TW202317545A - N,n-二甲基色胺及相關致幻劑及其用途 - Google Patents

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馬修 亞力山德 詹姆士 唐克頓
山姆 克拉克
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美商泰仁生物科學公司
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Abstract

本文中描述一種化合物，其係DMT或5-MeO-DMT之衍生物且可在投與個體後以代謝方式轉化成N,N-二甲基色胺或其類似物。在某些實施例中，本文中所描述之化合物適用於治療與神經疾病相關之病狀。

Description

N,N-二甲基色胺及相關致幻劑及其用途
在美國，幾乎約5名成年人中便有1名患有精神疾病，且超過50%的美國人將在其生命中的某一時刻被診斷患有精神病症。每25名美國人中便有1名罹患嚴重的精神疾病，諸如嚴重抑鬱症、精神分裂症或躁鬱症。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 2係-C(O)OR 3、-C(O)R 4、-CH(R 5)OR 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6、-CH(R 5)C(O)R 6、-CH(R 5)OC(O)R 6、-CH(R 5)OC(O)OR 6、-S(O) 2OR 7、-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]、-P(O)[N(R 9)R 10][N(R 11)R 12]、-C(O)N(R 9)R 10、-P(O)OR 11(OR 12)、-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]或-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)；  R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；  R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環；  R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環；  各R A獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、胺基酸側鏈、-OR 13、-N(R 18)R 19、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16、-OP(O)OR 17[N(R 18)R 19]、-C(O)N(R 18)R 19、-OC(O)N(R 18)R 19或-OP(O)OR 20(OR 21)，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、胺基酸側鏈、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；  R 13、R 14、R 15、R 16或R 17中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；  R 18及R 19中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環；  R 20及R 21中之各者獨立地為烷基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代，或R 20及R 21與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環；及  各R B獨立地為鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)CH 3、-C(O)Ph或雜芳基烷基，其中各環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代，  限制條件為當R 1係氫時，則R 3不為三級丁基。
在一些實施例中，具有式(Ia)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
其中R 1係甲氧基或氫，且R 3係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其各自獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image007
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代，及  R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中各雜烷基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係具有式(Ib -1)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image009
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代，及  R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 1或-OC(O)OR 16，其中各雜烷基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)或(Ib)之化合物具有式(Ib1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image011
。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ic)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image013
其中R 1係氫或甲氧基，且R 18及R 19中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中各烷基、環烷基及雜烷基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Id)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image015
其中R 1係氫或甲氧基；R 5係烷基或環烷基，其各自獨立地未經取代或經一或多個R A或氫取代；且R A6係氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ie)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image017
其中R 1係氫或甲氧基，且R 5係氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(If)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image019
其中R 1係甲氧基或氫，且R 9及R 10中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中，式(I)或(If)之化合物具有式(If1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image021
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 10係氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基及雜環基烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  X 1及X 2中之各者係獨立地選自-CH 2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2或-N(Y 1)-，其中各Y 1獨立地為氫、環烷基、雜烷基或烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ig)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image023
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；  R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中雜烷基、雜環基烷基、雜芳基中之各者係未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ih)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image025
其中：  R 1係氫或甲氧基；  R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  R 18及R 19中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中各烷基、環烷基或雜環基烷基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ii)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image027
其中：  R 1係氫或甲氧基；及  R 5及R 10中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中各烷基、雜烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；及  R A6獨立地為氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基或環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ij)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image029
其中R 1係氫或甲氧基，且R 5及R 10中之各者係氫、烷基或雜烷基，其中烷基及雜烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ik)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image031
其中R 1係氫或甲氧基，且R 4係烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜烷基，其各自未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)或(Ik)之化合物具有式(Ik1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image033
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫、烷基或胺基酸側鏈，其中各烷基或胺基酸側鏈獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；  R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中雜烷基、雜環基烷基、雜芳基中之各者係未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)或(Ik)之化合物具有式(Ik2)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image035
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 13係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基烷基中之各者未經取代或經一或多個R B取代；及  p係0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，式(I)或(Ik)之化合物具有式(Ik3)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image037
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1係烷基或胺基酸側鏈，其各自未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及  R A5係-N(R 18)R 19或-N(R 13)C(O)R 14。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Il)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image039
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基或環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  R 6係烷基、環烷基、雜環基烷基或雜烷基，其中烷基、環烷基、雜環基烷基或雜烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Im)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image041
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 5係氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中烷基、環烷基及雜烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  R 11及R 12中之各者獨立地為氫、環烷基、芳基、雜芳基或烷基，其中烷基、環烷基及雜烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)或(Im)之化合物具有式(Im1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image043
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基；及  R A2及R A4中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，  其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)、(Im)或(Im1)之化合物具有式(Im1a)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image045
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及  R B1及R B2中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(In)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image047
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 5係氫、烷基或環烷基；  R 8係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基；及  R 9及R 10中之各者獨立地為氫或烷基，  其中各環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)或(In)之化合物具有式(In1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image049
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；  R 5及R 8中之各者係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；及  R 13係氫或未經取代或經一或多個R B取代之烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Io)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image051
其中：  R 1係甲氧基或氫；及  R 11及R 12中之各者係獨立地選自氫、環烷基、芳基、雜芳基或烷基，其中各環烷基、芳基、雜芳基及烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中，式(I)或(Io)之化合物具有式(Io1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image053
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1及R A3中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基；及  R A2及R A4中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，  其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)或(Io)之化合物具有式(Io2)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image055
其中R 1係甲氧基或氫；且R A1係芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中，式(I)、(Io)或(Io1)之化合物具有式(Io1a)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image057
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1及R A3中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及  R B1及R B2中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ip)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image059
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 8係烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基；及  R 9及R 10中之各者獨立地為氫或烷基，  其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)或(Ip)之化合物具有式(Ip1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image061
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；  R 8係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基未經取代或經一或多個R A取代；及  R 13係氫或未經取代或經一或多個R B取代之烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Iq)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image063
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 5係氫、烷基或環烷基；及  R 6係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，  其中各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)或(Iq)之化合物具有式(Iq1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image065
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  Q 1係
Figure 02_image067
，其中  Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或雜芳基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ir)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image069
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 5係氫、烷基或環烷基；及  R 6係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，  其中各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中，式(I)或(Ir)之化合物具有式(Ir1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image071
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及  Q 1係
Figure 02_image073
，其中  Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或雜芳基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Is)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image075
其中R 1係氫或甲氧基，且R 15係烷基、雜烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個R B取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(It)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image077
其中R 1係氫或甲氧基，且R 13係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個R B取代。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Iu)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image079
其中：  R 1係氫或甲氧基；  R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及  R 20及R 21中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代，或R 20及R 21與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Iv)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image081
其中：  R 1係氫或甲氧基；  R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環；及  R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Iw)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image083
其中：  R 1係氫或甲氧基；  各R A1及R A2獨立地為氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；  R A3係-OR 13、-N(R 18)R 19、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16、-OP(O)OR 17[N(R 18)R 19]、-C(O)N(R 18)R 19、-OC(O)N(R 18)R 19或-OP(O)OR 20(OR 21)，及  p係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一態樣中，本發明提供醫藥學上可接受之組合物，其包含根據式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。
在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體中之病狀之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2021年7月7日提交之美國臨時專利申請案第63/219,312號及2021年11月5日提交之美國臨時專利申請案第63/276,516號之權利，其內容各自以全文引用之方式併入本文中。
本文中描述在投與個體後可以代謝方式轉化成N,N-二甲基色胺或其類似物之化合物。本文中所揭示之化合物可適用於治療神經疾病，諸如精神病症、物質濫用病症或可自增加神經元可塑性獲利之病狀。 定義 .
本文中之化合物可包括所有立體異構體、鏡像異構體、非鏡像異構體、其混合物、外消旋物、構型異構體及互變異構體。
除非另外說明，否則本文中所揭示之任何化合物皆可經取代。視情況選用之取代基之非限制性實例包括羥基、硫氫基、鹵素、胺基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基、亞碸、碸、磺醯胺、羧基、甲醛、亞胺、烷基、鹵基-烷基、烯基、鹵基-烯基、炔基、鹵基-炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基、雜環基烷基、雜芳基、環烷基、醯基、醯氧基、胺基甲酸酯基、醯胺基、脲基、環氧基及酯基。
烷基之非限制性實例包括直鏈、分支鏈及環狀烷基及伸烷基。烷基可為例如經取代或未經取代之C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12、C 13、C 14、C 15、C 16、C 17、C 18、C 19、C 20、C 21、C 22、C 23、C 24、C 25、C 26、C 27、C 28、C 29、C 30、C 31、C 32、C 33、C 34、C 35、C 36、C 37、C 38、C 39、C 40、C 41、C 42、C 43、C 44、C 45、C 46、C 47、C 48、C 49或C 50基團。
烷基可包括分支鏈及非分支鏈烷基。直鏈烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
分支鏈烷基包括任何經任何數目之烷基取代之直鏈烷基。分支鏈烷基之非限制性實例包括異丙基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
經取代之烷基之非限制性實例包括羥基甲基、氯甲基、三氟甲基、胺基甲基、1-氯乙基、2-羥基乙基、1,2-二氟乙基及3-羧丙基。
環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基亦包括稠合雙環、橋聯雙環及螺雙環以及高級稠合系統、橋聯系統及螺系統。環烷基可經任何數目之直鏈、分支鏈或環狀烷基取代。環狀烷基之非限制性實例包括環丙基、2-甲基-環丙-1-基、環丙-2-烯-1-基、環丁基、2,3-二羥基環丁-1-基、環丁-2-烯-1-基、環戊基、環戊-2-烯-1-基、環戊-2,4-二烯-1-基、環己基、環己-2-烯-1-基、環庚基、環辛基、2,5-二甲基環戊-1-基、3,5-二氯環己-1-基、4-羥基環己-1-基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫并環戊二烯基、八氫-1 H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3 H-茚-4-基、十氫薁基、二環-[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、雙環[2.2.2]辛烷基及雙環[3.3.3]十一烷基。
烯基之非限制性實例包括直鏈、分支鏈及環狀烯基。烯基之一或多種烯烴可為例如 E、 Z、順式、反式、末端或外亞甲基。烯基可為例如經取代或未經取代之C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12、C 13、C 14、C 15、C 16、C 17、C 18、C 19、C 20、C 21、C 22、C 23、C 24、C 25、C 26、C 27、C 28、C 29、C 30、C 31、C 32、C 33、C 34、C 35、C 36、C 37、C 38、C 39、C 40、C 41、C 42、C 43、C 44、C 45、C 46、C 47、C 48、C 49或C 50基團。烯基及伸烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、異丙烯基、丁-1-烯-4-基；2-氯乙烯基、4-羥基丁烯-1-基、7-羥基-7-甲基辛-4-烯-2-基及7-羥基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基。
炔基之非限制性實例包括直鏈、分支鏈及環狀炔基。烷炔基之參鍵可位於內部或末端。烷炔基或伸炔基可為例如經取代或未經取代之C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12、C 13、C 14、C 15、C 16、C 17、C 18、C 19、C 20、C 21、C 22、C 23、C 24、C 25、C 26、C 27、C 28、C 29、C 30、C 31、C 32、C 33、C 34、C 35、C 36、C 37、C 38、C 39、C 40、C 41、C 42、C 43、C 44、C 45、C 46、C 47、C 48、C 49或C 50基團。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙-2-炔-1-基、丙-1-炔-1-基及2-甲基-己-4-炔-1-基；5-羥基-5-甲基己-3-炔-1-基、6-羥基-6-甲基庚-3-炔-2-基及5-羥基-5-乙基庚-3-炔-1-基。
鹵烷基可為任何經任何數目之鹵素原子(例如氟、氯、溴及碘原子)取代之烷基。鹵烯基可為任何經任何數目之鹵素原子取代之烯基。鹵炔基可為任何經任何數目之鹵素原子取代之炔基。
烷氧基可為例如任何經氧原子取代之烷基、烯基或炔基。醚或醚基團包含烷氧基。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及異丁氧基。
雜環可為任何含有非碳環原子(例如，N、O、S、P、Si、B或任何其他雜原子)之環。雜環可經任何數目之取代基(例如烷基及鹵素原子)取代。雜環可為芳族(雜芳基)或非芳族。雜環之非限制性實例包括吡咯、吡咯啶、吡啶、哌啶、丁二醯胺、順丁烯二醯亞胺、𠰌啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氫呋喃、哌喃及四氫哌喃。
雜環之非限制性實例包括：具有含有一或多個雜原子之單環之雜環單元，其非限制性實例包括二氮環丙烯基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啉基、㗁噻唑啶酮基、㗁唑啶酮基、內醯脲基、四氫呋喃基、吡咯啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、哌啶-2-酮基、2,3,4,5-四氫-1 H-氮呯基、2,3-二氫-1 H-吲哚及1,2,3,4-四氫喹啉；及ii)具有2個或更多個環(其中一個係雜環)之雜環單元，其非限制性實例包括六氫-1 H-吡
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基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1 H-吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基及十氫-1 H-環辛[b]吡咯基。
雜芳基之非限制性實例包括：i)含有單環之雜芳基環，其非限制性實例包括1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三𠯤基、噻唑基、1 H-咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基及4-二甲基胺基吡啶基；及ii)含有2個或更多個稠環(其中一個係雜芳基環)之雜芳基環，其非限制性實例包括：7 H-嘌呤基、9 H-嘌呤基、6-胺基-9 H-嘌呤基、5 H-吡咯并[3,2- d]嘧啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1- H-吲哚基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羥基-喹啉基及異喹啉基。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，或一至六個碳原子之視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈飽和烴，其中烷基殘基之sp 3-混成碳係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長的烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。無論何時出現在本文中，諸如「C 1-C 6烷基」之數值範圍意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烷基」的出現。在一些實施例中，烷基係C 1-C 10烷基、C 1-C 9烷基、C 1-C 8烷基、C 1-C 7烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基或C 1烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷基係視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴，其具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子，其中烯基殘基之sp 2混成碳藉由單鍵連接至分子之其餘部分。基團可圍繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括該兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「烯基」之出現。在一些實施例中，烯基係C 2-C 10烯基、C 2-C 9烯基、C 2-C 8烯基、C 2-C 7烯基、C 2-C 6烯基、C 2-C 5烯基、C 2-C 4烯基、C 2-C 3烯基或C 2烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則烯基係視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指視情況經取代之直鏈或視情況經取代之分支鏈烴，其具有一或多個碳-碳參鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍之術語「炔基」之出現。在一些實施例中，炔基係C 2-C 10炔基、C 2-C 9炔基、C 2-C 8炔基、C 2-C 7炔基、C 2-C 6炔基、C 2-C 5炔基、C 2-C 4炔基、C 2-C 3炔基或C 2炔基。除非本說明書中另外特定說明，否則炔基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a係所定義之烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。羥基烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，羥基烷基係胺基甲基。
「芳基」係指衍生自烴環系統之基團，其包含氫、6至30個碳原子及至少一個芳環。芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環基烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統。在一些實施例中，芳基係6至10員芳基。在一些實施例中，芳基係6員芳基。芳基包括(但不限於)衍生自以下之烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、
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、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。在一些實施例中，芳基係苯基。除非本說明書中另外特定說明，否則芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指穩定、部分或完全飽和、單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳環原子鍵結)、橋聯或螺環系統。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基)、三至十個碳原子(C 3-C 10環烷基)、三至八個碳原子(C 3-C 8環烷基)、三至六個碳原子(C 3-C 6環烷基)、三至五個碳原子(C 3-C 5環烷基)或三至四個碳原子(C 3-C 4環烷基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基係3至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基係5至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順十氫萘、反十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另外特定說明，否則環烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「氘代烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘代烷基係CD 3。
「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個鹵素取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個鹵素取代。鹵烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。在一些實施例中，鹵烷基係三氟甲基。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素係氟或氯。在一些實施例中，鹵素係氟。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子係選自除碳以外之原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基係C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳以外之原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例係例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3或-CH(CH 3)OCH 3。除非本說明書中另外特定說明，否則雜烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥基烷基包括例如羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基或羥基戊基。在一些實施例中，羥基烷基係羥基甲基。
「雜環基烷基」係指穩定的3至24員部分或完全飽和環基團，其包含2至23個碳原子及一至8個選自由以下組成之群之雜原子：氮、氧、磷及硫。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環基烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環基烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環基烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。
代表性雜環基烷基包括(但不限於)具有兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環基烷基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環基烷基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環基烷基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環基烷基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環基烷基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環基烷基)之雜環基烷基。在一些實施例中，雜環基烷基係3至6員雜環基烷基。在一些實施例中，環烷基係5至6員雜環基烷基。此類雜環基烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
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啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環基烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。應理解，當提及雜環基烷基中之碳原子數目時，雜環基烷基中之碳原子數目與構成雜環基烷基之原子(包括雜原子)之總數目(亦即，雜環基烷基環之骨架原子)不同。除非本說明書中另外特定說明，否則雜環基烷基視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環基烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環基烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環基烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含氫原子、一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳環的5至14員環系統基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環基烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基係5至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係5至6員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、
Figure 111125616-A0304-3
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及苯硫基(亦即，噻吩基)。除非本說明書中另外特定說明，否則雜芳基視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環基烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
本文中之任何化合物可為經純化的。本文中之化合物可為至少1%純度、至少2%純度、至少3%純度、至少4%純度、至少5%純度、至少6%純度、至少7%純度、至少8%純度、至少9%純度、至少10%純度、至少11%純度、至少12%純度、至少13%純度、至少14%純度、至少15%純度、至少16%純度、至少17%純度、至少18%純度、至少19%純度、至少20%純度、至少21%純度、至少22%純度、至少23%純度、至少24%純度、至少25%純度、至少26%純度、至少27%純度、至少28%純度、至少29%純度、至少30%純度、至少31%純度、至少32%純度、至少33%純度、至少34%純度、至少35%純度、至少36%純度、至少37%純度、至少38%純度、至少39%純度、至少40%純度、至少41%純度、至少42%純度、至少43%純度、至少44%純度、至少45%純度、至少46%純度、至少47%純度、至少48%純度、至少49%純度、至少50%純度、至少51%純度、至少52%純度、至少53%純度、至少54%純度、至少55%純度、至少56%純度、至少57%純度、至少58%純度、至少59%純度、至少60%純度、至少61%純度、至少62%純度、至少63%純度、至少64%純度、至少65%純度、至少66%純度、至少67%純度、至少68%純度、至少69%純度、至少70%純度、至少71%純度、至少72%純度、至少73%純度、至少74%純度、至少75%純度、至少76%純度、至少77%純度、至少78%純度、至少79%純度、至少80%純度、至少81%純度、至少82%純度、至少83%純度、至少84%純度、至少85%純度、至少86%純度、至少87%純度、至少88%純度、至少89%純度、至少90%純度、至少91%純度、至少92%純度、至少93%純度、至少94%純度、至少95%純度、至少96%純度、至少97%純度、至少98%純度、至少99%純度、至少99.1%純度、至少99.2%純度、至少99.3%純度、至少99.4%純度、至少99.5%純度、至少99.6%純度、至少99.7%純度、至少99.8%純度或至少99.9%純度。 醫藥學上可接受之鹽 .
本發明提供本文中所描述之任何化合物之醫藥學上可接受之鹽之用途。醫藥學上可接受之鹽包括例如酸加成鹽及鹼加成鹽。添加至化合物中以形成酸加成鹽之酸可為有機酸或無機酸。添加至化合物中以形成鹼加成鹽之鹼可為有機鹼或無機鹼。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係金屬鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽係銨鹽。
金屬鹽可由將無機鹼添加至本發明之化合物中而產生。無機鹼由與鹼性相對離子(諸如氫氧根、碳酸根、碳酸氫根或磷酸根)配對之金屬陽離子組成。金屬可為鹼金屬、鹼土金屬、過渡金屬或主族金屬。在一些實施例中，金屬係鋰、鈉、鉀、銫、鈰、鎂、錳、鐵、鈣、鍶、鈷、鈦、鋁、銅、鎘或鋅。
在一些實施例中，金屬鹽係鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽、鈰鹽、鎂鹽、錳鹽、鐵鹽、鈣鹽、鍶鹽、鈷鹽、鈦鹽、鋁鹽、銅鹽、鎘鹽或鋅鹽。
銨鹽可由將氨或有機胺添加至本發明之化合物中而產生。在一些實施例中，有機胺係三甲胺、三乙胺、二異丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、𠰌啉、 N-甲基𠰌啉、哌啶、 N-甲基哌啶、 N-乙基哌啶、二苯甲基胺、哌𠯤、吡啶、吡唑、吡唑啶、吡唑啉、嗒𠯤、嘧啶、咪唑或吡𠯤。
在一些實施例中，銨鹽係三乙胺鹽、三甲胺鹽、二異丙胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、𠰌啉鹽、 N-甲基𠰌啉鹽、哌啶鹽、 N-甲基哌啶鹽、 N-乙基哌啶鹽、二苯甲基胺鹽、哌𠯤鹽、吡啶鹽、吡唑鹽、、嗒𠯤鹽、嘧啶鹽、咪唑鹽或吡𠯤鹽。
酸加成鹽可由將酸添加至本發明之化合物中而產生。在一些實施例中，酸係有機的。在一些實施例中，酸係無機的。在一些實施例中，酸係鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、異菸酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、龍膽酸(gentisic acid)、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、泛酸(pantothenic acid)、乙酸、丙酸、丁酸、反丁烯二酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、草酸或順丁烯二酸。
在一些實施例中，鹽係鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、龍膽酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、泛酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽或順丁烯二酸鹽。 醫藥組合物 .
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。組合物中之化合物之量係可有效治療有需要之患者中之相關疾病、病症或病狀之量(「有效量」)。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者經口投與。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之藥劑之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於所揭示之組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質；諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。
本發明之組合物可經口、腸胃外、腸內、腦池內、腹膜內、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、頰內、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文中所使用之術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。在一些實施例中，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。在一些實施例中，組合物係經黏膜調配物。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習知地使用無菌、非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為了幫助遞送組合物，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)及天然的醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)適用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型的生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦可添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與食物一起投與或不與食物一起投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，醫藥學上可接受之組合物係與食物一起投與。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合以及治療醫師之診斷及所治療之特定疾病之嚴重性。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒、腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可使用的可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，習知地使用無菌、非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為了延長本發明之化合物之作用，需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性不佳之結晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現。因此，化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來達成腸胃外投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳劑中來製備可注射積存調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明之化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製備之栓劑，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，該至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)結合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。可製備具有包衣及外殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
治療劑亦可與一或多種如上所述之賦形劑一起以微囊封形式存在。可製備具有包衣及殼層(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於本發明之化合物之局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。亦涵蓋眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑屬於本發明之範疇內。此外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體以可控方式遞送化合物之額外優點。可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製造此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物之透皮量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。 本發明之化合物 .
本文中描述在投與個體後可以代謝方式轉化成N,N-二甲基色胺或其類似物之化合物。在某些實施例中，本文中所描述之化合物適用於治療與任何腦部疾病相關之病狀。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係二甲基色胺(DMT)之前藥或5-MeO-DMT之前藥。在一些實施例中，本文中所描述之化合物係與DMT或5-MeO-DMT相比具有改良之藥物動力學特性(例如，更長的半衰期、更長的tmax及/或更長的tlast等)之致幻劑。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image085
其中：  R 1係甲氧基或氫；  R 2係-C(O)OR 3、-C(O)R 4、-CH(R 5)OR 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6、-CH(R 5)C(O)R 6、-CH(R 5)OC(O)R 6、-CH(R 5)OC(O)OR 6、-S(O) 2OR 7、-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]、-P(O)[N(R 9)R 10][N(R 11)R 12]、-C(O)N(R 9)R 10、-P(O)OR 11(OR 12)、-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]或-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)；  R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環；  R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環；  各R A獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、胺基酸側鏈、-OR 13、-N(R 18)R 19、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16、-OP(O)OR 17[N(R 18)R 19]、-C(O)N(R 18)R 19、-OC(O)N(R 18)R 19或-OP(O)OR 20(OR 21)，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、胺基酸側鏈、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；  R 13、R 14、R 15、R 16或R 17中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；  R 18及R 19中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環；  R 20及R 21中之各者獨立地為烷基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代，或R 20及R 21與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環；及  各R B獨立地為鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)CH 3、-C(O)Ph或雜芳基烷基，其中各環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3、-C(O)R 4、-CH(R 5)OR 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6、-CH(R 5)C(O)R 6、-S(O) 2OR 7、-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]、- -C(O)N(R 9)R 10、-P(O)OR 11(OR 12)、-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]或-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：  R 3、R 4、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基；及  各R 5獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，  其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係乙基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經雜環基烷基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經-N(R 13)C(O)OR 14取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14係烷基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經環烷基取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經烷基取代之雜烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經N(R 18)R 19取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 18及R 19中之各者係氫、烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係經一或多個R B取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係未經取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4及R 5與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 4及R 5與其所連接之原子共同形成經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係具有式(Ia)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image087
其中R 1係甲氧基或氫，且R 3係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其各自獨立地未經取代或經R A一或多個取代。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係未經取代之烷基或未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係甲氧基，且R 3係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係甲氧基，且R 3係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫，且R 3係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫，且R 3係未經取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係芳基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係苯基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係乙基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫，且R 3係乙基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係甲氧基，且R 3係乙基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係經雜芳基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係
Figure 02_image089
。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係甲氧基且R 3係
Figure 02_image091
。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫且R 3係
Figure 02_image093
。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image095
。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image097
。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image099
。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image101
。
在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，限制條件為當R 1係氫時，則R 3不為三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中若R 1係氫且R 3係烷基，則R 3經由一級或二級碳鍵結至其所連接之原子。
在一些實施例中係具有式(Ib)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image103
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代，及
R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中各雜烷基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之一者係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之兩者係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之一者係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫，其中烷基係甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之兩者係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫，其中各烷基獨立地為甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係烷基。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係甲基、乙基、異丙基、正丙基、三級丁基、異丁基或正丁基。在一些實施例中係式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係異丁基。
在一些實施例中係具有式(Ib-1)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image105
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代，及 R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中各雜烷基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之一者係烷基且R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之不為烷基之各者係氫。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之兩者係烷基且R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之不為烷基之各者係氫。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之各者係氫。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之一者係烷基且R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之不為烷基之各者係氫，其中烷基係甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A3及R A4各自獨立地為烷基且R A1、R A2，R A6及R A7中之各者係氫。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之兩者係烷基且R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之不為烷基之各者係氫，其中各烷基獨立地為甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係烷基。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係甲基、乙基、異丙基、正丙基、三級丁基、異丁基或正丁基。在一些實施例中係式(Ib-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係異丁基。
在一些實施例中係式(I)或(Ib-1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image107
。
在一些實施例中係具有式(Ib1)之結構之式(I)或(Ib)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image109
。
在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜烷基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係甲氧基、乙氧基、環丙基氧基、甲基胺基或二甲基胺基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係
Figure 02_image111
Figure 02_image113
。
在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15。
在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係苯基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係氫或烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係氫。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係氫或烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係氫。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係苯基。在一些實施例中係式(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image115
。
在一些實施例中係式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image117
Figure 02_image119
。
在一些實施例中係式(I)、(Ib)或(Ib1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
。
在一些實施例中係具有式(Ic)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image125
其中R 1係氫或甲氧基且R 18及R 19中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中各烷基、環烷基及雜烷基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、-CH 2CH 2OMe或-CH 2CH 2SO 2Me。在一些實施例中係式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18係氫且R 19係甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、-CH 2CH 2OMe或-CH 2CH 2SO 2Me。在一些實施例中係式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19中之各者係甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、-CH 2CH 2OMe或-CH 2CH 2SO 2Me。
在一些實施例中係式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成經取代或未經取代之雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成氮雜環丁烷環、吡咯啶環或哌啶環，其各自經取代或未經取代。
在一些實施例中係式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
。
在一些實施例中係式(I)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image131
Figure 02_image133
。
在一些實施例中係具有式(Id)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image135
其中： R 1係氫或甲氧基； R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R A取代；及 R A6係氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基或環烷基。在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫、甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A6係烷基。在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基且R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。
在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image137
在一些實施例中係式(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image139
在一些實施例中係具有式(Ie)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image141
其中R 1係氫或甲氧基且R 5係氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)或(Ie)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(I)或(Id)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ie)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ie)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中係式(I)或(Ie)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image143
。
在一些實施例中係具有式(If)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image145
其中： R 1係甲氧基或氫，及 R 9及R 10中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，且R 9及R 10中之各者獨立地為未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，且R 9及R 10中之各者獨立地為未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、三級丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正壬基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為CH 2CHF 2、CH 2CF 3或CH 2 cPr。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者係苯基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者係乙基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，且R 9及R 10中之各者係乙基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，且R 9及R 10中之各者係乙基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者係甲基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，且R 9及R 10中之各者係甲基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，且R 9及R 10中之各者係甲基。
在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基或氫，R 9係氫且R 10係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 9係氫且R 10係烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 9係氫且R 10係烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 9係氫且R 10係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 9係氫且R 10係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、三級丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正壬基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3或-CH 2 cPr。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係苯基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係乙基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 9係氫且R 10係乙基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 9係氫且R 10係乙基。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係
Figure 02_image147
。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 9係氫且R 10係
Figure 02_image149
。在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 9係氫且R 10係
Figure 02_image151
。
在一些實施例中係式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image153
。
在一些實施例中係具有式(If1)之結構之式(I)或(If)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image155
其中： R 1係甲氧基或氫； R 10係氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基及雜環基烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 X 1及X 2中之各者係獨立地選自-CH 2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-N(Y 1)-，其中各Y 1獨立地為氫、環烷基、雜烷基或烷基。
在一些實施例中係式(If1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Y 1獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或CH 2CH 2OMe。在一些實施例中係式(If1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1係-CH 2-且X 2係-N(Y 1)-。在一些實施例中係式(If1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2係-CH 2-且X 1係-N(Y 1)-。在一些實施例中係式(If1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1係-CH 2-且X 2係-N(Y 1)-，其中Y 1係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或-CH 2CH 2OMe。在一些實施例中係式(If1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2係-CH 2-且X 1係-N(Y 1)-，其中Y 1係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或-CH 2CH 2OMe。在一些實施例中係式(If1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1及X 2中之各者係-O-或-NH-。在一些實施例中係式(If1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10係氫。
在一些實施例中係具有式(Ig)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image157
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中雜烷基、雜環基烷基、雜芳基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中一個R A1、R A2、R A3及R A4係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之兩者係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫。在一些實施例中係式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R A1、R A2、R A3及R A4係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫，其中各烷基獨立地為甲基、乙基、三級丁基或異丙基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之兩者係烷基且R A1、R A2、R A3及R A4中之不為烷基之各者係氫，其中各烷基獨立地為甲基、乙基、三級丁基或異丙基。
在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係雜烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係甲氧基、乙氧基、環丙基氧基、甲基胺基或二甲基胺基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係
Figure 02_image159
。
在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係-CH 2CH 2OMe或-CH 2CH 2SO 2Me。
在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-OC(O)R 15。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係苯基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係N(R 13)C(O)OR 14。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係氫或烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係氫。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係氫或烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係氫。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係苯基。在一些實施例中係式(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14，其中R 14係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(I)或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image161
。
在一些實施例中係式(I)或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image163
Figure 02_image165
。
在一些實施例中係式(I)或(Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image167
Figure 02_image169
。
在一些實施例中係具有式(Ih)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image171
其中： R 1係氫或甲氧基； R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R 18及R 19中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中各烷基、環烷基或雜環基烷基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫。在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18係氫且R 19係甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19中之各者係甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成氮雜環丁烷環、𠰌琳環、吡咯啶環或哌啶環，其各自經取代或未經取代。在一些實施例中係式(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成氮雜環丁烷環、𠰌琳環、吡咯啶環或哌啶環。
在一些實施例中係式(I)或(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
。
在一些實施例中係式(I)或(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image177
Figure 02_image179
。
在一些實施例中係具有式(Ii)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image181
其中： R 1係氫或甲氧基；及 R 5及R 10中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中各烷基、雜烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；及 R A6獨立地為氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基或環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫、甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A6係氫。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A6係烷基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A6係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基且R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基且R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。
在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係烷基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5、R 10及R A6中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或環烷基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5、R 10及R A6中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5、R 10及R A6中之各者係氫。在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5、R 10及R A6中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image183
在一些實施例中係式(Ii)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image185
在一些實施例中係具有式(Ij)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image187
其中R 1係氫或甲氧基且R 5及R 10中之各者係氫、烷基或雜烷基，其中烷基及雜烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中係式(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫。在一些實施例中係式(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中係式(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 10係CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
在一些實施例中係式(I)或(Ij)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image189
。
在一些實施例中係具有式(Ik)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image191
其中R 1係氫或甲氧基且R 4係烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜烷基，其各自未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係雜烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫且R 4係雜烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫且R 4係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基且R 4係雜烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基且R 4係雜環基烷基。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係CH 2CF 3。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係環烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係環丙基、環丁基、環己基、環庚基或環辛基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4或芳基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4或苯基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4或雜芳基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、3-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係式(I)或(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image193
Figure 02_image195
。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image197
Figure 02_image199
。
在一些實施例中係式(I)或(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image201
。
在一些實施例中係式(I)或(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image203
Figure 02_image205
。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image207
Figure 02_image209
。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image211
Figure 02_image213
。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image215
。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image217
，其中R 14係烷基、環烷基或芳基，其各自獨立地未經取代或經一或多個R B取代。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image219
，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基或CH 2CH 2OMe。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image221
，其中R 14係苯基。
在一些實施例中係式(I)或(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image223
。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image225
，其中R A7係氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image227
，其中R A7係氫。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image229
，其中R A7係未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代之烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image231
，其中R A7係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image233
，其中R A7係甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係
Figure 02_image235
，其中R A7係苯甲基。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image237
Figure 02_image239
。
在一些實施例中係式(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image241
Figure 02_image243
。
在一些實施例中係具有式(Ik1)之結構之式(I)或(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image245
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫、烷基或胺基酸側鏈，其中各烷基或胺基酸側鏈獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中雜烷基、雜環基烷基、雜芳基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫或烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜烷基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係雜烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫且R A5係烷氧基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫且R A5係甲氧基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫且R A5係烷基磺醯基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫且R A5係甲基磺醯基。
在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15或芳基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係未經取代之芳基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係苯基。在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-OC(O)R 15，其中R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
在一些實施例中係具有式(Ik2)之結構之式(I)或(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image247
其中： R 1係甲氧基或氫； R 13係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基烷基中之各者未經取代或經一或多個R B取代；及 p係0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係氫。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係甲基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係氫或甲基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係芳基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係未經取代之芳基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係苯基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1、2、3、4或5。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係3。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係4。在一些實施例中係式(I)、(Ik)或(Ik2)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係5。
在一些實施例中係式(Ik1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image249
。
在一些實施例中係式(Ik2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image251
。
在一些實施例中係具有式(Ik3)之結構之式(I)或(Ik)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image253
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1係烷基或胺基酸側鏈，其各自未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R A5係-N(R 18)R 19或-N(R 13)C(O)R 14。
在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 18)R 19。在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係-N(R 18)R 19，其中R 18及R 19中之各者係氫。在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 18)R 19，其中R 19係烷基、環烷基或芳基。在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 18)R 19，其中R 18係氫且R 19係烷基、環烷基或芳基。在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 18)R 19，其中R 18係氫且R 19係未經取代之烷基、未經取代之環烷基或未經取代之芳基。在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 18)R 19，其中R 18係氫且R 19係甲基、乙基、異丙基、三級丁基或苯基。
在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14。
在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image255
Figure 02_image257
。 在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image259
Figure 02_image261
。
在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image263
Figure 02_image265
。 在一些實施例中係式(Ik3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image267
Figure 02_image269
。
在一些實施例中係具有式(Il)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image271
其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基或環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R 6係烷基、環烷基、雜環基烷基或雜烷基，其中烷基、環烷基、雜環基烷基或雜烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)或(Il)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-二甲基胺基乙基或環丙基。在一些實施例中係式(I)或(Il)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 5係氫且R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-二甲基胺基乙基或環丙基。在一些實施例中係式(I)或(Il)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 5係氫且R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-二甲基胺基乙基或環丙基。在一些實施例中係式(I)或(Il)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 5係氫且R 6係三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Il)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，R 5係氫。在一些實施例中係式(I)或(Il)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 5係氫且R 6係三級丁基。
在一些實施例中係式(I)或(Il)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image273
。
在一些實施例中係具有式(Im)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image275
其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中烷基、環烷基及雜烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R 11及R 12中之各者獨立地為氫、環烷基、芳基、雜芳基或烷基，其中烷基、環烷基及雜烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者獨立地為環烷基、芳基、雜芳基或烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係氫且R 12係環烷基、芳基、雜芳基或烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係氫且R 12係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係氫且R 12係三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜烷基或經雜芳基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係獨立地選自未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之烷基或經芳基或雜芳基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係氫且R 12係環烷基、芳基、雜芳基或烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係氫且R 12係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係經烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係氫。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫，且R 11及R 12中之各者係烷基、雜環基烷基或環烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫，且R 11及R 12中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫，且R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 4係氫，且R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 5係氫，且R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 5係氫，且R 11及R 12中之各者係三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 5係氫，且R 11及R 12中之各者係三級丁基。
在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係
Figure 02_image277
。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、正己基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係苯基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係4-硝基苯基。在一些實施例中係式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係苯甲基。
在一些實施例中係具有式(Im1)之結構之式(I)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image279
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A3及R 6中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基；及 R A2及R A4中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16， 其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1及R A3中之各者係氫。
在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；且R A1、R A3及R 4中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 15係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 15係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係苯甲基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 15係苯甲基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；且R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 16係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 16係異丙基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R A2及R A4係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R A2及R A4係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 16係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係苯甲基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者係氫；且各R 16係苯甲基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(Im1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；各R A1、R A3及R 5係氫；且各R 16係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在一些實施例中係式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image281
Figure 02_image283
。
在一些實施例中係式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image285
Figure 02_image287
。
在一些實施例中係式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image289
。
在一些實施例中係式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image291
。
在一些實施例中係式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image293
。
在一些實施例中係式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image295
。
在一些實施例中係式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image297
。
在一些實施例中係具有式(Im1a)之結構之式(I)、(Im)或(Im1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image299
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R B1及R B2中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個氫、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代。
在一些實施例中係式(Im1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R B1及R B2中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、戊-3-基或苯甲基。在一些實施例中係式(Im1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Im1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1、R A3及R 5中之各者係氫。在一些實施例中係式(Im1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且R B1及R B2中之各者係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、戊-3-基或苯甲基。
在一些實施例中係式(I)、(Im)、(Im1)或(Im1a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image301
。
在一些實施例中係式(I)、(Im)、(Im1)或(Im1a)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image303
。
在一些實施例中係具有式(In)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image305
其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基； R 8係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基；及 R 9及R 10中之各者獨立地為氫或烷基， 其中各環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫、甲基、乙基或三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係氫。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係烷基或環烷基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係未經取代之烷基或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係苯基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係4-硝基苯基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係苯甲基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫。在一些實施例中係式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係烷基。
在一些實施例中係具有式(In1)之結構之式(I)或(In)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image307
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經烷基、芳基、氫、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 5及R 8中之各者係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；及 R 13係氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個R B取代。
在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R A1中之各者係氫或烷基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R A1中之各者係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R A1中之各者係氫、甲基、乙基或三級丁基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R A1中之各者係氫。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係烷基或環烷基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係未經取代之烷基或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係苯基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係4-硝基苯基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係苯甲基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH 2CH(Et) 2。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R A1中之各者係氫或烷基；且R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH 2CH(Et) 2。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R A1中之各者係氫或未經取代之烷基；且R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH 2CH(Et) 2。在一些實施例中係式(In1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5及R A1中之各者係氫；且R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH 2CH(Et) 2。
在一些實施例中係式(I)、(In)或(In1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image309
。
在一些實施例中係式(I)、(In)或(In1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image311
。
在一些實施例中係具有式(Io)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image313
其中： R 1係甲氧基或氫；及 R 11及R 12中之各者係獨立地選自氫、環烷基、芳基、雜芳基或烷基，其中各環烷基、芳基、雜芳基及烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係獨立地選自環烷基、芳基、雜芳基或烷基；或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係獨立地選自未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之烷基或經芳基或雜芳基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11係氫且R 12係烷基、環烷基、芳基、雜芳基或烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係經烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係烷基、雜環基烷基或環烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，且R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，且R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，且R 11及R 12中之各者係三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，且R 11及R 12中之各者係三級丁基。
在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係
Figure 02_image315
。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、正己基或3-甲基-1-丁基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係苯基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係4-硝基苯基。在一些實施例中係式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者係苯甲基。
在一些實施例中係具有式(Io1)之結構之式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image317
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1及R A3中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基；及 R A2及R A4中之各者獨立地為烷基、雜烷基或環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16， 其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1及R A3中之各者係氫。
在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；且R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者係氫；且各R 15係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者係氫；且各R 15係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係苯甲基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者係氫；且各R 15係苯甲基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15；R A1及R A3中之各者係氫；且各R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；且R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1及R A3中之各者係氫；且各R 16係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、環丙基或環丁基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R A2及R A4係-OC(O)OR 16；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R A2及R A4係-OC(O)OR 16；R A1及R A3中之各者係氫；且各R 16係苯基或4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；各R A1及R A3獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係苯甲基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1及R A3中之各者係氫；且各R 16係苯甲基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且各R 16係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(Io1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16；各R A1及R A3係氫；且各R 16係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在一些實施例中係式(I)、(Io)或(Io1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image319
。
在一些實施例中係式(I)、(Io)或(Io1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 02_image321
。
在一些實施例中係具有式(Io2)之結構之式(I)或(Io)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image323
其中R 1係甲氧基或氫；且R A1係芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
在一些實施例中係式(Io2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係芳基。在一些實施例中係式(Io2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係經鹵素取代之芳基。在一些實施例中係式(Io2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係
Figure 02_image325
，其中Z 1、Z 2及Z 3中之各者獨立地為氫或鹵素。在一些實施例中係式(Io2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係
Figure 02_image327
，其中Z 1、Z 2及Z 3中之各者獨立地為氫、氟、氯、溴或碘。在一些實施例中係式(Io2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係
Figure 02_image329
Figure 02_image331
Figure 02_image333
。
在一些實施例中係式(Io2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image335
Figure 02_image337
。
在一些實施例中係式(Io2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image339
Figure 02_image341
。
在一些實施例中係具有式(Io1a)之結構之式(I)、(Io)或(Io1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image343
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1及R A3中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R B1及R B2中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個氫、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代。
在一些實施例中係式(Io1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R B1及R B2中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、戊-3-基或苯甲基。在一些實施例中係式(Io1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Io1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1及R A3中之各者獨立地為氫。在一些實施例中係式(Io1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基；且R B1及R B2中之各者係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、戊-3-基或苯甲基。
在一些實施例中係式(Io1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image345
Figure 02_image347
。
在一些實施例中係式(Io1a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image349
Figure 02_image351
。
在一些實施例中係具有式(Ip)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image353
其中： R 1係甲氧基或氫； R 8係烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基；及 R 9及R 10中之各者獨立地為氫或烷基， 其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係烷基或環烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係未經取代之烷基或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係芳基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係苯基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係4-硝基苯基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係苯甲基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 8係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫。在一些實施例中係式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫且R 10係烷基。
在一些實施例中係具有式(Ip1)之結構之式(I)或(Ip)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image355
其中： R 1係甲氧基或氫； R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19一或多個取代； R 8係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基未經取代或經一或多個R A取代；及 R 13係氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個R B取代。
在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係氫或烷基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係氫、甲基、乙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係氫。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係烷基或環烷基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係未經取代之烷基或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係苯基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係4-硝基苯基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係苯甲基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH 2CH(Et) 2。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係氫或未經取代之烷基；且R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH 2CH(Et) 2。在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係氫；且R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH 2CH(Et) 2。
在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image357
Figure 02_image359
。
在一些實施例中係式(Ip1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image361
Figure 02_image363
。
在一些實施例中係具有式(Iq)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image365
其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基；及 R 6係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基， 其中各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係經芳基烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係甲基、異丙基、三級丁基或-CH(Et) 2。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基且R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R 6係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基且R 6係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基或環丙基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基或環丙基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R 6係三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，R 5係氫且R 6係三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，R 5係氫且R 6係三級丁基。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係環烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係甲基、乙基、正丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、正戊基、正己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係苯基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係4-硝基苯基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係苯甲基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-(CH 2) rCO 2H，其中r係1、2、3、4、5或6。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-(CH 2) sCO 2R 13，其中s係1、2、3、4、5或6。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-(CH 2) sCO 2R 13，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-(CH 2) sCO 2R 13，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-(CH 2) sCO 2R 13，其中R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或-CH(Et) 2。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-CH(R A1)NH 2，其中R A1係氫、烷基、雜烷基或胺基酸側鏈。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-CH(R A1)NH 2，其中R A1係胺基酸側鏈。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-CH(R A1)NH 2，其中R A1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、CH(Me)Et，CH 2CH(Me) 2或CH 2CH 2SMe。在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係-CH(R A1)NH 2，其中R A1係苯甲基。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image367
Figure 02_image369
。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image371
Figure 02_image373
。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image375
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image377
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image379
Figure 02_image381
。
在一些實施例中係式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image383
Figure 02_image385
。
在一些實施例中係具有式(Iq1)之結構之式(I)或(Iq)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image387
其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 Q 1係
Figure 02_image389
，其中 Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或雜芳基。
在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-。在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-，其中R Y1係氫。在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、CH(Et) 2、CH 2CH 2OMe、CH 2CH 2SO 2Me或CH 2CF 3。在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者係苯基。在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者係苯甲基。在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些實施例中係式(Iq)或(Iq1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image391
。
在一些實施例中係式(Iq)或(Iq1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image393
Figure 02_image395
。
在一些實施例中係式(Iq)或(Iq1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image397
。
在一些實施例中係式(Iq)或(Iq1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image399
。
在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
Figure 02_image401
，其中R Z1係氫或烷基。在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
Figure 02_image403
，其中R Z1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或CH(Et) 2。在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
Figure 02_image405
，其中R Z1係苯甲基。
在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image407
。
在一些實施例中係式(Iq1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image409
。
在一些實施例中係具有式(Ir)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image411
其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基；及 R 6係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基， 其中各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係經芳基烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係甲基、乙基、異丙基、三級丁基或-CH(Et) 2。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基且R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫且R 6係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基且R 6係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基且R 6係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、正戊基、正己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係芳基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係苯基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係氧雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-3-基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係苯甲基。在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係
Figure 02_image413
。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image415
Figure 02_image417
。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image419
Figure 02_image421
。
在一些實施例中係具有式(Ir1)之結構之式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image423
其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 Q 1係
Figure 02_image425
，其中 Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或雜芳基。
在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-。在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-，其中R Y1係氫。在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、CH(Et) 2、CH 2CH 2OMe、CH 2CH 2SO 2Me或CH 2CF 3。在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者係苯基。在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者係苯甲基。在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image427
Figure 02_image429
。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image431
。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image433
Figure 02_image435
。
在一些實施例中係式(I)或(Ir)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image437
。
在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
Figure 02_image439
，其中R Z1係氫或烷基。在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
Figure 02_image441
，其中R Z1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或CH(Et) 2。在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者係-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
Figure 02_image443
。
在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image445
。
在一些實施例中係式(Ir1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係：
Figure 02_image447
。
在一些實施例中係具有式(Is)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image449
其中R 1係氫或甲氧基且R 15係烷基、雜烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個R B取代。
在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係烷基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係環烷基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係環丙基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係-CH[CH(Me) 2]NH 2。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係-(CH 2) qCO 2H，其中q係1、2、3、4、5或6。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係苯基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 15係甲基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係氫，且R 15係甲基。在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係甲氧基，且R 15係甲基。
在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image451
Figure 02_image453
。
在一些實施例中係式(I)或(Is)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image455
Figure 02_image457
。
在一些實施例中係具有式(It)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image459
其中R 1係氫或甲氧基且R 13係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個R B取代。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係甲基、乙基、異丙基、三級丁基，正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係環烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係雜烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係-CH 2CH 2OMe、CH 2CH 2SO 2Me或CH2CH 2NMe 2。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係(CH2) uCO 2H，其中u係1、2、3、4、5或6。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係芳基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係苯基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係雜芳基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係氧雜環丁烷-3-基或氮雜環丁烷-3-基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image461
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image463
，其中R B1係氫或烷基且Z 1係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-N(R C1)-，其中R C1係氫、烷基、乙醯基或苯甲醯基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image465
，其中R C1係烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image467
，其中R C1係甲基、乙醯基或苯甲醯基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image469
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image471
，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-N(R B2)-，其中各R B2獨立地為氫、烷基、乙醯基或苯甲醯基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image473
，其中R B2係烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image475
，其中R B2係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image477
，其中各R B2獨立地為甲基、乙醯基或苯甲醯基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係
Figure 02_image479
Figure 02_image481
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係-CH 2CH 2R B3，其中R B3係雜芳基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係-CH 2CH 2R B3，其中R B3係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係-CH 2CH 2R B3，其中R B3係
Figure 02_image483
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image485
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image487
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image489
Figure 02_image491
Figure 02_image493
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image495
Figure 02_image497
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image499
Figure 02_image501
Figure 02_image503
。
在一些實施例中係式(I)或(It)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image505
Figure 02_image507
。
在一些實施例中係具有式(Iu)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image509
其中： R 1係氫或甲氧基； R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R 20及R 21中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R B取代或R 20及R 21與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1係烷基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1係甲基、乙基、異丙基或三級丁基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1係氫。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1係甲基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1係氫。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A1係甲基、乙基、異丙基、-CH(Et) 2或三級丁基。
在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者係烷基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、正戊基或正己基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者係苯甲基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為
Figure 02_image511
。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者係苯基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為環烷基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為雜芳基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或4-嘧啶基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，R 20係氫且R 21係烷基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為烷基或環烷基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為未經取代之烷基且R A1係氫。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為未經取代之烷基且R 1係甲基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者係三級丁基，R A1係氫且R 1係甲氧基。在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 20及R 21中之各者係三級丁基，R A1係氫且R 1係氫。
在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image513
。
在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image515
。
在一些實施例中係具有式(Iv)之結構之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image517
其中： R 1係氫或甲氧基； R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環；及 R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(Iv)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。在一些實施例中係式(Iv)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。在一些實施例中係式(Iv)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、環烷基或氫，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。在一些實施例中係式(Iv)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、三級丁基或正丁基。在一些實施例中係式(Iv)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12中之各者係甲基。
在一些實施例中係式(Iv)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image519
。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Iw)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image521
其中： R 1係氫或甲氧基； 各R A1及R A2獨立地為氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R A3係-OR 13、-N(R 18)R 19、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16、-OP(O)OR 17[N(R 18)R 19]、-C(O)N(R 18)R 19、-OC(O)N(R 18)R 19或-OP(O)OR 20(OR 21)，及 p係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R A1及R A2獨立地為氫、烷基或環烷基。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R A1及R A2獨立地為氫、未經取代之烷基或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R A1及R A2獨立地為氫。
在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A3係-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14或-C(O)R 14。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A3係-C(O)OR 13。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A3係-C(O)OR 13，其中R 13係氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個R B取代。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A3係-C(O)OR 13，其中R 13係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A3係-C(O)OR 13，其中R 13係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R A3係-C(O)OR 13，其中R 13係氫或三級丁基。
在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係1、2、3、4或5。在一些實施例中係式(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中p係2、3、4或5。
在一些實施例中係式(Iv)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image523
Figure 02_image525
Figure 02_image527
。
在一些實施例中係式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係甲氧基。在一些實施例中係式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係氫。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4係未經取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係氫。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5係未經取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 5係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 5係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH 2OC(O)R 6。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 6係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 6係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 6係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6，其中R 6係經芳基烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH 2OC(O)OR 6。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 5係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 5係氫或未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 6係雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 6係烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 6係經烷基、雜烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 6係未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 6係未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基或未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 6係經烷基、雜烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 6係未經取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9及R 10中之各者獨立地為烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9及R 10中之各者獨立地為未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(H)R 10，其中R 10係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(H)R 10，其中R 10係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9及R 10中之各者獨立地為經-N(R 18)R 19或-C(O)OR 13取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係未經取代之烷基且R 10係經-N(R 18)R 19或-C(O)OR 13取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(H)R 10，其中R 10係經-N(R 18)R 19或-C(O)OR 13取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係烷基且R 10係經-N(R 18)R 19取代之烷基，其中R 18及R 19中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係烷基且R 10係經-N(R 18)R 19取代之烷基，其中R 18及R 19中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係未經取代之烷基且R 10係經-N(R 18)R 19取代之烷基，其中R 18及R 19中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(H)R 10，其中R 10係經-N(R 18)R 19取代之烷基，其中R 18及R 19中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係烷基且R 10係經-C(O)OR 13取代之烷基，其中R 13係烷基或氫。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係烷基且R 10係經-C(O)OR 13取代之烷基，其中R 13係未經取代之烷基或氫。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(H)R 10，其中R 10係經-C(O)OR 13取代之烷基，其中R 13係未經取代之烷基或氫。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9及R 10中之各者獨立地為經-C(O)OH取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係烷基且R 10係經-C(O)OH取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係C(O)N(H)R 10，其中R 10係經-C(O)OH取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之烷基或未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經雜烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經雜環基烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經環烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經未經取代之雜烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經未經取代之雜環基烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經未經取代之環烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經雜烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經雜環基烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經環烷基取代，該環烷基係經烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經-OC(O)R 15取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經-OC(O)R 15取代，其中R 15係氫、烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基，其各自經-OC(O)R 15取代，其中R 15係氫、未經取代之烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、烷基、環烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基或未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係烷基或雜烷基，其各自經-N(R 13)C(O)R 14取代，其中R 13及R 14中之各者獨立地為氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係烷基或雜烷基，其各自經-C(O)N(R 18)R 19取代，其中R 18及R 19中之各者獨立地為氫、芳基、雜芳基、烷基、或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係烷基或雜烷基，其各自經-N(R 13)C(O)R 14取代，其中R 13及R 14中之各者獨立地為氫、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之烷基或未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係烷基或雜烷基，其各自經-C(O)N(R 18)R 19取代，其中R 18及R 19中之各者獨立地為氫、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之烷基或未經取代之雜烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、烷基、環烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基或未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係經-N(R 18)R 19取代之環烷基，其中R 18及R 19中之各者係氫、烷基、雜烷基或環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係經-N(R 18)R 19取代之環烷基，其中R 18及R 19中之各者係氫、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係經-N(R 18)R 19取代之環烷基，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代之雜環基烷基環。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、烷基、環烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 9係氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基或未經取代之雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係經-OC(O)N(R 18)R 19取代之烷基，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成雜芳基環或雜環基烷基環，其各自經烷基、雜烷基或環烷基取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)N(R 9)R 10，其中R 10係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係經烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係烷基、雜烷基，雜環基烷基或環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之雜環基烷基或未經取代之環烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經芳基或芳基烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經芳基、雜環基烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經雜環基烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物係：
Figure 02_image529
。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-C(O)OR 13取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-C(O)OR 13取代之烷基，其中R 13係氫、烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-C(O)OR 13取代之烷基，其中R 13係氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係烷基、環烷基、雜芳基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係烷基、環烷基、雜芳基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜芳基或未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係經烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-N(R 13)C(O)R 14取代之烷基，其中R 13係烷基、環烷基或氫；且R 14係烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-N(R 13)C(O)R 14取代之烷基，其中R 13係未經取代之烷基、未經取代之環烷基或氫；且R 14係未經取代之烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經-NH 2取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經芳基取代之烷基，其中該芳基經烷基或-OC(O)OR 16取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經芳基取代之烷基，其中該芳基經烷基或-OC(O)OR 16取代，其中R 16係烷基、雜烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經取代之烷基芳基，其中該芳基經烷基或-OC(O)OR 16取代，其中R 16係未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經C(O)R 14取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經C(O)R 14取代之雜環基烷基，其中R 14係烷基、雜烷基、環烷基或芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)R 4，其中R 4係經C(O)R 14取代之雜環基烷基，其中R 14係未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基或未經取代之芳基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)或CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11係氫且R 12係烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其中烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一或多個R A取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)或CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11係氫且R 12係未經取代或經一或多個R A取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)或(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20係氫且R 21係烷基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基未經取代或經一或多個R B取代或R 20及R 21與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)或(Iu)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 20係氫且R 21係未經取代或經一或多個R B取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-CH(R 5)OC(O)OR 6。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-CH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 5及R 6中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-CH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 5及R 6中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個R A取代。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-CH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 5係氫且R 6係氫或未經取代或經一或多個R A取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-CH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 5係氫且R 6係甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、三級丁基或正丁基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係-CH(R 5)OC(O)OR 6，其中R 5係氫且R 6係乙基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 5係氫、烷基、環烷基或雜烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 5係氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜烷基或經取代之烷基雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基或烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係獨立地選自未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之烷基或經芳基或雜芳基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中各R 15係經烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 5係氫、烷基、環烷基、雜烷基或經雜芳基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 4係氫、未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜烷基或經雜芳基取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 8係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、烷基或經芳基或雜芳基取代之烷基；R 9係氫；且R 12係經-C(O)OR 13取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 8係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基、未經取代之烷基或經芳基或雜芳基取代之烷基；R 9係氫；且R 12係經-C(O)OR 13取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 13係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 12係經-C(O)OR 13取代之烷基，其中R 13係未經取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係未經取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-C(O)OR 13取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 13係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 13係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係烷基、環烷基、雜芳基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜芳基或未經取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)R 15取代之烷基，其中R 15係經烷基或芳基烷基取代之雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)OR 16取代之烷基，其中R 16係烷基、環烷基、雜芳基或雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12中之各者係經-OC(O)OR 16取代之烷基，其中R 16係未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜芳基或未經取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代之雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12與其所連接之原子共同形成經芳基取代之雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12與其所連接之原子共同形成經未經取代之芳基取代之雜環基烷基環。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 11(OR 12)，其中R 11及R 12與其所連接之原子共同形成經芳基取代之雜環基烷基環，其中該芳基係經鹵素取代。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 8係烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 8係未經取代之烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 9及R 10中之各者係獨立地選自氫或烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 8係未經取代之烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基，R 9係氫且R 10係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 8係未經取代之烷基、未經取代之芳基或未經取代之雜芳基，R 9係氫且R 10係經-C(O)R 14取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]，其中R 10係經-C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係氫或烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 14係未經取代之烷基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-S(O) 2OR 7。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-S(O) 2OR 7，其中R 7係烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-S(O) 2OR 7，其中R 7係經-C(O)R 14取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7係經-C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-S(O) 2OR 7，其中R 7係經-C(O)R 14取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7係經-C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係雜環基烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-S(O) 2OR 7，其中R 7係經-C(O)R 14取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7係經-C(O)R 14取代之烷基，其中R 14係經烷基、-C(O)CH 3或C(O)Ph取代之雜環基烷基。
在一些實施例中係式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫。在一些實施例中係式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係甲氧基。
在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經-OP(O)OR 20(OR 21)取代之烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經-OP(O)OR 20(OR 21)取代之烷基，其中R 20及R 21中之各者獨立地為烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經-OP(O)OR 20(OR 21)取代之烷基，其中R 20及R 21中之各者獨立地為烷基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經-OP(O)OR 20(OR 21)取代之烷基，其中R 20及R 21中之各者獨立地為未經取代之烷基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜環基烷基或未經取代之雜芳基。在一些實施例中係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係-C(O)OR 3，其中R 3係經-OP(O)OR 20(OR 21)取代之烷基，其中R 20及R 21中之各者獨立地為未經取代之烷基。
在另一態樣中，本發明提供醫藥學上可接受之組合物，其包含根據式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。
本發明之醫藥組合物可包含本文中所描述之任何包含立體對稱中心之化合物之外消旋、非外消旋或非鏡像異構性增濃混合物。
所選擇的本發明之化合物以及相應的簡化分子線性輸入系統(SMILES)字串提供於 表 1中。 表 1
Figure 02_image531
Figure 02_image533
Figure 02_image535
Figure 02_image537
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Figure 02_image615
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Figure 02_image619
Figure 02_image621
Figure 02_image623
*提供所有呈鹽形式之化合物之相應的游離鹼之SMILES字串。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係選自表1之化合物。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物係選自以下表1A之化合物。 表 1A
化合物 結構 化學名稱
20
Figure 02_image625
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸乙酯
19
Figure 02_image627
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸乙酯
263
Figure 02_image629
 2-(1-二異丙氧基磷醯基吲哚-3-基)-N,N-二甲基-乙胺
255
Figure 02_image631
 2-(1-二異丙氧基磷醯基-5-甲氧基-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-乙胺
511
Figure 02_image633
 三級丁基[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]甲基氫
510
Figure 02_image635
 [3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]甲基磷酸氫三級丁酯
517
Figure 02_image637
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-6-甲氧基-吲哚-1-甲酸異丁酯
518
Figure 02_image639
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸三級丁酯
519
Figure 02_image641
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸異丙酯
520
Figure 02_image643
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸丙酯
521
Figure 02_image645
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸三級丁酯
522
Figure 02_image647
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸異丙酯
523
Figure 02_image649
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸丙酯
524
Figure 02_image651
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸異丁酯 a
119
Figure 02_image653
 1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]乙酮
122
Figure 02_image655
 [3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]-苯基-甲酮
120
Figure 02_image657
 1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]丙-1-酮
108
Figure 02_image659
 1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]丙-1-酮
110
Figure 02_image661
 [3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]-苯基-甲酮
107
Figure 02_image663
 1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]乙酮
525
Figure 02_image665
 3-[2-(二甲基胺基)乙基]- N, N-二甲基-吲哚-1-甲醯胺
526
Figure 02_image667
 甲酸3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基- N,N-二甲基-1 H-吲哚-1-甲醯胺
527
Figure 02_image669
 二-甲酸[1,4'-聯哌啶]-1'-基(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲酮
528
Figure 02_image671
 二-甲酸[1,4'-聯哌啶]-1'-基(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲酮
413
Figure 02_image673
 乙酸2-(4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯
405
Figure 02_image675
 2-(4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯基
25
Figure 02_image677
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸2-甲氧基乙酯甲酸鹽
22
Figure 02_image679
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸2-甲氧基乙酯甲酸鹽
529
Figure 02_image681
 4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸甲酸鹽
530
Figure 02_image683
 4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸甲酸鹽
531
Figure 02_image685
 5-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-5-側氧基戊酸甲酸鹽
532
Figure 02_image687
 5-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-5-側氧基戊酸甲酸鹽
369
Figure 02_image689
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸(特戊醯氧基)甲酯
387
Figure 02_image691
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸(特戊醯氧基)甲酯二甲酸鹽
533
Figure 02_image693
 4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯
534
Figure 02_image695
 4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯
535
Figure 02_image697
 ( S)-(6-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-6-側氧基己烷-1,5-二基)二胺基甲酸二-三級丁酯
536
Figure 02_image699
 ( S)-(6-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-6-側氧基己烷-1,5-二基)二胺基甲酸二-三級丁酯
537
Figure 02_image701
 三鹽酸( S)-2,6-二胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)己-1-酮
538
Figure 02_image703
 三鹽酸( S)-2,6-二胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)己-1-酮
539
Figure 02_image705
 ( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
540
Figure 02_image707
 二鹽酸( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)丙-1-酮
541
Figure 02_image709
 ( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
542
Figure 02_image711
 二鹽酸( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)丙-1-酮
543
Figure 02_image713
 ( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
544
Figure 02_image715
 ( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
545
Figure 02_image717
 二鹽酸( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基丁-1-酮
546
Figure 02_image719
 ( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
547
Figure 02_image721
 ( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基丁-1-酮雙-鹽酸鹽
548
Figure 02_image723
 ( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-3-苯基丙-1-酮雙-鹽酸鹽
549
Figure 02_image725
 ( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
550
Figure 02_image727
 ( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-3-苯基丙-1-酮雙-鹽酸鹽
551
Figure 02_image729
 鹽酸2-(二甲基胺基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)乙-1-酮
552
Figure 02_image731
 甲酸2-(二甲基胺基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)乙-1-酮
553
Figure 02_image733
 ( S)-2-胺基- N-(2-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)- N-甲基-3-苯基丙醯胺雙-鹽酸鹽
554
Figure 02_image735
 ( S)-2-胺基- N-(2-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)- N-甲基-3-苯基丙醯胺雙-鹽酸鹽
555
Figure 02_image737
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸2,2-二甲基-3-(特戊醯氧基)丙酯甲酸鹽
556
Figure 02_image739
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸2,2-二甲基-3-(特戊醯氧基)丙酯甲酸鹽
557
Figure 02_image741
 2-(1-二(二甲基胺基)磷醯基l-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺
558
Figure 02_image743
 2-(1-二(二甲基胺基)磷醯基l-5-甲氧基-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺
170
Figure 02_image745
 二-甲酸雙(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲酮
169
Figure 02_image747
 二-甲酸雙(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲酮
559
Figure 02_image749
 (3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲醇
560
Figure 02_image751
 (3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲醇
187
Figure 02_image753
 特戊酸(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲酯
188
Figure 02_image755
 特戊酸(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲酯
561
Figure 02_image757
 碳酸(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲基乙酯
562
Figure 02_image759
 碳酸(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲基乙酯
264
Figure 02_image761
 ((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲基)磷酸二-三級丁酯
256
Figure 02_image763
 ((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲基)磷酸二-三級丁酯
563
Figure 02_image765
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸1-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯二-三氟乙酸鹽
564
Figure 02_image767
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸1-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯二-三氟乙酸鹽
565
Figure 02_image769
 (((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲基)丁二酸三級丁酯
566
Figure 02_image771
 4-(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲氧基)-4-側氧基丁酸
567
Figure 02_image773
 5-(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲氧基)-5-側氧基戊酸
568
Figure 02_image775
 6-(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲氧基)-6-側氧基己酸
569
Figure 02_image777
 3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸氯甲酯
570
Figure 02_image779
 (((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲基)戊二酸三級丁酯
571
Figure 02_image781
 5-(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲氧基)-5-側氧基戊酸
572
Figure 02_image783
 (((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲基)己二酸三級丁酯
573
Figure 02_image785
 6-(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲氧基)-6-側氧基己酸
574
Figure 02_image787
 3-(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)磺醯基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
575
Figure 02_image789
 3-(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)磺醯基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
576
Figure 02_image791
 4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸鹽酸鹽
577
Figure 02_image793
 4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸鹽酸鹽
治療方法 .
在另一態樣中，本發明提供用於治療或預防可自增加之色胺致幻劑(諸如DMT)含量獲益之疾病、病症或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip) (Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，病狀包含創傷後壓力症、嚴重抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏病(alzheimer's disease)、額顳葉型失智症、帕金森氏病(parkinsons disease)、帕金森氏失智症(parkinsons dementia)、失智症、路易體失智症(lewy body dementia)、多系統萎縮症或物質濫用。在一些實施例中，病狀包含肌肉骨骼疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉疼痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。在一些實施例中，本發明提供用於治療女性生殖健康疾病之方法，該疾病包括經前焦慮症(PMDD)、經前症候群(PMS)、產後抑鬱症及停經。本發明之化合物亦可用於治療任何腦部疾病。
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物具有作為5-HT 2A調節劑之活性。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物藉由活化5-HT 2A受體(例如，立體異位調節或活化5-HT 2A受體之生物目標之調節)來引發生物反應。5-HT 2A促效作用與促進神經可塑性相關。5-HT 2A拮抗劑消除具有5-HT 2A促效劑活性之致幻化合物，例如DMT、LSD及DOI之神經突生成及脊髓生成作用。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係5-HT 2A調節劑且促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係選擇性5-HT 2A調節劑且促進神經可塑性(例如，皮質結構可塑性)。促進神經可塑性可包括例如增加樹突棘生長、增加突觸蛋白質之合成、加強突觸反應、增加樹突分枝複雜性、增加樹突分支含量、增加脊髓生成、增加神經突生成或其任何組合。在一些實施例中，增加之神經可塑性包括腦前部中之增加之皮質結構可塑性。
在一些實施例中，5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)係非致幻性的。在一些實施例中，使用非致幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)治療神經疾病，該等調節劑不會引起解離副作用。在一些實施例中，在活體外評估本文中所描述之化合物的致幻潛力。在一些實施例中，將在活體外評估的本文中所描述之化合物的致幻潛力與在活體外評估的致幻性同系物之致幻潛力相比較。在一些實施例中，本文中所描述之化合物在活體外引起的致幻潛力低於致幻同系物。
在一些實施例中，使用血清素受體調節劑，諸如血清素受體2A之調節劑(5-HT 2A調節劑，例如5-HT 2A促效劑)治療腦部病症。在一些實施例中，本發明之化合物單獨或與第二治療劑組合充當5-HT 2A促效劑，該第二治療劑亦為5-HT 2A調節劑。在此類情況下，第二治療劑可為促效劑或拮抗劑。在一些情況下，可能有益的是，投與5-HT 2A拮抗劑與本發明之化合物之組合以減少不合需要的5-HT 2A促效作用，諸如潛在的致幻作用。適合作為用於如本文中所描述之組合療法的第二治療劑之血清素受體調節劑係熟習此項技術者已知的且包括(但不限於) MDL-11,939、依利色林(SR-46,349)、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、阿坦色林(altanserin)、乙醯丙𠯤(acepromazine)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、喹硫平(quetiapine)、SB204741、SB206553、SB242084、LY272015、SB243213、布南色林(blonanserin)、SB200646、RS102221、奈法唑酮(nefazodone)、MDL-100,907、匹莫范色林(pimavanserin)、氟班色林(flibanserin)、奈洛坦色林(nelotanserin)及氯卡色林(lorcaserin)。在一些實施例中，用作第二治療劑之血清素受體調節劑係匹莫范色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。在一些實施例中，在投與本文中所揭示之化合物之前，諸如在投與化合物之前約三或約小時投與血清素受體調節劑。在一些實施例中，在化合物之前至多約一小時投與血清素受體調節劑。在一些實施例中，第二治療劑係血清素受體調節劑。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約10 mg至約350 mg之劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約20 mg至約200 mg之劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg之劑量提供。在某些此類實施例中，本發明之化合物係以約10 mg至約100 mg，或約20至約200 mg，或約15至約300 mg之劑量提供，且血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg之劑量提供。
在一些實施例中，使用非致幻性5-HT2 A調節劑(例如，5-HT2 A促效劑)治療神經疾病。在一些實施例中，神經疾病包含神經可塑性降低、皮質結構可塑性降低、5-HT 2A受體含量降低、樹突分枝複雜性降低、樹突棘損失、樹突分支含量降低、脊髓生成減少、神經突生成減少、神經突回縮或其任何組合。
在一些實施例中，使用非致幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)增加神經元可塑性。在一些實施例中，使用非致幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)治療腦部病症。在一些實施例中，使用非致幻性5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。
在一些實施例中，以低劑量向患者提供本文中之化合物，該低劑量不足以產生可辨識之致幻作用，但足夠高以提供治療益處。預測此劑量範圍在200 μg (微克)與2 mg之間。
在一些實施例中，使用本文中所描述之化合物治療神經疾病。舉例而言，本文中所提供之化合物可呈現抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，神經疾病係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情感或焦慮病症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如，叢發性頭痛)、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛或叢發性頭痛。在一些實施例中，神經疾病係神經退化性病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，神經疾病為精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如，物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病為精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙症)、精神分裂症、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為成癮(例如，物質使用障礙症)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為抑鬱症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病為中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為精神分裂症。
在一些實施例中，使用本發明之化合物來增加神經元可塑性。在一些實施例中，使用本文中所描述之化合物來治療腦部病症。在一些實施例中，使用本文中所描述之化合物來增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌。
本文中所揭示之化合物亦可適用於增加個體中之神經元可塑性。如本文中所使用，「神經元可塑性」可指在個體之一生中，腦部改變結構及/或功能之能力。在個體之一生中，可產生新的神經元且整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性可包括(但不限於)促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦部中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性及增加樹突棘密度。
在一些實施例中，藉由用本發明之化合物治療個體來增加神經元可塑性可治療神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，本發明提供用於增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與本發明之化合物接觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性可改良本文中所描述之腦部病症。
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係用於增加神經元可塑性且具有例如抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，降低之神經元可塑性與神經精神疾病相關。在一些實施例中，神經精神疾病係情感或焦慮病症。在一些實施例中，神經精神疾病包括例如偏頭痛、叢發性頭痛、創傷後壓力症(PTSD)、精神分裂症、焦慮症、抑鬱症及成癮(例如物質濫用障礙症)。腦部病症可包括例如偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，用於測定由投與本發明之任何化合物引起之增加的神經元可塑性之實驗或分析法係表現型分析法、樹突形成分析法、脊髓生成分析法、突觸新生分析法、Sholl分析、濃度-反應實驗、5-HT 2A促效劑分析法、5-HT 2A拮抗劑分析法、5-HT 2A結合分析法或5-HT 2A阻斷實驗(例如，酮色林阻斷實驗)。在一些實施例中，用於測定本發明之任何化合物之致幻潛力的實驗或分析法係小鼠頭部抽搐反應(HTR)分析法。
在一些實施例中，病狀係肌肉骨骼疼痛病症，包括肌肉纖維疼痛、肌肉疼痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。在一些實施例中，本發明提供用於治療女性生殖健康疾病之方法，該疾病包括經前焦慮症(PMDD)、經前症候群(PMS)、產後抑鬱症及停經。在一些實施例中，本發明提供用於治療腦部病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。在一些實施例中，本發明提供使用組合療法治療腦部病症之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物及至少一種其他治療劑。
在一些實施例中，使用本發明之化合物治療腦部病症。在一些實施例中，化合物具有例如抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，腦部病症係神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病係情感或焦慮病症。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、叢發性頭痛、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、恐慌症、自殺傾向、精神分裂症及成癮(例如，物質濫用障礙症)。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、成癮(例如，物質使用障礙症)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，本發明提供用於治療腦部病症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文中所揭示之化合物。在一些實施例中，腦部病症係神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。
在一些實施例中，腦部病症係神經退化性病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，腦部病症係精神病症、抑鬱症、成癮、焦慮症或創傷後壓力症。在一些實施例中，腦部病症係抑鬱症。在一些實施例中，腦部病症係成癮。在一些實施例中，腦部病症係難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，腦部病症係難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症或物質使用障礙症。在一些實施例中，腦部病症係精神分裂症。在一些實施例中，腦部病症係酒精使用障礙症。
在一些實施例中，該方法進一步包含投與一或多種其他治療劑。適合與本發明之化合物一起投與之其他治療劑之非限制性實例可包括鋰、奧氮平(olanzapine)(再普樂(Zyprexa))、喹硫平(quetiapine)(思瑞康(Seroquel))、利培酮(risperidone)(維思通(Risperdal))、阿立哌唑(aripiprazole)(安立複(Abilify))、齊拉西酮(ziprasidone)(哲思(Geodon))、氯氮平(clozapine)(可致律(Clozaril))、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium)(德帕科(Depakote))、拉莫三𠯤(lamotrigine)(利必通(Lamictal))、丙戊酸(德巴金(Depakene))、卡馬西平(carbamazepine)(艾克托(Equetro))、托吡酯(topiramate)(妥泰(Topamax))、左旋體米那普侖(levomilnacipran)(費斯瑪(Fetzima))、度洛西汀(duloxetine)(欣百達(Cymbalta)、嚴特夫(Yentreve))、文拉法辛(venlafaxine)(怡諾思(Effexor))、西他普蘭(citalopram)(喜普妙(Celexa))、氟伏沙明(fluvoxamine)(蘭釋(Luvox))、依地普蘭(escitalopram)(來士普(Lexapro))、氟西汀(fluoxetine)(百憂解(Prozac))、帕羅西汀(paroxetine)(帕西爾(Paxil))、舍曲林(sertraline)(左洛複(Zoloft))、氯米帕明(clomipramine)(安拿芬尼(Anafranil))、阿米替林(amitriptyline)(艾拉維(Elavil))、地昔帕明(desipramine)(諾波明(Norpramin))、丙咪𠯤(imipramine)(妥富腦(Tofranil))、去甲替林(nortriptyline)(帕米樂(Pamelor))、苯乙肼(phenelzine)(納迪爾(Nardil))、反苯環丙胺(tranylcypromine)(帕納特(Parnate))、安定(diazepam)(煩寧(Valium))、阿普唑侖(alprazolam)(贊安諾(Xanax))或可那氮平(clonazepam)(克諾平(Klonopin))。
在一些實施例中，其他治療劑係單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，其可為例如嗎氯貝胺(moclobemide)、卡羅沙酮(caroxazone)(蘇羅迪(Surodil)、蒂默尼(Timostenil))、溴法羅明(brofaromine)(康索拉(Consonar))、亞甲基藍、吡吲哚(pirlindole)(匹拉朵(Pirazidol))、米那卜林(minaprine)(康托爾(Cantor))、美曲吲哚(metralindole)(因卡贊(Inkazan))、依普貝胺(eprobemide)、特崔朵(tetrindole)、野芸香鹼(harmine)、駱駝蓬鹼(harmaline)、阿米夫胺(amiflamine)、貝氟沙通(befloxatone)(MD-370,503)、西莫沙酮(cimoxatone)(MD-780,515)、色氯雷敏(sercloremine)(CGP-4718-A)、乙磺普隆(esuprone)或CX157。
在一些實施例中，其他治療劑係苯乙胺，諸如3,4-亞甲基-二氧基甲基安非他命(3,4-methylene-dioxymethamphetamine；MDMA)及其類似物。其他適合與本發明之化合物組合的迷幻移情劑包括(但不限於) N-烯丙基-3,4-亞甲基二氧基-安非他命(MDAL)、 N-丁基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDBU)、 N-苯甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDBZ)、 N-環丙基甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDCPM)、 N,N-二甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDDM)、 N-乙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDE；MDEA)； N-(2-羥基乙基)-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDHOET)、 N-異丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDIP)、 N-甲基-3,4-伸乙基二氧基安非他命(MDMC)、 N-甲氧基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDMEO)、 N-(2-甲氧基乙基)-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDMEOET)、α,α, N-三甲基-3,4-亞甲基二氧基苯乙胺(MDMP)、3,4-亞甲基二氧基-N-甲基苯乙胺、 N-羥基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDOH)、3,4-亞甲基二氧基苯乙胺(MDPEA)、α,α-二甲基-3,4-亞甲基二氧基苯乙胺(MDPH；3,4-亞甲基二氧基苯丁胺)、 N-炔丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDPL)、亞甲基二氧基-2-胺基茚烷(MDAI)、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基-N-甲基丁胺(MBDB)、N-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯基丁胺、3,4-亞甲基二氧基-N-甲基-α-乙基苯基乙胺、3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDA)、甲基酮(3,4-亞甲基二氧基-N-甲基卡西酮)、乙基酮(3,4-亞甲基二氧基-N-乙基卡西酮)、GHB或γ羥基丁酸酯或羥丁酸鈉、 N-丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDPR)及其類似物。
在一些實施例中，本發明之化合物係與用於本文中所描述之神經疾病之標準護理療法組合使用。標準護理療法之非限制性實例可包括例如鋰、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氯氮平、雙丙戊酸鈉、拉莫三𠯤、丙戊酸、卡馬西平、托吡酯、左旋體米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、西他普蘭、氟伏沙明、依地普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、丙咪𠯤、去甲替林、苯乙肼、反苯環丙胺、安定、阿普唑侖、可那氮平或其任何組合。用於抑鬱症之標準護理療法的非限制性實例係舍曲林、氟西汀、依地普蘭、文拉法辛或阿立哌唑。用於抑鬱症之標準護理療法的非限制性實例係西酞普蘭(citralopram)、依地普蘭、氟西汀、帕羅西汀、安定或舍曲林。標準護理治療劑之其他實例係一般熟習此項技術者已知的。 增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者之方法 .
如本文中所使用，術語「神經營養因子」可指支持正在發育及成熟神經元之存活、生長及分化的可溶性肽或蛋白質之家族。增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可適用於例如增加神經元可塑性、促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性、增加樹突棘密度及增加腦部中之興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可增加神經元可塑性。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸新生、促進樹突形成、增加樹突分枝複雜性及/或增加樹突棘密度。
在一些實施例中，使用5-HT 2A調節劑(例如，5-HT 2A促效劑)增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者。在一些實施例中，使用本發明之化合物增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌足以治療偏頭痛、頭痛(例如，叢發性頭痛)、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、精神病症、難治性抑鬱症、自殺意念、嚴重抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如，物質使用障礙症)。
可使用實驗或分析法偵測神經營養因子之轉譯之增加，該實驗或分析法可包括例如ELISA、西方墨點法(western blot)、免疫螢光分析法、蛋白質體實驗及質譜分析。在一些實施例中，用於偵測神經營養因子之轉錄之增加的實驗或分析法係基因表現分析法、PCR或微陣列。在一些實施例中，用於偵測神經營養因子之分泌之增加的實驗或分析法係ELISA、西方墨點法、免疫螢光分析法、蛋白質體實驗或質譜分析法。
在一些實施例中，本發明提供用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌之方法，其中該方法包含使神經元細胞與本文中所揭示之化合物接觸。 藥物動力學 .
在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體中之病狀之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.25小時，個體中之DMT之血漿濃度係約500 nM至約2500 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.5小時，個體中之DMT之血漿濃度係約1400 nM至約2500 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.75小時，個體中之DMT之血漿濃度係約1400 nM至約2500 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約1小時，個體中之DMT之血漿濃度係約1100 nM至約2500 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約2小時，個體中之DMT之血漿濃度係約600 nM至約2500 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約4小時，個體中之DMT之血漿濃度係約50 nM至約2500 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.25小時，個體中之DMT之血漿濃度係約500 nM至約2500 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.5小時，個體中之DMT之血漿濃度係約1400 nM至約1800 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.75小時，個體中之DMT之血漿濃度係約1400 nM至約2400 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約1小時，個體中之DMT之血漿濃度係約1100 nM至約1600 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約2小時，個體中之DMT之血漿濃度係約600 nM至約1200 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約4小時，個體中之DMT之血漿濃度係約50 nM至約1000 ng/mL。在一些實施例中，投藥係經口投與。在一些實施例中，個體係大鼠。在一些實施例中，化合物係式(I)化合物。在一些實施例中，個體係大鼠。在一些實施例中，化合物係式(I)化合物，其中R 3係環烷基或烷基。在一些實施例中，化合物係式(I)化合物，其中R 1係氫。
在另一態樣中，本發明提供用於治療有需要之個體中之病狀之方法，該方法包含向個體投與治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ib-1)、(Ib1)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(If1)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Ik1)、(Ik2)、(Ik3)、(Il)、(Im)、(Im1)、(Im1a)、(In)、(In1)、(Io)、(Io1)、(Io2)、(Io1a)、(Ip)、(Ip1)、(Iq)、(Iq1)、(Ir)、(Ir1)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)或(Iw)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.25小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約50 nM至約300 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.5小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約100 nM至約300 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.75小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約100 nM至約300 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約1小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約100 nM至約300 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約2小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約30 nM至約300 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約4小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約1 nM至約300 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.25小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約50 nM至約150 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.5小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約100 nM至約300 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約0.75小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約100 nM至約200 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約1小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約100 nM至約250 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約2小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約30 nM至約100 ng/mL。在一些實施例中，對於投與約10 mg/kg之劑量，在投藥之後約4小時，個體中之5-OMe-DMT之血漿濃度係約1 nM至約200 ng/mL。在一些實施例中，投藥係經口投與。在一些實施例中，個體係大鼠。在一些實施例中，化合物係式(I)化合物。在一些實施例中，個體係大鼠。在一些實施例中，化合物係式(I)化合物，其中R 3係環烷基或烷基。在一些實施例中，化合物係式(I)化合物，其中R 1係甲氧基。 實例
以下實例意欲說明本發明且不應解釋為限制本發明。溫度係以攝氏度(degrees centigrade)為單位提供。若未另外提及，則所有蒸發皆在真空中，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(=20-133 mbar)進行。藉由標準分析方法，例如MS及NMR確認最終產物、中間物及起始物質之結構。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。若未定義，則術語具有其通常接受之含義。 實例 1： 製備所選擇之化合物及中間物
提供化合物及中間物之以下製備方法以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。 縮寫app                 表觀 Boc                 胺基甲酸三級丁酯 Boc-Sar-OH     Boc-肌胺酸 br                   寬峰 CDCl 3 d 3-氯仿 d                     二重峰 dd                   雙二重峰 DCM               二氯甲烷 DIPEA             二異丙基乙胺 DMA               二甲基乙醯胺 DMAP             4-二甲基胺基吡啶 DMF               N,N-二甲基甲醯胺 DMSO             二甲亞碸 EtOAc             乙酸乙酯 HATU             六氟磷酸3-氧化1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠 HCl                 鹽酸 h                     六重峰(hextet/sextet) hr或hrs            小時 HPLC              高壓液相層析 LC-MS            液相層析及質譜 MeOH             MeOH MeCN              乙腈 MS                  質譜 m                    多重峰 min(s)             分鐘 mL                  毫升 μL                   微升 m/z質荷比 p                     五重峰 q                     四重峰 NaHCO 3碳酸氫鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NMP               N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR               核磁共振 Rt                   滯留時間 s                     單峰 sar                  肌胺酸 t                     三重峰 tert三級 THF                四氫呋喃
參考以下實例，使用本文中所描述之方法或此項技術中已知之其他方法合成較佳實施例之化合物。在適當的情況下，可使用諸如沈澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層析之習知技術分離及純化較佳實施例之各種起始物質、中間物及化合物。可藉由已知的成鹽程序由化合物製備鹽。除非另有說明，否則所有起始物質皆獲自商業供應商且未經進一步純化即使用。 用於表徵之一般條件 ： NMR 分析 .
1H、 13C、 19F及 31P NMR分析係在Bruker TMAvance 400 MHz NMR光譜儀上使用氘化氯仿或氘化二甲亞碸作為溶劑進行。各信號之偏移(d)皆相對於殘餘溶劑峰以百萬分率(ppm)量測，且適當時，將多重性與相關偶合常數(J)一起報告。 UPLC-MS 分析方法 .
UPLC-MS分析係用Waters TMAcquity UPLC系統進行，該系統由Acquity I類樣本管理器-FL、Acquity I類二元溶劑管理器及Acquity UPLC管柱管理器組成。UV偵測係使用Acquity UPLC PDA偵測器(自210至400 nm掃描)進行，而質量偵測係使用Acquity QDa偵測器(自100-1250 Da之質量掃描；同時以陽離子及陰離子模式進行)實現，且ELS偵測係使用Acquity UPLC ELS偵測器實現。使用Waters TMAcquity UPLC BEH C18管柱(2.1×50 mm，1.7 mm)分離分析物。
藉由溶解(進行或不進行音波處理)於1 mL含50% (v/v) MeCN之水中來製備樣本。接著，將所得溶液經由0.2 mm針筒過濾器過濾，隨後遞交以進行分析。所有溶劑，包括甲酸及36%氨溶液，皆以HPLC級形式購買。 條件 ( 酸性， 2 分鐘 ).
含0.1% v/v甲酸之水[溶析液A]；含0.1% v/v甲酸之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注射體積2 mL且樣本之間存在1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 2中。 表 2
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
1.25 5 95
1.55 5 95
1.65 95 5
2.00 95 5
條件 ( 酸性， 4 分鐘 ).
含0.1% v/v甲酸之水[溶析液A]；含0.1% v/v甲酸之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注射體積2 mL且樣本之間存在1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 3中。 表 3
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
2.75 5 95
3.25 5 95
3.35 95 5
4.00 95 5
條件 ( 酸性， 6 分鐘 ).
含0.1% v/v甲酸之水[溶析液A]；含0.1% v/v甲酸之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注射體積2 mL且樣本之間存在1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 4中。 表 4
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.30 95 5
6.00 5 95
6.10 95 5
7.00 95 5
條件 ( 鹼性， 2 分鐘 ).
0.1%氨水[溶析液A]；含0.1%氨之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注射體積2 mL且樣本之間存在1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 5中。 表 5
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
1.25 5 95
1.55 5 95
1.65 95 5
2.00 95 5
條件 ( 鹼性， 4 分鐘 ).
0.1%氨水[溶析液A]；含0.1%氨之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注射體積2 mL且樣本之間存在1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 6中。 表 6
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
2.75 5 95
3.25 5 95
3.35 95 5
4.00 95 5
條件 ( 鹼性， 6 分鐘 ).
0.1%氨水[溶析液A]；含0.1%氨之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注射體積2 mL且樣本之間存在1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 7中。 表 7
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.30 95 5
6.00 5 95
6.10 95 5
7.00 95 5
實例 1-1 ： 二甲基色胺 (DMT)
Figure 02_image795
將4%硫酸溶液(0.16 M，0.82 mL，15.3 mmol)加熱至55℃且用氮氣吹掃。向經加熱之酸性溶液中添加苯肼(1.50 g，13.9 mmol)，接著逐滴添加4,4-二甲氧基- N, N-二甲基-丁-1-胺(2.46 g，15.3 mmol)同時保持55℃。將所得溶液加熱至回流保持2小時且接著冷卻至室溫。向粗反應混合物中緩慢添加NaOH (10 g)於H 2O (50 mL)中之溶液，接著用EtOAc萃取(3次)。合併有機相，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，得到橙色油(2.1 g)。藉由矽膠管柱層析(40 g濾筒，5-20% MeOH/丙酮)純化粗油，得到呈固體狀之2-(1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺(1.46 g，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.51 (ddt, J= 7.9, 1.5, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dt, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (ddd , J= 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J= 7.9, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 6H) 。 實例 1-2 ： 5- 甲氧基二甲基色胺 (5-MeO-DMT)
Figure 02_image797
在室溫下，在N 2氛圍下向經磁力攪拌之4-甲氧基苯肼鹽酸鹽(2.00 g，11.5 mmol)於水(20 mL)中之溶液中逐滴添加H 2SO 4(0.67 mL，12.6 mmol)，同時保持溫度低於40℃。將溶液加熱至40℃且攪拌10分鐘。逐滴添加4,4-二甲氧基- N, N-二甲基-丁-1-胺(2.20 mL，12.0 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物。在40℃下攪拌反應物1小時。在減壓下移除乙腈，且用2-MeTHF (2×30 mL)洗滌所得水溶液。用NaOH (4 M，9.00 mL，1.60 g NaOH)處理水相以將pH值調節至約11-12，且用2-MeTHF (3×30 mL)萃取產物。合併有機相且在減壓下濃縮，得到棕色油，接著藉由矽膠管柱層析(20 g濾筒，1-10% MeOH/丙酮)純化，得到呈油狀之2-(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺(1.70 g，68%產率)。UPLC-MS (4 min，鹼性): rt = 1.12 min; m/z= 219.2 [M+H] +; rt = 1.12 min; m/z= 219.2 [M+H] +; - 兩個峰相同產物; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 7.29 (dd, J= 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J= 8.8, 1.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 6H) 。 實例 1-3 ： 3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 吲哚 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 20)
Figure 02_image799
在-78℃下，向DMT (2-(1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，99 mg，0.53 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(於THF中之2.0 M溶液，0.53 mL，1.05 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液15分鐘。逐滴添加氯甲酸乙酯(101 μL，1.05 mmol)且在-78℃下再攪拌5分鐘。將反應混合物升溫至室溫且接著攪拌18小時。相繼添加飽和鹽水及EtOAc。分離有機相且用EtOAc萃取水相(2次)。合併有機相，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發，得到橙色油。藉由矽膠管柱層析(4 g，0至20%甲醇/二氯甲烷)純化粗油，得到呈油狀之化合物20 (3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸乙酯，77 mg，56%產率)。UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.84 min; m/z= 261.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J= 7.8, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (ddd, J= 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.32 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 151.0, 135.6, 130.6, 124.6, 122.7, 122.3, 119.4, 119.0, 115.3, 77.4, 77.0, 76.7, 63.0, 59.2, 45.4, 23.3, 14.5 。 實例 1-4 ： 3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-5- 甲氧基 - 吲哚 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 19).
Figure 02_image801
在-78℃下，向5-MeO DMT (2-(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，200 mg，0.92 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(於THF中之2.0 M溶液，0.69 mL，1.37 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液15分鐘。逐滴添加氯甲酸乙酯(180 μL，1.83 mmol)且在-78℃下再攪拌5分鐘。將反應混合物升溫至室溫且接著攪拌18小時。接著，反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用H 2O (10 ml)洗滌且第二次用EtOAc (10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(10 g，具有1% TEA之50-100% EtOAc/庚烷，經10 CV，接著具有1% TEA之100%乙酸乙酯，10 CV)純化粗產物，得到呈油狀之化合物19 (3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸乙酯，115 mg，43%產率)。UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.79 min; m/z= 291.2 [M+H] +; 100%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 1-5 ： 2-(1- 二異丙氧基磷醯基吲哚 -3- 基 )-N,N- 二甲基 - 乙胺 ( 化合物 263)
Figure 02_image803
在-78℃下，向DMT (2-(1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，200 mg，1.06 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(於THF中之1.0 M溶液，1.6 mL，1.59 mmol)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，且接著添加2-[氯(異丙基)磷醯基]氧基丙烷(0.100 mL，0.6 mmol)。將混合物升溫至室溫，攪拌20小時且在減壓下濃縮。首先藉由矽膠管柱層析(12 g Si，5 CV DCM+1% TEA，10 CV含0-5%異丙醇之DCM+1% TEA，20 CV含10%異丙醇之DCM+1% TEA)純化所得殘餘物，接著藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈油狀之化合物263 (2-(1-二異丙氧基磷醯基吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，123 mg，33%產率)。UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.88 min, m/z= 353.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (dt, J= 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dtd, J= 7.5, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.63 (dp, J= 7.5, 6.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.41 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.10 (d, J= 6.2 Hz, 6H); 31P NMR (162 MHz, CDCl 3) δ -5.27 (t, J= 7.7 Hz)。 實例 1-6 ： 2-(1- 二異丙氧基磷醯基 -5- 甲氧基 - 吲哚 -3- 基 )-N,N- 二甲基 - 乙胺 ( 化合物 255).
Figure 02_image805
在-78℃下，向5-MeO DMT (2-(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，228 mg，1.04 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(於THF中之1.0 M溶液，1.6 mL，1.57 mmol)，接著在-78℃下攪拌混合物15分鐘。接著添加2-[氯(異丙基)磷醯基]氧基丙烷(0.37 mL，2.1 mmol)且將混合物升溫至室溫。在溫度下攪拌混合物20小時，用異丙醇(5 mL)淬滅且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(12 g Si，5 CV DCM+1% TEA，10 CV含0-5%異丙醇之DCM+1% TEA，20 CV含10%異丙醇之DCM+1% TEA)純化殘餘物，且接著藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈油狀之化合物255 (2-(1-二異丙氧基磷醯基-5-甲氧基-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，65 mg，16%產率)。UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 1.82 min, m/z= 383.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dt, J= 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.61 (dhept, J= 7.5, 6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.10 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。 實例 1-7 ：三級丁基 [3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 吲哚 -1- 基 ] 甲基氫 ( 化合物 511)
Figure 02_image807
在室溫下向DMT (2-(1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，150 mg，0.8 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3，325號篩(440 mg，3.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，隨後添加磷酸二-三級丁基氯甲酯(412 mg，1.59 mmol)且攪拌混合物17小時。接著添加H 2O (2 mL)且在室溫下攪拌混合物21小時。藉由反相管柱層析(23 g，具有0.1% NH 4OH之10-50% MeCN/水之梯度)純化所得粗混合物，得到呈固體狀之化合物511 ([3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]甲基磷酸氫三級丁酯，219 mg，78%產率)。UPLC-MS (2 min, 鹼性): rt = 0.74 min, m/z= 355.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.68 (dt, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dt, J= 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (ddd, J= 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.86 (dd, J= 8.9, 3.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.18 (td, J= 8.0, 3.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J= 1.8 Hz, 6H), 1.31 (d, J= 0.8 Hz, 9H); 31P NMR (162 MHz, d 6-DMSO) δ -6.09 (q, J= 8.8 Hz)。 實例 1-8 ： [3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-5- 甲氧基 - 吲哚 -1- 基 ] 甲基磷酸氫三級丁酯 ( 化合物 510)
Figure 02_image809
在室溫下，向5-MeO DMT (2-(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺，150 mg，0.69 mmol)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3，325號篩(380 mg，2.75 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，且接著添加雙(2-甲基-2-丙烷基)磷酸氯甲酯(356 mg，1.37 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物17小時，接著添加H 2O (2 mL)且在室溫下再攪拌混合物21小時。藉由反相管柱層析(C18，23 g，10-50% MeCN/具有0.1% NH 4OH之H 2O)純化混合物，得到呈固體狀之化合物510 ([3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]磷酸氫三級丁酯，195 mg，74%產率)。UPLC-MS (2 min, 鹼性): rt = 0.75 min, m/z= 385.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 7.44 - 7.14 (m, 3H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.85 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.14 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 1.30 (s, 9H); 31P NMR (162 MHz, d 6-DMSO) δ -5.99 (q, J= 8.8 Hz)。 實例 1-9 ： 3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-6- 甲氧基 - 吲哚 -1- 甲酸異丁酯 ( 化合物 517)
Figure 02_image811
在-78℃下，向5-OMe-DMT (200 mg，0.92 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.4 mL，1.4 mmol)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，接著添加氯甲酸異丁酯(0.24 mL，1.83 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。用EtOAc (50%至100%；v/v)/己烷(具有1% NEt 3)之梯度溶離藉由矽膠管柱層析(12 g濾筒)純化粗殘餘物，得到呈油狀之3-[2-(二甲基胺基)乙基]-6-甲氧基-吲哚-1-甲酸異丁酯( 化合物 517，56 mg，19%產率)。UPLC-MS (4 min, 鹼性): rt = 2.17 min, m/z= 319.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 0.98 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
藉由與關於3-[2-(二甲基胺基)乙基]-6-甲氧基-吲哚-1-甲酸異丁酯(化合物517)所描述類似之方法製備以下化合物
Figure 02_image813
化合物 名稱 R 1 R 2 UPLC-MS 1 H NMR
518 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸三級丁酯 H t Bu (4 min, 鹼性): rt = 2.13 min, m/z= 289.1.1 [M+H] +, 96%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.53 (ddd, J= 7.7, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (ddd, J= 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J= 8.2, 7.3, 1.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.67 (s, 9H)。
519 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸異丙酯 H i Pr (4 min, 鹼性): rt = 1.90 min, m/z= 275.1 [M+H] +, 97%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J= 7.7, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.26 (hept, J= 6.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
520 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸丙酯 H Pr (4 min, 鹼性): rt = 2.02 min, m/z= 275.1 [M+H] +, 96%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.86 (h, J= 7.2 Hz, 2H), 1.07 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
521 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸三級丁酯 OMe t Bu (4 min, 鹼性): rt = 2.10 min, m/z= 305.1 [M+H] +, 100%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.98 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.65 (s, 9H)。
522 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸異丙酯 OMe i Pr (4 min, 鹼性): rt = 1.85 min, m/z= 305.1 [M+H] +, 100%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (hept, J= 6.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.44 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
523 3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸丙酯 OMe n-Pr (4 min, 鹼性): rt = 2.00 min, m/z= 305.1 [M+H] +, 100%純度 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.85 (h, J= 7.2 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
524 3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸異丁酯 a H i Bu (4 min, 鹼性): rt = 2.19 min, m/z= 289.1.1 [M+H] +, 96%純度 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.21 (ddd, J= 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.09 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.02 (dh, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
a在層析之後，用MeCN (0.1% NEt 3/甲酸)(5%至98%；v/v)/水(0.1% NEt 3/甲酸)之梯度溶離使用反相層析(C18，23 g濾筒)進行進一步純化 實例 1-10 ： 1-[3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 吲哚 -1- 基 ] 乙酮 ( 化合物 119)
Figure 02_image815
在-78℃下，向DMT (378 mg，2.0 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaHMDS (於THF中之1 M溶液，3.0 mL，3.0 mmol)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，接著添加AcCl (0.29 mL，4.0 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜，接著用EtOAc (10 ml)稀釋，用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。用MeOH/DCM (0-10%)之梯度溶離藉由矽膠管柱層析(4 g濾筒)純化殘餘物，得到呈油狀之1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]乙酮( 化合物 119，52 mg，11%產率)。UPLC-MS分析(4 min, 鹼性): rt = 1.51 min, m/z= 231.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (ddd, J= 8.3, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.58 (dd, J= 8.9, 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)。
藉由與關於異丁基-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]乙酮(化合物119)所描述類似之方法製備以下化合物
Figure 02_image817
化合物 名稱 R 1 R 2 UPLC-MS 1H NMR
122 [3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]-苯基-甲酮 H Ph (4 min, 鹼性): rt = 2.01 min, m/z= 293.1 [M+H] +, 100%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 8.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J= 9.3, 6.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)。
120 1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]丙-1-酮 H Et (4 min, 鹼性): rt = 1.77 min, m/z= 245.1 [M+H] +, 100%純度。 1H NMR (400 MHZ, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 3.02 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.58 (dd, J= 8.6, 6.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.18 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
108 1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]丙-1-酮 OMe Et (4 min, 鹼性): rt = 1.66 min, m/z= 275.1 [M+H] +, 100%純度。   
110 [3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]-苯基-甲酮 OMe Ph (4 min, 鹼性): rt = 1.93 min, m/z= 323.2 [M+H] +, 100%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.26 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.2, 6.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.76 (s, 6H)。
107 1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]乙酮 OMe Me (4 min, 鹼性): rt = 1.48 min, m/z= 261.2 [M+H] +, 96%純度。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.61 (dd, J= 8.9, 6.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.31 (d, J= 2.6 Hz, 6H)。
實例 1-11 ： 3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]- N, N- 二甲基 - 吲哚 -1- 甲醯胺 ( 化合物 525)
Figure 02_image819
在-78℃下，向DMT (145 mg，0.77 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaHMDS (於THF中之1 M溶液，1.2 mL，1.2 mmol)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘，接著添加二甲基胺甲醯氯(166 mg，1.54 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜，接著用EtOAc (10 mL)稀釋，用H 2O (3×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。用MeOH (0%至10%；v/v)/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析(4 g，濾筒)純化殘餘物，得到呈油狀之3-[2-(二甲基胺基)乙基]- N, N-二甲基-吲哚-1-甲醯胺( 化合物 525，59 mg，30%產率)。UPLC-MS分析(4 min, 鹼性): rt = 1.85 min, m/z= 305.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.34 (dd, J= 10.3, 5.8 Hz, 2H), 3.22 (dd, J= 10.2, 5.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.81 (s, 6H)。
用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相層析進一步純化重複實驗。將合併之溶離份濃縮且凍乾，得到呈油狀之甲酸3-(2-(二甲基胺基)乙基)- N, N-二甲基-1 H-吲哚-1-甲醯胺(94 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 260.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1 H, HCO), 7.53 (m, 2 H, 2×ArH), 7.20 (m, 3 H, 3×ArH), 3.11 (m, 4 H, 2×CH 2), 3.02 (s, 6 H, 2×NMe), 2.67 (s, 6 H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 167.7, 154.9, 135.8, 128.5, 142.1, 121.9, 118.7, 114.2, 113.8, 57.6, 43.0, 38.5, 21.0。 實例 1-12 ：甲酸 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 - N,N- 二甲基 -1 H- 吲哚 -1- 甲醯胺 ( 化合物 526)
Figure 02_image821
在-78℃下，在N 2氛圍下向5-OMe-DMT (115 mg，0.53 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaHMDS(1 M於THF中，1.06 mL，1.06 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加二甲基胺甲醯氯(110 mg，97 μL，1.06 mmol)。在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。添加H 2O (1 mL)且在減壓下濃縮混合物。用0至50% MeOH/EtOAc (含有0.1% Et 3N)溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，接著用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相HPLC進一步純化，得到呈油狀之甲酸3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基- N,N-二甲基-1 H-吲哚-1-甲醯胺( 化合物 526，118 mg，66%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 290.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.43 (s, 1H, 甲酸鹽), 7.51 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.12 (s, 1H, ArH), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.87 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H, ArH), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.13 (s, 4H, 2×CH 2), 3.07 (s, 6H, 2×NMe), 2.66 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 167.7, 155.5, 155.0, 130.7, 129.3, 124.6, 114.6, 114.0, 113.3, 101.2, 57.4, 56.0, 43.0, 38.5, 21.1。 實例 1-13 ：二 - 甲酸 [1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 527)
Figure 02_image823
在-78℃下，在N 2氛圍下向DMT (146 mg，0.78 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，3.1 mL，3.1 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加1-氯羰基-4-哌啶并哌啶鹽酸鹽(414 mg，1.55 mmol)且在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。添加H 2O (2 mL)且在減壓下濃縮混合物。用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由逆相層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之二-甲酸[1,4'-聯哌啶]-1'-基(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲酮( 化合物 527，255 mg，69%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 383.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.26 (s, 2H, 2×甲酸鹽), 7.62 (m, 2H, 2×ArH), 7.38 (s, 1H, ArH), 7.27 (m, 1H, ArH), 7.17 (m, 1H, ArH), 3.94 (m, 2H, CH 2), 3.60 (m, 1H, CH), 3.06 (t, J= 12.5 Hz, 2H, CH 2), 2.89 (m, 2H, CH 2), 2.76 (m, 2H, CH 2), 2.61 (m, 6H, 3 x CH 2), 2.38 (s, 6H, 2×NMe), 1.54 (br, 6H, 3 x CH 2), 1.42 (br, 4H, 2 x CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO- d 6) δ 164.6, 153.5, 135.8, 129.4, 124.7, 123.8, 121.7, 119.5, 116.5, 113.7, 61.9, 58.6, 50.0, 46.0, 44.7, 27.8, 26.0, 24.5, 22.2。 實例 1-14 ：二 - 甲酸 [1,4'- 聯哌啶 ]-1'- 基 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 528)
Figure 02_image825
在-78℃下，在N 2氛圍下向5-甲氧基- N,N-二甲基色胺(169 mg，0.78 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaHMDS (1 M於THF中，3.1 mL，3.1 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加1-氯羰基-4-哌啶并哌啶鹽酸鹽(414 mg，1.55 mmol)，在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。添加H 2O (2 mL)且在減壓下濃縮混合物。用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之二-甲酸[1,4'-聯哌啶]-1'-基(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲( 化合物 528，311 mg，62%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 413.30 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 2H, 2×甲酸鹽), 7.51 (d, J= 8.9 Hz, 1H, ArH), 7.33 (s, 1H, ArH), 7.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.88 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H, ArH), 3.92 (m, 2H, CH 2), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.02 (t, J= 12.5 Hz, 2H, CH 2), 2.87 (m, 2H, CH 2), 2.78 (m, 2H, CH 2), 2.63 (m, 4H, 2×CH 2), 2.40 (s, 6H, 2×NMe), 1.82 (d, J= 12.6 Hz, 2H, CH 2), 1.47 (m, 8H, 4 x CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO- d 6) δ 164.6, 155.2, 153.7, 130.6, 130.1, 125.2, 116.3, 114.6, 113.0, 102.0, 61.9, 58.3, 55.9, 50.0, 46.0, 44.5, 27.8, 25.9, 25.0, 22.1。 實例 1-15 ：乙酸 2-(4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯 ( 化合物 413)
Figure 02_image827
步驟 1 ：乙酸 2-(4- 氯 -2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(2-乙醯氧基-4,6-二甲基苯基)-3-甲基丁酸(0.56 g，2.12 mmol)於DCM (2.1 mL)中之混合物中添加乙二醯氯(268 mg，0.18 mL，2.12 mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌2小時45分鐘，接著在減壓下濃縮，得到呈油狀之乙酸2-(4-氯-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯，其直接用於下一步驟中。 步驟 2 ：乙酸 2-(4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯酯
在-78℃下，在N 2氛圍下向DMT (100 mg，0.53 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.06 mL，1.06 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加乙酸2-(4-氯-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯溶液(1 M於THF中，1.06 mL，1.06 mmol)且在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。添加H 2O (2 mL)且在減壓下濃縮混合物。用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相HPLC純化殘餘物，得到產物(56 mg)。以相同規模製備另一批料，得到79 mg材料。
藉由矽膠管柱層析(MeOH/EtOAc (含有0.1%三乙胺)，0:1至1)純化來自批次1及2之經合併之材料(135 mg)，得到呈油狀之乙酸2-(4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯( 化合物 413，67 mg，15%，基於兩個批次)。LC-MS (+ve模式): m/z= 435.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH), 7.28 (m, 3H, 3×ArH), 6.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H, ArH), 6.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H, ArH), 3.41 (s, 2H, CH 2), 2.91 (m, 2H, CH 2), 2.69 (m, 2H, CH 2), 2.55 (s, 3H, COMe), 2.41 (s, 6H, 2×NMe), 2.24 (s, 3H, ArMe), 2.19 (s, 3H, ArMe), 1.67 (s, 6H, 2×CMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 170.0, 169.3, 149.2, 138.0, 136.3, 136.0, 133.9, 132.7, 130.3, 125.1, 123.3, 123.1, 122.0, 119.6, 118.6, 117.0, 60.4, 58.9, 45.1, 39.2, 31.6, 25.6, 23.0, 21.8, 20.3, 17.7。 實例 1-16 ： 2-(4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁 -2- 基 )-3,5- 二甲基苯基 ( 化合物 405)
Figure 02_image829
使用與 化合物 413之實例1-15中類似的程序製備 化合物 405，以半固體形式得到(71 mg，14%產率)。LC-MS (+ve模式): m/z= 465.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.19 (s, 1H, ArH), 6.96 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.90 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.81 (br. s, 1H, ArH), 6.56 (br. s, 1H, ArH), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.37 (s, 2H, CH 2), 2.86 (m, 2H, CH 2), 2.66 (m, 2H, CH 2), 2.53 (s, 3H, COMe), 2.40 (s, 6H, 2×NMe), 2.22 (s, 3H, ArMe), 2.20 (s, 3H, ArMe), 1.67 (s, 6H, 2×CMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 170.0, 169.0, 156.3, 149.3, 138.0, 136.3, 133.9, 132.7, 130.7, 123.1, 122.6, 113.0, 101.8, 58.8, 55.8, 45.1, 39.2, 31.6, 25.6, 21.8, 20.3。 實例 1-17 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 甲酸 2- 甲氧基乙酯甲酸鹽 ( 化合物 25)
Figure 02_image831
在-78℃下，在N 2氛圍下向DMT (100 mg，0.53 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.06 mL，1.06 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加氯甲酸2-甲氧基乙酯(147 mg，123 μL，1.06 mmol)，在-78℃下攪拌混合物20分鐘，接著升溫至室溫且攪拌2小時。添加H 2O (2 mL)且在減壓下濃縮混合物。用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相HPLC純化殘餘物，得到產物(45 mg)。以相同規模製備另一批料，得到40 mg材料。
合併來自批次1及2之材料(85 mg)，得到呈油狀之3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-甲酸2-甲氧基乙酯甲酸鹽( 化合物 25，81 mg，23%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 291.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz CDCl 3) δ 8.49 (s, 1H, HCO), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.57 (m, 1H, ArH), 7.49 (s, 1H, ArH), 7.35 (m, 1H, ArH), 7.30 (m, 1H, ArH), 4.56 (m, 2H, CH 2), 3.76 (m, 2H, CH 2), 3.42 (s, 3H, OMe), 3.09 (m, 4H ,2 × CH 2), 2.68 (s, 6H, 2 × NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 167.7, 129.8, 125.1, 123.1, 122.9, 118.8, 117.1, 115.5, 70.3, 65.9, 59.1, 57.4, 43.2, 21.2。 實例 1-18 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸 2- 甲氧基乙酯甲酸鹽 ( 化合物 22)
Figure 02_image833
使用與 化合物 25之實例1-17類似的程序製備 化合物 22。合併來自批次1及2之材料(127 mg)且藉由矽膠管柱層析(MeOH/EtOAc (含有0.1%三乙胺)，0:1至1:1)純化所得材料，得到呈半固體狀之3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸2-甲氧基乙酯( 化合物 22，51 mg，15%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 321.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.42 (s, 1H, ArH), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.94 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.54 (m, 2H, CH 2), 3.87 (s, 3H, ArOMe), 3.75 (m, 2H, CH 2), 3.44 (s, 3H, OMe), 2.87 (m, 2H, CH 2), 2.67 (m, 2H, CH 2), 2.38 (s, 6H, 2 × NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 158.7, 156.1, 131.5, 123.0, 123.0, 119.3, 116.1, 113.0, 102.0, 70.4, 65.7, 59.0, 59.0, 55.8, 45.3, 23.3. 實例 1-19 ： 4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-4- 側氧基丁酸甲酸鹽 ( 化合物 529)
Figure 02_image835
在-78℃下，向DMT (100 mg，0.53 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.06 mL，0.56 mmol)且攪拌混合物30分鐘。添加丁二酸酐(106 mg，1.06 mmol)且在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌16小時。添加H 2O (1 mL)且在減壓下濃縮混合物。用H 2O (0.1%甲酸)/30%乙腈使用製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之 化合物 529(50 mg，32%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 289.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H, HCO), 8.37 (m, 1H, ArH), 7.62 (m, 1H, ArH), 7.30 (m, 2H, 2×ArH), 3.45 (m, 2H, CH 2), 3.15 (m, 2H, CH 2), 2.93 (s, 6H, 2×NMe), 2.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H, CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 171.2, 154.0, 129.6, 125.0, 123.3, 123.3, 118.3, 116.3, 116.2, 56.6, 42.2, 30.9, 29.4, 20.1。 實例 1-20 ： 4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-4- 側氧基丁酸 ( 化合物 530)
Figure 02_image837
使用與 化合物 529之實例1-19類似的程序製備 化合物 530，以固體形式獲得(121 mg，76%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 319.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.20 (m, 2H, HCO及ArH) 7.73 (s, 1H, ArH), 7.11 (d, J= 2.8 Hz, 1H, ArH), 6.92 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H, ArH), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.19 (m, 2H, CH 2) 2.83 (m, 2H, CH 2), 2.65 (m, 4H, 2×CH 2), 2.30 (s, 6H, 2×NMe)。 實例 1-21 ： 5-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-5- 側氧基戊酸 ( 化合物 531)
Figure 02_image839
使用與 化合物 529之實例1-19類似的程序製備 化合物 531，以油形式獲得(53 mg，29%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 303.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (dd, J= 6.9, 1.4 Hz, 1H ArH), 8.39 (s, 1H, HCO), 7.77 (s, 1H, ArH), 7.66 (dd, J= 6.9, 2.0, 1H, ArH), 7.35 (m, 2H, 2×ArH), 3.51 (m, 2H, CH 2), 3.22 (m, 2H, CH 2), 3.06 (m, 2H, CH 2), 2.97 (s, 6H, 2×NMe), 2.47 (m, 2H, CH 2), 2.10 (m, 2H, CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 176.4, 171.6, 166.6, 136.0, 129.6, 125.1, 123.4, 123.3, 118.2, 116.3, 106.3, 56.6, 42.1, 34.4, 33.1, 20.1, 20.1。 實例 1-22 ： 5-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-5- 側氧基戊酸 ( 化合物 532)
Figure 02_image841
使用與 化合物 529之實例1-19類似的程序製備 化合物 532，以油形式獲得(64 mg，36%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 333.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.24 (s, 1H, HCO), 8.20 (br, 1H, ArH), 7.69 (s, 1H, ArH), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.92 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 3.80 (s, 3H, OMe), 2.99 (t, J= 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.83 (m, 2H, CH 2), 2.73 (m, 2H, CH 2), 2.36 (m, 7H, 2×NMe + CH 2), 1.90 (m, 2H, CH 2)。 實例 1-23 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 甲酸 ( 特戊醯氧基 ) 甲酯 ( 化合物 369)
Figure 02_image843
在-78℃下，將NaHMDS(1 M於THF中，1.33 mL，1.33 mmol)添加至5-OMe-DMT (145 mg，0.67 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中且攪拌30分鐘。添加2,2-二甲基丙酸氯羰基-氧基-甲酯(129 mg，0.67 mmol)且在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌16小時。添加H 2O (1 mL)且在減壓下濃縮混合物。相繼藉由用MeOH (0.1% Et 3N)/EtOAc (0.1% Et 3N)溶離之矽膠管柱層析及使用H 2O/乙腈之梯度之製備型-HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之 化合物 369(46 mg，17%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 377.20 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.87 (br. s, 1H, ArH), 7.33 (s, 1H, ArH), 6.98 (d, J= 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.84 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H, ArH), 5.92 (s, 2H, CH 2), 3.75 (s, 3H, OMe), 2.78 (m, 2H, CH 2), 2.78 (m, 2H, CH 2), 2.26 (s, 6H, 2×NMe), 1.12 (s, 9H, tBu); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 177.0, 131.5, 122.5, 120.0, 115.5, 112.9, 101.7, 80.9, 58.3, 54.7, 43.9, 38.4, 29.4, 25.8, 22.3。 實例 1-24 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 甲酸 ( 特戊醯氧基 ) 甲酯二甲酸鹽 ( 化合物 337)
Figure 02_image845
在-78℃下，將NaHMDS (1 M於THF中，5.5 mL，5.5 mmol)添加至DMT (0.52 g，2.75 mmol)於無水THF (40 ml)中之溶液中且攪拌30分鐘。添加2,2-二甲基丙酸氯羰基氧基甲酯(0.54 g，2.75 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌16小時。將混合物濃縮至半固體，用MeOH (0.1% Et 3N)/EtOAc (0.1% Et 3N)之梯度溶離使用矽膠管柱層析純化，接著使用H 2O (0.1%甲酸)/乙腈之梯度藉由反相層析純化，得到呈固體狀之 化合物 337(211 mg，19%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 347.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H, HCO 2H), 8.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (m, 2H, 2×ArH), 7.36 (m, 2H, 2×ArH), 6.05 (s, 2H, CH 2), 3.43 (m, 2H, CH 2), 3.17 (m, 2H, CH 2), 2.92 (s, 6H, 2×NMe), 1.12 (s, 9H, tBu); 13C NMR (75 MHz, CD 3OD) δ 177.0, 167.7, 135.6, 129.8, 125.0, 123.3, 123.0, 118.7, 116.8, 115.0, 81.0, 56.5, 42.1, 38.4, 25.8, 20.0。 實例 1-25 ： 4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-4- 側氧基丁酸甲酯 ( 化合物 533)
Figure 02_image847
在-78℃下，向經攪拌之DMT (200 mg，1.06 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.12 mL，1.12 mmol)。在30分鐘之後，將所得混合物逐滴添加至 O-甲基丁二醯氯[CAS編號：1490-25-1] (163 mg，1.08 mmol)中且在室溫下攪拌混合物16小時。添加EtOAc (30 mL)且用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌混合物。將有機層乾燥(MgSO 4)，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(用MeOH/CH 2Cl 2之梯度溶離)純化粗殘餘物，得到呈固體狀之4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯(100 mg，34%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 303.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.41 (d, J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.33 (m, 3H, 3×ArH), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.25 (t, J= 9.3 Hz, 2H, CH 2), 2.87 (m, 4H, 2×CH 2), 2.65 (m, 2H, CH 2), 2.35 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 173.0, 169.5, 130.7, 129.2, 125.4, 125.4, 123.6, 121.3, 119.0, 116.8, 59.3, 52.2, 45.6, 30.8, 28.5, 23.6。 實例 1-26 ： 4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-4- 側氧基丁酸甲酯 ( 化合物 534)
Figure 02_image849
使用與 化合物 533之實例1-25類似的程序製備 化合物 534，以油形式獲得(54 mg，31%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 333.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (d, J= 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.27 (s, 1H, ArH), 6.93 (m, 2H, 2×ArH), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H, CH 2), 2.81 (m, 4H, 2×CH 2), 2.62 (m, 2H, CH 2), 2.32 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 173.0, 169.1, 156.5, 131.7, 130.7, 121.9, 121.1, 117.5, 113.2, 102.1, 59.1, 55.8, 52.1, 45.5, 30.5, 28.5, 23.6。 實例 1-27 ： ( S )-(6-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-6- 側氧基己烷 -1,5- 二基 ) 二胺基甲酸二 - 三級丁酯 ( 化合物 535)
Figure 02_image851
在-78℃下，向經攪拌之DMT (300 mg，1.59 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.67 mL，1.67 mmol)。在30分鐘之後，添加Boc-離胺酸-(Boc)-O-丁二醯亞胺[CAS編號：30189-36-7] (0.67 g，1.51 mmol)於THF (5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠管柱層析(用MeOH/EtOAc之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈固體狀之( S)-(6-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-6-側氧基己烷-1,5-二基)二胺基甲酸二-三級丁酯(186 mg，23%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 517.35 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.54 (dd, J= 7.5, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.35 (m, 3H, 3×ArH), 5.46 (d, J= 9.0 Hz, 1H, NH), 5.05 (m, 1H, CH), 4.62 (br. s, 1H, NH), 3.09 (m, 2H, CH 2), 2.90 (t, J= 7.5 Hz, 2H, CH 2), 2.67 (t, J= 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.36 (s, 6H, 2×NMe), 1.93 (m, 2H, CH 2), 1.75 (m, 2H, CH 2), 1.55 (m, 2H, CH 2), 1.46 (s, 9H, tBu), 1.42 (s, 9 H, tBu); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 170.8, 156.2, 155.7, 136.2, 131.0, 125.7, 124.1, 122.0, 121.2, 119.1, 117.0, 80.4, 77.4, 59.0, 52.8, 45.5, 40.3, 33.4, 28.6, 28.5, 23.5, 22.6。 實例 1-28 ： ( S )-(6-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-6- 側氧基己烷 -1,5- 二基 ) 二胺基甲酸二 - 三級丁酯 ( 化合物 536)
Figure 02_image853
根據與 化合物 536之實例1-27中所提供類似之程序製備 化合物 536且以固體形式獲得(234 mg，43%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 547.35 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH), 6.97 (m, 2H, 2 ×ArH), 5.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H, NH), 5.01 (m, 1H, CH), 4.62 (br. s, 1H, NH), 3.87 (s, 3H, OMe), 3.10 (br. s, 2H, CH 2), 2.87 (t, J= 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.66 (t, J= 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.37 (s, 6H, 2×NMe, 1.91 (m, 2H, CH 2), 1.74 (m, 2H, CH 2), 1.50 (m, 2H, CH 2), 1.45 (s, 9H, tBu), 1.42 (s, 9H, tBu)。 實例 1-29 ： ( S )-2,6- 二胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 ) 己 -1- 酮三鹽酸鹽 ( 化合物 537)
Figure 02_image855
將TFA (2.05 g，1.38 mL，18 mmol)添加至( S)-6-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-6-側氧基己烷-1,5-二基)二胺基甲酸二-三級丁酯( 化合物 535，186 mg，0.36 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮混合物且使殘餘物與CHCl 3(4×10 mL)及MeOH (10 mL)共沸。將殘餘物溶解於1 M HCl (2 mL，2 mmol)中且用MeCN/0.02% HCl ( 水溶液 )之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化所得鹽酸鹽，得到呈固體狀之( S)-2,6-二胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)己-1-酮三鹽酸鹽( 化合物 537，102 mg，67%)。ESI MS: m/z= 317.20，與游離鹼之質子化母離子[M+H] +一致; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (dd, J= 6.3, 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.70 (dd, J= 6.3, 2.1 Hz, 1H, ArH), 7.38 (m, 2H, 2×ArH), 5.04 (m, 1H, CH), 3.56 (m, 2H, CH 2), 3.24 (m, 2H, CH 2), 2.99 (s, 6H, 2×NMe), 2.90 (t, J= 7.5 Hz, 2H, CH 2), 2.10 (m, 2H, CH 2), 1.70 (m, 2H, CH 2), 1.53 (m, 2H, CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 169.0, 137.4, 131.3, 127.2, 125.9, 123.9, 120.3, 120.2, 117.8, 57.7, 54.0, 43.6, 40.1, 32.1, 28.1, 22.6, 21.4。 實例 1-30 ： ( S )-2,6- 二胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 ) 己 -1- 酮三鹽酸鹽 ( 化合物 538)
Figure 02_image857
使用與 化合物 537之實例1-29類似的程序製備 化合物 538，以固體形式獲得(142 mg，72%)。ESI MS: m/z= 347.25，與游離鹼之質子化母離子[M+H] +一致; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.32 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.85 (s, 1H, ArH), 7.20 (d, J= 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.00 (dd, J= 9.3, 2.7 Hz, 1H, ArH), 5.01 (m, 1H, CH), 3.88 (s, 3H, OMe), 3.55 (m, 2H, CH 2), 3.22 (m, 2H, CH 2), 3.00 (s, 6H, 2×NMe), 2.91 (m, 2H, CH 2), 2.09 (m, 2H, CH 2), 1.70 (m, 2H, CH 2), 1.57 (m, 2H, CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 168.4, 159.0, 132.5, 131.7, 124.4, 120.3, 118.6, 115.2, 103.3, 57.7, 56.2, 53.8, 43.6, 40.1, 32.2, 28.2, 22.6, 21.4。 實例 1-31 ： ( S )-(1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 539)
Figure 02_image859
在-78℃下，向經攪拌之DMT (200 mg，1.06 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.11 mL，1.11 mmol)。在30分鐘之後，添加Boc-丙胺酸-O-丁二醯亞胺(288 mg，1.01 mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。移除溶劑且首先用EtOAc溶離，接著用MeOH/EtOAc (0.1% Et 3N)之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘材料，得到呈油狀之 化合物 539(222 mg，65%)。TLC: R f = 0.16 (EtOAc - MeOH, 1 : 1 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 360.20 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.47 (m, 1H, ArH), 7.28 (m, 3H, 3 ×ArH), 5.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H, NH), 5.00 (m, 1H, CH), 2.80 (m, 2H, CH 2), 2.59 (m, 2H, CH 2), 2.28 (s, 6H, 2×NMe,) 1.38 (s, 12H, tBu, CH 3)。 實例 1-32 ： ( S )-2- 胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 ) 丙 -1- 酮二鹽酸鹽 ( 化合物 540)
Figure 02_image861
在室溫下，將TFA(4.07 g，2.72 mL，35.6 mmol)添加至( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 化合物 539，256 mg，0.71 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中且繼續攪拌4小時。濃縮混合物且與CHCl 3(4×10 mL)及MeOH  (10 mL)共沸。將殘餘物溶解於1 M HCl (2 mL，2 mmol)中且用乙腈/0.02% HCl ( 水溶液 )之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化，得到呈固體狀之 化合物 540(236 mg，定量)。LC-MS (+ve模式): m/z= 260.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.43 (m, 1H, ArH), 7.81 (s, 1H, ArH), 7.71 (m, 1H, ArH), 7.41 (m, 2H, ArH), 4.98 (q, J= 7.1 Hz, 1H, CH), 3.55 (m, 2H, CH 2), 3.24 (m, 2H, CH 2), 3.00 (s, 6H, Hz, 2×NMe), 1.70 (d, J= 7.1 Hz, 3H, CH 3); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 168.3, 136.0, 129.8, 125.8, 124.5, 122.2, 118.8, 118.7, 113.6, 56.3, 49.0, 42.2, 20.0, 16.2, 7.9。 實例 1-33 ： ( S )-(1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 541)
Figure 02_image863
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (154 mg，71.0 mmol)於無水THF (5 mL)中之混合物中添加NaHMDS(1 M於THF中，0.74 mL，0.74 mmol)。在30分鐘之後，添加Boc-丙胺酸-O-丁二醯亞胺(193 mg，0.67 mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。移除溶劑且首先用EtOAc溶離，接著用MeOH/EtOAc (0.1% Et 3N)之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之 化合物 541(132 mg，47%)。TLC: R f = 0.18 (EtOAc - MeOH, 1 : 1 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 390.20 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H, ArH), 7.27 (s, 1H, ArH), 6.90 (m, 2H, 2 ×ArH), 5.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H, NH), 5.00 (m, 1H, CH), 3.81 (s, 3H, OMe), 2.82 (m, 2H, CH 2), 2.62 (m, 2H, CH 2), 2.32 (s, 6H, 2×NMe) 1.39 (s, 12H, tBu, CH 3)。 實例 1-34 ： ( S )-2- 胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 ) 丙 -1- 酮二鹽酸鹽 ( 化合物 542)
Figure 02_image865
在室溫下，將TFA (1.88 g，1.26 mL，16.5 mmol)添加至( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 化合物 541，132 mg，0.33 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中且繼續攪拌4小時。濃縮混合物且與CHCl 3(4×10 mL)及MeOH  (10 mL)共沸。將殘餘物溶解於1 M HCl (2 mL，2 mmol)中且用乙腈/0.02% HCl ( 水溶液 )之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化，得到呈固體狀之產物(40 mg，72%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 290.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.22 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.92 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.92 (m, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.47 (m, 2H, CH 2), 3.13 (m, 2H, CH 2), 2.91 (d, J= 3.0 Hz, 6H, 2×NMe), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CH 3); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 157.6, 131.0, 130.4, 123.0, 118.8, 117.1, 113.8, 102.8, 101.9, 56.3, 54.9, 48.9, 42.2, 42.2, 20.1, 16.4。 實例 1-35 ： ( S )-(1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 543)
Figure 02_image867
在-78℃下，向經攪拌之DMT (173 mg，0.92 mmol)於無水THF (13 mL)中之混合物中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.97 mL，0.97 mmol)。在30分鐘之後，將所得混合物逐滴添加至Boc-苯丙胺酸-OSu (300 mg，0.83 mmol)中且在室溫下繼續攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥，接著溶解於DCM (20 mL)及NaHCO 3(20 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮濾液。用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之 化合物 543(111 mg，31%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 436.20 [M+H] +。 實例 1-36 ： ( S)-(1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 544)
Figure 02_image869
在-78℃下，向經攪拌之DMT (173 mg，0.92 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.97 mL，0.97 mmol)。在30分鐘之後，將混合物逐滴添加至Boc-纈胺酸-OSu (260 mg，0.83 mmol)中且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥，接著溶解於DCM (20 mL)及NaHCO 3(20 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮濾液。用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之產物(245 mg，76%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 388.20 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.53 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.30 (m, 2H, ArH), 5.27 (d, J= 12.0 Hz, 1H, NH), 4.82 (m, 1H, CH), 3.33 (m, 4H, 2×CH 2), 2.87 (d, J= 6.0 Hz, 6H, 2×NMe), 2.12 (m, 1H, CH), 1.38 (s, 9H, tBu), 0.98 (d, J= 6.0 Hz, 3H, CH 3), 0.89 (d, J= 6.0 Hz, 3H, CH 3)。 實例 1-37 ： ( S)-2- 胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-3- 甲基丁 -1- 酮二鹽酸鹽 ( 化合物 545)
Figure 02_image871
在室溫下，將( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 化合物 544，245 mg，0.63 mmol)溶解於DCM (12.5 mL)中且添加TFA (2.42 mL，31.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著在減壓下濃縮，與CHCl 3(4×10 mL)共沸。用MeOH/CH 2Cl 2之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。此材料首先用乙腈/0.02% HCl ( 水溶液 )溶離藉由反相矽膠層析進一步純化，得到呈固體狀之 化合物 545(85.3 mg，38%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 288.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, D 2O) δ 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.62 (m, 2H, 2×ArH), 7.41 (m, 2H, 2×ArH), 4.82 (d, J= 6.0 Hz, 1H, CH), 3.46 (m, 2H, CH 2), 3.17 (m, 2H, CH 2), 2.89 (d, J= 1.7 Hz, 6H, 2×NMe), 2.43 (m, 1H, CH), 1.07 (d, J= 9.0 Hz, 3H, CH 3), 0.94 (d, J= 9.0 Hz, 3H, CH 3); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 168.2, 135.6, 129.8, 126.4, 125.1, 122.8, 119.2, 119.0, 116.4, 57.9, 56.3, 42.8, 42.7, 30.2, 20.0, 18.0, 16.0。 實例 1-38 ： ( S)-(1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 546)
Figure 02_image873
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (210 mg，0.92 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.97 mL，0.97 mmol)。在30分鐘之後，將混合物逐滴添加至Boc-纈胺酸-OSu (260 mg，0.83 mmol)中且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥，接著溶解於DCM (20 mL)及NaHCO 3(20 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮濾液，得到油。用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之 化合物 546(216 mg，56%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 418.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (d, J= 8.9 Hz, 1H, ArH), 7.30 (s, 1H, ArH), 6.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.89 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H, ArH), 5.30 (d, J= 9.2 Hz, 1H, CH), 4.83 (m, 1H, CH), 3.81 (s, 3H, OMe), 2.82 (m, 2H, CH 2), 2.62 (m, 2H, CH 2), 2.33 (s, 6H, 2×NCH 3), 2.13 (m, 1H, CH), 1.38 (s, 9H, 3×CH 3), 0.97 (d, J= 6.8 Hz, 3H, CH 3), 0.87 (d, J= 6.8 Hz, 3H, CH 3)。 實例 1-39 ： ( S)-2- 胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-3- 甲基丁 -1- 酮二鹽酸鹽 ( 化合物 547)
Figure 02_image875
在室溫下，將( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 化合物 546，216 mg，0.52 mmol)溶解於DCM (11 mL)中且添加TFA (2.95 g，1.98 mL，25.9 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著在減壓下移除溶劑，與CHCl 3(4×10 mL)共沸。用乙腈/0.02% HCl ( 水溶液 )之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化粗殘餘物，得到呈油狀之 化合物 547(168 mg，83%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 318.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, D 2O) δ 8.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.01 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 4.78 (d, J= 5.1 Hz, 1H, CH), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.45 (m, 2H, CH 2), 3.12 (m, 2H, CH 2), 2.89 (d, J= 1.8 Hz, 6H, 2×NCH 3), 2.41 (m, 1H, CH), 1.05 (d, J= 6.9 Hz, 3H, CH 3), 0.94 (d, J= 6.9 Hz, 3H, CH 3); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 167.7, 156.6, 131.1, 130.3, 123.6, 118.9, 117.4, 113.9, 102.8, 57.7, 56.2, 55.9, 42.7, 30.3, 20.0, 18.0, 16.0。 實例 1-40 ： ( S)-2- 胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮雙 - 鹽酸鹽 ( 化合物 548)
Figure 02_image877
將( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 化合物 543，111 mg，0.25 mmol)溶解於DCM (5 mL)中且添加TFA (1.43 g，0.96 mL，12.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在減壓下移除溶劑，將殘餘物與CHCl 3(4×10 mL)共沸。用乙腈/0.02%鹽酸之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之雙鹽酸鹽形式之 化合物 548(40.8 mg，48%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 336.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, D 2O) δ 8.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.40 (m, 2H, ArH), 7.10 (m, 6H, ArH), 5.12 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H, CH), 3.33 (dd, J= 13.8, 5.7 Hz, 1H, 0.5×CH 2), 3.21 (m, 3H, 0.5×CH 2+ CH 2), 2.91 (m, 8H, 2×NCH 3及CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, D 2O) δ 168.0, 135.2, 133.5, 129.7, 129.3, 129.1, 128.9, 128.0, 126.3, 125.1, 122.3, 119.1, 118.6, 116.4, 56.3, 53.9, 42.8, 42.6, 37.5, 19.7。 實例 1-41 ： ( S)-(1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 化合物 549)
Figure 02_image879
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (210 mg，0.96 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.97 mL，0.97 mmol)。在30分鐘之後，將所得混合物逐滴添加至Boc-苯丙胺酸-OSu (300 mg，0.83 mmol)中且在室溫下繼續攪拌16小時。將反應混合物濃縮至乾燥，接著溶解於DCM (20 mL)及NaHCO 3(20 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮濾液，得到粗油。用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之 化合物 549(261 mg，67%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 466.25 [M+H] +。 實例 1-42 ： ( S)-2- 胺基 -1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-3- 苯基丙 -1- 酮雙 - 鹽酸鹽 ( 化合物 550)
Figure 02_image881
將( S)-(1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 化合物 549，261 mg，0.56 mmol)溶解於DCM (11 mL)中且添加TFA (3.19 g，2.14 mL，28.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在減壓下移除溶劑，與CHCl 3(4×10 mL)共沸。用乙腈/0.02%鹽酸之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之雙鹽酸鹽形式之 化合物 550(244 mg，83%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 366.20 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, D 2O) δ 8.17 (d, J= 9.9 Hz, 1H, ArH), 7.13 (m, 3H, 3 ×ArH), 7.01 (m, 5H, 5×ArH), 5.07 (dd, J= 9.3, 5.7 Hz, 1H, CH), 3.81 (s, 3H, OMe), 3.38 (dd, J= 13.5, 5.7 Hz, 1H, 0.5×CH 2), 3.18 (m, 3H, 0.5×CH 2+ CH 2), 2.89 (m, 8H, 2×NCH 3及CH 2); 13C NMR (75.5 MHz, D 2O) δ 167.5, 164.9, 156.6, 133.1, 131.1, 129.9, 129.3, 128.9, 128.0, 118.5, 117.4, 113.7, 102.7, 56.2, 55.8, 53.7, 42.8, 42.6, 37.6, 36.9, 31.3, 19.6。 實例 1-43 ： 2-( 二甲基胺基 )-1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 乙 -1- 酮鹽酸鹽 ( 化合物 551)
Figure 02_image883
在-78℃下，在N 2氛圍下向 N,N-二甲基色胺(282 mg，1.50 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，6.0 mL，6.0 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加2-(二甲基胺基)乙醯氯鹽酸鹽(475 mg，3.00 mmol)且在-78℃下攪拌混合物5分鐘，接著升溫至室溫且攪拌4小時。添加H 2O (3 mL)且濃縮混合物，且用0至100%乙腈/0.02%鹽酸溶離藉由反相層析純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(二甲基胺基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽( 化合物 551，79 mg，17%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 274.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, D 2O) δ 8.37 (br, 1H, ArH), 7.73 (br, 1H, ArH), 7.51 (m, 3H, 3 ×ArH), 4.89 (s, 2H, CH 2), 3.56 (m, 2H, CH 2), 3.26 (m, 2H, CH 2), 3.14 (s, 6H, 2×NMe), 2.98 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, D 2O) δ 163.6, 134.9, 129.6, 126.3, 124.9, 121.9, 121.9, 119.3, 119.1, 59.0, 56.4, 44.2, 42.8, 20.0。 實例 1-44 ： 2-( 二甲基胺基 )-1-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 乙 -1- 酮甲酸鹽 ( 化合物 552)
Figure 02_image885
在-78℃下，在N 2氛圍下向5-甲氧基- N,N-二甲基色胺(229 mg，1.05 mmol)於無水THF (12 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，5.5 mL，5.5 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。添加2-(二甲基胺基)乙醯氯鹽酸鹽(0.67 g，4.2 mmol)且在-78℃下攪拌混合物10分鐘，接著升溫至室溫且攪拌3小時。添加H 2O (2 mL)，濃縮混合物且用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相層析純化殘餘物，得到呈固體狀之2-(二甲基胺基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)乙-1-酮甲酸鹽( 化合物 552，108 mg，29%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 304.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, D 2O) δ 8.27 (br, 1H, ArH), 7.50 (s, 1H, ArH), 7.21 (d, J= 2.5 Hz, 1H, ArH), 7.12 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H, ArH), 4.87 (s, 2H, CH 2), 3.93 (s, 3H, OMe), 3.55 (m, 2H, CH 2), 3.22 (m, 2H, CH 2), 3.14 (s, 6H, 2×NMe), 2.98 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, D 2O) δ 163.1, 156.5, 130.2, 122.7, 119.0, 114.0, 110.7, 110.0, 102.8, 56.2, 55.9, 44.2, 43.5, 42.8, 20.0。 實例 1-45 ： ( S )-2- 胺基 - N -(2-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )- N - 甲基 -3- 苯基丙醯胺 ( 化合物 553)
Figure 02_image887
步驟 1 ： ( S )-2-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )- N - 甲基 -3- 苯基丙醯胺基 ) 乙酸 2,5- 二側氧基吡咯啶 1- 基酯
Figure 02_image889
將Boc-苯丙胺酸-N-甲基-甘胺酸[CAS編號：108787-68-4] (500 mg，1.49 mmol)及 N-羥基丁二醯亞胺(188.5 mg，1.63 mmol)溶解於EtOAc (50 mL)中且冷卻至0℃。添加二環己基碳化二亞胺(338 mg，1.64 mmol)且在0℃下攪拌混合物2小時，接著使其達到室溫且攪拌隔夜。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(766 mg，定量)，其未經進一步純化即使用。LC-MS (+ve模式): m/z= 434.15 [M+H] +。 步驟 2 ： ( S )-(1-((2-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image891
在-78℃下，向經攪拌之DMT (200 mg，1.06 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.67 mL，1.67 mmol)。在30分鐘之後，添加Boc-苯丙胺酸-N-甲基-甘胺酸-OSu (367 mg，0.85 mmol)於THF (5 mL)中之溶液且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。移除溶劑且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘材料，得到呈固體狀之產物(33 mg，8%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 507.30 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.32 (d, J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 7.32 (m, 6H, 6 ×ArH), 7.00 (m, 2H, 2 ×ArH), 5.56 (m, 1H, NH), 4.90 (m, 1H, CH), 4.61 (s, 2H, CH 2), 3.07 (m, 6H, 3×CH 2), 2.95 (s, 3H, NMe), 2.59 (s, 6H, 2×NMe), 1.34, (s, 9H, tBu)。 步驟 3 ： ( S )-2- 胺基 - N -(2-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )- N - 甲基 -3- 苯基丙醯胺二鹽酸鹽
Figure 02_image893
在室溫下，向( S)-(1-((2-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(51 mg，0.10 mmol)於DCM (1.4 mL)中之混合物中添加TFA (0.57 g，0.38 mL，5.03 mmol)且繼續攪拌3小時。濃縮混合物且與CHCl 3(4×10 mL)共沸，且用乙腈/0.02% HCl ( 水溶液 )之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之雙鹽酸鹽形式之產物(40 mg，83%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 407.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (m, 1H, ArH), 7.80 (m, 1H, ArH), 7.73 (m, 1H, ArH), 7.41 (m, 7H, 7 ×ArH), 4.97 (obs, 2H, CH 2), 4.83 (m, 1H, CH), 3.57 (m, 2H, CH 2), 3.07 (m, 4H, 2×CH 2), 3.08 (s, 3H, NMe), 3.02 (s, 6H, 2×NMe)。 實例 1-46 ： ( S )-2- 胺基 - N -(2-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )- N - 甲基 -3- 苯基丙醯胺 ( 化合物 554)
Figure 02_image895
步驟 1 ： ( S )-(1-((2-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 側氧基 -3- 苯基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image897
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (200 mg，0.91 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.96 mL，0.96 mmol)。在30分鐘之後，添加Boc-苯丙胺酸- N-甲基-甘胺酸-OSu (317 mg，0.73 mmol)於THF (5 mL)中之溶液且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。移除溶劑且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘材料，得到呈固體狀之產物(55 mg，11%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 537.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.35 (s, 1H, ArH), 7.17 (m, 5H, 5 ×ArH), 7.24 (d, J= 2.7 Hz, 1H, ArH), 7.90 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 2H, ArH), 5.27 (m, 1H, NH), 4.88 (m, 1H, CH), 4.60 (s, 2H, CH 2), 3.83 (s, 3H, OMe), 3.07 (m, 6H, 3×CH 2), 2.94 (s, 3H, NMe), 2.66 (s, 6H, 2×NMe), 1.34, (s, 9H, tBu)。 步驟 2 ： ( S )-2- 胺基 - N -(2-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 )-2- 側氧基乙基 )- N - 甲基 -3- 苯基丙醯胺
Figure 02_image899
在室溫下，將TFA (0.58 g，0.39 mL，5.13 mmol)添加至( S)-(1-((2-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)(甲基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(55 mg，0.10 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中且繼續攪拌2小時。濃縮混合物且與CHCl 3(4×10 mL)共沸，且用乙腈/0.02% HCl ( 水溶液 )之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之產物(19 mg，37%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 437.30 [M+H] +。 實例 1-47 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸 2,2- 二甲基 -3-( 特戊醯氧基 ) 丙酯甲酸鹽 ( 化合物 555)
Figure 02_image901
步驟 1 ：特戊酸 3-(( 氯羰基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基丙酯
Figure 02_image903
向特戊酸3-羥基-2,2-二甲基丙酯(346 mg，1.84 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMAP (0.72 g，5.81 mmol)及三光氣(202 mg，0.68 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。此溶液直接用於下一步驟中。 步驟 2 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸 2,2- 二甲基 -3-( 特戊醯氧基 ) 丙酯甲酸鹽
Figure 02_image905
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (200 mg，0.91 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.96 mL，0.96 mmol)。在30分鐘之後，添加特戊酸3-((氯羰基)氧基)-2,2-二甲基丙酯(0.92 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液且在-78℃下攪拌混合物10分鐘，接著將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。濃縮混合物且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化，接著用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相層析純化殘餘材料，得到呈油狀之 化合物 555(52 mg，13%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 433.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H, HCO 2H), 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.60 (s, 1H, ArH), 7.13 (d, J= 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.97 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H ArH), 4.27 (s, 2H, CH 2), 4.00 (s, 2H,CH 2), 3.86 (s, 3H, OMe), 3.44 (m, 2H, CH 2), 3.15 (m, 2H, CH 2), 2.93 (s, 6H, 2×CH 3), 1.19 (s, 9H, tBu), 1.11 (s, 6H, 2×CH 3); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 178.3, 167.4, 156.5, 150.4, 130.5, 123.7, 115.8, 115.5, 113.2, 101.5, 71.2, 68.6, 56.6, 54.8, 48.4, 48.2, 47.9, 47.6, 47.3, 47.0, 46.7, 42.2, 38.6, 35.0, 26.2, 20.7, 20.1。 實例 1-48 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 甲酸 2,2- 二甲基 -3-( 特戊醯氧基 ) 丙酯甲酸鹽 ( 化合物 556)
Figure 02_image907
在-78℃下，向經攪拌之DMT (173 mg，0.92 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加NaHMDS (1 M於THF中，0.92 mL，0.92 mmol)。在30分鐘之後，添加特戊酸3-((氯羰基)氧基)-2,2-二甲基丙酯(0.92 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液且在-78℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著升溫至室溫且攪拌16小時。移除溶劑且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化，接著用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相層析純化殘餘材料，得到呈油狀之 化合物 556(97 mg，23%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 403.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.15 (d, J= 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.62 (m, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.33 (m, 2H, 2×ArH), 4.31 (s, 2H, CH 2), 4.04 (s, 2H, CH 2), 3.00 (m, 2H, CH 2), 2.82 (m, 2H, CH 2), 2.46 (s, 6H, 2×NMe). 1.12 (s, 9H, tBu), 1.14 (s, 6H, 2×CH 3); 13C NMR (75 MHz, CD 3OD) δ 203.4, 201.2, 178.4, 124.4, 122.6, 122.2, 122.1, 118.9, 118.6, 114.7, 69.0, 68.9, 58.4, 43.7, 38.6, 34.7, 26.2, 20.6。 實例 1-49 ： 2-(1- 二 ( 二甲基胺基 ) 磷醯基 l- 吲哚 -3- 基 )- N, N- 二甲基 - 乙胺 ( 化合物 557)
Figure 02_image909
在-78℃下，向經攪拌之DMT (200 mg，1.06 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.12 mL，1.12 mmol)。在30分鐘之後，添加 N,N,N,N-四甲基偶磷基二醯胺氯(181 mg，0.16 mL，1.06 mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。在真空中移除溶劑且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈油狀之 化合物 557(251 mg，74%)。TLC: R f = 0.55 (DCM - MeOH, 8 : 2 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 323.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (m, 1H, ArH), 7.53 (m, 1H, ArH), 7.18 (m, 3H, 3×ArH), 3.10 (m, 2H, CH 2), 2.95 (m, 2H, CH 2), 2.68 (d, 12.0 Hz, 3 J( H-P) = 10.2 Hz, 2×PNMe), 2.63 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 138.1 (d, 3 J (C-P)= 4.3 Hz), 130.3 (d, 2 J (C-P)= 8.2 Hz), 125.9 (d, 2 J (C-P)= 5.7 Hz), 123.6, 121.5, 118.6, 115.8 (d, 3 J (C-P)= 7.2 Hz), 114.6, 58.6, 44.2, 36.7 (d, 2 J (C-P)= 4.2 Hz), 22.2; 31P NMR (121.5 MHz, CDCl 3) δ 14.56。 實例 1-50 ： 2-(1- 二 ( 二甲基胺基 ) 磷醯基 l-5- 甲氧基 - 吲哚 -3- 基 )- N, N- 二甲基 - 乙胺 ( 化合物 558)
Figure 02_image911
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (200 mg，0.92 mmol)於無水THF (5 mL)混合物中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.96 mL，0.96 mmol)。在30分鐘之後，添加 N,N,N,N-四甲基偶磷基二醯胺氯(157 mg，0.14 mL，0.92 mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌16小時。在真空中移除溶劑且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之 化合物 558(157 mg，48%)。TLC: R f = 0.34 (DCM - MeOH, 8 : 2 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 353.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (d, J= 9.0, 1H, ArH), 7.02 (m, 2H, 2×ArH), 6.85 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H, ArH), 3.83 (s, 3H, OMe), 2.96 (m, 2H, CH 2), 2.77 (m, 2H, CH 2), 2.67 (s, 6H, 2×PNMe), 2.63 (s, 6H, 2×PNMe), 2.45 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 155.2, 132.9 (d, 3 J (C-P)= 4.3 Hz), 131.3 (d, 2 J (C-P)= 8.3 Hz), 126.3 (d, 2 J (C-P)= 5.7 Hz), 116.7 (d, 3 J (C-P)= 7.3 Hz), 115.3, 112.8, 101.1, 59.1, 55.9, 44.8, 36.7 (d, 2 J (C-P)= 4.2 Hz), 23.0; 31P NMR (121.5 MHz, CDCl 3) δ 14.64。 實例 1-51 ： 二 - 甲酸雙 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 170)
Figure 02_image913
向 N,N-二甲基色胺(162 mg，0.86 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之混合物中添加羰基二咪唑(68 mg，0.42 mmol)且在微波照射下將混合物加熱至120℃且攪拌2小時。混合物用NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (3×25 mL)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)且在減壓下濃縮。此材料用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相層析純化，得到呈油狀之 化合物 170(48 mg，35%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 403.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, MeCN- d 3 ) δ 8.43 (s, 2H, 2×HCO), 7.99 (m, 2H, 2×ArH), 7.74 (m, 2H, 2×ArH), 7.53 (s, 2H, 2×ArH), 7.38 (m, 4H, 4×ArH), 3.06 (m, 4H, 2×CH 2), 2.96 (m, 4H, 2×CH 2), 2.50 (s, 12H, 4×NMe)。 實例 1-52 ：二 - 甲酸雙 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 169)
Figure 02_image915
向5-甲氧基- N,N-二甲基色胺(175 mg，0.80 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液中添加CDI (63 mg，0.39 mmol)且在微波照射下將混合物加熱至120℃且攪拌2小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (60 mL)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮，得到油(186 mg)。此材料用0至100%乙腈/0.1%甲酸溶離藉由反相層析純化，得到呈固體狀之 化合物 169(75.9 mg，35%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 463.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, MeCN- d 3 ) δ 8.28 (s, 2H, 2×HCO), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 2H, 2×ArH), 7.58 (s, 2H, 2×ArH), 7.24 (d, J= 2.4 Hz, 2H, 2×ArH), 7.00 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 2H, 2×ArH), 3.91 (s, 6H, 2×OMe), 3.30 (m, 4H, 2×CH 2), 3.15 (m, 4H, 2×CH 2), 2.73 (s, 12H, 4×NMe)。 實例 1-53 ： (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 ) 甲醇 ( 化合物 559)
Figure 02_image917
向DMT (188 mg，1.0 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(414 mg，3.0 mmol)及多聚甲醛(90 mg，3.0 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌16小時，接著用DCM (15 mL)稀釋且經由矽藻土過濾，用DCM (2×10 mL)洗滌。濃縮濾液，得到 化合物 559(218 mg，100%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 219.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.53 (m, 1H, ArH), 7.46 (m, 1H, ArH), 7.09 (m, 3H, 3×ArH), 5.51 (s, 2H, CH 2), 2.92 (m 2H, CH 2), 2.64 (m, 2H, CH 2) 2.33 (s, 6H, 2 ×N Me); 13C NMR (75 MHz, CD 3OD) δ 136.3, 128.6, 124.9, 121.4, 119.0, 118.2, 113.0, 109.4, 68.3, 66.7, 59.8, 44.0, 22.7。 實例 1-54 ： (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲醇 ( 化合物 560)
Figure 02_image919
向5-OMe-DMT (218 mg，1.0 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(414 mg，3.0 mmol)及多聚甲醛(90 mg，3.0 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌16小時，接著用DCM (15 mL)稀釋且經由矽藻土過濾，用DCM (2×10 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈油狀之 化合物 560(190 mg，76%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 249.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.35 (d, J= 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (s, 1H, ArH), 7.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H ArH), 6.83 (dd, ArH, J = 8.9, 2. 7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H, CH 2), 3.82 (s, 3H, OMe), 2.89 (m, 2H, CH 2), 2.64 (m, 2H, CH 2), 2.35 (s, 6H, 2×NMe); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 154.2, 131.6, 125.6, 112.6, 111.3, 110.2, 100.3, 68.5, 59.6, 54.9, 44.0, 22.7。 實例 1-55 ：特戊酸 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲酯 ( 化合物 187)
Figure 02_image921
在室溫下，向含(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲醇( 化合物 559，109 mg，0.5 mmol)之DCM (5 mL)中添加特戊醯氯(180 mg，183 µL，1.5 mmol)、Et 3N (228 mg，247 µL，2.25 mmol)及DMAP (10 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著在真空中濃縮且用MeOH/EtOAc之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，得到呈油狀之 化合物 187(91 mg，60%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 303.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.57 (m, 1H, ArH), 7.51 (m, 1H, ArH), 7.17 (m, 3H, 3×ArH), 6.15 (s, 2H, CH 2), 2.98 (m 2H, CH 2), 2.76 (m, 2H, CH 2), 2.43 (s, 6H, 2 ×NMe), 1.13 (s, 9H, tBu); 13C NMR (75 MHz, CD 3OD) δ 179.5, 138.1, 130.0, 127.3, 123.5, 121.3, 119.7, 115.0, 110.9, 69.9, 60.6, 45.1, 39.9, 28.6, 27.3, 23.6。 實例 1-56 ：特戊酸 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 ) 甲酯 ( 化合物 188)
Figure 02_image923
在室溫下，向含(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲醇( 化合物 560，95 mg，0.38 mmol)之DCM (5 mL)中添加特戊醯氯(44.6 mg，46 µL，0.38 mmol)、Et 3N (115 mg，106 µL，1.14 mmol)及DMAP (10 mg，0.13 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著在真空中濃縮且用MeOH/EtOAc之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之 化合物 188(30 mg，23%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 333.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.40 (d, J =8.8 Hz, 1H, ArH), 7.15 (s, 1H, ArH), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H, CH 2), 3.85 (s, 3H, OMe), 2.92 (m 2H, CH 2), 2.71 (m, 2H, CH 2) 2.40 (s, 6H, 2 ×NMe) 1.12 (s, 9H, tBu); 13C NMR (75 MHz, CD 3OD) δ 154.8, 126.7, 126.5, 111.9, 111.7, 110.5, 110.3, 100.6, 100.4, 68.6, 59.0, 58.8, 54.9, 43.4, 27.0, 25.9, 22.0。 實例 1-57 ：碳酸 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H - 吲哚 -1- 基 ) 甲酯乙酯 ( 化合物 561)
Figure 02_image925
在0℃下，在N 2氛圍下向含(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲醇( 化合物 559，218 mg，1.0 mmol)之無水吡啶(5 mL)中逐滴添加氯甲酸乙酯(119 mg，105 µL，1.1 mmol)。將混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時，接著在真空中濃縮且添加EtOAc (50 mL)及NaHCO 3(25 mL)。分離各相，且有機相用H 2O (25 mL)、鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且濃縮濾液，得到呈油狀之 化合物 561(169 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 291.15 [M+H] +。 實例 1-58 ：碳酸 (3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H - 吲哚 -1- 基 ) 甲酯乙酯 ( 化合物 562)
Figure 02_image927
在0℃，在N 2氛圍下向含(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲醇( 化合物 560，125 mg，0.5 mmol)、DMAP (2 mg，15 µmol)及三甲胺(101 mg，139 µmol)之無水THF (5 mL)中逐滴添加氯甲酸乙酯(70 mg，60 µL，0.65 mmol)於無水THF (0.4 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時，接著緩慢升溫至室溫且攪拌18小時。添加額外的DMAP (24 mg，180 µmol)及三乙胺(101 mg，139 µmol)，接著添加氯甲酸乙酯(109 mg，96 µmol，1.0 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液。在室溫下再攪拌反應混合物24小時，接著在減壓下濃縮，得到呈油狀之 化合物 562(189 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 343.10 [M+Na] +。 實例 1-59 ： ((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲基 ) 磷酸二 - 三級丁酯 ( 化合物 264)
Figure 02_image929
在-78℃下，向經攪拌之DMT (250 mg，1.33 mmol)於無水THF (18 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.4 mL，1.4 mmol)。在30分鐘之後，將混合物逐滴添加至氯甲基磷酸二-三級丁酯(310 mg，1.20 mmol)中，將混合物升溫至室溫且攪拌16小時，接著濃縮至乾燥且溶解於DCM (20 mL)及NaHCO 3(20 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且在真空中濃縮濾液。相繼藉由用MeOH/DCM溶離之矽膠管柱層析及用MeCN/H 2O溶離之反相層析純化粗殘餘物，且接著用PE於EtOAc中之混合物至含MeOH之EtOAc溶離使用Biotage® KP-Amino D管柱純化，得到 化合物 264(123 mg)。cLC-MS (+ve模式): m/z= 411.20 [M+H] +。 實例 1-60 ： ((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 甲基 ) 磷酸二 - 三級丁酯 ( 化合物 256)
Figure 02_image931
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (150 mg，0.69 mmol)於無水THF (9 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.4 mL，1.4 mmol)。在30分鐘之後，將所得混合物逐滴添加至磷酸二-三級丁酯(160 mg，0.62 mmol)中，將混合物升溫至室溫且在室溫下繼續攪拌16小時。將混合物濃縮至乾燥，接著溶解於DCM (20 mL)及NaHCO 3(20 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且在真空中濃縮濾液。相繼藉由用MeOH/DCM溶離之矽膠管柱層析及用MeCN/H 2O溶離之反相層析純化殘餘物，且接著用PE於EtOAc中之混合物至含MeOH之EtOAc溶離使用Biotage® KP-Amino D管柱純化，得到 化合物 256(74 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 441.20 [M+H] +。 實例 1-61 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1-((( S)-2- 胺基 -3- 甲基丁醯基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酯二 - 三氟乙酸鹽 ( 化合物 563)
Figure 02_image933
步驟 1 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1- 氯 -2- 甲基丙酯
Figure 02_image935
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (355 mg，1.63 mmol)於無水THF (16 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，3.25 mL，3.25 mmol)。在30分鐘之後，逐滴添加氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(556 mg，474 μL，3.25 mmol)且在-78℃下繼續攪拌30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌2小時。混合物用H 2O (10 mL)淬滅且濃縮至乾燥，且將殘餘材料溶解於DCM (15 mL)及H 2O (15 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×15 mL)、飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮濾液，得到半固體。用MeOH/含有0.1% Et 3N之EtOAc之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化材料，得到呈油狀之產物(154 mg，27%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 343.10 & 345.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (br, 1H, ArH), 7.29 (s, 1H, ArH), 6.95 (d, J= 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.89 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.47 (d, J= 4.6 Hz, 1H, CH), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 2.80 (m, 2H, CH 2), 2.61 (m, 2H, CH 2), 2.31 (s, 6H, 2×NCH 3), 1.11 (dd, J= 6.8, 4.5 Hz, 6H, 2×CH 3)。 步驟 2 ： N -( 三級丁氧基羰基 )- L- 纈胺酸銫鹽
Figure 02_image937
將 N-(三級丁氧基羰基)- L-纈胺酸(1.24 g，5.70 mmol)溶解於MeOH (24 mL)及H 2O (2.4 mL)中。逐滴添加20% w/w之Cs 2CO 3水溶液直至達到pH 7。在真空中濃縮溶液，得到透明殘餘物，將其凍乾，得到呈固體狀之 N-(三級丁氧基羰基)- L-纈胺酸銫鹽(1.99 g，定量)。 步驟 3 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1-((( S)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基丁醯基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酯
Figure 02_image939
將3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸1-氯-2-甲基丙酯(154 mg，0.44 mmol)溶解於MeCN (8 mL)中，接著添加 N-(三級丁氧基羰基)- L-纈胺酸銫鹽(236 mg，0.68 mmol)及NaI (66 mg，0.44 mmol)。將混合物加熱至70℃且攪拌隔夜。添加DMF (4 mL)且在70℃下再攪拌混合物72小時。在減壓下濃縮混合物且用MeOH/EtOAc之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物兩次，得到呈固體狀之產物(77 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 534.30 [M+H] + 步驟 4 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1-((( S)-2- 胺基 -3- 甲基丁醯基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酯
Figure 02_image941
在室溫下，將3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸1-((( S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯(77 mg，0.14 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)中且逐滴添加TFA (0.82 g，0.56 mL，7.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著在真空中濃縮且用乙腈/H 2O之梯度溶離藉由反相層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之 化合物 563(34.8 mg，38%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 434.20 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.54 (s, 1H, ArH), 7.10 (d, J= 2.3 Hz, 1H, ArH), 6.93 (m, 2H, ArH及CH), 4.02 (d, J= 4.1 Hz, 1H, CH), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 3.41 (m, 2H, CH 2), 3.10 (m, 2H, CH 2), 2.91 (s, 6H, 2×NCH 3), 2.23 (m, 1H, CH), 1.08 (dd, J= 6.8, 4.9 Hz, 6H, 2×CH 3), 0.98 (dd, J= 7.0, 4.3 Hz, 6H, 2×CH 3)。 實例 1-62 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1-((( S)-2- 胺基 -3- 甲基丁醯基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酯二 - 三氟乙酸鹽 ( 化合物 564)
Figure 02_image943
步驟 1 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1- 氯 -2- 甲基丙酯
Figure 02_image945
在-78℃下，向經攪拌之DMT (288 mg，1.53 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，3.06 mL，3.06 mmol)。在30分鐘之後，逐滴添加氯甲酸1-氯-2-甲基丙酯(523 mg，446 μL，3.06 mmol)且在-78℃下繼續攪拌30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌2.5小時。用H 2O (10 mL)淬滅混合物，接著濃縮至乾燥且溶解於DCM (15 mL)及H 2O (15 mL)之混合物中。分離各相且有機相用H 2O (2×15 mL)、飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且在真空中濃縮。用MeOH/EtOAC之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之產物(98 mg，20%)。LC-MS (+ve模式): m/z= 323.10 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.13 (br, 1H, ArH), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.41 (s, 1H, ArH), 7.31 (m, 2H, 2×ArH), 6.48 (d, J= 4.6 Hz, 1H, CH), 3.32 (m, 2H, CH 2), 3.22 (m, 2H, CH 2), 2.82 (s, 6H, 2×NCH 3), 2.31 (m, 1H, CH), 1.13 (dd, J= 6.8, 5.1 Hz, 6H, 2×CH 3)。 步驟 2 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1-((( S)-2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 甲基丁醯基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酯
Figure 02_image947
將3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸1-氯-2-甲基丙酯(98 mg，0.30 mmol)溶解於DMF (6 mL)中，接著添加 N-(三級丁氧基羰基)- L-纈胺酸(132 mg，0.61 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺(196 mg，265 μL，1.52 mmol)及NaI (46 mg，0.30 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌4小時，接著加熱至70℃且再攪拌96小時。在真空中濃縮樣品且用MeOH/EtOAc之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之產物(78 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 504.30 [M+H] +。 步驟 3 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 甲酸 1-((( S)-2- 胺基 -3- 甲基丁醯基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酯二 - 三氟乙酸鹽
Figure 02_image949
在室溫下，將3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸1-((( S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯(78 mg，0.16 mmol)溶解於DCM (1.6 mL)中且逐滴添加TFA (0.88 g，0.6 mL，7.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時，接著在真空中濃縮且用乙腈/H 2O之梯度溶離藉由反相層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之 化合物 564(15.2 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 404.25 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.04 (m, 1H, ArH), 7.59 (m, 2H, ArH), 7.28 (m, 2H, ArH), 6.92 (d, J= 4.8 Hz, 1H, CH), 4.01 (d, J= 4.1 Hz, 1H, CH), 3.41 (m, 2H, CH 2), 3.11 (dd, J= 9.8, 6.3 Hz, 2H, CH 2), 2.89 (s, 6H, 2×NCH 3), 2.24 (m, 2H, 2×CH), 1.38 (m, 6H, 2×CH 3), 0.96 (dd, J= 7.0, 4.0 Hz, 6H, 2×CH 3)。 實例 1-63 ： (((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲基 ) 丁二酸三級丁酯 ( 化合物 565) 4-( 三級丁氧基 )-4- 側氧基丁酸銫
Figure 02_image951
將4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁酸(0.50 g，2.88 mmol)溶解於MeOH (12 mL)及H 2O (1.2 mL)中。逐滴添加20% w/w之Cs 2CO 3水溶液直至達到pH 7。在真空中濃縮混合物，得到透明殘餘物，將其凍乾隔夜，得到呈固體狀之產物(0.88 g，定量)。 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 甲酸氯甲酯
Figure 02_image953
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (200 mg，0.92 mmol)於無水THF (13 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，1.8 mL，1.8 mmol)。在30分鐘之後，逐滴添加氯甲酸氯甲酯(236 mg，163 µL，1.83 mmol)，將混合物升溫至室溫且繼續攪拌20小時。將混合物濃縮至乾燥且用MeOH/EtOAc之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈半固體狀之產物(261 mg，91%)，其含有約15% 5-OMe-DMT。LC-MS (+ve模式): m/z= 311.05及313.05 [M+H] +。
Figure 02_image955
將3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸氯甲酯((205 mg，0.66 mmol)溶解於DMF (4 mL)中，接著添加4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁酸銫(202 mg，0.66 mmol)及NaI (99 mg，0.66 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜，接著在真空中濃縮。用PE及MeOH/EtOAc之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之 化合物 565(86 mg)。此物質未經進一步純化即使用。LC-MS (+ve模式): m/z=449.20 [M+H] +。 實例 1-63 ： 4-(((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲氧基 )-4- 側氧基丁酸 ( 化合物 566)
Figure 02_image957
將(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲基)丁二酸三級丁酯(化合物564，19 mg，0.04 mmol)在甲酸(0.5 mL)中攪拌2小時，接著在真空中濃縮，得到呈固體狀之 化合物 566(17 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z=393.15 [M+H] +。 實例 1-64 ： 5-(((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲氧基 )-5- 側氧基戊酸 ( 化合物 567) 5-( 三級丁氧基 )-5- 側氧基戊酸銫
Figure 02_image959
向戊二酸單-三級丁酯(300 mg，1.59 mmol)於MeOH (4.40 mL)及H 2O (0.44 mL)中之溶液中添加20% w/w之Cs 2CO 3水溶液直至達到pH 7。濃縮混合物，與MeCN (2×10 mL)共沸，得到呈半固體狀之產物。
Figure 02_image961
將3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸氯甲酯甲酸鹽(50 mg，0.16 mmol)溶解於DMF (1 mL)中，接著添加5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊酸銫(52 mg，0.16 mmol)及NaI (24 mg，0.16 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜，接著在真空中濃縮，得到固體。將固體在甲酸(1 mL)中攪拌2小時，接著在真空中濃縮，得到呈固體狀之 化合物 567(150 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z=407.15 [M+H] +。 實例 1-65 ： 6-(((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲氧基 )-6- 側氧基己酸 ( 化合物 568) 6-( 三級丁氧基 )-6- 側氧基己酸銫
Figure 02_image963
向6-(三級丁氧基)-6-側氧基己酸(375 mg，1.85 mmol)於MeOH (7.70 mL)及H 2O (0.77 mL)中之溶液中添加20% w/w水溶液(逐滴添加)直至達到pH 7。濃縮反應混合物，與MeCN (2×10 mL)共沸，得到呈半固體狀之產物。
Figure 02_image965
將3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸氯甲酯甲酸鹽(50 mg，0.16 mmol)溶解於DMF (1 mL)中，接著添加6-(三級丁氧基)-6-側氧基己酸銫(52 mg，0.16 mmol)及NaI (24 mg，0.16 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌隔夜，接著在真空中濃縮，得到固體。將固體在甲酸(1 mL)中攪拌2小時，接著在真空中濃縮，得到呈固體狀之 化合物 568(74 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 421.15 [M+H] +。 實例 1-66 ： 3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 甲酸氯甲酯 ( 化合物 569)
Figure 02_image967
在-78℃下，在N 2氛圍下向DMT (1.00 g，5.3 mmol)於無水四氫呋喃(60 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，10.6 mL，10.6 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。逐滴添加氯甲酸氯甲酯(1.37 g，0.94 mL，10.6 mmol)，在-78℃下攪拌混合物15分鐘，且接著升溫至室溫且攪拌2小時。添加H 2O (5 mL)，在真空中濃縮混合物且用0至50% MeOH/EtOAc溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈油狀之 化合物 569(996 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 281.10 [M+H] +。 實例 1-67 ： (((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲基 ) 戊二酸三級丁酯 ( 化合物 570)
Figure 02_image969
在N 2氛圍下，向3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸氯甲酯(80 mg，0.29 mmol)於無水DMF (0.5 mL)中之溶液中添加NaI (43 mg，0.29 mmol)及5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊酸銫(91 mg，0.29 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著加熱至80℃且攪拌2.5小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮，得到呈油狀之 化合物 570。LC-MS (+ve模式): m/z= 433.20 [M+H] +。 實例 1-68 ： 5-(((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲氧基 )-5- 側氧基戊酸 ( 化合物 571)
Figure 02_image971
向(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲基)戊二酸三級丁酯( 化合物 570)中添加甲酸(2 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時，接著在真空中濃縮，得到 化合物 571。LC-MS (+ve模式): m/z= 377.15 [M+H] +。 實例 1-69 ： (((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲基 ) 己二酸三級丁酯 ( 化合物 572)
Figure 02_image973
在N 2氛圍下，向3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸氯甲酯(80 mg，0.29 mmol)於無水DMF (0.5 mL)中之溶液中添加NaI (43 mg，0.29 mmol)及6-(三級丁氧基)-6-側氧基己酸銫(91 mg，0.29 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著加熱至80℃且攪拌2.5小時。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮，得到呈油狀之 化合物 572。LC-MS (+ve模式): m/z= 447.20 [M+H] +。 實例 1-70 ： 6-(((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲氧基 )-6- 側氧基己酸 ( 化合物 573)
Figure 02_image975
向(((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)甲基)己二酸三級丁酯( 化合物 572)中添加甲酸(2 mL)且在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。在真空中濃縮混合物，得到 化合物 573。LC-MS(+ve模式): m/z= 391.20 [M+H] +。 實例 1-71 ： 3-(((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基丙酸乙酯 ( 化合物 457)
Figure 02_image977
在-78℃下，向3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯(254 mg，1.74 mmol)及吡啶(84 mg，86 µL，1.06 mmol)於Et2O (5 mL)中之溶液中逐滴添加含硫醯氯(143 mg，86 µL，1.06 mmol)之Et 2O (20 mL)且在-78℃下繼續攪拌30分鐘，接著經由矽藻土過濾且在真空中濃縮濾液，得到無色油，其直接用於下一步驟中。
在-78℃下，將NaHMDS (1 M於THF中，1.12 mL，1.12 mmol)添加至DMT (200 mg，1.06 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中且在-78℃下繼續攪拌30分鐘，接著添加3-((氯磺醯基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3 mL)之THF溶液且將混合物升溫至室溫且攪拌72小時，接著在真空中濃縮，得到呈半固體狀之 化合物 457(512 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 397.15 [M+H] +。 實例 1-72 ： 3-(((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基丙酸乙酯 ( 化合物 433)
Figure 02_image979
在-78℃下，向3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯(254 mg，1.74 mmol)及吡啶(84 mg，86 µL，1.06 mmol)於Et2O (5 mL)中之溶液中逐滴添加含硫醯氯(143 mg，86 µL，1.06 mmol)之Et 2O (20 mL)且在-78℃下繼續攪拌30分鐘，接著經由矽藻土過濾且在真空中濃縮濾液，得到油，其直接用於下一步驟中。
在-78℃下，將NaHMDS (1 M於THF中，1.12 mL，1.12 mmol)添加至5-OMe-DMT (231 mg，1.06 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中且在-78℃下繼續攪拌30分鐘，接著添加3-((氯磺醯基)氧基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(3 mL)之THF溶液。將混合物升溫至室溫且攪拌72小時，接著在真空中濃縮，得到呈半固體狀之 化合物 433(574 mg)。LC-MS (+ve模式): m/z= 427.15 [M+H] +。 實例 1-73 ： 4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧基丁酸鹽酸鹽 ( 化合物 576)
Figure 02_image981
在-78℃下，向經攪拌之DMT (400 mg，2.12 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，2.23 mL，2.23 mmol)。在單獨的容器中，將4-(三級丁氧基)-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸(0.53 g，2.12 mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡錠(0.60 g，2.34 mmol)溶解於無水THF (10 mL)中。添加Et 3N (472 mg，0.66 mL，4.66 mmol)且在室溫下攪拌混合物。在30分鐘之後，添加DMT溶液且在室溫下攪拌混合物16小時，接著在真空中濃縮且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到油(1.2 g，定量)。TLC: R f = 0.63 (DCM - MeOH, 8 : 2 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 373.20 [M+H] +。
將上述材料將溶解於DCM (15 mL)中且在室溫下添加TFA (12.1 g，8.2 mL，106 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著在真空中濃縮且與CHCl 3(3×20 mL)共沸，得到黑色殘餘物，將其溶解於1 M HCl (3 mL)中且用乙腈/0.02%鹽酸之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化，得到呈固體狀之 化合物 576(170 mg，23%，經2個步驟)。TLC: R f = 0.33 (DCM - MeOH, 8 : 2 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 317.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.77 (s, 1H, ArH), 7.67 (m, 1H, ArH), 7.33 (m, 2H, 2×ArH), 3.54 (m, 2H, CH 2), 3.32 (s, 2H, CH 2), 3.22 (m, 2H, CH 2), 3.00 (s, 6H, 2×CH 3), 1.41 (s, 6H, 2×CH 3); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl 3) δ 181.1, 171.1, 137.4, 130.9, 126.5, 124.7, 124.7, 119.7, 117.7, 117.5, 58.0, 46.2, 43.6, 41.4, 26.2, 21.5。 實例 1-74 ： 4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧基丁酸鹽酸鹽 ( 化合物 577)
Figure 02_image983
在-78℃下，向經攪拌之5-OMe-DMT (200 mg，0.92 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，0.96 mL，0.96 mmol)。在單獨的容器中，將4-(三級丁氧基)-3,3-二甲基-4-側氧基丁酸(187 mg，0.92 mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡錠(220 mg，1.01 mmol)溶解於無水THF (5 mL)中。添加Et 3N (204 mg，0.28 mL，2.02 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著添加5-OMe-DMT溶液且在室溫下攪拌混合物16小時。在真空中移除溶劑且用MeOH/DCM之梯度溶離藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到油。TLC: R f = 0.68 (DCM - MeOH, 8 : 2 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 403.20 [M+H] +。
將上述材料溶解於DCM (15 mL)中且在室溫下添加TFA (2.91 g，1.96 mL，25.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著在真空中濃縮且與CHCl 3(3×20 mL)共沸，得到油，將其溶解於0.5 M HCl (2 mL)中且用乙腈/0.02%鹽酸之梯度溶離藉由反相矽膠層析純化，得到呈固體狀之 化合物 577(86 mg，24%，經2個步驟)。TLC: R f = 0.26 (DCM - MeOH, 8 : 2 v/v); LC-MS (+ve模式): m/z= 347.15 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.27 (d, J= 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.66 (s, 1H, ArH), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.95 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H, ArH), 3.90 (s, 3H, OCH 3), 3.51 (m, 2H, CH 2), 3.30 (s, 2H, CH 2) 3.21 (m, 2H, CH 2), 3.02 (s, 6H, 2×CH 3), 1.44 (s, 6H, 2×CH 3); 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD) δ 180.7, 170.2, 157.5, 131.4, 131.4, 124.6, 118.1, 117.0, 114.3, 102.4, 57.5, 56.1, 45.7, 43.4, 41.0, 26.1, 21.2。 實例 2： 大鼠中所選擇的化合物在單次靜脈內或經口投與之後的藥物動力學
在三隻雄性史泊格-多利(Sprague-Dawley；SD)大鼠中，在靜脈內(IV)或經口(PO)投與1 mg/kg (IV)或10 mg/kg (PO)之二甲基色胺(DMT)、5-甲氧基二甲基色胺(5-MeO-DMT)、化合物19或化合物20之後進行藥物動力學(PK)研究。 活體內方法 大鼠品系
史泊格-多利大鼠係由Charles River (Margate UK)提供且無特定病原體。在接收時，雄性大鼠之體重在175-225 g之間且使其適應5-7天。 動物 圈養
將大鼠分組圈養於經滅菌之個別通氣籠子中，該等籠子使動物始終暴露於經HEPA過濾之無菌空氣。動物自由獲取食物及水(無菌)以及無菌白楊木屑墊料(每週更換至少一次)。室溫維持在22℃+/-1℃，且相對濕度為60%及最大背景雜訊為56 dB。使大鼠暴露於12小時亮/暗循環。 處理
用10% v/v DMSO、40% v/v PEG-400、50% v/v水稀釋各測試化合物及對照物(DMT或5-OMe-DMT)。以用於靜脈內投藥(IV)之2 mL/kg及用於經口投藥(PO)之5 mL/kg之劑量體積投與測試化合物或對照物(DMT或5-OMe-DMT)。 大鼠中之單次 IV/PO 劑量藥物動力學研究
對於每種投與途徑，在具有3隻大鼠之群組中以單次IV推注(經由側尾靜脈)或單次經口管飼形式投與各測試化合物。在投與劑量之後，在 表 8中描述之時間點，經由尾靜脈收集100 µL全血樣本(EDTA)。將血液樣本離心以分離血漿。將每隻大鼠、每個時間點約40 µL經分離之血漿分配於96孔盤中且冷凍直至進行分析。對經分離之血漿樣本進行生物分析。 表 8：單次IV及口服劑量藥物動力學研究之樣本收集點
組 前藥 藥物 途徑 劑量 (mg/kg) 血液樣本收集 ( 給藥後 ) 大鼠數目
1 化合物20 DMT IV 1 5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
2 化合物20 DMT PO 10 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
3 化合物19 5-OMe-DMT IV 1 5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
4 化合物19 5-OMe_DMT PO 10 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
生物分析方法 DMT- 原料 製備
將2.4 mL DMSO吸移至含有2.4 mg無鹽DMT之琥珀色小瓶中。藉由渦旋來混合內含物，得到於DMSO中之約1000 µg/mL之標準溶液。 5-OMe-DMT - 原料製備
將2.5 mL DMSO吸移至含有2.5 mg無鹽5-OMe-DMT之琥珀色小瓶中。藉由渦旋來混合內含物，得到於DMSO中之約1000 µg/mL之標準溶液。 製備校準及品質控制標準物
由個別標準物製備獨立校準曲線及QC標準物以最大限度地減少在分析期間MRM串擾之機率。如 表 9及 表 10中所詳細描述來進行稀釋。摻入體積為每30 µL血漿3 μL。 表 9：製備1至5000 ng/mL之校準及QC工作溶液
製備校準劑工作溶液   
工作溶液ID 由以下製備溶液 起始溶液濃度(μg/mL) 起始溶液體積(μL)
DMSO - - -
WS1 DMSO 1000 50
WS2 DMSO 1000 25
WS3 DMSO 1000 10
WS4 WS1 50 100
WS5 WS2 25 100
WS6 WS3 10 100
WS7 WS4 5 100
WS8 WS5 2.5 100
WS9 WS6 1 100
WS10 WS7 0.5 100
WS11 WS8 0 25 100
WS12 WS9 0.1 100
製備QC工作溶液   
工作溶液ID 由以下製備溶液 起始溶液濃度(μg/mL) 起始溶液體積(μL)
DMSO - - -
QC-WS1 DMSO 1000 40
QC-WS2 QC-WS1 40 100
QC-WS3 QC-WS2 4 100
QC-WS4 QC-WS3 0.4 100
表 10：製備1至5000 ng/mL之校準及QC工作溶液(續)
製備校準劑工作溶液   
工作溶液ID 50/50 MeOH/H2O體積(μL) 工作溶液濃度(μg/mL) 校準物濃度(ng/mL) 校準物ID (根據樣本清單)
DMSO - 1000 - -
WS1 950 50 5000 Cal 12，5000 ng/mL
WS2 975 25 2500 Cal 11，2500 ng/mL
WS3 990 10 1000 Cal 10，1000 ng/mL
WS4 900 5 500 Cal 9，500 ng/mL
WS5 900 2.5 250 Cal 8，250 ng/mL
WS6 900 1 100 Cal 7，100 ng/mL
WS7 900 0.5 50 Cal 6，50 ng/mL
WS8 900 0.25 25 Cal 5，25 ng/mL
WS9 900 0.1 10 Cal 4，10 ng/mL
WS10 900 0.05 5 Cal 3，5 ng/mL
WS11 900 0.025 2.5 Cal 2，2.5 ng/mL
WS12 900 0.01 1 Cal 1，1 ng/mL
製備QC工作溶液   
工作溶液ID 50/50 MeOH/H2O體積(μL) 工作溶液濃度(μg/mL) QC濃度(ng/mL) QC ID (根據樣本清單)
DMSO - 1000 - -
QC-WS1 960 40 4000 QC 4，4000 ng/mL
QC-WS2 900 4 400 QC 3，400 ng/mL
QC-WS3 900 0.4 40 QC 2，40 ng/mL
QC-WS4 900 0.04 4 QC 1，4 ng/mL
在個別1.5 mL埃彭道夫管(Eppendorf tube)中用50:50甲醇/水(v/v)將所有樣本稀釋至體積且藉由渦旋來混合。
對照基質為大鼠血漿(雄性史泊格多利, EDTA)。藉由向對照基質中摻入含有DMT或5OMe-DMT之工作溶液來製備校準及品質控制(QC)標準物。 劑量調配物樣本
用50:50 (v/v)甲醇/水分兩步將劑量調配物樣本稀釋至適當濃度，接著用對照基質以10:90 (v/v)稀釋，以與血漿中之校準標準物相匹配。 樣本萃取程序
藉由蛋白質沈澱，經由添加訂製的基於乙腈(CH 3CN)之內標準物(IS)溶液來萃取校準及QC標準物、所獲得的樣本、空白基質及劑量調配物樣本，該溶液含有包括美托洛爾(Metoprolol)及羅素他汀(Rosuvastatin)之化合物，在分析期間對該美托洛爾及羅素他汀進行監測。在離心之後，藉由添加80 µL水來稀釋上清液之40 µL等分試樣。藉由LC-MS/MS分析所製備的樣本萃取物。 例示性生物分析方法及分析法程序
1 根據盤佈置，將等分試樣添加至0.8 mL 96孔盤(Abgene)之各孔中。將30 µL用於校準、QC標準物、空白物及劑量調配物檢驗。
2 根據分析法資訊，製備校準及QC標準物。根據分析法資訊稀釋劑量調配物。根據盤佈置及分析法資訊將所獲得的樣本等分。
3 添加90 μL CH 3CN內標準物且以850 rpm渦旋混合5分鐘。
4 以標稱4000 rpm離心10分鐘。
6 將40 μL上清液轉移至新的0.8 mL Abgene盤中。
6 將80 µL水添加至所有經轉移之上清液中。
7 以1400 rpm渦旋混合30秒。
8 立即藉由LC-MS/MS進行分析或儲存在+4℃下直至分析。
使用以下 表 11中描述之溶劑系統及梯度進行分析。 表 11
儀器名稱 Agilent TM1290 Infinity二元HPLC泵管柱烘箱 Agilent TM1290 Infinity HPLC雙針注射自動取樣器
管柱 Kinetex TMXB-C18，2.6 µm，50×2.1 mm
管柱溫度 50℃
自動取樣器 溫度 10℃
移動相 溶析液A：2.5 mmol/L之甲酸銨(水溶液)+0.1%甲酸(v/v) 溶析液B：甲醇
梯度概況                  
   時間(min) 流動速率(μL /min) 移動相A% 移動相B%   
   0 800 98 2   
   0.1 800 98 2   
   1 800 5 95   
   1.5 800 5 95   
   1.55 800 98 2   
   1.8 800 98 2   
                 
流量 0.8 mL/min
停止時間 1.8分鐘
注射體積 2 µL
用於偵測血漿中之DMT及5OMe-DMT之質譜儀參數提供於 表 12中。 表 12
儀器 ：以陽離子模式使用ESI源之ABSciex 6500 QTrap。
化合物 前驅體離子 (m/z) 產物離子 (m/z) 停留時間(ms) DP (V) CE (V) CXP (V) 電離模式
DMT 189.1 58.1 10.0 25.0 16.3 6.8 +ve
DMT 189.1 144.3 10.0 25.0 24.3 15.3 +ve
OMe-DMT 219.1 58.0 10.0 21.4 16.9 13.2 +ve
OMe-DMT 219.1 159.2 10.0 21.4 36.4 18.6 +ve
實例 2-1 ： DMT 之活體內藥物動力學分析
在大鼠模型中，評估在IV (1 mg/kg)及經口投藥(10 mg/kg)之後的DMT之藥物動力學特性。DMT之PK參數概述於 表 2-1中。向雄性SD大鼠經口投與DMT (1 mg/kg用於IV給藥，且10 mg/kg用於經口給藥)之後的DMT之平均濃度-時間曲線展示於 圖 1中。
Figure 02_image985
表 2-1. DMT 之 PK 參數
PK 參數 DMT IV 1 mg/kg ，血漿 DMT PO 10 mg/kg ，血漿 DMT IV 1 mg/kg ，血漿(t= 0 至1 小時) DMT PO 10 mg/kg ，血漿(t= 0 至1 小時)
平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD
劑量(mg/kg) 1.00 - 10.0 - 1.00 - 10.0 -
C0 / Cmax (ng/mL) 2001 - 13.1 3.93 2001 - 8.87 7.63
C0 / Cmax (nM) 10629 - 69.4 20.9 10629 - 47.1 40.5
Clast (ng/mL) 7.12 - 1.52 0.556 5.51 - 3.18 1.25
tlast (h) 1.50 - 24.0 - 1.00 - 1.02 -
tmax (h) - - 2.00 - - - 2.00 -
t1/2 (h) 0.146 - 21.1 6.22 0.140 - - -
MRT (h) 0.152 - - - 0.132 - - -
Vdss (L/kg) 0.774 - - - 0.645 - - -
CL / CL_F (mL/min/kg) 85.8 - 1639 503 87.1 - - -
AUCinf (ng×h/mL) 216 - - - 214 - - -
AUCinf (nM×h) 1145 - - - 1136 - - -
AUC0-t (ng×h/mL) 214 - 59.1 3.65 213 - 4.51 2.86
AUC0-t (nM×h) 1136 - 314 19.4 1129 - 23.9 15.2
吸收分數 - - - - - - - -
生物可用性(%) ， 使用AUCinf - - - - - - - -
生物可用性(%) ， 使用AUC0-t - - - - - - 0.212 0.134
用於 λz 之 點之數目 3.00 - 3.33 0.577 3.50 - - -
外推至無窮之AUC% 0.690 - 42.6 14.3 0.502 - - -
反向外推至C0 之AUC% 66.4 - - - 67.2 - - -
實例 2-2 ： 5-MeO-DMT 之活體內藥物動力學分析
在大鼠模型中，評估在IV (1 mg/kg)及經口投藥(10 mg/kg)之後的5-MeO-DMT之藥物動力學特性。5-MeO-DMT之PK參數概述於 表 2-2中。向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT (1 mg/kg用於IV給藥，且10 mg/kg用於經口給藥)之後的DMT之平均濃度-時間曲線展示於 圖 2中。
Figure 02_image987
表 2-2. 5-MeO-DMT 之 PK 參數
PK 參數 5-MeO-DMT IV 1 mg/kg ，血漿 5-MeO-DMT PO 10 mg/kg ，血漿
平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD
劑量(mg/kg) 1.00 - 10.0 -
C0 / Cmax (ng/mL) 1889 - 3.03 1.55
C0 / Cmax (nM) 8655 - 13.9 7.09
Clast (ng/mL) 1.68 - 1.95 0.784
tlast (h) 5.50 - 2.00 -
tmax (h) - - 2.00 -
t1/2 (h) 0.510 - - -
MRT (h) 0.624 - - -
Vdss (L/kg) 0.818 - - -
CL / CL_F (mL/min/kg) 24.6 - - -
AUCinf (ng×h/mL) 1081 - - -
AUCinf (nM×hr) 4953 - - -
AUC0-t (ng×h/mL) 1080 - - -
AUC0-t (nM×h) 4948 - - -
用於 λz 之 點之數目 6.00 - - -
外推至無窮之AUC% 0.204 - - -
反向外推至C0 之AUC% 26.8 - - -
實例 2-3 ： 化合物 20 之藥物動力學分析
圖 3 ， 小圖 A係一張圖表，其描繪(1)在以1 mg/kg靜脈內(IV)投與化合物20之史泊格-多利大鼠中，N,N-二甲基色胺(DMT)(三角形點)及化合物20 (正方形點)之血漿濃度之時程，及(2)在作為對照物之以1 mg/kg靜脈內(IV)投與DMT之史泊格-多利大鼠中，N,N-二甲基色胺(DMT)(圓形點)之血漿濃度之時程。
圖 3 ， 小圖 B係一張圖表，其描繪(1)在以10 mg/kg經口(PO)投與化合物20之史泊格-多利大鼠中，N,N-二甲基色胺(DMT)(三角形點)及化合物20 (正方形點)之血漿濃度之時程，及(2)在作為對照物之以10 mg/kg經口(PO)投與DMT之史泊格-多利大鼠中，N,N-二甲基色胺(DMT)(圓形點)之血漿濃度之時程。 表 2 -3提供由 圖 3 ，小圖 B中之三角形點代表之資料序列之相應定量值。 表 2-3
標稱取樣時間點 (h) 在以10 mg/kg 向 雄性史泊格多利大鼠PO 投與 化合物20 之後 測定的DMT 濃度之概述
平均濃度(nM) SD (nM)
0.25 782 223
0.50 1637 197
0.75 1619 639
1.00 1308 196
2.00 936 282
4.00 473 374
7.00 56.8 43.9
24.00 16.28 8.26
在大鼠模型中評估在IV或經口投藥之後，化合物20之藥物動力學特性。化合物20：化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸乙酯；結構類別：胺基甲酸酯；機制類別：假設的羧酸酯酶。
化合物20之PK參數概述於 表 2-3A中。向雄性SD大鼠IV或經口投與化合物20 (1 mg/kg用於IV給藥，10 mg/kg用於經口給藥)之後的DMT之平均濃度-時間曲線展示於 圖 4中。向雄性SD大鼠IV或經口投與化合物20 (1 mg/kg用於IV給藥，10 mg/kg用於經口給藥)之後的化合物20之平均濃度-時間曲線展示於 圖 5中。 表 2-3A. 在 IV 或經口投與化合物 20 之後的化合物 20 之 PK 參數
PK 參數 化合物20 IV 1 mg/kg ，血漿 化合物20 PO 10 mg/kg ，血漿
平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD
劑量(mg/kg) 1.00 - 10.0 -
C0 / Cmax (ng/mL) 936 1100 11.5 -
C0 / Cmax (nM) 3594 4228 44.3 -
Clast (ng/mL) 3.26 1.20 3.01 -
tlast (h) 4.00 1.00 -
tmax (h) - 0.250 -
t1/2 (h) 0.614 0.0440 - -
MRT (h) 0.810 0.216 - -
Vdss (L/kg) 3.53 2.05 - -
CL / CL_F (mL/min/kg) 67.9 27.2 - -
AUCinf (ng×h/mL) 282 138 - -
AUCinf (nM×h) 1084 530 - -
AUC0-t (ng×h/mL) 279 137 4.78 -
AUC0-t (nM×h) 1072 526 18.4 -
外推至無窮之AUC% 1.073 0.2440 - -
反向外推至C0 之AUC% 17.5 11.8 - -
實例 2-4 ： 化合物 19 之活體內藥物動力學分析
圖 6 ， 小圖 A係一張圖表，其描繪(1)在以1 mg/kg靜脈內(IV)投與化合物19之史泊格-多利大鼠中，5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)(三角形點)及化合物19 (正方形點)之血漿濃度之時程，及(2)在作為對照物之以1 mg/kg靜脈內(IV)投與5-MeO-DMT之史泊格-多利大鼠中，5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)(圓形點)之血漿濃度之時程。
圖 6 ， 小圖 B係一張圖表，其描繪(1)在以10 mg/kg經口(PO)投與化合物19之史泊格-多利大鼠中，5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)(三角形點)及化合物19 (正方形點)之血漿濃度之時程，及(2)在作為對照物之以10 mg/kg經口(PO)投與5-MeO-DMT之史泊格-多利大鼠中，5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)(圓形點)之血漿濃度之時程。 表 2 -4提供由 圖 6 ，小圖 B中之三角形點代表之資料序列之相應定量值。 表 2-4
標稱取樣時間點 (h) 在以10 mg/kg 向 雄性史泊格多利大鼠PO 投與 化合物19 之後 測定的5-OMe-DMT 濃度之概述
平均濃度(nM) SD (nM)
0.25 81.9 19.7
0.50 181 69.5
0.75 146 23.9
1.00 173 48.4
2.00 61.5 18.2
4.00 80.1 70.3
7.00 29.9 15.4
24.0 12.5 4.12
在大鼠模型中評估在IV或經口投藥之後，化合物19之藥物動力學特性。化合物19：化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸乙酯；結構類別：胺基甲酸酯；機制類別：假設的羧酸酯酶。
化合物19之PK參數概述於 表 2-4A中。向雄性SD大鼠IV或經口投與化合物19 (1 mg/kg用於IV給藥，10 mg/kg用於經口給藥)之後的5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)之平均濃度-時間曲線展示於 圖 7中。 表 2-4A. 在 IV 或經口投與化合物 19 之後的化合物 19 之 PK 參數
PK 參數 化合物19 IV 1 mg/kg ，血漿 化合物19 IV 1 mg/kg ，血漿
平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD
劑量(mg/kg) 1.00 - 10.0 -
C0 / Cmax (ng/mL) 53726 - 2.37 2.05
C0 / Cmax (nM) 185009 - 8.15 7.06
Clast (ng/mL) 2.95 - 1.90 1.64
tlast (h) 5.50 - 24.0 -
tmax (h) - - - -
t1/2 (h) - - - -
AUC0-t (ng×h/mL) 4172 - 68.8 -
AUC0-t (nM×h) 14367 - 237 -
用於λz 之點之數目 3.00 - - -
外推至無窮之AUC% 0.104 - - -
反向外推至C0 之AUC% 59.7 - - -
實例 2- 5. 二異丙氧基膦酸酯 DMT 前藥
化學名稱：2-(1-二異丙氧基磷醯基吲哚-3-基)-N,N-二甲基-乙胺
結構類別：膦酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶+假設的磷酸酶
Figure 02_image989
圖8展示在向雄性史泊格多利大鼠以10 mg/kg PO投與DMT前藥之後，DMT之平均總濃度。
圖9展示在以1、10 mg/kg向雄性史泊格多利大鼠IV、PO投與之後，DMT前藥之平均總濃度。  表2-5. DMT前藥PK參數
PK 參數 DMT 前藥 IV 1 mg/kg ，血漿 DMT 前藥 PO 10 mg/kg ，血漿 DMT 前藥 PO 10 mg/kg ，血漿[Tlast=4h]
平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值 SD
劑量(mg/kg) 1.00 - 10.0 - 10.0 -
C0 / Cmax (ng/mL) 2239 3209 195 103 195 103
C0 / Cmax (nM) 6355 9107 554 293 554 293
Clast (ng/mL) 5.22 2.05 28.2 12.5 87.8 39.2
tlast (h) 4.00 - 7.00 - 4.00 -
tmax (h) - - 2.00 - 2.00 -
t1/2 (h) 0.865 0.156 - - - -
MRT (h) 0.869 0.434 - - - -
Vdss (L/kg) 4.21 3.05 - - - -
CL / CL_F (mL/min/kg) 70.2 35.9 - - - -
AUCinf (ng×h/mL) 311 217 - - - -
AUCinf (nM×h) 881 617 - - - -
AUC0-t (ng×h/mL) 304 220 644 290 489 235
AUC0-t (nM×h) 862 625 1828 822 1389 666
使用AUC0-t 之生物可用性(%) - - - - 16.1 7.72
用於λz 之點之數目 4 - - - - -
外推至無窮之AUC% 3.21 2.39 - - - -
反向外推至C0 之AUC% 36.7 25.8 - - - -
實例 2- 6. 二異丙氧基膦酸酯 5-MeO-DMT 前藥
化學名稱：2-(1-二異丙氧基磷醯基-5-甲氧基-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-乙胺
結構類別：膦酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶+假設的磷酸酶
Figure 02_image991
圖10. 在以10 mg/kg向雄性史泊格多利大鼠PO投與5-MeO-DMT前藥之後，5-MeO-DMT之平均總濃度。
圖11. 在以1、10 mg/kg向雄性史泊格多利大鼠IV、PO投與之後，5-MeO-DMT前藥之平均總濃度。  表2-6. 5-MeO-DMT前藥PK參數
PK 參數 5-MeO-DMT 前藥 IV 1 mg/kg ，血漿 5-MeO-DMT 前藥 PO 10 mg/kg ，血漿
平均值/ 中值 SD 平均值/ 中值
劑量(mg/kg) 1.00 - 10.0
C0 / Cmax (ng/mL) 112 37.2 80.4
C0 / Cmax (nM) 294 97.2 210
Clast (ng/mL) 5.32 3.04 2.84
tlast (h) 4.00 - 24.1
tmax (h) - - 2.00
t1/2 (h) 1.01 0.229 7.00
MRT (h) 1.39 0.358 -
Vdss (L/kg) 12.2 1.32 -
CL / CL_F (mL/min/kg) 150 22.8 450
AUCinf (ng×h/mL) 113 18.1 381
AUCinf (nM×h) 295 47.3 995
AUC0-t (ng×h/mL) 104 11.6 352
AUC0-t (nM×h) 273 30.3 921
使用AUCinf 之生物可用性(%) - - 33.8
用於λz 之點之數目 5 - 3
外推至無窮之AUC% 7.01 4.51 7.77
反向外推至C0 之AUC% 7.68 2.16 -
實例 2- 7. 胺基甲酸異丙酯 DMT 前藥
投與之測試物： DMT CP-2
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物 ： 前藥 DMT CP-2
代謝物 DMT
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸異丙酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image993
圖12. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-2 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-2及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。  表2-7. DMT前藥及DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 DMT CP-2 DMT
Cmax(ng/mL) 17.4 58.8
Tmax(h) 0.500 0.500
MRT(h) 2.96 1.32
Tlast(h) 4.00 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 39.4 65.5
AUC0-24(h×ng/mL) 60.9 -
AUC0-inf(h×ng/mL) 45.5 69.0
T1/2(h) 4.04 1.21
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2- 8. 胺基甲酸三級丁酯 DMT 前藥
投與之測試物： DMT CP-3
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 DMT CP-3
代謝物 DMT
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸三級丁酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image995
圖13. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-3 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-3及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線  表2-8. DMT前藥及DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 DMT 前藥 DMT
Cmax(ng/mL) 11.1 44.1
Tmax(h) 0.500 0.500
MRT(h) 1.39 1.28
Tlast(h) 4.00 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 13.8 55.0
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 17.5 64.1
T1/2(h) 1.87 1.35
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2- 9. 胺基甲酸丙酯 DMT 前藥
投與之測試物： DMT CP-4
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 DMT CP-4
代謝物 DMT
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸丙酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image997
圖14. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-4 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-4及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線  表2-9. DMT前藥及DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 DMT 前藥 DMT
Cmax(ng/mL) 14.3 128
Tmax(h) 0.375 0.500
MRT(h) 1.46 1.95
Tlast(h) 4.50 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 28.2 227.0
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 30.9 306.0
T1/2(h) 1.35 4.6
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2- 10. 胺基甲酸異丁酯 DMT 前藥
投與之測試物： DMT CP-5
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 DMT CP-5
代謝物 DMT
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-甲酸異丁酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image999
圖15. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-5 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-5及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線  表2-10. DMT前藥及DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 DMT 前藥 DMT
Cmax(ng/mL) 2.92 120
Tmax(h) 1.000 0.500
MRT(h) 2.09 2.63
Tlast(h) 4.00 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 8.63 386.0
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 71.5 443.0
T1/2(h) 19.10 1.84
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2- 11. 甲基醯胺 DMT 前藥
投與之測試物： DMT AP-1
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 DMT AP-1
代謝物 DMT
化學名稱：1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]乙酮
結構類別：醯胺
機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1001
圖16. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT AP-1 (10 mg/Kg)之後，DMT AP-1及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線  表2-11. DMT前藥及DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 DMT 前藥 DMT
Cmax(ng/mL) 3.53 2.42
Tmax(h) 0.500 0.500
MRT(h) 0.58 0.695
Tlast(h) 1.00 1.00
AUC0-last(h×ng/mL) 2.16 1.9
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) - 3.7
T1/2(h) - 1.13
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-12. 胺基甲酸異丙酯 5-MeO-DMT 前藥
投與之測試物： 5-MeO-DMT CP-2
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 5-MeO-DMT CP-2
代謝物 5-MeO-DMT
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸異丙酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image1003
圖17. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-2 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-2及代謝物5-MeO DMT之平均濃度-時間曲線  表2-12. 5-MeO-DMT前藥及5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 5-MeO-DMT 前藥 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 5.7 1.81
Tmax(h) 0.750 0.500
MRT(h) 1.13 1.27
Tlast(h) 2.50 2.00
AUC0-last(h×ng/mL) 6.8 3.2
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 16.7 6.4
T1/2(h) 1.80 2.35
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-13. 胺基甲酸三級丁酯 5-MeO-DMT 前藥
投與之測試物： 5-MeO-DMT CP-3
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 5-MeO DMT CP-3
代謝物 5-MeO-DMT
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸三級丁酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image1005
圖18. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-3 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-3及代謝物5-MeO DMT之平均濃度-時間曲線。  表2-13. 5-MeO-DMT前藥及5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 5-MeO-DMT 前藥 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 7.51 24.1
Tmax(h) 0.750 1.000
MRT(h) 1.84 1.91
Tlast(h) 4.00 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 17.3 38.3
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 25.0 NC
T1/2(h) 1.58 NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-14. 胺基甲酸丙酯 5-MeO-DMT 前藥
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-甲酸丙酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image1007
圖19. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-4 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-4及代謝物5-MeO DMT之平均濃度-時間曲線  表2-14. 5-MeO-DMT前藥及5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 5-MeO-DMT 前藥 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 4.85 24
Tmax(h) 2.250 0.500
MRT(h) 2.05 1.87
Tlast(h) 3.00 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 6.45 43.1
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) NC 47.2
T1/2(h) NC 2.01
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-15. 胺基甲酸異丁酯 5-MeO-DMT 前藥
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]-6-甲氧基-吲哚-1-甲酸異丁酯
結構類別：胺基甲酸酯
機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image1009
圖20. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-5 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-5及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線  表2-15. 5-MeO-DMT前藥及5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 5-MeO-DMT 前藥 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 2.09 35.1
Tmax(h) 1.500 4.000
MRT(h) 1.07 3.81
Tlast(h) 1.50 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 2.11 155.0
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) NC NC
T1/2(h) NC NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-16. 甲基醯胺 5-MeO-DMT 前藥化學名稱：1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]乙酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1011
圖21. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT AP-1 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT AP-1及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-16. 5-MeO-DMT前藥及5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值
PK 參數 5-MeO-DMT 前藥 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 69 3.5
Tmax(h) 0.500 0.750
MRT(h) 2.06 1.55
Tlast(h) 7.00 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 180 7.1
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 192.0 9.1
T1/2(h) 1.24 1.31
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-17. DMT 苯甲醯胺
投與之測試物： DMT非脂質前藥4
(DMT苯甲醯胺)
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 DMT非脂質前藥4
代謝物 DMT
化學名稱：[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]-苯基-甲酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1013
圖22. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT苯甲醯胺(10 mg/Kg)之後，DMT苯甲醯胺及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-17. DMT前藥及DMT PK參數
PK 參數平均值
PK 參數 DMT 前藥 DMT
Cmax(ng/mL) 17.7 8.62
Tmax(h) 1.00 1.00
MRT(h) 3.41 3.02
Tlast(h) 7.00 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 66.5 27.9
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 104 47.3
T1/2(h) 10.3 6.36
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-18. 5-MeO-DMT 丁二酸酯
投與之測試物： 5-MeO-DMT非脂質前藥5
(5-MeO-DMT丁二酸酯)
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT非脂質前藥5
5-MeO-DMT
化學名稱：4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸 結構類別：醯胺 機制類別：假設的pH值依賴性環化
Figure 02_image1015
圖23. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT前藥(10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT前藥及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-18. 5-MeO-DMT前藥及5-MeO-DMT PK參數
PK 參數平均值
PK 參數 5-MeO-DMT 非脂質前藥5 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 23.0 NC
Tmax(h) * 0.500 NC
MRT(h) 2.74 NC
Tlast(h) * 7.00 NC
AUC0-last(h×ng/mL) 85.7 NC
AUC0-24(h×ng/mL) - NC
AUC0-inf(h×ng/mL) - NC
T1/2(h) - NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-19. 5-MeO-DMT 戊二酸酯
投與之測試物： 5-MeO-DMT非脂質前藥6
(5-MeO-DMT戊二酸酯)
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 前藥 5-MeO-DMT非脂質前藥6
代謝物 5-MeO-DMT
化學名稱：5-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-5-側氧基戊酸 結構類別：醯胺 機制類別：假設的pH值依賴性環化
Figure 02_image1017
圖24. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT前藥(10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT前藥及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-19. 5-MeO-DMT前藥及5-MeO-DMT PK參數
PK 參數平均值
PK 參數 5-MeO-DMT 非脂質前藥6 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 106 2.14
Tmax(h) * 1.00 0.750
MRT(h) 2.34 1.19
Tlast(h) * 7.00 2.00
AUC0-last(h×ng/mL) 362 3.39
AUC0-24(h×ng/mL) - -
AUC0-inf(h×ng/mL) 399 7.96
T1/2(h) 2.02 2.99
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-20. 5-MeO-DMT 胺基甲酸甲基特戊醯酯
投與之測試物： 5-MeO-DMT胺基甲酸甲基特戊醯酯
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸(特戊醯氧基)甲酯 結構類別：胺基甲酸酯 機制類別：假設的羧酸酯酶+化學分解
Figure 02_image1019
圖25. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT胺基甲酸甲基特戊醯酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-20. 5-MeO-DMT PK參數
PK 參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 152
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.85
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 222
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 242.0
T1/2(h) 2.34
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-21. DMT 胺基甲酸甲氧基乙酯
投與之測試物： DMT胺基甲酸甲氧基乙酯甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸2-甲氧基乙酯甲酸鹽 結構類別：胺基甲酸酯 機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image1021
圖26. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT胺基甲酸甲氧基乙酯甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-21. DMT PK參數
PK 參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 28.70
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.16
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 42.4
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 42
T1/2(h) 0.779
實例 2-22. 5-MeO-DMT 胺基甲酸甲氧基乙酯甲酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT胺基甲酸甲氧基乙酯
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸2-甲氧基乙酯 結構類別：胺基甲酸酯 機制類別：假設的羧酸酯酶
Figure 02_image1023
圖27. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT胺基甲酸甲氧基乙酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-22. 5-MeO-DMT PK參數
PK 參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 27.9
Tmax(h) 0.5
MRT(h) 0.9
Tlast(h) 2.0
AUC0-last(h×ng/mL) 25
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 37.9
T1/2(h) 1.36
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 實例 2-23. DMT 三甲基鎖醯胺
投與之測試物： DMT三甲基鎖醯胺
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：乙酸2-(4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯酯 結構類別：醯胺 機制類別：假設的羧酸酯酶+分子內環化
Figure 02_image1025
圖28. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT三甲基鎖醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-23. DMT PK參數
PK 參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 1.33
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 0.80
Tlast(h) 1.00
AUC0-last(h×ng/mL) 1.22
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-24. 5-MeO-DMT 三甲基鎖醯胺
投與之測試物： 5-MeO-DMT三甲基鎖醯胺
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：2-(4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)-3,5-二甲基苯基 結構類別：醯胺 機制類別：假設的羧酸酯酶+分子內環化
Figure 02_image1027
圖29. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT三甲基鎖醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-24. 5-MeO-DMT PK參數
PK 參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 37.70
Tmax(h) 1.00
MRT(h) 2.49
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 80.5
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 100
T1/2(h) 2.91
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-25. DMT 4- 哌啶并哌啶脲甲酸鹽
投與之測試物： DMT 4-哌啶并哌啶脲甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：[1,4'-聯哌啶]-1'-基(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲酮 結構類別：脲 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1029
表27. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT 4-哌啶并哌啶脲甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線
平均血漿濃度(ng/mL)
時間(h) DMT
0.50 BLQ
1.00 BLQ
2.00 BLQ
4.00 BLQ
7.00 BLQ
24.0 BLQ
BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) 實例 2-26. 5-MeO-DMT 4- 哌啶并哌啶脲甲酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT 4-哌啶并哌啶脲甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：[1,4'-聯哌啶]-1'-基(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲酮 結構類別：脲 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1031
圖30. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT 4-哌啶并哌啶脲甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-26. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數 平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 1.14
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 0.728
Tlast(h) 1.00
AUC0-last(h×ng/mL) 1.08
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。 NC：未計算 實例 2-27. 5-MeO-DMT N,N- 二甲基 脲甲酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT N,N-二甲基脲甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基- N, N-二甲基-1 H-吲哚-1-甲醯胺 結構類別：脲 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1033
圖31. 在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT之5-MeO-DMT N,N-二甲基脲甲酸鹽前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-27. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 1.74
Tmax(h) 1.00
MRT(h) 1.12
Tlast(h) 2.00
AUC0-last(h×ng/mL) 2.58
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-28. DMT 離胺酸三 - 鹽酸鹽
投與之測試物： DMT離胺酸三鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：( S)-(6-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-6-側氧基己烷-1,5-二基)二胺基甲酸二-三級丁酯 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1035
圖32. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT離胺酸三-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-28. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 6.76
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.17
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 6.56
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 9.62
T1/2(h) 1.71
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-29. 5-MeO-DMT 離胺酸三 - 鹽酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT離胺酸三 -鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：( S)-2,6-二胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)己-1-酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1037
圖33. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT離胺酸三-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-29. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 4.72
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.57
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 7.63
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 13.4
T1/2(h) 3.16
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-30. 二 - DMT 脲 ( 對稱脲 ) 二 - 甲酸鹽
投與之測試物： 二-DMT脲(對稱脲)二-甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：雙(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲酮 結構類別：對稱二聚體(脲) 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1039
圖34. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥二-DMT脲(對稱脲)二-甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-30. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 8.04
Tmax(h) 7.00
MRT(h) 11.8
Tlast(h) 24.0
AUC0-last(h×ng/mL) 163
AUC0-24(h×ng/mL) 163
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-31. 二 - 5-MeO-DMT 脲 ( 對稱脲 ) 二 - 甲酸鹽
投與之測試物： 二-5-MeO-DMT脲(對稱脲)二-甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：雙(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)甲酮 結構類別：對稱二聚體(脲) 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1041
圖35. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥二-5-MeO-DMT脲(對稱脲)二-甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-31. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 19.1
Tmax(h) 2.00
MRT(h) 10.9
Tlast(h) 24.0
AUC0-last(h×ng/mL) 366
AUC0-24(h×ng/mL) 366
AUC0-inf(h×ng/mL) 995
T1/2(h) 33.3
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 32. DMT 纈胺酸二 - 鹽酸鹽
投與之測試物： DMT纈胺酸二-鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基丁-1-酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1043
圖36. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT纈胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-32. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 31.1
Tmax(h) 1.00
MRT(h) 3.73
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 174
AUC0-24(h×ng/mL) 268
AUC0-inf(h×ng/mL) 205
T1/2(h) 3.69
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-33. 5-MeO-DMT 纈胺酸二 - 鹽酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT纈胺酸二-鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-3-甲基丁-1-酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1045
圖37. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT纈胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-33. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 11.1
Tmax(h) 2.00
MRT(h) 6.47
Tlast(h) 24.0
AUC0-last(h×ng/mL) 155
AUC0-24(h×ng/mL) 155
AUC0-inf(h×ng/mL) 150
T1/2(h) 5.54
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-34. 5-MeO-DMT N,N- 二甲基甘胺酸甲酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT N,N-二甲基甘胺酸甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：2-(二甲基胺基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)乙-1-酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1047
圖38. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT N,N-二甲基甘胺酸甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-34. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 8.58
Tmax(h) 4.00
MRT(h) 7.13
Tlast(h) 24.0
AUC0-last(h×ng/mL) 121
AUC0-24(h×ng/mL) 121
AUC0-inf(h×ng/mL) 134
T1/2(h) 6.46
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-35. Phe-N-Me-Gly DMT 二 - 鹽酸鹽 (DMT 二肽 )
投與之測試物： Phe-N-Me-Gly DMT二-鹽酸鹽(DMT二肽)
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：( S)-2-胺基- N-(2-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2-側氧基乙基)- N-甲基-3-苯基丙醯胺 結構類別：醯胺 機制類別：pH值依賴性環化
Figure 02_image1049
圖39. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥Phe-N-Me-Gly DMT二-鹽酸鹽(DMT二肽)(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-35. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 2.43
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 2.30
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 7.17
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 12.0
T1/2(h) 3.31
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-36. DMT 丙胺酸二 - 鹽酸鹽
投與之測試物： DMT丙胺酸二-鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)丙-1-酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1051
圖40. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-36. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 20.2
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 3.73
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 126
AUC0-24(h×ng/mL) 195
AUC0-inf(h×ng/mL) 153
T1/2(h) 4.08
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-37. 5-MeO-DMT 丙胺酸二 - 鹽酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT丙胺酸二-鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)丙-1-酮 結構類別：醯胺 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1053
圖41. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-37. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 34.7
Tmax(h) 2.00
MRT(h) 7.78
Tlast(h) 24.0
AUC0-last(h×ng/mL) 488
AUC0-24(h×ng/mL) 488
AUC0-inf(h×ng/mL) 630
T1/2(h) 10.0
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-38. DMT 四甲基偶磷基二醯胺
投與之測試物： DMT四甲基偶磷基二醯胺
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：2-(1-二(二甲基胺基)磷醯基l-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺 結構類別：二胺基磷酸酯前藥 機制類別：假設的磷酸酶
Figure 02_image1055
圖42. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT四甲基偶磷基二醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-38. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 23.0
Tmax(h) 1.00
MRT(h) 1.14
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 84.7
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算
實例 2-39. 5-MeO-DMT 四甲基偶磷基二醯胺
投與之測試物： 5-MeO-DMT四甲基偶磷基二醯胺
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：2-(1-二(二甲基胺基)磷醯基l-5-甲氧基-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺 結構類別：二胺基磷酸酯前藥 機制類別：假設的磷酸酶
Figure 02_image1057
圖43. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT四甲基偶磷基二醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-39. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 11.7
Tmax(h) 1.00
MRT(h) 2.28
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 33.3
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 36.6
T1/2(h) 1.96
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算
實例 2-40. DMT 苯丙胺酸二 - 鹽酸鹽
投與之測試物： DMT苯丙胺酸二-鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-3-苯基丙-1-酮雙-鹽酸鹽 結構類別：胺基酸前藥 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1059
圖44. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT苯丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-40. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 10.2
Tmax(h) 1.00
MRT(h) 2.93
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 42.0
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 76.7
T1/2(h) 6.38
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-41. 5-MeO-DMT 苯丙胺酸二 - 鹽酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT苯丙胺酸二-鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：( S)-2-胺基-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-3-苯基丙-1-酮雙-鹽酸鹽 結構類別：胺基酸前藥 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1061
圖45. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT苯丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表41. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 13.3
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 4.85
Tlast(h) 24.0
AUC0-last(h×ng/mL) 86.2
AUC0-24(h×ng/mL) 104
AUC0-inf(h×ng/mL) 99.8
T1/2(h) 5.37
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-42.5-MeO-DMT胺基甲酸特戊酸2,2-二甲基丙酯甲酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT胺基甲酸特戊酸2,2-二甲基丙酯甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸2,2-二甲基-3-(特戊醯氧基)丙酯甲酸鹽 結構類別：胺基甲酸酯前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+分子內環化
Figure 02_image1063
圖46. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT胺基甲酸特戊酸2,2-二甲基丙酯甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-42. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 0.623
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 0.50
Tlast(h) 0.50
AUC0-last(h×ng/mL) 0.156
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-43. DMT N,N- 二甲基甘胺酸鹽酸鹽
投與之測試物： DMT N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：2-(二甲基胺基)-1-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽 結構類別：胺基酸前藥 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1065
圖47. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-43. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 68.4
Tmax(h) 2.00
MRT(h) 5.84
Tlast(h) 24.0
AUC0-last(h×ng/mL) 670
AUC0-24(h×ng/mL) 670
AUC0-inf(h×ng/mL) 690
T1/2(h) 4.78
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-44. DMT N,N- 二甲基 脲甲酸鹽
投與之測試物： DMT N,N-二甲基脲甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：3-[2-(二甲基胺基)乙基]- N, N-二甲基-吲哚-1-甲醯胺 結構類別：脲前藥 機制類別：假設的醯胺酶
Figure 02_image1067
表2-44. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT N,N-二甲基脲甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線
平均血漿濃度(ng/mL)
時間(h) DMT
0.50 BLQ
1.00 BLQ
2.00 BLQ
4.00 BLQ
7.00 BLQ
24.0 BLQ
BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL)
實例 2-45. DMT 特戊酸甲酯
投與之測試物： DMT特戊酸甲酯
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：特戊酸(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲酯 結構類別：醯氧基甲基前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+化學分解
Figure 02_image1069
圖48. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT特戊酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-45. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 9.02
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.17
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 10.2
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 17.0
T1/2(h) 2.04
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-46. 5-MeO-DMT 特戊酸甲酯
投與之測試物： 5-MeO-DMT特戊酸甲酯
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：特戊酸(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲酯 結構類別：醯氧基甲基前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+化學分解
Figure 02_image1071
圖49. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT特戊酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-46. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 34.4
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.41
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 48.8
AUC0-24(h×ng/mL) -
AUC0-inf(h×ng/mL) 53.3
T1/2(h) 1.34
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-47. DMT-3,3- 二甲基丁二酸酯鹽酸鹽
投與之測試物： DMT-3,3-二甲基丁二酸酯鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸鹽酸鹽 結構類別：醯胺前藥 機制類別：假設的pH值依賴性環化
Figure 02_image1073
表2-47. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT-3,3-二甲基丁二酸酯鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線
平均血漿濃度(ng/mL)
時間(h) DMT
0.50 BLQ
1.00 BLQ
2.00 BLQ
4.00 BLQ
7.00 BLQ
24.0 BLQ
BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL)
實例 2-48. 5-MeO-DMT-3,3- 二甲基丁二酸酯鹽酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT-3,3-二甲基丁二酸酯鹽酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基-4-側氧基丁酸鹽酸鹽 結構類別：醯胺前藥 機制類別：假設的pH值依賴性環化
Figure 02_image1075
圖50. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT-3,3-二甲基丁二酸酯鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-48. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 0.692
Tmax(h) 1.00
MRT(h) 0.765
Tlast(h) 1.00
AUC0-last(h×ng/mL) 0.449
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-49. DMT 胺基甲酸特戊酸 2,2- 二甲基丙 酯甲酸鹽
投與之測試物： DMT胺基甲酸特戊酸2,2-二甲基丙酯甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-甲酸2,2-二甲基-3-(特戊醯氧基)丙酯甲酸鹽 結構類別：胺基甲酸酯前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+分子內環化
Figure 02_image1077
圖51. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT胺基甲酸特戊酸2,2-二甲基丙酯甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-49. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 1.47
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 0.528
Tlast(h) 0.50
AUC0-last(h×ng/mL) 0.522
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) NC
T1/2(h) NC
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-50. DMT 甲醇
投與之測試物： DMT甲醇
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)甲醇 結構類別：亞甲基氧基前藥 機制類別：假設的化學分解
Figure 02_image1079
圖52. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT甲醇(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-50. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 13.1
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.21
Tlast(h) 2.00
AUC0-last(h×ng/mL) 14.8
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 28.4
T1/2(h) 2.52
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-51. 5-MeO-DMT 甲醇
投與之測試物： 5-MeO-DMT甲醇
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)甲醇 結構類別：亞甲基氧基前藥 機制類別：假設的化學分解
Figure 02_image1081
圖53. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT甲醇(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-51. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 46.0
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.89
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 85.8
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 96.0
T1/2(h) 1.70
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-52. 5-MeO-DMT 纈胺酸羧基 - 異丙酯二 - 三氟乙酸鹽
投與之測試物： 5-MeO-DMT纈胺酸羧基 -異丙酯二-三氟乙酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-甲酸1-((( S)-2-胺基-3-甲基丁醯基)氧基)-2-甲基丙酯二-三氟乙酸鹽 結構類別：胺基甲酸醯氧基甲酯前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+化學分解
Figure 02_image1083
圖54. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT纈胺酸羧基-異丙酯二-三氟乙酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-52. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 143
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.00
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 133
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 135
T1/2(h) 0.904
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
NC：未計算 實例 2-53. DMT 丁二酸甲酯
投與之測試物： DMT丁二酸甲酯
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯 結構類別：醯胺前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+pH值依賴性環化
Figure 02_image1085
圖55. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT丁二酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-53. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 14.6
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.75
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 20.7
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 24.5
T1/2(h) 2.60
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-54. 5-MeO-DMT 丁二酸甲酯
投與之測試物： 5-MeO-DMT丁二酸甲酯
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： 5-MeO-DMT
化學名稱：4-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-基)-4-側氧基丁酸甲酯 結構類別：醯胺前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+pH值依賴性環化
Figure 02_image1087
圖56. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT丁二酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線 表2-54. 5-MeO-DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 5-MeO-DMT
Cmax(ng/mL) 6.23
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.37
Tlast(h) 4.00
AUC0-last(h×ng/mL) 10.4
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 15.1
T1/2(h) 1.53
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-55. DMT 胺基甲酸甲基特戊醯酯甲酸鹽
投與之測試物： DMT胺基甲酸甲基特戊醯酯甲酸鹽
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1H-吲哚-1-甲酸(特戊醯氧基)甲酯二甲酸鹽 結構類別：胺基甲酸酯前藥 機制類別：假設的羧酸酯酶+化學分解
Figure 02_image1089
圖57. 在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT胺基甲酸甲基特戊醯酯甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-55. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 324
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.48
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 441
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 462
T1/2(h) 1.64
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例 2-56. DMT 之戊二酸酯前藥
投與之測試物： DMT之戊二酸酯前藥
給藥途徑： 口服
標稱劑量濃度： 10 mg/Kg
分析物： DMT
化學名稱：5-(3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-基)-5-側氧基戊酸 結構類別：醯胺前藥 機制類別：假設的pH值依賴性環化
Figure 02_image1091
圖58. 在向雄性SD大鼠經口投與DMT之戊二酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線 表2-56. DMT PK參數
藥物動力學參數平均值*
PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 9.19
Tmax(h) 0.50
MRT(h) 1.92
Tlast(h) 7.00
AUC0-last(h×ng/mL) 24.2
AUC0-24(h×ng/mL) NC
AUC0-inf(h×ng/mL) 26.2
T1/2(h) 1.57
*所計算之Tmax及Tlast之中值。
實例2-3至實例2-37之結果之比較表明，本文中所描述之DMT或5-OMe-DMT之各種衍生物形式具有顯著不同的藥物動力學特性。當比較不同的DMT或5-OMe-DMT衍生化合物時，實例2-3至實例2-37中所測試的化合物之經口投藥引起跨越若干數量級範圍之所量測的對DMT或5-OMe-DMT之總身體血漿暴露。此等結果係出乎意料的且無法僅基於化合物之結構知識來預測。
雖然已在本文中展示且描述本發明之較佳實施例，但對於熟習此項技術者應顯而易見，此類實施例僅以舉例方式提供。熟習此項技術者現將在不偏離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述之本發明之實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且由此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。
圖 1展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT (對於IV給藥，1 mg/kg，且對於口服給藥，10 mg/kg)之後，DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 2展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT (對於IV給藥，1 mg/kg，且對於口服給藥，10 mg/kg)之後，DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 3描繪在以1 mg/kg靜脈內投與(IV)化合物20 (小圖A)或以10 mg/kg口服投與(PO)化合物20 (小圖B)之史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中，N,N-二甲基色胺(DMT)及相應前藥化合物20之血漿濃度之時程。
圖 4展示在向雄性SD大鼠IV或經口投與化合物20 (對於IV給藥，1 mg/kg，對於口服給藥，10 mg/kg)之後，DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 5展示在向雄性SD大鼠IV或經口投與化合物20 (對於IV給藥，1 mg/kg，對於口服給藥，10 mg/kg)之後，化合物20之平均濃度-時間曲線。
圖 6描繪在以1 mg/kg靜脈內投與(IV)化合物19 (小圖A)或以10 mg/kg口服投與(PO)化合物19 (小圖B)之史泊格多利大鼠中，5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)及相應前藥化合物19之血漿濃度之時程。
圖 7展示在向雄性SD大鼠IV或經口投與化合物19 (對於IV給藥，1 mg/kg，對於口服給藥，10 mg/kg)之後，5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)之平均濃度-時間曲線。
圖 8展示在以10 mg/kg向雄性史泊格多利大鼠PO投與DMT前藥之後，DMT之平均總濃度。
圖 9展示在以1、10 mg/kg向雄性史泊格多利大鼠IV、PO投與之後，DMT前藥之平均總濃度。
圖 10展示在以10 mg/kg向雄性史泊格多利大鼠PO投與5-MeO-DMT前藥之後，5-MeO-DMT之平均總濃度。
圖 11展示在以1、10 mg/kg向雄性史泊格多利大鼠IV、PO投與之後，5-MeO-DMT前藥之平均總濃度。
圖 12展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-2 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-2及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 13展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-3 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-3及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 14展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-4 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-4及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 15展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT CP-5 (10 mg/Kg)之後，DMT CP-5及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 16展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT AP-1 (10 mg/Kg)之後，DMT AP-1及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 17展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-2 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-2及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 18展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-3 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-3及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 19展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-4 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-4及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 20展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT CP-5 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT CP-5及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 21展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT AP-1 (10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT AP-1及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 22展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT苯甲醯胺(10 mg/Kg)之後，DMT苯甲醯胺及代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 23展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT前藥(10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT前藥及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 24展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT前藥(10 mg/Kg)之後，5-MeO-DMT前藥及代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 25展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT胺基甲酸甲基特戊醯酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 26展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT胺基甲酸甲氧基乙酯甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 27展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT胺基甲酸甲氧基乙酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 28展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT三甲基鎖醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 29展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT三甲基鎖醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 30展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT甲酸4-哌啶并哌啶脲(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 31展示在向雄性SD大鼠經口投與5-MeO-DMT之5-MeO-DMT N,N-二甲基脲甲酸鹽前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 32展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT離胺酸三-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 33展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT離胺酸三-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 34展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥二-DMT脲(對稱脲)二-甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 35展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥二-5-MeO-DMT脲(對稱脲)二-甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 36展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT纈胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 37展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT纈胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 38展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT N,N-二甲基甘胺酸甲酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 39展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥Phe-N-Me-Gly DMT二-鹽酸鹽(DMT二肽)(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 40展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 41展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 42展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT四甲基偶磷基二醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 43展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT四甲基偶磷基二醯胺(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 44展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT苯丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 45展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT苯丙胺酸二-鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 46展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT甲酸胺基甲酸特戊酸2,2-二甲基丙酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 47展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT鹽酸N,N-二甲基甘胺酸(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 48展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT特戊酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 49展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT特戊酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 50展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT-3,3-二甲基丁二酸酯鹽酸鹽(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 51展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT甲酸胺基甲酸特戊酸2,2-二甲基丙酯(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 52展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT甲醇(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 53展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT甲醇(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 54展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT二-三氟乙酸纈胺酸羧基-異丙酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 55展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT丁二酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 56展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥5-MeO-DMT丁二酸甲酯(10 mg/Kg)之後，代謝物5-MeO-DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 57展示在向雄性SD大鼠經口投與前藥DMT甲酸胺基甲酸甲基特戊醯酯(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
圖 58展示在向雄性SD大鼠經口投與DMT之戊二酸酯前藥(10 mg/Kg)之後，代謝物DMT之平均濃度-時間曲線。
Figure 111125616-A0101-11-0002-1

Claims (282)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 2係-C(O)OR 3、-C(O)R 4、-CH(R 5)OR 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)R 6、-C(O)OCH(R 5)OC(O)OR 6、-CH(R 5)C(O)R 6、-CH(R 5)OC(O)R 6、-CH(R 5)OC(O)OR 6、-S(O) 2OR 7、-P(O)OR 8[N(R 9)R 10]、-P(O)[N(R 9)R 10][N(R 11)R 12]、-C(O)N(R 9)R 10、-P(O)OR 11(OR 12)、-CH(R 5)OP(O)OR 8[N(R 9)R 10]或-CH(R 5)OP(O)OR 11(OR 12)； R 3、R 4、R 5、R 6、R 7及R 8中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代； R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環； R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環； 各R A獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、胺基酸側鏈、-OR 13、-N(R 18)R 19、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16、-OP(O)OR 17[N(R 18)R 19]、-C(O)N(R 18)R 19、-OC(O)N(R 18)R 19或-OP(O)OR 20(OR 21)，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、胺基酸側鏈、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 13、R 14、R 15、R 16或R 17中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代； R 18及R 19中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環； R 20及R 21中之各者獨立地為烷基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代，或R 20及R 21與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環；及 各R B獨立地為鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(O)CH 3、-C(O)Ph或雜芳基烷基，其中各環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代， 限制條件為當R 1係氫時，則R 3不為三級丁基。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1094
    其中R 1係甲氧基或氫，且R 3係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其各自獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R 3係烷基或雜烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 3係烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 3係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
  6. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R 3係乙基。
  7. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R 3係雜環基烷基。
  8. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R 3係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R 3係經雜芳基取代之烷基。
  10. 如請求項1至4或請求項9中任一項之化合物，其中R 3係
    Figure 03_image1096
    。
  11. 如請求項1或請求項2之化合物，其具有式(Ib)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1098
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代，及 R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中各雜烷基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  12. 如請求項11之化合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之一者係烷基，且R A1、R A2、R A3及R A4中不為烷基之各者係氫。
  13. 如請求項11之化合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之兩者係烷基，且R A1、R A2、R A3及R A4中不為烷基之各者係氫。
  14. 如請求項12或請求項13之化合物，其中各烷基獨立地為甲基、乙基、三級丁基或異丙基。
  15. 如請求項11之化合物，其具有式(Ib1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1100
    。
  16. 如請求項11或請求項15之化合物，其中R A5係雜烷基。
  17. 如請求項11或請求項15之化合物，其中R A5係甲氧基、乙氧基、環丙基氧基、甲基胺基或二甲基胺基。
  18. 如請求項11或請求項15之化合物，其中R A5係雜環基烷基。
  19. 如請求項11、15及18中任一項之化合物，其中R A5係
    Figure 03_image1102
    Figure 03_image1104
    。
  20. 如請求項11或請求項15之化合物，其中R A5係-OC(O)R 15。
  21. 如請求項1、11、15及20中任一項之化合物，其中R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。
  22. 如請求項1、11、15、20及21中任一項之化合物，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
  23. 如請求項1、11、15、20及21中任一項之化合物，其中R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  24. 如請求項11或請求項15之化合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)OR 14。
  25. 如請求項11或請求項15之化合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14。
  26. 如請求項1、11、15、24及25中任一項之化合物，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
  27. 如請求項1、11、15、24及25中任一項之化合物，其中R 13係氫。
  28. 如請求項1、11、15、24及25中任一項之化合物，其中R 14係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  29. 如請求項1或請求項2之化合物，其具有式(Ic)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1106
    其中R 1係氫或甲氧基，且R 18及R 19中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中各烷基、環烷基及雜烷基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
  30. 如請求項1、2或29中任一項之化合物，其中R 18及R 19中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、-CH 2CH 2OMe或-CH 2CH 2SO 2Me。
  31. 如請求項1、2或29中任一項之化合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
  32. 如請求項1、2或29中任一項之化合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成氮雜環丁烷環、吡咯啶環或哌啶環。
  33. 如請求項1之化合物，其具有式(Id)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1108
    其中R 1係氫或甲氧基；R 5係各自獨立地未經取代或經一或多個R A取代之烷基或環烷基，或氫；且R A6係氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  34. 如請求項33之化合物，其中R 5係烷基。
  35. 如請求項33之化合物，其中R 5係氫、甲基、乙基或異丙基。
  36. 如請求項33至35中任一項之化合物，其中R A6係烷基。
  37. 如請求項33至35中任一項之化合物，其中R A6係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或苯甲基。
  38. 如請求項1之化合物，其具有式(Ie)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1110
    其中R 1係氫或甲氧基，且R 5係氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  39. 如請求項38之化合物，其中R 5係氫。
  40. 如請求項38之化合物，其中R 5係烷基。
  41. 如請求項38或請求項40之化合物，其中R 5係甲基、乙基或異丙基。
  42. 如請求項1之化合物，其具有式(If)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1112
    其中R 1係甲氧基或氫，且R 9及R 10中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
  43. 如請求項42之化合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為烷基或環烷基。
  44. 如請求項42之化合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、三級丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正壬基或3-甲基-1-丁基。
  45. 如請求項42之化合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為CH 2CHF 2、CH 2CF 3或CH 2 cPr。
  46. 如請求項42之化合物，其中R 9係氫，且R 10係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基。
  47. 如請求項42之化合物，其中R 9係氫，且R 10係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、三級丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正壬基或3-甲基-1-丁基。
  48. 如請求項42之化合物，其中R 9係氫且R 10係-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3或-CH 2 cPr。
  49. 如請求項42之化合物，其中R 9係氫，且R 10係
    Figure 03_image1114
    。
  50. 如請求項1或請求項42之化合物，其具有式(If1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1116
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 10係氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基及雜環基烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 X 1及X 2中之各者係獨立地選自-CH 2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-N(Y 1)-，其中各Y 1獨立地為氫、環烷基、雜烷基或烷基。
  51. 如請求項50之化合物，其中X 1係-CH 2-且X 2係-N(Y 1)-。
  52. 如請求項50或請求項51之化合物，其中Y 1係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或-CH 2CH 2OMe。
  53. 如請求項50之化合物，其中X 1及X 2中之各者為-O-或-NH-。
  54. 如請求項50至54中任一項之化合物，其中R 10係氫。
  55. 如請求項1或請求項42之化合物，其具有式(Ig)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1118
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中雜烷基、雜環基烷基、雜芳基中之各者係未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  56. 如請求項55之化合物，其中一個R A1、R A2、R A3及R A4係烷基，且R A1、R A2、R A3及R A4中不為烷基之各者係氫。
  57. 如請求項55之化合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之兩者係烷基，且R A1、R A2、R A3及R A4中不為烷基之各者係氫。
  58. 如請求項56或請求項57之化合物，其中各烷基獨立地為甲基、乙基、三級丁基或異丙基。
  59. 如請求項55至58中任一項之化合物，其中R A5係雜烷基。
  60. 如請求項55至58中任一項之化合物，其中R A5係甲氧基、乙氧基、環丙基氧基、甲基胺基或二甲基胺基。
  61. 如請求項55至58中任一項之化合物，其中R A5係雜環基烷基。
  62. 如請求項55至58中任一項之化合物，其中R A5係
    Figure 03_image1120
    Figure 03_image1122
    。
  63. 如請求項55至62中任一項之化合物，其中R 10係氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  64. 如請求項55至62中任一項之化合物，其中R 10係-CH 2CH 2OMe或-CH 2CH 2SO 2Me。
  65. 如請求項55至58中任一項之化合物，其中R A5係-OC(O)R 15。
  66. 如請求項55至58或請求項65中任一項之化合物，其中R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。
  67. 如請求項55至58或請求項65中任一項之化合物，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
  68. 如請求項55至58或請求項65中任一項之化合物，其中R 15係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  69. 如請求項55至58中任一項之化合物，其中R A5係N(R 13)C(O)OR 14。
  70. 如請求項55至58中任一項之化合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14。
  71. 如請求項69或請求項70之化合物，其中R 13係氫或烷基。
  72. 如請求項69或請求項70之化合物，其中R 14係烷基。
  73. 如請求項69或請求項70之化合物，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
  74. 如請求項69或請求項70之化合物，其中R 14係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  75. 如請求項1或請求項42之化合物，其具有式(Ih)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1124
    其中： R 1係氫或甲氧基； R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R 18及R 19中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中各烷基、環烷基或雜環基烷基獨立地未經取代或經一或多個R B取代；或R 18及R 19與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
  76. 如請求項75之化合物，其中R 10係氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  77. 如請求項75之化合物，其中R 10係CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
  78. 如請求項75至77中任一項之化合物，其中R 18及R 19中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
  79. 如請求項75至77中任一項之化合物，其中R 18係氫，且R 19係甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、三級丁基、CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
  80. 如請求項75至77中任一項之化合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成雜環基烷基環。
  81. 如請求項75至77中任一項之化合物，其中R 18及R 19與其所連接之原子共同形成氮雜環丁烷環、𠰌啉環、吡咯啶環或哌啶環，其各自經取代或未經取代。
  82. 如請求項1或請求項42之化合物，其具有式(Ii)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1126
    其中： R 1係氫或甲氧基；及 R 5及R 10中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中各烷基、雜烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；及 R A6獨立地為氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基或環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  83. 如請求項82之化合物，其中R 5、R 10及R A6中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基。
  84. 如請求項82之化合物，其中R 5、R 10及R A6中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  85. 如請求項82之化合物，其中R 5、R 10及R A6中之各者係氫。
  86. 如請求項1或請求項42之化合物，其具有式(Ij)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1128
    其中R 1係氫或甲氧基，且R 5及R 10中之各者係氫、烷基或雜烷基，其中烷基及雜烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  87. 如請求項86之化合物，其中R 5係甲基、乙基或異丙基。
  88. 如請求項86之化合物，其中R 5係氫。
  89. 如請求項86至88中任一項之化合物，其中R 10係CH 2CH 2OMe或CH 2CH 2SO 2Me。
  90. 如請求項86至88中任一項之化合物，其中R 10係氫。
  91. 如請求項1之化合物，其具有式(Ik)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1130
    其中R 1係氫或甲氧基，且R 4係烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜烷基，其各自未經取代或經一或多個R A取代。
  92. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係烷基。
  93. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係CH 2CF 3。
  94. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基或正壬基。
  95. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係環烷基。
  96. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係環丙基、環丁基、環己基、環庚基或環辛基。
  97. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係芳基。
  98. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係苯基。
  99. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係雜芳基。
  100. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、3-嘧啶基或6-嘧啶基。
  101. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係雜環基烷基。
  102. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係
    Figure 03_image1132
    。
  103. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係
    Figure 03_image1134
    。
  104. 如請求項103之化合物，其中R 14係烷基、環烷基或芳基。
  105. 如請求項103之化合物，其中R 14係甲基、乙基、正丙基、異丙基或CH 2CH 2OMe。
  106. 如請求項103之化合物，其中R 14係苯基。
  107. 如請求項1或請求項91之化合物，其中R 4係
    Figure 03_image1136
    ，其中R A7係氫或烷基。
  108. 如請求項107之化合物，其中R A7係氫。
  109. 如請求項107之化合物，其中R A7係烷基。
  110. 如請求項107之化合物，其中R A7係甲基、乙基、正丙基、異丙基或正丁基。
  111. 如請求項107之化合物，其中R A7係苯甲基。
  112. 如請求項1或請求項91之化合物，其具有式(Ik1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1138
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3及R A4中之各者獨立地為氫、烷基或胺基酸側鏈，其中各烷基或胺基酸側鏈獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 10係氫、烷基、雜烷基或環烷基，其中烷基、雜烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中雜烷基、雜環基烷基、雜芳基中之各者係未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  113. 如請求項112之化合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫，且R A5係雜烷基。
  114. 如請求項112之化合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫，且R A5係烷基磺醯基。
  115. 如請求項112之化合物，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之各者係氫，且R A5係甲基磺醯基。
  116. 如請求項112之化合物，其中R A5係-OC(O)R 15。
  117. 如請求項116之化合物，其中R 15係烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基。
  118. 如請求項116之化合物，其中R 15係烷基。
  119. 如請求項116之化合物，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
  120. 如請求項1或請求項91之化合物，其具有式(Ik2)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1140
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 13係氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環基烷基，其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜烷基及雜環基烷基中之各者未經取代或經一或多個R B取代；及 p係0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  121. 如請求項120之化合物，其中R 13係烷基。
  122. 如請求項120之化合物，其中R 13係未經取代之烷基。
  123. 如請求項120之化合物，其中R 13係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基或3-甲基-1-丁基。
  124. 如請求項120之化合物，其中R 13係芳基。
  125. 如請求項120之化合物，其中R 13係苯基。
  126. 如請求項120之化合物，其中R 13係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  127. 如請求項1或請求項91之化合物，其具有式(Ik3)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1142
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1係烷基或胺基酸側鏈，其各自未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R A5係-N(R 18)R 19或-N(R 13)C(O)R 14。
  128. 如請求項127之化合物，其中R A5係-N(R 13)C(O)R 14。
  129. 如請求項127之化合物，其中R A5係-N(R 18)R 19。
  130. 如請求項127或請求項129之化合物，其中R 19係烷基、環烷基或芳基。
  131. 如請求項127或請求項129之化合物，其中R 18係氫，且R 19係烷基、環烷基或芳基。
  132. 如請求項127或請求項129之化合物，其中R 18係氫，且R 19係甲基、乙基、異丙基、三級丁基或苯基。
  133. 如請求項1之化合物，其具有式(Il)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1144
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基或環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R 6係烷基、環烷基、雜環基烷基或雜烷基，其中烷基、環烷基、雜環基烷基或雜烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代。
  134. 如請求項1或請求項133之化合物，其中R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-二甲胺基乙基或環丙基。
  135. 如請求項1、133及134中任一項之化合物，其中R 5係氫，且R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基、2-二甲胺基乙基或環丙基。
  136. 如請求項1之化合物，其具有式(Im)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1146
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基、環烷基或雜烷基，其中烷基、環烷基及雜烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 R 11及R 12中之各者獨立地為氫、環烷基、芳基、雜芳基或烷基，其中烷基、環烷基及雜烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  137. 如請求項1或請求項136之化合物，其中R 5係氫。
  138. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係烷基。
  139. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11係氫，且R 12係環烷基、芳基、雜芳基或烷基。
  140. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係
    Figure 03_image1148
    。
  141. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、正己基或3-甲基-1-丁基。
  142. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係三級丁基。
  143. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  144. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係苯基。
  145. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  146. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係4-硝基苯基。
  147. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11及R 12中之各者係苯甲基。
  148. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11係氫且R 12係環烷基、芳基、雜芳基或烷基。
  149. 如請求項1、136及137中任一項之化合物，其中R 11係氫且R 12係烷基。
  150. 如請求項1或請求項136之化合物，其具有式(Im1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1150
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基；及 R A2及R A4中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16， 其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  151. 如請求項150之化合物，其中R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
  152. 如請求項150或請求項151之化合物，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15。
  153. 如請求項152之化合物，其中各R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。
  154. 如請求項150或請求項151之化合物，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16。
  155. 如請求項154之化合物，其中各R 16係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。
  156. 如請求項1、136及150中任一項之化合物，其具有式(Im1a)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1152
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R B1及R B2中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代。
  157. 如請求項156之化合物，其中R B1及R B2中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、戊-3-基或苯甲基。
  158. 如請求項156或請求項157之化合物，其中R A1、R A3及R 5中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
  159. 如請求項156或請求項157之化合物，其中R A1、R A3及R 5中之各者係氫。
  160. 如請求項1之化合物，其具有式(In)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1154
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基； R 8係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基；及 R 9及R 10中之各者獨立地為氫或烷基， 其中各環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  161. 如請求項1或請求項160之化合物，其中R 5係氫、甲基、乙基或三級丁基。
  162. 如請求項1、160及161中任一項之化合物，其中R 8係烷基或環烷基。
  163. 如請求項1及160至162中任一項之化合物，其中R 9係氫。
  164. 如請求項1及160至163中任一項之化合物，其中R 10係烷基。
  165. 如請求項1或請求項160之化合物，其具有式(In1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1156
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 5及R 8中之各者係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代；及 R 13係氫或未經取代或經一或多個R B取代之烷基。
  166. 如請求項165之化合物，其中R 5及R A1中之各者係氫或烷基。
  167. 如請求項165之化合物，其中R 5及R A1中之各者係氫、甲基、乙基或三級丁基。
  168. 如請求項165至167中任一項之化合物，其中R 8係烷基或環烷基。
  169. 如請求項165至168中任一項之化合物，其中R 13係烷基。
  170. 如請求項1之化合物，其具有式(Io)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1158
    其中： R 1係甲氧基或氫；及 R 11及R 12中之各者係獨立地選自氫、環烷基、芳基、雜芳基或烷基，其中各環烷基、芳基、雜芳基及烷基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
  171. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11係氫，且R 12係環烷基、芳基、雜芳基或烷基。
  172. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係烷基。
  173. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係
    Figure 03_image1160
    。
  174. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、正己基或3-甲基-1-丁基。
  175. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係三級丁基。
  176. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  177. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係苯基。
  178. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或6-嘧啶基。
  179. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係4-硝基苯基。
  180. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11及R 12中之各者係苯甲基。
  181. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11係氫且R 12係環烷基、芳基、雜芳基或烷基。
  182. 如請求項1或請求項170之化合物，其中R 11係氫且R 12係烷基。
  183. 如請求項1或請求項170之化合物，其具有式(Io1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1162
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1及R A3中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基；及 R A2及R A4中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16， 其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  184. 如請求項183之化合物，其中R A1、R A3及R 4中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
  185. 如請求項183或請求項184之化合物，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)R 15。
  186. 如請求項183至184中任一項之化合物，其中各R 15係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。
  187. 如請求項183或請求項184之化合物，其中R A2及R A4中之各者係-OC(O)OR 16。
  188. 如請求項183、184及187中任一項之化合物，其中各R 16係烷基、環烷基、芳基或雜芳基。
  189. 如請求項1或請求項170之化合物，其具有式(Io2)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1164
    其中R 1係甲氧基或氫；且R A1係芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  190. 如請求項189之化合物，其中R A1係芳基。
  191. 如請求項189之化合物，其中R A1係經鹵素取代之芳基。
  192. 如請求項189之化合物，其中R A1係
    Figure 03_image1166
    ，其中Z 1、Z 2及Z 3中之各者獨立地為氫或鹵素。
  193. 如請求項192之化合物，其中Z 1、Z 2及Z 3中之各者獨立地為氫、氟、氯、溴或碘。
  194. 如請求項189之化合物，其中R A1係
    Figure 03_image1168
    Figure 03_image1170
    Figure 03_image1172
    。
  195. 如請求項1、170及183中任一項之化合物，其具有式(Io1a)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1174
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1及R A3中之各者獨立地為氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R B1及R B2中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基未經取代或經一或多個鹵素、胺基、氰基、羥基、烷基、乙醯基或苯甲醯基取代。
  196. 如請求項195之化合物，其中R B1及R B2中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、戊-3-基或苯甲基。
  197. 如請求項195或請求項196之化合物，其中R A1及R A3中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
  198. 如請求項195或請求項196之化合物，其中R A1及R A3中之各者獨立地為氫。
  199. 如請求項1之化合物，其具有式(Ip)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1176
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 8係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基；及 R 9及R 10中之各者獨立地為氫或烷基， 其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  200. 如請求項1或請求項199之化合物，其中R 8係烷基或環烷基。
  201. 如請求項1或請求項199之化合物，其中R 8係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  202. 如請求項1、200及201中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係氫。
  203. 如請求項1、200及201中任一項之化合物，其中R 9係氫且R 10係烷基。
  204. 如請求項1或請求項199之化合物，其具有式(Ip1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1178
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R 8係氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基未經取代或經一或多個R A取代；及 R 13係氫或未經取代或經一或多個R B取代之烷基。
  205. 如請求項204之化合物，其中R A1係氫、甲基、乙基或三級丁基。
  206. 如請求項204之化合物，其中R A1係氫。
  207. 如請求項204至206中任一項之化合物，其中R 8係氫。
  208. 如請求項204至206中任一項之化合物，其中R 8係烷基或環烷基。
  209. 如請求項204至206中任一項之化合物，其中R 8係甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  210. 如請求項1之化合物，其具有式(Iq)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1180
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基；及 R 6係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基， 其中各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  211. 如請求項1或請求項210之化合物，其中R 5係氫。
  212. 如請求項1或請求項210之化合物，其中R 5係烷基。
  213. 如請求項1或請求項210之化合物，其中R 5係甲基、異丙基、三級丁基或-CH(Et) 2。
  214. 如請求項1及210至213中任一項之化合物，其中R 6係烷基。
  215. 如請求項1及210至213中任一項之化合物，其中R 6係甲基、乙基、異丙基、三級丁基或環丙基。
  216. 如請求項1及210至213中任一項之化合物，其中R 6係雜烷基。
  217. 如請求項1及210至213中任一項之化合物，其中R 6係CH(R A1)NH 2，其中R A1係氫、烷基、雜烷基或胺基酸側鏈。
  218. 如請求項217之化合物，其中R A1係胺基酸側鏈。
  219. 如請求項217之化合物，其中R A1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、CH(Me)Et、CH 2CH(Me) 2或CH 2CH 2SMe。
  220. 如請求項217之化合物，其中R A1係苯甲基。
  221. 如請求項1或請求項210之化合物，其具有式(Iq1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1182
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 Q 1係
    Figure 03_image1184
    ，其中 Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或雜芳基。
  222. 如請求項221之化合物，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者為-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
    Figure 03_image1186
    ，其中R Z1係氫或烷基。
  223. 如請求項222之化合物，其中R Z1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或CH(Et) 2。
  224. 如請求項222之化合物，其中R Z1係苯甲基。
  225. 如請求項222之化合物，其中R Z1係氫。
  226. 如請求項1之化合物，其具有式(Ir)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1188
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基；及 R 6係烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基， 其中各烷基、環烷基、雜烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代。
  227. 如請求項1或請求項226之化合物，其具有式(Ir1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1190
    其中： R 1係甲氧基或氫； R 5係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個R A取代；及 Q 1係
    Figure 03_image1192
    ，其中 Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為氫、烷基、雜烷基或雜芳基。
  228. 如請求項227之化合物，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者為-N(R Y1)-或-NC(O)R Y2，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
    Figure 03_image1194
    ，其中R Z1係氫或烷基。
  229. 如請求項228之化合物，其中R Z1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基或CH(Et) 2。
  230. 如請求項228之化合物，其中R Y1及R Y2中之各者獨立地為
    Figure 03_image1196
    。
  231. 如請求項1或請求項91之化合物，其具有式(Is)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1198
    其中R 1係氫或甲氧基，且R 15係烷基、雜烷基、環烷基、芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個R B取代。
  232. 如請求項231之化合物，其中R 15係烷基。
  233. 如請求項231之化合物，其中R 15係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或三級丁基。
  234. 如請求項231之化合物，其中R 15係-CH[CH(Me) 2]NH 2。
  235. 如請求項231之化合物，其中R 15係-(CH 2) qCO 2H，其中q係1、2、3、4、5或6。
  236. 如請求項1之化合物，其具有式(It)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1200
    其中R 1係氫或甲氧基，且R 13係烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基，其各自未經取代或經一或多個R B取代。
  237. 如請求項236之化合物，其中R 13係
    Figure 03_image1202
    ，其中R B1係氫或烷基，且Z 1係-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-N(R C1)-，其中R C1係氫、烷基、乙醯基或苯甲醯基。
  238. 如請求項236之化合物，其中R 13係
    Figure 03_image1204
    ，其中R C1係烷基。
  239. 如請求項238之化合物，R C1係甲基、乙醯基或苯甲醯基。
  240. 如請求項236之化合物，其中R 13係
    Figure 03_image1206
    。
  241. 如請求項236之化合物，其中R 13係
    Figure 03_image1208
    ，其中Y 1、Y 2或Y 3中之各者獨立地為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-或-N(R B2)-，其中各R B2獨立地為氫、烷基、乙醯基或苯甲醯基。
  242. 如請求項236之化合物，其中R 13係
    Figure 03_image1210
    ，其中R B2係未經取代之烷基。
  243. 如請求項242之化合物，其中各R B2獨立地為甲基、乙醯基或苯甲醯基。
  244. 如請求項236之化合物，其中R 13係
    Figure 03_image1212
    。
  245. 如請求項236之化合物，其中R 13係-CH 2CH 2R B3，其中R B3係雜芳基或雜環基烷基。
  246. 如請求項236之化合物，其中R B3係雜環基烷基。
  247. 如請求項236之化合物，其中R B3係
    Figure 03_image1214
    Figure 03_image1216
    。
  248. 如請求項1之化合物，其具有式(Iu)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1218
    其中： R 1係氫或甲氧基； R A1係氫、烷基或環烷基，其中烷基及環烷基中之各者未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代；及 R 20及R 21中之各者獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基或雜芳基，其中各烷基、環烷基、芳基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R B取代，或R 20及R 21與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R B取代之雜環基烷基環。
  249. 如請求項248之化合物，其中R A1係烷基。
  250. 如請求項248之化合物，其中R A1係氫。
  251. 如請求項1及248至250中任一項之化合物，其中R 20及R 21中之各者為烷基。
  252. 如請求項1及248至250中任一項之化合物，其中R 20係氫，且R 21係烷基、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基或雜芳基。
  253. 如請求項1及248至250中任一項之化合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為烷基或環烷基。
  254. 如請求項1及248至250中任一項之化合物，其中R 20及R 21中之各者獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、3-甲基-1-丁基、正戊基或正己基。
  255. 如請求項1之化合物，其具有式(Ib-1)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1220
    其中： R 1係甲氧基或氫； R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之各者獨立地為氫或烷基，該烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代，及 R A5係雜烷基、雜環基烷基、雜芳基或-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15或-OC(O)OR 16，其中各雜烷基、雜環基烷基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代。
  256. 如請求項255之化合物，其中R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之一者係烷基，且R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中不為烷基之各者係氫。
  257. 如請求項255之化合物，其中R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中之兩者係烷基，且R A1、R A2、R A3、R A4、R A6及R A7中不為烷基之各者係氫。
  258. 如請求項255之化合物，其中R A3及R A4各自獨立地為烷基，且R A1、R A2、R A6及R A7中之各者係氫。
  259. 如請求項255至258中任一項之化合物，其中R A5係雜環基烷基。
  260. 如請求項255至258中任一項之化合物，其中R A5係-OC(O)R 15。
  261. 如請求項260之化合物，其中R 15係烷基。
  262. 如請求項260之化合物，其中R 15係甲基、乙基、異丙基、正丙基、三級丁基、異丁基或正丁基。
  263. 如請求項260之化合物，其中R 15係異丁基。
  264. 如請求項1之化合物，其具有式(Iv)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1222
    其中： R 1係氫或甲氧基； R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 9及R 10與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環；及 R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫，其中各烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基及雜芳基獨立地未經取代或經一或多個R A取代，或R 11及R 12與其所連接之原子共同形成未經取代或經一或多個R A取代之雜環基烷基環。
  265. 如請求項263之化合物，其中R 9及R 10中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫。
  266. 如請求項263或請求項265之化合物，其中R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或氫。
  267. 如請求項263之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12中之各者獨立地為烷基、環烷基或氫。
  268. 如請求項263之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12中之各者獨立地為氫、甲基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基、三級丁基或正丁基。
  269. 如請求項263之化合物，其中R 9、R 10、R 11及R 12中之各者係甲基。
  270. 如請求項1之化合物，其具有式(Iw)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image1224
    其中： R 1係氫或甲氧基； 各R A1及R A2獨立地為氫、烷基或環烷基，其中各烷基及環烷基獨立地未經取代或經一或多個烷基、芳基、鹵素、-OR 13、-NR(R 18)R 19、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16或-OC(O)N(R 18)R 19取代； R A3係-OR 13、-N(R 18)R 19、-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14、-C(O)R 14、-OC(O)R 15、-OC(O)OR 16、-OP(O)OR 17[N(R 18)R 19]、-C(O)N(R 18)R 19、-OC(O)N(R 18)R 19或-OP(O)OR 20(OR 21)，及 p係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  271. 如請求項270之化合物，其中各R A1及R A2獨立地為氫、烷基或環烷基。
  272. 如請求項270之化合物，其中各R A1及R A2獨立地為氫。
  273. 如請求項270至272中任一項之化合物，其中R A3係-C(O)OR 13、-N(R 13)C(O)OR 14、-N(R 13)C(O)R 14或-C(O)R 14。
  274. 如請求項270至272中任一項之化合物，其中R A3係-C(O)OR 13。
  275. 如請求項273或請求項274之化合物，其中R 13係氫或烷基。
  276. 如請求項273或請求項274之化合物，其中R 13係氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。
  277. 如請求項273或請求項274之化合物，其中R 13係氫或三級丁基。
  278. 如請求項1至277中任一項之化合物，其中R 1係氫。
  279. 如請求項1至277中任一項之化合物，其中R 1係甲氧基。
  280. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至280中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。
  281. 一種用於治療或預防可自增加之色胺致幻劑諸如DMT或5-OMe-DMT之含量獲益之疾病、病症或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項1至280中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  282. 如請求項281之方法，其中該病狀包含創傷後壓力症、嚴重抑鬱症、精神分裂症、阿茲海默氏病(alzheimer's disease)、額顳葉型失智症、帕金森氏病(parkinsons disease)、帕金森氏失智症(parkinsons dementia)、失智症、路易體失智症(lewy body dementia)、多系統萎縮症或物質濫用。
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