RU2051151C1 - Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена - Google Patents

Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена Download PDF

Info

Publication number
RU2051151C1
RU2051151C1 SU925011262A SU5011262A RU2051151C1 RU 2051151 C1 RU2051151 C1 RU 2051151C1 SU 925011262 A SU925011262 A SU 925011262A SU 5011262 A SU5011262 A SU 5011262A RU 2051151 C1 RU2051151 C1 RU 2051151C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridinylmethyl
compound according
cyclopenta
dipyridine
pri
Prior art date
Application number
SU925011262A
Other languages
English (en)
Inventor
Вилки Вилкерсэн Венделл
Эллэн Телена Кристофер
Original Assignee
Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани filed Critical Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2051151C1 publication Critical patent/RU2051151C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, так как продукт проявляет фармакологические свойства. Сущность изобретения: новые соединения ф-лы I, где q-группы соединений ф-л II IV; R1 выбирают из 4-, 2-пиридила, пиримидила, фтор-4-пиридила и пиразинила; R5 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и R4, R2(CH2)n=Y или
Figure 00000001
где
Figure 00000002
алкил. Y-NHCO R4 3-цианофенил, COOR и др. где R H, C1-C4- алкил и др. n-1,7 или гидраты, физиологически приемлемые их соли. Структура соединений ф-лы I IV указана в тексте описания. 13 з. п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к полициклическим соединениям, их фармацевтическим композициям и методам их применения при заболеваниях человека, связанных с нарушениями процессов запоминания, заболеваний нервной системы и/или депрессивных состояний, таких как, но не ограничиваясь только ими, дегенеративные изменения нервной системы. Кроме того, эти соединения могут применяться в качестве реагентов при изучении биохимических процессов при заболеваниях, в которых затрагивается передача нервных возбуждений.
Потребность в эффективном лечении заболеваний нервной системы возрастает. Многие из таких заболеваний коррелируются с возрастом и обусловлены в основном дегенеративными изменениями нервной системы. Хотя на ранних стадиях некоторых заболеваний отмечается довольно специфическое поражение определенных систем (например, холинэргических систем при заболевании Алцхеймера и Миастении Гравис, допаминергической системы при болезни Паркинсона и т.д.), на поздних стадиях отмечаются множественные нарушения медиаторных систем нервного возбуждения, такие как старческое слабоумие, слабоумие при множественных кровоизлияниях, болезнь Хунгинтона, психическое торможение и т.д. Это проясняет обычно наблюдаемую множественность симптоматологии, которые включают познавательный, неврологический и эффективный/психотический компоненты (Готтфрис, Psychopharmacol, 1985, 86, 245). Недостаточность синтеза и выделения ацетохолина в мозгу, как полагают, обычно проявляется в ухудшении познания (New England S.Med, 1985) 7, 313), в то время как неврологическая недостаточность (например, симптомы болезни Паркинсона) и изменения настроения) психические изменения могут вызываться ухудшением допаминергической и серотонергической систем, соответственно. Другие неврологические недостаточности (например, Миастения Гравис) обусловлены холинергической недостаточностью периферической нервной системы.
Стратегия лечения, которая применялась до настоящего времени, включает использование вазоактивных препаратов, например, винкамина и пентоксифилина; метаболических стимуляторов, подобных эрголоидным мезилатам, пирацетаму и нафтидрофурилу; предшественников медиаторов, типа I-ДОРА, холин и 5-окситрифтамин; ингибиторов ферментов метаболизма медиаторов, такого как физоcтигмин; и нейропептиды, такие как адренокортикотропный гормон и вазопрессино-подобные пептиды. За исключением лечения I-ДОРА при заболевании Паркинсона и лечения ингибитором холинстеразы при Миастении Гравис, стратегия такого лечения обычно не обеспечивает усиления остаточных функций пораженных систем путем усиления выделения нейтромедиаторов. Теоретически такое усиление должно улучшать соотношение сигнал/шум при химической передаче информации, в результате чего уменьшается недостаточность в процессах, относящихся к познанию, неврологическим функциям и к регулированию настроения.
Saleta, B. etal, Br. I.Clen. Pharmas (1989), 28, 1-16 утверждает, что ДиР 996 может оказывать непрямое действие или может иметь активный метаболит, и что три метаболита были идентифицированы, моно-N-оксид, бис-оксид и С-алкилированный спирт. Однако Chem. abstracts, III(13): 1088875p указывает, что следующая структура является одним из вышеуказанных метаболитов ДиР 996. С другой стороны, ни в одной из указанных ссылок нет химических данных, и такая структура не может быть метаболитом ДиР 996.
Figure 00000005

Известно в [2] что α,α-дизамещенные ароматические соединения или гетероароматические соединения формулы:
Figure 00000006
C
Figure 00000007
или их соль, где Х и Y вместе образуют насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое первое кольцо и указанный атом углерода в указанном кольце находится в альфа-положении к по меньшей мере одному дополнительному ароматическому ядру или гетероароматическому ядру, связанному с первым кольцом; один из Het1 или Het2 являетcя 2, 3 или 4-пиридил; или 2,4 или 5-пиримидинил, а другой выбирают из (а) 2, 3 или 4-пириидил, (б) 2, 4 или 5-пиримидинил, (в) 2-пиразинил, (г) 3- или 4-пиридазинил, (д) 3 или 4-пиразолил, (е) 2 или 3-тетрагидрофуранил и (ж) 3-тиенил, могут применяться в качестве психостимуляторов.
Изобретение [1] раскрывает, что индолины приведенной ниже формулы могут использоваться в качестве лекарственных препаратов при лечении нарушения процесса познания:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где р равно 0 или 1, Z представляет собой кислород или серу; R есть С1-С10 алкил, С1-С3 циклоалкил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или
Figure 00000011

V, W, X и Y независимо галоиды, С1-С3 алкил, OR1, NO2, CF3, CN или NR2R2;
R1 и R2 независимо представляют собой водород или С1-С3 алкил.
Н и Н1 независимо представляют собой шестичленные гетероциклические ароматические ядра, содержащие по меньшей мере один атом азота в структуре кольца, произвольно замещенного одним заместителем, выбираемым из группы С1-С3 алкил, галоид, OR1 или NR1R2 или N-оксид или фармацевтически приемлемая соль кислоты. Эти аналоги заявляют необходимость двух гетероарильных групп для достижения активности.
В настоящее время было установлено, что определенные полициклические соединения, содержащие смешанные боковые группы сдвоенные заместители усиливают стимулированное выделение медиаторов нервного возбуждения, особенно ацетилхолина в нервной ткани, таким образом достигается улучшение процессов, происходящих при обучении и запоминании активной задачи.
Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, которым отвечает формула
Figure 00000012
(I) где Q представляют:
R
Figure 00000013
R
Figure 00000014
R
Figure 00000015
R1 выбирают из группы состоящей из 4-,2-пиридила, пиримидила, фтор-4-пиридила, пиризинила;
R5, R3 независимо выбирают из водорода и R4 R2 выбирают из группы, состоящей из (СН2)n-Y или ОСОR4, где R4'-C1 C4-алкил;
Y выбран из группы, состоящей из NHCO2R4, 3-цианофенила, 3-оксоциклгексила, СООR4, OCOR4, CN, CH-CHR4, ОН, СОNH2, ОR4, NHSO2R4, CH-CHCOOR4, COR4, C-CR4, где R4 выбран из группы, состоящей из водорода С1-С4-алкила, R4 C1-C4-алкил, n 1-7 или их гидраты, или их физиологически приемлемые соли.
Наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с приведенной ниже схемой. Фенантрен, азафенантрен или диазафенантрет обрабатывают щелочным перманганатом калия с получением соответствующего флуореона, азофлуореона или диазафлуренона. Полученные кетоны реагируют с пиколином (R1-СН3) с получением спирта (R1-СН2-Q-ОН), который дегидратируют до олефина (R1-CH= Q) и восстанавливают до R1-CH2-Q-H. Обычно соединение R1-CH2-Q-H обрабатывают основанием в подходящем апротонном растворителе и при температуре алкилируют соответствующим галоидалкилом (R5-Hal) с получением целевого соединения (R1-CH2-Q-R5).
Figure 00000016

Схема I. К числу приемлемых оснований для получения аниона относятся, но не ограничиваются ими, нитрит натрия, диизопропиламид лития (ЛДА), гидрид натрия, трет. бутилат калия, алкоголят натрия, алкоголят калия, гидрид калия, литий 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, бутиллитий, втор-бутиллитий, трет. бутиллитий, и литий-, натрий- или калий гексаметилдисилазид. Реакция может проводиться в апротонном растворителе, обычно в простом эфире, таких как, но ограничиваясь только ими, тетрагидрофуран, диоксан, глим, диглим или серный эфир. Дополнительно реакция может проводиться в диметилформамиде или диметилацетамиде. Однако, если R1-CH2-OH растворим в неполярном растворителе, реакцию можно проводить в углеводородном растворителе, таком как гексаны, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол или толуол. В зависимости от силы основания реакция может проводиться при температуре примерно от минус 78оС до температуры кипения с обратным холодильником.
Обычно 9-пиколил-диазафлуорен, флуорен или -азафлуорен растворяют или суспензируют в безводном тетрагидрофуране, охлаждают примерно до 0оС, обрабатывают примерно 1,1 эквивалента гидрида натрия, перемешивают в течение примерно 10-60 мин в атмосфере инертного газа и по каплям добавляют раствор алкилирующего агента. Реакционную среду перемешивают на холоду в течение примерно одного часа и при окружающей температуре до полного исчезновения на хроматограммах исходного реагента. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток распределяют между водной и метиленхлоридной фазами. Органическую фазу промывают водой и метиленхлоридной фазами. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. В зависимости от требуемой чистоты предлагаемого соединения могут выделяться в виде масла, смолы или аморфного твердого вещества; или очищаться путем перекристаллизации из подходящего растворителя; или дополнительно очищаться хроматографически, методом сублимации или перегонки. Соединения также могут существовать в виде свободного основания или солиаддукта кислоты, в качестве которой используются фармацевтически приемлемые кислоты. Дополнительно соединения формулы I могут существовать в виде рацематов, диастереомерных смесей или их оптически чистых изомеров.
Другие примеры предлагаемых соединений могут синтезироваться путем превращения одной R5Y группы в другую, как в случае сложного эфира (Y= CO2R4), превращаемого в соответствующую кислоту (Y=CO2H) или спирт (Y=OH), которые могут дополнительно превращаться в простой эфир (Y есть OR4) или в обращенный сложный эфир (Y есть ОСОR4). Для этого случая сложный эфир можно омылять с получением кислоты (Y карбоксильная группа), которая может восстанавливаться до спирта. С другой стороны, сложный эфир может непосредственно восстанавливаться до спирта. Альтернативная схема получения обращенного сложного эфира [Y есть -ОС(=О)R4] может начинаться с восстановления сложного эфира до спирта, который затем ациллируют галоидангидридом или ангидридом, или по реакции сочетания спирта в кислоту, используя дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или некоторые другие сочетающие агенты.
Нитрил может гидратироваться в соответствующий амид, используя процедуру, описанную Ноллером в Оrg. Syn. Coll, т.11, с.586. Тот же амид можно получить из соответствующего сложного эфира по реакции омыления, активирования карбоксила или путем реакции с аммиаком. Используя вместо аммиака первичные или вторичные амины, можно получить другие амиды по настоящему изобретению. Соответствующие амины можно получить путем восстановления амидов.
Соединения по настоящему изобретению и их синтез дополнительно иллюстрируется следующими примерами, и примерами синтеза. Все температуры выражены в градусах Цельсия.
П р и м е р синтеза 1 (получение).
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
5-(4-пиридинилметилен)-5Н-циклопента [2,1-В:3,4-В]-дипиpидин.
Смесь 10,0 г (54 ммоля) 4,5-диазафлуоренона, 22,9 см3 (400 ммоль) уксусной кислоты, 20,7 см3 (219 ммоль) уксусного ангидрида и 20,4 г (219 ммоль) 4-пиколина нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 13 ч и позволяли реакционной массе охлаждаться до комнатной температуры, смесь разбавляли 17 см3 воды и нейтрализовали 50%-ным едким натром до рН 7,0. Добавляли дополнительно 50 см3 воды, и смесь экстрагировали шестью порциями по 50 см3 хлористого метилена. Органическую фазу промывали однонормальным едким натром и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перекристаллизации из смеси хлороформ-гексаны, получая целевой продукт с выходом 9,4 г или 68% Точка плавления 218оС с разложением.
П р и м е р синтеза 2.
Figure 00000020
9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин.
Раствор 2,54 г (10 ммолей) 5-(4-пиридинилметилен)-5Н-циклопента [2,1-B: 3,4-B] дипиридина в 35 см3 метанола охлаждали на ледяной бане и обрабатывали борогидридом натрия (1,5 экв.) и перемешивали на холоде вплоть до полного исчезновения исходного олефина на тонкослойной хроматограмме (ТСХ) (СНСl3CH3OH 951). Смесь разбавляли 200 см3 воды и экстрагировали трижды порциями по 50 см3 дихлорметана. Органический слой промывали 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перекристаллизации из хлороформа гексанов и получали целевой продукт с выходом 69% Точка плавления 183оС с разложением.
П р и м е р 1.
Figure 00000021
Figure 00000022
Сложный этиловый эфир 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента [2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-уксусной кислоты.
Пасту гидрида натрия (21,7 мг, 0,9 ммоля) в 20 см3 безводного тетрагидрофурана, содержащую 1 см3 безводного ДМФ, охлаждали на ледяной бане и обрабатывали соединением, полученным в соответствии с примером синтеза 2. Смесь перемешивали в ледяной бане в течение 30 мин и обрабатывали 105 мкл (0,9 ммоля) этилового эфира 2-бромуксусной кислоты. Смесь перемешивали 30 мин на ледяной бане и 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 50 cм3 холодной воды и экстрагировали трижды по 20 см3 дихлорметана. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через хроматографическую колонку с силикагелем, используя хлороформ/метанол (9:1) и соответствующие фракции объединяли и упаривали досуха (251 мг).Остаток подвергали перекристаллизации из хлороформа-гексана, получая целевой продукт с выходом 130 мг или 46% Точка плавления 163-165оС.
ИК-спектр (КВr): С=О отвечает 1737 см-1;
ЯМР (CDCl3 тетраметилсилан): δ 0,94 (триплет, 3Н, СН3), 3,02 (синглет, 2Н, СН2), 3,42 (синглет, 2Н, СН2), 3,89 (кв, 2Н, ОСН2), [6,63 дд, 2Н, I 4,5, 1,5 Гц), 7,31 (д.д.2Н, I7,7) 7,82 (д.д. 2Н, I 7,7, 1,5 Гц), 8,25 (д. 2Н, I 5,9, 1,5 Гц), 8,69 (д.д. 2H, I 4,7, 1,5 Гц) ароматика]
Масс-спектр m/e 346 (М+1). Расчетное содержание в С21Н19N3О2. Молярной массы 345.15; углерода 73,01% водорода 5,55% азота 12,17% Найдено: углерода 72,87% водорода 5,40% азота 12,08%
П р и м е р 2.
Figure 00000023
Figure 00000024
Метиловый эфир 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-пропановой кислоты.
Используя в процедуре примера 1 метиловый эфир 3-бром-пропионовой кислоты, получали целевой продукт с выходом 100% Точка плавления продукта 173-174оС.
П р и м е р 3.
Figure 00000025
Figure 00000026
Полугидрат хлоргидрата этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-бутановой кислоты.
Заменяя в примере 1 на этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты, получали целевой продукт с точкой плавления 218-228оС. Выход продукта 47%
П р и м е р 4.
Figure 00000027
5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-ацетонитрил полугидрат.
Заменив в примере 1 на 2-бромацетонитрил, получали целевой продукт с выходом 82% и точкой плавления 60-65оС.
П р и м е р 5.
Figure 00000028
5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-пропаннитрил.
Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 3-бромпропаннитрил, получали целевой продукт с выходом 30% Точка плавления 205-205оС.
П р и м е р 6.
Figure 00000029
Figure 00000030
5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-бутаннитрил полугидрат.
Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 4-бромбутаннитрил, получали целевой продукт с выходом 93% и точкой плавления 96-110оС.
П р и м е р 7.
Figure 00000031
Figure 00000032
9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-В:3,4-B]-дипиридин-9-пентаннитрил.
Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 5-бромпентаннитрил, получали целевой продукт с выходом 65% и Tпл.190-191оС.
П р и м е р 8.
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B] -дипиридин-5-гексаннитрил.
Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 6-бромгексаннитрил, получали целевой продукт с выходом 44% и Тпл.151-152оС.
П р и м е р 9.
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Дихлоргидрат сложного эфира (+)-2-метил-5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B] -дипиридин-5- бутановой кислоты.
Используя в примере 1 вместо этилбромацетата этиловый эфир 4-йодобутановой кислоты и 3-метил-4,5-диазафлуорен, получали соответствующий рацемат. Рацемат подвергали хиральной жидкофазной хроматографии высокого разрешения для разделения энантиомеров. (+)-изомер получали с 71% выходом. Точка плавления 115-120оС. [α]D 25 + 12,75 оС (с.0,20, вода).
П р и м е р 10.
(-)
Figure 00000039
Figure 00000040
Дихлоргидрат сложного этилового эфира (-)-2-метил-5-(4-пиридинилметил)-5Н-цикло- пента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин- 5-бутановой кислоты.
Используя в примере 1 этил-йодобутират и 3-метил-4,5-диазафлуорен, получали соответствующий рацемат. Рацемат подвергали хиральной жидкофазной хроматографии высокого разрешения для отделения энантиомеров. (-)-изомер получали с выходом 80% точка плавления 115-120оС [α]Д25 12,26о (с.0,20, вода).
П р и м е р 11.
Figure 00000041
Figure 00000042
Гидрат дихлоргидрата сложного этилового эфира 4-[9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ил]-2-бутеновой кислоты.
Заменяя этилбромацетат в примере 1 на этиловый эфир 4-бромкротоновой кислоты, получали целевой продукт с выходом 57% Т.пл. продукта 200оС с разложением.
П р и м е р 12.
Figure 00000043
Figure 00000044
5-/5-/4-пиридинилмет-ил/-5Н-циклопента/2,1-В: 3,4-В/-диперидинил/-2-пентанон.
Заменяя 5-хлор-пентанон этилен кеталь, который обрабатывали водной соляной кислотой, получая кетон, который в свою очередь выделяли в виде свободного основания с выходом 63% Т.пл. 146-148оС.
П р и м е р 13.
Figure 00000045
Figure 00000046
Гидрат 5-(пропинил)-5(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридина.
Используя в примере 1 вместо этилбромацетата триметилсилилпропаргилбромид, удаляя защиту однонормальным нВи4NF (тетрабутиламмонийфторид) и осуществляя нейтрализацию, получали целевой продукт с выходом 80% Точка плавления 183-186оС.
П р и м е р 14.
Figure 00000047
Гидрат дихлоргидрата (сложного эфира) 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-бутанолацетата.
Используя в примере 1 4-бромбутилацететат, получали целевой продукт с выходом 59% и точкой плавления ниже 200оС с разложением.
П р и м е р 15.
Figure 00000048
Figure 00000049
Хлоргидрат (сложного эфира) 5-(4-пиридинил)-5Н-циклопента [2,1-Н:3,4-Н]-дипиридин-5-пропанолацетата.
Используя в примере 1 3-хлорпропилацетат, получали целевой продукт с выходом 22% точкой плавления 218-220оС.
П р и м е р 16
Figure 00000050
Полугидрат 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B]-дипириидин-5-этанола.
Используя в примере 1 алюмогидрид лития, получали целевой продукт с выходом 51% точкой плавления 174-177оС.
П р и м е р 17.
Figure 00000051
Хлоргидрат (сложного эфира) 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента [2,1-H:3,4-B]-дипиридин-5-этанолацетата.
Осуществляя в примере 16 ацилирование уксусным ангидридом в присутствии 4-(N, N-диметиламино)-пиридина, получали целевой ацетат с выходом 37% Точка плавления 220-224оС.
П р и м е р синтеза 3.
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
+
Figure 00000055
9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3.4-B]-дипиридин-9-ол.
Во многих процессах алкилирования 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридина (пример синтеза 2) путем получения аниона, используя гидрид натрия в тетрагидрофуране, выделяли побочный продукт и идентифицировали его как карбинол.
П р и м е р 18.
Figure 00000056
Гидрат (сложного эфира) 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента [2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-ол ацетата.
Ацилированием 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B] дипиридин-9-ола уксусной кислотой в пиридине получали продукт с выходом 82% и точкой плавления 181-183оС.
П р и м е р 19.
Figure 00000057
3-[5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-В:3,4-B] дипиридин-5-ил] 9-циклогексанон.
Осуществляя реакцию 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипири- дина с циклогексен-1-оном при условиях Микаэля, получали целевой продукт с выходом 84% и точкой плавления 198-199оС.
П р и м е р 20.
Figure 00000058
Figure 00000059
9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-пропанамид.
Осуществляя реакцию 9-(4-пиридинметил)-9Н-циклопента [2,1-B:3,4-B]дипиридина с акриламидом при условиях добавления по Микаэлю, получали целевой продукт с выходом 72% и Т.пл. 250оС с разложением.
П р и м е р синтеза 4.
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
+
Figure 00000063
9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ол.
Используя в примере синтеза 3 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали соответствующий карбинол.
П р и м е р 21.
Figure 00000064
Гидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ол ацетата.
Используя в примере 18 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ол, получали целевой продукт с выходом 63% и точкой плавления 163-165оС.
П р и м е р 22.
Figure 00000065
Гидрат хлоргидрата этанолацетата (сложного эфира).
Осуществляя реакцию 9-(4-пириидинилметил)-9Н-флуорена с 2-бромэтилацетатом в соответствии с примером 1, получали целевой продукт с выходом 88% и точкой плавления 170-172оС.
П р и м е р 23.
Figure 00000066
H Полугидрат 9-(4-пиридиилметил)-9Н-флуорен-9-этанола.
Путем омыления соединения по примеру 22, получали целевой продукт с выходом 100% и точкой плавления 150-152оС.
П р и м е р 24.
Figure 00000067
Figure 00000068
Хлоргидрат этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-уксусной кислоты.
Используя в примере 1 этиловый эфир 2-бромуксусной кислоты, получали целевой продукт с выходом 87% и точкой плавления 187-189оС.
П р и м е р 25.
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Хлоргидрат сложного этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-бутановой кислоты.
Используя в примере 1 этиловый эфир 4-бром масляной кислоты и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 35% и точкой плавления 178-180оС.
П р и м е р 26.
Figure 00000072
Гидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ацетонитрила.
Используя в примере 1 бромацетонитрил и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 87% и точкой плавления 182-184оС.
П р и м е р 27.
Figure 00000073
Figure 00000074
Гидрат хлоргидрата 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-бутаннитрил.
Используя в примере 1 4-бромбутиронитрил и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 63% и точкой плавления 235-237оС.
П р и м е р 28.
Figure 00000075
Полугидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ацетамида.
Используя в примере 1 α-бромацетамид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, полу-чали целевой продукт с выходом 45% и Тпл.156-158оС.
П р и м е р 29.
Figure 00000076
Figure 00000077
Полугидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-бутанамид.
Используя в примере 1 4-бромбутилацетамид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали продукт с выходом 100% и Тпл.- 50-52оС.
П р и м е р 30.
Figure 00000078
Figure 00000079
Гидрат 4-[9-(2-пропенил)-9Н-флуорен-9-ил-метил]пиридина.
Используя в примере 1 аллилбромид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, выделяли целевой продукт с выходом 40%Точка плавления 56-59оС.
П р и м е р 31.
Figure 00000080
Figure 00000081
4-[5-(2-пропинил)-5Н-флуорен-5-илметил]-пиридин.
Используя в примере 1 пpопаpгилбромид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 61% Точка плавления 128-130оС с разложением.
П р и м е р 32.
Figure 00000082
Figure 00000083
Гидрат N-(4[5-(4-пиридинилметил)-5Н-флуорен-5-ил]-бутил)- метансульфамид.
Восстанавливая соединение по примеру 29 алюмогидридом лития с последующей обработкой ангидридом метансульфокислоты, используя в качестве основания триэтиламин, получали целевой продукт с выходом 20% в виде пены.
ЯМР-спектр (CDCl3, тетраметилсилан): δ 0,65 (мультиплет, 2Н), 1,36 (мультиплет, 2Н), 2,20 (квартет, 2Н), 2,78 (синглет, 3Н), 2,85 (квартет, 2Н), 3,20 (синглет, 2Н), 6,41 (двойной дуплет, 2Н), 7,27-7,39 (мультиплет, 6Н), 7,52 (мультиплет, 2Н), 8,07 (двойной дуплет, 2Н).
Масс-спектр m/е 407 (М+1)
П р и м е р 33.
Figure 00000084
O
Figure 00000085
Гидрат хлоргидрата метилового эфира (3-[9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ил]про-пил-карбаминовой кислоты.
Осуществляя разложение по Гоффману соединения по примеру 29, получали соответствующий продукт с выходом 59% Точка плавления 222-225оС.
П р и м е р 34.
Figure 00000086
Figure 00000087
5-[2-этоксиэтил] -5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин.
Алкилированием спирта по примеру 16 этилиодидом, используя в качестве основания гидрид натрия в диметилформамиде, получали целевой простой эфир с выходом 98% Точка плавления продукта 128-129оС.
П р и м е р синтеза 5.
Figure 00000088
5-[(2-фтор-4-пиридинил)метил] -5Н-цикло- пента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин-5-ол.
Используя в примере синтеза 3 5-[(2-фтор-4-пиридинил)метил]-5Н-циклопента[1, 1-B:3,4-B]-дипиридин, выделяли карбинол.
П р и м е р 35.
Figure 00000089
5-[2-фтор-4-пиридинил)метил] -5Н-циклопен- та[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин-5-олацетат (сложный эфир).
Используя в примере 18 5-[(2-фтор-4-пиридинил)метил]-5Н-циклопента[2,1= B: 3,4-B'] -дипиридин-5-ол, получали целевой сложный эфир с выходом 97% и точкой плавления 219-221оС.
П р и м е р 36.
Figure 00000090
Figure 00000091
Полугидрат 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин-5-бутанола.
Восстанавливая сложный эфир по примеру 3 алюмогидридом лития, получали целевой спирт с выходом 51% и точкой плавления 53-57оС.
П р и м е р 37
Figure 00000092
Figure 00000093
Полугидрат 9-[(2-фтор-4-пиридинил)метил]-9Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B] -дипиридин-9-бутанов ой кислоты этилового эфира пара-толуолсульфоната.
Используя в примере 3 9-(2-фтор-4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин, выделяли целевой сложноэфирный пара-толуолсульфонат в виде полугидрата. Выход продукта 71% Точка его плавления 52-59оС.
П р и м е р 38.
Figure 00000094

Используя в примере 1 α-бром-м-толунитрил и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт в виде соединения с точкой плавления 216-219оС. Выход 26%
П р и м е р 39.
Figure 00000095

Осуществляя разложение соответствующего ацетамида по Гоффману (Br2+ +NaOMe + MeOH), который получали гидролизом соответствующего ацетонитрила с NaOH + Н2О2, получали соответствующий уретан. При подкислении соляной кислотой получали целевой продукт в виде гидрата хлоргидрата с выходом 29% Точка плавления продукта 193-195оС.
Следуя методам, иллюстрированным в приведенных выше примерах, получали соединения, указанные в табл.1.
Опыты по стимулированию выделения химических передатчиков нервного возбуждения.
Активность предлагаемых соединений по стимулированию медиаторов нервного возбуждения определяли в соответствии с методикой Николсона (1990) Drug Development Research 19, 285-300, являющейся модификацией процедуры Мулдера Brain Res. 1974, 70, 372.
Самцы крыс (Чарлз Ривер) массой по 175-200 г помещали в специальное помещение по крайней мере за семь дней до начала экспериментов для адаптации животных при 12/12-часовых циклах светлого-темного периодов. Животным давали обессоленную воду и стандартный корм для крыс (Пурина), без ограничений.
Крыс обезглавливали и немедленно извлекали мозг. Вручную готовили срезы парентального кортекса толщиной 0,3 мм и затем нарезали квадраты размерами 0,25х0,25 мм.
Срезы (массой примерно 100 мг, влажные) выдерживали в 10 мл среды Кребса-Рингера (КР), содержащей 116 ммоля хлорида натрия, 3 мМ хлорида калия, 1,3 мМ хлорида кальция, 1,2 мМ хлорида магния, 1,2 мМ КН2РО4, 1,2 мМ сульфата натрия, 25,0 мМ бикарбоната натрия и 11,0 мМоля глюкозы, а также 10 мкКю3Н-холина (удельной активности примерно 35 Кю/мМ, NEN) и 10 мМ немеченного холина, в результате чего получали конечную концентрацию 1 мкМоль. Образцы мозга выдерживали 30 мин при 37оС в постоянном токе кислорода (95%) с добавкой 5% углекислоты. При указанных условиях часть радиоактивного холина, поглощенная образцом, превращалась в радиоактивный ацетилхолин (АХ) холинергичеcкими нервными окончаниями в синаптических узлах, и он выделялся деполизаризацией среды, содержащей йон К+ при высокой концентрации.
После нанесения меток на АХ срезы промывали трижды нерадиоактивной КР-средой и переносили в аппарат интенсивного слипания для измерения эффекта лекарства на выделение АХ. Аппарат состоял из 10 термостатируемых стеклянных колонок диаметром 5 мм, которые включали CF/F стекловолокно для удержания срезов (примерно 10 мг ткани/колонка). Интенсивное слипание осуществляли в КР-среде (0,3 мл/мин), содержащей 10 мМоля гемихолина-3 (ГХ-3). ГХ-3 предотвращает повторный захват холина, образующегося при интенсивном слипании из фосфолипидов и выделение АХ, который должен превратится в немеченный АХ, и предпочтительное выделение ранее полученного меченного АХ. Среду подавали 25-канальным перистальтическим насосом (Исматек фирмы Бринкмен) и нагревали до 37оС в колонке из нержавеющей стали перед вводом в колонку интенсивного слияния. Каждую колонку снабжали 4-проходным клапаном (фирмы Бекман), который позволял осуществлять быстрый переход с одной среды на другую (низкая концентрация К+/КВР, высокая концентрация той же среды) и двумя 10-канальными 3-проходными клапанами, которые позволяли осуществлять быстрый переход от несодержащей лекарство среды на среду с лекарственным препаратом и имеющие низкие и высокие концентрацию К+/КР.
После 15 мин вымывания неспецифической радиоактивности начинали собирать 4-минутные фракции. После отделения четырех 4-минутных фракций первоначальную сpеду заменяли КР-средой, в которой концентрация хлорида калия была повышена до 25 мМолей (среда с высоким К+) (SI). Деполизаризацией вызванное стимулирование выделение под действие К+/КР-среды продолжалось 4 мин. Среда с низким и высоким содержанием К+/КРзаменялаcь cредами, cодержащими лекарcтво и ноcитель, интенcивное cлипание продолжали трижды 4-минутными cборами c низкой K+/KР средой, одним четырехминутным сбором с высоким содержанием К+/КР (S2), и двумя сборами по 4 мин с низким К+/КР.
В среду добавляли лекарства при 100-кратном разбавлении соответствующих концентраций лекарства (в 0,9% -ном рассоле) с низкой или высокой К+/КР концентрацией сред.
Все фракции с интенсивным слипанием собирали в жидкостные ячейки. После слипания срезы удаляли из колонок и экстрагировали 1,0 мл 0,1 нормальной соляной кислоты. Добавляли Ликвисцентную жидкость (НЕН) (12 мл) во фракции с интенсивным слипанием и экстрагировали. Пробы анализировали на счетчике фирмы Паккард Трикарб. Никаких коррекций не делали для гашения.
Соотношение S2/S1 (при сравнении с контрольными, при которых лекарство отсутствует в S2) определяет способность лекарства подавлять или усиливать выделение ацетилхолина.
В табл.2 приведены данные по стимулированию выделения АХ 10 иМ лекарства.
Полученные результаты подтверждают, что предлагаемые соединения могут применяться для лечения нарушений деятельности высшей нервной системы, ответственной за процесс познания, а также нарушений нервной системы и депрессивных состояний, равно как и умственного состояния пациентов, страдающих заболеваниями нервной системы, такими как болезнь Алцхеймера, болезнь Паркинсона, старческое слабоумие, слабоумие при множественных кровоизлияниях, болезни Хунтингтона, умственное торможение, Миастения Гравис и т.д. По данным Лука Л, с сотр. Drug Development Research 19:301-314 (1990), Николсона В. Дж. с сотр. там же 19:285-300 (1990), и ДеНобля В.Дж. с сотр. Pharmacology Biochemistry Behavior том 3, с.957-961 (1990), было показано, что лекарственный препарат ДиР 996 3,3-бис-(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-он может применяться для лечения нарушений деятельности мозга, связанной с познанием.
Предлагаемые соединения могут вводиться для лечения указанных нарушений любыми способами, которые обеспечивают контакт активного компонента с пораженным местом в организме человека или млекопитающего. Соединения могут вводиться любыми стандартными средствами, которые пригодны для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами, взятыми в виде индивидуальных терапевтических препаратов, либо в сочетании с другими терапевтическими препаратами. Препараты могут вводиться одни, но обычно они вводятся с фармацевтическим носителем, выбираемым исходя из принятой схемы лечения и существующей фармацевтической практики.
Используемые для лечения дозировки зависят от известных факторов, таких как фармакодинамическое действие конкретного препарата и принятой схемы лечения, возраст пациента, масса, состояние пациента, природа и стадия заболеваний, вид сопутствующего лечения, частота лечения и требуемый эффект. При лечении указанных заболеваний предлагаемые соединения могут вводиться перорально ежедневно дозами активного ингредиента от 0,0001 до 100 мг/кг маccы тела. Обычно эффективны cуточные дозы от 0,01 до 10 мг/кг/день, в виде разовых доз 1-4 раза в день или в виде дозированных форм пролонгированного действия.
Дозированные формы (композиции), приемлемые для лечения, содержат примерно 1-100 мг активного компонента в разовой дозе. В случае таких фармацевтических композиций активный компонент обычно берется в количестве примерно 0,5-95 мас. в расчете на полный вес композиции.
Активный компонент может вводиться перорально в твердых дозированных формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких форм, таких как эликсиры, сиропы и/или суспензии. Предлагаемые соединения также могут вводиться парентерально в виде стерильных жидких дозированных составов.
Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и приемлемый носитель, такой как (но не ограничиваясь только ими) молочный сахар, крахмал, стеарат магния, стеариновая кислота или производные целлюлозы. Аналогичные разбавители могут применяться в дозированных формах таблетках. И таблетки и капсулы могут производиться в форме, обеспечивающей пролонгированное действие за счет продолжительного выделения активного препарата. Прессованные таблетки могут покрываться сахаром или пленкой, которая маскирует неприятный вкус препарата или защищает активный препарат от атмосферного воздействия, или обеспечивают избирательный распад таблеток в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие формы для перорального применения могут содержать окрашивающее вещество и ароматизирующий агент, вводимые для улучшения вкусовых качеств лекарственной формы.
Обычно для парентерального применения в качестве носителей могут применяться вода, фармацевтически приемлемые соли, рассол, водная декстроза (глюкоза) и аналогичные растворы сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального применения предпочтительно должны содержать водные растворы соли активного препарата, приемлемые стабилизаторы и, если необходимо, буфферные вещества. Антиокислители, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, могут применяться либо одни, либо в комбинации и ЭДТА, кроме того парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
К а п с у л ы. Большое число единичных капсул готовили путем заполнения стандартных желатиновых капсул, состоящих из двух половин. Каждая капсула содержала 100 мг порошкового активного компонента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
М я г к и е ж е л а т и н о в ы е к а п с у л ы. Смесь активного компонента в съедобном масле, например соевом, хлопковом или оливковом, вводили с помощью приспособления в желатин, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг активного компонента. Капсулы промывали и сушили.
Т а б л е т к и. Стандартным способом готовили большое число таблеток, при этом единичная форма содержала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Подходящие оболочки улучшали вкусовые качества или обеспечивали продолжительное выделение.
Предлагаемые соединения могут также использоваться в качестве реагентов или стандартов при биохимическом изучении неврологических функций, нарушений и заболеваний.

Claims (14)

1. АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФЛУОРЕНА общей формулы
Figure 00000096

где Q группы общих формул
Figure 00000097

Figure 00000098

Figure 00000099

R1 выбирают из группы, состоящей из 4-, 2-пиридила, пиримидила фтор-4-пиридила, пиразинила;
R5, R3 независимо выбирают из водорода и R4;
R2 выбирают из группы, состоящей из
Figure 00000100

где
Figure 00000101
-алкил;
Y выбран из группы, состоящей из
Figure 00000102
цианофенила, 3-оксоциклогексила, COOR4, OCOR4, CN, CH-CHR4, OH, CONH2, OR4, NHSO2R4, CH CHCOOR4, COR4,
Figure 00000103
где R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1 C4 алкила;
Figure 00000104
-алкил;
n 1 7,
или их гидраты, или их физиологически-приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 4-пиридил, 4-пиримидил и 2- фтор-4-пиридил.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 (CH2)n Y.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Y CO2R4 CN, CH CHCO2R4 и OCOR4.
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R2 -(CH2)n Y и n 1 4.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Y радикалы, выбранные из группы: CO2R4, CN, CH CHCO2R4 и OCOR4.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой сложный этиловый эфир 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента(2,1 В 3,4 B′ -дипиридин-3-уксусной кислоты.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой полугидрат хлогидрата сложного этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9H-циклопента(2,1 B 3,4 B)-дипиридин-9-бутановой кислоты.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 9-(4-пиридинилметил)-9H-циклопента(2,1 B 3,4 - B)-дипиридин-9-пентаннитрил.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой дихлоргидрат этилового эфира 4-[9-(4-пиридинилметил)-9Hфлуорен-9-ил]-бутановой кислоты.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 5-(4-пиридинилметил)-5H-циклопента(2,1 B 3,4 B)-дипиридин-5-этанол ацетат.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой хлоргидрат этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9H-флуорен-9-уксусной кислоты.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой полугидрат 9-(4-пиридинилметил)-9H-флуорен-9-уксусной кислоты.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой полугидрат паратолуолсульфоната сложного этилового эфира 9-[(2-фтор-4пиридинил)метил] -9H-циклопента(2,1 B 3,4 - B)дипириридин-9-бутановой кислоты.
SU925011262A 1992-01-16 1992-01-31 Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена RU2051151C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82157092A 1992-01-16 1992-01-16
US07/821570 1992-01-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2051151C1 true RU2051151C1 (ru) 1995-12-27

Family

ID=25233724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011262A RU2051151C1 (ru) 1992-01-16 1992-01-31 Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5532249A (ru)
EP (1) EP0623132B1 (ru)
JP (1) JP2650786B2 (ru)
AU (1) AU3425593A (ru)
CA (1) CA2128234A1 (ru)
DE (1) DE69231337T2 (ru)
ES (1) ES2149807T3 (ru)
IL (1) IL104418A0 (ru)
MX (1) MX9300203A (ru)
RU (1) RU2051151C1 (ru)
TW (1) TW213910B (ru)
WO (1) WO1993014092A1 (ru)
ZA (1) ZA93277B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424430A (en) * 1992-01-16 1995-06-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Disubstituted polycyclic systems and preparative methods therefor
US5594001A (en) * 1993-04-08 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disorders
SK124695A3 (en) * 1993-04-08 1996-06-05 Du Pont Merck Pharma Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base
US5750528A (en) * 1995-02-01 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Blockade of neuronal m-channels as a therapeutic approach to the treatment of neurological disease
US5736578A (en) * 1995-06-06 1998-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Ethylamido fluorenes and improved method of making same
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6830104B2 (en) 2001-08-14 2004-12-14 Halliburton Energy Services, Inc. Well shroud and sand control screen apparatus and completion method
US6626241B2 (en) 2001-12-06 2003-09-30 Halliburton Energy Services, Inc. Method of frac packing through existing gravel packed screens
JP2008162911A (ja) * 2006-12-27 2008-07-17 Canon Inc ジアザフルオレン化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3128279A (en) * 1958-10-14 1964-04-07 Aspro Nicholas Ltd Diphenylmethane derivatives and methods for the preparation thereof
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US5206261A (en) * 1989-07-25 1993-04-27 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Oxindole derivative
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
US5087628A (en) * 1990-01-12 1992-02-11 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4,4'-[9H-fluoren-9-ylidenebis (methylene)]bispyrimidine for treating neurological disorders
US5278045A (en) * 1990-02-28 1994-01-11 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Method and compositions to screen compounds for enhancement of the cholinergic, dopaminergic and serotonergic function

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. EP N 311010, кл. C 07D401/14, 1989. *
Патент US N 47600836 кл. C 07D471/40, 1988. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69231337T2 (de) 2001-02-01
TW213910B (ru) 1993-10-01
WO1993014092A1 (en) 1993-07-22
IL104418A0 (en) 1993-05-13
DE69231337D1 (de) 2000-09-14
CA2128234A1 (en) 1993-07-22
ZA93277B (en) 1994-07-15
AU3425593A (en) 1993-08-03
JP2650786B2 (ja) 1997-09-03
EP0623132B1 (en) 2000-08-09
US5532249A (en) 1996-07-02
EP0623132A1 (en) 1994-11-09
JPH07503006A (ja) 1995-03-30
MX9300203A (es) 1994-07-29
ES2149807T3 (es) 2000-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11007180B2 (en) Carbamoyloxymethyl triazole cyclohexyl acids as LPA antagonists
JP7427658B2 (ja) Ｌｐａアンタゴニストとしてのシクロペンチル酸
US7932275B2 (en) 2-aminopyridine compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP6224870B2 (ja) Ｒｏｒｃ２のメチルおよびトリフルオロメチル置換ピロロピリジンモジュレーターならびにその使用方法
WO2018107056A1 (en) 1,3-substitued pyrazole compounds useful for reduction of very long chain fatty acic levels
RU2051151C1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена
US10385036B2 (en) Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof
US5278162A (en) 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man
CA3150508A1 (en) Azole-fused pyridazin-3(2h)-one derivatives
EP2320738A1 (en) Substituted aminothiazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use
US5414004A (en) Neurotransmitter releasers useful for cognition enhancement
US5698559A (en) Disubstituted polycyclic systems as cognition enhancers
EP2373628B1 (en) Bicyclic imidazole derivatives
EP0804433B1 (en) Indole derivative for the treatment of migraine
US5945118A (en) Indole derivative for the treatment of migraine
WO2023275796A1 (en) Heterocyclic derivatives as sphingosine-1-phosphate 3 inhibitors
BR112016022715B1 (pt) Piridinonas antifibróticas