은 치료되는 포유동물 대상체에 일원화된 투여량으로서 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 목적하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 예정된 양을 함유한다. 단위 제형에 대한 사양은 (a) RORγ 조절제의 고유한 특성 및 달성되는 특정한 치료적 효과 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위하여 이러한 활성 화합물을 화합하는 분야에 내재하는 제한에 의해 기재되거나 이에 직접적으로 따른다. 특정한 용량은 당해 분야의 숙련가에 의해, 예를 들면, 환자의 근사치 체중 또는 체표면적 또는 점유되는 체공간의 부피에 따라 용이하게 계산될 수 있다. 용량은 또한 선택된 투여의 특정한 경로에 따라 계산될 것이다. 치료에 적절한 투여량을 결정하기 위하여 필요한 계산의 추가의 개선은 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 만들어진다. 이러한 계산은 표적 세포의 검정 준비에서 본원에 개시된 RORγ 조절제 활성을 고려하여 당해 분야의 숙련가에 의해 과도한 실험 없이 만들어질 수 있다. 정확한 투여량은 표준 용량 반응 연구와 결합하여 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양은 치료되는 병태 또는 병태들, 투여되는 조성물의 선택, 개별적인 환자의 연령, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
이러한 RORγ 조절제의 독성 및 치료 효능은 예를 들면, LD50(인구의 50%에 치사적인 용량) 및 ED50(인구의 50%에 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이고, 이는 LD50 /ED50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 RORγ 조절제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 RORγ 조절제가 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 잠재적인 손상을 최소화하고, 따라서 부작용을 감소시키기 위하여, 이러한 조절제를 환부 조직 부위에 표적화하는 전달 시스템을 설계하는데는 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용을 위하여 투여량 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 RORγ 조절제의 투여량은 독성이 적거나 없는 바람직하게는 ED50을 포함하는 순환성 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여량 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 RORγ 조절제에 있어서, 치료적 유효 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 바와 같이 IC50(즉, 증상의 반 최고 억제를 달성하는 RORγ 조절제의 농도)를 포함하는 순환성 혈장 농도 범위를 달성하는 동물 모델에서 제제화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확히 결정하는데 사용될 수 있따. 혈장에서의 수준은, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 설명의 목적으로 제공되고, 본원에 제공된 청구항의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다. 이들 실시예 및 본 명세서 전반에서 모든 문헌 인용은 이에 의해 제공되는 모든 합법적인 목적을 위하여 참조로서 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나, 상업적인 공급원, 예를 들면, 이에 한정되지 않지만, 시그마 알드리치, 아크로스 오가닉스, 플루카(Fluka), 및 피셔 사이언티픽으로부터 수득될 수 있다.
실시예 1: 중간체 4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드(4)의 합성
단계 A: DMF(120 mL) 중의 1(15 g, 1.0 eq) 용액에 물(30 mL) 중의 NaNO2(4.4 g, 1.1 eq) 용액을 가하였다. 혼합물을 0℃로 15분 동안 냉각하고, 6N HCl(29 mL, 3.0 eq)를 반응 혼합물에 15분 동안 0℃에서 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. KI(10.1 g, 1.05 eq)를 나누어 가하였다(15분 동안). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(~500 mL)로 희석하고, EtOAc/헥산(2:1, 3x150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 NaHSO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 2(18.85 g, 88%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2(6.6 g, 1.0 eq)에, 3(3.21 g, 1.2 eq), Pd(PPh3)4(2.05 g, 0.1 eq), 및 K2CO3(7.4 g, 3.0 eq)을 디옥산(150 mL) 및 물(40 mL) 중에 조합하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 정화한 다음, 80℃에서 8시간 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(2x200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 4(4.6 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
합성 프로토콜 A
Boc-피페라진 5(1.0 eq) 및 알데히드 4(1.0 eq)를 1,2-DCE 중에 용해시키고, TFA(0.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(3.0 eq)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 6을 수득하였다.
화합물 6을 CH2Cl2 및 TFA(1:1) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하여 화합물 7을 수득하였다.
4-피리딘 알데히드(1.0 eq) 및 화합물 7(1.0 eq)을 1,2-DCE 중에 용해시키고, TFA(0.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaBH(OAc)3(3.0 eq)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 정제하여 화합물 8을 수득하였다.
실시예 2: 에틸 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-카복실레이트(9)의 합성
표제 화합물 9를 n이 0인 합성 프로토콜 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 582.4[M+H]+.
실시예 3: 에틸 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(10)의 합성
표제 화합물 10을 n이 1인 합성 프로토콜 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 596.3[M+H]+.
합성 프로토콜 B
화합물 8을 수성 LiOH로 표준 조건하에 처리하여 상응하는 산 11을 수득하였다.
실시예 4: 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-카복실산(12)의 합성
표제 화합물 12를 n이 0인 합성 프로토콜 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 554.4[M+H]+.
실시예 5: 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세트산(13)의 합성
표제 화합물 13을 n이 1인 합성 프로토콜 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 568.3[M+H]+.
합성 프로토콜 C
단계 A: Boc-피페라진 5(1.0 eq) 및 4-피리딘 알데히드(1.0 eq)를 1,2-DCE 중에 용해시키고, TFA(0.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, NaBH(OAc)3(3.0 eq)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 14를 수득하였다. 화합물 14를 CH2Cl2 및 TFA(1:1) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하여 화합물 15를 수득하였다.
단계 B: 화합물 4(1.0 eq) 및 화합물 15(1.0 eq)를 1,2-DCE 중에 용해시키고, TFA(0.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaBH(OAc)3(3.0 eq)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 16을 수득하였다.
실시예 6: 에틸 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-카복실레이트(17)의 합성
표제 화합물 17을 n이 0인 합성 프로토콜 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 582.4[M+H]+.
실시예 7: 에틸 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(18)의 합성
표제 화합물 18을 n이 1인 합성 프로토콜 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 596.3[M+H]+.
합성 프로토콜 D
화합물 16을 수성 LiOH로 표준 조건하에 처리하여 상응하는 산 19를 수득하였다.
실시예 8: 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-카복실산(20)의 합성
표제 화합물 20을 n이 0인 합성 프로토콜 D에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 554.4[M+H]+.
실시예 9: 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세트산(21)의 합성
표제 화합물 21을 n이 1인 합성 프로토콜 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 568.3[M+H]+.
합성 프로토콜 E
화합물 11을 EDCI의 존재하에 ROH 또는 RNH2와 커플링시켜 에스테르 22 또는 아미드 23을 각각 수득하였다.
실시예 10: 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-N-이소프로필-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-카복스아미드(24)의 합성
표제 화합물 24를 n이 0인 합성 프로토콜 E에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 595.2[M+H]+.
실시예 11: 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)-N-이소프로필아세트아미드(25)
표제 화합물 25를 n이 1인 합성 프로토콜 E에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 609.2[M+H]+.
합성 프로토콜 F
화합물 19를 EDCI의 존재하에 ROH 또는 RNH2와 커플링시켜 에스테르 26 또는 아미드 27를 각각 수득하였다.
실시예 12: 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-N-이소프로필-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-카복스아미드(28)의 합성
표제 화합물 28을 n이 0인 합성 프로토콜 F에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 595.3[M+H]+.
실시예 13: 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)-N-이소프로필아세트아미드(29)의 합성
표제 화합물 29를 n이 1인 합성 프로토콜 F에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 609.3[M+H]+.
실시예 14: 이소프로필 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(30)의 합성
표제 화합물 30을 n이 1인 합성 프로토콜 F에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 610.3[M+H]+.
실시예 15: 2-하이드록시에틸 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(31)의 합성
표제 화합물 31을 n이 1인 합성 프로토콜 F에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 612.4[M+H]+.
실시예 16: 2-에톡시에틸 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(32)의 합성
표제 화합물 32를 n이 1인 합성 프로토콜 F에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC-MS: 640.1[M+H]+.
실시예 17: 2-아미노에틸 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트 하이드로클로라이드(33)의 합성
단계 A. 표제 화합물 33을 합성 프로토콜 F에 기재된 바와 같이 제조하였고, 여기서 DMF 중의 실시예 9로부터의 화합물 29(1.0 eq)는 출발 물질이고, 이에 EDCI(2.5 eq) 및 tert-부틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(10 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 에스테르 중간체 2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에틸 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트를 수득하였다.
단계 B. 에스테르를 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 611.3[M+H]+.
실시예 18: 에틸 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(35)의 합성
단계 A: 화합물 3이 (4-포밀-2-메틸페닐)보론산으로 치환된 실시예 1의 단계 B에 기재된 바와 같이, 알데히드 중간체 4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드(화합물 34)를 합성하였다.
단계 B: 화합물 4가 4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드(화합물 34)로 치환되고 n이 1인 합성 프로토콜 C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 610.2[M+H]+.
실시예 19: 에틸(S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(47)의 합성
디옥산 350 mL 및 DMF 200 mL 중의 상업적으로 이용 가능한 (R)-피페라진-2-카복실산 디하이드로클로라이드 36(25 g, 1.0 eq)의 현탁액 용액에 Et3N(83.7 mL, 5.0eq) 및 벤질 브로마이드(73 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 수득된 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(1L)로 희석한 다음, EtOAC/헥산(1:1, 3x500 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 NaHCO3(200mL), 물(3x500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에 정제하여 벤질(R)-1,4-디벤질피페라진-2-카복실레이트 37(22.18 g, 45%) 오일을 수득하였다.
THF(80mL) 중의 벤질(R)-1,4-디벤질피페라진-2-카복실레이트 37(19 g, 1.0 eq) 용액에 1M LAH(72 mL, 1.5 eq)를 15분 동안 0℃에서 N2하에 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 욕조로 냉각하고, 물(4mL), NaOH(20%, 4mL) 및 물 6mL로 켄칭하였다. 반응을 아세테이트 100 mL 및 헥산 100 mL로 희석하고, 무기 고체를 여과하고, 아세테이트(2x30 mL)로 세척하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세척하고, 진공하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 DCM 50 mL 중에 용해시키고, 에테르 중의 2M HCl(80 mL)를 천천히 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집하여 (R)-(1,4-디벤질피페라진-2-일)메탄올 38(17.3 g, 97%)을 디하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
(R)-(1,4-디벤질피페라진-2-일)메탄올 디하이드로클로라이드 38(17.3 g, 1.0 eq)을 SOCl2 120 mL 중에 현탁하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 과량의 SOCl2를 진공하에 제거하고, 잔여물을 빙수 200 mL로 희석하였다. 혼합물에 고체 Na2CO3을 가하여 pH 9로 조절한 다음, DCM 3x50 mL으로 추출하여 담황색 오일 (R)-1,4-디벤질-2-(클로로메틸)피페라진 39(13.6 g, 93%)를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
(R)-1,4-디벤질-2-(클로로메틸)피페라진 39(13.6 g, 1.0 eq)을 DMSO 100 mL 중에 용해시키고, 이에 NaCN(7.0 g, 2.5 eq) 및 KI(200 mg)를 가하였다. 수득된 혼합물을 65℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(300 mL)로 세척한 다음, EtOAc/헥산(1:1, 2x120 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하여 (S)-2-(1,4-디벤질피페라진-2-일)아세토니트릴 을 담황색 오일 40(13.2 g, 100%)로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-(1,4-디벤질피페라진-2-일)아세토니트릴 40(13.2 g, 1.0 eq)을 무수 EtOH 120 mL 중에 용해시켰다. 용액에 H2SO4 80 mL를 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 얼음 500 g으로 희석하였다. 10% NaOH를 0℃에서 가하여 혼합물을 pH 8-9로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산(1:1, 3x150 mL)으로 추출하고, 진공하에 건조시켜 에틸(S)-2-(1,4-디벤질피페라진-2-일)아세테이트를 담황색 오일 41(14.6 g, 96%)로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
에틸 (S)-2-(1,4-디벤질피페라진-2-일)아세테이트 41(14.6 g, 1.0 eq)을 EtOH 100 mL 중에 용해시키고, EtOH 중의 2M HCl(75 mL) 및 Pd/C(2.5 g, 10%)를 가하였다. 혼합물을 60PSI H2에서 8시간 동안 수소화하였다. 촉매를 제거하고, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔여 백색 고체를 EtOAC/헥산(1:5, 2x20 mL)로 세척하여 에틸 (S)-2-(피페라진-2-일)아세테이트 42(9.2 g, 91%)를 디하이드로클로라이드 염으로 수득하였다.
에틸 (S)-2-(피페라진-2-일)아세테이트 42(9.2 g, 1.0 eq)를 THF(50 mL) 및 물(50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 0℃에서 2M K2CO3을 가하여 pH 9-10로 조절한 다음, Boc-ON(2-(tert-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴)(9.4 g, 1.0 eq)을 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공하에 제거한 다음, 아세테이트(3x100 mL)로 추출하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 오일 tert-부틸(S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트 43(6.65 g, 59%)을 수득하였다.
tert-부틸(S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트 43(1.0 eq) 및 4-피리딘 알데히드(1.0 eq)를 1,2-DCE 중에 용해시키고, 이에 TFA(0.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(3.0 eq)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 tert-부틸(S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 44를 수득하였다.
tert-부틸(S)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 44를 CH2Cl2 및 TFA(1:1) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하여 에틸(S)-2-(1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트 45를 수득하였다.
4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드(실시예 18에 기재된 화합물 34)(1.0 eq) 및 에틸(S)-2-(1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트 45(1.0 eq)를 1,2-DCE 중에 용해시키고, TFA(0.2 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaBH(OAc)3(3.0 eq)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 47을 수득하였다. LC-MS: 610.5[M+H]+.
실시예 20: 에틸(
S
)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(48)의 합성
최종 반응 단계에서 4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드를 알데히드 화합물 4로 치환하여 실시예 19에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 596.3[M+H]+.
실시예 21: 에틸(R)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(49)의 합성
최종 반응 단계에서 (R)-피페라진-2-카복실산 디하이드로클로라이드를 상업적으로 이용 가능한 (S)-피페라진-2-카복실산으로 치환하고, 최종 반응 단계에서 4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카브알데히드를 알데히드 화합물 4로 치환하여 실시예 19에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 596.4[M+H]+.
실시예 22: (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세트산(50)의 합성
실시예 19의 화합물 47을 메탄올 중의 1N LiOH.H2O 용액으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 582.4[M+H]+.
실시예 23: 2-에톡시에틸(
S
)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세테이트(51)의 합성
실시예 20의 화합물 48을 메탄올 중의 1N LiOH.H2O로 처리하여 (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)-1-(피리딘-4-일메틸)피페라진-2-일)아세트산을 수득하였다. 이전 단계로부터의 아세트산 중간체(1.0 eq) 및 2-에톡시에탄-1-올(10 eq)을 DMF 중에 용해시켰다. 혼합물에 EDCI(2.5 eq)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 55℃에서 8시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS: 640.5[M+H]+.
실시예 24: 추가 실시예의 합성
표 1은 상기 기재된 프로토콜 및 중간체를 사용하여 제조되는 추가의 화학식 (I)의 화합물을 보여준다.
표 1
실시예 25: Gal4 리간드 결합 검정
인간 RORγ 리간드 결합 검정을 96웰 형식으로 수행하였다. 천연 RORγ 및 RORγt 수용체의 N-말단 DNA 결합 도메인(DBD)을 효모 GAL4-DBD의 것으로 치환하였고, RORγ는 세포주에서 구성요소로 발현된다. 작용제 및 역작용제 활성 둘 다 검출될 수 있다. 10 mM 화합물 스톡을 DMSO로 1:3로 연속 희석하고, 제공된 배지로 추가로 희석하여 60 μM 내지 3 nM에서 10개의 적정점을 발생시켰다. 이들 처리 조건을 2x 배지로서 100 μL 부피로 플레이트에 가하였다. 각각의 플레이트는 10개의 적정점을 갖는 양성 대조군 뿐만 아니라 오직 비히클만 갖는 6개의 음성 대조군을 포함한다. 리포터 세포를 신속하게 해동하고, 플레이트에 100 μL 부피로 가하였다. 플레이트를 24시간 동안 37℃ 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 실온 검출 기질의 첨가 전에 배지를 제거하였다. 5분 배양 후, 발광을 발광 플레이트 리더에서 정량하였다.
표 2. RORγt Gal 융합 검정에서 RORγt 역작용제에 대한 IC50 값
A: IC50 < 1 μM; B: IC50 = 1-10 μM; C: IC50 > 10 μM; NT: 처리되지 않음
실시예 26: Gal4 마우스 일차 CD4 T 세포 Th17 분화 검정
마우스 일차 림프구를 자극하고, TH17 분극화 조건하에 배양하였다. CD4 T 세포는 RORγt를 발현하고 이러한 마스터 전사 조절인자, 예를 들면, IL-17A에 의해 제어된 사이토킨을 생성함으로써 TH17로 분화된다. RORγt 역작용제의 존재하에, TH17 세포 분화는 억제되고, IL-17A 생성의 감소는 RORγt 억제의 효능과 정량적으로 연관성이 있다.
24웰 조직 배양 플레이트를 항마우스 CD3 2μg/mL로 밤새 4℃에서 코팅하고, PBS 후속 배양으로 세척하였다. C57BL/6 마우스 비장세포의 단일 세포 현탁액을 플레이트에 2x106 세포/웰로 250 μL 부피로 가하였다. 배지로 희석된 화합물 스톡을 웰에 4x 농도 및 250 μL 부피로 가하였다. Th17 분극화 칵테일(최종 농도 10 μg/mL 항-CD28, 5 μg/mL 항-IL-4, 5 μg/mL 항-IFNg, 1 μg/mL 항-IL-2, 40 ng/mL rIL-6, 10 ng/mL rTGF-β1)을 웰에 2x 농도로 500 μL 부피로 가하고, 세포를 37℃에서 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 4일 동안 배양하였다. 제4일에, 세포를 세포내 사이토킨 염색을 위하여 수확하기 전에, 골지(Golgi) 수송체 억제제를 갖는 500x 세포 자극 칵테일(PMA/I) 2 μL를 각각의 웰에 3시간 동안 가하였다. 세포를 IL-17, IFN-γ 및 생존능 염료에 대하여 염색하였다. 1.25 μM에서 3일 동안 화학식 (I)의 화합물(화합물 B)의 존재하에 IL-17A+ 세포의 50% 감소와 함께 Th17 세포 분화의 억제가 도 1에 도시된다.
실시예 27: 래트 약동학
각각의 투여군에서 래트 세 마리에 대하여, 단일 정맥내 및 상이한 경구 제제 투여 후, 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 혈장 약동학을 숫컷 스프래그 다우리 래트에서 조사하였다. 화합물은 i.v.의 경우 1 mg/kg 용량으로 2.5% NMP, 5% 솔루톨(Solutol) HS-15 및 92.5% 생리 식염수로 구성된 용액 중에 제제화되고, p.o.의 경우 10 mg/kg 용량으로 시트르산의 용액 제제(RO수 중의 6% w/v 용액)로 제제화되었다. 혈액 샘플(대략 60 mL)을 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간(i.v.) 및 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간(p.o.)에 항응고제로서 K2EDTA와 함께 수집하였다. 전혈의 원심분리로 혈장 샘플을 분리하고, 생분석까지 -70℃ 미만에서 저장하였다. 모든 샘플을 아세토니트릴(ACN)을 사용하는 단백질 침전에 의해 분석을 위하여 처리하고, 목적에 적절한 LC/MS/MS 방법으로 분석하였다. 약동학 파라미터를 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin)(버전 6.3)의 비구획 분석 도구를 사용하여 계산하였다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)의 약동학 플롯을 도시한다. 래트에의 1 mg/kg 용량의 단일 정맥내 투여 후, 화합물 A는 0.58시간의 평균 제거 반감기와 함께 높은 혈장 청소율(90.01 mL/분/kg, 래트의 정상 간 혈류 = 55 mL/분/kg)을 나타냈다. Vss는 총체액량(0.7 L/kg)의 정상 부피보다 4.2배 많았다. 화합물 A의 불활성화 대사물질의 혈장 농도는 12시간까지 정량화될 수 있었다.
스프래그 다우리 래트에의 10 mg/kg 용량의 단일 경구 투여 후, 화합물 A의 혈장 농도는 1.67시간의 평균 Tmax와 함께 8시간까지 정량화될 수 있었다. 경구 용액 생체이용률은 27%이었다. 화합물 A의 불활성화 대사물질의 혈장 농도는 2시간의 평균 Tmax와 함께 24시간까지 정량화될 수 있었다.
실시예 28: 이미퀴모드(IMQ) 유도된 마우스 건선 모델에서의 생체내 효능
화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물을 마우스에서 이미퀴모드(IMQ) 유도된 건선 모델에서 시험하여 국소 제제로서 이들의 생체내 효능을 결정하였다. 8-10주 연령의 암컷 Balb/c 마우스를 실험 개시 전에 적어도 7일 동안 익숙해지도록 하였다. 이 기간 동안, 임상 증상에 대하여 마우스를 매일 관찰하였다. 동물을 마취 전 제0일(D0)에 연구군에 무작위로 할당하고, 제모제 크림을 사용하여 등털을 완전히 제거하였다. 하나의 군의 동물을 비접촉(naive) 대조군(미처리)으로서 제공하였다. 나머지 세 군에 대하여, 5% 이미퀴모드를 함유하는 크림 제제 62.5 mg의 매일 국소 용량을 47 mg은 마우스의 털이 없는 등에 투여하고 15.5 mg은 오른쪽 귀에 투여하여 IMQ 유도된 건선의 모델을 설정하였다. w/w 4% 에탄올, 15% DMI, 0.5% BHT(고체), 5% 프로필렌글리콜, 8.5% 글리세롤, 10% HPC(고체) 및 57% PEG400(비히클 대조군), 비히클 중에 0.3, 1, 3%(w/v)로 제제화된 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 대표 화합물(연구군), 또는 표준 클로베타솔(양성 대조군)의 제제로 5일 동안 매일, IMQ 적용 전에 4시간 동안 처리하였다. 건선의 중증도를 모니터링하고, 변형된 인간 점수 시스템, 건선 면적 및 심도 지수(PASI)를 사용하여 매일 등급화하고, 이는 귀 및 피부 홍반, 스케일링 및 두께에 대한 척도로 구성된다. 연구 기간 끝에, 최종 투여 후 24시간에, 모든 동물을 인도적으로 희생시키고, 귀 및 등의 H&E 염색된 조직 부분에 대하여 병리학자에 의해 맹검 조직병리학적 점수화를 수행하였다.
도 3-6은 이러한 건선 모델에서 화학식 (I)의 화합물(화합물 A)에 의한 처리로부터 수득된 생체내 효능 결과를 도시한다. 화합물 A로 처리된 모든 동물은 치료 기간 동안 정상이고 활성인 것(피부 자극의 징후 없음, 자세의 변화 없음, 행동을 처리하기 위한 보행 및 반응, 분비 및 배출 없음, 정상 신체 움직임 표시)으로 확인되었다. 질병 및 사망이 발견되지 않았다. IMQ로 처리된 비히클 대조군은 뚜렷한 홍반, 스케일링 및 증가된 두께와 함께 총 건선 점수에서 유의미한 증가를 나타냈다. 등 피부 및 귀의 조직학적 부분은 거대한 면역 침윤, 과각화증 및 농포 형성을 나타냈다. 클로베타솔에 의한 전처리는 건선 점수, 귀 및 등 피부 두께, 뿐만 아니라 조직병리학 점수화를 유의미하게 감소시켰다. 화합물 A에 의한 전처리는 모든 세 가지 판독의 용량 의존성 감소를 나타냈다(화합물 A의 1% 용량은 도면에 도시되지 않음). 고용량 화합물 A 처리군(화합물 A의 3% 용량)으로부터의 반응은 클로베타솔 처리로부터의 반응과 통계적으로 상이하지 않다.
실시예 29: 경도 내지 중증도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 안전성, 내성 및 약동학을 평가하는 I기 임상 시험
이러한 I기 시험의 목적은 경도 내지 중증도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물의 국소 투여의 안전성, 내성 및 약동학을 평가하는 것이다.
환자: 자격이 있는 대상체는 18세 이상 연령의 남성 및 여성일 것이다.
기준:
포함 기준:
ㆍ 사지 및/또는 몸통 위의 환부가 ≥ 1% BSA이고, 총 체표면적(BSA)의 10% 미만을 덮고 있는 플라크형 건선의 다중 치료 가능한 영역(즉, 병변은 얼굴, 두피, 생식기 또는 피부주름에만 있으면 안됨)을 갖는 6개월 이상의 플라크형 건선의 임상 진단. 표적 플라크 중증도 점수(TPSS) ≥ 5, 및 경화 하위점수 ≥ 2를 갖는 표적 플라크 면적(TPA) ≥ 9 cm2
ㆍ 남성 참가자는 ≥ 50 kg이어야 하고, 여성 참가자는 ≥ 45 kg이어야 하고; BMI는 19 내지 28 kg/m2(포함)이어야 한다.
ㆍ 주요 장기의 질환 병력이 없이 건강이 양호하고, 신체 검사 및 활력 징후에서 이상이 발견되지 않음
ㆍ 알려진 병력의 약물 알레르기가 없는 비알레르기성
ㆍ 임신 가능성이 있는 남성 및 여성은 반드시 시험 동안 의사가 동의한 피임 계획을 사용하는 것에 동의하여야 한다. 호르몬 피임약을 사용 중인 여성 대상체는 반드시 과거 3개월 동안 사용된 바와 동일한 호르몬 피임약을 연구 동안 동일한 투여 경로 및 동일한 용량으로 계속 사용하여야 한다.
ㆍ 연구에 들어가기 전에 서면 사전 동의에 서명함
제외 기준:
ㆍ 물방울 건선(psoriasis guttata), 미요상 건선(psoriasis punctata), 홍색 피부 건선, 농포성 건선, 건선 관절염
ㆍ 건선 임상 평가를 방해할 수 있거나 대상체를 위험에 처하게 할 수 있거나, 건선 이외의 다른 심각한 피부과 질환을 갖는 임의의 피부과 질환
ㆍ 시험에 들어가기 전에 하기 치료를 받음: 2주 이내의 국소 항건선 치료, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 레티노이드 산, 안트라놀, 타르, 각질용해약. 4주 이내의 비타민 D 유사체 또는 국소 면역 조절제 치료; 24시간 이내의 연화제 또는 화장품; 임의의 건선 백신, 또는 임의의 건선 백신 시험에 참여함; 12주 이내의 생물학적 치료, 예를 들면, 알레파셉트, 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 유스테키누맙, 에팔리주맙; 4주 이내의 임의의 광선 요법 또는 전신 치료, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 레티노이드 산, 시클로스포린; 자연광 또는 인공 UV에 대한 장기간 노출, 또는 이러한 노출이 예정됨; 12주 이내의 특정한 장기를 손상시키는 것으로 알려진 약물의 사용; 4주 이내의 임의의 임상 시험에의 참여, 또는 치료 기간 동안 임의의 시험에 참여할 계획이 있음
ㆍ 임의의 임상학적으로 유의미한 중추 신경계, 심장, 간, 신장, 위장, 호흡기, 대사 또는 또는 근골격계 질환 병력, 또는 시험 결과를 방해할 수 있는 다른 병리학적/생리학적 상태
ㆍ 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST), 총 빌리루빈 > 1.5 정상 상한(ULN), 크레아티닌 > ULN
ㆍ 체위성 저혈압, 또는 알레르기 질환(천식, 두드러기, 아토피성 피부염 또는 비염)의 병력
ㆍ 흉부 X선 검사에 의해 증명된 폐 질환
ㆍ 신체적 또는 정신적 장애
ㆍ B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 또는 항-HIV 시험에 대한 양성
ㆍ 연구용 제품의 활성 성분 또는 부형제에 대한 알려진 알레르기
ㆍ 과도한 흡연자(1일당 담배 >10개), 또는 과도한 알코올 섭취(맥주 450 ml, 와인 150 ml 또는 저알코올 중국 술 50 ml와 동일한, 1일당 무수 알코올 >15 g)
ㆍ 차, 커피 또는 카페인 함유 음료의 과음(1일당 >8잔)
ㆍ 약물 남용자
ㆍ 불량한 순응도
ㆍ 임신 또는 수유 기간 동안
ㆍ 등록하는데 적합하지 않은 연구자의 의견이 있는 다른 대상체
연구 디자인:
ㆍ 할당: 무작위
ㆍ 종점 분류: 안전성 연구
ㆍ 개입 모델: 평행 배정
ㆍ 차폐: 이중 맹검(대상, 연구자)
ㆍ 일차 목적: 치료
일차 결과 측정:
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서의 안전성:
부작용(AE)의 발생 및 중증도, 신체 검사, 활력 징후(온도, 심박동수(HR), BP 및 호흡); 임상 실험실 평가(혈청 화학, 혈액학, C-반응성 단백질, 배설물 및 소변 검사); ECG
이차 결과 측정:
ㆍ 치료 부위에서 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 내성 관련 피부 반응: 등급으로 기록된 피부 자극 및 알레르기 관찰(홍조, 부기, 발진, 가려움, 통증)
기타 결과 측정:
ㆍ 병변 중증도
경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 표적 부위의 홍반, 스케일, 두께
ㆍ 병변 면적[시간 프레임: 28일][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 점수[시간 프레임: 28일][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 의사의 종합 평가(PGA)[시간 프레임: 28일][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 피부과 삶의 질 지수(DLQI)[시간 프레임: 28일][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 단일 용량의 관찰된 시간 최대 농도(tmax)[시간 프레임: 12시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 단일 용량의 피크 혈장 농도(Cmax)[시간 프레임: 12시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 영(0)시간 내지 시간(t)의 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 단일 용량의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC)[시간 프레임: 12시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 영(0)시간 내지 무한대(∞)의 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 단일 용량의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC)[시간 프레임: 12시간][문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 단일 용량의 반감기(t1/2)[시간 프레임: 12시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 반복 용량의 관찰된 시간 최대 농도(tmax)[시간 프레임: 24시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 반복 용량의 안정한 피크 혈장 농도(Cmax)[시간 프레임: 24시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 영(0)시간 내지 시간(t)의 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 반복 용량의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC)[시간 프레임: 24시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 영(0)시간 내지 무한대(∞)의 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 반복 용량의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC)[시간 프레임: 24시간][문제로 지정됨: 아니오]
ㆍ 경도 내지 중등도의 건선을 갖는 환자에서 화학식 (I), (Ia), 또는 (Ib)의 화합물 크림의 반복 용량의 반감기(t1/2)[시간 프레임: 24시간][안전 문제로 지정됨: 아니오]
본원에 기재된 예 및 실시양태는 오직 설명의 목적을 위한 것이고, 일부 실시양태에서, 다양한 변형 또는 변화가 개시내용의 범위 및 첨부된 청구항의 범위에 포함된다.
Claims (69)
- 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
화학식 (I)
상기 식에서,
는 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
는 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
는 페닐, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이고;
X는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -C(=O)OR6 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R10)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R8는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다. - 제1항에 있어서,가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제2항에 있어서,가 페닐인 화합물.
- 제2항에 있어서,가 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제4항에 있어서,가 피리딜인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,가 페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,가 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,가 피리딜인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,가 페닐 또는 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,가 페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,가 6원 헤테로아릴 고리인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,가 피리딜인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 것인 화합물:
화학식 (Ia) - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(=O)OR6인 화합물.
- 제15항에 있어서, R6이 C1-C6알킬인 화합물.
- 제16항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, 또는 -C(=O)OCH(CH3)2인 화합물.
- 제16항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3인 화합물.
- 제15항에 있어서, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화합물.
- 제19항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
- 제20항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
- 제21항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화합물.
- 제20항에 있어서, R9가 C1-C6알킬인 화합물.
- 제23항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화합물.
- 제19항에 있어서, Y가 -N(R10)-인 화합물.
- 제25항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
- 제26항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -C(=O)N(R6)2인 화합물.
- 제28항에 있어서, R6이 C1-C6알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합인 화합물.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C1-C6알킬인 화합물.
- 제31항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3, 각각의 R4, 및 각각의 R5가 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1인 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, n이 0인 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, n이 0이고, q가 0인 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0 또는 1이고, q가 0인 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1이고, R4가 C1-C6알킬이고, q가 0인 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, p가 0 또는 1이고, q가 0 또는 1인 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, n이 0이고, p가 0이고, q가 0인 화합물.
- 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
화학식 (Ib)
상기 식에서,
X는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
R1은 -C(=O)OR6 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6알콕시이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
R4는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8, 또는 -SO2N(R7)2이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 -C1-C6알킬-Y-R9이고;
각각의 Y는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -N(R10)-이고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다. - 제41항에 있어서, R1이 -C(=O)OR6인 화합물.
- 제42항에 있어서, R6이 C1-C6알킬인 화합물.
- 제43항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, 또는 -C(=O)OCH(CH3)2인 화합물.
- 제43항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH3 또는 -C(=O)OCH2CH3인 화합물.
- 제42항에 있어서, R6이 -C1-C6알킬-Y-R9인 화합물.
- 제46항에 있어서, Y가 -O-인 화합물.
- 제47항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
- 제48항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH2CH2OH인 화합물.
- 제47항에 있어서, R9가 C1-C6알킬인 화합물.
- 제50항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3인 화합물.
- 제46항에 있어서, Y가 -N(R10)-인 화합물.
- 제52항에 있어서, R9가 수소인 화합물.
- 제53항에 있어서, R1이 -C(=O)OCH2CH2NH2인 화합물.
- 제41항에 있어서, R1이 -C(=O)N(R6)2인 화합물.
- 제55항에 있어서, R6이 C1-C6알킬인 화합물.
- 제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합인 화합물.
- 제41항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C1-C6알킬인 화합물.
- 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-인 화합물.
- 제41항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3 및 각각의 R5가 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6알콕시인 화합물.
- 제41항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1이고, n이 0 또는 1이고, q가 0 또는 1인 화합물.
- 제41항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0이고, n이 0이고, q가 0인 화합물.
- 제41항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
- 제41항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C6알킬인 화합물.
- 제41항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH3인 화합물.
- 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
및
.
- 하기로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
및
.
- 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 결합제, 및 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 피부 질환, 질병 또는 병태의 치료가 필요한 개체에게 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 질환, 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 질환, 질병 또는 병태가 피부 노화, 흉터, 건선, 피부염, 습진, 두드러기, 주사, 화상, 및 여드름으로 구성되는 군으로부터 선택된 피부 질환, 질병 또는 병태인 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662413907P | 2016-10-27 | 2016-10-27 | |
| US62/413,907 | 2016-10-27 | ||
| PCT/US2017/058755 WO2018081558A1 (en) | 2016-10-27 | 2017-10-27 | Ror-gamma modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190096979A true KR20190096979A (ko) | 2019-08-20 |
| KR102598775B1 KR102598775B1 (ko) | 2023-11-03 |
Family
ID=62024021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197015082A KR102598775B1 (ko) | 2016-10-27 | 2017-10-27 | Ｒｏｒ감마 조절제 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10905687B2 (ko) |
| EP (1) | EP3532062B1 (ko) |
| JP (1) | JP7027437B2 (ko) |
| KR (1) | KR102598775B1 (ko) |
| CN (1) | CN110139652B (ko) |
| AU (1) | AU2017348345B2 (ko) |
| BR (1) | BR112019008548A2 (ko) |
| CA (1) | CA3042080A1 (ko) |
| ES (1) | ES2928904T3 (ko) |
| IL (1) | IL266261B (ko) |
| MX (1) | MX2019004973A (ko) |
| PH (1) | PH12019500949A1 (ko) |
| RU (1) | RU2753490C2 (ko) |
| WO (1) | WO2018081558A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110139652B (zh) | 2016-10-27 | 2022-10-11 | 爱思凯利尔生物科学私人有限责任公司 | ROR-γ调节剂 |
| US11230555B2 (en) | 2018-03-12 | 2022-01-25 | Escalier Biosciences B.V. | Bicyclic RORγ modulators |
| CA3093695A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Escalier Biosciences B.V. | Spirocyclic ror-gamma modulators |
| US20220409643A1 (en) * | 2019-11-05 | 2022-12-29 | Dermira, Inc. | ROR Gamma T Inhibitors and Topical Uses Thereof |
| CN111892599B (zh) * | 2020-08-14 | 2023-01-13 | 黄芳 | 一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009138438A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | N.V. Organon | N- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) benzyl-n' -arylcarbonylpiperaz ine derivatives |
| US20140187554A1 (en) * | 2011-05-16 | 2014-07-03 | The Scripps Research Institute | Modulators of the nuclear hormone receptor ror |
| KR20150029739A (ko) * | 2012-07-11 | 2015-03-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | RORc 조절제로서의 아릴 술탐 유도체 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6432957B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-08-13 | Kowa Co., Ltd. | Piperazine derivative |
| WO2004032933A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Kowa Co., Ltd. | 癌の処置方法 |
| HUP1100166A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
| DK2758060T3 (en) * | 2011-09-19 | 2018-03-05 | Eth Zuerich | ROR gamma modulators for the treatment of diabetes II complications |
| JP2018513123A (ja) * | 2015-03-12 | 2018-05-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ｒｏｒガンマ阻害剤を用いてがんを治療するための方法 |
| CN110139652B (zh) | 2016-10-27 | 2022-10-11 | 爱思凯利尔生物科学私人有限责任公司 | ROR-γ调节剂 |
-
2017
- 2017-10-27 CN CN201780081203.XA patent/CN110139652B/zh active Active
- 2017-10-27 MX MX2019004973A patent/MX2019004973A/es unknown
- 2017-10-27 CA CA3042080A patent/CA3042080A1/en active Pending
- 2017-10-27 BR BR112019008548A patent/BR112019008548A2/pt unknown
- 2017-10-27 US US16/344,919 patent/US10905687B2/en active Active
- 2017-10-27 WO PCT/US2017/058755 patent/WO2018081558A1/en active Application Filing
- 2017-10-27 ES ES17865163T patent/ES2928904T3/es active Active
- 2017-10-27 KR KR1020197015082A patent/KR102598775B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-27 EP EP17865163.4A patent/EP3532062B1/en active Active
- 2017-10-27 IL IL266261A patent/IL266261B/en unknown
- 2017-10-27 AU AU2017348345A patent/AU2017348345B2/en active Active
- 2017-10-27 RU RU2019115059A patent/RU2753490C2/ru active
- 2017-10-27 JP JP2019544789A patent/JP7027437B2/ja active Active
-
2019
- 2019-04-26 PH PH12019500949A patent/PH12019500949A1/en unknown
-
2020
- 2020-11-23 US US17/102,105 patent/US20210069182A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-15 US US17/672,496 patent/US20220175765A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-11 US US18/315,908 patent/US20230277527A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009138438A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | N.V. Organon | N- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) benzyl-n' -arylcarbonylpiperaz ine derivatives |
| US20140187554A1 (en) * | 2011-05-16 | 2014-07-03 | The Scripps Research Institute | Modulators of the nuclear hormone receptor ror |
| KR20150029739A (ko) * | 2012-07-11 | 2015-03-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | RORc 조절제로서의 아릴 술탐 유도체 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190269674A1 (en) | 2019-09-05 |
| EP3532062A4 (en) | 2020-04-15 |
| KR102598775B1 (ko) | 2023-11-03 |
| BR112019008548A2 (pt) | 2019-09-17 |
| US20230277527A1 (en) | 2023-09-07 |
| RU2019115059A3 (ko) | 2020-12-18 |
| US20210069182A1 (en) | 2021-03-11 |
| IL266261A (en) | 2019-06-30 |
| MX2019004973A (es) | 2019-09-19 |
| RU2019115059A (ru) | 2020-11-27 |
| AU2017348345B2 (en) | 2022-01-27 |
| US10905687B2 (en) | 2021-02-02 |
| EP3532062A1 (en) | 2019-09-04 |
| PH12019500949A1 (en) | 2019-08-05 |
| JP2019535813A (ja) | 2019-12-12 |
| ES2928904T3 (es) | 2022-11-23 |
| JP7027437B2 (ja) | 2022-03-01 |
| US20220175765A1 (en) | 2022-06-09 |
| WO2018081558A1 (en) | 2018-05-03 |
| CA3042080A1 (en) | 2018-05-03 |
| CN110139652A (zh) | 2019-08-16 |
| AU2017348345A1 (en) | 2019-05-30 |
| CN110139652B (zh) | 2022-10-11 |
| IL266261B (en) | 2022-07-01 |
| RU2753490C2 (ru) | 2021-08-17 |
| EP3532062B1 (en) | 2022-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102598775B1 (ko) | Ｒｏｒ감마 조절제 | |
| JP2018184467A (ja) | 皮膚の疾患、障害、および異常の治療のための肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子 | |
| US11827605B2 (en) | Isoquinoline compounds and their use in treating AhR imbalance | |
| KR20160146785A (ko) | 화합물 및 매니큐어 | |
| WO2017147161A1 (en) | Treatment of dermatological disorders or conditions | |
| JP5421908B2 (ja) | 短時間作用型フェニルアルキルアミンカルシウムチャネルブロッカーおよびその使用 | |
| TW200800193A (en) | Therapeutic agent for dermatitis | |
| US20180140576A1 (en) | Methods for wound healing and scar prevention | |
| JP2016532713A (ja) | 肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子 | |
| JP2021517565A (ja) | スピロ環式ＲＯＲ−γモジュレーター | |
| JP2021517563A (ja) | 二環式ＲＯＲγモジュレーター | |
| JPH07503006A (ja) | 認識力強化剤としてのジ置換多環式化合物 | |
| TWI780150B (zh) | Trpv1調節劑化合物 | |
| US20240208910A1 (en) | ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING AhR IMBALANCE | |
| CN109776373A (zh) | 酰胺取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途 | |
| TW201313722A (zh) | 用於減少皮膚皺紋之包含ｐｄｅ５抑制劑之組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |