KR20220079883A - 안드로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 치환된 퀴놀린-8-탄소수소 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 치환된 퀴놀린-8-탄소수소 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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지에 판
이민 치안
웨이 헤
케 리우
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액큐타 바이오테크놀로지 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 신규 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 암 및 관련 질병 및 병태의 예방 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 안드로겐 수용체 분해 활성을 나타낸다.

Description

안드로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 치환된 퀴놀린-8-탄소수소 유도체 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
[1] 본 출원은 2019년 9월 23일 출원된 미국 특허 가출원 제62/904,007호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 인용에 의해 포함된다.
본 개시의 분야
[2] 본 개시내용은 신규한 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 질병 및 병태, 예를 들어 암의 예방 및 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물은 안드로겐 수용체 분해 활성을 나타낸다.
[3] 안드로겐은 안드로겐 수용체(AR)에 결합하여 광범위한 생리학적 과정을 관장한다. 예를 들어, 안드로겐은 AR 신호 전달 경로의 핵심이므로 정상적인 전립선 발달 및 기능에 필요하다. 불행하게도, AR 신호전달 경로는 전립선암, 유방암 및 그 밖의 암과 같은 암의 발생 및 생존과도 관련이 있다(예를 들어, "Androgen Receptor in Prostate Cancer", Endocrine Reviews, 2004, 25(2), 276-308; and "Androgen receptors beyond prostate cancer: ann old marker as a new target", Oncotarget, 2014, 6(2), 592-603 참조).
[4] 전립선암과 같이 AR과 관련된 암을 치료하는 전통적인 방법은 예를 들어 안드로겐 박탈 요법을 통한 AR 신호 억제를 포함한다. 이러한 치료에는 화학적 및/또는 외과적 거세가 포함된다. 대안적으로, 항-안드로겐 요법이 추구될 수 있으며, 이로써 환자는 엔잘루타미드(XTANDI®)와 같은 AR 억제제로 치료된다. 이러한 치료 방법으로 안드로겐 수용체 양성 암이 있는 개인의 예후가 개선되었지만, 암 진행이 결국 관찰되며, 예를 들어 AR 유전자 증폭 및/또는 AR 돌연변이의 발달을 통해 발생한다.
[5] 따라서, 개인이 하나 이상의 이전 요법을 경험한 경우에도 암의 진행을 정지시키는 AR 양성 암을 치료할 필요가 있다. 이 목표를 달성하기 위한 한 가지 접근 방식은 자연적으로 발생하는 세포 유비퀴틴 매개 분해를 활용하는 것이다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, AR과 유비퀴틴 리가제가 둘 모두 결합되어 근접하게 될 때 AR 분해가 발생할 수 있다고 여겨진다.
[6] 세레블론("CRBN") E3 유비퀴틴 리가제는 손상된 DNA 결합 단백질 1 및 컬린 4(Cullin 4)와의 E3 유비퀴틴 리가제 복합체를 형성하는 유비퀴틴 리가제이다. 이는 유비퀴틴화 및 후속적인 프로테아좀에 의한 분해를 위해 기질을 근접하게 함으로써 기질 수용체로 기능한다. 최근에, 소분자 약물, 예를 들어, 탈리도미드(thalidomide) 및 그 가까운 유사체인 레날리도미드(lenalidomide) 및 포말리도미드(pomalidomide)가 CRBN 및 일부 다른 단백질과 동시에 상호작용할 수 있다는 것이 발견되었다. 그렇게 함으로써, CRBN은 IKZF1 및 IKZF3과 같은 표적 단백질 분해에 이용될 수 있다. 이것이 탈리도미드 및 관련 화합물의 항-골수종 효과를 설명하는 것으로 생각된다.
[7] 따라서, 전립선암과 같은 암의 치료에 유용한 화합물이 본원에 개시된다. 일부 경우에서, 암이 AR 양성이다. 본원에 개시된 화합물은 분자의 한 부분이 CRBN과 상호작용할 수 있고, 연결 모이어티를 통해 분자의 CRBN-상호작용 부분에 연결된 다른 부분이 AR과 상호작용할 수 있는 이작용성 분자이다.
본 개시의 요약
[8] 일부 구현예에서, 본 개시내용은 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서:
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3는 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알콕시, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R6 기는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R8 기는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -C(=O)-(C1-C3알킬), -C(=O)-O-(C1-C3알킬), 및 -C(=O)-NH-(C1-C3알킬)로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R9 기는 함께 취해져 3 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rs는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고,
L은 1 내지 16개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 여기서 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이고,
여기서, 각각의 수소 원자는 독립적으로 및 임의로 중수소 원자로 대체된다.
[9] 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(1A)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00002
[10] 일부 구현예에서,
Figure pct00003
기는
Figure pct00004
Figure pct00005
으로부터 선택될 수 있다.
[11] 일부 구현예에서,
Figure pct00006
기는
Figure pct00007
Figure pct00008
으로부터 선택될 수 있다.
[12] 일부 구현예에서,
Figure pct00009
기는
Figure pct00010
Figure pct00011
으로부터 선택될 수 있다.
[13] 일부 구현예에서, L은
Figure pct00012
Figure pct00013
으로부터 선택될 수 있다.
[14] 또한, 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식(1)의 화합물(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 암의 치료에(또는 이를 위한 약제의 제조에) 사용하기 위한 것일 수 있다.
[15] 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물의 치료학적 유효량은 암으로 진단된 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암으로부터 선택된다.
[16] 본 명세서에 통합되고 이의 일부를 구성하는 첨부 도면은 개시된 구현예를 예시하며, 설명과 함께 개시된 구현예의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면에서,
[17] 도 1은 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 투여 24시간 후 LNCAP 세포주에서 화합물 2-22 및 2-32의 안드로겐 수용체(AR) 분해 활성을 예시한다.
정의
[18] 본원에 사용된 바와 같은 "암"은 신체의 다른 부분으로 침습하거나 확산될 가능성을 갖는 비정상 세포 성장을 포함하는 질병, 장애 및 병태를 나타낸다. 예시적인 암은 비제한적으로, 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암을 포함한다.
[19] 본원에 사용된 용어 "안드로겐 수용체 양성"은 안드로겐 수용체가 하나 이상의 분석 방법, 예를 들어 면역조직화학에 의해 검출됨을 의미한다. 예를 들어, 대상체의 종양에 대한 생검 분석이 안드로겐 수용체의 존재를 나타낼 수 있다. AR 상태는 혈액 시험에서 순환하는 암세포 또는 순환하는 종양 DNA에 의해 시험될 수 있다. 일부 상황에서, AR 시험이 수행되지 않을 수 있다.
[20] "대상체"는 포유동물과 같은 동물을 나타내며, 이는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 것이다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료법 및 가축 적용 둘 모두에 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
[21] 본원에 사용된 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 인식 가능한 증상의 개선을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 인식되는 것은 아닌, 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 변수의 개선을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 진행이 신체적으로(예를 들어, 인지 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 변수의 안정화), 또는 이 둘 모두에 있어서 억제됨을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 나타낸다.
[22] 두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체에 대한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -CN은 탄소 원자를 통해 부착된다.
[23] "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속하여 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 없으며, 기술내용이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 비실용적이며, 합성적으로 실현 불가능하고/거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하는 것이 아님이 당업자에게 이해될 것이다.
[24] 값의 범위가 열거되는 경우, 이러한 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하는 것으로 의도된다.
[25] 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화, 2-탄소 기를 나타내며, 본원에서 C2-알케닐을 나타낸다.
[26] 본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 알킬 또는 사이클로알킬을 나타낸다.
[27] 본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소, 예컨대, (C1-C8)알킬로서 본원에 언급된 1-8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지된 기를 나타낸다. 예시적 알킬 기는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 일부 구현예에서, "알킬"은 직쇄 탄화수소이다. 일부 구현예에서, "알킬"은 분지된 탄화수소이다.
[28] 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 본원에서 C2-알키닐로 나타내는, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 2-탄소 기를 나타낸다.
[29] 본원에 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 모노-, 바이- 또는 그 밖의 멀티-카르보사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 고리에 임의적으로 융합될 수 있다. 본 개시내용의 아릴 기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 기는 비제한적으로, 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸은 물론, 벤조-융합된 카르보사이클릭 모이어티 예컨대, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 예시적인 아릴 기는 또한, 비제한적으로, 고리가 "C6-아릴"로서 본원에 언급된 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다.
[30] 본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알칸으로부터 유래된 3-8개의 탄소("(C3-C8)사이클로알킬"로서 본원에 언급됨) 또는 3-16개의 탄소의 포화된 또는 불포화된 사이클릭, 바이사이클릭 또는 브릿징된 바이사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬 기는 비제한적으로, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄 및 사이클로펜텐을 포함한다. 사이클로알킬 기는 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 다른 사이클로알킬(포화되거나 부분적으로 불포화됨), 아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 융합되어 바이사이클릭, 테트라사이클릭 등을 형성할 수 있다. 용어 "사이클로알킬"은 또한, 헤테로원자를 함유할 수 있거나 없는 브릿징되고 스피로-융합된 사이클릭 구조를 포함한다.
[31] 본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 및/또는 -I를 나타낸다.
[32] 본원에 사용된 용어 "할로알킬 기"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다.
[33] 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 예를 들어, 1-4개의 헤테로원자 예컨대, 질소, 산소 및 황을 함유하는 모노-, 바이- 또는 그 밖의 멀티-사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한, 비-방향족 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 비제한적으로, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미딜일, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 페닐, 이속사졸릴 및 옥사졸릴을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리를 포함하며, 여기에서, 고리는 "(C2-C5)헤테로아릴"로서 본원에 언급된 2-5개의 탄소 원자 및 1-3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 그 중 1 내지 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 8개의 고리 원자를 함유하고, 그 중 1 내지 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다.
[34] 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 각각 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 불포화된 3 내지 18원 고리를 나타낸다. 헤테로사이클은 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카르복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한, 상기 헤테로사이클릭 고리 중 어느 하나가 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 고리에 융합되는 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 기를 포함한다. 예시적인 헤테로사이클은 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 바이오티닐, 신놀리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디티아졸릴, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리아졸릴을 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 그 중 1 내지 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클은 5 내지 8개의 고리 원자를 함유하고, 그 중 1 내지 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다.
[35] 본원에 사용된 용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 -OH를 나타낸다.
[36] 본원에 사용된 용어 "옥소"는 산소 원자(즉, =O)에 대한 이중 결합을 나타낸다. 예를 들어, 탄소 원자 상의 두 개의 게미날(geminal) 기가 "함께 취해져 옥소를 형성"하는 경우, 카르보닐(즉, C=O)이 형성된다.
[37] 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약제 투여에 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장제 및 흡수 지연제 등을 나타낸다. 약학적 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한, 보충, 추가 또는 향상된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
[38] 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 염이 무독성인 본 개시내용의 화합물의 염 형태를 나타낸다. 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 예를 들어, 화합물의 "유리 염기" 형태는 이온 결합 염을 포함하지 않는다.
[39] 문구 "및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 중수소화 유도체"는 본 개시내용의 하나 이상의 화합물 또는 화학식과 관련하여 "및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체"와 상호교환적으로 사용된다. 이들 문구는 언급된 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염, 언급된 화합물 중 어느 하나의 중수소화 유도체, 및 이들 중수소화 유도체의 약학적으로 허용되는 염을 포괄하는 것으로 의도된다.
[40] 당업자는 "화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"의 양이 개시되는 경우, 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태의 양이 화합물의 유리 염기의 농도와 동일한 양임을 인지할 것이다. 본원에서 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개시된 양은 이의 유리 염기 형태를 기준으로 함을 유의해야 한다.
[41] 적합한 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 문헌(S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에 개시된 것들이다. 예를 들어, 해당 논문의 표 1은 다음과 같은 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
표 1:
Figure pct00014
[42] 약학적으로 허용되는 산부가염의 비제한적인 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 또는 과염소산과 형성되는 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신신산 또는 말론산과 형성된 염; 및 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 비제한적 예는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루콘산염, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔레이트 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 기의 4차화를 구상한다. 알칼리 및 알칼리 토금속 염의 적합한 비제한적 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 추가의 비제한적 예는 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 다른 적합한 비제한적 예는 베실레이트 및 글루코사민 염을 포함한다.
[43] 본원에 사용된 바와 같이, 유기 화합물을 포함하는 화합물에 대한 명명법은 명명법에 대한 일반명, IUPAC, IUBMB 또는 CAS 권장 사항을 사용하여 주어질 수 있다. 당업자는 명명 규칙을 사용하는 화합물 구조의 시스템적 환원(systemic reduction)에 의해 또는 CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)와 같은 상업적으로 이용 가능한 소프트웨어에 의해 화합물명이 주어지면 화합물의 구조를 쉽게 확인할 수 있다.
[44] 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 입체이성질체, 예컨대, 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재한다. 본원에 사용되는 경우 용어 "입체이성질체"는 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 이러한 화합물은 입체발생(stereogenic) 탄소 원자 주위의 치환체의 배위에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 표시될 수 있다. 본 개시내용은 이러한 화합물의 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표시될 수 있으나, 당업자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 의미할 수 있음을 인지할 것이다. 일부 구현예에서, 상응하는 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 거울상이성질체 또는 입체이성질체가 제공될 수 있다.
[45] 일부 구현예에서, 화합물은 (S)-이성질체와 (R)-이성질체의 라세미체 혼합물이다. 다른 구현예에서, 화합물의 혼합물이 본원에 제공되는데, 여기에서, 혼합물의 개별 화합물은 (S)- 또는 (R)-이성질체 배위로 우세하게 존재한다. 예를 들어, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 과량으로 (S)-거울상이성질체를 갖는다. 다른 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5%, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 초과의 과량으로 (S)-거울상이성질체를 갖는다. 다른 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 초과 또는 그 초과의 (R)-거울상이성질체 순도를 갖는다. 일부 다른 구현예에서, 화합물 혼합물은 약 55% 초과 내지 약 99.5%, 약 60% 초과 내지 약 99.5%, 약 65% 초과 내지 약 99.5%, 약 70% 초과 내지 약 99.5%, 약 75% 초과 내지 약 99.5%, 약 80% 초과 내지 약 99.5%, 약 85% 초과 내지 약 99.5%, 약 90% 초과 내지 약 99.5%, 약 95% 초과 내지 약 99.5%, 약 96% 초과 내지 약 99.5%, 약 97% 초과 내지 약 99.5%, 약 98% 초과 내지 약 99.5%, 약 99% 초과 내지 약 99.5%, 또는 그 초과의 과량으로 (R)-거울상이성질체를 갖는다.
[46] 본 개시내용의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 입체발생 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 합성에 의해, 라세미체 혼합물 제조 후 당업자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리; (2) 광학적으로 활성인 분해제를 이용한 염 형성; 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다. 입체이성질체 혼합물은 또한 널리 공지된 방법 예컨대, 키랄-상 가스 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 화합물의 키랄 염 복합체로서의 결정화 또는 키랄 용매 중에서 화합물의 결정화에 의해 이들의 성분 입체이성질체로 분해될 수 있다. 입체이성질체는 또한, 입체이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 수득될 수 있다.
[47] 기하 이성질체는 또한, 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 본 개시내용은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체 배치 또는 카르보사이클릭 고리 주위의 치환체 배치로부터 발생하는 다양한 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 "Z" 또는 "E" 배열로 존재하는 것으로서 표시되며, 여기에서 용어 "Z" 또는 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 묘사하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 모두를 포함한다.
[48] 대안적으로, 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 "시스" 또는 "트랜스"로서 언급될 수 있으며, 이때 "시스"는 이중 결합의 같은 쪽에서의 치환체를 나타내며, "트랜스"는 이중 결합의 반대 쪽에서의 치환체를 나타낸다. 카르보사이클릭 고리 주위에서 치환체의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 표시된다. 용어 "시스"는 고리 평면의 같은 쪽에서의 치환체를 나타내며, 용어 "트랜스"는 고리 평면의 반대 쪽에서의 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리 평면의 같은 쪽 및 반대 쪽 둘 모두에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
[49] 본원에 기재된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 단지 하나의 호변이성질체 구조가 묘사되더라도, 호변이성질체 형태 둘 모두가 본 개시내용의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
[50] 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 또한, 동위원소적으로 풍부한 하나 이상의 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 수소의 중수소(2H) 또는 삼중수소(3H)로의 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-탄소 원자로의 대체가 제외된 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 분석 도구, 생물학적 검정에서의 프로브 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
화합물
[51] 일부 구현예에서, 본원에는 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체가 제공된다:
Figure pct00015
상기 식에서:
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR2 또는 N이고;
X3는 CR3 또는 N이고;
X4는 CR4 또는 N이고;
각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알콕시, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R6 기는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R8 기는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -C(=O)-(C1-C3알킬), -C(=O)-O-(C1-C3알킬), 및 -C(=O)-NH-(C1-C3알킬)로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R9 기는 함께 취해져 3 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 Rs는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고,
L은 1 내지 16개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 여기서 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 또는 3이다.
[52] 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물은 하기 화학식(1A)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00016
[53] 일부 구현예에서, X1은 N이다. 일부 구현예에서, X2는 N이다. 일부 구현예에서, X1 및 X2는 각각 N이다. 일부 구현예에서, X2는 CR2이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4이다. 일부 구현예에서, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X2는 CR2이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4이고, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다 일부 구현예에서, X1은 CR1이고, X2는 CR2이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4이다. 일부 구현예에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X1은 CR1이고, X2는 CR2이고, X3은 CR3이고, X4는 CR4이고, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
[54] 일부 구현예에서, R1은 F이다. 일부 구현예에서, R2는 F이다. 일부 구현예에서 R3은 F이다. 일부 구현예에서 R4는 F이다. 일부 구현예에서 R1 및 R3은 각각 F이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 각각 F이다. 일부 구현예에서, R2, R3, 및 R4는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R1, R3, 및 R4는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R1, R2, 및 R4는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R1, R2, 및 R3는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R2 및 R4는 각각 H이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 H이다.
[55] 일부 구현예에서,
Figure pct00017
기는
Figure pct00018
Figure pct00019
로부터 선택된다. 일부 구현예에서,
Figure pct00020
기는
Figure pct00021
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00022
기는
Figure pct00023
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00024
기는
Figure pct00025
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00026
기는
Figure pct00027
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00028
기는
Figure pct00029
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00030
기는
Figure pct00031
및
Figure pct00032
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00033
기는
Figure pct00034
이다.
[56] 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C3알콕시, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 -Cl, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택된다.
[57] 일부 구현예에서, m은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
[58] 일부 구현예에서, o는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, o는 0이다. 일부 구현예에서, o는 1이다.
[59] 일부 구현예에서, m 및 o는 각각 0이다.
[60] 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 R6은 H이고, 다른 R6은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 동일하다. 일부 구현예에서, 각각의 R6은 상이하다.
[61] 일부 구현예에서,
Figure pct00035
기는
Figure pct00036
Figure pct00037
로부터 선택된다. 일부 구현예에서,
Figure pct00038
기는
Figure pct00039
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00040
기는
Figure pct00041
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00042
기는
Figure pct00043
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00044
기는
Figure pct00045
이다.
[62] 일부 구현예에서,
Figure pct00046
기는
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
으로부터 선택된다. 일부 구현예에서,
Figure pct00050
기는
Figure pct00051
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00052
기는
Figure pct00053
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00054
기는
Figure pct00055
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00056
기는
Figure pct00057
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00058
기는
Figure pct00059
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00060
기는
Figure pct00061
다. 일부 구현예에서,
Figure pct00062
기는
Figure pct00063
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00064
기는
Figure pct00065
이다.
[63] 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, -CH3, 및 -CF3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 F, 하이드록실, -CH3, 및 -CF3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 F이다.
[64] 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다.
[65] 일부 구현예에서, 각각의 R8은 수소이거나 2개의 R8 기는 함께 취해져 옥소를 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 R8은 수소이다. 일부 구현예에서, 2개의 R8 기는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
[66] 일부 구현예에서,
Figure pct00066
기는
Figure pct00067
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00068
기는
Figure pct00069
로부터 선택된다. 일부 구현예에서,
Figure pct00070
기는
Figure pct00071
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00072
기는
Figure pct00073
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00074
기는
Figure pct00075
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00076
기는
Figure pct00077
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00078
기는
Figure pct00079
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00080
기는
Figure pct00081
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00082
기는
Figure pct00083
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00084
기는
Figure pct00085
이다. 일부 구현예에서, 일부 구현예에서,
Figure pct00086
기는
Figure pct00087
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00088
기는
Figure pct00089
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00090
기는
Figure pct00091
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00092
기는
Figure pct00093
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00094
기는
Figure pct00095
이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00096
기는
Figure pct00097
이다.
[67] 일부 구현예에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 및 -C(=O)-C1-C3알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택된다.
[68] 일부 구현예에서, L은 1 내지 12개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 여기서 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환된다. 일부 구현예에서, L은 1 내지 10개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 여기서 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환된다. 일부 구현예에서, L은 1 내지 8개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 여기서 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환된다. 일부 구현예에서, L은 1 내지 6개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 여기서 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환된다.
[69] 일부 구현예에서, 링커 L의 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의로 대체된다. 일부 구현예에서, 링커 L의 하나 이상의 탄소 원자는 O, N(R9), 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 임의로 대체되고, 여기서 R9, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환된다. 일부 구현예에서, 링커 L의 적어도 하나의 탄소 원자는 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는 헤테로사이클에 의해 대체된다. 일부 구현예에서, 링커 L의 적어도 2개의 탄소 원자는 각각 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환된 헤테로사이클에 의해 대체된다.
[70] 일부 구현예에서, L의 헤테로사이클은 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환된다. 일부 구현예에서, L의 헤테로사이클은
Figure pct00098
로부터 선택된다.
[71] 일부 구현예에서, L은
Figure pct00099
Figure pct00100
로부터 선택된다.
[72] 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 중수소화 유도체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식(1A)의 화합물이 본원에 제공된다.
[73] 일부 구현예에서, 표 2에 열거된 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다.
표 2. 본 개시내용의 예시적인 화합물
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
약학적 조성물
[74] 본 개시내용의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 제형화된 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체를 포함한다. 이러한 제형들은 경구, 직장, 국소, 구강 및 비경구(예를 들어, 피하, 근내, 피내, 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 어떠한 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 좌우될 것이다.
[75] 경구 투여에 적합한 제형은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 각각 소정량의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 개별 단위, 예컨대, 캡슐, 카세제, 로젠지, 또는 정제로 제공될 수 있다. 지시된 바와 같이, 그러한 제형은 활성 화합물로서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물 및 담체 또는 부형제(하나 이상의 부성분을 구성할 수 있음)를 회합시키는 단계를 포함하는 어떠한 적합한 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 상용 가능하다는 의미에서 허용 가능해야 하며, 수용체에 해롭지 않아야 한다. 담체는 고형 또는 액형, 또는 이 둘 모두일 수 있으며, 약 0.05중량% 내지 약 95중량%의 적어도 하나의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위-용량 제형, 예를 들어, 정제로 활성 화합물로서 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물과 제형화될 수 있다. 다른 화합물을 포함하는 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 개시내용의 제형은 성분들을 혼합하는 것을 필수적 요소로 하여 구성되는(consisting essentially of) 어떠한 잘 알려진 약학 기술에 의해 제조될 수 있다.
[76] 고형 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고형 담체는, 예를 들어, 약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 및 마그네슘 카르보네이트 등을 포함한다. 액형의 약리학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물 및 임의의 약학적 애주번트를, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 및 에탄올과 같은 부형제 중에, 예를 들어, 용해시키거나 분산시키고, 이에 의해서 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 액형 또는 미분된 고형 담체, 또는 이 둘 모두와 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물을 균일하고 친밀하게 혼합하고, 이후, 필요 시, 생성물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 하나 이상의 부성분과 임의적으로 조합될 수 있는 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 또는 과립을 압축시키거나 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)와 혼합될 수 있는 자유 유동 형태, 예컨대, 분말 또는 과립으로 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 몰딩에 의해 제조될 수 있고, 여기서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 형태는 불활성 액체 희석제로 축축해질 수 있다.
[77] 구강(설하) 투여에 적합한 제형은 풍미 기반, 일반적으로, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 로젠지, 및 불활성 기반, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 적어도 하나의 화합물을 포함하는 패스틸스를 포함한다.
[78] 비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은, 의도된 수용체의 혈액과 거의 등장성인 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 정맥내로 투여되지만, 투여는 또한 피하, 근내, 또는 피내 주사에 의해 실시될 수 있다. 그러한 제제는 통상적으로 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 물과 혼합하고, 생성된 용액을 멸균 및 혈액과 등장성으로 만듦으로써 제조될 수 있다. 본 개시내용에 따른 주사 가능한 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
[79] 직장 투여에 적합한 제형은 단위-용량 좌약으로 제공된다. 이들은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 하나 이상의 통상적인 고형 담체, 예를 들어, 코코아 버터와 혼합한 후, 생성된 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
[80] 피부에 대한 국소 도포에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 부형제는 바세린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 이들 중 둘 이상의 조합물을 포함한다. 활성 화합물(즉, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체)은 일반적으로 조성물의 약 0.1% w/w 내지 약 15% w/w, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2% w/w 농도로 존재한다.
[81] 투여되는 활성 화합물의 양은 치료될 대상체, 대상체의 체중, 투여 방식 및 처방하는 의사의 재량에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 투약 계획은 약 1 μg 내지 약 1000 mg의 인지된 투여량의 캡슐화된 화합물의 일일 또는 반일 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 소정 용량의 캡슐화된 화합물의 달 또는 연 단위와 같은 간헐적 투여가 이용될 수 있다. 캡슐화는 작용 부위에 대한 접근을 용이하게 하고, 유효 성분의 동시 투여를 가능하게 하여, 이론상 상승 효과를 일으킨다. 표준 투약 요법에 따라, 의사는 최적의 투여량을 용이하게 결정할 것이고, 그러한 투여량을 달성하도록 투여를 용이하게 변경할 수 있을 것이다.
[82] 본원에 개시된 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량은 화합물의 치료학적 효과에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료되는 병태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 좌우하여 달라질 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물의 치료학적 유효량은 최대 혈장 농도를 확립시키기에 충분하다. 예를 들어, 동물 시험에 따라 결정하는 경우의 경계 용량, 및 인간 투여에 대한 투여량 조정은 당해 기술 관행에 따라 수행된다.
[83] 독성 및 치료학적 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이는 비율 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
[84] 세포 배양 검정 또는 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 다양한 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 하나의 동물 모델에서 달성되는 치료학적으로 효과적인 투여량은 당해 기술 분야에 공지된 변환 인자를 사용하여 인간을 포함한 또 다른 동물에서 사용하도록 변환될 수 있다(예를 들어, Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219 244 (1966) 및 등가 표면적 투여량 인자에 대한 하기 표(표 3)를 참조하라).
표 3. 등가 표면적 투여량 인자.
Figure pct00112
[85] 그러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 좌우하여 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 치료학적 유효량은 대상체의 연령, 병태, 및 성별, 뿐만 아니라 대상체의 의학적 상태의 중증도로 달라질 수 있다. 투여량은 의사에 의해 결정되고, 필요 시, 관찰되는 치료 효과에 맞게 조절될 수 있다.
치료 방법
[86] 일부 구현예에서, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위해 투여된다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 두경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 피부암이다. 일부 구현예에서, 암은 육종이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 부신피질 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 방광암이다. 일부 구현예에서, 암은 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 위암종이다. 일부 구현예에서, 암은 식도 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 췌장 선암종이다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 결합 조직 암이다. 일부 구현예에서, 암은 다형성 교모세포종이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁암이다. 일부 구현예에서, 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다.
[87] 일부 구현예에서, 암은 안드로겐 수용체 양성이다.
[88] 일부 구현예에서, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 약학적 조성물로서 투여된다.
[89] 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 항암제로 치료받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 항암제는 엔잘루타미드(enzalutamide), 아팔루타미드(apalutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 다로루타미드(darolutamide), 플루타미드(flutamide), 아비라타론(abiratarone), 또는 이들 중 임의의 것의 조합이다. 일부 구현예에서, 항암제는 엔잘루타미드이다.
[90] 일부 구현예에서, 본원에는 암 치료를 위한, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 두경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 피부암이다. 일부 구현예에서, 암은 육종이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 부신피질 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 방광암이다. 일부 구현예에서, 암은 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 위암종이다. 일부 구현예에서, 암은 식도 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 췌장 선암종이다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 결합 조직 암이다. 일부 구현예에서, 암은 다형성 교모세포종이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁암이다. 일부 구현예에서, 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 안드로겐 수용체 양성이다.
[91] 일부 구현예에서, 본원에는 약제 제조에서의, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 암의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 암은 두경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 피부암이다. 일부 구현예에서, 암은 육종이다. 일부 구현예에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 부신피질 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 방광암이다. 일부 구현예에서, 암은 폐암이다. 일부 구현예에서, 암은 위암종이다. 일부 구현예에서, 암은 식도 암종이다. 일부 구현예에서, 암은 췌장 선암종이다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암이다. 일부 구현예에서, 암은 결합 조직 암이다. 일부 구현예에서, 암은 다형성 교모세포종이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 구현예에서, 암은 자궁암이다. 일부 구현예에서, 암은 난소암이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 안드로겐 수용체 양성이다.
[92] 일부 구현예에서, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체와 세포를 접촉시킴을 포함하는 세포 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 세포는 암 세포이다. 일부 구현예에서, 암 세포는 전립선암 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 에스트로겐 수용체 양성이다.
[93] 일 구현예에서, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 수화물은 또 다른 치료제와 조합하여 투여된다. 다른 치료제는 단독의 본 개시내용의 화합물의 투여에 비해 부가 또는 상승 가치를 제공할 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 항대사제 신생물제; 항생 신생물제; 알킬화제; 항미세소관제; 백금 배위 착물; 아로마타제 억제제; 및 항유사분열제로부터 선택될 수 있다.
[94] 일부 구현예에서, 치료제는 호르몬 또는 호르몬 유사체일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 신호 전달 경로 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 토포아이소머라제 I 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 토포아이소머라제 II 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 항대사제 신생물제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 항생 신생물제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 알킬화제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 항미세소관제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 백금 배위 착물일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 아로마타제 억제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 항유사분열제일 수 있다.
[95] 일부 구현예에서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸(anastrazole), 레트로졸(letrozole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 엑세메스탄(exemestane), 및 포르메스탄(formestane)으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸이다. 일부 구현예에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸일 수 있다. 일부 구현예에서, 아로마타제 억제제는 보로졸일 수 있다. 일부 구현예에서, 아로마타제 억제제는 파드로졸일 수 있다. 일부 구현예에서, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄일 수 있다. 일부 구현예에서, 아로마타제 억제제는 포르메스탄일 수 있다.
[96] 일부 구현예에서, 항유사분열제는 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 및 아브락산(Abraxane)으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 항유사분열제는 파클리탁셀일 수 있다. 일부 구현예에서, 항유사분열제는 도세탁셀일 수 있다. 일부 구현예에서, 항유사분열제는 아브락산일 수 있다.
[97] 일부 구현예에서, 화학식(1)(예를 들어, 화학식(1A))의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 호르몬 또는 호르몬 유사체와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 신호 전달 경로 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 항대사제 신생물제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 토포아이소머라제 I 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 토포아이소머라제 II 억제제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식(1)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 임의의 것의 중수소화 유도체는 아로마타제 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.
실시예
[98] 하기 제공된 실시예 및 제조예는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 상기 화합물을 제조하는 방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 개시내용의 범위는 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떤 식으로든 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
[99] 본원에 기재된 화학적 존재물은 본원의 하나 이상의 예시적 반응식 및/또는 당 분야에 널리 공지된 기술에 따라 합성될 수 있다. 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압, 일반적으로 약 -10℃ 내지 약 200℃의 온도 범위 내에서 발생한다. 또한, 달리 특정된 경우를 제외하고는, 반응 시간 및 조건은 개략적인 것으로 의도되며, 예로, 예를 들어 약 1 내지 약 24시간일 수 있는 기간에 걸쳐 약 -10℃ 내지 약 200℃의 온도 범위 내에서 대략 대기압에서 발생하도록 의도되며; 일부 구현예에서 밤새 반응하도록 방치되는 반응은 평균 약 16시간의 기간일 수 있다.
[100] 본원에 기재된 화학적 존재물 및 중간체의 단리 및 정제는 요망시 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Carey et al. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., 1990 New York: Plenum Press; Mundy et al., Name Reaction and Reagents in Organic Synthesis, 2nd Ed., 2005 Hoboken, NJ: J. Wiley & Sons]을 참조한다. 적합한 분리 및 단리 절차의 특정 예시가 하기 실시예를 참조하여 제공된다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다.
[101] 모든 방법에서, 민감한 또는 반응성 기에 대한 보호기가 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 이용될 수 있음이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T.W. Greene and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
[102] 요망되는 경우, 비제한적인 예시적 화합물의 (R)-이성질체 및 (S)-이성질체는 존재시 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합체의 형성에 의해; 예를 들어, 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체의 형성을 통해; 거울상 이성질체-특이적 시약을 이용한 하나의 거울상 이성질체의 선택적 반응, 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원 후, 변형된 거울상 이성질체 및 변형되지 않은 거울상 이성질체의 분리에 의해; 또는 결합된 키랄 리간드를 갖거나 키랄 용매의 존재하에서, 예를 들어, 실리카와 같은 키랄 지지체 상의 키랄 환경에서의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의하거나, 비대칭 전환에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
[103] 본원에 기재된 화합물은 임의적으로 약학적으로 허용되는 산과 접촉되어 상응하는 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 임의적으로 약학적으로 허용되는 염기와 접촉되어 상응하는 염기 부가염을 형성할 수 있다.
[104] 일부 구현예에서, 개시된 화합물은 일반적으로 널리 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의해 일반적으로 합성될 수 있다. 이들 화학적 존재물을 합성하는 데 유용한 기술은 본 개시내용을 기초로 하여 관련 분야의 당업자에게 용이하게 명백하고 접근 가능하다. 많은 임의적으로 치환된 시작 화합물 및 다른 반응물은, 예를 들어, Millipore Sigma로부터 상업적으로 이용 가능하거나, 통상적으로 사용되는 합성 방법을 이용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
[105] 하기 논의는 개시된 화합물을 제조하는 데 사용하기 위한 다양한 방법의 특정 방법을 예시하기 위해 제공되며, 본원에 제공된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 반응의 범위 또는 반응 순서를 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 표준 원자가가 달리 특정되지 않는 한 속 내의 본원에 개시된 모든 화합물 또는 명명된 화합물에 적용되는 것을 이해할 것이다.
[106] 본원에 기술된 실시예의 모든 최종 화합물은 Shimadzu LC-2010A 상에서 HPLC에 의해 순도에 대해 확인되었고, 화합물은 214 nM 및 254 nM의 파장에서 검출되었다. 모든 최종 화합물의 순도는 HPLC 피크(214 nM 및 254 nM 파장)를 기준으로 95% 초과였다. 액체 크로마토그래피 조건: 컬럼, XBRIDGE C18, 3.6 마이크론, 2.1 x 50 mm: 이동상, 물(0.05% TFA) 및 아세토니트릴(0.05% TFA), 7분에 걸쳐 10% 아세토니트릴에서 100% 아세토니트릴로의 선형 구배; 오븐 온도 45℃; 유량, 0.8 mL/mL. H-NMR은 Bruker 400 MHz NMR 분광계에서 얻었다.
[107] 약어 목록
[108] ACN: 아세토니트릴
[109] AcOH: 아세트산
[110] BSA: 벤젠설폰산
[111] DCM: 디클로로메탄
[112] DEAD: N,N-디에틸 아조디카르복실레이트
[113] DIEA: 디이소프로필에틸아민
[114] DMF: N,N-디메틸포름아미드
[115] DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
[116] DMSO: 디메틸설폭사이드
[117] EA: 에틸아세테이트
[118] HATU; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
[119] HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
[120] HRMS: 고분해능 질량 분석법
[121] IBX: 2-아이오독시벤조산
[122] LC/MS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법
[123] MW: 마이크로웨이브
[124] NMI: N-메틸이미다졸
[125] NMP: N-메틸-2-피롤리돈
[126] NMR: 핵 자기 공명
[127] PTSA: p-톨루엔설폰산
[128] TCFH: N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
[129] TEA: 트리에틸아민
[130] THF: 테트라하이드로푸란
[131] TLC: 박층 크로마토그래피
[132] Prep-TLC; 분취용 박층 크로마토그래피
[133] TFA: 트리플루오로아세트산
일반적인 합성 반응식
[134] 화학식(1)의 화합물(예를 들어, 화학식(1A); 표 2의 화합물 참조)은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식은 이러한 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반적인 방법을 나타낸다. 그러나, 이들 화합물의 합성은 합성 화학 분야의 당업자에 의해 다양한 다른 방법, 예를 들어 단계적 또는 모듈 방식으로 제조할 수도 있으므로, 이러한 대표적인 방법으로 제한되지 않는다.
반응식 1: 2-1의 합성.
Figure pct00113
[135] 화합물 2-2는 반응식 1에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2: 2-6의 합성.
Figure pct00114
Figure pct00115
[136] 화합물 2-3, 2-4, 2-5는 반응식 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3: 2-7의 합성.
Figure pct00116
반응식 4: 2-13의 합성.
Figure pct00117
[137] 화합물 2-14, 2-15, 2-16, 및 17은 반응식 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5: 2-18의 합성.
Figure pct00118
[138] 화합물 2-19, 2-20, 및 2-46은 동일한 방법을 통해 합성될 수 있다.
반응식 6: 2-22의 합성.
Figure pct00119
[139] 동일한 방법이 사용되어 2-21을 합성할 수 있다.
반응식 7: 2-43의 합성.
Figure pct00120
[140] 화합물 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 및 2-28은 유사한 합성 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 8: 2-32의 합성.
Figure pct00121
[141] 하기 화합물은 반응식 6: 2-29, 2-30, 2-31, 2-33, 2-34, 및 2-49에 기술된 것과 유사한 합성 방법에 따라 합성될 수 있다.
반응식 9: 2-11의 합성.
Figure pct00122
[142] 하기 화합물은 반응식 9: 2-8, 2-9, 2-10, 2-12 및 2-44에 기술된 것과 유사한 합성 방법에 따라 합성될 수 있다.
반응식 10: 2-36의 합성.
Figure pct00123
[143] 화합물 2-35, 2-47, 2-48 및 2-50은 동일한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
반응식 11: 2-37의 합성.
Figure pct00124
[144] 화합물 2-38, 2-39 및 2-40은 반응식 11에 기술된 것과 동일한 경로를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 12: 2-41 및 2-42의 합성.
Figure pct00125
반응식 13: 2-45의 합성.
Figure pct00126
중간체의 제조
트랜스-5-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부톡시)]퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드(중간체 1-1)의 합성
Figure pct00127
단계 1: 5-플루오로퀴놀린-8-카르보니트릴의 제조
[145] 8-브로모-5-플루오로퀴놀린(2.00 g, 8.85 mmol, 1.00 eq), Pd(PPh3)4(1.02 g, 884.7 umol, 0.10 eq) 및 Zn(CN)2(2.01 g, 17.1 mmol, 1.08 mL, 1.93 eq)을 함유하는 혼합물을 DMF(20.0 mL) 중의 마이크로파 튜브에 넣었다. 밀봉된 튜브를 마이크로파 조건 하에 0.5 시간 동안 150℃에서 가열하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1, Rf(출발 물질) = 0.50, Rf(생성물) = 0.32)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 4개의 반응을 병렬로 반복하고, 생성되는 반응물을 후처리를 위해 조합하였다. 혼합물을 물(300.0 mL)에 붓고, EtOAc(80.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/1 내지 1/1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.20 g, 52.1% 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J = 4.44, 1.65 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 8.40, 1.65 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 8.40, 5.51 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 8.44, 4.30 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.40 Hz, 1 H).
단계 2: 3차-부틸 트랜스-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)카르바메이트의 제조
[146] ACN(30.0 mL) 중의 5-플루오로퀴놀린-8-카르보니트릴(1.60 g, 9.29 mmol, 1.00 eq) 및 트랜스-3차-부틸-3-하이드록시-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)카르바메이트(2.26 g, 9.29 mmol, 1.00 eq)의 용액에 15℃에서 Cs2CO3(6.06 g, 18.5 mmol, 2.00 eq)를 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1, Rf(출발 물질) = 0.51, Rf(생성물) = 0.39)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc(30.0 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(50/1 내지 1/1)로 용리되는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.70 g, 46.3% 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다.
단계 3: 트랜스-5-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부톡시)]퀴놀린-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드(중간체 1-1)의 제조
[147] DCM(10.0 mL) 중의 3차-부틸 트랜스-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)카르바메이트(1.70 g, 4.30 mmol, 1.00 eq)의 용액에 0℃에서 HCl(g)/EtOAc(4.00 M, 30.0 mL, 27.9 eq)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1, Rf(출발 물질) = 0.53, Rf(생성물) = 0) 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 DCM(10.0 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(1.33 g, 92.4% 수율, 99.1% 순도)을 하이드로클로라이드의 황색 고형물로서 제공하였다. LC/MS 296.3 (M+H)+; 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 9.19 - 9.30 (m, 2 H), 8.42 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 8.84, 5.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.40 (s, 1 H), 1.48 (s, 6 H), 1.34 (s, 6 H).
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(중간체 1-2)의 합성
Figure pct00128
[148] 중간체 1-2를 문헌에 기술된 유사한 방법을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서 상기 반응식에 따라 제조하였다. LC/MS 343.1 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (d, J = 8.36 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.36, 1.54 Hz, 1 H), 5.09 (br dd, J = 12.8, 5.40 Hz, 1 H), 3.67 - 3.74 (m, 4 H), 3.37 - 3.42 (m, 4 H), 2.63 - 2.94 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H).
(S)-3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(중간체 1-3)의 합성
Figure pct00129
단계 1: 메틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트의 제조.
티오닐 클로라이드(130 g, 1.09 mol)를 10℃에서 MeOH(600 mL) 중의 2-브로모-4,5-디플루오로벤조산(200 g, 0.84 mol)의 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 후 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 포화 Na2CO3 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 메틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트(210 g, 수율: 100%)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
N,N-디메틸아세트아미드(600 mL) 중의 메틸 2-브로모-4,5-디플루오로벤조에이트(210 g, 0.84 mol), 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(234 g, 1.25 mol) 및 K2CO3(173 g, 1.25 mol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(2 L)에 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 염수, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(315.8 g, 수율: 90%)를 얻었다.
단계 3: 3차-부틸 4-(5-시아노-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
DMF(1.2 L) 중의 3차-부틸 4-(5-브로모-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(306 g, 0.73 mol) 및 CuCN(98 g, 1.09 mol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(2 L) 및 수산화암모늄(2 L)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물(254 g)을 얻었다. 이 미정제 생성물을 환류 하에 석유 에테르(1 L)에 흡수시켰다. 혼합물을 여과하고, 50℃의 오븐에서 건조시켜 3차-부틸 4-(5-시아노-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(215 g, 수율: 81%)를 얻었다.
단계 4: 3차-부틸 4-(2-플루오로-5-포르밀-4-(메톡시카르보닐)페닐) 피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
피리딘(391 g, 4.95 mol), 물(200 mL), 아세트산(264 g, 4.4 mol)의 용액에 3차-부틸 4-(5-시아노-2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(200 g, 0.55 mol) 및 라니-니켈(Raney-nickel)(수 중 85%, 100 g)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 소듐 하이포포스파이트(500 mL 물 중 292 g)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 10시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 1N HCl 및 염수, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물(208 g, 미정제)을 얻고, 이를 실리카-겔 패드에 의해 추가로 정제하여 4-(2-플루오로-5-포르밀-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(86.5 g, 수율: 43%)를 제공하였다.
단계 5: 3차-부틸 (S)-4-(2-(1-아미노-5-(3차-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조.
메탄올(500 mL) 중의 3차-부틸 4-(2-플루오로-5-포르밀-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(81.5 g, 0.22 mol)의 용액에 실온에서 3차-부틸 (S)-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트(54 g, 0.27 mol)를 첨가하였다. 아세트산(19.8 g, 0.33 mol)을 0℃에서 첨가한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(27.6 g, 0.44 mol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 시트르산, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 패드에 의해 추가로 정제하여 3차-부틸 (S)-4-(2-(1-아미노-5-(3차-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(80 g, 수율:69%)를 얻었다.
단계 6: (S)-3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설폰산(중간체 1-3)의 제조.
아세토니트릴(670 mL) 중의 (S)-4-(2-(1-아미노-5-(3차-부톡시)-1,5-디옥소펜탄-2-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(67 g, 0.13 mol)의 용액에 벤젠설폰산(43 g, 0.26 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 건조시켜 (S)-3-(6-플루오로-1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설폰산(56 g, 86%)을 오프-화이트 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94-1.99 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.30 (br s, 8H), 4.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 8.72 (br s, 2H), 10.99 (s, 1H). LCMS m/z 347.3 [M+1]+.
(S)-3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(중간체 1-4)의 합성
Figure pct00130
[149] 아세토니트릴(90 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-(2-(1-아미노-5-3차-부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(5.8 g, 12 mol, 중간체 1-3에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조됨)의 용액에 벤젠설폰산(3.64 g, 23 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC/MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 (S)-3-(1-옥소-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 벤젠설포네이트(5.2 g, 93%)를 오프-화이트 고형물로서 얻었다. LC/MS 329.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 1H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.58-2.62 (d, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 3.26 (s, 4H), 3.49-3.52 (m, 4H), 4.21-4.38 (dd, 2H), 5.05-5.10 (dd, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.30-7.358 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 3H), 8.72 (s, 2H), 11.0 (s, 1H).
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-6-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(중간체 1-5)의 합성
Figure pct00131
[150] 중간체 1-5를 하이드로클로라이드 염으로서 상기 반응식에 따라 제조하였다. LC/MS 361.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (s, 1 H), 9.49 (br s, 2 H), 7.79 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7.57 (br d, J = 7.32 Hz, 1 H), 5.12 (br dd, J = 12.4, 5.32 Hz, 1 H), 3.50 (br s, 4 H), 3.24 (br s, 4 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 2.52 - 2.69 (m, 2 H), 1.97 - 2.10 (m, 1 H)
실시예 화합물의 제조
[151] 이 섹션 및 표 2에 기재된 실시예의 모든 최종 화합물은 HPLC에 의해 순도에 대해 확인되었고 화합물은 214 nM 및 254 nM의 파장에서 검출되었다. 모든 최종 화합물의 순도는 HPLC 피크 분석(214 nM 및 254 nM 파장)을 기준으로 95% 초과였다. H-NMR은 Bruker NMR 분광계(400MHz)에서 얻었다. LC/MS는 다음 조건 하에서 Agilent 6125에서 수행되었다: 컬럼, Waters CORTECS C18, 2.7 um, 4.6x30 mm; 이동상, ACN(0.05% TFA) 및 물(0.05 TFA); 구배: 1.0분 내에 5% ACN에서 95% ACN으로, 1.0분 유지, 총 2.5분; 유량 1.8 mL/분; 컬럼 온도 45℃. 분석적 HPLC는 SHIMADZU LC-2010A에서 다음 조건하에 수행되었습니다: 컬럼, XBRIDGE 3.5 um, 2.1x 50 mm; 이동상, 물(0.05%TFA) 및 ACN(0.05%TFA); 구배, 7분에 걸쳐 10%에서 100%로 ACN, 1분 유지; 컬럼 오븐 온도, 45℃; 유량, 0.8mL/분.
실시예 1: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드(2-9)의 합성
Figure pct00132
Figure pct00133
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온의 제조
실온에서 질소 하에 교반된 아세트산(350 mL) 중의 3-아미노피페리딘-2,6-디온 하이드로클로라이드(8.7 g, 52.5 mmol)의 용액에 5-하이드록시이소벤조푸란-1,3-디온(8.7 g, 52.5 mmol) 및 Et3N(11.7 g, 115.5 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 물(50 mL) 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물(20 mL)로 세척하고 건조하여 요망하는 생성물(11.4 g, 5.4 mmol, 79% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 274.8 [M+1]+.
단계 2: 3차-부틸 ((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)카르바메이트의 제조
60℃에서 수소 하에 교반된 THF(50 mL) 중의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(5.7 g, 20.8 mmol), 3차-부틸 (1,3-시스)-N-(3-하이드록시사이클로부틸)카르바메이트(3.9 g, 20.8 mmol) 및 PPh3(6.5 g, 24.9 mmol)의 용액에 DEAD(4.3 g, 24.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)에 정제하여 미정제 생성물(11 g, 17.4 mmol, 70% 순도, 83% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다.
단계 3: 5-((1,3-트랜스)-3-아미노사이클로부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
DCM(30 mL) 중의 3차-부틸 ((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)카르바메이트(11 g, 17.4 mmol, 70% 순도)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 요망하는 생성물(1.4 g, 4 mmol, 23 % 수율)을 적색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 343.9 [M+1]+.
단계 4: 3차-부틸 6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트의 제조
DMSO(10mL) 중의 3차-부틸 6-클로로니코티네이트(500 mg, 2.35 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(297 mg, 2.58 mmol) 및 DIEA(606 mg, 4.70 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA과 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제로서 헥산 중 10-50% EtOAc)에 의해 정제하여 요망하는 화합물(400 mg, 58.3%)을 얻었다. LC/MS: 293.2 [M+H]+.
단계 5: 3차-부틸 6-(4-포르밀피페리딘-1-일)니코티네이트의 제조
DMSO(10 mL) 중의 3차-부틸 6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트(574 mg, 1.97 mmol) 및 IBX(658 mg, 2.35 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA과 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 헥산 중 10-50% EtOAc을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망하는 화합물(400 mg, 70%)을 얻었다. LC/MS: 291.0 [M+H]+.
단계 6: 3차-부틸 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트의 제조
실온에서 질소 하에 교반된 DCM(10 mL) 중의 3차-부틸 6-(4-포르밀피페리딘-1-일)니코티네이트(50 mg, 0.17 mmol), 5-((1,3-트랜스)-3-아미노사이클로부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(58.36 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(86.01 mg, 0.85mmol)의 용액에 MgSO4(204 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(90.07 mg, 0.43 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 및 MeOH(10/1)로 용리되는 Prep-TLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물(40 mg, 0.06 mmol, 35.3% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 617.6[M+1]+.
단계 7: 3차-부틸 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트의 제조
HCOOH(4 mL) 중의 3차-부틸 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트(40 mg, 0.06 mmol) 및 (HCHO)n(2 mL)을 함유하는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, NaBH4(226.99 mg, 6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 잔류물을 DCM(150 mL)에 용해시키고, 물(20 mL)로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 및 MeOH(10:1)로 용리되는 Prep-TLC에 의해 정제하여 요망하는 생성물(30 mg, 0.047 mmol, 79.2% 수율)을 황색 고형물로서 제공하였다. LC/MS: 631.6 [M+1]+.
단계 8: 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴산의 제조
DCM/TFA(5 mL, DCM/TFA =2:1) 중의 3차-부틸 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트(30 mg, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 요망하는 생성물(25 mg, 0.04 mmol, 91.4 % 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 575.6[M+1]+.
단계 9: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드(2-9)의 제조
실온에서 질소 하에 교반된 DMF(5 mL) 중의 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(메틸)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴산(20 mg, 0.03 mmol) 및 HATU(19.8 mg, 0.05 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(49.62 mg, 0.35 mmol) 및 중간체 1-1(11.54 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 Prep-TLC(CH2Cl2 / MeOH= 10:1)에 의해 정제하여 요망하는 생성물(11 mg, 0.01 mmol, 28.7% 수율)을 백색 고형물로서 제공하였다. LCMS m/z 852.6 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89- 7.82 (m, 1H), 7.79- 7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 5.13 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (br m, 1H), 3.25-2.80 (m, 5H), 2.78 -2.54 (m, 4H), 2.30-1.97 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.35-1.12 (m, 15H). C48H52N8O7 m/z에 대한 HRMS 계산치 852.3959, 실측치 853.4297.
실시예 2: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드(2-11)의 합성
Figure pct00134
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1,3-트랜스)-3-(이소프로필아미노) 사이클로부톡시)이소인돌린-1,3-디온의 제조
DCM(20 mL) 중의 5-((1,3-트랜스)-3-아미노사이클로부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(600 mg, 1.75 mmol), 아세톤(1016 mg, 17.5 mmol), TEA(354 mg, 3.5 mmol) 및 MgSO4(4.2 g, 35 mmol)의 용액을 30분 동안 실온에서 질소 하에 교반하였다. 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(927 mg, 4.375 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기 층을 물로 세척하고, DCM(50 mL)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 요망하는 생성물(200 mg, 0.51 mmol, 29.3% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 385.7[M+1]+.
단계 2: 3차-부틸 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트의 제조
실온에서 교반된 무수 THF(5 ml) 중의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1,3-트랜스)-3-(이소프로필아미노) 사이클로부톡시) 이소인돌린-1,3-디온(70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 3차-부틸 6-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리딘-3-카르복실레이트(78 mg, 0.27 mmol), 티타늄 테트라이소프로판올레이트(50 mg) 및 AcOH(50 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, Na(OAc)3BH(95 mg, 0.4499 mmol)를 서서히 첨가하였다(0.5시간 당 0.5 eq). 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 10 mL의 MeOH로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH= 10:1)에 의해 정제하여 3차-부틸 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트(60 mg, 50.5%)를 황색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 659.6 [M+H]+.
단계 3: 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴산의 제조
TFA/DCM (1:3, 8 mL) 중의 3차-부틸 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트(60 mg, 0.09 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물(65 mg)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS: 603.6 [M+H]+.
단계 4: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드(2-11)의 제조
실온에서 교반된 DMF(5 mL) 중의 6-(4-((((1,3-트랜스)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)사이클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)니코틴산(30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 NMI(17 mg, 0.2 mmol) 및 TCFH(17 mg, 0.06 mmol)를 첨가한 후, 중간체 1-1(17 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15 mL의 물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 Prep-TLC(DCM/MeOH= 10:1)에 의해 정제하여 요망하는 생성물(15 mg, 34.1%)을 얻었다. LC/MS: 880.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.05 (m, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 3H), 3.18 (br, 1H), 3.05 (br, 1H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.75 (br, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.15-1.75 (m, 4H), 1.47 (br, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (s, 9H), 0.99-0.75 (m, 4H). C50H56N8O7 m/z에 대한 HRMS 계산치 880.4272, 실측치 881.4378.
실시예 3: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드(2-13)의 합성
Figure pct00135
단계 1: 3차-부틸 6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트의 제조
[152] 디클로로메탄(10 mL) 중의 3차-부틸 6-(4-포르밀피페리딘-1-일)니코티네이트(200 mg, 0.69 mmol), 중간체 1-2(260 mg, 0.68 mmol), MgSO4(820 mg, 6.8 mmol)의 용액에 Et3N(140 mg, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(430 mg, 2.04 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로서 DCM 중 5-10% MeOH를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망하는 화합물(250 mg, 59%)을 얻었다. LC/MS: 617.3 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴산의 제조
[153] 디클로로메탄(10 mL) 중의 3차-부틸 6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코티네이트(230 mg, 0.37 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC/MS: 561.1 [M+H]+.
단계 3: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드(2-13)의 제조
[154] DMF(7 mL) 중의 6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴산(130 mg, crude), 중간체 1-1(92 mg, 0.28 mmol), HATU(105 mg, 0.27 mmol) 및 DIEA(259 mg, 2.06 mmol)을 함유하는 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 EA과 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 분취용 TLC(MeOH : DCM =1:20)에 의해 정제하여 요망하는 화합물(60 mg, 31%)을 얻었다. LC/MS: 838.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 12.2, 8.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 3H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.46 (br s, 4H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.20 - 1.10 (m, 2H), 4H는 DMSO-d6와 중첩되고, 할당되지 않았다. C47H51N9O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 837.3962, 실측치 838.4035 (M+H]+.
실시예 4: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드(2-18)의 합성
Figure pct00136
단계 1: 3차-부틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트의 제조
[155] t-BuOH(10mL) 중의 2-클로로피리미딘-5-카르복실산(2 g, 12.6 mmol), DMAP(154 mg, 1.26 mmol) 및 Boc2O(5.5g, 25.2 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 유기 상을 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리제로서 헥산 중 10-70% EtOAc)에 의해 정제하여 요망하는 화합물(800 mg, 29 %)을 얻었다. LC/MS: 215.2 [M+H]+.
단계 2 내지 단계 6는 2-13의 제조에서 기술된 것과 동일한 절차에 따라 수행되었다. 요망하는 화합물 2-18을 분취용 TLC(MeOH : DCM =1:20)에 따라 얻었다. LC/MS: 839.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.14 (br, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.75 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.22-3.00 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 2H), 2.07-1.80 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.23-1.10 (m, 2H); C46H50N10O6 m/z에 대한 NRMS 계산치 838.3915, 실측치 839.4017 [M+H]+.
실시예 5: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(2-19)의 합성
Figure pct00137
[156] 이 화합물을 3차-부틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트가 사용된 것을 제외하고 2-13에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LC/MS: 838.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.46 (br s, 4H), 3.06 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 21.5, 9.8 Hz, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.07-1.82 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H). 4H는 DMSO-d6와 중첩되고, 할당되지 않았다. C46H50N10O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 838.3915, 실측치 839.4018 [M+H]+.
실시예 6: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(2-21)의 합성
Figure pct00138
[157] 이 화합물을 3차-부틸 4-플루오로벤조에이트가 사용된 것을 제외하고 2-13의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LC/MS: 837.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 5.08 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.21 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.24-1.11 (m, 2H); C48H52N8O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 836.4010, 실측치 837.4094 [M+H]+.
실시예 7: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아미드(2-22)의 합성
Figure pct00139
[158] 이 화합물을 2-13의 합성에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(33 mg, 23%)을 얻었다. LC/MS: 854.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.53-7.27 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.62-3.40 (m, 6H), 3.12 (br, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.14 - 1.71 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H). 4H는 DMSO-d6와 중첩되고, 할당되지 않았다.
실시예 8: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아미드(2-32)의 합성
Figure pct00140
단계 1: 3차-부틸 (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조에이트의 제조
[159] 실온에서 질소 하에 교반된 DCM(2 mL) 중의 3차-부틸 3-플루오로-4-(4-포르밀피페리딘-1-일)벤조에이트(31 mg, 0.1 mmol) 및 중간체 1-4(48.6 mg, 0.1 mmol)의 용액에 마그네슘 설페이트(240 mg, 2 mmol) 및 트리에틸아민(20 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, NaBH(OAc)3(53 mg, 0.25 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-15% MeOH로 용리됨)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 96%)을 얻었다. LC/MS: 619.8 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조산의 제조
[160] DCM(2 mL) 중의 (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조에이트(60 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물(55 mg, 100%). LC/MS :563.7 [M+H]+.
단계 3: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아미드(2-32)의 제조
[161] 실온에서 질소 하에 교반된 DMF(2 mL) 중의 (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조산(55 mg, 0.09 mmol) 및 중간체 1-1(34 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HATU(57 mg, 0.15 mmol) 및 DIEA(39 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아미드를 고형물(39 mg, 51%)로서 얻었다. LC/MS: 841.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.76 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 5H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.26 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (brs, 1H), 1.31 (s 및 m, 7H), 1.24 (s 및 m, 7H); C48H53FN8O5 m/z에 대한 HRMS 계산치 840.4123, 실측치 841.4221 [M+H]+.
실시예 9: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드 2-29)의 합성
Figure pct00141
[162] 화합물 2-29를 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC/MS: 823.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.43 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.30 (br s, 4H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.20 (br d, 2H), 2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.24-1.03 (m, 2H); C47H53N9O5 m/z에 대한 HRMS 계산치 823.4170, 실측치 824.4475 [M+H]+.
실시예 10: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-2-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드 2-30)의 합성
Figure pct00142
화합물 2-30을 2-32의 제조에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LC/MS: 824.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.68-7.45 (m, 2H), 7.23-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.76 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 4H), 3.15-2.80 (m, 3H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.35-1.05 (m, 14H). C46H52N10O5 m/z에 대한 HRMS 계산치 824.4122, 실측치 825.4199 [M+1]+.
실시예 11: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(2-31)의 합성
Figure pct00143
화합물 2-31을 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC/MS: 825.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.42-7.35 m, 1H), 7.17- 7.03 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 3.20 -3.03 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 5H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 4H), 1.32 - 1.08 (m, 14H); C46H52N10O5 m/z에 대한 HRMS 계산치 824.4122, 실측치 825,4214 [M+H]+.
실시예 12: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복스아미드(2-35)의 합성
Figure pct00144
화합물 2-35를 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하고, 중간체 1-5를 환원성 아민화 단계에 사용하였다. LC/MS: 856.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79- 7.72 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.52 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.27 (br s, 4H), 3.05 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.89- 2.55 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 6H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.19-1.13 (m, 2H). C46H49FN10O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 856.3821, 실측치 857.3925.
실시예 13: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드 2-36)의 합성
Figure pct00145
화합물 2-36을 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하고, 중간체 1-5를 환원성 아민화 단계에 사용하였다. LC/MS: 855.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.44 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 2H), 3.27 (br s, 4H), 3.00 - 2.83 (m, 3H), 2.75 - 2.50 (m, 4H), 2.22 (br d, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.24-1.05 (m, 2H). C47H50FN9O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 855.3868, 실측치 856.3931 [M+1]+.
실시예 14: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(2-43)의 합성
Figure pct00146
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)벤조에이트의 제조
[163] DMF(5 mL) 중의 3차-부틸 4-플루오로벤조에이트(200 mg 1.02 mmol), 2-(피페리딘-4-일)에탄올(131.6 mg 1.02 mmol), 탄산칼륨(422.6 mg 3.06 mmol)의 용액을 100℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(MeOH: 디클로로메탄 = 1:10)에 의해 정제하여 표적 화합물(210 mg, 0.69 mmol, 67% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 306 [M+H]+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-일)벤조에이트의 제조
[164] DMSO(4 mL) 중의 3차-부틸 4-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]벤조에이트(200 mg, 0.69 mmol) 및 IBX(218.42 mg 0.78 mmol)의 혼합물을 50℃에서 질소 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 처리하고, EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EA: 디클로로메탄 = 1:5)에 의해 정제하여 표적 화합물(150 mg, 0.49 mmol, 72% 수율)을 회색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 304.0 [M+H]+.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)벤조에이트의 제조
[165] 디클로로메탄(3 mL) 중의 3차-부틸 4-[4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-일]벤조에이트(150 mg, 0.49 mmol), DIPEA(63.9 mg, 0.49 mmol), 중간체 1-2(187.4 mg, 0.49 mmol) 및 MgSO4(300 mg)의 혼합물에 NaHB(OAc)3(314.4 mg, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 디클로로메탄(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 요망하는 화합물을 황색 고형물(240 mg, 0.38 mmol, 78% 수율)로서 얻었다. LC/MS: 630.3 [M+H]+.
단계 4: 4-(4-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)벤조산의 제조
[166] DCM(5 mL) 및 TFA(0.5 mL) 중의 3차-부틸 4-(4-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(240 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표적 화합물(220 mg, 0.38 mmol, 100% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 574.2 [M+H]+.
단계 5: N-(1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(2-43)의 제조
[167] DMF(5 mL) 중의 4-(4-(2-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)에틸)피페리딘-1-일)벤조산(100 mg, 0.17 mmol), 중간체 1-1(56.44 mg, 0.17 mmol), DIEA(87.88 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 HATU(84.03 mg, 0.22 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH3:MeOH:디클로로메탄 = 1:10:100)에 의해 정제하여 표적 화합물(50 mg, 0.06 mmol, 35% 수율)을 갈색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 852.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (br, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.97 (m, 3H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.15 (td, J = 11.6, 7.4 Hz, 2H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.78 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.68-2.53 (m, 4H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.59-1.38 (m, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 14H). C49H54N8O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 850.4166, 실측치 851.4273 [M+H]+.
실시예 15: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(2-47)의 합성
Figure pct00147
화합물 2-47를 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하고, 중간체 1-5를 환원성 아민화 단계에 사용하였다. LC/MS: 854.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.14 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.72 (m, 4H), 7.68 - 7.29 (m, 2H), 6.99 (m, 3H), 5.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.28 (br s, 4H), 2.99-2.75 (3H), 2.72- 2.50 (m, 6H), 2.24 (br, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.25-1.10 (m, 2H). C48H51FN8O6 m/z에 대한 계산치 854.3916, 실측치 855.4013 [M+H]+.
실시예 16: N-((1,3-트랜스))-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아미드(2-48)의 합성
Figure pct00148
화합물 2-48을 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하고, 중간체 1-5를 환원성 아민화 단계에 사용하였다. LC/MS: 872.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.28 (br s, 4H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.51 (m, 6H), 2.22 (br d, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.30 (s 및 m, 7H), 1.24 (s 및 m, 7H). C48H50F2N8O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 872.3821, 실측치 873.3906 [M+H]+.
실시예 17: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드 2-49)의 합성
Figure pct00149
화합물 2-49를 2-32의 제조에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 최종 화합물을 HPLC에 의해 TSA 염으로서 정제하였다. LC/MS: 823.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.17 - 9.07 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 4H), 7.66 - 7.47 (m, 2H), 7.17 - 6.91 (m, 4H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 1H), 3.32 (br s, 4H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.74 (m, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 14H). C48H54N8O5 m/z에 대한 HRMS 계산치 822.4217, 실측치 823.4302 [M+1]+.
실시예 18: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복스아미드(2-50)의 합성
Figure pct00150
화합물 2-50를 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하고, 중간체 1-5를 환원성 아민화 단계에 사용하였다. LC/MS: 856.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.92 - 8.68 (m, 3H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.69 (m, 3H), 7.48 (br s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.28 (br s, 4H), 3.17 - 2.74 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 5H), 2.22 (br s, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.16-1.02 (m, 2H). C46H49FN10O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 856.3821, 실측치 857.3902 [M+H]+.
실시예 19: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-6-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-5-플루오로니코틴아미드(2-52)의 합성
Figure pct00151
화합물 2-52를 2-32의 제조에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LC/MS: 873.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 3H), 3.27 (br s, 4H), 3.04 - 2.84 (m, 3H), 2.69-2.52 (m, 6H), 2.23 (br d, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.24-1.18 (m, 2H). C47H49F2N9O6 m/z에 대한 HRMS 계산치 873.3774, 실측치 874.4107 [M+H]+.
실시예 20: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아미드(2-53)의 합성
Figure pct00152
Figure pct00153
단계 1: 3차-부틸 (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조에이트의 제조
실온에서 아르곤 하에 교반된 DCM(20 mL) 중의 3차-부틸 3-플루오로-4-(4-포르밀피페리딘-1-일)벤조에이트(100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 중간체 1-3(166.5 mg, 0.33 mmol), MgSO4(396 mg, 3.3 mmol) 및 TEA(200 mg, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(175 mg, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 3차-부틸 (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조에이트(100 mg, 47.5 %)를 얻었다. LC/MS: 637.6 [M+H]+.
단계 2: (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조산의 제조
실온에서 교반된 DCM(5 mL) 중의 3차-부틸 (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조에이트(100 mg, 0.157 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 진공 하에 농축시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. LC/MS: 581.7 [M+H]+.
단계 3: N-((1,3-트랜스)-3-((8-시아노퀴놀린-5-일)옥시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(4-((4-(2-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤즈아미드(2-53)의 제조
실온에서 아르곤 하에 교반된 DMF(5 mL) 중의 (S)-4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로벤조산(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HATU(97 mg, 0.255 mmol), 중간체 1-1(56.4 mg, 0.17 mmol) 및 DIEA(132 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(3 x 20 mL)로 추출하고, Prep-TLC(DCM/MeOH= 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(59mg, 38.9%)로서 얻었다. LC/MS: 858.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 1H), 7.15-7.05(m, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.38 (d, J = 16.4 Hz,1H), 4.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.14 (br s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.47-2.30 (m, 1H), 2.26 (br d, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.31 (s, 7H), 1.24 (s, 7H). C48H52F2N8O5 m/z에 대한 HRMS 계산치 858.4029, 실측치 859.4251 [M+H]+.
[168] AR 분해 활성에 대한 화합물의 시험
[169] LNCAP, VCAP 및 22Rv1 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 성장 배지에서 1.5×10E5 세포/웰로 24-웰 플레이트에 플레이팅한 후, 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 다양한 농도의 DMSO에서 제조된 1000x 화합물 스톡 용액을 사용하여 시험 화합물을 세포에 투여하였다. 화합물 투여 후, 세포를 이후 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 완료 시, 세포를 PBS로 세척하고 단백질을 Laemmli 샘플 완충액(1x; VWR International)에 수집하였다. 세포 용해물의 단백질을 SDS-PAGE로 분리하고 iblot® 건식 블로팅 전달 시스템(ThermoFisher)을 사용하여 Odyssey 니트로셀룰로오스 막(Licor)으로 옮겼다. 막을 Intercept Blocking Buffer(Licor)와 함께 실온에서 1시간 동안 부드럽게 쉐이킹하면서 인큐베이션하여 비특이적 결합을 차단하였다. 이후, 0.1% Tween 20를 함유하는 Intercept Blocking Buffer로 희석된 일차 항체 토끼 항-AR(1:1,000, Cell Signaling, 5153) 및 마우스 항-GAPDH(1:5,000, Santa Cruz Biotechnology, sc-47724)와 함께 4℃에서 막을 밤새 인큐베이션하였다. TBS-T로 3회 세척한 후, 막을 IRDye® 800CW 염소 항-마우스 IgG(1:20,000, Licor) 또는 IRDye® 800CW 염소 항-토끼 IgG(1:20,000, Licor)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. TBS-T 세척 후, 막을 TBS로 헹구고 Odyssey® CLx 이미징 시스템(Licor)으로 스캔하였다. Image Studio™ Software(Licor)를 사용하여 밴드를 정량화하였다.
[170] 라모스(Ramos) 세포에 대한 세포 성장 억제
[171] RAMOS 세포(ATCC)를 10% 열-불활성화 소태아 혈청 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 90 ㎕의 RPMI 성장 배지에서 16,000개의 세포/웰로 96웰 플레이트에 시딩하였다. 시험 화합물은 다양한 농도의 성장 배지에서 제조된 10x 화합물 스톡 용액을 사용하여 세포에 투여되었다. 화합물 투여 후, 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. CellTiter-Glo 검정 전에 플레이트를 실온에서 약 10분 동안 평형화시켰다. 100 ul의 CellTiter-Glo® 시약(Promega)을 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고, EnSpire 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 발광성을 기록하였다.
[172] VCAP 세포에 대한 세포 성장 억제
[173] VCAP 세포(ATCC)를 10% 목탄 제거된 FBS(CSS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 80 ㎕의 DMEM 성장 배지에서 3000개의 세포/웰로 96웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 다양한 농도의 성장 배지에서 제조된 10x 화합물 스톡 용액을 사용하여 시험 화합물을 세포에 투여하였다. 4시간 후, 0.1 nM R1881(Sigma)을 성장 배지에 준비된 10x 화합물 스톡 용액을 사용하여 세포에 투여하였다. 0.1 nM R1881을 함유하거나 함유하지 않는 0.1% DMSO를 대조군으로 투여하였다. 이후, 세포를 37℃에서 6일 동안 인큐베이션하였다. CellTiter-Glo 검정 전에 플레이트를 실온에서 대략 10분 동안 평형화시켰다. 100 ul의 CellTiter-Glo® 시약(Promega)을 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션하고 EnSpire 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 발광성을 기록하였다.
[174] 표 4는 (a) 화합물 투여 24시간 후 LNCAP, VCAP 및 22Rv1 세포주; (b) 화합물 투여 3일 후 RAMOS 세포주; 및 (c) 화합물 투여 6일 후 VCAP 세포주에서 예시적인 화합물의 안드로겐 수용체(AR) 분해 활성 및 세포 성장 억제를 요약한 것이다. DC50: 50% 표적 단백질 분해에 필요한 화합물 농도.
표 4: 세포 검정에서 얻은 화합물의 AR 분해 활성
Figure pct00154
[175] 본 개시내용의 여러 특징 및 장점은 상세한 설명으로부터 명백하며, 이에 따라, 본 개시내용의 실제 사상 및 범위 내에 속하는 본 개시내용의 모든 이러한 특징 및 장점을 포함하는 것이 첨부된 청구범위에 의해 의도된다. 또한, 다수의 변형 및 변경이 당업자에게 용이하게 일어날 것이기 때문에, 본 개시내용을 예시되고 기술되는 정확한 구조 및 작업을 제한한다는 것이 요망되지 않으며, 이에 따라, 모든 적합한 변경 및 균등물은 본 개시내용의 범위 내에서 속하는 것으로 간주될 수 있다.
[176] 또한, 당업자는 본 개시내용을 기초로 하는 개념이 본 개시내용의 여러 목적을 수행하기 위한 다른 구조, 방법, 및 시스템을 설계하기 위한 기초로서 용이하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이에 따라, 청구범위는 상기 설명 또는 실시예에 의해 제한되는 것으로서 간주되지 않아야 한다.

Claims (83)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00155

    상기 식에서:
    X1은 CR1 또는 N이고;
    X2는 CR2 또는 N이고;
    X3는 CR3 또는 N이고;
    X4는 CR4 또는 N이고;
    각각의 R1, R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알콕시, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
    각각의 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R6 기는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 하이드록실, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R8 기는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -C(=O)-(C1-C3알킬), -C(=O)-O-(C1-C3알킬), 및 -C(=O)-NH-(C1-C3알킬)로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되거나; 2개의 R9 기는 함께 취해져 3 내지 6원 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 Rs는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로알킬, -N(R9)2, 및 -CN로부터 선택되고,
    L은 1 내지 16개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 여기서 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3개의 RS로 치환되고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    여기서, 각각의 수소 원자는 독립적으로 및 임의로 중수소 원자로 대체된다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, X1 및 X2가 각각 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 CR2이고, X3가 CR3이고, X4가 CR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R2, R3, 및 R4가 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, X1가 CR1이고, X2가 CR2이고, X3가 CR3이고, X4가 CR4인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1, R2, R3, 및 R4가 각각 독립적으로 H 및 F로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1이 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, R2가 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제7항 또는 제8항에 있어서, R3가 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, R4가 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제7항 또는 제8항에 있어서, R1 및 R3가 각각 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제7항 또는 제8항에 있어서, R3 및 R4가 각각 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제9항에 있어서, R2, R3, 및 R4가 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제10항에 있어서, R1, R3, 및 R4가 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제11항에 있어서, R1, R2, 및 R4가 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제12항에 있어서, R1, R2, 및 R3가 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제13항에 있어서, R2 및 R4가 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제14항에 있어서, R1 및 R2가 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서,
    Figure pct00156
    기가
    Figure pct00157

    Figure pct00158
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C3알콕시, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 -Cl, -OCH3, 및 -CF3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, o가 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, o가 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 o가 각각 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6가 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6가 독립적으로 H 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소에 부착된 2개의 R6 기가 동일한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6가 동일한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6가 상이한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00159
    기가
    Figure pct00160
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00161
    기가
    Figure pct00162

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, 하이드록실, C1-C3알킬, 및 C1-C3할로알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 할로겐, 하이드록실, -CH3, 및 -CF3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 F, 하이드록실, -CH3, 및 -CF3로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 수소이거나 2개의 R8 기가 함께 취해져 옥소를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8이 수소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R8 기가 함께 취해져 옥소를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9이 독립적으로 수소, C1-C3알킬, 및 -C(=O)-C1-C3알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9이 독립적으로 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9이 독립적으로 수소, -CH3, -CH2CH3, 및 -CH(CH3)2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00163
    기가
    Figure pct00164

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 12개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 상기 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 10개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 상기 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 8개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 상기 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, L이 1 내지 6개의 탄소 원자 길이의 링커이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 C(=O), O, N(R9), S, C2-알케닐, C2-알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 상기 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L의 하나 이상의 탄소 원자가 C(=O), O, N(R9), S, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로 임의로 대체되고, 상기 R9, C2-알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L의 하나 이상의 탄소 원자가 O, N(R9), 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로 임의로 대체되고, 상기 R9, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L의 적어도 하나의 탄소 원자가 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는 헤테로사이클에 의해 대체되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L의 적어도 2개의 탄소 원자가 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는 헤테로사이클에 의해 대체되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 헤테로사이클이 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택되고, 이들은 각각 0, 1, 2 또는 3개의 RS로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  59. 제56항 또는 제57항에 있어서, 헤테로사이클이
    Figure pct00165
    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  60. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L이
    Figure pct00166

    Figure pct00167

    로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 수소 원자는 독립적으로 및 임의로 중수소 원자로 대체되는 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 치료학적 유효량으로 존재하는, 약학적 조성물.
  64. 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제62항 또는 제63항에 따른 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 암이 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암으로부터 선택되는 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 안드로겐 수용체 양성인 방법.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 항암제로 치료받은 적이 있는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 항암제가 엔잘루타미드(enzalutamide), 아팔루타미드(apalutamide), 비칼루타미드(bicalutamide), 다로루타미드(darolutamide), 플루타미드(flutamide), 아비라타론(abiratarone), 또는 이들 중 임의의 것의 조합인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 항암제가 엔잘루타미드인 방법.
  71. 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제62항 또는 제63항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  72. 제71항에 있어서, 암이 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암으로부터 선택되는 용도.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
  74. 제71항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 안드로겐 수용체 양성인 방법.
  75. 약제 제조에서의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제62항 또는 제63항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  76. 제75항에 있어서, 약제가 전립선암, 두경부암, 피부암, 육종, 신세포 암종, 부신피질 암종, 방광암, 폐암, 위 암종, 식도 암종, 췌장 선암종, 결장직장암, 결합 조직 암, 다형성 교모세포종, 자궁경부암, 자궁암, 난소암 및 유방암으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 것인 용도.
  77. 제76항에 있어서, 암이 전립선암인 용도.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 암이 안드로겐 수용체 양성인 용도.
  79. 세포를 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제62항 또는 제63항에 따른 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 성장을 억제하는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 세포가 암 세포인 방법.
  81. 제80항에 있어서, 암세포가 전립선암 세포인 방법.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 안드로겐 수용체 양성인 방법.
  83. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식(1A)의 화합물인, 화학식(1)의 화합물:
    Figure pct00172
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