JP2022534147A - アンドロゲン受容体分解活性を有する新規の置換キノリン－８－カルボニトリル誘導体およびその使用 - Google Patents

アンドロゲン受容体分解活性を有する新規の置換キノリン－８－カルボニトリル誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにがんおよび関連疾患および症状の予防および処置におけるそれらの使用に関する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される化合物は、アンドロゲン受容体分解活性を示す。がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、前記化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、または前記化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法も本明細書に開示されている。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９０４，００７号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、新規化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびに疾患および状態、例えばがんの予防および処置におけるそれらの使用に関する。本明細書に開示される化合物は、アンドロゲン受容体分解活性を示す。
アンドロゲンは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）への結合を通じて、広範囲の生理学的過程を支配する。例えば、アンドロゲンは、ＡＲシグナル伝達経路において重要であるため、正常な前立腺の発達および機能のために必要である。残念なことに、ＡＲシグナル伝達経路は、前立腺がん、乳がんおよびその他のがんなどのがんの発症および生存にも関与している（例えば、“Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ”，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，２５（２），２７６－３０８および“Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｅｙｏｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ａｎｎ ｏｌｄ ｍａｒｋｅｒ ａｓ ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ”，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，６（２），５９２－６０３参照）。
ＡＲが関与するがん、例えば前立腺がんを処置するための伝統的な方法は、例えばアンドロゲン除去療法によるＡＲシグナル伝達抑制を含む。このような治療には、化学的および／または外科的去勢が含まれる。あるいは、抗アンドロゲン療法が実行され得、これにより患者は、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標））などのＡＲ阻害剤で処置される。これらの処置方法は、アンドロゲン受容体陽性がんを有する個体に対して予後の改善をもたらしてきたが、がんの進行が最終的には観察され、例えばＡＲ遺伝子増幅および／またはＡＲ変異の発生を通じて起こる。
したがって、個体が１またはそれより多くの以前の治療を経験していた場合でさえ、がんの進行を停止させるＡＲ陽性がんを処置する必要性が存在する。この最終目標を達成するための１つのアプローチは、天然に存在する細胞のユビキチン媒介性分解を利用することであろう。いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＡＲ分解は、ＡＲとユビキチンリガーゼの両方が結合し、近接すると起こり得ると考えられる。
セレブロン（「ＣＲＢＮ」）Ｅ３ユビキチンリガーゼは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１およびカリン４とともにＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成するユビキチンリガーゼである。セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼは、ユビキチン化およびその後のプロテアソームによる分解のために基質を近接させることによって基質受容体として機能する。最近、小分子薬物、例えばサリドマイドおよびその近縁類似体であるレナリドマイドおよびポマリドマイドが、ＣＲＢＮおよびいくつかの他のタンパク質と同時に相互作用し得ることが発見された。そうすることによって、ＣＲＢＮは、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３などの標的タンパク質分解のために利用され得る。これは、サリドマイドおよび関連化合物の抗骨髄腫効果を説明すると考えられる。
したがって、前立腺がんなどのがんの処置に有用な化合物が本明細書に開示される。いくつかの事例において、がんはＡＲ陽性である。本明細書に開示される化合物は、分子の一方の部分がＣＲＢＮと相互作用することができ、分子のＣＲＢＮ相互作用部分に連結部分を介して連結された他方の部分がＡＲと相互作用することができる二官能性分子である。
"Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ"，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，２５（２），２７６－３０８ "Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｅｙｏｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ：ａｎｎ ｏｌｄ ｍａｒｋｅｒ ａｓ ａ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔ"，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１４，６（２），５９２－６０３
いくつかの実施形態では、本開示は、式（１）の化合物：
Figure 2022534147000002
 またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲＳで置換されており、または２個のＲ６基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
各Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲＳで置換されており、または２個のＲ８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲｓで置換されており、または２個のＲ９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個もしくは３個のＲｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１、２または３であり、
各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている；
化合物またはその薬学的に許容され得る塩を目的とする。
いくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、式（１Ａ）の化合物
Figure 2022534147000003
 であり得る。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000004
 基は、
Figure 2022534147000005
 から選択され得る。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000006
 基は、
Figure 2022534147000007
 から選択され得る。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000008
 基は、
Figure 2022534147000009
 から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022534147000010
Figure 2022534147000011
 から選択され得る。
がんを処置することを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））もしくはその薬学的に許容され得る塩、または式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法も本明細書に開示されている。少なくとも１つの実施形態において、本開示の医薬組成物は、がんの処置を必要とする被験体におけるがんの処置において（またはがんの処置のための医薬の製造において）使用するためのものであり得る。
少なくとも１つの実施形態において、治療有効量の本開示の医薬組成物は、がんと診断された被験体に投与され得る。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、開示された実施形態を例示し、説明とともに、開示された実施形態の原理を説明する。図面において：
図１は、ウエスタンブロット分析を使用して、投与２４時間後でのＬＮＣＡＰ細胞株における化合物２－２２および２－３２のアンドロゲン受容体（ＡＲ）分解活性を示す。
定義
本明細書で使用される場合、「がん」は、身体の他の部分に浸潤または拡散する可能性を有する異常な細胞増殖を伴う疾患、障害および状態を指す。例示的ながんとして、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体陽性」という用語は、アンドロゲン受容体が１またはそれより多くの分析方法、例えば免疫組織化学によって検出されることを意味する。例えば、被験体の腫瘍の生検の分析は、アンドロゲン受容体の存在を示し得る。ＡＲ状態は、血液検査において循環がん細胞または循環腫瘍ＤＮＡによって検査され得る。状況によっては、ＡＲ試験は実施されなくてもよい。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっているかまたは対象になるであろう動物、例えば哺乳動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療および家畜適用の両方に有用であり得る。一実施形態では、被験体は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」は、疾患もしくは障害またはその少なくとも１つの識別可能な症候の改善を指す。別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、患者によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、身体的な（例えば、識別可能な症候の安定化）または生理的な（例えば、身体パラメータの安定化）またはその両方における疾患または障害の進行の阻害を指す。さらに別の実施形態では、「処置」または「処置する」は、疾患または障害の発症の遅延を指す。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＮは、炭素原子を介して結合される。
「任意選択の」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が起こってもよいしまたは起こらなくてもよく、記載は、事象または状況が起こる場合、およびそれらが起こらない場合を含むことを意味する。当業者であれば、１個またはそれより多い置換基を含有する基に関して、このような基は、立体的に非現実的であり、合成的に実現不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないと理解するであろう。
値の範囲が列挙される場合、それは、各値および前記範囲内の部分範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５およびＣ５－６アルキルを包含することを意図する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、本明細書ではＣ２－アルケニルと表される、炭素－炭素二重結合を有する不飽和の２炭素基を指す。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子に共有結合されたアルキルまたはシクロアルキルを指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素、例えば本明細書では（Ｃ１－Ｃ８）アルキルと称される１～８個の炭素原子の直鎖基または分枝鎖基を指す。例示的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、直鎖炭化水素である。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分枝鎖炭化水素である。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、本明細書ではＣ２－アルキニルと表される、炭素－炭素三重結合を有する不飽和の２炭素基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、５～１４個の環原子を有する炭素単環式、炭素二環式または他の炭素多環式芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１個またはそれより多い環に必要に応じて縮合され得る。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンから選択される基で置換されていてもよい。例示的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８－テトラヒドロナフチルが挙げられる。例示的なアリール基としては、限定されないが、本明細書では「Ｃ６－アリール」と称される、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する３～１６個の炭素または３～８個の炭素（本明細書では「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル」と称される）の飽和または不飽和環式、二環式または架橋二環式炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキルとしては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンおよびシクロペンテンが挙げられる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されていてもよい。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル基（飽和または部分不飽和）、アリール基またはヘテロシクリル基に縮合して、二環、四環などを形成し得る。用語「シクロアルキル」はまた、架橋環構造およびスピロ縮合環構造（これらは、ヘテロ原子を含有していてもよいしまたは含有していなくてもよい）を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒおよび／または－Ｉを指す。
本明細書で使用される「ハロアルキル基」という用語は、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１個またはそれより多いヘテロ原子、例えば１～４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄を含有する単環式、二環式または他の多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールはまた、非芳香族環に縮合され得る。ヘテロアリール基の実例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）－および（１，２，４）－トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ２－Ｃ５）ヘテロアリール」と称される、環が２～５個の炭素原子と１～３個のヘテロ原子とを含む単環式芳香族環が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５個～１０個の環原子を含み、そのうちの１個～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～８個の環原子を含み、そのうちの１～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」はそれぞれ、窒素、酸素、リンおよび硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３～１８員環を指す。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１個またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。複素環としては、上記複素環のいずれかが、アリール、シクロアルキルおよび複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合された二環基、三環基および四環基も挙げられる。例示的な複素環としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オンイル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、チオピラニルおよびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、複素環は、５個～１０個の環原子を含み、そのうちの１個～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、複素環は、５～８個の環原子を含み、そのうちの１～４個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、－ＯＨを指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、酸素原子への二重結合（すなわち、＝Ｏ）を指す。例えば、炭素原子上の２つのジェミナル基が「一緒になってオキソを形成する」場合、カルボニル（すなわち、Ｃ＝Ｏ）が形成される。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、医薬投与に適合する任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および作用剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補完的な、追加的なまたは強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有し得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、その塩が非毒性である本開示の化合物の塩形態を指す。本開示の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。化合物の「遊離塩基」形態は、例えば、イオン結合された塩を含有しない。
「ならびにその薬学的に許容され得る塩および重水素化された誘導体」という語句は、本開示の１つまたはそれより多くの化合物または式を言及する「ならびにその薬学的に許容され得る塩および前述のもののいずれかの重水素化された誘導体」と互換的に使用される。これらの語句は、言及された化合物のいずれか１つの薬学的に許容され得る塩、言及された化合物のいずれか１つの重水素化された誘導体、およびそれらの重水素化された誘導体の薬学的に許容され得る塩を包含することが意図される。
当業者は、「化合物またはその薬学的に許容され得る塩」の量が開示されている場合、化合物の薬学的に許容され得る塩形態の量は、化合物の遊離塩基の濃度に相当する量であることを認識するであろう。本明細書における化合物またはその薬学的に許容され得る塩の開示された量は、それらの遊離塩基形態に基づくことに留意されたい。
適切な薬学的に許容され得る塩は、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に開示されているものである。例えば、その論文の表１は、以下の薬学的に許容され得る塩を提供する。
表１：
Figure 2022534147000012
薬学的に許容され得る酸付加塩の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または過塩素酸などの無機酸とともに形成された塩；酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とともに形成された塩；およびイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成された塩が挙げられる。薬学的に許容され得る塩の非限定的な例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容され得る塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。本開示は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩の適切な非限定的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容され得る塩のさらなる非限定的な例としては、アンモニウム、第四級アンモニウム、およびハロゲン化物、水酸化物、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルホナートおよびアリールスルホナートなどの対イオンを用いて形成されるアミン陽イオンが挙げられる。薬学的に許容され得る塩の他の適切な非限定的な例としては、ベシル酸塩およびグルコサミン塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢまたはＣＡＳによる命名法の推奨を使用して与えることができる。当業者は、命名規則を使用した化合物構造の体系的分類（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアによって、名称が与えられた場合に化合物の構造を容易に確認することができる。
本開示の化合物は、１つまたはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含有し得るので、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニック炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表記され得る。本開示は、これらの化合物の様々な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。立体異性体としては、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法によって「（±）」と表記され得るが、当業者であれば、構造がキラル中心を示し得ることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、エナンチオマーまたは立体異性体は、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。
いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）－および（Ｒ）－異性体のラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物の個々の化合物が（Ｓ）－または（Ｒ）－異性体配置で主として存在する化合物の混合物が本明細書で提供される。例えば、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより高い（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約８０％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％またはそれより高い（Ｓ）－エナンチオマー過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれより高い（Ｒ）－エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％超～約９９．５％、約６０％超～約９９．５％、約６５％超～約９９．５％、約７０％超～約９９．５％、約７５％超～約９９．５％、約８０％超～約９９．５％、約８５％超～約９９．５％、約９０％超～約９９．５％、約９５％超～約９９．５％、約９６％超～約９９．５％、約９７％超～約９９．５％、約９８％超～約９９．５％、約９９％超～約９９．５％またはそれより高い（Ｒ）－エナンチオマー過剰率を有する。
本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはステレオジェニック中心を含有する市販の出発物質から合成により調製され得るか、またはラセミ混合物を調製し、続いて、当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分割方法は、（１）得られたジアステレオマー混合物の、キラル助剤へのエナンチオマー混合物の結合、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および助剤からの光学的に純粋な生成物の分離、（２）光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中における化合物の結晶化によって、それらの成分の立体異性体に分割され得る。立体異性体はまた、周知の不斉合成方法によって、立体異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から得られ得る。
幾何異性体もまた、本開示の化合物に存在し得る。本開示は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると表記され、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ標準にしたがって使用される。特に指定がない限り、二重結合を示す構造は、Ｅ異性体およびＺ異性体の両方を包含する。
あるいは、炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と称され得、「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「ｃｉｓ」または「ｔｒａｎｓ」と表記される。用語「ｃｉｓ」は、環の同じ側の面の置換基を表し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環の反対側の面の置換基を表す。置換基が環の同じ側および反対側の両方の面に配置される化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」と表記される。
本明細書に開示される化合物は互変異性体として存在し得、一方の互変異性体構造のみが示されているとしても、本開示の範囲によって両方の互変異性体形態が包含されることを意図する。
加えて、特に記述がない限り、本明細書に記載される構造はまた、同位体が富化された１種またはそれより多種の原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素（２Ｈ）もしくは三重水素（３Ｈ）による水素の置き換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－炭素原子による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療剤として有用であり得る。
化合物
いくつかの実施形態では、式（１）の化合物：
Figure 2022534147000013
 またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、および前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が本明細書に提供され、式中、
Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
各Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲＳで置換されており、または２個のＲ６基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
各Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲＳで置換されており、または２個のＲ８基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲｓで置換されており、または２個のＲ９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個もしくは３個のＲｓでそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１、２または３である。
いくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、式（１Ａ）の化合物
Figure 2022534147000014
 であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ４であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれＨである。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000015
 基は、
Figure 2022534147000016
 から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000017
 基は
Figure 2022534147000018
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000019
 基は
Figure 2022534147000020
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000021
 基は
Figure 2022534147000022
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000023
 基は
Figure 2022534147000024
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000025
 基は
Figure 2022534147000026
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000027
 基は
Figure 2022534147000028
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000029
 基は
Figure 2022534147000030
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３および－ＣＦ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、ｍは０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、ｏは０または１である。いくつかの実施形態では、ｏは０である。いくつかの実施形態では、ｏは１である。
いくつかの実施形態では、ｍおよびｏは、それぞれ０である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、ＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は、Ｈおよび－ＣＨ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、１つのＲ６はＨであり、その他のＲ６は－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は同一である。いくつかの実施形態では、各Ｒ６は異なる。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000031
 は、
Figure 2022534147000032
 から選択される。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000033
 は
Figure 2022534147000034
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000035
 は
Figure 2022534147000036
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000037
 は
Figure 2022534147000038
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000039
 は
Figure 2022534147000040
 である。
いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000041
 は、
Figure 2022534147000042
 から選択される。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000043
 は
Figure 2022534147000044
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000045
 は
Figure 2022534147000046
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000047
 は
Figure 2022534147000048
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000049
 は
Figure 2022534147000050
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000051
 は
Figure 2022534147000052
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000053
 は
Figure 2022534147000054
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000055
 は
Figure 2022534147000056
 である。いくつかの実施形態では、基
Figure 2022534147000057
 は
Figure 2022534147000058
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨ３および－ＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＨ３および－ＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ７は独立してＦである。
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ８は水素であるか、または２つのＲ８基は一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、２つのＲ８基は一緒になってオキソを形成する。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000059
 基は
Figure 2022534147000060
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000061
 基は、
Figure 2022534147000062
 から選択される。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000063
 基は
Figure 2022534147000064
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000065
 基は
Figure 2022534147000066
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000067
 基は
Figure 2022534147000068
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000069
 基は
Figure 2022534147000070
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000071
 基は
Figure 2022534147000072
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000073
 基は
Figure 2022534147000074
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000075
 基は
Figure 2022534147000076
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000077
 基は
Figure 2022534147000078
 である。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000079
 基は
Figure 2022534147000080
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000081
 基は
Figure 2022534147000082
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000083
 基は
Figure 2022534147000084
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000085
 基は
Figure 2022534147000086
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000087
 基は
Figure 2022534147000088
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 2022534147000089
 基は
Figure 2022534147000090
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている。
いくつかの実施形態では、リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態では、リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、シクロアルキルまたは複素環によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、シクロアルキルおよび複素環が、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている。いくつかの実施形態では、リンカーＬの少なくとも１個の炭素原子は、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換された複素環によって置き換えられている。いくつかの実施形態では、リンカーＬの少なくとも２個の炭素原子は複素環によって置き換えられており、前記複素環のそれぞれが、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ中の複素環は、ピペリジンおよびピペラジンから選択され、これらはそれぞれ０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌにおける複素環は、
Figure 2022534147000091
 から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2022534147000092
Figure 2022534147000093
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（１）の化合物の薬学的に許容され得る塩が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式（１）の化合物の薬学的に許容され得る塩の重水素化された誘導体が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式（１）の化合物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、式（１Ａ）の化合物が本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、表２に列挙される化合物から選択される化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が本明細書において提供される。
Figure 2022534147000094
Figure 2022534147000095
Figure 2022534147000096
Figure 2022534147000097
Figure 2022534147000098
Figure 2022534147000099
Figure 2022534147000100
Figure 2022534147000101
Figure 2022534147000102
Figure 2022534147000103
Figure 2022534147000104
 医薬組成物
本開示の医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体とともに製剤化された少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば、式（ＩＡ））の化合物、その互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体を含む。これらの製剤としては、経口、直腸、局所、口腔および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適切なものが挙げられる。任意の所与の症例における最も適切な投与形態は、処置される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存するであろう。
経口投与に適切な製剤は、別個の単位、例えばカプセル、カシェ、トローチ剤または錠剤で提示され得、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンとして、所定の量の本開示の化合物を含有する。示されているように、このような製剤は、活性化合物としての少なくとも１つの本発明の化合物と、担体または賦形剤（これは、１つまたはそれより多い補助成分を構成し得る）と合わせる工程を含む任意の適切な調剤方法によって調製され得る。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントにとって有害であってはならない。担体は、固体または液体またはその両方であり得、約０．０５～約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有し得る単位用量製剤、例えば錠剤で、活性化合物として少なくとも１つの本明細書に記載される化合物と共に製剤化され得る。他の化合物を含む他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。本開示の製剤は、成分を混和することから本質的になる周知の調剤技術のいずれかによって調製され得る。
固体組成物について、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば、少なくとも１つの本明細書に記載される本開示の活性化合物および任意選択の医薬アジュバントを賦形剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解または分散し、それにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製され得る。一般に、適切な製剤は、少なくとも１つの本開示の活性化合物と、液体または微細化固体担体またはその両方とを均一および密接に混和し、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製され得る。例えば、錠剤は、１つまたはそれより多い補助成分と必要に応じて合わされ得る少なくとも１つの本開示の化合物の粉末または顆粒を圧縮するまたは成形することによって調製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と必要に応じて混合され得る流動性形態、例えば粉末または顆粒の少なくとも１つの本開示の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、粉末形態の少なくとも１つの本開示の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせる適切な機械で成形することによって作製され得る。
口腔（舌下）投与に適切な製剤としては、フレーバーベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に少なくとも１つの本開示の化合物を含むトローチ剤、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に少なくとも１つの化合物を含むトローチが挙げられる。
非経口投与に適切な本開示の製剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば、式（ＩＡ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体の滅菌水性調製物（これは、目的のレシピエントの血液とほぼ等張である）を含む。これらの調製物は静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射によって達成され得る。このような調製物は、好都合には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を水と混和し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって調製され得る。本開示の注射用組成物は、約０．１～約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有し得る。
直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐薬として提示される。これらは、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物を１つまたはそれより多い従来の固体担体、例えばココアバターと混和し、次いで、得られた混合物を成形することによって調製され得る。
皮膚への局所適用に適切な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾールまたは油の形態を取り得る。使用され得る担体および賦形剤としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの２つまたはそれより多い組み合わせが挙げられる。活性化合物（すなわち、少なくとも１つの式（Ｉ）（例えば、式（ＩＡ））の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体）は、一般に、組成物の約０．１％～約１５％ｗ／ｗ、例えば約０．５～約２％の濃度で存在する。
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、被験体の体重、投与様式および処方医師の判断に依存し得る。例えば、投与スケジュールは、約１μｇ～約１０００ｍｇの認められた投与量の被包された化合物の１日１回または１日２回の投与を伴い得る。別の実施形態では、被包された化合物の用量の断続的な投与（例えば月単位または年単位）が用いられ得る。被包化は、作用部位へのアクセスを容易にし、理論的には相乗効果を生じるさせる有効成分の同時投与を可能にする。標準的な投与レジメンにしたがって、医師は、最適な投与量を容易に決定し、このような投与量を達成するように投与を容易に改変することができるであろう。
本明細書に開示される化合物または組成物の治療有効量は、化合物の治療有効性によって測定され得る。しかしながら、投与量は、患者の要件、処置される状態の重症度、および使用される化合物に応じて変動し得る。一実施形態では、開示される化合物の治療有効量は、最大血漿濃度を達成するために十分である。例えば、動物試験にしたがって決定された予備用量、およびヒトへの投与のための投与量のスケーリングは、当技術分野で認められている慣例にしたがって実施される。
毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養物または実験動物の標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性効果対治療効果の用量比は治療指標であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きな治療指標を示す組成物が好ましい。
細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を策定するために使用され得る。ヒトを含む別の動物における使用のために、当技術分野で公知の変換係数を使用して、ある動物モデルにおいて達成された治療有効投与量を変換し得る（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ５０（４）：２１９－２４４（１９６６）および等価表面積投与量係数に関する以下の表（表３）を参照のこと）。
Figure 2022534147000105
このような化合物の投与量は、好ましくは、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であり、毒性はほとんどまたは全くない。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。一般に、治療有効量は、被験体の年齢、状態および性別、ならびに被験体における医学的状態の重症度に伴い変動し得る。投与量は医師によって決定され、必要に応じて、観察される処置効果に適合するように調整され得る。
処置の方法
いくつかの実施形態では、それを必要とする被験体においてがんを処置するために、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体が投与される。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚がんである。いくつかの実施形態では、がんは肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは結合組織がんである。いくつかの実施形態では、がんは多形性神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは子宮がんである。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。
いくつかの実施形態では、がんはアンドロゲン受容体陽性である。
いくつかの実施形態では、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体は医薬組成物として投与される。
いくつかの実施形態では、被験体は、抗がん剤で以前に処置されたことがある。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、フルタミド、アビラタロンまたは前述のもののいずれかの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、エンザルタミドである。
いくつかの実施形態では、がんを処置するための、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体の使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚がんである。いくつかの実施形態では、がんは肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは結合組織がんである。いくつかの実施形態では、がんは多形性神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは子宮がんである。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんはアンドロゲン受容体陽性である。
いくつかの実施形態では、医薬の調製のための、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体の使用が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、医薬は、がんの処置のためのものである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。いくつかの実施形態では、がんは前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは皮膚がんである。いくつかの実施形態では、がんは肉腫である。いくつかの実施形態では、がんは腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、がんは副腎皮質癌である。いくつかの実施形態では、がんは膀胱がんである。いくつかの実施形態では、がんは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは胃癌である。いくつかの実施形態では、がんは食道癌である。いくつかの実施形態では、がんは膵臓腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、がんは結合組織がんである。いくつかの実施形態では、がんは多形性神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、がんは子宮頸がんである。いくつかの実施形態では、がんは子宮がんである。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんはアンドロゲン受容体陽性である。
いくつかの実施形態では、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩、または前述のもののいずれかの重水素化された誘導体と細胞を接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、細胞はがん細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は前立腺がん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はアンドロゲン受容体陽性である。
一実施形態では、式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ））、もしくはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物は、別の治療剤と組み合わせて投与され得る。他の治療剤は、本開示の化合物のみの投与と比べて、相加的または相乗的な価値を提供し得る。治療剤は、例えば、ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；代謝拮抗新生物剤（ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；抗生新生物剤（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；アルキル化剤；抗微小管剤；白金配位錯体；アロマターゼ阻害剤；および抗有糸分裂剤から選択され得る。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ホルモンまたはホルモン類似体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、シグナル伝達経路阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、代謝拮抗新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗生新生物剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アルキル化剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗微小管剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、白金配位錯体であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、アロマターゼ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗有糸分裂剤であり得る。
いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾール、レトロゾール、ボロゾール、ファドロゾール、エキセメスタンおよびフォルメスタンから選択され得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、アナストラゾールである。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ボロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ファドロゾールであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタンであり得る。いくつかの実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、フォルメスタンであり得る。
いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアブラキサンから選択され得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、パクリタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、ドセタキセルであり得る。いくつかの実施形態では、抗有糸分裂剤は、アブラキサンであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）（例えば、式（ＩＡ））の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、ホルモンまたはホルモン類似体と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、シグナル伝達経路阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、代謝拮抗新生物剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、トポイソメラーゼＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、もしくはその互変異性体、立体異性体、または薬学的に許容され得る塩、または前出のもののいずれかの重水素化された誘導体は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与され得る。
以下で提供される実施例および調製は、本明細書に開示される化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例証および例示する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して限定されないと理解すべきである。
本明細書に記載される化学物質は、１つまたはそれより多い本明細書の例示的なスキームおよび／または当技術分野で周知の技術にしたがって合成され得る。特に規定がない限り、本明細書に記載される反応は、大気圧において、一般に約－１０℃～約２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、特に規定される場合を除いて、反応時間および条件はおおよそのものであり、例えば、ほぼ大気圧において、約－１０℃～約２００℃の温度範囲内で、例えば約１～約２４時間であり得る期間にわたって行われる；いくつかの実施形態では、放置して一晩進ませる反応は、平均約１６時間の期間であり得る。
本明細書に記載される化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適切な分離または精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィーまたはこれらの手順の組み合わせなどによって行われ得る。例えば、Ｃａｒｅｙら、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄＥｄ．，１９９０ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｍｕｎｄｙら、Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄ．，２００５ Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓを参照のこと。適切な分離および単離手順の具体的な説明は、以下の実施例を参照することによって与えられる。しかしながら、他の同等の分離または単離手順も使用され得る。
すべての方法において、感受性基または反応性基のための保護基は、一般的な化学原則にしたがって、必要な場合に用いられ得ると十分に理解されている。保護基は、標準的な有機合成方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、好都合な化合物合成段階で除去され得る。
所望により、非限定的な例示的化合物の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、存在する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩もしくは錯体の形成によって；例えば、結晶化、気体－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成を介して；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元、続いて、改変エナンチオマーおよび非改変エナンチオマーの分離；またはキラル環境、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下におけるガス－液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換で一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって合成され得る。
本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る酸と必要に応じて接触させて、対応する酸付加塩を形成し得る。また、本明細書に記載される化合物を薬学的に許容され得る塩基と必要に応じて接触させて、対応する塩基付加塩を形成し得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、一般に、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成され得る。これらの化学的実体の合成において有用な技術は、本開示に基づいて、関連分野の当業者に容易に明白かつ利用可能である。必要に応じて置換されている出発化合物および他の反応物質の多くは、例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａから市販されているか、または一般的に用いられる合成方法を用いて当業者によって容易に調製され得る。
以下の議論は、開示される化合物の作製において使用するために利用可能な多様な方法の一部を例示するために提供されており、本明細書で提供される化合物の調製において使用され得る反応または反応シークエンスの範囲を限定することを意図しない。当業者であれば、特に規定がない限り、属または化合物の命名では、標準原子価数が、本明細書に開示されるすべての化合物に適用されると理解するであろう。
本明細書に記載されている実施例の全ての最終化合物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０１０ ＡでのＨＰＬＣによって純度について確認され、化合物は２１４ｎＭおよび２５４ｎＭの波長で検出した。ＨＰＬＣピーク（２１４ｎＭおよび２５４ｎＭ波長）に基づくと、全ての最終化合物の純度は９５％超であった。液体クロマトグラフィー条件：カラム、ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８、３．６ミクロン、２．１×５０ｍｍ：移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）、１０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルまで７分間かけて直線勾配；オーブン温度４５℃；流速、０．８ｍＬ／ｍＬ。Ｈ－ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で得た。
略号のリスト
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＳＡ：ベンゼンスルホン酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：Ｎ，Ｎ－ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾル－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＷ：マイクロ波
ＮＭＩ：Ｎ－メチルイミダゾール
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＴＳＡ：ｐ－トルエンスルホン酸
ＴＣＦＨ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
分取ＴＬＣ；分取薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
一般的な合成スキーム
式（１）の化合物（例えば、式（１Ａ）；表２の化合物参照）は、以下のスキームに従って調製することができる。以下のスキームは、これらの化合物を調製する際に使用される一般的な方法を表す。しかしながら、合成化学の当業者が様々な他の方法によって、例えば段階的またはモジュール様式で調製することもできるので、これらの化合物の合成は、これらの代表的な方法に限定されない。
スキーム１：２－１の合成。
Figure 2022534147000106
化合物２－２は、スキーム１に記載されている方法に従って合成することができる。
スキーム２：２－６の合成。
Figure 2022534147000107
Figure 2022534147000108
化合物２－３、２－４、２－５は、スキーム２に記載されるのと同様の方法に従って調製することができる。
スキーム３：２－７の合成。
Figure 2022534147000109
 スキーム４：２－１３の合成。
Figure 2022534147000110
化合物２－１４、２－１５、２－１６および１７は、スキーム４に記載されるのと同様の方法で合成することができる。
スキーム５：２－１８の合成。
Figure 2022534147000111
化合物２－１９、２－２０および２－４６は、同じ方法によって合成することができる。
スキーム６：２－２２の合成。
Figure 2022534147000112
同じ方法を使用して２－２１を合成することができる。
スキーム７：２－４３の合成。
Figure 2022534147000113
化合物２－２３、２－２４、２－２５、２－２６、２－２７および２－２８は、同様の合成経路を用いて調製することができる。
スキーム８：２－３２の合成。
Figure 2022534147000114
以下の化合物は、スキーム６に記載されるのと同様の合成方法に従って合成することができる：２－２９、２－３０、２－３１、２－３３、２－３４および２－４９。
スキーム９：２－１１の合成。
Figure 2022534147000115
以下の化合物は、スキーム９に記載されるのと同様の合成方法に従って合成することができる：２－８、２－９、２－１０、２－１２および２－４４。
スキーム１０：２－３６の合成。
Figure 2022534147000116
化合物２－３５、２－４７、２－４８および２－５０は、同じ方法を用いて合成することができる。
スキーム１１：２－３７の合成。
Figure 2022534147000117
化合物２－３８、２－３９および２－４０は、スキーム１１に記載されているものと同じ経路を用いて調製することができる。
スキーム１２：２－４１および２－４２の合成。
Figure 2022534147000118
 スキーム１３：２－４５の合成
Figure 2022534147000119
 中間体の調製
トランス－５－［３－アミノ－２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）］キノリン－８－カルボニトリル塩酸塩（中間体１－１）の合成
Figure 2022534147000120
 工程１：５－フルオロキノリン－８－カルボニトリルの調製
８－ブロモ－５－フルオロキノリン（２．００ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、８８４．７ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＺｎ（ＣＮ）２（２．０１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．９３当量）を含有する混合物をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中のマイクロ波管に入れた。密封した管をマイクロ波条件下にて１５０℃で０．５時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５０、Ｒｆ（生成物）＝０．３２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。４つの反応を並行して繰り返し、得られた反応を後処理のために合わせた。混合物を水（３００．０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。石油エーテル／酢酸エチル（５０／１～１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、表題化合物（３．２０ｇ、収率５２．１％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４４， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４０， １．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４０， ５．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４４， ４．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）カルバマートの調製
５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（１．６０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトランス－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）カルバマート（２．２６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡＣＮ（３０．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を１５℃で添加し、次いで、混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５１、Ｒｆ（生成物）＝０．３９）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾別し、ケークをＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル（５０／１～１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、表題化合物（１．７０ｇ、収率４６．３％）が白色固体として得られた。
工程３：トランス－５－［３－アミノ－２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）］キノリン－８－カルボニトリル塩酸塩（中間体１－１）の調製
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）カルバマート（１．７０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（４．００Ｍ、３０．０ｍＬ、２７．９当量）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、Ｒｆ（出発物質）＝０．５３、Ｒｆ（生成物）＝０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾別し、固体をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．３３ｇ、収率９２．４％、純度９９．１％）を塩酸塩の黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ２９６．３ （Ｍ＋Ｈ）＋； １Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．１９ － ９．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８４， ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．４０ （ｓ， １ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ６ Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１－２）の合成
Figure 2022534147000121
文献に記載されている同様の方法を使用して、上記スキームに従って中間体１－２を塩酸塩として調製した。ＬＣ／ＭＳ ３４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， １．５４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６７ － ３．７４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．３７ － ３．４２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．６３ － ２．９４ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．０７ － ２．１７ （ｍ， １ Ｈ）．
（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体１－３）の合成
Figure 2022534147000122
 工程１：メチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾアートの調製。
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸（２００ｇ、０．８４ｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（１３０ｇ、１．０９ｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、未精製のメチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾアート（２１０ｇ、収率：１００％）を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－４，５－ジフルオロベンゾアート（２１０ｇ、０．８４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（２３４ｇ、１．２５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７３ｇ、１．２５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（２Ｌ）に添加し、１０分間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３１５．８ｇ、収率：９０％）を得た。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３０６ｇ、０．７３ｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（９８ｇ、１．０９ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（２Ｌ）および水酸化アンモニウム（２Ｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（２５４ｇ）を得た。この粗生成物を還流で石油エーテル（１Ｌ）中に取り込んだ。混合物を濾過し、５０℃のオーブン中で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２１５ｇ、収率：８１％）を得た。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
ピリジン（３９１ｇ、４．９５ｍｏｌ）、水（２００ｍＬ）、酢酸（２６４ｇ、４．４ｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル４－（５－シアノ－２－フルオロ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｇ、０．５５ｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中８５％、１００ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱した。次亜リン酸ナトリウム（水５００ｍＬ中２９２ｇ）を混合物中に滴下添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示した。混合物をさらに１０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。酢酸エチルおよび水を添加した。混合物を濾過した。水、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物（２０８ｇ、未精製）を得、これをシリカゲルパッドによってさらに精製して、４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８６．５ｇ、収率：４３％）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ホルミル－４－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８１．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノアート（５４ｇ、０．２７ｍｏｌ）を室温で添加した。酢酸（１９．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を０℃で添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７．６ｇ、０．４４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を飽和クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルパッドによってさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（８０ｇ、収率：６９％）を得た。
工程６：（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホン酸（中間体１－３）の調製。
アセトニトリル（６７０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（１－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６７ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（４３ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、乾燥させると、（Ｓ）－３－（６－フルオロ－１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホン酸（５６ｇ、８６％）が灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９４－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．３ ［Ｍ＋１］＋．
（Ｓ）－３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（中間体１－４）の合成
Figure 2022534147000123
アセトニトリル（９０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－アミノ－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５．８ｇ、１２ｍｏｌ、中間体１－３について記載されているのと同じ方法を用いて調製した。）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（３．６４ｇ、２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。酢酸エチルを用いて残渣を粉砕して、（Ｓ）－３－（１－オキソ－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンベンゼンスルホナート（５．２ｇ、９３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ ３２９．１ ［Ｍ＋１］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．９５－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８－２．６２ （ｄ， １Ｈ）， ２．８８－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４９－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１－４．３８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ５．０５－５．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１２－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．３５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８－７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．０ （ｓ， １Ｈ）．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１－５）の合成
Figure 2022534147000124
上記スキームに従って中間体１－５を塩酸塩として調製した。ＬＣ／ＭＳ ３６１．１ ［Ｍ＋１］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．４９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．８０ － ２．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５２ － ２．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９７ － ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）
実施例化合物の調製
このセクションおよび表２に記載される実施例の全ての最終化合物はＨＰＬＣによって純度について確認し、２１４ｎＭおよび２５４ｎＭの波長で化合物を検出した。ＨＰＬＣピーク分析（２１４ｎＭおよび２５４ｎＭ波長）に基づくと、全ての最終化合物の純度は９５％超であった。Ｈ－ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計（４００ＭＨｚ）で得た。ＬＣ／ＭＳは、以下の条件下でＡｇｉｌｅｎｔ ６１２５で行った：カラム、Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ Ｃ１８、２．７ｕｍ、４．６×３０ｍｍ；移動相、ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）および水（０．０５ ＴＦＡ）；勾配：１．０分で５％ＡＣＮから９５％ＡＣＮ、保持１．０分、合計２．５分；流速１．８ｍＬ／分；カラム温度４５℃。ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０１０Ａで、以下の条件下で分析ＨＰＬＣを行った：カラム、ＸＢＲＩＤＧＥ３．５ｕｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；勾配、７分間にわたって１０％から１００％までのＡＣＮ、保持１分；カラムオーブン温度、４５℃；流速、０．８ｍＬ／分。
実施例１： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－９）の合成
Figure 2022534147000125
Figure 2022534147000126
 工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンの調製
窒素下において室温で撹拌された３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８．７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（３５０ｍＬ）溶液に、５－ヒドロキシイソベンゾフラン－１，３－ジオン（８．７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．７ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して粗生成物を得た。粗生成物を水（５０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（１１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：２７４．８［Ｍ＋１］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマートの調製
水素下において６０℃で撹拌された２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（５．７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－シス）－Ｎ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバマート（３．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（４．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって残渣を精製して、粗生成物（１１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、純度７０％、収率８３％）を黄色固体として得た。
工程３：５－（（１，３－トランス）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）カルバマート（１１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、純度７０％）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ、収率２３％）を赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３４３．９［Ｍ＋１］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナートの調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロニコチナート（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イルメタノール（２９７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０６ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡとＨ２Ｏの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して、所望の化合物（４００ｍｇ、５８．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ニコチナートの調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナート（５７４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（６５８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡとＨ２Ｏの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して、所望の化合物（４００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナートの調製
窒素下において室温で撹拌されたＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ニコチナート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５－（（１，３－トランス）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５８．３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８６．０１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＳＯ４（２０４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０．０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１０／１）で溶出される分取ＴＬＣによって粗生成物を精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：６１７．６［Ｍ＋１］＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナートの調製
ＨＣＯＯＨ（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（ＨＣＨＯ）ｎ（２ｍＬ）を含有する溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（２２６．９９ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（１０：１）で溶出される分取ＴＬＣによって粗生成物を精製して、所望の生成物（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率７９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：６３１．６［Ｍ＋１］＋。
工程８：６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチン酸の調製
ＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ、ＤＣＭ／ＴＦＡ＝２：１）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させると、黄色固体として所望の生成物（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率９１．４％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：５７５．６［Ｍ＋１］＋。
工程９：Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－９）の調製
窒素下において室温で撹拌されたＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチン酸（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９．６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および中間体１－１（１１．５４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２８．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ８５２．６ ［Ｍ＋１］＋ ．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－ ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－ ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ３．２５－２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８ －２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０－１．９７ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．１２ （ｍ， １５Ｈ）． Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ７ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８５２．３９５９、観測値８５３．４２９７．
実施例２： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－１１）の合成
Figure 2022534147000127
 工程１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１，３－トランス）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、５－（（１，３－トランス）－３－アミノシクロブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、アセトン（１０１６ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（４．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２７ｍｇ、４．３７５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機層を水で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって残渣を精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率２９．３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３８５．７［Ｍ＋１］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナートの調製
室温で撹拌された無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（（１，３－トランス）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－カルボキシラート（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロパノラート（５０ｍｇ）およびＡｃＯＨ（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９５ｍｇ、０．４４９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（０．５時間当たり０．５当量）。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応物を１０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナート（６０ｍｇ、５０．５％）が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ：６５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチン酸の調製
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して粗生成物（６５ｍｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：６０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－１１）の調製
室温で撹拌されたＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（４－（（（（１，３－トランス）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）シクロブチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチン酸（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＩ（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＣＦＨ（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、中間体１－１（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１５ｍＬの水の添加によって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、３４．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ８８０．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８－５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３－３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９９－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．７０－２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｂｒ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９９－０．７５ （ｍ， ４Ｈ）． Ｃ５０Ｈ５６Ｎ８Ｏ７ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８８０．４２７２、観測値８８１．４３７８．
実施例３： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－１３）の合成
Figure 2022534147000128
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ニコチナート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、中間体１－２（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（８２０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。残渣を真空中で濃縮した。溶出液としてＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の化合物（２５０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチン酸の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチナート（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。残渣を真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－１３）の調製
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の、６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチン酸（１３０ｍｇ、未精製）、中間体１－１（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含有する溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡとＨ２Ｏの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）によって粗生成物を精製して、所望の化合物（６０ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ： ８３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４ＨはＤＭＳＯ－ｄ６と重なり、アサインされなかった。Ｃ４７Ｈ５１Ｎ９Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８３７．３９６２、観測値８３８．４０３５ （Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド（２－１８）の合成
Figure 2022534147000129
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシラートの調製
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。有機相を蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中１０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して、所望の化合物（８００ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２～工程６は、２－１３の調製に記載したものと同一の手順で行った。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）後に所望の化合物２－１８が得られた。ＬＣ／ＭＳ： ８３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２－３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）； Ｃ４６Ｈ５０Ｎ１０Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値 ８３８．３９１５、観測値８３９．４０１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（２－１９）の合成
Figure 2022534147000130
この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシラートを使用したことを除いて、２－１３について記載したのと同じ方法を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ： ８３８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．５， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－１．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）． ４ＨはＤＭＳＯ－ｄ６と重なり、アサインされなかった。Ｃ４６Ｈ５０Ｎ１０Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８３８．３９１５、観測値８３９．４０１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（２－２１）の合成
Figure 2022534147000131
この化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロベンゾアートを使用したことを除いて、２－１３の調製について記載したのと同じ方法を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ： ８３７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５－２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）； Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８３６．４０１０、観測値８３７．４０９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－２２）の合成
Figure 2022534147000132
この化合物は、２－１３の合成において記載したのと同様の方法を用いて調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（３３ｍｇ、２３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ： ８５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３－７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２－３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）． ４ＨはＤＭＳＯ－ｄ６と重なり、アサインされなかった。
実施例８： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド（２－３２）の合成
Figure 2022534147000133
Figure 2022534147000134
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾアートの調製
窒素下において室温で撹拌されたＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ベンゾアート（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および中間体１－４（４８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、表題化合物（６０ｍｇ、９６％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：６１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾアート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、粗生成物（５５ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：５６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド（２－３２）の調製
窒素下において室温で撹拌されたＤＭＦ（２ｍＬ）中の、（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および中間体１－１（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミドが固体（３９ｍｇ、５１％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ： ８４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．３１ （ｓおよびｍ， ７Ｈ）， １．２４ （ｓおよびｍ， ７Ｈ）； Ｃ４８Ｈ５３ＦＮ８Ｏ５ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８４０．４１２３、観測値８４１．４２２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－２９）の合成
Figure 2022534147000135
２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－２９を調製した。ＬＣ／ＭＳ： ８２３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９８－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０－２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）； Ｃ４７Ｈ５３Ｎ９Ｏ５ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８２３．４１７０、観測値８２４．４４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－２－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド（２－３０）の合成
Figure 2022534147000136
 ２－３２の調製と同一の方法を使用して化合物２－３０を調製した。ＬＣ／ＭＳ： ８２４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．０５ （ｍ， １４Ｈ）． Ｃ４６Ｈ５２Ｎ１０Ｏ５ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８２４．４１２２、観測値８２５．４１９９ ［Ｍ＋１］＋．
実施例１１： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（２－３１）の合成
Figure 2022534147000137
 ２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－３１を調製した。ＬＣ／ＭＳ： ８２５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３５ ｍ， １Ｈ）， ７．１７－ ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ －３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ － １．０８ （ｍ， １４Ｈ）； Ｃ４６Ｈ５２Ｎ１０Ｏ５ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値 ８２４．４１２２、観測値８２５，４２１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－３－カルボキサミド（２－３５）の合成
Figure 2022534147000138
 ２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－３５を調製し、還元的アミノ化工程において中間体１－５を使用した。ＬＣ／ＭＳ： ８５６．４ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－ ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９－ ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）， １．１９－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）． Ｃ４６Ｈ４９ＦＮ１０Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８５６．３８２１、観測値８５７．３９２５．
実施例１３： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ニコチンアミド（２－３６）の合成
Figure 2022534147000139
 ２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－３６を調製し、中間体１－５を還元的アミノ化工程において使用した。ＬＣ／ＭＳ： ８５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．００ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４－１．０５ （ｍ， ２Ｈ）． Ｃ４７Ｈ５０ＦＮ９Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８５５．３８６８、観測値８５６．３９３１ ［Ｍ＋１］＋．
実施例１４： Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（２－４３）の合成
Figure 2022534147000140
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾアートの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロベンゾアート（２００ｍｇ１．０２ｍｍｏｌ）、２－（ピペリジン－４－イル）エタノール（１３１．６ｍｇ１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２２．６ｍｇ ３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下において１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：１０）によって残渣を精製して、標的化合物（２１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾアートの調製
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－イル］ベンゾアート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（２１８．４２ｍｇ ０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ジクロロメタン＝１：５）によって残渣を精製して、標的化合物（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率７２％）を灰色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾアートの調製
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－イル］ベンゾアート（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６３．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、中間体１－２（１８７．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）の混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３１４．４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによって残渣を精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ：６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ベンゾアート（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、標的化合物（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：Ｎ－（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（２－４３）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４－（４－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体１－１（５６．４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８７．８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（８４．０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３：ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：１０：１００）によって残渣を精製して、標的化合物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３５％）を茶色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ： ８５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．１０ （ｍ， １４Ｈ）． Ｃ４９Ｈ５４Ｎ８Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８５０．４１６６、観測値８５１．４２７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（２－４７）の合成
Figure 2022534147000141
 ２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－４７を調製し、中間体１－５を還元的アミノ化工程において使用した。ＬＣ／ＭＳ： ８５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９９－２．７５ （３Ｈ）， ２．７２－ ２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）． Ｃ４８Ｈ５１ＦＮ８Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８５４．３９１６、観測値８５５．４０１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６： Ｎ－（（１，３－トランス））－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド（２－４８）の合成
Figure 2022534147000142
 ２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－４８を調製し、中間体１－５を還元的アミノ化工程において使用した。ＬＣ／ＭＳ： ８７２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９５－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．０７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， １Ｈ）， １．３０ （ｓおよびｍ， ７Ｈ）， １．２４ （ｓおよびｍ， ７Ｈ）． Ｃ４８Ｈ５０Ｆ２Ｎ８Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８７２．３８２１、観測値８７３．３９０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ベンズアミド（２－４９）の合成
Figure 2022534147000143
 ２－３２の調製と同一の方法を使用して化合物２－４９を調製した。最終化合物をＴＳＡ塩としてＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ： ８２３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ － ９．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ － ６．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２１ （ｍ， １４Ｈ）． Ｃ４８Ｈ５４Ｎ８Ｏ５ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８２２．４２１７、観測値８２３．４３０２ ［Ｍ＋１］＋．
実施例１８： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－２－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド（２－５０）の合成
Figure 2022534147000144
 ２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－５０を調製し、中間体１－５を還元的アミノ化工程において使用した。ＬＣ／ＭＳ： ８５６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ － ８．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．１７ － ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７－２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．１６－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）． Ｃ４６Ｈ４９ＦＮ１０Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８５６．３８２１、観測値８５７．３９０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－６－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－フルオロニコチンアミド（２－５２）の合成
Figure 2022534147000145
 ２－３２の調製と同様の方法を用いて化合物２－５２を調製した。ＬＣ／ＭＳ： ８７３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．０４ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９－２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）． Ｃ４７Ｈ４９Ｆ２Ｎ９Ｏ６ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値８７３．３７７４、観測値８７４．４１０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０： Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド（２－５３）の合成
Figure 2022534147000146
Figure 2022534147000147
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾアートの調製
アルゴン下において室温で撹拌されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－（４－ホルミルピペリジン－１－イル）ベンゾアート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１－３（１６６．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（３９６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾアートを得た。（１００ｍｇ、４７．５％）。ＬＣ／ＭＳ：６３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸の調製
室温で撹拌されたＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンゾアート（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮し、次の工程に直接使用した。ＬＣ／ＭＳ：５８１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：Ｎ－（（１，３－トランス）－３－（（８－シアノキノリン－５－イル）オキシ）－２，２，４，４－テトラメチルシクロブチル）－４－（４－（（４－（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロベンズアミド（２－５３）の調製
アルゴン下において室温で撹拌されたＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、中間体１－１（５６．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で残渣を抽出し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）を介して精製して、表題化合物を白色固体として得た（５９ｍｇ、３８．９％）。ＬＣ／ＭＳ： ８５８．６ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．０５（ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ７Ｈ）， １．２４ （ｓ， ７Ｈ）． Ｃ４８Ｈ５２Ｆ２Ｎ８Ｏ５ ｍ／ｚについてのＨＲＭＳ計算値 ８５８．４０２９、観測値８５９．４２５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＡＲ分解活性についての化合物の試験
ＬＮＣＡＰ、ＶＣＡＰおよび２２Ｒｖ１細胞を、２４ウェルプレート中に１．５×１０Ｅ５細胞／ウェルで、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリンストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ増殖培地に播種し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、種々の濃度でＤＭＳＯ中に調製された１０００×化合物原液を使用することによって、細胞に試験化合物を投与した。化合物の投与後、次いで、細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。完了したら、細胞をＰＢＳで洗浄し、タンパク質をＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液（１倍；ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）中に収集した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって細胞溶解物中のタンパク質を分離し、ｉｂｌｏｔ（登録商標）ドライブロッティング転写システム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いてＯｄｙｓｓｅｙニトロセルロースメンブラン（Ｌｉｃｏｒ）に転写した。Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｌｉｃｏｒ）とともに室温で１時間、穏やかに振盪しながら膜をインキュベートすることによって、非特異的結合をブロックした。次いで、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＩｎｔｅｒｃｅｐｔ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ中に希釈された一次抗体ウサギ抗ＡＲ（１：１，０００、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、５１５３）およびマウス抗ＧＡＰＤＨ（１：５，０００、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｓｃ－４７７２４）とともに、４℃で一晩、膜をインキュベートした。ＴＢＳ－Ｔで３回洗浄した後、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（１：２０，０００、Ｌｉｃｏｒ）またはＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（１：２０，０００、Ｌｉｃｏｒ）とともに膜を１時間インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔ洗浄後、膜をＴＢＳ中ですすぎ、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ＣＬｘ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｃｏｒ）でスキャンした。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏ（商標）ソフトウェア（Ｌｉｃｏｒ）を使用してバンドを定量した。
Ｒａｍｏｓ細胞に対する細胞増殖阻害
９６ウェルプレートに、１６，０００細胞／ウェルで、１０％熱不活化ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する９０μｌのＲＰＭＩ増殖培地中に、ＲＡＭＯＳ細胞（ＡＴＣＣ）を播種した。増殖培地中に様々な濃度で調製された１０×化合物原液を使用することによって、試験化合物を細胞に投与した。化合物の投与後、次いで、細胞を３７℃で３日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイの前に、プレートを室温で約１０分間平衡化した。１００ｕｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で１０分間インキュベートし、ＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって発光を記録した。
ＶＣＡＰ細胞に対する細胞増殖阻害
９６ウェルプレートに、３０００細胞／ウェルで、１０％チャコール処理済みＦＢＳ（ＣＳＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含有する８０μｌのＤＭＥＭ増殖培地中にＶＣＡＰ細胞（ＡＴＣＣ）を播種した。細胞を３７℃で一晩インキュベートした。翌日、増殖培地中に様々な濃度で調製された１０×化合物原液を使用することによって試験化合物を細胞に投与した。４時間後に、増殖培地中に調製された１０×化合物原液を使用することによって、０．１ｎＭ Ｒ１８８１（Ｓｉｇｍａ）を細胞に投与した。０．１ｎＭ Ｒ１８８１を含むまたは含まない０．１％ＤＭＳＯを対照として投与した。次いで、細胞を３７℃で６日間インキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイの前に、プレートを室温で約１０分間平衡化した。１００ｕｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で１０分間インキュベートし、ＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって発光を記録した。
表４は、（ａ）化合物の投与の２４時間後におけるＬＮＣＡＰ、ＶＣＡＰおよび２２Ｒｖ１細胞株；（ｂ）化合物の投与の３日後におけるＲＡＭＯＳ細胞株；および（ｃ）化合物の投与の６日後におけるＶＣＡＰ細胞株中での例示的化合物のアンドロゲン受容体（ＡＲ）分解活性および細胞増殖阻害を要約する。ＤＣ５０：５０％の標的タンパク質分解のために必要とされる化合物濃度。
表４：
Figure 2022534147000148
本開示の多くの特徴および利点は、詳細な明細書から明らかであるので、添付の特許請求の範囲によって、本開示の真の趣旨および範囲内に包含される本開示のすべてのこのような特徴および利点がカバーされることを意図する。さらに、当業者であれば、多数の改変およびバリエーションを容易に想到するので、例証および記載されている厳密な構成および操作に本開示を限定することは望ましくなく、したがって、すべての適切な改変および均等物が本開示の範囲内に入るということができる。
また、当業者であれば、本開示のいくつかの目的を実行するために、本開示の基礎となる概念は、他の構造、方法およびシステムを設計するための基礎として容易に使用され得ると認識するであろう。したがって、特許請求の範囲は、上記説明または実施例によって限定されるとみなされるべきではない。
少なくとも１つの実施形態において、治療有効量の本開示の医薬組成物は、がんと診断された被験体に投与され得る。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１） 式（１）の化合物：
Figure 2022534147000180
 またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘ １ はＣＲ １ またはＮであり；
Ｘ ２ はＣＲ ２ またはＮであり；
Ｘ ３ はＣＲ ３ またはＮであり；
Ｘ ４ はＣＲ ４ またはＮであり；
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシおよびＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されており；
各Ｒ ５ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ ９ ） ２ および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されており；
各Ｒ ６ は、水素、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ Ｓ で置換されており、または２個のＲ ６ 基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ ７ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ ９ ） ２ および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されており；
各Ｒ ８ は、水素、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ Ｓ で置換されており、または２個のＲ ８ 基は一緒になってオキソを形成し；
各Ｒ ９ は、水素、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲ ｓ で置換されており、または２個のＲ ９ 基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ ｓ は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ ９ ） ２ および－ＣＮから独立して選択され；
Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ ９ ）、Ｓ、Ｃ ２ －アルケニル、Ｃ ２ －アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ ９ 、Ｃ ２ －アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個もしくは３個のＲ ｓ でそれぞれ独立して置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｏは、０、１、２または３であり、
各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている；
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２） Ｘ １ がＮである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３） Ｘ ２ がＮである、項目１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４） Ｘ １ およびＸ ２ がそれぞれＮである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５） Ｘ ２ がＣＲ ２ であり、Ｘ ３ がＣＲ ３ であり、Ｘ ４ がＣＲ ４ である、項目１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６） Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、項目５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目７） Ｘ １ がＣＲ １ であり、Ｘ ２ がＣＲ ２ であり、Ｘ ３ がＣＲ ３ であり、Ｘ ４ がＣＲ ４ である、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目８） Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、項目７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目９） Ｒ １ がＦである、項目７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１０） Ｒ ２ がＦである、項目７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１１） Ｒ ３ がＦである、項目７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１２） Ｒ ４ がＦである、項目７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１３） Ｒ １ およびＲ ３ がそれぞれＦである、項目７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１４） Ｒ ３ およびＲ ４ がそれぞれＦである、項目７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１５） Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ がそれぞれＨである、項目９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１６） Ｒ １ 、Ｒ ３ およびＲ ４ がそれぞれＨである、項目１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１７） Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ４ がそれぞれＨである、項目１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１８） Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれＨである、項目１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目１９） Ｒ ２ およびＲ ４ がそれぞれＨである、項目１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２０） Ｒ １ およびＲ ２ がそれぞれＨである、項目１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２１） 前記
Figure 2022534147000181
 基が、
Figure 2022534147000182
 から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２２） 各Ｒ ５ が、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシおよびＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルから独立して選択される、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２３） 各Ｒ ５ が、－Ｃｌ、－ＯＣＨ ３ および－ＣＦ ３ から独立して選択される、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２４） ｍが０または１である、項目１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２５） ｍが０である、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２６） ｍが１である、項目１～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２７） ｏが０である、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
（項目２８） ｏが１である、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
（項目２９） ｍおよびｏがそれぞれ０である、項目１～２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
（項目３０） 各Ｒ ６ がＨおよびＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３１） 各Ｒ ６ がＨおよび－ＣＨ ３ から独立して選択される、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３２） 同一の炭素に結合した２個のＲ ６ 基が同一である、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３３） 各Ｒ ６ が同一である、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３４） 各Ｒ ６ が異なる、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３５） 前記
Figure 2022534147000183
 基が、
Figure 2022534147000184
 から選択される、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３６） 前記
Figure 2022534147000185
 基が、
Figure 2022534147000186
 から選択される、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３７） 各Ｒ ７ が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルおよびＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルから独立して選択される、項目１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３８） 各Ｒ ７ が、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨ ３ および－ＣＦ ３ から独立して選択される、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目３９） 各Ｒ ７ が、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＨ ３ および－ＣＦ ３ から独立して選択される、項目１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４０） 各Ｒ ７ が独立してＦである、項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４１） ｎが０である、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４２） ｎが１である、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４３） 各Ｒ ８ が水素であり、または２個のＲ ８ 基が一緒になってオキソを形成する、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４４） 各Ｒ ８ が水素である、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４５） ２つのＲ ８ 基が一緒になってオキソを形成している、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４６） 各Ｒ ９ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される、項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４７） 各Ｒ ９ が、水素およびＣ １ ～Ｃ ３ アルキルから独立して選択される、項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４８） 各Ｒ ９ が、水素、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ および－ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ から独立して選択される、項目１～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目４９） 前記
Figure 2022534147000187
 基が、
Figure 2022534147000188
 から選択される、項目１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５０） Ｌが、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ ９ ）、Ｓ、Ｃ ２ －アルケニル、Ｃ ２ －アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ ９ 、Ｃ ２ －アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５１） Ｌが、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ ９ ）、Ｓ、Ｃ ２ －アルケニル、Ｃ ２ －アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ ９ 、Ｃ ２ －アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目１～５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５２） Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ ９ ）、Ｓ、Ｃ ２ －アルケニル、Ｃ ２ －アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ ９ 、Ｃ ２ －アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目１～５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５３） Ｌが、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ ９ ）、Ｓ、Ｃ ２ －アルケニル、Ｃ ２ －アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ ９ 、Ｃ ２ －アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目１～５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５４） リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ ９ ）、Ｓ、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ ９ 、Ｃ ２ －アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目１～５３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５５） リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ ９ ）、シクロアルキルまたは複素環によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ ９ 、シクロアルキルおよび複素環が、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５６） リンカーＬの少なくとも１個の炭素原子が、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換された複素環によって置き換えられている、項目１～５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５７） リンカーＬの少なくとも２個の炭素原子が複素環によって置き換えられており、前記複素環のそれぞれが、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目１～５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５８） 前記複素環がピペリジンおよびピペラジンから選択され、前記ピペリジンおよびピペラジンのそれぞれが、０個、１個、２個または３個のＲ Ｓ で置換されている、項目５６または５７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５９） 前記複素環が
Figure 2022534147000189
 から選択される、項目５６または５７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６０） Ｌが、
Figure 2022534147000190
Figure 2022534147000191
 から選択される、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６１） 前記化合物が、
Figure 2022534147000192
Figure 2022534147000193
Figure 2022534147000194
Figure 2022534147000195
Figure 2022534147000196
 から選択される、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、各水素は独立して、重水素によって必要に応じて置き換えられている、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目６２） 項目１～６１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
（項目６３） 前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療有効量で存在する、項目６２に記載の医薬組成物。
（項目６４） がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目６２もしくは６３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
（項目６５） 前記がんが、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される、項目６４に記載の方法。
（項目６６） 前記がんが前立腺がんである、項目６４または６５に記載の方法。
（項目６７） 前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、項目６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８） 前記被験体が抗がん剤で以前に処置されたことがある、項目６４～６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９） 前記抗がん剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、フルタミド、アビラテロンまたは前述のもののいずれかの組み合わせである、項目６８に記載の方法。
（項目７０） 前記抗がん剤が、エンザルタミドである、項目６９に記載の方法。
（項目７１） がんを処置するための、項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目６２もしくは６３に記載の医薬組成物の使用。
（項目７２） 前記がんが、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される、項目７１に記載の使用。
（項目７３） 前記がんが前立腺がんである、項目７１または７２に記載の使用。
（項目７４） 前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、項目７１～７３のいずれか一項に記載の使用。
（項目７５） 医薬の製造における、項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目６２もしくは６３に記載の医薬組成物の使用。
（項目７６） 前記医薬が、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択されるがんの処置のためのものである、項目７５に記載の使用。
（項目７７） 前記がんが前立腺がんである、項目７６に記載の使用。
（項目７８） 前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、項目７６または７７に記載の使用。
（項目７９） 細胞を項目１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または項目６２もしくは６３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法。
（項目８０） 前記細胞ががん細胞である、項目７９に記載の方法。
（項目８１） 前記がん細胞が、前立腺がん細胞である、項目８０に記載の方法。
（項目８２） 前記細胞がアンドロゲン受容体陽性である、項目７９～８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３） 項目１に記載の式（１）の化合物であって、前記化合物が式（１Ａ）の化合物
Figure 2022534147000197
 である、化合物。

Claims (83)

  1. 式（１）の化合物：
    Figure 2022534147000149
     またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
    Ｘ１はＣＲ１またはＮであり；
    Ｘ２はＣＲ２またはＮであり；
    Ｘ３はＣＲ３またはＮであり；
    Ｘ４はＣＲ４またはＮであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
    各Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
    各Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲＳで置換されており、または２個のＲ６基は一緒になってオキソを形成し；
    各Ｒ７は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されており；
    各Ｒ８は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲＳで置換されており、または２個のＲ８基は一緒になってオキソを形成し；
    各Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ３アルキル）から独立して選択され、これらはそれぞれ、０個、１個、２個もしくは３個のＲｓで置換されており、または２個のＲ９基は一緒になって３～６員の複素環もしくはヘテロアリールを形成し；
    各Ｒｓは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ９）２および－ＣＮから独立して選択され；
    Ｌは、長さが１～１６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールは、０個、１個、２個もしくは３個のＲｓでそれぞれ独立して置換されており；
    ｍは、０、１または２であり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｏは、０、１、２または３であり、
    各水素原子は、重水素原子によって独立しておよび必要に応じて置き換えられている；
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｘ２がＮである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｘ１およびＸ２がそれぞれＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、ＨおよびＦから選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ１がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｒ２がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ３がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ４がＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ１およびＲ３がそれぞれＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ３およびＲ４がそれぞれＦである、請求項７または８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｒ２およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  20. Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  21. 前記
    Figure 2022534147000150
     基が、
    Figure 2022534147000151
     から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  22. 各Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルコキシおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  23. 各Ｒ５が、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３および－ＣＦ３から独立して選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  24. ｍが０または１である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  25. ｍが０である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  26. ｍが１である、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  27. ｏが０である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  28. ｏが１である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  29. ｍおよびｏがそれぞれ０である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩。
  30. 各Ｒ６がＨおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  31. 各Ｒ６がＨおよび－ＣＨ３から独立して選択される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  32. 同一の炭素に結合した２個のＲ６基が同一である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  33. 各Ｒ６が同一である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  34. 各Ｒ６が異なる、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  35. 前記
    Figure 2022534147000152
     基が、
    Figure 2022534147000153
     から選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  36. 前記
    Figure 2022534147000154
     基が、
    Figure 2022534147000155
     から選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  37. 各Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３ハロアルキルから独立して選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  38. 各Ｒ７が、ハロゲン、ヒドロキシル、－ＣＨ３および－ＣＦ３から独立して選択される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  39. 各Ｒ７が、Ｆ、ヒドロキシル、－ＣＨ３および－ＣＦ３から独立して選択される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  40. 各Ｒ７が独立してＦである、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  41. ｎが０である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  42. ｎが１である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  43. 各Ｒ８が水素であり、または２個のＲ８基が一緒になってオキソを形成する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  44. 各Ｒ８が水素である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  45. ２つのＲ８基が一緒になってオキソを形成している、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  46. 各Ｒ９が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよび－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  47. 各Ｒ９が、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  48. 各Ｒ９が、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３および－ＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  49. 前記
    Figure 2022534147000156
     基が、
    Figure 2022534147000157
     から選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  50. Ｌが、長さが１～１２個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  51. Ｌが、長さが１～１０個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  52. Ｌが、長さが１～８個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  53. Ｌが、長さが１～６個の炭素原子のリンカーであり、１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、Ｃ２－アルケニル、Ｃ２－アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  54. リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、Ｓ、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールによって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、Ｃ２－アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールが、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  55. リンカーＬの１個またはそれより多くの炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｒ９）、シクロアルキルまたは複素環によって必要に応じて置き換えられており、前記Ｒ９、シクロアルキルおよび複素環が、それぞれ独立して、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  56. リンカーＬの少なくとも１個の炭素原子が、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換された複素環によって置き換えられている、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  57. リンカーＬの少なくとも２個の炭素原子が複素環によって置き換えられており、前記複素環のそれぞれが、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  58. 前記複素環がピペリジンおよびピペラジンから選択され、前記ピペリジンおよびピペラジンのそれぞれが、０個、１個、２個または３個のＲＳで置換されている、請求項５６または５７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  59. 前記複素環が
    Figure 2022534147000158
     から選択される、請求項５６または５７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  60. Ｌが、
    Figure 2022534147000159
    Figure 2022534147000160
     から選択される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  61. 前記化合物が、
    Figure 2022534147000161
    Figure 2022534147000162
    Figure 2022534147000163
    Figure 2022534147000164
    Figure 2022534147000165
     から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、各水素は独立して、重水素によって必要に応じて置き換えられている、化合物またはその薬学的に許容され得る。
  62. 請求項１～６１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
  63. 前記化合物またはその薬学的に許容され得る塩が治療有効量で存在する、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項６２もしくは６３に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
  65. 前記がんが、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記がんが前立腺がんである、請求項６４または６５に記載の方法。
  67. 前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記被験体が抗がん剤で以前に処置されたことがある、請求項６４～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記抗がん剤が、エンザルタミド、アパルタミド、ビカルタミド、ダロルタミド、フルタミド、アビラテロンまたは前述のもののいずれかの組み合わせである、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記抗がん剤が、エンザルタミドである、請求項６９に記載の方法。
  71. がんを処置するための、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項６２もしくは６３に記載の医薬組成物の使用。
  72. 前記がんが、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択される、請求項７１に記載の使用。
  73. 前記がんが前立腺がんである、請求項７１または７２に記載の使用。
  74. 前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、請求項７１～７３のいずれか一項に記載の使用。
  75. 医薬の製造における、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項６２もしくは６３に記載の医薬組成物の使用。
  76. 前記医薬が、前立腺がん、頭頸部がん、皮膚がん、肉腫、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱がん、肺がん、胃癌、食道癌、膵臓腺癌、結腸直腸がん、結合組織がん、多形性神経膠芽腫、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がんおよび乳がんから選択されるがんの処置のためのものである、請求項７５に記載の使用。
  77. 前記がんが前立腺がんである、請求項７６に記載の使用。
  78. 前記がんがアンドロゲン受容体陽性である、請求項７６または７７に記載の使用。
  79. 細胞を請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項６２もしくは６３に記載の医薬組成物と接触させることを含む、細胞増殖を阻害する方法。
  80. 前記細胞ががん細胞である、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記がん細胞が、前立腺がん細胞である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記細胞がアンドロゲン受容体陽性である、請求項７９～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 請求項１に記載の式（１）の化合物であって、前記化合物が式（１Ａ）の化合物
    Figure 2022534147000166
     である、化合物。
JP2021530191A 2019-09-23 2020-06-01 アンドロゲン受容体分解活性を有する新規の置換キノリン－８－カルボニトリル誘導体およびその使用 Active JP7307796B2 (ja)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118059104A (zh) 2019-12-19 2024-05-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
US20230069491A1 (en) * 2021-07-26 2023-03-02 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound
CN115894450B (zh) * 2021-11-30 2023-09-12 山东如至生物医药科技有限公司 一种新型多环类化合物及其组合物和用途
US20240190842A1 (en) * 2022-11-09 2024-06-13 Accutar Biotechnology Inc. Substituted quinolinone-8-carbonitrile derivatives having androgen degradation activity and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513862A (ja) * 2014-04-14 2017-06-01 アルビナス インコーポレイテッド イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
WO2018071606A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
JP2018513182A (ja) * 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
JP2018526429A (ja) * 2015-06-04 2018-09-13 アルヴィナス・インコーポレイテッド タンパク質分解のイミド系修飾因子および関連の使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002950217A0 (en) * 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
EP3626717A1 (en) * 2013-10-14 2020-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CA2920791C (en) * 2013-10-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
WO2017007612A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
BR112019011200B1 (pt) * 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
WO2018119448A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513862A (ja) * 2014-04-14 2017-06-01 アルビナス インコーポレイテッド イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
JP2018513182A (ja) * 2015-04-21 2018-05-24 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓａｒｄ）リガンド及びその使用方法
JP2018526429A (ja) * 2015-06-04 2018-09-13 アルヴィナス・インコーポレイテッド タンパク質分解のイミド系修飾因子および関連の使用方法
WO2018071606A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor

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