JPH07503006A

JPH07503006A - 認識力強化剤としてのジ置換多環式化合物

Info

Publication number: JPH07503006A
Application number: JP5512480A
Authority: JP
Inventors: ウイルカーソン，ウエンドル・ウイルキー; テレハ，クリストフアー・アラン
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1992-01-16
Filing date: 1992-12-30
Publication date: 1995-03-30
Anticipated expiration: 2012-09-03
Also published as: RU2051151C1; ES2149807T3; CA2128234A1; JP2650786B2; EP0623132B1; MX9300203A; DE69231337T2; IL104418A0; US5532249A; AU3425593A; ZA93277B; DE69231337D1; EP0623132A1; WO1993014092A1; TW213910B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】認識力強化剤としてのジ置換多環式系本発明はジ置換多環式化合物、その医薬組成物並びに哺乳動物において認識性疾患、神経学的機能不全および／または変性神経系疾患に限定されるものではないが、例えば気分障害を治療するための使用方法に関する。さらに、該化合物は神経伝達物質をベースとする疾患の生化学的機序の研究における試薬として使用されつる。

従来技術を包含する背景神経系疾患および神経学的欠損症のための有効治療の必要が増大している。該疾患の多くは主として神経系の変性的変化による高齢化に相関する。ある種の疾患の初期段階では一定の系がむしろ特定的に影響を受けるけれども（例えばアルツハイマー病および重症性筋無力症におけるコリン作用系、パーキンソン病におけるドーパミン作用系等）、例えば老人性痴呆、多梗塞性痴呆、ハンチントン病、知恵遅れ等のような疾患の後期段階では多発性神経伝達物質系欠損（アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネルフィン、七ロトニン）が一般にμ出される。これは認識性、神経学的および有力な精神異常成分を包含する一般に観察される多（の総合的症状を説明している（ＧｏＬｔｆｒｉｃｓ、　ｌ’ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ１．、１９８５．８６．２４５参照）。脳中のアセチルコリンの合成および放出における欠損は認識障害に関係していると一般に考えられている（Ｆｒａｎｃｉｓ、　ｃｔ　ａｌ、、　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ。

Ｗｅｄ、、１９８５．７．３１３）が、一方神経学的欠損（例えばハーキンソン症候■Ｔの症状）および気分／精神上の変化はそれぞれドーパミン作用系およびセロトニン作用系の障害に関係している可能性がある。

その池の神経学的欠損（例えば重症性筋無力症）は末梢神経系におけるコリン作用性欠損に関係している。

従来、用いられた治療法には血管作用薬例えばビンカミンおよびペントキシフィリン：代謝強力剤例えばエルゴロイドメシレート、ピラセタムおよびナフチドロフリル：神経伝達物質ブレカーサ例えば１−ＤＯＰ＾、コリンおよび５−ヒドロキシトリプトアミン：伝達物質代謝酵素阻害剤例えばフィソスチグミン；並びにニューロペプチド例えば副腎皮質刺激ホルモンおよびパップレシン関連ペプチドを用いた方法がある。パーキンソン病のための１−ｏｏｐ＾による治療および重症性筋無力症のためのコリンエステラーゼ阻害剤による治療を除いて、前記の治療法は刺激で惹起される神経伝達物質の放出を高めることによって患部系の残留機能を強化することは一般的にはできなかった。理論的にはこのような強化により情報の化学伝達中におけるシグナル対ノイズの比が改善され、それにより認識力、神経学的機能および気分調整に関連の過程中における欠損が減少されるであろう。

５ａｌｅｔａ、　Ｂ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒ＋ｓａｃ、　（１９８９）、　２８．１−１６には、Ｄｕｒ’　９９６が間接的作用を示すかまたは活性代謝産物を有しうろこと並びに３種の代謝産物、モノ− Ｎ−オキシド、ビスーオキシドおよびＣ−説アルキル化アルコールが同定されたことが示唆されティる。しかしながら、Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　１１１（１３）　：　ｌ０８８７５ｐには下記構造が上述のＤｕＰ　９９６の代謝産物のうちの１種であると示唆されている。他方、前記文献のいずれも化学データを提供しておらず、本発明者等は該構造がＤｕＰ　９９６の代謝産物であるということはあり得ないと考えている。

１９８９年４７’１１２日付公開のヨーロッパ特許出願第３１１．０１０号には式（式中、ＸおよびＹは一緒になって飽和または不飽和の炭素環式または複素環式の第１環を形成し、該環中に示されている炭素はその第１環に縮合されたさらに別の芳香族環またはへテロ芳香族環の少なくとも１つに対してαであり：１ｌｅｔ’またはＩｔｅｍ２のうちの一方は２．３、もしくは４−ピリジルまたは２．４もしくは５−ピリミジニルでありそして他方は（ａ）２．３または４−ピリジル、（ｂ）２．４または５−ピリミンニル、（ｃ）２−ピラジニル、（ｄ）３または４−ピリダジニル、（ｃ）３または４−ピラゾリル、（ｆ）２または３− テトラヒドロフラニルおよび軸）３−チェニルから選択される）で表されるα。

α−ジ置換芳香族もしくはヘテロ芳香族またはその塩が認識力強化剤として有用であることが開示されている。

１９８８年７７１２６日付公告のＭｙｅｒｓ氏等の米国特許第４．７６０．０８３号には式（式中、ｐは０または１であり：Ｚは０またはＳであり：ＲはＣ３−Ｃｌアルキル、Ｃ，−Ｃ３シクロアルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルまたはであり：■、Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれハロ、Ｃ，−Ｃ，７ｚＬ４ル、ＯＲ’、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＲ２Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルでありニー０および一〇はそれぞれ環の一部分として少なくとも１個の窒素原子を有し、場合により、基Ｃ，−Ｃ，アルキル、ハロ、ＯＲ’またはＮＲ’Ｒ”から選択される１個の置換基で置換された６員の複素環式芳香族環である）で表されるインドリン類またはそのＮ−オキシドまたはその医薬的に適当な酸付加塩が認識欠損症の治療に有用であることが開示されている。

これらの文献には活性のために２個のヘテロアリール基が必要であることが主張されている。

発明の要旨今や、本発明者等によれば“混合懸垂基”のｇｅｍ置換を有するある種の多環式化合物は神経組織中の神経伝達物質特にアセチルコリンの刺激で惹起される放出を高めそしてそれ故に能動回避課題（ａｃｔｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔａｓｋ）の学習および記憶に包含される過程を改善するということが見だされた。

さらに詳しく云えば、本発明により式（式中ＱはＲ１は４−１３−または２−ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはフルオロ −４−ピリジルであり；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ■Ｌ　Ｆ、Ｃ１、叶、−ＮＯ７、−０１１、−Ｒ４、 −〇Ｒ４、ＣＯ□Ｒ４，０ＣＯＲ’、−ＣＯＮＩ＋、、−ＣＯＮＩＩＲ４、−ＣＯＮＲ’Ｒ４’、−３（０）□−Ｒ４、−Ｎｌｌ２、−ＣＦ３、−ＮＩＩＲ４、 −ＮＲ’Ｒ”であり；Ｒ４およびＲ４’はそれぞれト■、Ｃ，−Ｃ４アルキル、 −ＣＩｉｚＰｈｅ−ｆまたはＰｈｅ−Ｗてあり。

Ｐｈｅはフェニル基であり。

Ｒ５は−（Ｃ１１□）、、−Ｙまたは一０ＣＯＲ’であり：ＹはＩＩ、０１１、Ｎ１１２、Ｎ１１Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’、Ｎ１１ＣＯＲ４、Ｎ１１ＣＯ，Ｒ４、Ｎｌｌ５（０）２Ｒ’、■？、（Ｊ、　Ｂｒ、ＯＲ’、５（０）ｌｌＲ’、−ｃｏ、ｎ、−Ｃｏ２Ｒ４、−ＣＮ、　−ＣＯＮＲ’Ｒ４′、−ＣＯ２１？’、−ＣＯＮ＋１２、−ＣＯＲ’、−ＣＩ＋＝Ｃｌ１ＣＯ，Ｒ’、−０ＣＯＩ？　４、Ｐｈｅ、　Ｐｈｅ−ｆ、　−Ｃ＝ＣＣＯ２Ｒ’、−ＣＩＩ＝ＣＩＩＲ４または−ｃ＝ｃ −Ｒ’であり；ＷはＦＳｃｘ、叶、Ｒ４、−〇Ｒ４、ＮＯ，、Ｎ１１２、ＮＩＩＲ’、ＮＲ’Ｒ’、−ＣＮまたは−３（０）Ｗｌ−Ｒ’であり：ｍはＯ１■または２てあり；ｎは１〜７である）で表される化合物およびその水和物および生理学的に適当な塩が提供される。

本発明はまた適当な製薬上の担体および認識または神経学的機能不全を治療するのに有効な量の１種またはそれ以上の前記化合物を含有する医薬組成物にも関する。さらにまた、本発明は哺乳動物に治療」二有効な量の１種またはそれ以上の前記化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全の治療方法に関する。

本発明の好ましい化合物は式Ｉにおいて共にまたは独立して、Ｒ１が４−ピリジル、４−ピリミジルまたは２−フルオロ−４−ピリジルであり：Ｒ５が−（ＣＩ＋２）。−Ｙであり：Ｙが−ＣＯ□Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＯＮＩＩＲ４、−Ｎ１１ＣＯＲ４、−Ｎ１１Ｃ０２Ｒ’、−ＣＩＩ＝ＣＩＩＣＯ□Ｒ４または一０ＣＯＲ’であり。

Ｒ２およびＲ３がそれぞれＩＩ、Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、０１１、Ｒ４、−〇Ｒ４、 −ＣＯ２１？’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ＋１□、−ＣＯＮＩＩＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４’または−３（０）ｌｌ＋？’であり；そしてＲ４およびＲ４’がそれぞれＣ，−Ｃ４アルキルである化合物である。

より好ましい本発明化合物はさらにまた共にまたは独立して、ｎが１〜４であり、そしてＲ２およびＲ３がそれぞれ１４．　Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、ＣＩ！３または −ＣＯ２Ｒ’である前記の好適化合物である。

特に東「ましい式Ｉの化合物は下記のとおりである。

（ａ）９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタ［２，Ｉ−８：３、４−８’　］−］ジピリジンー９−酢酸エチルエステルｂ）９−（４−ピリジニルメチル−９１＋−シクロペンタＣ２，１−８＋　３．４−Ｂ′）−ジピリジン−９−ブタン酸エチルエステル塩酸塩半水化物（ｃ）９−（４−ピリンニルメチル）−９１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：３、４−８’　）−ジピリジン −９−ペンタンニトリル（ｄ）４−　（９−（４−ピリジニルメチル−イル〕ー２ーブテン酸エチルエステルジ塩酸塩（ｅ）５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２，　ｌ−Ｂ　：３、　４−Ｂ’　ｌ］−ジピリジン−５ −エタノールアセテート（エステル）（ｒ）９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−酢酸エチルエステル塩酸塩（ｇ）９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−ブタンアミド半水化物（ｈ）９−［（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル］−９１１−シクロペンタ（２．　Ｉ−Ｂ　：　３．４−Ｂ’）−ジピリジン−９−ブタン酸エチルエステルｐートルエンスルホネート半水化物。

」二組化合物群が本発明の好ましい態様であると認識されるべきであるが、本明細書におけるそれらの記載は決して本発明の全範囲を限定するものではない。

合成本発明化合物の大部分はスキーム１に示される反応工程によって合成されうる。

フェナンスレン、アザフェナンスレンまたはジアザフェナンスレンをアルカリ性過マンガン酸カリウムで処理して対応するフルオレノン、アザフルオレノンまたはジアザフルオレノンを製造する。得られたケ１−ンをピコリン（Ｒ’−Ｃ１１３）と反応させてカルビノール（Ｒ　ｌ−ＣＩ＋２−Ｑ−０１１）を得、それを脱水してオレフィン（Ｒ’−ＣＩｌ＝Ｑ）を得、それをＲ’−Ｃ１１２−Ｑ−１１に還元する。一般に、化合物１？Ｉ−ＣＩ＋！−Ｑ−１１を適当な非プロトン性溶媒および温度において塩基で処理してアニオン（Ｒ’−ＣＩｌ□−Ｑ：）を得る。次に得られたアニオンを適当なアルキルハライド（ＲＦ′−１１ａ／）でアルキル化して所望の化合物（Ｒ’−ＣＩ＋．−Ｑ−ＲＳ）を得る。

アニオンを形成するのに適当な塩基としては以下に限定されるものではないが、ソーダミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ＾）、水素化ナトリウム、カリウム、ｔｃｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアルコキッド、カリウムアルコキシド、水素化カリウム、リチウム２、　２．　６．　６−チトラメチルピベリジド、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｃｒｔ−ブチルリチウムおよびリチウム−、ナトリウム−またはカリウムーヘキサメチルジシラリドを挙げることができる。

この反応は非プロトン性溶媒、一般にはエーテル例えば以下に限定されるものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）、ンオキサン、グライノ、、ジグライムまたはジエチルエーテル中で実施されうる。

さらに、この反応はジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で実施されうる。しかし、Ｒ’−Ｃ１１，−Ｑ−１１が非極性溶媒中に可溶に１である場合には反応は炭化水素溶媒例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルソクロヘキサン、ベンゼンまたはｌ・ルエン中で実施されつる。塩基の強度に左右されて、反応は約−７８℃から溶媒還流温度までの温度で実施されうる。

典型的には、９−ピコリル−ジアザフルオレン、−フルオレン、またはアザフルオレンを乾燥ＴＩＩＦ中に溶解または懸濁し、約０℃に冷却し、約１．１当量の水素化ナトリウムで処理し、不活性気体環境下で約１０〜６０分間撹拌し次いでアルキル化剤の溶液で滴下処理する。

反応混合物を玲中で周囲温度において約１時間、出発物質がクロマトグラフィ法で全く検出され得なくなるまで撹拌する。反応混合物を減圧て濃縮し、残留物を水とメチレンクロリドとの間に分配する。

ｒＴｔｆＪ相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いて減圧でａｍする。純度により、本発明化合物を油状物、ガｔ、状物または無定形固形物として集めることができるか、または適当な溶媒系から再結晶されつるか、またはクロマトグラフィー、昇華または蒸留の各操作によりさらに精製されうる。該化合物はまた遊離塩基として、または製薬的に許容しうる酸から形成される酸付加塩としても存在することができる。さらに、式Ｉの化合物はラセミ体、ノアステレオマ−混合物またはそれらの光学的に純粋な異性体として存在しつる。

その他の代表的な本発明化合物は１つのＲ’Ｙ基を別の基に交換することにより合成されつる。例えばエステル（Ｙ＝ＣＯ□Ｒ’）は対応する酸（Ｙ＝Ｃ０２１１）またはアルコール（Ｙ＝ＯＩ＋）に変換され、それはさらにエーテル（　Ｙ＝ＯＲ　’　）または逆エステル（　Ｙ＝０−ＣＯＲ　’　）に変換されうる。

このような場合において、エステルをケン化すると酸（Ｙ＝ＣＯ□１１）が得られ、それを還元してアルコールが得られる。別法として、エステルを直接還元してアルコールを得ることができる。逆エステル化合物（Ｙ＝−ＱＣ（＝０）ｌ？ ’）への別法はエステルを用いて開始し、それをアルコールに還元し次いで引続き酸ハライドまたは酸無水物でアシル化しうるか、またはジシクロへキシルカルボンイミド、カルボニルジイミダゾールまたはいくつかのその他のカップリング剤を用いてアルコールを酸に結合することにより開始されうる。

ニトリルはＮｏｌｌｅｒ，　Ｏｒｇ．　Ｓｙｎ，　Ｃｏ１１．　ＶｏＬ　Ｉｌ．　ｐ．５８６に記載の操作を用いて対応するアミドに水和されつる。該アミドは対応するエステルからケン化、カルボキシルの活性化およびアンモニアとの反応によって製造されうる。アンモニアの代りに第１または第２アミンを置き換えることによって本発明の他のアミドを製造することができる。対応するアミンはアミドの還元により得ることができる。

以下の実施例および製造により本発明化合物およびその合成をさらに説明する。

全ての温度は摂氏である。

製造　１５−（４−ピリジニルメチレン）−５■−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ〕−ジピリジン４．５−ジアザフルオレノン（１０，０９，５４ｍｏ＋）、酢酸（２２，９ｍ／、４００ｆｆｉＩｌｏｌ）、無水酢酸（２０，７ｔｊ！、　２１９ｍｍｏりおよび４−ピコリン（２０，４９，２１９１１１１１０１）を還流条件下で１３時間加熱し次いで室温に冷却させた。混合物を水１７＋＋１で希釈し、５０％Ｎａ０１ｌで中和してｐＨ７，０にした。さらに別の水（５０＋＋１）を加え、その混合物をＣｌ１ｚＣ１ｚ　（６Ｘ　５０＋＋４りで抽出した。有機相をＩ　Ｎ　Ｎａ０Ｉｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物をＣｌＩＣ１３−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を６８％（９，４９）収率で得た。ｍｐ　２１８℃（分解）。

９−（４−ビリノニルメチル）−９１１−シクロペンタ［２，ｉＢ　：　３．４ −Ｂ］−ジピリジンＭｃＯＩＩ　３５ｇ／中に溶解した５−（４−ピリジニルメチレン）−５１１− シクロペンタ［２，１−８・３．４−８］−ジピリジン（２，５４９，１０１１ ■０１）の溶液を水浴中で冷却し、ＮａＢＩＩ４　（１，５当量）で処理し次いで出発オレフィンノ不在が薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣＸＣｎＣ１’、、−１１ｅＯ１１，９：　１　）により証明されるまで冷中において撹拌した。混合物を水２０Ｔｏｌで希釈し、ＣｌＩ２Ｃ７！２　（３Ｘ　５０＠ｌ）で抽出した。

有機層を５％Ｎａ１ｌＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物をＣｌＩＣ１３−ヘキサンから再結晶して所望の生成物を６９％収率で得た。ｍｐ　１８３℃（分解）。

９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタ［２，１−Ｂ・３．４− ［１〕−ジピリジン−９−酢酸エチルエステル乾燥ＤＭ口」ｅを含有する乾燥ＴＩＩＦ　Ｚｈｌ中におけるＮａ１ｌ（２１，１ｍｑ、０．９ｍｍｏｌ）のスラリーを水浴中で冷却し次いで前記製造２で製造した化合物で処理した。混合物を水浴中で３０分間撹拌し、２−ブロモ酢酸エチル（１０５ＤＩ、０．９ｍｍｏｌ　）で処理した。混合物を水浴中で３０分間次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水５０ｍ＋／中に注ぎ、ＣＩｌ、Ｃ／２（３Ｘ　２ＯＮＧで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物をＣｌＩＣ１３−ＭｃＯＩＩ（９：１）を用いたンリカゲルてのカラムクロマトグラフィーにかけ次いで適当なフラクションを合一し、蒸発乾固させた（２５１１１９）。残留物をヘキサン−Ｃ１１Ｃ１３から再結晶して所望の生成物を４６％（＋３０１１９）収率で得た。ｍｐ　１６３−１６５℃；　ＩＲ（ＫＢｒ）　：　Ｃ＝Ｏ＠１７３７ｃｍ−’　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３ＴＭＳ）　：δ０．９４　（ｔ、　３１１．　Ｃ１１ｓ）、３．０２　（ｓ、　２１１．　Ｃ１１ｚ）　、３．４２　（ｓ、　２１１゜ＣＩｌ２）、３．８９（１，２１１，ＯＣＩ＋２）、　（６，６３（ｄｄ、　２１１．　］＝４．５．１．５１１ｚ）、　７．３１（ｄｄ。

２１１、Ｊ＝７．７）、　７．８２　（ｄｄ、　２１１．　Ｊ＝７．７．１．５１１ｚ）　、　８．２５　（ｄ、　２１１．　Ｊ＝５．９゜１、５１１ｚ）、　８．６９（ｄｄ、　２１１．１＝４．７．１．５１１ｚ）芳香族〕、質量スペクトルｍ／ｅ３４６（Ｍ＋ｌ）　；元素分析値＝ＪＩ算値・Ｃ２１１１１ｏＮ＊０２．　Ｍｆ３４５．１５　；　Ｃ，７３，旧：Ｉｌ、　５．５５　；　Ｎ、　＋２゜１７ｏ実測値：Ｃ，７２，８７：Ｉｔ、　５．４０．Ｎ、１２０８゜９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−８１−＞ピリジン−９−プロパン酸メチルエステル実施例１において３−ブロモプロピオン酸メチルを代用することにより、所望の生成物が１００％収率で得られた。ｍｐ　１７３〜１７４°Ｃ８９−（＝１−ビリノニルメチル）−９１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−９−ブタン酸エチルエステル塩酸塩半水化物実施例１において４−ブロモ酪酸エチルを代用することにより、所望の生成物が４７％収率で得られた。ｍｐ　２１８〜２２８℃。

５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−５−アセトニトリル半水化物実施例１において２−ブロモアセトニトリルを代用することにより、所望の生成物が６２％収率で得られた。ｍｐ　６０〜６５℃。

５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−５−プロパンニトリル実施例１において３−ブロモプロパンニトリルを代用することにより、所望の生成物が３０％収率で得られた。　ｍｐ　２０５〜２０６℃。

５−（４−ピリジニルメチル −ジピリジン−５−ブタンニトリル半水化物実施例Ｊにおいて４−ブロモブタンニトリルを代用することにより、所望の生成物が９３％収率で得られた。ｍｐ　９６〜１１０℃。

実施例　７〔ｐ９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタ［２．　１−Ｂ　：　３．　４−Ｂｌ−ジピリジン−９−ペンタンニトリル実施例１において５−ブロモペンタンニトリルを代用することにより、所望の生成物が６５％収率て得られた。ｍｐ　１９０〜１９１℃。

５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２．　１−Ｂ　：　３，　４−８）ージピリジンー５ーヘキサンニトリル実施例１において６−ブロモヘキサンニトリルを代用することにより、所望の生成物が４４％収率で得られた。ｍｐ　１５１〜１５２℃。

（＋）−２−メチル−５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２．　１−Ｂ・３．　４−Ｂｌ−ジピリジン−５−ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩実施例１において４−ヨード酪酸エチルおよび“３−メチル−４、５−ジアザフルオレン”を代用することにより、対応するラセミ体が得られた。このラセミ体をキラルｌＩｒ’Ｌｃにかけてエナンチオマーを分離した。（＋）−異性体が７１％収率で得られた。Ｉｌｐ１１５〜１２０’Ｃ。

〔α：＋＝十＋２．７５°（ｃ，　０．　２０．　１１２０）。

（−）−２−メヂルー５−（４−ピリジニルメチル）−５０−ンクロベンタ（２．１−Ｂ・３．４−８〕−ジピリジン−５−ブタン酸エチルエステルジ塩酸塩実施例１においてヨード酪酸エチルおよび３−メチル−４．５−ジアザフルオレンを代用することにより、対応するラセミ体が得られた。このラセミ体をキラルＩＩＰＬｃにかけてエナンチオマーを分離した。（−）−異性体が８０％収率で得られた。ｍｐＨ５〜１２０℃．〔αＩＦ　＋１２２６°（Ｃ．　０．２０．　１＋２０）。

４−［９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−イル〕ー２ーブテン酸エチルエステルジ塩酸塩水化物実施例】において・１−ブロモクロトン酸エチルを代用することにより、所望の生成物が５７％収率て得られた。ｍｐ　２２０℃（分解）。

５−　［５−　（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２．　１− Ｂ　：３、　４−Ｂ）−ジピリジン−イル］ー２ーペンタノン実施例１において５−クロロ−２−ペンタノンエチレンケタールを代用することにより対応する新規ケタールを生成し、それを塩酸水溶液で処理してケトンを得、それを遊離塩基として６３％収率で単離した。ｍｐ　１４６〜１４８℃。

５−（２−プロピニル）−５−　（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２．　１−Ｂ・３．　４−Ｂ）ジピリジン水化物実施例１においてトリメチルンリルプロパルギルブロミドを代用し、次いでＩ　Ｎ　ｎＢｕ４ＮＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）で脱保護しそして中和することにより、所望の生成物が８０％収率で得られた。ｍｐ　１８３〜１８６℃。

５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ［２，ｌ−Ｂ　：　３．４−Ｂｌ−ジピリジン−５−ブタノールアセテート（エステル）ン塩酸塩水化物実施例１において４−ブロモブチルアセテートを代用することにより、所望の生成物が５９％収率で得られた。叩〉２００℃（分解）。

５−（４−ピリジニルメチル）−５１＋−シクロペンタ（２，Ｉ−Ｂ　：　３．４−Ｂ３−ジビリンン−５−プロパツールアセテート（エステル）塩酸塩実施例１において３−クロロプロピルアセテートを代用することにより、所望の生成物が２２％収率で得られた。ｍｐ　２１８〜２２０℃。

５−（４〜ピリジニルメチル）　−５１１−シクロペンタ［２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−５−エタノール半水化物実施例１において水素化アルミニウムリチウムで還元することにより、所望の生成物が５１％収率で得られた。１１７４〜１７７℃。

５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−５−ニタノールアセテート（エステル）塩酸塩実施例１６においてアルコールを４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジンの存在下、無水酢酸でアシル化することにより、所望のアセテートが３７％収率で得られた。ｌｌ１ｐ２２０〜２２４℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタ［２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−９−オールＴＩＩＦ中でＭａｉｌを用いてアニオンを形成することによる、９−（４−−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタ（２，１−［１：　３．４−８）−ジピリジン（製造２）のアルキル化の多くでは、副生成物が単離されそしてカルビノールとして同定された。

５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ・３．４− Ｂ）−ジピリジン−５−オールアセテート（エステル）水化物９−（４−ピリジニルメチル）　−９１１−シクロペンタ（２，ｌ−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−９−オールをピリジン中において無水酢酸でアシル化することにより、生成物が８２％収率で得られた。ｆｆ１ｐ１８１〜１８３℃。

３−　（５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：３、４−Ｂｌ−ジピリジン−５−イル〕−９−シクロヘキサノン９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタＣ２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジンをミカエル付加条件下においてシクロヘキセン−１−オンと反応させることにより、所望の生成物が８４％収率で得られた。

＋＊ｐ　１９８〜１９９℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９■−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４ −Ｂｌ−ジピリジン−９−プロパンアミド９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−シクロペンタ（２，Ｉ−Ｂ　：　３．４ −８）−ジピリジンをミカエル付加条件下でアクリルアミドと反応させることにより、所望の生成物が７２％収率で得られた。＋ａｐ　２５０℃（分解）。

９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−オール製造３において９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレンを代用することにより、対応するカルビノールが得られた。

９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−オールアセテ−］・水化物実施例Ｉ８において９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９− オールを代用することにより、所望の生成物が６３％収率で得られた。ｌｌ１ｐ１６３〜１６５℃。

エタノールアセテ−１−（エステル）塩酸塩水化物実施例１のように９−（４− ピリジニルメチル）　−９１１−フルオレンを２−ブロモエチルアセテートと反応させることにより、所望の生成物が８８％収率て得られた。ｍｐ　１７０〜１６２℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９■−フルオレン−９−エタノール半水化物実施例２２のケン化により、所望の生成物が１００％収率で得られた。

Ｉｌ＋）　１５０〜１５２℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−酢酸エチルエステル塩酸塩実施例１において２−ブロモ酢酸エチルを代用することにより、所望の生成物が８７％収率で得られた。叩１８７〜１８９℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−ブタン酸エチルエステル塩酸塩実施例１において４−ブロモ酢酸エチルおよび９−（４−ピリジニルメチル）− ９１１−フルオレンを代用することにより、所望の生成物が３５％収率で得られた。叩１７８〜１８０℃。

実施例　２６９−（４−ビリンニルメチル）−９１１−フルオレン−９−アセトニトリル水化物実施例１においてブロモアセトニトリルおよび９−（４−ピリジニルメチル）− ９１１−フルオレンを代用することにより、所望の生成物が８７％収率で得られた。ｍｐ　１８２〜１８４℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−ブタンニトリル塩酸塩水化物実施例１において４−ブロモブチロニトリルおよび９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレンを代用することにより、所望の生成物が６９％収率で得られた。Ｊ＋　２３５〜２３７℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−アセトアミド半水化物実施例１において９−（４−ピリジニルメチル）−９■−フルオレンおよびα− ブロモアセトアミドを代用することにより、所望の生成物が４５％収率で単離された。ｌｌ１ｐ　１５６〜１５８℃。

９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−ブタンアミド半水化物実施例１において４−ブロモブチルアセトアミドおよび９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレンを代用することにより、生成物が１００％収率で得られた。ｍｐ　５０〜５２℃。

４−（９−（２−プロペニル）−９１１−フルオレン−９−イルメチル〕−ビリンン水化物実施例１においてアリルプロミドおよび９−（４−ピリジニルメチル）−９１１ −フルオレンを代用することにより、所望の生成物が４０％収率で単離された。

ｍｐ　５６〜５９℃。

４−（５−（２−プロピニル）−５１１−フルオレン−５−イルメチル〕−ピリジン実施例１において９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレンおよびプロパルギルプロミドを代用することにより、所望の生成物が６１％収率て得られた。ｌ１ｐ１２８〜１３０℃（分解）。

Ｎ−（４（５−（４−ピリジニルメチル）−５１１−フルオレン−５−イル〔− ブチル）−メタンスルホンアミド水化物実施例２９においてＬ＾１１で還元し次に塩基としてのトリエチルアミンを用いてメタンスルホニル無水物で処理することにより、所望の生成物が２０％収率で泡状物として得られた。ＮＩＩＲＣＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ）　：δ０．６５（ｍ、　２１１）、　１．３６（ｍ、　２１１）、　２．２０（ｑ、　２１１）、　２．７８（ｓ、　３１１）、　２．８５（ｑ。

２１１）、３．２０（ｓ、２１１）、６．４１（ｄｄ、２１１）、７．２７〜７．３９（ｗ、６１１）、７．５２　（＋１゜２１１）、　８．０７（ｄｄ、　２＋１）　：質量スペクトルｔａｌｅ　４０７（Ｍ＋１）。

（３−［９−（４−ピリジニルメチル）−９１１−フルオレン−９−イル］プロピル）−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩水化物実施例２９でホフマン分解を行うことにより、対応する生成物が５９％収率で得られた。＋ｎｐ　２２２〜２２５℃。

５−（２−エトキノエチル）−５−（４−ピリジニルメチル）−５１１＝７クロペンタ〔２，１−〇：　３．４−Ｂ）−ジピリジン実施例１６においてアルコールを、ＤＭＦ巾で塩基としてＮａ１ｌを用いてヨウ化エチルでアルキル化することにより所望のエーテルが９８％収率で１１られた。ｍｐ　１２８〜１２９℃。

５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５１１−シクロベンタ（２，ｉｎ・３．４−［１；　］　−］ジピリジンー５−オール製造において５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル］−５１１−ノ夕ロペンタＣ２，］− Ｂ　：　３．４−Ｂ　；　）−ジピリジンを代用することにより、所望のカルビノールが単離された。

５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−５１１−７クロペンタ［２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ　；　］　−］ジピリジンー５−オールアセテートエステル施例１８において５−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−５１１− シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−Ｂ’　）−ジピリジン−５−オールを代用することにより、所望の生成物が９７％収率で得られた。ｍｐ　２１９５− （４−ピリジニルメチル）−５１１−シクロベンタ（２，ｌＢ　：　３．４−８〕−ジピリジン−５−ブタノール半水化物実施例３においてエステルを１、＾１１で還元することにより、所望のアルコールが５１％収率が得られた。叩５３〜５７℃。

実施例　３７９−［（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル）−９１１−７クロペンタ（２，］　−Ｂ　：　３．４−Ｂ）−ジピリジン−９−ブタノン酸エチルエステルｐ −トルエンスルホネート半水化物実施例３において９−（２−フルオロ−４−ピリジニルメチル）−９１１−シクロペンタ（２，１−Ｂ　：　３．４−８）−ジピリジンを代用することにより、所望の生成物が７１％収率で得られた。ｗｐ　５３〜５９℃。

実施例１においてα−ブロモ−ｍ−トルニトリルおよび９−（４−ピリジニルメチル）−９−フルオレンを代用することにより、所望の生成物が２６％収率で得られた。ｍ０２１６〜２１９℃。

対応するアセトニトリルをＮａ０１１＋ｌ１ｔＯｚで加水分解することにより得られた対応するアセトアミドにホフマン分解（Ｂｒ２　＋　Ｎａ０１１ｅ　＋　ＭｅＯＨ）を行うことにより、対応するウレタンが得られた。■Ｃ１で酸性化すると、所望の生成物が水化物塩酸塩として２９％収率で得られた。■ｐ１９３〜１９５℃。

前記実施例で説明した方法を用いることにより、表Ｉに記載の化合物を製造することができる。

表Ｉ４０　フルオレン　２−Ｆ、　４−Ｐｙｒ　Ｉｔ　ＩＩ　Ｃｌｌ、−ＰｈｅＸｍ［ｌ’ｌｌ　Ｑ　Ｒ’　Ｒ”　Ｒ”　Ｒ’５０　フルオレン　２−Ｆ−（４−ｒ ’ｙｒ）　ＩＩ　ＩＩ　（Ｃ１ｌｚ）３−ＣＯ２Ｅｔ５１　フルオレン　２−Ｆ −（４−Ｐｙｒ）　Ｉｆ　Ｉｔ　（ＣＩｌｚ）４−ＣＮ５２　フルオレン　２− Ｆ−（４４ｙｒ）　ＩＩ　ＩＩ　Ｃｌ１ｚ−（３−ＣＮ−Ｐｈｅ）衷旌男　Ｑ　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３Ｒ５実施例　Ｑ　Ｒ’　Ｒ”　Ｒ’　Ｒ３９１フルオレン　４−Ｐｙｒ　２−Ｃ１７−Ｎｏｔ　（Ｃ１ｌｚ）４−ＣＮ９２　フルオレン　４−Ｐｙｒ　２−ＮＩＩｔ　”１−Ｎ１（ｘ　（ＣＩｌｚ）４− ＣＮ９３　フルオレン４−Ｐｙ　２−Ｎｌ＋２７−０１１ｅ　（ＣＩｌｚ）ｉ− ＣＮ９４　フルｔ　レン４−Ｐｙ　２−Ｎ（ｉｌｅ）ｔ　Ｉｆ　（Ｃ１ｌｔ）ａ −ＣＮ９５　フルオレン　２−Ｆ、　４−Ｐｙｒ　Ｂｒ　ＩＩ　（Ｃ１ｌｚ）ｓｃＯ２Ｅｔ９６　フルオレン２−Ｆ、４−Ｐｙｒ　Ｂｒ　Ｎｏｔ　（ＣＩｌｚ）＜−ＣＮ（Ｐｙｒ＝ピリジル；　Ｐｙ＋１＝ピリミジ：／　；　Ｐｙ＝ピラジン）生化学的試験手法神経伝達物質放出検定本発明化合物の神経伝達物質活性は、Ｍｕｌｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｂｒａｊｎ　Ｒｅｓ、　。

１９７４、７０．３７２に記載の手法の変形であるＮ１ｃｋｏｌｓｏｎ、　ｅＬ　ａｌ、、（１９９０）Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ＋５ｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１９．２８５〜３００に報告されているようにして測定した。

１７５−２００９の雄ウィスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ社？Ｊ）を用いた。

ラットを実験の前少なくとも７Ｂ間、１２／１２時間明／暗サイクルの下で動物小屋に収容した。脱イオン水および標準ラット食（Ｐｕｒｉｎａ社製）は任意に摂取できた。

ラットを断頭し、直ちに脳を解剖した。頭頂部皮質からの切片（０，３１ｍ厚さ）を凹所のあるルーサイト（Ｌｕｃｉｔｅ）ガイドを用いて手で調製し次いで０．２５　Ｘ　Ｏ，２５１平方に切断した。

切片（約１００ｍｇ（７）生重量）を、ＮａＣｊ！（１１６ｆｆｌｌｉ）　、ＫＣＩ　（３ｍＭ）　、ＣａＣ１２（１，３ｍＭ）、ＩｌｇＣＡｈ　（１，２ｍＭ）、ｌｌ’１１２ＰＯ４（１，２１１１Ｍ）、Ｎａ２５Ｏ４（１，２１１Ｍ）、ＮａＨＣＯ３（２５，０ｍＭ）およびグルツース（＋１．ｈＭ）を含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ培地（ＪＲ）　１０ｍ／中でインキュベートし、それｌ：ｌ０ｕｃｉ　’ｌ＋−：Ｉ　！Ｊ　ンＯｋ、活性、約３５　Ｃｉ／ｄ　ＨＮＥＮ社製）および１０ｄの非標識コリンを１．Ｂｍｏｌの最終濃度になるように加えた。脳調製物を９５％０２５％Ｃ０２の定常流の下で３７℃において３０分間インキュベートした。これらの条件下で調製物により吸収された放射性コリンの一部分は、シナプス小胞中に貯蔵されたコリン作用性神経終末により放射性アセチルコリン（＾ｃｈ）に変換されそして高カリウムイオン（Ｋ＋）含有培地による消極で放出さその＾ｃｈ蓄積物の標識後に各切片を非放射性ＫＲ培地で３回洗浄し、そそぎかけ装置に移して、＾ｃｈ放出に及ぼす薬物の効果を測定した。

このそそぎかけ装置し切片（約１０真９組織／カラム）の支持のためにＧＦ／Ｆガラス繊維フィルターを具備した５１直径のサーモスタットで調温されるガラスカラム１０個から成った。そそぎかけは１０ｍＭへミコリン−３（ＩＩｃ−３）含有のＫＲ＝培地中で実施した（０．３．１／分）。ｌＩＣ−３はリン脂質および放出された＾ｃｈからのそそぎかけ中に形成されるコリンの再吸収を防１トシ、放出されたＡＣｈは非標識＾ｃｈに変換されそしてあらかじめ形成された標識＾ｃｈに優先して放出される。培地は２５−チャンネルの螺動ポンプ（ｌｓｍａｔｅｃ、　Ｂｒｉｎｋｍａｎ社製）により送達されサーモスタットて調温されるステンレス鋼コイル中で３７℃に加温され次いでそそぎかけカラムに入った。各カラムは！（４／ＫＲ−培地の低から高への急速な変化を可能ならしめる４一方向スライダーバルブ（Ｂｃｃｋｍａｎｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）および薬物不含から薬物含有の０および高Ｋ　＋　／’　Ｋ　Ｒ−培地に変えるために用いるＩＯ−チャンネル３−）向バルブ２個を具備した。

非特異結合の放Ｑ１能の洗浄後！５分紅過してから４分フラクショの品々の収集を開始した。３ｆｌ！Ｉの４分収集の後に、そのＫＣ１／１！度。

２５ｍＭ（高に＋培地）（ＳＬ）に増加したＫＲ−培地に初期培地を仕込んだ。

高に＋／ＫＲ−培地による消極生起による放出の刺激は４分続いた。次に薬物不含の低および高に＋／ＫＲ−培地を薬物含有およびビヒクル含有の低および高に＋／ＫＲ−培地により置換し、そそぎかけを低に＋／ＫＲ−培地を用いて３個の４分収集のために、高に４７ＫＲ−培地（Ｓ２）を用いて１個の４分収集のためにモして低に＋／ＩＲ−培地を用いて２個の４分収集のために継続した。

薬物をそれ（０，９％塩水中）の適当な濃度の１００倍希釈液で低または高に＋／ＫＲ−培地のいずれかとともに培地に加えた。

そそぎかけフラクションの全てを液体シンチレーション計数バイアル中で収集した。そそぎかけの後に各切片をそそぎかけカラムから除去し、０．１Ｎ　１１Ｃ１１，Ｔｏｌで抽出した。Ｌｉｑｕｉｓｃｉｎｔ（ＮＥＮ社製）計数液（１２ｔｌ）をそそぎかけのフラクションおよび抽出物に加え、各試料をＩ’ａｃｋａｒｄ　Ｔｒｊｃａｒｂ液体シンチレーション計数管中で計数した。

クエンチングについて補正は全く行わなかった。

Ｓ　２／Ｓ　］の比（Ｓ２中で薬物が全（存在しなかった対照と比較して）は刺激生起によるアセチルコリン放出を高めるか抑制しうる薬物の能力の１つの基準である。この検定を用いて、１ｈＭの薬物による惹起されたアセチルコリン（ＡＣｈ）の高められた放出％は表■に示されているとおりである。

表■ ％＾ｃｈ２４．５−ジアザ　４−Ｐｙｒ　（Ｃ１ｌｚ）２ＣＯ２１１ｅ　ｉｏｏ　１７３ −１７４　１１９フルオレン３４．５−ジアザ　４−ｒ’ｙｒ１１ｃ７！（Ｃｌｌｚ）３ｃＯ２Ｅｔ　４７　２１８−２２８　３１８フルオレン　１１２０フルオレン　Ｃｏ２Ｅｔ１２　４．５−ジアザ　４−Ｐｙｒ　（ＣＩ＋２）３　ＣＯＭｅ　６３　１４６ −１４８　１６４％＾ｃｈ１５　４．５−ジアザ　４−ＰｙｒｌｌＣ／　（Ｃｌ５）ｓ−ＯＡｃ　２２　２１．８−２２０　１７３１７　４．５−ジアザ　４−ＰｙｒｌｌＣｌ（ＣＨｚ）ｔ−０＾ｃ　３７　２２０−２２４　２１１１１□００、２５１１２０％＾ｃｈ２９　フルオレン　’Ｉ−Ｐｙｒ　（Ｃ１１２）３−　１００　１５０１５２　３３５０、７５１１□ＯＣ０ＮＩ＋。

３０　フルオレン　４−Ｐｙｒ　Ｃ１＋２−ＣＩＩ＝ＣＩ＋２　４０　５６−５９　１０１０、２１１２０３１フルオＬ／：／　４−Ｐｙｒ　Ｃ１１２−Ｃｌ１＃ＣＩＩ　６１　１２８− １３０　１０４３２　フルオレン　４−ｒ’ｙｒｌｌ□Ｏ（ＣＩ＋□）じ　２０　泡状物　１１８ＮｒｌＳＯ２Ｍｅ３３　フルオレン　４−Ｐｙｒｌｌ（Ｊ　（ＣＨ２）３−　５９　２２２−２２５　１１７０、２５１１．ＯＣＯ２Ｍｅフルオレン　０．２５１１□０Ｐｈｅ）３９　７／Ｌ、ｔ−レン４−ＰｙｒｌｌＣＩＣ１１２−２９１，９３−１９５１６０＋１２０　ＮＩＩＣＯ２Ｍｅず１川性前記試験結果からは本発明化合物がアルツハイマー病、パーキンソン病、老人性痴呆、多梗塞性痴呆、ハンチントン病、知恵遅れ、重症性無力症等のような神経系疾患の患者における認識および／または神経学的機能欠損症および／または気分および精神障害の治療に有用であることが示唆される。

Ｃｏｏｋ、　Ｌ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１９　：３０１〜３１４（１９９０）、　Ｎ１ｃｋｏｌｓｏｎ、Ｖ、Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ１９　：　２８５−３００（１９９０）およびＤｅＮｏｂｌｅ　Ｖ、　Ｊ、、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉ’ｈａｒ＋ｓａｃｏｌｏｇｙＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｉ’１ｅｈａｖｉｏｒ、　Ｖｏｌ、　３６．　ｐｐ、　９５７〜９６１（＋９９０）からは、全てが前記インビトロ検定によれば薬物Ｄｕｐ　９９６．３．３−ビス（４−ピリジニルメチル）−１−フェニルインドリン−２−オンが認識機能障害の治療に有用であることが示されている。

本発明化合物は、活性剤を哺乳動物の身体における剤の作用部位と接触させるいずれかの手段によって前記欠損症を治療するのに投与されうる。該化合物は個々の治療剤としてまたは治療剤の組合せのいずれかとしての薬剤とともに使用するのに利用可能ないずれかの慣用手段によって投与されうる。それらは単独で投与されつるが、しかし一般的には選択される投与経路および標準的な製薬実施を基にして選択された製薬担体とともに投与される。

投与量は用途によりおよび知られているファクター例えば個々の剤の薬力学的特性およびその手法および投与経路、患者の年令、体重および健康状態、症状の性質および程度、同時治療の種類、治療頻度および所望効果により変化する。前記の病気または状態の治療用として本発明化合物は１日当たり体重１ｈｇにつき活性成分０．００１〜１００ｍ１９の用量で経口投与されうる。通常、１日に１〜４回分けるかまたは持続徐放性製剤で、０．０１〜１０ｍｑ／ｈａ／日の投与量が所望の薬理効果を得るのに有効である。

投与に適した剤形（組成物）は１単位当たり約１璽９〜約１００ｇｇの活性成分を含有する。これらの医薬組成物において活性成分は通常、組成物の全重量をベースとして約０．５〜９５重量％の量で存在する。

活性成分は固形剤形例えばカプセル剤、錠剤および粉剤、または液体剤形例えばエリキシル、シロップおよび／または懸濁液で経口投与されうる。また、本発明化合物は滅菌性液体投与製剤で非経口的に投与されうる。

活性成分および適当な担体例えば限定されるものではないが、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体を含有するゼラチンカプセル剤を使用することができる。錠剤およびカプセル剤の両者は持続徐放性製剤として製造されて、一定期間にわたり医薬の連続放出をなすことが可能である。圧縮錠剤はいずれもの不快臭を遮断するために糖コーティングまたはフィルムコーティングされうるか、または活性成分を大気から保護するのにまたは胃腸管中での錠剤の選択的崩壊を可能ならしめるために使用されうる。

経口役ｔｉ用の液体剤形は患者の許容性を高めるために着色剤および香味剤を含Ｔｉすることができる。

一般に、水、製薬的に許容しうる油状物、塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連の糖溶液並びにグリコール類例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは非経口溶液用に適した担体である。非経口投与用溶液は活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤および必要により、緩衛物質を含有するのが好ましい。単独または組合せてのいずれかで用いる抗酸化剤例えば重亜硫酸す１−リウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩並びにＥＤＴ＾も使用される。さらに、非杼に１溶液は保ｒｒ剤例えばベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル− パラベンおよびクロロブタノールを含有することができる。

適当な製薬担体は本技術分野の標準参考書である“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ”　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ−、＾、　０ｓｏｌに記載されている。

本発明化合物の投与用に有用な製薬上の剤形は以下に説明されうるとおりである。

カプセル剤多数の単位カプセル剤は標準２片ハードゼラチンカプセルのそれぞれに粉末状活性成分１１００Ｎ、ラクトース１５０Ｗ９、セルロース５０１９およびステアリン酸マグネシウムロｍｑを充填することにより調製される。

ソフトゼラチンカプセル剤消化性浦例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中に入れた活性成分の混合物を調製し、正置換ポンプによってゼラチン中に注入することにより活性成分＋００＋＋ｇを含有するソフトゼラチンカプセル剤を得ることができる。

畦−選多数の錠剤は慣用手法により、その投与量単位が活性成分１００＋＋９、コロイド性二酸化珪素０．２璽ｑ１ステアリン酸マグネシウム５り、微結晶性セルロース２７５ｔｆ、デンプン１１吋およびラクトース９８．　ｈｇからなるようにして調製される。嗜好性を増加させまたは吸収を遅延させるために適当なコーティングが適用されつる。

本発明化合物はまた神経学的機能を、機能不全および疾患の生化学的研究における試薬または標準物質として使用してもよい。

国際調査報告　。ｌ−Ｔ／ＩＩｃ　ｏ？／４１７０１国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２４１／１２　８６１５−４Ｃ４７１１０４１１１７６０２−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼からなる群より選択され：Ｒ１は４−、３−または２−ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびフルオロ −４−ピリジルからなる群より選択され；Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、 −ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４′、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＮＨＲ４および−ＮＲ４Ｒ４′からなる群より選択され；Ｒ４およびＲ４′はそれぞれＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｐｈｅ−ＷおよびＰｈｅ−Ｗからなる群より選択され；Ｐｈｅはフェニル基であり：Ｒ５は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙおよび−ＯＣＯＲ４からなる群より選択され；ＹはＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＯＨＲ４Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ４、−ＯＣＯＲ４、−Ｐｈｅ、− Ｐｈｅ−Ｗ、−Ｃ≡ＣＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨＲ４および−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４からなる群より選択され；ＷはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、− ＮＲ４Ｒ４、−ＣＮおよび−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ４からなる群より選択され：ｍは０、１または２であり；ｎは１〜７である）で表される化合物およびその水和物および生理学的に適当な塩。
２．Ｒ１が４−ピリジル、４−ピリミジルおよび２−フルオロ−４−ピリジルからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
３．Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙである請求項１記載の化合物。
４．Ｙが−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ４および−ＯＣＯＲ４からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
５．Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４′および−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４からなる群より選択され、そしてＲ４およびＲ４′ がそれぞれ、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
６．Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙでありそしてｎが１〜４である請求項２記載の化合物。
７．Ｙが−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ４および−ＯＣＯＲ４からなる群より選択される請求項６記載の化合物。
８．Ｒ２およびＲ３がそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３および−ＣＯ２Ｒ４からなる群より選択され、そしてＲ４がＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される請求項６記載の化合物。
９．９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−シクロペンタ〔２，１−Ｂ：３，４ −Ｂ〕−ジピリジン−９−酢酸エチルエステルである請求項１記載の化合物。
１０．９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−シクロペンタ〔２，１−Ｂ：３，４−Ｂ〕−ジピリジン−９−ブタン酸エチルエステル塩酸塩半水化物である請求項１記載の化合物。
１１．９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−シクロペンタ〔２，１−Ｂ：３，４−Ｂ〕−ジピリジン−９−ペンタンニトリルである請求項１記載の化合物。
１２．４−〔９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル〕− ２−ブテン酸エチルエステルジ塩酸塩である請求項１記載の化合物。
１３．５−（４−ピリジニルメチル）−５Ｈ−シクロペンタ〔２，１−Ｂ：３，４−Ｂ〕−ジピリジン−５−エタノールアセテートエステルである請求項１記載の化合物。
１４．９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−酢酸エチルエステル塩酸塩である請求項１記載の化合物。
１５．９−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−ブタンアミド半水化物である請求項１記載の化合物。
１６．９−〔（２−フルオロ−４−ピリジニル）メチル〕−９Ｈ−シクロペンタ〔２，１−Ｂ：３，４−Ｂ〕−ジピリジン９−ブタン酸エチルエステルｐ−トルエンスルホネート半水化物である請求項１記載の化合物。
１７．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
１８．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項２記載の化合物を含有する医薬組成物。
１９．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項３記載の化合物を含有する医薬組成物。
２０．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項４記載の化合物を含有する医薬組成物。
２１．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項５記載の化合物を含有する医薬組成物。
２２．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項６記載の化合物を含有する医薬組成物。
２３．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項７記載の化合物を含有する医薬組成物。
２４．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項８記載の化合物を含有する医薬組成物。
２５．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項９記載の化合物を含有する医薬組成物。
２６．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１０記載の化合物を含有する医薬組成物。
２７．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１１記載の化合物を含有する医薬組成物。
２８．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１２記載の化合物を含有する医薬組成物。
２９．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１３記載の化合物を含有する医薬組成物。
３０．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１４記載の化合物を含有する医薬組成物。
３１．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１５記載の化合物を含有する医薬組成物。
３２．適当な製薬担体および治療上の有効な量の請求項１６記載の化合物を含有する医薬組成物。
３３．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
３４．哺乳動物に治療上有効な量の請求項２記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
３５．哺乳動物に治療上有効な量の請求項３記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
３６．哺乳動物に治療上有効な量の請求項４記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
３７．哺乳動物に治療上有効な量の請求項５記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
３８．哺乳動物に治療上有効な量の請求項６記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
３９．哺乳動物に治療上有効な量の請求項７記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４０．哺乳動物に治療上有効な量の請求項８記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４１．哺乳動物に治療上有効な量の請求項９記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４２．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１０記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４３．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４４．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１２記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４５．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１３記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４６．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１４記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４７．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１５記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。
４８．哺乳動物に治療上有効な量の請求項１６記載の化合物を投与することからなる哺乳動物の認識または神経学的機能不全症の治療方法。