TW213910B

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Publication number: TW213910B
Application number: TW082100401A
Authority: TW
Original assignee: Du Pont Merck Pharma
Priority date: 1992-01-16
Filing date: 1993-01-21
Publication date: 1993-10-01
Also published as: IL104418A0; JPH07503006A; EP0623132A1; DE69231337D1; ES2149807T3; DE69231337T2; AU3425593A; EP0623132B1; ZA93277B; MX9300203A; WO1993014092A1; US5532249A; JP2650786B2; CA2128234A1; RU2051151C1

Description

缦濟部中央揉举房W工消費合作社印焚 21391^ A6 _B6__ ) 本發明铕域本發明偽有關於二取代之多環化合物，其藥學組成物，以及使用至哺乳類而用以治療識別力失調病症，神經官能障礙，及/或心情障礙，例如，但不限於，退化性神經疾病。另外，這些化合物可於研究神經遞質為主的疾病之生化機制中用作為試劑。先前抟is 對於神經条統失調病症及神經缺陷之有效治療有漸増之需求。許多這類疾病與年龄漸增有關，大多是因為神經条統之退化性改變。雖然在某些疾病的早期，有些条統並沒有顯著受影響（例如阿滋海黙疾病與重症肌無力時之膽齡条統（cholinergic systoms)，巴金森氏病之之多巴胺条統（dopaminergic system)等），許多神經遞質条統缺陷（乙醯膽鹸，多巴胺，原腎上腺素，5_羥色胺）通常可於如下述疾病之後期發現到：老年癡呆，多栓塞癡呆，亨丁頓氏病，智能障礙等。此說明了一般所觀察到的多重症狀：包括識別力，神經，與作用/神經病的成份（見（見 Gottfries，Psychopharmacoi · .1985, 86，245) 〇腦中乙醛膽鹼合成與釋出之不足通常被認為與議別力損傷有關（見 Francis 等人，New England J. Med·，1985.7， 313)，然而神經不足（例如巴金森症狀）與心情/智能改變可能各與多巴胺與5 —羥色胺条統有關。其他神經不足 (請先闐讀背面之注意ί項再填寫本頁) •丨裝. 訂- 本纸張尺度適用中33家墚準（CNS) ? 4規格（210 X 297·公*#) - 5 -

A6 經濟部中央標準局R工消费合作社印W uvn e ^力）則與周邊神經条統之膽鹼缺陷有關。以前所用的治療對策著重於血管活性（vasoactive) 藥物，如長春胺（vincamine)與盼塔福林（pentoxifylline; 代謝增強劑，如麥角甾醇甲磺酸酯（ergoloid mesylates),呢羅乙醒胺（piracetam)與那夫替得福（ naftidrofuryl)神經遞質先驅物，如I 一 DOPA, 膽碱，及5-羥色胺；代謝酶抑制劑之遞質，如毒扁豆碱 ;以及神經肽類，如促腎上腺皮質激素與後葉加壓素（ vasopressin)相關肽類。除了用I 一 DO P A 治療巴金森氏病以及用膽鹼酯酶抑制劑來治療重症肌無力，這些治療對策於增強受損条統之殘餘功能（藉由增強神經遞質之因剌激誘導的釋出）通常無效。理論上說來，此種增強作用將增強資料於化學傳送時的SN比（訊號比上雜訊之比值），因而降低有關識別力，神經功能，與心情調節等過程之不足。 Saletu，B.等人，Br.J.Clin. Pharmac. (1989)，28， 1-16,建議DuP 996可能具有間接作用或可能具有活性代謝物，且有三個代謝物業經鑑定出，一單一N—氣化物，一雙一氣化物及一 C 一去烷基醇。然而CA111(13 ):108875P建議下列結構為上述DuP 996代謝物之一。另一方面，這些文獻資料皆没有示出化學數據，故吾人凳得此結構不可能為DuP 996的代謝物。 (請先聞之注意事項再填寫表頁) 本纸張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297«釐> -β - 五、發明説明0 A6 B6 κι

6 歐洲專利申請案311, 010 (1989年4月 1 2日公開）.掲示如下式之α，α 一二取代芳族物或雜芳物： c_ <請先閱讀背面之注$項再填寫本頁> 裝.

-Y CHz-Het1 訂. 經濟部中央標準局典工消费合作杜印» 或其塩其中X和Y合併而形成一飽和或不飽和碩環或雜環第一環，且該環中已示出之碩原子與稠合至此第一環之至少一個芳環或雜芳環為c(位；He 或He t 2之一為2 ,3或4一吡啶基；或2， 4或5—嘧啶基，而另一者係選自 (a) 2, 3或4一吡啶基 (b) 2,4或5_嘧啶基 (c ) 2 —吡阱基， (d) 3或4一嗒阱基，本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -7 - 21 o 〇i 21 o 〇i 經濟部中央櫺準屬β工消费合作社印« A6 B6 五、發明説明（4 ) ^ (e ) 3或4 _耻唑基， (f ) 2或3 —四氩呋喃基，以及 (g ) 3 _睡嗯基其可作為識別增強劑。美國專利4760083號，Myers等人於1 9 8 8 年6月2 6日所有，掲示具下式之吲晬啉，其可用以治療識別缺陷：

其中p為◦或1 ; Z為◦或s ; R為C2—C:。院基，c: _ C 3環烷基，2 —吡啶基，3 —吡啶基，4 一耻症基或 V，W, X及Y各為鹵繁，Ci—c3烷基，〇R、 N〇2, CF3, CN 或 NR3R2; 只/及只2各為Η或C』一c3烷基； ----------------^-------装------#-----( t (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本纸張又度適用t US家標準（CNS)乎·！規格（210 X 297

2I^91C A6 B6 五、發明説明（5 ) 一^^及一 (J)各為含至少一値氣原子為一部分之6 員雜芳環，且其任意經選自Cy-C 3烷基，鹵素，OR2 或NRiR 2之一値取代基所取代，或其氮氣化物或藥學上適宜之酸加成塩。這些參考資料宣稱需有兩値雜芳基才能具有活性。太發明^簡沭今發現某些具有「混合垂懸基圃」mixed pendent groups)且同原子取代（geminal substitutions) 之多環化合物增強了剌激誘導之神經遞質釋出，明確說來，卽神經組繊中之乙醯膽鹸之釋出，故改進了涉及活動迴避工作的學習與記億之過程。更待別地是，根據本發明，提供具下式之化合物： R1 •R5 (諳先閲讀背面之注項再填寫私頁) —裝_ 訂- -4. 經滴部中央標準局貝工消費合作社印« -9 - 木紙張尺度適用中a國家棣準（CNS)甲4 «U各（210 X 297公穿） 21^9* 五、發明説明（6 ) A6 B6

(請先«讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ri係4一， 3—或2—吡啶基，嘧啶基，吡阱基或氟一 4 — Dth陡基； R2 和 R3 各為 H, F, Cl, Br, — N〇2，一 0H, ,-R 4 , -OR4, - C 0 2 R 4 , -COR4, -CONH2, - CONHR4, - CONR4R4* ,一 S (0) m — R 4 , — NH2, — CFj, -NHR4,或- NR4R4'; R4 和 Rf各為 H, Ci—C4 烷基，一 CH2Phe—W或 -P H e - W ； P h e示一苯基； R5 為一（CH2) Y 或一〇C〇R4; Y為 H, - OH, - NH2, - NHR4, - NR4R4、 -NHC0R4, - NHC〇2R4, —N H S (◦) 2 R 4 , F, Cl, B r , -OR4, - S (0) mR4 , - C 0 2H , -C〇2R4, — CN, - C0NR4R4., •裝. 訂. 經濟部中央標準局W工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210 X 297·^、坌）一1〇 - A6 B6

經濟部中央櫺準局8工消费合作社印S 五、發明説明（7 j , -CON HR4, - CONH^, - COR4, -CH = CHC〇2R4, - OCOR4, —Phe, - Phe—W, — C^CCOaR4 ,- CH = CHR4,或C^CR4; W為 F, Cl, Br，- R4，- OR4, - N〇2, -NH2, -NHR4, -NR4R4、一 CN ,-S (O) m- R4 ； m為◦，1或2 ; n為1至7 ; 及其水合物及生理上適宜塩類。本發明亦有關於藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與有效治療識別或神經官能障礙的數量之一或多種上述化合物。更甚者，本發明係有關於一種治療晡乳動物之識別或神經官能障礙之方法，其包括給該哺乳動物施用治療有效量之一或多種上述化合物。太發明之詳細說明較佳情猊本發明之較佳化合物為那些具式I且，合併或各自地 R2為4_吡啶基，4 一嘧啶基，或2 —氩一4 一吡啶基； R 5為一（C Η 2) Υ ; Υ 為一 C〇2R4, — CN, - C〇NHR4, ----------------(-------裝-------ΪΓ-----(γ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁> 本纸張疋·变適用中困國家標準（CN-S)甲4規格（S10 X 297公釐〉 -11 - A6B6 绠濟部"央標準局貝工消費合作社印焚五、發明説…COR' -NHC〇2R、-CH = CHC〇2R4，或- 0C0R4; R2和 R3各為 H， F, Cl, Br·，OH, R4，一 OR4，- C〇2R4，一 c〇R4， -CONH2, - C0NHR4, 一 CONR4R4’或一 S (O) ^R4;以及 R 4和R 各為C /一 C 4烷基。本發明更佳之化合物為上述化合物中，另外合併或各自地： η為1至4 ;以及 R2 和 R3 各為 Η, F, Cl, Br, CHa 或一 C 0 2 R 40 明確的較佳式I化合物為： (a) 9— （4 一 DttflS 甲基）一 9H —環戊〔2，1—B :3，4 一 B，〕一二吡啶一 9 一乙酸乙酯 (b) 9 — （4 一社症甲基）一9H — 環戊〔2，1—B :3, 4 — B<〕一二吡啶一 9 一丁酸乙酯塩酸塩半水合物（c) 9一（4 一妣症甲基）一 9H —環戊〔2，1 — B:3, 4—B，〕一二吡啶一9_戊睛 (d) 4 —〔9 一（4 —吡啶甲基）一9H —葙烯一 9 一基〕一 2 — 丁酸乙酯二塩酸塩 (e) 5~ (4 — 吡啶甲基）-5H — 環戊〔2, 1—B :3, 4 — B，〕一二吡啶基一 5 —乙醇乙酸酯 (f) 9~ (4一吡啶甲基）—9H—葙烯一9—乙酸乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本續張尺度遇用肀3國家樓準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐）-12 - Α6 Β6___ sf繼明θ } {請先閲1!^面之注$項再填寫本頁) (g) 9 — （4 一 Β比淀甲基）一 9Η —蘇嫌一 9 一丁醯胺半水合物 (h) 9 — 〔（2 —氟一 4 一吡啶甲基）甲基〕一 9Η — 環戊〔2, 1—B: 3，4 一 B"*〕一二吡啶一 9 一丁酸乙酯對甲苯磺酸鹽半水合物。應了解到上述化合物為本發明之較佳情況，然而於此處之敘述並非用來限制本發明之範圍。本發明大部分之化合物可由流程圖1所示程序而合成。將菲，氮雜菲或二氮雜菲以鹼性過錳酸鉀處理而産製對應之葙酮，氮雜葙酮或二氮雜葙酮。所得酮類與甲基吡啶 (Ri_CHa)反應而得出醇（carbinol)( r;_ch2-q — oh)，其再被脱水成烯烴（ Ri—CHeQ),而後還原成 Rj—CH2_Q — H。一般説來，化合物經鹼處理（於一適宜之非質子溶劑及溫度）而産生陰離子（R^—CH — Q: )。然後將所得陰離子以適當之烷基鹵化物（經濟部中央標準扃R工消费合作社印製 R5 — Ha 1)予以烷化而得出預期化合物（ R^-CH^-Q-R5) 〇本紙張尺度適用中1IB家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公:¢)

(•.Q A6 B6 五、發明説明（l〇 )

o- CHa

r3

Ac,。，AcOH，加熱

{請先閲面之注項再f本頁) Ϊ i裝. 流程圖1 用於形成陰離子適宜之鹼包括，異丙醯胺鋰（L D A ),氫化鈉，第烷醇鉀，氫化鉀，2, 2, 6, 6-丁基鋰，第二丁基鋰，第三丁基鋰，之鋰鹽，鈉鹽或鉀鹽。此反應可於非通常為醚類中，譬如，但不限於，四二噁烷，乙二醇二甲醚，二乙二醇二此反應可於二甲基甲醯胺或二甲基乙 R 1 — C Η 2 — Q — Η可溶於非極性溶類溶劑中進行，如己烷，庚烷，環己或甲苯。視鹼的強度，此反應可於約訂· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製但不限於氨基鈉，二三丁醇鉀，烷醇鈉，四甲基六氫吡啶鋰，以及六甲基二矽昼氮質子性溶劑中進行，氫呋喃（T H F ), 甲醚，或乙醚。另夕卜醯胺中進行。然而若劑中，此反應可於經烷，甲基璟己烷，苯 —7 8 t：自溶劑回流象紙張又度遒用中國B家櫟準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> -14 - A6 A6 炷濟部中央標準局R工消費合作杜印製 iktrm f1} 典型説來，9一吡啶甲基一二氮雜葙烯，9一吡啶甲基一葙烯，或9-吡啶甲基一氮雜葙烯像被溶解於或懸浮於無水THF中，冷卻至約Ot：,以約1. 1當量之氫化鈉處理，於惰性氣體氛圍中攪拌約10至60分鐘，以及用烷化劑溶液逐滴加入來反應。此反應於冷卻情況下攪拌約一小時，而後於室溫下攪拌至無起始物為止（以層析法偵測之）。將此反應混合物於減壓下濃縮，而後將殘留物分布於水及二氣甲烷中。令有相以水與塩水清洗，經無水硫酸鎂乾燥，過濾後再於減壓下濃縮。視純度而定，本發明之化合物可以油狀物，膠狀物或不定形固體收集到；或自適宜之溶劑条统再結晶；或進一步以層析，昇華或蒸腺步驟予以純化。此化合物亦可以"自由鹼〃或酸加成塩（由藥學上可接受酸類形成）存在。另外，式I化合物可以消旋混合物，非鏡像立體異構物之混合物，或其光學纯異構物而存在。本發明化合物之其他代表性者可如下合成：將一 R5Y基圃轉變成另一値R5Y,例如將酯（ Y = C〇2R4)轉變成對應酸（Y = C〇2H)或醇（Y = 0H),而醇可再進一步轉變成醚（Y = 0R4)或「逆醋」（reverse ester) (Y = ◦- COR4)。而此例中可將酯皂化而得出酸（Y = C〇2H),其再被還原為醇。另外酯亦可直接還原成醇。另一製得「逆酯」〔Y= _0C ( = 0) R4〕之途徑為由酯開始，還原為醇，接 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) • I裝· 訂. 本纸張尺度適用t困國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）一 15 — 從9 λ」 Α6 _Β6_ 五、發明説明¢2 ) 著以酸鹵化物或酸酐醯化，或是將該醇與酸經二環己基碩化二亞醯胺，羰基二咪唑，或其他偶合劑予以偶合。利用 Noller，Org.Syn，Coll. Vol.II.p . 5 8 6 所述步驟而將睛類水合（hydrated)成對應醛胺。而該同樣的醛胺可由對應酯類藉皂化，活化羧基，與氨反應而裂得。而將氨換為一级或二级胺，亦可製得本發明其他之醯胺。而對應胺類則由還原該醯胺而得到。本發明之化合物及其合成僳進一步由下列實例與裂備而示出。所有之溫度皆為它。 (請先閔讀背而之注意事項再填寫本頁) —裝· 製備1

訂· 經濟部中央標準居Λ工消费合作杜印製 5 — (4—妣症亞甲基）一 5H —環戊〔2，1-B:3 ,4—B〕一二妣症。將4, 5 —二氮雜雈烯酮（1〇. 〇g，54 mmoin ,醋酸（22. 9mL， 400mm〇jn ，醋酸酐（20. 7mL，2l9mmoiM以及4 一甲基吡啶（20. 4g，219mnn〇5)之混合物於回流狀況下加熱3小時，而後令之冷到室溫。將混合物以1 7 本纸《•尺度適用中aa家標準（CNS) ? 4規格（210 X 297公货） -16 - A6 _B6_ H中和至pH7. 0。再加入水（50mL)後以6X50mL CH2CI3萃取該混合物。令有機相以IN NaOH及塩水清洗，以 Mg S〇4乾燥，過濾，於真空中禳縮。殘留物自 CHC 1 3—己烷再結晶而得出預期産物，産率68% ( 9 . 4 g ) impSISC (分解）。靱備2 (請先5¾面之注意事項再填寫本頁)

丨裝· 訂. 經濟部中央櫺準房興工消费合作社印製 9 一（4 一吡啶甲基）一9Η —琛戊〔2, 1 - Β ： 3 , 4 — Β〕一二 Dtt 症將5— （4 一亞甲基）一 5H —環戊〔2, 1 — B: 3, 4 — B〕一二紕症（2. 54g, lOmmoj?)於 3 5 m L M e Ο Η之溶液於冰浴中冷卻，並以 NaBH4 (1. 5當置）處理，並於冷卻中攪拌至以 TLC (CHCl3—MeOH, 9: 1)偵測無起始烯烴為止。將反應物以20OmL水稀釋並以3X5OmL CH2C 1 2萃取之。令有機層以5% N a H C Ο 3, 水，以及塩水清洗；經Mg S〇4乾燥；過濾，以及於真空中濃縮。將殘留物自CHC 1 己烷再結晶而得出預本纸張尺度逯用中國a家標準（CNS)甲4规格（210 X 2·37公货） -\1 - «濟部中央櫺準房霣工消費合作社印« 五、發明説明（14 ) 期産物，産率69%, mpl83lC (分解）。奮例1

9 - (4 一吡啶甲基）一9H—環戊〔2, 1 — B:3, 4_B〕一二社症一9 一乙酸乙醋

NaH (21. 7mg,〇.9mmoi?)於含 1 mL無水DMF之20mL無水THF中之漿狀物披置於冰浴中冷卻，並以製備2所製得化合物處理。令此混合物於冰浴中攪拌3 ◦分鐘，以2 —溴乙酸乙酯（1 ◦ 5 w L 0. 9mmo5)處理。令此混合物於冰浴中攪拌30分鐘而後於室溫中攪拌1 6小時。將反應混合物倒入 50mL冰水中，以3x20mL CH2C 12萃取。令有機相以塩水清洗，經無水Mg S〇4乾燥，過濾後於真空中濃縮。將殘留物以管柱層析（用矽膠及CHC 1 MeOH, 9 : 1)，合併適當之流份，蒸乾（251 mg)。再將殘留物自己烷-CHC 1 3再結晶而得出預期化合物，産率46%(130mg) ； m p 1 6 3 - 165Ό； IR (KBr) :C = 0@1737cm-z; Ν Μ R ( C D C 1 a T M S ) ： δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装· 訂. 本纸張尺度遑用t困困家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公货） -18 - A6 B6 HWt，)3H，ch3) , 3· 02 (s, 2H， CH2) , 3. 42 (s, 2H, CH2) . 3. 89 (q ,2 H , 0 C H 2) , C6. 63 (dd, 2H, J = 4. 5，1. 5 H z ) , 7. 31 ( d d , 2 H , J = 7. 7) , 7. 82 ( d d , 2 H , J = 7 . 7, 1. 5

Hz) , 8. 25 ( d , 2 H , J = 5 . 9，1. 5 H z )，8, 69 ( d d , 2 H , J = 4 . 7, 1. 5 H z ) 芳族〕，質譜m/e346 (M+l);元素分析理論值 C2/Hi9N3〇2, MW345. 15 ：C, 73. 01 ; H , 5. 5 5 ； N , 12. 17。實測值：C , 7 2 . 8 7 ; H , 5 . 4 0 ; N , 12. 0 8 〇窨例2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂-

OM· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 9 — (4 一吡啶甲基）一9H —環戊〔2，1 - B ： 3 , 4—B〕一二吡啶一9丙酸甲酯將實例1中之酯換為3 —溴丙酸甲酯，得到100% 産率之預期産物，mpl73—174亡。窨例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.1規格（210 X 297公釐） -19 - 2139^- A6 B6 五、發明説明（16 Μ

0. 9 一（4 一吡啶甲基）一9Η —環戊〔2, 1 — Β:3, 4一Β〕一二吡啶一9一丁酸乙酯塩酸塩半水合物將實例1中之酯換為4_溴丁酸乙酯，得到4 7%産率之預期産物，mp2 1 8-228t：。啻例4 Μ

(請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁> 一 .1

T 缦濟部中央標準局典工消費合作社印製 5 — （4 一吡啶甲基）一5Η —環戊〔2， 1_Β:3, 4 一 Β〕一二Dtt陡一5 —乙睛半水合物將實例1中之酯換為2—溴乙腈，得到62%産率之預期産物，mp60 — 6510。奮例5 本紙張又度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） ~ 20 ~

A6 B6 五、發明説明（17 )

CN (請先閲讀背面之注|事項再蜞寫本頁> 5— （4一吡啶甲基）_5H—環戊〔2， 1-B:3, 4 一 B〕一二社症一 5 —丙睛將實例1中之酯換為3 -溴丙睛，得到30%産率之預期産物，mp205 — 206它。

窨例6 CN

Γ 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 5一（4 一吡啶甲基）一 — 環戊〔2, 1 — B:3, 4 一 B·〕一二Btt淀一 5 —丁睛半水合物將實例1中之醋換為4 一溴丁腈，得到9 3%産率之預期産物，mp96— 1 1〇υ。啻例7 本紙張尺度ϋ用中國國家樣準（CNS)甲4規格（21G X 297公货） -21 ~ 2i沾 U A6 B6 五、發明説明（18 )

CN 9 一（4 -吡啶甲基）一 9H — 環戊〔2, 1 — B:3, 4一B〕一二吡啶一9一戊睛將實例1中之酯換為5 —溴戊睛，得到65%産率之預期産物，mpl9 ◦- 191t。奮例8

(請先閲讀背*之注意Ϋ項再瑱寫本頁)

CN

V 5 — （4 一吡啶甲基）一5H—環戊〔2，1 一 B:3, 4 — B〕一二吡啶_5 —己睛經濟部中央櫺準局Λ工消费合作社印製將實例1中之酯換為6 —溴己腈，得到44%産率之預期産物，mpl51 — 15210。窨例9 本紙張尺度ϋ用中a國家抒準（CNS)甲4说格（210 X 297公釐> -22 - A6 B6

五、發明説明（19 ) I ch3 (+ ) — 2 —甲基一 5— (4—吡啶甲基）一 5H —環戊〔2，1_B: 3, 4 — B〕一二吡啶一 5 —丁酸乙酯二塩酸塩如賁例1,但換成4 一碘丁酸乙酯與、、3_甲基一 4 ,5 —二氮雜葙烯"，得到對應之消旋混合物。將此消旋混合物通過對掌性HP LC以分離鏡像異構物。得到7 1 %産率之（+ ) -異構物；mP115—12〇t：, C a ] 25〇+ 1 2 . 75。（c, 0. 20，Η 2 0 ) 〇奮例1 α_ I

ch3 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁>

T |装· 訂經濟部中央標準局R工消费合作社印製 (一）一2—甲基一5— （4一紕淀甲基）一5H—環戊〔2, 1 — B: 3, 4 — B〕一二吡啶一 5 —丁酸乙酯二塩酸塩如實例1,但換成碘丁酸乙酯與3—甲基一4, 5— 二氮雜葙烯，得到對應之消旋混合物。將此消旋混合物通本纸it尺度適用中國3家樣準（CNS>甲4規格mo X 297公釐） _ 〇〇 _

A -. .4 c V* a V 4 CA.

6 B 經濟部中央櫺準居S工消费合作社印製 ΛΙΙ#*??会0L) C η分離鏡像異構物。得到8 0 %産率之 (-)一異構物；ΜΡ1 15-120¾，〔α〕25〇-12.260 (c,〇.2〇,H20)o 奮例1 1 Μ

0、 4 一〔9 一（4 —吡啶甲基）一9Η —葙烯一9 —基〕一 2 -丁烯酸乙酯二塩酸塩水合物如實例1，但換成4 一溴一 α —丁烯酸乙酯，得到 57%産率之預期産物；Γηρ20〇υ (分解）。曹例1 2

CH, 5 — 〔5 — （4 一耻症甲基）一5Η —環戊〔2, 1 — Β -------------：---j-------裝------，玎-----1 (請先閲讀背面之注意事项再填窝本I) 本紙張尺度通用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） -24 - A6 B6 :五0，明#-会1〕）一二妣症基〕一 2 —戊酮如實例1,但換成5—氯一2—戊麵，形成對應之新穎縮酮，而後以塩酸水溶液處理而得出酮類，其另再以自由鹸而單離出，産率63%;MP146 — 148它。奮例1 3 (請先閲讀背面之注$項再填寫各頁) Μ

—裝‘ 5 — （2 —丙炔基）—5— (4—Dtt症甲基）_5Η —環戊〔2, 1—Β: 3, 4 — Β〕一二吡啶水合物如實例1，但換成三甲基矽基一 2 —丙炔基溴化物，而得以1Ν之n_Bu4NF (氟化四丁銨）去保護，以及中和，得到8 0 %産率之預期産物；m P 1 8 3 — 1 8 6 r 〇奮例1 4 VH3 〇 5_ (4 — 吡啶甲基）一 5H — 環戊〔2，1 一 B:3, 訂· 經濟部申央標準房貝工消费合作社印製

本紙張尺度通用中國國家標準（CN‘S)甲4規恪（210 X 297公釐） -25 - 21391^ A6 5 -丁醇乙酸酯二塩酸塩水合物如實例1,但換成乙酸一 4 一溴丁酯，得到59%産率之預期産物；mp>200t：(分解）。

(請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) t -裝. 5 — (4 -吡啶甲基）一5H — 環戊〔2, 1-B:3, 4_B〕 _二吡啶一5—丙醇乙酸酯塩酸塩訂· 如實例1，但換成乙酸_3—氣丙酯，得到22%産率之預期産物；mp 2 1 8 — 220t：。

經濟部t央標準局W工消费合作社印製 5 — （4 一吡啶甲基）一 5H — 環戊〔2，1-B: 3, 4 一 B〕一二Dtt症一 5 —乙醇半水合物本紙张又度通用中国囷家攆準（CNS)甲4現格（210 X四7公货)~- 26 » ~

S A6 B6 五、發明説明名3 ) 將實例1之酯以鋁氫化鋰還原，得出51%産率之預期化合物；mpl74 — 17710。窨例1 7 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁)

•Ν' Ν

1. NaH, THF 2. R-X |裝_ ΚΙ

5 — （4 一吡啶甲基）一5Η —環戊〔2, 1 - B ： 3 , 4一B〕一二吡啶一5—乙醇乙酸酯塩酸塩將實例16之醇以醋酸酐於4 一（Ν, N —二甲胺基 )吡啶存在下予以醯化，得到37%産率之預期乙酸酯； mp ; 220-224t：〇剪備3 K1

•N 9一（4一吡啶甲基）一9H—環戊〔2,1—B:3, 訂· 經濟部中央播準局B工消费合作社印製本紙張又度適用中3國家樣準（CN’S)甲4规格（210 X 297公.$ ) -27 -

“一 9_醇在9一（4 一吡啶甲基）一 9H —環戊〔2，1 一 B :3, 4 — B〕一二吡啶之眾多烷化（製備2)中，藉由於THF中利用NaH形成陰離子，有一副産物被單離出並鑑定為此標題醇類。窨例1 8 ch3 5 — （4 —吡啶甲基）一 5H —環戊〔2，1 - B ： 3 , 4一B〕一二吡啶一5—醇乙酸酯水合物

將9 一（4 一吡啶甲基）一9H —環戊〔2, 1 - B :3, 4 — B〕—二吡啶一 9 一醇於吡啶中以醋酸酐予以醯化，得到82%産率之産物，mP181 — 183Ό。窨例1 9

3 —〔5 — （4 一吡啶甲基）一5H —環戊〔2, 1 - B -------------ΜIIΜ------裝------訂-----f . (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) 經濟部中央標準局W工消费合作社印製本紙張尺度逯用中a國家標渾（CNS) r 4現格（210 X 297公if ) - 28 - 21^' 21^' 經濟部中夹標準局Λ工消费合作社印製 Α6 Β6 :五d iV-二耻症一 5 —基〕一 9 一環己酮於Michael加成反應之條件下令9 一（4-吡啶甲基 )一 9H —環戊〔2, 1 — B: 3, 4 — B〕一二吡啶與環己烯一1一酮反應，得到84%産率之預期産物；mp 198-199t：〇實例2 Ο Μ

ΝΗ, 9 一（4 一吡啶甲基）一9Η — 環戊〔2，1 一 B:3, 4 — B〕一二耻淀一 9 —丙醒胺於Michael加成反應之條件下令9 一（4 一吡啶甲基 )一 9H —環戊〔2，1 一 B:3, 4 — B〕一二吡啶與丙烯醯胺，得到72%産率之預期産物；γπρ25〇·〇。 (分解）靱備4 -------------..---^--------裝------訂-----1-Λ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁} 本紙張ΧΛ適用中國3家標浬（CXS)甲·*规格（210 X 297·公货）-29 - ύ 3 - A6 B6

9一（4一吡啶甲基）一9H—葙烯一9一醇如製備3,但換成9一（4一吡啶甲基）一9H—雈烯，得到對應醇類。 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

-丨裝. 訂· 經濟部中兴標準局KK工消费合作社印製 9一（4一吡啶甲基）一9H—葙烯一9一醇乙酸酯水合物如實例18,但換成9— (4一吡啶甲基）—9H— 葙烯一 9 一醇，得到63%産率之預期産物；mp 1 63 一 1 6 5 r 〇奮例2 2 本紙ft又度遇用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） _ 30 - Μ

v -r A6 B6 五、發明説明¢7 9一（4一吡啶甲基）一9Η—葙烯一9—乙醇乙酸酯塩酸塩水合物如實例1，藉由9 一（4 一吡啶甲基）一9Η —葙嫌與乙酸一2_溴乙酯之反應，得出88%産率之預期産物；mpl70— 172t!〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫**> ί t K1

τ λ 經濟部中央揉準局KT工消费合作杜印製 9_ (4—社陡甲基）一 9H_莽稀一9 —乙醇半水合物將實例22之産物予以皂化，得出100%産率之預期産物；mpl5 ◦— 15210。窨例2 4 农纸張尺度遴用中a國家標单（CNS)甲4规格（210 X 297公重） -31 - 设濟部中央襻準局S工消费合作社印製 1，y 卜， A6 B6 五、發明説明（28 )

9 一（4 一吡啶甲基）一 9H —葙烯一 9 一乙酸乙酯塩酸谅如實例1,但換成2 —溴乙酸乙酯，得到87%産率之預期産物；mp 1 87 — 1 8 9*0。審例2 5

9 一（4 一吡啶甲基）—9H —葙烯一 9 一丁酸乙酯塩酸塩如實例1,但換成4 —溴丁酸乙酯與9 一（4 一吡啶甲基）一9H—葙烯，得到35%産率之預期産物；mp 1 7 8 - 1 8 0 r 〇審例2 6 本纸張尺度通用中國國家«準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -32 ~ -------------；---^-------裝丨------ΤΓ-----^ (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁>

U

A6 B6 五、發明説明θ9 如實例1，但換成漠乙睛與9 一（4 一妣症甲基）一 9Η —葙烯，得到87%産率之預期産物；111口182 — 1 8 4 t：。窨例2 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> Μ

.装. 訂. 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 9 一（4 一吡啶甲基）一 9Η—葙烯一 9 一丁腈塩酸塩水合物如實例1,但換成4一溴丁睛與9一（4一吡啶甲基 )一9Η—雈烯，得到69%産率之預期産物；mp 235-237TC。實例2只本紙張XJt適用中國因家鮮（CNS)〒4规格（21Q χ 297公發 33 五、發明説明00 )

A6 B6 9一（4一妣症甲基）一9H—甚嫌一9一乙酸胺半水合物如實例1，但換成9 一（4 一吡啶甲基）一 9H 一箱與c(一溴乙烯胺，得到45%産率之預期産物；mp 156 — 158t〇窖例2 9 NH,

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} .裝. 訂· α 經濟部中央櫺準局RX消费合作社印$ 9一（4 一吡啶甲基）一 9H —葙烯一 9 一丁醯半水合物如實例1,但換成4一溴丁基乙醯胺與9一（4一妣淀甲基）一9H—萑烯，得到1〇〇%産率之預期産物； mp50 — 52Τ^〇奮例3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公货） -34 - A6 B6

一吡啶水合物如實例1，但換成烯丙基溴與9 一（4 一吡啶甲基）一 9H —葙烯，單離出40%産率之預期産物；mp 56 一 5 9 它〇 g例3 1 (請先閲讀背面之注意事項再壜寫本頁)

經濟部中央棣準局貝工消费合作社印« 4 一〔5 — （2 —丙炔基）一5H —葙烯一 5 —基甲基〕一吡啶如實例1,但換成9一（4一吡啶甲基）_9H—耗稀與炔丙基溴，得到6 1%産率之預期産物；mp 1 28 一 1 3 ◦ υ (分解）。奮例3 2 衣纸張尺度通用中菌國家標準（CNS)甲i規格（210 X 297公釐： -35 - f J. A6 B6 五、發明説明（32 ) Μ

Η

Nn_^CH, 0^S^〇 Ν — （4 一〔5 — （4 一吡啶甲基）一 5Η — 雈烯一 5 — 基〕一丁基）一甲磺醯胺水合物將實例29之化合物以LAH還原，接著以甲磺酸酐處理，並以三乙胺作為鹼，得到20%産率之泡沫狀的預期産物； NMR (CDCl3, TMS) ： δ 0 . 6 5 ( m , 2 Η ) , 1 . 3 6 ( m , 2 Η ), 2.20(q,2H),2.78(s,3H), 2.85(q,2H),3.20(s,2H), 6.41 (dd, 2Η) , 7. 27-7. 39 (m, 6 Η ) , 7. 52 ( m , 2 Η ) , 8. 0 7 ( d d , 2 Η ) ;質譜 m/e407 (Μ+1)。奮例3 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 裝· 訂娌濟部中央標準局W工消费合作社印製 kl

•ch3 本紙張尺度適用中a困家樺準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） _ 36 -

Α6 Β6 五、發明説明03 ) (3—〔9 一（4 一吡啶甲基）一9H—葙烯一 9 一基〕丙基）一胺甲酸甲酯塩水塩水合物於實例2 9之化合物上進行Hoffmann降解反應（ £^8^(1&1:1〇11),得到5 9%産率之對應産物；1119 222 - 225t：〇奮例3 4· 〇^CH3 5 — （2 —乙氣乙基）一 5 — (4 —吡啶甲基）一 5H — 環戊〔2，1 — B : 3, 4 — B〕一二社陡於D M F中，令實例1 6之醇以乙基碘予以烷化，並以NaH作為鹸，得到98%産率之預期産物；mp 1 2 8 - 1 2 9 t：〇剪備5 ------------------------裝------#-----^1, (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁)

經濟部中央櫺準局典工消费合作社印S Μ Ρ

本纸張尺度適用中38家揉準（CNS)甲1規格（21!) X 297公:^ ) -37 - A6 B6 五、發明説明（34 ) 5 —〔（2 —氣一 4 一妣症基）甲基〕一5H —環戊〔2 ，1 一 B: 3,4 — B;〕一二 Bit 症一 5 - 醇如製備3,但換成5 —〔（2 —氣一 4 一吡啶基）甲基〕一5H -環戊〔2, 1 - B:3, 4 - B;〕一二妣啶，單離出預期醇類。窨例3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • —装.

κι F

訂. α 經濟部中央標準局W工消费合作社印製 5 —〔（2 —氣一 4 —吡啶基甲基〕一 5H —環戊〔2, 1 一 B : 3, 4 — B ;〕一二吡啶一 5 -醇乙酸酯如實例18,但換成5_〔（2 —氣一 4 一吡啶基）甲基〕一 5H—環戊〔2, 1—B:3, 4 — B —〕一二吡啶一 5 —醇，得到97%産率之預期産物；mP2 19 -2 2 1 V 〇窨例3 6 本纸張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -38 ~ 21^9； A6 B6

五、發明説明（35 ) 0H

5 — （4 一妣症甲基）一 5H — 環戊〔2, 1 — B : 3， 4 — B〕一二吡啶一 5 — 丁醇半水合物以LAH來蓮原實例3之酯，得到51%産率之預期産物；mp53-57t：。 « 窨例3 7

(請先W讀背面之注#項再填寫本頁) 丨裝_ 訂. 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 °n^ch» 9 一〔（2 —氟一 4 一吡啶）甲基〕一 9H 一環戊〔2, 1 一 B: 3, 4 — B〕一二吡啶一 9 一丁酸乙酯對甲苯磺酸塩半水合物如實例3，但換成9 一（2 —氟一 4 一妣症甲基）一 9H—環戊〔2,1—B:3,4—B〕一二吡啶，得到 7 1%産率之預期産物；mp53 — 5910。奮例3 8 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4規•格（210 X 297公* > A6 B6 五、發明説明（36 ) Μ

如實例1,但換成α—漠一間甲苯睛與9一（4一耻啶甲基）一9Η—葙烯，得到26%産率之預期産物； mP216-219t：〇奮例3 9 (請先聞面之注項再本頁} .裝. K1

HCI Η,Ο 0 訂_ 後濟部中央標準局貝工消费合作社印製於對應乙醯胺類（藉由用NaOH + H2〇2來水解對應乙睛類而得到）上進行Hoffmann降解反應（Βγ2 + NaOMe+MeOH)，得到對應胺基甲酸乙酯類（ urethane)。而後經HC 1酸化得到水合塩酸塩之預期産物；産率 29%;mpl93 - 195t：。藉著使用上述實例所示方法，可製得列於表I之化合物。本纸張尺度通用中國國家標準（CNS) Τ 4現格（210 X 297公釐） _ 4〇 - -1"-丨-21 正附件··-^ 82. 7. 16. 第 82100401 號專利申請案中文說明書修正頁民國82年7月修正五、發明説明（37

R1

(請先Misff面之注意事項再坫艿本页) 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製赏例._ a R1 R2 R3 40 Dm 2-F,4-Pyr H . H CH2-Phe 41 4.5- 二氮雜茆烯 4-Pyr 8-CO2M θ H (ch2)3-co2ei 42 4.5- 二氮雜卯烯 4-Pyr 8~C〇2Me H (CH2)4-CN 43 4.5- 二氮雜卵烯 4-Pyr 8-C〇2Me H CH2-(3-CN-Phe) 44 4,5- 二氮雜Pli烯 4-Pyr 8-CI H (CH2)4-CN 45 4,5- 二紀雜卯烯 4-Pyr 8-Br H (CH2)4-CN 46 4,5- 二氮雜卯烯 4-Pyr 8-F H (CH2)4-CN 47 . 4.5- 二氮雜卯烯 4-Pyr 8-N〇2 H (CH2)4-CN AQ 4.5- 二氮雜卵烯 4-Pyr 0-ΟΜθ 11 (CH2)4-CN 49 4,5- 二姐雜卯烯 4-Pyr 8-S〇2Me H (CH2)4-CN 50 卯烯 2-F(-4-Pyr) H H (CH2)3*C〇2El 51 卯烯 2-F-(4*Pyr) M M (CH2)4-CN 52 卵烯 2-F*(4-Pyr) H H CH2*(3-CN-Phe) 53 3-氮雜卯烯 2-F-(4-Pyr) Θ-CI H (CH2)4-CN 54 3-鉛雜卯烯 4-Pyr 8-Br H (CH2)4-CN 55 3-氮雜卯烯 4-Pyr 8-F H (gh2)4-cn -丨裝. —線丨木紙张尺度適川，丨’四田家找娶（CNS) ’丨1.丨％格U1U X烈7 ) -41 五、發明説明（38 ) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

亩例 Q. R1 R2 R3 56 3-^雜弗烯 4-Pyr 8-N〇2 H (CH2)4-CN 57 3-氮雜弗烯 4-Pyr 8-OMe H {CH2)4-CN 58 3-氮雜蒹烯 4-Pyr B-SOgMe H (CH2)4-CN 59 3_氮雜弗烯 4-Pyr β·Μθ H (CH2)4-CN 60 3,6- 二氮雜弗烯 ,2-F*(4-Pyr) Θ-CI H (CH2)4-CN 61 3,6- 二氮雜蔣烯 4-Pyr 8-Br H (CH2)4-CN 62 3.6- 二氮雜弗烯 4-Pyr 8-F H (CH2)4-CN 63 3.6- 二氮雜弗烯 4-Pyr 8-N〇2 1 H (CH2)4-CN 64 3.6- 二氮雜蔣烯 4-Pyr 8-OMe • H (CH2)4-CN 65 3»6~ 二氮雜弗烯 4-Pyr e.SOgMe H (CH2)4-CN 66 3.6- 二氮雜弗烯 4-Pyr 8^N(CH3)2 H (CH2)4-CN 67 3,6- 二氮雜蕗烯 4-Pyr 8-C〇2Me H (CH2)4-CN 68 2.7- 二氮雜弗烯· 2-F-(4-Pyr) 8-Cl H (CH2)4-CN 69 2,7- 二氮雜弗烯 4-Pyr 8-Br H (CH2)4-CN 70 2·7- 二氮雜弗烯 4-Pyr 8-F H (CH2)4-CN 71 2,7- 二氮雜弗烯 4-Pyr 8-N〇2 H (CH2)4-CN 72 2,7- 二氮雜蕗烯 4-Pyr 8-OMe H (CH2)4-CN 73 2.7- 二氮雜弗烯 4-Pyr 8-S〇2Me H (CH2)4-CN (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁) .裝_ 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -42 - 21^ 五、發明説明¢9 ) A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) •11·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製窗例 Q. R1 74 2,7- 二氮雜蕗烯 .4-Pyr ···、 75 2,7- 二氮雜弗烯 4-Pyr 76 4,5- 二氮雜弗烯 3-Pyr 77 4,5- 二氮雜蔣烯 2-Pyr 78 4,5- 二氮雜弗烯 3-Pyr 79 4,5- 二氮雜弗烯 2-Pyr 80 4,5- 二氮雜弗烯 3-Pyr 81 4,5- 二氮雜蔣烯 2-Pyr 82 4.5- 二氮雜弗烯 4-Pym 83 4,5- 二氮雜弗烯 4*Pym 84 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pym 85 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pym 86 4,5- 二氮雜菲烯 4-Pym 87 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pym 88 4,5- 二氮雜茆烯 4*Pym 89 4.5- 二氮雜卯烯 4-Pym R2 R3 a5- 8-N(CH3)2 H (CH2)4-CN i 8-C〇2M© H (CH2)4-CN ' H H (ch2)4-cn H H (CH2)4-CN H H (CH2)4-CN H H (CH2)4-CN H H (ch2)3-co2ei H H (CH2)3-C02Et H H {CH2)3-C〇2El H H (CH2)4-CN 8-CI H (CH2)4-CN 0-Br H (CH2)4-CN 8-F H (CH2)4-CN 8-N〇2 H (CH2)4-CN 8-OMe H (ch2)4-cn B-SOg^e H (ch2)4-cn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -43 - 21^^ '五、發明説明钭〇 ) 窗例 Q. R1 90 ·.〇 4,5- •二氮雜莽烯 ,4-Pym 91 弗烯 4-Pyr 92 弗烯 4-pyr 93 弗烯 4-Py 94 蔣烯 4-Py 95 莽烯 2-F,4-Pyr 96 蓀烯 2-F,4-Pyr A6 B6 R2 R3 % 6-Me H (CH2)4-CN 2-CI 7-N〇2 (CH2)4-〇N 2-NH2 7-NH2 (CH2)4-〇N 2-NH2 7,OMe (CH2)4-CN 2-N(We)2 H (CH2>4-CN Br H (CH2)3〇〇2ei Br N〇2 (ch2)4cm (Py r=Bt淀基；Pyme喃淀基；PyHtt哄基) ------------------------裝------、玎-----二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -44 - A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（41 ) 生化測試步驟神經遞質釋出分析：本發明化合物之神經遞質釋出活性像如 N i c k ο 1 s ο η 等人（1 9 9 0 ) D r u g D e v e 1 o p m e n t Research, 1 9，2 8 5 - 3 0 0所報導者加以測定，其為 Mulder 等人，Brain Res. ,1 974, 70, 372 所述步驟之改良。使用重175至2 0 0克之雄性Wistar大鼠（ Charles River)。在實驗前令這些大鼠於動物設備中及於1 2/1 2小時白天/黑暗循環下養至少7天。去離子水與標準大鼠食物（Purina)為任意取用。將大鼠之頭弄斷，立即將其腦部切開來。使用回縮 Lucite導引器（recessed Lucite guide)將頂骨皮質人工地製成薄片（〇. 3mm厚），而後切成0. 25X 0. 25mm之方形。令薄片（約l〇〇mg濕重），於10mL含 N a C 1 ( 1 1 6 m Μ )，K C 1 ( 3 m Μ )， C a C 1 2 ( 1 . 3 m M ) , M g C 1 2 ( 1 . 2 m M ), K H 2 P 〇 4 ( 1 . 2 m M ) , N a 2 S 0 4 ( 1 . 2 m M ) ,NaHC〇3(25. OmM),及葡萄糖（1 1.〇 mM)之Kerbs-Ringer介質（KR)中培養，其中再加入 10/iC 3H —膽鹼（比活性約35Ci/mM; NEN)且l〇mM未標示之膽鹼業經加入而使最終濃度為1 μ Μ。令此腦組成物於3 7 °C及9 5 %〇2/ 5 % C〇2之穩定氣流下培養30分鐘。在這些情況下，部分 ----------------f-------裝------#-----( f (請先閲讀背面之注意事项再項寫本頁) 本纸張又度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 -45 — 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（12 ) 之被此組成物攝入之具放射活性的膽鹼會被轉變成放射活性乙醯膽鹼（ACh)〔條藉由存於胞突結合載體中之瞻鹸激導性神經末梢之作用而轉變〕，並藉由高鉀離子（ K1含量介質之去極化作用而釋出。在標示A C h標示後，將薄片以非射性K R介質清洗三次並移至灌液流（Superfusion)儀器以測量藥物對 ACh釋出之功效。此灌液流儀器傜由10個恆溫玻璃管柱所組成，此玻璃管柱之直徑為5mm,並配置有 GF/F玻璃纖維濾器以支撑該薄片（約10ms組織/ 管柱）。灌液流係於含10mM半膽鹸一 3 (HC — 3) 之KR —介質（0. 3mL/min)中進行。此HC-3預防了自膦脂與釋出的AC h再攝入在灌液流時期所形成的膽鹼，其將轉變成未標示之ACh,且較先前形成之標示的ACh易釋出。介質偽由一個2 5管道的蠕動泵（ Brinkman之Ismatec)來運送，並於進入灌液流管柱前以一恆溫不綉鋼盤管溫熱至3 7 Ί0。每一値管柱具有一値四向滑閥（Beckmann Instruments),其允許低至高K*/ KR介質之變換，同時並具有兩個10管道三向閥，其像用於自不含藥物K R介質變換至含藥物低K*者及高K# 者。在1 5分鐘之洗出非特異性結合的放射活性後，開始收集4分鐘之流份。在三個4分鐘收集後，將原來的介質換成一KC 1濃度被提高至25mM之KR_介質（高介質）（S1)。令藉由高K</KR介質之去極化誘 -------------；---(-------裝------ΤΓ-----( t (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -46 -

2ia9xJ A6 ____ B6 _ 五、發明説明) 導刺激之釋出持續4分鐘。而後將不含藥低與高K*/ KR介質換為含藥與含載體，低與高K*/KR介質，並繼續灌液流：以低K+/KR介質收集三値4分鐘，以高 K*/KR介質（S2)收集一個4分鐘，以及以低K*/ KR介質收集兩個4分鐘。將適宜濃度之藥物（0. 9%塩水溶液）以低或高 K+/KR介質稀釋1 00倍後加入介質中。所有灌液流之流份收集於液體閃爍計數小瓶中。在灌液流後，自灌液流管柱移出小片，並以1 . 0 m L之 0. IN HC 1 萃取。將Liquiscint (NEN)計數液體（1 2 m L )加入灌液流之流份中與萃取液中，然後於 Packard Tricarb液體閃爍計數器計數各試樣。中間沒有作校正。 S2/S1之比（相較於在S2時沒有藥物存在之對照組）傜該藥物增強因抑鬱剌激誘導之乙醯膽鹼釋出的能力度量。使用此分析而由1 0 藥物所增強之乙醯膽驗 (ACh)釋出的百分比傜示於表II。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -47 - 五、發明説明（44 ) A6 B6 經濟部中央標準局S工消費合作社印製例 Q. R1 R5 %產率 nm, JLQ 釋出ACh% (3) 10 uM 1 *.0 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr (CH2)1C〇2EI 88 163-165 302 2 4,5- 二氮雜蓀烯 4-Pyr (CH2)2〇〇2Me 100 173-174 119 3 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr HCI H2〇 (CH2)3(〇〇2Et 47 218-228 318 4 4,5- 二氮雜興烯 4-Pyr H2〇 (CH2)rCN 62 60-65 95 ) 5 4,5- 二氮雜弗烯 4，Pyr (CH2)2-CN 30 205-206 i 109 6 4,5- 二氮雜蔣烯 4-Pyr H2〇 (CH2)3-CN 93 96-110 165 7 4,5- 二氮雜茆烯 4-Pyr (CH2)4-CN 65 190-191 351 8 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr (CH2)5-CN 44 151-152 175 9 3-Me~4*5~ 二氮雜弗烯 4-Pyr 2HCI (+)- (CH2)3C〇2Et 71 115-120 165 10 3-Me-4,5-二氮雜弗烯 4-Pyr 2HCI ㈠· (CH2)3C〇2Et 80 115-120 155 ----------------('-------裝------訂广, (請先閲尊面之注意事-5^«-*&^頁).......... 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -48 - 五、發明説明（45 ) A6 B6 釋出ACh% 窗确例 α R1 R5 »產率 mo. °C ία)-10 μΜ 4.5- ;氮雜弗烯 '4-Pyr ch2-ch=ch- co2ei 57 200-201 213 12 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr (CH2)3_COMe 63 146-148 164 13 4,5- 二氮雜蒴烯 4-Pyr 0.5H2〇 ΟΗ2Ό hGH 80 183-186 176 14 4,5- 二氮雜荞烯 4-Pyr 2HCI H2〇 (CH2)4-OAc 59 >200 dec 152 15 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr HCI (CH2)3-〇Ac 22 218*220 173 16 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr 0.5H2〇 (Ch2)2-〇h 51 174-177 106 17 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr HCI (CH2)2-〇Ac 37 220-224 211 18 4.5- 二氮雜弗烯 4-Pyr 0.5H2〇 OAc 82 181-183 101 19 4.5- 二氮雜菲烯 4~Pyr 3-(0)-C6H9 84 198-199 112 20 4,5- 4-Pyr (CH2)2· 72 250 dec 103 二氣雜邦烧 conh2 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 丨裝- 訂- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -49 - Αλ A6 B6 五、發明説明#6 ) 釋出ACh$ 請經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 W 例Ρ R1 as. %產率 mo. eC (d) 10 21 弗嫌 4-Pyr 0,25H2O OAc 63 163-165 184 22 弗烯 4-Pyr HCI H2〇 (CH2)2-OAc 88 170-172 187 23 弗烯 4-Pyr 0.5H2〇 (CH2)2-〇H 100 150-152 146 24 興烯 4-Pyr HCI (CH2)-|-C〇2Et 87 187-189 204 25 邦烯 4-Pyr HCI (CH2)3-C02Et 35 178-180 107 26 興烯 4-Pyr 0.2H2O (CH2)1-CN 87 182-184 171 27 萚烯 4-Pyr HCI 0.25 H2〇 (CH2)3-CN 69 235-237 189 28 弗烯 4-Pyr 0.5H2〇 (CH2)r conh2 45 156^158 127 29 弗烯 4-Pyr 0.75H2〇 (ch2>3- conh2 100 150-152 335 30 弗烯 4-Pyr 0.2H2〇 ch2-ch=ch2 40 56-59 101, l i 31 弗烯 4-Pyr ch2-c#ch 61 128-130 104 32 蒹烯 4-Pyr H2〇 (CH2)4* NHS02Me 20 泡沫狀 118 33 蔣烯 4-Pyr HCI 0.25H2〇 (CH2)3- 0〇2^θ 59 222-225 117 34 4,5- 二氮雜弗烯 4-Pyr (CH2)2-〇El 96 128-129 146 35 4.5- 二氮雜弗嫌 2-F,4-Pyr OAc 97 219-221 122 f •食丨 t 裝本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -50 - 21^9λ：> A6 B6 五、發明説明) 實例 a R1 mm. mo. IQ. 釋出ACh% (a) UM I 36 4.5- 4-Pyr (CH2)4-〇H 51 53-57 149 37 二氣雜葙烯 4.5- 0.25H2O 2，F,4，Pyr (CH2)3.C〇2Et 71 53-59 196 38 二氮雜弗烯弗烯 TsOH | 0.25H2〇 '4-Pyr HCI CH2-(3-CN- 26 216-219 208 39 菲烯 4-Pyr HCi Phe) ch2· 29 193-195 160 h2〇 NHC02Me ----------------(--------裝------，玎-----(j (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家镡準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -51 A6 B6 經濟部中央標準局DK工消费合作社印製五、發明説明料）用涂前述測試結果建議了本發明之化合物具有識別力失調及/或神經官能障礙及/或心情與精神障礙之能力，上述病症俗發生於患有神經糸統失調病症之患者，如阿滋海黙疾病症，帕金森氏病症，老年癡呆症，多梗塞癡呆，亨丁頓氏病症，心智障礙，重症肌無力時，參考Cook, L., et a 1 . , Drug Development Research 丄9:301-314 ( 1990 )» N i cko1s on . V.J., e t al·，Drug Development Resea rch 19· 285-300 ( 1990) .and DeNoble，V.J · t e t al·， Pharmacology Biochemistry & Behavior，Vo 1 . 36，pp· 957-961 ( 1990),上述分析的結果皆顯示DuP 9 9 6藥物，3, 3 —雙（4 一吡啶甲基）一1—苯基蚓跺啉一2 —酮，有用於治療識別力障礙之治療。本發明之化合物可藉由任何使哺乳類中含活性試劑與該試劑之作用位置接觸的方法而治療前述多種障礙。這些化合物可藉任何藥學上共用之習知方法而以單獨，治療劑或合用治療劑的形式來施用。其可單獨被施用，但通常與一藥學載劑（其視所用施用途徑與標準製藥實務而擇定）同時使用。施用的劑量視用途與公知因素，如該特定試劑之藥學動力學待性，及其施用方式與途徑；受治者之年齡，重量與健康狀態；症狀之本質與發展；同時施予之治療種類；治療之頻率；以及預期的效應。當用於治療前述疾病或狀況，本發明之化合物於口服投予時，活性成份每天的劑量 (請先面之注意事項再場寫本頁) T· -裝- 訂 J·- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)肀4规格（210 X 297公釐） -52 - 經濟部中央標準局S工消費合作社印製五、發明説明尸）為0. 001至10〇mg/kg體重。通常，0. 01 至1Omg/kg/天之劑量被分成數個劑量而於一天中投予一至四次，或令其為缓釋組成物形式而有效於獲致預期藥效。適於施用之劑量形式（組成物）每單位包含約lmg 至lOOmg活性成份。在這些藥學組成物中，活性成份通常佔該組成物總重之約0. 5至95重量％。活性成份可經口投予，而為固體劑量形式，如膠囊，錠Η ,與粉末；或為液體形式，如酊，漿，及/或懸浮液。本發明化合物亦可用殺菌液劑量組成物而非經腸地施用〇明膠膠囊可用來包含此活性成份與適宜之載劑，如，但不限於，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，硬脂酸，或纖維素衍生物。類似之稀釋劑可用來製備壓製錠Η。錠Η與膠囊皆可被製成缓釋産品而於一段時間中提供連續之藥力釋出。壓製錠片可經糖包覆或膜包覆以掩飾任何不悅味道，或是用來保護活性成份免於水氣侵害，或是令該錠片於胃膠道選擇性地崩解。用於口服之液體劑量形式可包含色素與香料以增加病患之接受性。通常，藥學上可接受油類，塩水，葡萄糖水，以及相關糖類溶液與二醇類，如丙二醇，聚乙二醇，為非經腸溶液之適宜載劑。非經腸施用之溶液較好包含該活性成份之可溶性埴，適宜之安定劑，以及若需要，缓衝物質。抗氧 <請先閲面之注意事項再場寫本頁) —裝· 訂- 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS)甲4规格（210 X 297公梦〉 -53 ~ 4^, 9.1

A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（5α) 化劑，如亞硫酸氫鈉，硫酸氫鈉，或抗壞血酸，單獨地或合併地，為適宜安定劑。亦有使用檸檬酸及其塩，與 E D Τ Α。再者，非經腸溶液可含有防腐劑，如苯烷総氯化物（benzalkonium chloride),甲基一或丙基一帕拉並（paraben),與氯丁醇。適宜之藥學載劑像述·於、' Remington's Pharmaceutical Science〃A. Osol，其為此藝中之標準參考資料。施用本發明化合物時有用之藥學劑量形式傜如下示：m m 大量之單位膠囊僳如下製得：於毎個標準兩片式硬明膠膠囊中裝瑱l〇〇mg粉末狀活性成份，15〇mg乳糖，50mg纖維素與6ms硬脂酸鎂。軟明腰腰爨製備活性成份於食用油，如大豆油.棉籽油或橄欖油中之混合物，並將之藉正置換（Positive displacement )的方法注射泵入明膠而形成軟明膠膠囊，其含1 〇〇 m g活性成份。這些膠囊經清洗並乾燥。錄Η 藉由習用步驟而製得大量錠Η,且使劑量單位為 1 0 0 m g活性成份，0 . 2 m g膠態二氧化矽，5 m g 硬脂酸鎂，2 7 5 m g微晶纖維素，1 1 m g澱粉，與 -----------------{-------裝------·玎-----{ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -54 - * jjF ··A6B6 五、發明説明（51)98. 8mg乳糖。可施予適當之包衣以增加美味或延缓吸收。本發明之化合物可於神經功效，官能障礙，與疾病之生化研究時，作為試劑或標準品。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝， -17. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） ~ 55 ~

Claims

.82. 7- 16 本年！1曰補充 A7 公告本第82 1 004 0 1號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國82年7月修正一種如下式之化合物， <請先«面之注意事項再項寫本頁) R1 —R5 其中，Q係選自 --裝· 訂

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tt濟部中央標準局典工消费合作社印製 R1係選自4_，3 —或2 -吡啶基，嘧啶基，吡阱基或氮—4 — Btt fl定基： R2 和 R3 各選自 H，F，C1 ，Br，一 N〇2，一 OH ，-R4，- OR4，- C〇2R4，- S (O) m- R 4 ，一NH2，一NHR4 與一NR4R4，；本紙张又度連用中BH家標準（CNS>甲4現格（210 X 297公* > A7 D7 六、申請專利範困 R4及R4·各選自C4烷基： R5 選自—（CH2) η—Υ 或—0C0R4 ------------------^------裝-------叮 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 理濟部中央標準局R工消费合作社印製 Υ 選白 Η > — 0 Η > — N Η 2 9 -Ν H R 4 ，一Ν R 4 R 4 , 9 — Ν Η C 0 R 4 , -Ν H C 0 2 R 4， t 一 Ν Η S ( 0 ) 2 R :4，- C 0 s • R 4 * — C N， — C 0 Ν R 4 R 4 9 -C 0 Ν H R 4， — C 0 Ν Η 2， -C :0 R 4， — C Η = C Η C 0 2 R 4 » - 0 < Ζ 0 R 4， — Ρ h e t — Ρ h e - W » — C Η — C Η R 4，與 C e c R 4 ； Ρ h e 示苯基 : W 爲 — C Ν • m 爲 0 9 1 或 2 » η 爲 1 至 7 • 及其水合物及生理上適宜塩類。 2 如丰請專利範圍第 1 項之化合物，其中 R 1係選白 4 — 吡啶基 9 4 — 嘧啶基與 2 -氟—4 -吡啶基 0 3 • 如串請專利範圍第 1 項之化合物，其中 R 5爲一 ( C Η 2 ) η Y 〇 4 • 如串請專利範圍第 3 項之化合物，其中 Y 係選自 — C 0 2 R 4 > — C Ν 9 — C 0 Ν H R 4，— Ν H C 0 R 4， — N Η C 0 2 R 4 > — C Η — C H C 0 2 R 4 ，與 — 0 C 0 R 4 , 3 5 • 如丰請專利範圍第 1 項之化合物，其中 R 2和 R 3各選自Η ，F ，C 1 ，B r ，0 Η，一 R 4， — 0 R 4 9 — C 0 2 R 4 > — C 0 R 4 > - -C 0 Ν Η 2 > 本紙張尺度適用中ΒΗ家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） A7

經濟部中央螵準房R工消费合作杜印製六、申請專利範園 -C0NHR4，_C0NR4R4’與—S (0)mR4，以及R4和Rf各選自C i — C 4烷基。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5爲一（CH2) Π-Υ，以及 η 爲 1 至 4。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Υ選自 -C〇2R4，- CN，- C0NHR4，- NHC0R4, -NHC〇2R4，- CH = CHC〇2R4，與 -O C 0 R 4 ° 8 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2和 R3各選自Η，F，C 1 ，B r與—C〇2R4，以及R4選自C 1— C4焼基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲9 — ( 4 -吡啶甲基）一9H —環戊〔2 ，1-B : 3 ，4— B 一〕一二吡啶一9 -乙酸乙酯。 1 0.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲9 —( 4 —吡啶甲基）一9H-環戊〔2，1— B : 3，4-B 〕_二吡啶一 9 一丁酸乙酯塩酸塩半水合物。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲9 一（ 4 -吡啶甲基）一9H-環戊〔2 ，1— B : 3 ，4-B 〕—二吡啶一 9 —戊睛。 1 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4 一〔 9 一（4 一吡啶甲基）一 9H —苒烯一 9 一基〕一2 —乙酸乙酯二塩酸塩。 1 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲5 —（ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝_ 訂 •線· 本紙張尺度適用中a國家標f- (CNS)甲4規格（2丨0 X 297公釐） «濟部中央標準爲霣工消费合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 4 —耻陡申基）—5H —環戊〔2，1— B : 3，4— B 〕一二肶啶一 9 —乙醇乙酸酯。 i 4.如申請專利範園第1項之化合物，其爲9 一（ 4 —吡啶甲基）—9 Η —弗烯一9 -乙酸乙酯塩酸塩。' 1 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲9 一（ 4 -吡啶甲基）一 9 Η —蒔烯-9 - 丁醯胺半水合物。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲9 —〔 (2 —氟一 4 一吡啶基）甲基〕一9Η —環戊〔2 ，1 一 Β : 3，4— Β〕一二吡啶-9 一丁酸乙酯對甲苯磺酸塩半水合物。 1 7 .—種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效置之一種如申請專利範圍第1項之化合物。 1 8 . —種經由增强乙醯膽鹼之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之薬學載劑與治療有效量之一種如申請專利範圍第2項之化合物。 1 9 .—種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範圍第3項之化合物。 2 0 j —種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜 {請先面之注f項再填寫衣頁> .丨裝. 訂· 本紙張尺度適《中a Η家棣準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) A7 B7 A C7 D7 六、申請專利範囲 {11¾讀背面之注項丹堪寫本頁) 之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範困第4項之化合物。 2 1 · —種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範困第5項之化合物。 2 2 .—種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療晡乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範圍第6項之化合物。\ 2 3 . —種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效置之一種如申請專利範圍第7項之化合物。 2 4 . —種經由增强乙醯膽鹼之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效置之一種如申請專利範圍第8項之化合物。鑀濟部中央榇準局β:工消费合作社印3# 2 5 .—種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療晡乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範圍第9項之化合物。 2 6 .—種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜冬紙張尺度適用中B國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> »濟部中喪橾準房R工消费合作杜印« A7 B7^_ 六、申請專利範因之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範圍第1 〇項之化合物。 2 7 · —種經由增强乙醢膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效置之一種如申請專利範園第i1項之化合物。 2 8 .—種經由增强乙醯膽鹼之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範園第1 2項之化合物。 2 9 . —種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療晡乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療有效置之一種如申請專利範圍第1 3項之化合物。 3 0 .—種經由增强乙醯膽鹼之釋出而用於治療晡乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之藥學載劑與治療\有效量之一種如申請專利範圍第1 4項之化合物。 3 1 . —種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療晡乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜之薬學載劑與治療有效量之一種如申請專利範園第15項之化合物。 3 2 :―種經由增强乙醯膽鹸之釋出而用於治療哺乳類識別力或神經官能障礙之藥學組成物，其包含一種適宜 •-{請先聞容面之注$項再f本頁) -丨裝，訂· 本紙张尺度適用中BH家律準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） 21" Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園之藥學載劑與治療有效量之一種如申請專利範圍第之化合物。項 (請先閲*面之注$項再場寫表頁) i裝· 訂· S濟部中央棣準居貝工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）