MXPA05003817A - Derivados de azaindoles como inhibidores de p38 quinasa. - Google Patents

Derivados de azaindoles como inhibidores de p38 quinasa.

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Abstract

La invencion esta dirigida a metodos para inhibir la p38 quinasa, preferiblemente la p38-a usando compuestos que son azaindoles, en donde los azaindoles estan acoplados a traves de un enlazador tipo piperidina o piperazina a otra region ciclica.

Description

DERIVADOS DE AZAINDOLES COMO INHIBIDORES DE p38 QUINASA Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional norteamericana No. 60/417, 599, presentada el 9 de octubre del 2002, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Campo de la Invención La invención se relaciona a compuestos útiles en el tratamiento de varios desórdenes asociados con la actividad incrementada de p38 quinasa. Más específicamente, se relaciona a compuestos que están relacionados al azaindol acoplado a través de porciones de piperazina o piperidina a un grupo arilo, como útiles en estos métodos. Técnica Antecedente Un gran número de condiciones crónicas y agudas se han reconocido que están asociadas con la perturbación de la respuesta inflamatoria. Un gran número de citoquinas participan en esta respuesta, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF. Se presenta que la actividad de estas citoquinas en la regulación de la inflamación depende por lo menos en parte de la activación de una enzima en la ruta de señalización de la célula, un miembro de la familia MAP quinasa generalmente conocido como p38 y alternativamente conocido como CSBP y RK. Esta quinasa es activada por la fosforilación doble después de la estimulación mediante el estrés fisioquímico, el tratamiento con lipopolisacáridos o con citoquinas proinflamatorias tales como IL-1 y TNF. Por lo tanto, los inhibidores de la actividad de quinasa p38 son útiles como agentes antiinflamatorios. Las solicitudes de PCT, WO 98/06715, WO 98/07425 y WO 96/40143, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia, describen la relación de los inhibidores de p38 quinasa con varios estados de enfermedad. Como es mencionado en estas solicitudes, los inhibidores de p38 quinasa son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades asociadas con la inflamación crónica. Estas solicitudes listan la artritis reuraatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por Gram-negativo, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de angustia respiratoria en adulto, ataque apoplé ico, lesión por reperfusión, lesiones del CNS tales como trauma neural e isquemia, psoriasis, restenosis, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, silicosis, sarcosis pulmonar, sanación de la fractura de hueso, enfermedades de resorción de hueso tal como la osteoporosis, daño de tejido blando, reacción del injerto contra huésped, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa incluyendo la enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) y piresis . Las solicitudes de PCT mencionadas en lo anterior divulgan compuestos que son inhibidores de p38 quinasa que se dice que son útiles en el tratamiento de estos estados de enfermedad. Estos compuestos son ya sea imidazoles o son Índoles sustituidos en la posición 3 o 4 con un anillo de piperazina enlazada a través de un enlace de , carboxamida. Compuestos adicionales que son conjugados de piperazinas con índoles se describen como insecticidas en WO 97/26252, también Nincorporada en la presente por referencia. Ciertas piperazinas y piperidinas sustituidas con aroilo/fenilo que inhiben la p38-a quinasa se describen en la publicación de PCT, WO 00/12074 publicada el 9 de marzo del 2000. Además, las piperidinas y piperazinas sustituidas con indolilo que inhiben esta enzima se describen en la publicación de PCT No. WO 99/61426 publicada el 2 de diciembre de 1999. Los derivados de carboleno de piperidina y piperazina como inhibidores de p38-cc se describen en la publicación de PCT, No. 00/59904 publicada el 12 de octubre del 2000. Sustituciones adicionales sobre compuestos similares se describen en la publicación de PCT, WO 00/71535 publicada el 30 de noviembre del 2000. La descripción de estos documentos se incorpora en la presente por referencia. Descripción de la Invención La invención está dirigida a métodos y compuestos útiles en el tratamiento de condiciones que están caracterizadas por actividad de p38 incrementada. Estas condiciones incluyen inflamación, enfermedades proliferativas y ciertos desórdenes cardiovasculares asi como la enfermedad de Alzheimer como es descrito adicionalmente enseguida. Los compuestos de la invención se han encontrado que inhiben la p38 quinasa, la a-isoforma en particular, y de esta manera son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por estas actividades. Los compuestos de la invención son de la fórmula y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una composición farmacéutica de los mismos, en donde representa un enlace sencillo o doble; cada Z2 es independientemente CR1, C(R1)2, o N en donde cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyente no interferente; Z3 es NR7, 0 ó S; R7 es hidrógeno o un sustituyente no interferente; cada uno de Z4 y Z5 es independientemente N o CR1 en donde R1 es como se define en lo anterior y en donde por lo menos uno de Z4 y Z5 es N; cada R3 es independientemente un sustituyente no interférente; n es 0-3; cada uno de L1 y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente no interférente; m es 0-4; Z1 es CR5 o N en donde R5 es hidrógeno o un sustituyente no interférente; cada uno de 1 y k es un número entero de 0-2 en donde la suma de 1 y k es 0-3; A es un grupo cíclico sustituido con 0-5 sustituyentes no interferentes, en donde dos de los sustituyentes no interferentes pueden formar un anillo fusionado; y la distancia entre el átomo de A enlazado a 1£ y el centro del anillo es de preferencia 4.5-24Á. Modos para Llevar a Cabo la Invención Los compuestos de la fórmula (1) son útiles en el tratamiento de condiciones que están caracterizadas por la sobreactividad de p38 quinasa, en particular la oc-isoforma. Las condiciones "caracterizadas por actividad de p38 incrementada" incluyen aquellas donde esta enzima está presente en cantidad incrementada o en donde la enzima se ha modificado para incrementar su actividad inherente, o arabos. Asi, la "actividad incrementada" se refiere a cualquier condición en donde la efectividad de estas proteínas es indeseablemente alta, sin considerar la causa. Los conpuestos de la invención son útiles en condiciones donde la p38 quinasa muestra actividad incrementada. Estas condiciones son aquellas en las cuales la fibrosis y la esclerosis de órganos son causadas por, o acompañadas por, inflamación, lesión por oxidación, hipoxia, temperatura alterada u osmolaridad extracelular, condiciones que causan' estrés celular, apoptosis o necrosis. Estas condiciones incluyen la isquemia-lesión por reperfusión, falla de corazón congestivo, fibrosis pulmonar y bronquial progresiva, hepatitis, artritis, enfermedad de intestino inflamatorio, esclerosis glomerular, fibrosis renal intersticial, enfermedades de cicatrización crónica de los ojos, vejiga y tracto reproductor, displasia de la médula ósea, estados infecciosos o autoinmunes crónicos y heridas traumáticas o quirúrgicas. Estas condiciones, por supuesto, serian beneficiadas por los compuestos que inhiben p38. Los métodos de tratamiento con los compuestos de la invención son adicionalmente discutidos enseguida .
Los Compuestos de la Invención Los compuestos útiles en la invención son derivados de azaindol. En la descripción anterior, ciertas posiciones de la molécula se describen que permiten sustituyentes no interferentes" . Esta terminología se usa debido a que los sustituyentes en estas posiciones, generalmente hablando, no son relevantes para la actividad esencial de la molécula tomada como un conjunto. Una amplia variedad de sustituyentes pueden ser empleados en estas posiciones, y está bien dentro de la habilidad ordinaria determinar si cualquier sustituyente arbitrario particular es o no es " o interférente" . Como se utiliza en la presente, un "sustituyente no interférente" es un sustituyente que deja la habilidad del compuesto de la fórmula (1) para inhibir la actividad de p38 cualitativamente intacta. Asi, el sustituyente puede alterar el grado de inhibición de p38. Sin embargo, mientras que el compuesto de la fórmula (1) retenga la habilidad para inhibir la actividad de p38 , el sustituyente será clasificado como "no interférente" . Un número de ensayos para determinar la habilidad de cualquier compuesto para inhibir la actividad de p38 están disponibles en la técnica. Un ensayo de sangre completa para esta evaluación se ilustra enseguida: el gen para p38 se ha clonado y la proteina se puede preparar recombinantemente y su actividad estimada, incluyendo una estimación de la habilidad de un compuesto arbitrariamente elegido para interferir con esta actividad. Las características esenciales de la molécula son ajustadamente definidas. Las posiciones que son ocupadas por "sustituyentes no interférentes" pueden ser sustituidas por porciones orgánicas convencionales como es entendido en la técnica. Es irrelevante para la presente invención probar los límites exteriores de tales sustituciones. Las características esenciales de los compuestos son aquellas expuestas con particularidad en la presente. Además, L1 y L2 se describen en la presente como enlazadores que imparten una distancia entre las porciones de la molécula. Los enlazadores típicos incluyen alquileno sustituido o no sustituido, es decir, (C¾)n/ en donde el uso de "n" es una designación genérica para un número en general como el "na o grado" o "donde C¾ ocurre n veces", alquenileno, es decir, una porción de alquileno que contiene un enlace doble, incluyendo un enlace doble en una terminal, y alquinileno, es decir, una porción de alquileno que contiene un enlace triple. Otros enlazadores adecuados incluyen, por ejemplo, alquenileno sustituido o alquenilenos, y porciones de carbonilo o sulfonilo y similares. Como se utiliza en la presente, "residuo de hidrocarbilo" se refiere a un residuo que contiene solamente carbono e hidrógeno. El residuo puede ser alifático o aromático, de cadena recta, cíclico, ramificado, saturado o insaturado. El residuo de hidrocarbilo, cuando asi se establece, sin embargo, puede contener heteroátomos sobre y arriba de los miembros de carbono e hidrógeno del residuo sustituyente . Así, cuando se menciona específicamente que contiene tales heteroátomos, el residuo de hidrocarbilo también puede contener grupos carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo y similares, o contener heteroátomos dentro de la "cadena principal" del residuo de hidrocarbilo. Como se utiliza en la presente, residuo inorgánico" se refiere a un residuo que no contiene carbono. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a halo, hidroxi, N02 o N¾. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluyen sustituyentes monovalentes de cadena recta y ramificada y cíclicos. Ejemplos incluyen metilo, etilo, iusobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo y similares. Típicamente, los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo contienen 1-10C (alquilo) o 2-10C (alquenilo o alquinilo) . De preferencia, ellos contienen 1-6C (alquilo) o 2-6C (alquenilo o alquinilo) . Heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo son definidos de manera similar pero pueden contener 1-2 heteroátomos 0, S o N o combinaciones de los mismos dentro del residuo de la cadena principal. Como se utiliza en la presente, "acilo" comprende las definiciones de alquilo, alquenilo, y alquinilo y las hetero-formas relacionadas que están acopladas a un residuo adicional a través de un grupo carbonilo. Porción "aromática" se refiere a una porción biciclica fusionada o monociclica tal como fenilo o naftilo; heteroaromático" también se refiere a sistemas de anillo biciclico fusionado o monocíclico que contienen una o más heteroatomos seleccionados de O, S y N. La inclusión de un heteroatomo permite la inclusión de anillos de 5 miembros asi como anillos de 6 miembros. Así, los sistemas aromáticos típicos, incluyen piridilo, pirimidilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, . isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y similares. Cualquier sistema biciclico de anillo fusionado o monocíclico que tiene las características de aromaticidad en términos de la distribución de electrones a través del sistema de anillo está incluido en esta definición. Típicamente, los sistemas de anillo contienen 5-12 miembros de átomos del anillo. De manera similar, "arilalquilo" y "heteroalquilo" se refiere a sistemas aromáticos y heteroaromáticos que están acoplados a otro residuo a través de una cadena de carbono, incluyendo cadenas de carbono sustituidas o no sustituidas, saturadas o insaturadas, típicamente 1-6C. Estas cadenas de carbono también puede incluir un grupo de carbonilo haciéndolas de esta manera capaces de proporcionar sustituyentes, como una porción de acilo. Cuando los compuestos de la fórmula (1) contiene uno o más centros quirales, la invención incluye formas ópticamente puras asi como ' mezclas de estereoisómeros o enantiómeros . Con respecto a la porción del compuesto entre el átomo de Ar enlazado a Ir y el anillo ex, L y Ir son enlazadores que espacian el sustituyente Ar del anillo a a una distancia en una gama de preferencia de 4.5 a 24Á, de preferencia menos de 24Á, más de preferencia menos de 20Á y aun más de preferencia menos de 15Á. La distancia se mide desde el centro del anillo ex al átomo de Ar al cual está unido el enlazador L2. Modalidades típicas, pero no limitativas, de L1 y L2 son CO e isósteros de los mismos que se pueden . convertir subsecuentemente a una oxima, una oximaéter, una oximaéster o un cetal, o isósteros opcionalmente sustituidos, o formas de cadena más larga. I , en particular puede ser alquileno o alquenileno opcionalmente sustituido con sustituyentes no interferentes o L1 o Ir pueden ser o pueden incluir un heteroátomo tal como N, S u 0. Tales sustituyentes incluyen, pero están limitados a, una porción seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilalquilo, NH-aroilo, arilacilo, heteroarilacilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, S02R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR, RCO, COOR, alquil-OOR, S03R, CONR2, S02NR2, NRSO:NR:, CN, CF3, R3S1 y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo, o heteroformas de los mismos, en donde dos sustituyentes pueden ser unidos para formar una porción de carbonilo o una oxima, oximaéter, oximaéster o cetal de la porción de carbonilo. Los isósteros de CO y C¾ incluyen SO, S02, o CHOH. Se prefieren CO y CH2. A es una porción cíclica, incluyendo arilo, heteroarilo, cicloalifático y cicloheteroalifático que puede ser opcionalmente sustituida. A puede ser, por ejemplo, ciclohexilo, piperazinilo, bencimidazolilo, morfolinilo, piridilo, piridimidilo, fenilo, naftilo y similares. A es de preferencia arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, y más de preferencia fenilo opcionalmente sustituido. Cada sustituyente sobre A es independientemente un residuo de hidrocarbilo (1-20C) que contiene 0-5 heteroátomos seleccionados de O, S y N, o es un residuo inorgánico. Los sustituyentes preferidos incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arialquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarllo, NH-aroilo, arilacilo, heteroarilacilo, halo, OR, NR~, SR, SOR, S02R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquil-00R, S03R, CONR2 , S02NR2, RSO2NR2 , CN, CF3, R3Si y ?0:, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en donde dos de los sustituyentes opcionales sobre posiciones adyacentes pueden ser unidos para formar un anillo fusionado, ' aromático o no aromático opcionalmente sustituido, saturado e insaturado que contiene 3-8 miembros. Los sustituyentes más preferidos incluyen halo, alquilo (1-4C) y más de preferencia fluoro, cloro y metilo. Estos sustituyentes pueden ocupar todas las posiciones disponibles del anillo de ?, de preferencia disustituido, más de preferencia mono-sustituido. Estos sustituyentes pueden ser opcionalmente sustituidos con sustituyentes similares a aquellos listados. Por supuesto algunos sustituyentes tales como halo, no son sustituidos adicionalmente, como es conocido para un experto en la técnica. Dos sustituyentes sobre ? pueden ser .unidos para formar un anillo fusionado, aromático o no aromático opcionalmente sustituido, saturado e insaturado que contiene 3-8 miembros. Entre L1 y L2 está una porción tipo piperidina o piperazina de la siguiente fórmula: Z1 es N o CR5, en donde R5 es H o un sustituyente no interférente . Cada uno de 1 y k es un número entero de 0-2 en donde la suma de 1 y k es 0-3. Los sustituyentes no interferentes R5 incluyen, sin limitación, halo, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroarilo, acilo, carboxi o hidroxi. De preferencia, R5 es H, alquilo, OR, NR2, SR o halo, en donde R es H o alquilo. Adicionalmente, R3 puede ser unido con un sustituyente R4 para formar un anillo de hidrocarbilo saturado e insaturado, no aromático', opcionalmente sustituido que contiene 3-8 miembros y 0-3 heteroátomos tales como O, N 'y/o S. Las modalidades preferidas incluyen compuestos en donde Z1 es CH o N, y aquellas en donde tanto 1 como k son 1. R4 representa un sustituyente no interferente tal como un residuo de hidrocarbilo (1-20C) que contienen 0-5 heteroátomos seleccionados de O, S y N. De preferencia R4 es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, RCO, acilo, halo, CN, OR, NRCOR, NR, en donde R es H, alquilo (de preferencia 1-4C) , arilo, o heteroformas de los mismos. Cada sustituyente apropiado es por si mismo no sustituido o sustituido con 1-3 sustituyentes. Los" sustituyentes son de preferencia independientemente seleccionados de un grupo que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, eteroalquilarilo, NH-aroilo, ' halo, OR, NR2, SR, SOR, S02R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquilo-OOR, S03R, CONR2, S02NR2, NRS02NR2, CN, CF3, R3Si, y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, en donde dos de R4 en porciones adyacentes pueden ser unidos para formar un anillo fusionado o, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, saturado e insaturado que contiene 3-8 miembros, o R4 es =0 o una oxima, oximaéter, oximaéster o cetal del mismo. R4 puede presentarse m veces sobre el anillo; m es un número entero de 0-4. Las modalidades preferidas de R4 comprenden alquilo (1-4C) , de cadena recta o ramificada, especialmente dos sustituyentes de alquilo, que pueden ser adicionalmente sustituidos. Mucho más de" preferencia R4 comprende dos grupos metilo en las posiciones 2 y 5 o 3 y 6 de un anillo de piperidinilo o piperazinilo . Las formas sustituidas pueden ser quirales y un enantiómero aislado puede ser preferido. R3 también representa un sustituyente no interférente . Tales sustituyentes incluyen residuos de hidrocarbilo (1-6C) que contiene 0-2 heteroátomos seleccionados de O, S y/o N y residuos inorgánicos, n es un número entero de 0-3 de preferencia 0 o 1. De preferencia, los sustituyentes representados por R3 son independientemente halo, alquilo, heteroalquilo, OCOR, OR, NRCOR, SR o NR2, en donde R es H, alquilo, arilo, o heteroformas de los mismos. Más de preferencia, los sustituyentes R3 son seleccionados de alquilo, alcoxi o halo, y mucho más de preferencia metoxi, metilo y cloro. Mucho más de preferencia, n es 0 y el anillo OÍ está no sustituido, excepto por L1 o n es 1 y R3 es halo o alcoxi, de preferencia metoxi. Las modalidades preferidas de R7 incluyen H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, arilacilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, eteroarilalquilo, eteroarilacilo, o es SOR, SO2R, RCO, COOR, alquil-COR, S03R, CONR2, S02NR2, CN, CF3, NR2, OR, alquil-SR, alquil-SOR, alquil-S02R, alquil-OCOR, alquil-COOR, alquil-CN, alquil-CONR2, o R3SÍ, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos. Más de preferencia, R' es hidrógeno o es alquilo (1-4C), de preferencia metilo o es acilo (1-4C) , o es COOR donde R es H, alquilo, alquenilo de arilo o heteroformas de los mismos. R7 también es de preferencia un alquilo sustituido en donde los sustituyentes preferidos son de enlaces de éter o contienen porciones de ácido sulfinico o sulfónico. Otros sustituyentes preferidos incluyen los sustituyentes de sulfhidrilo sustituidos con alquilo. Todavía otros residuos preferidos incluyen CONR2, en donde R es como se define en lo anterior. Se prefiere que la linea de guiones indicada represente un enlace doble; sin embargo, los compuestos que contienen un anillo ß saturado también son incluidos dentro del alcance de la invención. Modalidades preferidas de R1 incluyen hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, eteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, S02R, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRCOOR, OC0NR2, RCO, COOR, alquil-OOR, S03R, CONR2, S02NR2, NRSO£NR2, CN, CF3, R3Si, y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos de R1 pueden ser unidos para formar un anillo fusionado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, saturado o insaturado que contiene 3-8 miembros. Mucho más de preferencia, R1 es H, alquilo, tal como metilo, mucho más de preferencia, el anillo marcado contiene un enlace doble y CR1 es CH o C-alquilo. Otras formas preferibles de R1 incluyen H, alquilo, acilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, halo, OR, NR2, SR, NRCOR, alquil-OOR, RCO, COOR, y CN, en donde cada R es independientemente H, alquilo o arilo o heteroformas de los mismos.
Una modalidad particul rmente preferida de un R1 individual es -W¡.-COXjY en donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es hidrógeno o un sustituyente no interférente, cada uno de W y X es un espaciador de 2-6Á, y cada uno de i y j es independientemente 0 o 1. Cada uno de W y X es un espaciador y puede ser, por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo o alquinilo, cada uno de i y j es 0 o 1. De preferencia, W y X están sin sustituir. De preferencia, j es 0 de modo que los dos grupos carbonilo están adyacentes entre si. De preferencia, también, i es 0 de modo que el CO próximo está adyacente al anillo. Sin embargo, los compuestos en donde el CO próximo está espaciado del anillo se pueden preparar fácilmente mediante la reducción selectiva de un anillo ß sustituido inicialmente de glioxal . En las modalidades más preferidas de la invención, la linea de guiones representa un enlace doble donde el CR1 en la posición 3 es aquel en donde el R1 es W±COXjY, ^de preferencia COCOR2, y CR1 en la posición 2 es CH. El sustituyente no interferente representado por R2, cuando R2 es diferente de H, es un residuo, de hidrocarbilo (1-20C) · que contiene 0-5 heteroátomos seleccionados de O, S y/o N o es un residuo inorgánico. Se prefieren las modalidades en donde R2 es H, o es alquilo de cadena recta o ramificada, alquenilo, alquinilo, arilo, arialquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR?, NRS02R, NRS02NR2, OCONR2, CONR? O R3Si en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas que contienen heteroátomos de los mismos, o en donde R2 es OR, NR2, SR, NRCONR?, OCONR2 o NRS02NR2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas que contienen heteroátomo de los mismos, y en donde dos R unidos al mismo átomo puede formar un anillo de 3-8 miembros y en donde el anillo puede ser además sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido, o por halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRC0NR2, NRS02R, NRS02NR2, OCONR2, o R3SÍ en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas que contienen heteroátomo de los mismos, en donde dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido como es definido en lo anterior. Otras modalidades preferidas de R2 son H, heteroarilalquilo, -NR2, heteroarilo, -COOR, -NHRNR2/ heteroaril-COOR, heteroariloxi, -OR, heteroaril-NR2, -NROR y alquilo. Mucho más de preferencia R2 es isopropil piperazinilo, metil piperazinilo, dimetilamina, piperazinilo, carboxilato de isobutilo, oxicarboniletilo, bencimidazolilo, aminoetildimetilamina, carboxilato de isobutilo piperazinilo, oxipiperazinilo, etilcarboxilato piperazinilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metil, amina, aminoetil pirrolidinilo, aminopropanodiol, piperidinilo, pirrolidinil-piperidinilo, o metil piperidinilo, en donde cada anillo listado puede ser opcionalmente sustituido. Los isósteros de COR2 como es representado por Y se definen como sigue. Los isósteros tienen lipofilicidad variable y pueden contribuir a la estabilidad metabólica incrementada. Asi, Y, como es mostrado, puede ser reemplazado por los isósteros en la Tabla 1.
Reemplazado por Isósteros de Acido Tabla 1 - Isósteros de Acido Asi, los isósteros incluyen tetrazol, 1,2,3-triazol, 1, 2, 4-triazol e imidazol. Los compuestos de la fórmula (1) se pueden suministrar en la forma de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico o fosfórico, o sales de ácidos orgánicos tales como ácido acético, tartárico, succinico, benzoico, salicílico y similares. Si una porción de carboxilo está presente en el compuesto de la fórmula (1) , el compuesto también se puede suministrar como una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Síntesis de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante métodos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción son ilustrativos: Esquema 1 K 2, 6-Difluoropiridina se puede convertir al ácido carbólico A a través del tratamiento con una base tal como diisopropilamida de litio a -78 °C en THF y luego al pasar en una corriente de C02 seco. El ácido carboxilico A se puede convertir a amida B a través del tratamiento con reactivos de acoplamiento estándares tal como TBTü o EDCI y la amina apropiadamente sustituida. B se disuelve en su solvente alcohólico tal como etanol, metanol, isopropanol en donde gas amoniaco se pasa a través de la solución. La solución se sella y se calienta hasta que la conversión a C es completa. El compuesto D se obtiene al tratar C con K-OfcBu en el solvente alcohólico deseado. El calentamiento de D en DMF con yodo y peryodato de sodio produce E. Se adicionó cloruro de acetilo a una solución de E en THF y piridina, produciendo F. El grupo trimetilsililacetileno se instaló a través del tratamiento de F con . trimetilsilil acetileno en la presencia de Pd(PPh3)2/ Cul, y una base de amina. La ciclización a H se realiza al calentar a reflujo una solución de G y fluoruro de tetrabutilamonio . En este punto, H puede ser funcionalizado mediante el tratamiento con una base tal como NaH, KOH, o LiHMDS seguido por la adición de un electrófilo apropiado para dar I. 1 luego se trata con cloruro de oxalilo en DCM, DCE, o cloroformo. Al intermediario el resultante luego se adiciona el nucleófilo deseado para dar K. H puede ser convertido a J de una manera similar. Esquema 2 El nitrógeno del indol puede ser aminado con u reactivo de N-aminación, tal como aquellos descritos en 1 solicitud de patente provisional norteamericana 60/395,693 presentada el 11 de julio del 2002, intitulada "Improved Reagents for N-Amination" y Tetrahedron Lett . , vol. 23, No. 37, páginas 3835-3836 1982, gue son incorporados en la presente por referencia, el compuesto A reacciona con un reactivo de N-aminación para dar el compuesto N-sustituido de indol B. Ejemplos de reactivos de N-aminación son RONH? donde R es un aromático gue está apropiadamente sustituido con grupos para retirar electrones tales como grupos mono- o di-nitro; diarilfosfinilo; o un grupo sulfonilo sustituido. Ejemplos incluyen pero no están limitados a (Ar)0N¾, (¾r2PO)ONH2 y (ROS02)ONH2. Esquema 3 G Un método alterno para preparar amidas de ácido 6-alcoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-5-carboxílico se proporciona en el Esquema^ 3. El calentamiento de A en DMF con yodo y peryodato de sodio produce B. Este se puede acoplar con trimetilsililacetile.no en la presencia de Pd (PPh3) ZC12, Cul y una base de amina para proporcionar C . Se adiciona cloruro de acetilo a una solución de C en THF y piridina para producir D . La ciclización se efectúa al calentar D a reflujo en la presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en THF, dando por resultado E. E se puede convertir a su ácido carboxilico correspondiente mediante el tratamiento con base acuosa. El acoplamiento de F con aminas sustituidas bajo condiciones estándares usando reactivos similares a TBTU o EDCI da por resultado los compuestos tal como G. Esquema 4 Varios ésteres de ácido 6-Amino-2-alcoxi-nicotínico se pueden preparar a partir de ácido 2, 6-dicloronicotínico, que primero se convierte en el éster A mediante el calentamiento en el alcohol apropiado con cantidades catalíticas de ácido, tal como ácido clorhídrico o sulfúrico. El compuesto B se puede preparar al tratar A con alcóxidos de sodio en diclorometano . Al calentar B y 4-metoxibencilamina en la presencia de una base de amina en un solvente aprótico polar tal como N-metilpir.rolidinona se asegura el compuesto C . C se convierte a D al calentar en TFA caliente hasta que se completa la desprotección. Esquema 5 D Otro método puede implicar el tratamiento de 2,5-dicloro-3-trifluorometilpiridina con dibencilamina y una base amina en N-metilpirrolidinona a temperaturas elevadas que dan por resultado el compuesto A . El calentamiento de A y un alcóxido de sodio apropiado en DMF produce el compuesto B . La remoción del grupo protector de difenilo se puede facilitar al tratar una solución del compuesto B en metanol húmedo con hidróxido de paladio sobre carbono bajo una presión de hidrógeno para dar C. C se puede convertir a D al calentar en metanol en la presencia de metóxido de sodio. El éster, E, se obtiene a través del tratamiento de D con ácido clorhídrico diluido en el solvente alcohólico apropiado. Ensayos para la Inhibición de p38 OÍ Quinasa Para cada uno de los procedimientos de ensayo descritos enseguida, la producción de TNF-a se correlaciona con la actividad de p38-a quinasa. A. Ensayo de Sangre Completa Humana para la Inhibición de p38 Quinasa Sangre venosa se recolecta de voluntarios masculinos sanos en una jeringa heparinizada y es usada dentro de 2 horas de la recolección. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO al 100% y alícuotas de 1 µ? de concentraciones de fármaco que varían de 0 a 1 mM se suministran en cavidades por cuadruplicado de una placa microtítulo de 24 cavidades (Nunclon Delta SI, Applied Scientific, So. San Francisco, CA) . Se adiciona sangre completa a un volumen de 1 ml/cavidad y la mezcla se incuba durante 15 minutos con agitación constante (Titer Píate Shaker, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose Park, IL) a una atmósfera humidificada de 5% de C02 a 37 °C. La sangre completa se cultiva ya sea sin diluir o a una dilución final de 1:10 con RPMI 1640 (Gibco 31800 + NaHC03, Life Technologies, Rockville, Md and Scios, Inc., Sunnyvale, CA) . Al final del periodo de incubación, 10 µ? de LPS [E. coli 0111 :34, Sigma Chemical Co . , St. Louis, MO) se adiciona a cada cavidad a una concentración final de 1 o 0.1 ug/ml para la sangre completa sin diluir o diluida 1:10, respectivamente. La incubación se continúa durante 2 horas adicionales. La reacción se detiene al colocar las placas de microtitulo en un baño de hielo y el plasma o los sobrenadantes libres de células se recolectan mediante centrifugación a 3,000 rpm durante 10 minutos a 4°C. Las muestras de plasma se almacenan a -80°C hasta que se analiza para los niveles de TNF-a mediante ELISA, siguiendo las instrucciones suministradas por el kit de ensayo de TNF-a Humano Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN) . Los valores de IC50 se calculan usando la concentración de inhibidor que causa una disminución de 50% como es comparada con un control. B . Ensayo de Células Mononucleares Enriquecidas para la Inhibición de p38 Quinasa El ensayo de células mononucleares enriquecidas, el protocolo del cual se expone enseguida, comienza con las Células Mononucleares de Sangre Periférica Humana (HPBMCs) criopreservadas (Clonetics Corp.) que se enjuagan y se resuspenden en una mezcla caliente del medio de crecimiento de células. Las células resuspendidas luego se cuentan y se siembran en lxlO5 células/cavidad en una placa microtitulo de 24 cavidades . Las placas luego se colocan en una incubadora durante una hora para, permitir que las células se asienten en cada cavidad. Después de que las células se han asentado, el medio se aspira y el medio nuevo que contiene 100 ng/ml del Lipopolisacárido de factor estimulatorio (LPS) de citoquina y un compuesto químico de prueba se adiciona a cada cavidad de la placa microtitulo. Así, cada cavidad contiene HPBMCs, LPS y un compuesto químico de prueba. Las células luego se incuban durante 2 horas, y la cantidad del Factor de Necrosis Tumoral Alfa de citoquina (TNF-OÍ) se mide usando un inmunoensayo enlazado de enzima (ELISA) . Un equipo de ELISA de tal clase- para detectar los niveles de TNF-a es comercialmente disponible de R&D Systems. La cantidad de producción de TNF-OÍ mediante el HPBMCs en cada cavidad luego se compara con una cavidad de control para determinar si el compuesto químico actúa como un inhibidor de la producción de citoquina . Síntesis de citoquina inducida por LPS en HPBMCs HPBMC criopreservadas (cat#CC-2702 Clonetics Corp) Medio LGM-3 (cat#CC-3212 Clonetics Corp) Extracto de LPS 10 g/ml (Cat. No. L2630 serotipo 0111:B4 Sigma) TNF-cx humano de ELISA (R&D Systems) DNAsa 1 (extracto 10 mg/ml) Preparación de células Medio LGM-3 calentado a 3,7 °C. 5 µ? de extracto de DNAsa 1 adicionado a 10 mi del medio . Células congeladas rápidamente y dispersadas en lo anterior. Centrifuga 200 xg x 10 min @ RT Formación de pelotillas en PBS estéril de 10 mi Centrifuga 200 xg x 10 min @ RT Pelotilla resuspendida en 10 mi de LGM-3 luego diluida a 50 mi con LGM-3 Realización del conteo de células Ajuste a lxE06 células/cavidad Sembrado de 1 ml/cavidad de una placa de 24 cavidades . Colocar la placa en una incubadora para el extendimiento durante 1 hora. Preparación del medio de incubación. LGM-3 que contiene 100 mg/ml de LPS (por ejemplo, 50 mi del medio más 0.5 mi de extracto de LPS) Alícuota en alícuotas de 2 mi y la adición de diluciones inhibidoras 1000 X.
Incubación Cuando las células se han extendido, se aspira el medio y se sobrepone con 1 mi del medio de incubación relevante. Se regresa la placa a la incubadora durante 2 horas o 24 horas. Se remueven los sobrenadantes después de la incubación a un tubo marcado y ya sea que se realice la TNF (u otro) ELISA inmediatamente o se congela para el ensayo posterior . Los valores de IC50 se calculan usando -la concentración del inhibidor que causa una disminución de 50% como es comparado con un control. Administración y Uso Los compuestos de la invención son útiles entre otras indicaciones en el tratamiento de condiciones asociadas con inflamación. Asi, los compuestos de la fórmula (1) o sus sales farmacéuticamente aceptables se usan en la manufactura de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de mamíferos, incluyendo humanos, con respecto a las condiciones caracterizadas por la producción excesiva de citoquinas y/o la actividad de citoquina inapropiada o no regulada. Los compuestos de la invención inhiben la producción de citoquinas. tales como TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, citoquinas que son importantes constituyentes proinflamatorios en muchos estados de enfermedad y síndromes diferentes. Asi, la inhibición de estas citoquinas tiene el beneficio en controlar y mitigar muchas enfermedades. Los compuestos de la invención se muestran en la presente que inhiben un miembro de la familia ??? quinasa variablemente llamado p38 ???? (o p38), CSBP, o SAPK-2. La activación de esta proteina se ha mostrado que acompaña la exacerbación de las enfermedades en respuesta al estrés causado, por ejemplo, mediante el tratamiento con lipolisacáridos o citoquinas tales como TNF e IL-1. La inhibición de la actividad de p38, por lo tanto, es predictiva de la habilidad de un medicamento para proporcionar un efecto beneficioso en tratar enfermedades tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de arteria coronaria, falla de corazón congestivo, cardiomiopatia, miocarditis, vasculitis, restenosis, tal como surge después de la angioplastia coronaria, ateroesclerosis, IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, esclerosis múltiple, síndrome de angustia respiratoria aguda (ARDS) , asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, fibrosis cística, silicosis, sarcosis pulmonar, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, septis por Gram-negativo, síndrome de choque tóxico, falla del corazón y cerebro (ataque apopléjido) que están caracterizadas por isquemia y lesión por reperfusión, procedimientos quirúrgicos, tal como los procedimientos de transplante y rechazos de injerto, desviación cardiopulmonar, injerto de desviación de arteria coronaria, lesiones del CNS, incluyendo el trauma de cabeza abierta y cerrada, condiciones de ojos inflamatorias tal como la conjuntivitis y uveitis, falla renal aguda,' glomerulonefritis, enfermedades del intestino inflamatorio, tal como la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, enfermedad del injerto contra huésped, sanación de la fractura de hueso, enfermedades de resorción de hueso similar a la osteoporosis, daño del tejido blando, diabetes tipo II, piresis, psoriasis, caquexia, enfermedades virales tales como aquellas causadas por HIV, CMV y Herpes y malaria cerebral . Dentro de los últimos años, p38 ha mostrado que comprende un grupo de MAP quinasas designadas ?38-a, ?38-ß, ?38-? y ?38-d. Jiang, Y., y colaboradores, J. Biol Chem (1996) 271:17920-17926 reportaron la caracterización de ?38-ß como una ' proteina de 372 aminoácidos estrechamente relacionada a p38-a. En la comparación de la actividad de p38-x con aquella de ?38-ß, los autores mencionan que mientras que son activadas por citoquinas proinflamatorias y el estrés ambiental, ?38-ß fue preferencialmente activado por la quinasa-6 MAP quinasa (MKK6) y preferencialmente activado por el factor de transcripción 2, sugiriendo de esta manera que mecanismos separados para la acción se pueden asociar con estas formas. Kumar, S. y colaboradores, Biochem Biphys Res Comía (1997) 235:533-538 y Stein, B . , y colaboradores, J. Biol Chem (1997) 272:19509-19517 reportaron una segunda isoforma de ?38-ß, ?38-ß2, que contiene 364 aminoácidos con 73% de identidad a p38-oc. Todos estos reportes muestran evidencia de que ?38-ß es activado con las citoquinas proinflamatorias y el estrés ambiental, aunque la segunda isoforma ?38-ß reportada con ?38-ß2, aparece que es preferencialmente expresada en el CNS, músculo cardiaco y esquelético comparado con la expresión de tejido mas ubiquo de p38-a. Además, el factor de transcripción activado -2 (ATF-2) se observó que es un mejor sustrato de ?-38-ß2 que para p38-a, sugiriendo de esta manera que el mecanismo separado, sugiriendo de esta manera que los mecanismos separados de acción pueden ser asociados con estas formas. La función fisiológica de ?38-ß1 se ha llamado en cuestión por los últimos dos reportes puesto que no se puede encontrar el tejido humano y no exhibe actividad de quinasa aprecxable con los sustratos de p38-oc. La identificación de ?-38-? fue reportada por Li, Z., y colaboradores, Biochem Biphys Res Comm (1996) 228:334-340 y de ?38-d por Wang, X-, y colaboradores, J. Biol Chem (1997) 272:23668-23674 y por Kumar, S., y colaboradores, Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538. Los datos sugieren que estas dos isoformas p38 (y y d) representan un subconjunto único de la familia de ???? basado en sus patrones de expresión de tejido, utilización de sustrato, respuesta a estímulos directos e indirectos y la susceptibilidad de inhibidores de quinasa. La manera de administración y formulación de los compuestos útiles en la invención y sus compuestos relacionados dependerán de la naturaleza de la condición, la severidad de la condición, el sujeto particular a ser tratado, y la estimación del profesional; la formulación dependerá del modo de administración. Como los compuestos de la invención son moléculas pequeñas, ellos se administran convenientemente mediante la administración oral al combinarlos con excipientes farmacéuticos adecuados para proporcionar tabletas, cápsulas, jarabes y similares. Las formulaciones adecuadas para la administración oral también pueden incluir componentes menores tales como soluciones reguladoras, agentes saborizantes y similares. Típicamente, la cantidad de ingrediente activo en las formulaciones estará en el intervalo de 5%-95% de la formulación total, pero amplia variación es permitida dependiendo del portador. Portadores adecuados incluyen sacarosa, pectina, estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. Los compuestos útiles en la invención también se pueden administrar a través de supositorios u otros vehículos transmucosales . Típicamente, tales formulaciones incluirán los excipientes que facilitan el pasaje del compuesto a través de la mucosa tales como detergentes farmacéuticamente aceptables . Los compuestos también se pueden administrar tópicamente para condiciones tópicas, tal como psoriasis, una formulación propuesta para penetrar la piel. Estas incluyen lociones, cremas, ungüentos y similares que pueden ser formulados por métodos conocidos. Los compuestos también se pueden administrar mediante inyección, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal . Las formulaciones típicas para tal uso son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tal como la solución de Hank o la solución de Ringer. Las formulaciones alternativas incluyen rocíos nasales, formulaciones liposomales, formulaciones de liberación lenta, y similares, como son conocidos en la técnica . Cualquier formulación adecuada puede ser utilizada. Un compendio de las formulaciones conocidas en la técnica se encuentra en Remington' s Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, Easton, ??. La referencia a este manual es rutinaria en la técnica. Las dosificaciones de los compuestos de la invención dependerán de un número de factores que variarán de paciente a paciente. Sin embargo, se cree que generalmente, la dosificación oral diaria utilizará 0.001-100 mg/kg de peso del cuerpo total, de preferencia de 0.01-50 mg/kg y más de preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg-10 mg/kg. El régimen de dosis variará, sin embargo, dependiendo de las condiciones son tratadas y el juicio del profesional. Se debe observar que los compuestos de la fórmula (1) se pueden administrar como ingredientes activos individuales, o como mezclas de varias modalidades de esta fórmula. Además, los inhibidores de p38 quinasa se pueden usar como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los fármacos que podrían ser útilmente combinados con estos compuestos incluyen corticosteroides -naturales o sintéticos, particularmente prednisona y sus derivados, anticuerpos monoclonales que se dirigen a las células del sistema inmune, anticuerpos o receptores solubles o proteínas de fusión de receptor que se dirigen a las citoquinas inmunes o no inmunes, e inhibidores de molécula pequeña de la división celular, síntesis de proteína, o transcripción o traducción de mKA, o inhibidores de la diferenciación o activación de la célula inmune. Como es implificado en lo anterior, aunque los compuestos de la invención pueden ser utilizados en humanos, ellos también están disponibles para el uso veterinario en el 8 tratamiento de sujetos animales. Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar pero no para limitar la invención, y para ilustrar el uso de los Esquemas de Reacción anteriores. Ejemplo 1 Preparación de l-{ 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-ir.etoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -2- pirrolidin-l-il-etano-1, 2-diona Etapa A El 'ácido 2, 6-difluoropiridina-3-carboxilico (1) se preparó al usar el método descrito por Rewcastle, G.W., y colaboradores, J. Med. Chem. (1996) 39:1823-1835.
Etapa B El ácido 2, 6-difluoropiridin'a-3-carboxilico (13.14 g) se suspendió en diclorometano (200 mL) y se enfrió a 0°C. A esto, bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (30.14 mL, 413.2 mmol) . El baño de hielo se retiró y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. El solvente se retiró in vacuo. El producto se tomó en diclorometano (200 mL) , se agitó en un baño de hielo y se adicionó clorhidrato de 4-fluorobencilpiperidina (20.93 g, 91 mmol) seguido por la adición gota a gota de DIPEA (28.7 mL, 165.3) . Esto se removió del baño de hielo y la agitación se continuó durante 2 h adicionales a RT. La mezcla de reacción se vació en agua y la capa orgánica se separó. La capa de agua además se extrajo con diclorometano (100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (20-50% de acetato de etilo, gradiente) para producir 23.58 g del producto deseado. LCMS:335, M+l.
Etapa C (2, 6-Difluoro-piridin-3-il- [4- ( 4-fluoro-bencil ) -piperidin-l-il] -metanona (23.58 g) se disolvió en metanol (120 mL) en un tubo sellado. Esto se enfrió en un baño de hielo seco-acetona y una corriente de gas amoniaco se pasó a través de la solución durante aproximadamente 5 min, después de lo cual se selló el recipiente de reacción. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 60 °C durante 20 h. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó en la columna de gel de- sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (50.70% de acetato de etilo, gradiente) . La segunda fracción principal contuvo el isómero deseado (5.98 g, 25%). LCMS:332, M+l. Etapa D ( 6-Amino-2-fluoro-piridin-3-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-l-il] -metanona (5.86 g, 17.7 mmol) se tomó en metanol (60 mL) . t-Butóxido de potasio (9.9 g, 85.5 mmol) se adicionó y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. El metanol se retiró bajo presión reducida y el residuo se extrajo del agua con acetato de etilo. Después del secado sobre sulfato de sodio éste se evaporó y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo-hexano (50-70%, gradiente) como eluyente para producir 5.46 g (90%) del producto deseado. LCMS:344, M+l. Etapa E ( 6-Amino-2-metoxi-piridin-3-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-l-il] -metanona (5.44 g, 15.86 mmol) se disolvió en DMF seca (70 mL) . Se adicionó yodo (3.23 g, 12.70 mmol, 0.8 eq.) seguido por peryodato de sodio (1.36 g, 6.34 mmol), 0.4 eq. ) . La mezcla se calentó a 50°C bajo nitrógeno con agitación durante 4.5 h. Luego se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) . El extracto combinado se lavó con una solución de tiosulfato de sodio diluida para remover el yodo en exceso. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (20.40% acetato de gradiente) para producir 6.46 g (86.8%) del product deseado. LCMS:470, M+l . ( 6-Amino-5-yodo-2-metoxi-piridin-3-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -piperidin-l-il] -metanona (6.46 g, 13.8 mmol) se tomó en THF seco (100 mL) . Se adicionó piridina (1.7 mL, 20.7 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. A esta mezcla se adicionó gota a gota, bajo nitrógeno, cloruro de acetilo (1.3 nL, 18 mmol) en THF (10 mL) . Después de la adición, el baño se hielo se retiró y la agitación se continuó a RT durante otras 20 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (40-70% de acetato de etilo, gradiente) para producir 4.91 g (69.6%) del producto deseado .
Etapa G N- { 5- [ 4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-l-carbonil] -3-yodo-6-metoxi-piridin-2-il } -acetamida (4.9 g, 9.59 mmol) se tomó en diclorometano seco (100 mL) y se adicionó TEA (1.6 mL, 11.51 mmol) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se adicionaron Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0.05 mmol) y Cul (19 mg, ,0.10 mmol) . A la mezcla agitada luego se adicionó gota a gota triraetilsilil acetileno (1.49 mL, 10.55 mmol). La mezcla de reacción se retiró del baño de hielo y la agitación se continuó durante 20 h a RT . La mezcla de reacción se filtró para remover los sólidos y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyéndola con acetato de etilo-hexano (20-50% de acetato de etilo, gradiente), para producir 4.24 g (92%) del compuesto deseado. LCMS:481. Etapa H N- { 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-l-carbonil] -6-metoxi-3-trimetilsilaniletinil-piridin~2-il}-acetamida (4.24 g, 8.87 mmol) se disolvió en THF seco (50 iriL) . Se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en THF, 17.6 mL, 17.6 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 3 h. El solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se tomó en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyéndola con acetato de etilo-hexano (20-50% de acetato de etilo, gradiente) para producir 2.7 g del producto deseado. LCMS:368, M+l. [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-l-il] - ( 6-metoxi-lH-pirrólo [2, 3-b] pirídin-5-il) -metanona (368 mg, 1 mmol) se disolvió en diclorometano seco (5 mL) . Esto se enfrió en un baño de hielo y se adicionó cloruro de oxalilo (4.5 mL, solución 2 M en diclorometano) . La mezcla se agitó durante 1 h a 0°C y durante otras 4 h a ¦ temperatura ambiente. Esta se evaporó a sequedad, se redisolvió en diclorometano y se trató con pirrolidina (3 mmol) . Después de la agitación durante 30 minutos, se adicionó agua y el producto se extrajo con diclorometano (3 X 25 niL) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación del solvente, el producto se purificó por medio de la cromatografía radial usando cloroformo-metanol (0-3% metanol) para producir 340 mg del producto deseado. LCMS:493, M+l. Ejemplo 2 Preparación de 2- {5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonilj -6-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il } -M,N- dimetil-2-oxo-acetamida Se preparó usando el mismo método descrito en el Ejemplo 1, Etapa I usando [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-il] - ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -metanona y sustituyendo dimetilamina por pirrolidina. LCMS: 467, M+l. Ejemplo 3 Preparación de 2- {5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-metoxi-lH-pírrolo [2, 3-b] piridin-3-il }-N-metil-2- oxo-acetamida Se preparó usando el mismo -método descrito en el Ejemplo 1, Etapa I usando [ 4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-il] - ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -metanona y sustituyendo metilamina por pirrolidina. LCMS : 453, M+l. Ejemplo 4 Preparación de 1- { 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il }-2- (3- hidroxi-pirrolidin-l-il) -etano-1, 2-diona Se preparó usando el mismo método descrito en el Ejemplo 1, Etapa I usando [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-il] - ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-il) -metanona y sustituyendo 3-hidroxipirrolidina por pirrolidina. LCMS: 509, M+l. Ej emplo 5 Preparación. de 2- {5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-l- carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il }-N- (2- hidroxi-etil) -2-oxo-acetamida Se preparó usando el mismo método descrito en el Ejemplo 1, Etapa I usando [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-il] - ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -metanona y sustituyendo etanolamina por pirrolidina. LCMS : 483, M+l . Ejemplo 6 Preparación de N-Etil-2-{5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il}-N-metil-2- oxo-acetamida Se preparó usando el mismo método descrito en el Ejemplo 1, Etapa I usando [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-ill - ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -metanona y sustituyendo metiletilamina por pirrolidina. LCMS: 481, M+l. Ejemplo 7 Preparación de 2- { 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-3-il } -2-oxo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa I usando pirrolidin-1-ilamina en lugar de pirrolidina. M+ (508) . Ejemplo 8 Preparación de 2- {5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il}-2-oxo- acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa I usando amoniaco en lugar de pirrolidina. M+H+ (439). Ejemplo 9 Preparación de N-Etil-2- { 5- [4-fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il}-2-oxo- acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, Etapa I usando etilamina en lugar de pirrolidina. M+H+ (467) . Ejemplo 10 Preparación de l-{5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-l- carbonil] -6-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il }-2- pirrolidin-l-il-etano-1, 2-diona A una solución de [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-il]- ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -metanona (100 mg, 0.27 mmol) y KOH molido (76 mg, 1.36 mmol) en acetona anhidra (15 mL) se adicionó yodometano (96 mg, 0.675 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción de calentó a RT lentamente y se agitó durante la noche. El solvente se retiró y el residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante- la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc :hexano (1:1) para dar el producto deseado 100 mg (rendimiento al 98%) como un sólido blanco. M+H+ (382) . Etapa B- A una solución de [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1-il] - ( 6-metoxi-l-metil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-il) -metanona (100 mg, 0.26 mmol) CH2C12 anhidro (15 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (0.52 mL, 1.05 mmol, 2 M en CH2C12) a RT . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacio durante 1 h y. se disolvió en CH2CI2 (15 mL) . Una cantidad en exceso de pirrolidina (74 mg, 1.04 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción. Después de la agitación durante 1 h, la mezcla de reacción de trató con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2C12: MeOH (95:5) para dar el producto deseado (70 mg) en un rendimiento de 53% como un sólido blanco. M+H+ (507) . Ejemplo 11 Compuestos Adicionales La síntesis de los siguientes compuestos se puede llevar a cabo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
Ejemplo 12 Preparación de 1- { 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidina-1- carbonil] -6-metoxi-l-metoximetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- ilj-2-pirrolidin-l-il-etano-l, 2-diona A una solución de [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-1- •il]- ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-il) -metanona (150 mg, 0.41 mmol) y KOH molido (114 mg, 2 mmol) en acetona anhidra (15 mL) se adicionó cloruro de MOM (82 mg, 1 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción de calentó a RT lentamente y se agitó durante la noche. El solvente se retiró y el residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc : hexano (1:1) para dar el producto deseado 130 mg. (rendimiento al 77%) como un sólido blanco. M+H+ (411) .
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento en el E emplo 10, Etapa B. M+H+ (537) . Ejemplo 13 Compuestos Adicionales La síntesis de los siguientes compuestos se puede llevar a cabo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 12.
Ejemplo 14 Preparación de 1- { l-Amino-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperidina- 1-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] plridln-3-il }-2- A una solución de 1- { 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -piperidin-l-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-3-il) -2-pirrolidin-l-il-etano-l, 2-diona (76 mg, 0.154 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó 2, 5-dinitro benzohidroxilamina (40 mg, 0.2 mmol) y 2CO3 (43 mg, 0.308 mmol). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 6 h, luego se trató con agua (20 mL) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO,i) y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de. sílice eluyendo con MeOH al 2% en CH2C12 para dar 57 mg (73%) del producto deseado como un sólido blanco. M+H+ (508) . Ejemplo 15 Compuestos Adicionales La síntesis de los siguientes compuestos se puede llevar a cabo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 14.
Ej emplo 16 Preparación de l-{5- [4- (4-Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil- piperazina-l-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3 il } -2-pirrolidin~l-il-etano-l, 2-diona D F A una solución de ácido 2, 6-difluropiridina-3-carboxilico (4.16 g, 26.2 mmol) y 4-fluorobencil-2S, 5R-dimetil piperazina (4.8 g, 21.8 mmol) en dimetilformamida se adicionó TBTU (10.5 g, 32.7 mmol) seguido por trietilamina (9 mL, 65.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT y luego se vació en agua de hielo. El precipitado formado se filtró y se disolvió en diclorómetaño . Dos cucharas de gel de sílice se adicionaron a la solución. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se cargó en seco sobre la columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (4:6) para dar 4 g (42%) del producto deseado como un sólido blanco (M+H+ (364) .
Gas de amonio (2 mL) se condensó y se adicionó a una solución fría de (2, 6-Difluoro-piridin-3-il) - [4- (4- fluoro-bencil) -2R, 5S-Dimetil-Piperazin-l-il] -metanona (2 g, 8.26 mmol) en metanol (20 mL) en un recipiente de reacción de presión Parr a -78°C. El recipiente de reacción se selló inmediatamente y se calentó a RT. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche y se enfrió a -78°C. El recipiente de reacción se abrió y la mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc : hexano (1:1) luego EtOAc :·hexano (4:1) para dar 750 mg (25%) del regioisómero indeseado, seguido por 800 mg (27%) del producto deseado como un sólido blanco. M+H+ (361). Etapa C ter-Butóxido de potasio (2.5 g, 22.2 mmol) se adicionó a una solución de ( 6-Amino-2-fluoro-piridin-3-il) - [4- ( -fluoro-bencil ) -2R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] -metanona (1.6 g, 4.44 mmol] en metanol anhidro (10 mL) a RT . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se concentró. El residuo se trató con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentrado. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (2:1) para dar 1.3 g (79%) del producto deseado como una espuma blanca. M+H+ (361) . Etapa D Método 1 : A una solución de ( 6-Amino-2-metoxi-piridin-3-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] -metanona (800 mg, 2.15 mmol) en DMF anhidro (20 mL) se adicionó yodo (557 mg, 2.15 mmol) y peryodato de sodio (238 mg, 1.11 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante la noche. La mezcla de r.eacción se vació en agua de hielo y una solución de tiosulfato de sodio (10%) se adicionó para destruir' el yodo en exceso. El precipitado formado se filtró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (pre-tratada con Et3N) eluyendo con EtOAc : hexano (1:2) par.a dar 522 mg (52%) del producto deseado como una espuma blanca. M+H+ (499) . Método 2 : Dicloroyodato de benciltrimetilamonio (1.46 g, 4.2 mmol) se adicionó en una solución de (6-7Amino-2- metoxi-piridin-3-il) - [4- (4-fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil- piperazin-l-il] -metanona (1.2 g, 3.2 mmol) y carbonato de calcio (1.1 g, 11 mmol) en diclorometano anhidro (25 mi) a RT. La mezcla de .reacción se agitó durante la noche. La capa orgánica se lavó con agua y tiosulfato de sodio al 10%, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc: hexano (1:2) para dar 910 mg (57%) del producto deseado como una espuma blanca. M+H+ (499) .
Cloruro de acetilo (48 mg, 0.62 mmol) se adicionó a una solución de ( 6-7Amino-5-yodo-2-metoxi-piridin-3-il) - (4- fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] -metanona (235 mg, 0.47 mmol) y piridina (0.057 inL, 0.7 mmol) en diclorometano (10 mL) a RT . La mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche y luego se trató con agua. La capa ' orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía - sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc_hexano (1:1) para dar 150 mg (59%) del producto deseado como un aceite incoloro. M+H+ (541) . Etapa F A una solución de N- {5- [4- (4-Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil-piperazina-l-carbonil] -3-yodo-6-metoxi-piridin-2-il}-acetamida (100 mg, · 0.185 mmol), bicloruro de bis (trifenilfosfano) de paladio (65 mg, 0.09 mmol), yoduro de cobre (2 mg, 0.01 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL) se adicionó trimetilsililacetileno (18 mg, 0.185 mmol) gota a gora a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a RT durante la noche, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc : hexano (1:1) para dar 90 mg (96%) del producto deseado. M+H+ (511) .
Etapa G Una mezcla de N- { 5- [4- ( -Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil-piperazina-l-carbonil] -6-metoxi-3-trimetilsilanil-etinil-piridin-2-il }-acetamida (350 mg, 0.686 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1.37 inL, 1.37 mmol, 1.0 M en THF anhidro) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc : hexano (4:6) para dar 170 mg (63%) del producto deseado, como un aceite incoloro. M+H+ (397). Etapa H A una solución de [4- (4-Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] - ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il),-metanona (170 mg, 0.43 mmol) en CH2C12 anhidro (15 inL) se adicionó cloruro de oxalilo (0.86 mL, 1.72 mmol, 2 M en CH2CI2} a RT . La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó bajo vacío durante Ib. y se disolvió en CH2CI2. Una cantidad en exceso de pirrolidina (122 mg, 1.72 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción. Se agitó durante 1 h, la mezcla de reacción se trató con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2: eOH (95:5) para dar el producto deseado (150 mg) en un rendimiento de 67% como un sólido blanco. M+H+ (521) . E emplo 17 Preparación de 2- {5- [4- ( 4-Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil- piperazina-l-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolol [2, 3-b] piridin-3- il }-2-oxo-acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento en e Ejemplo 16, Etapa H usando amoníaco en lugar de pirrolidina M+H+ (468) .
Ejemplo 18 Preparación de 2- { 5- [4- ( 4-Fluoro-bencll) -2R, 5S-dimetil- piperazina-l-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] iridin-3- il } -N-metil-2-oxo-acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16, Etapa H usando metilamina en lugar de pirrolidina. M+H+ (482) . Ejemplo 19 Preparación de 2- { 5- [4- ( 4-Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil- piperazina-l-carbonil] -6-etoxi-lH-pirrolol [2, 3-b] iridin-3- Se preparó de manera similar al Ejemplo 26 (enseguida) sin embargo, usando etóxido de sodio en lugar de metóxido de sodio en la etapa E y el acoplamiento con 4-fluorobencil-2S, 5R, dimetil piperazina en lugar de 1- [1— ( 4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-piperazina en la Etapa M. M+H+ (496) Ejemplo 20 Preparación de 2- {5- [4- ( 4-Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil- piperazina-l-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolol [2, 3-b] piridin-3- il }-N, -dimetil-2-oxo-acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 16, Etapa H usando dimetilamina en lugar de pirrolidina. M+H+ (496) Ejemplo, 21 Preparación de N-Etil-2-{5- [4- ( 4-Fluoro-bencil) -2R, 5S- dimetil-piperazina-l-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolol [2, 3- b] piridin-3-il }-N-metil-2-oxo-acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 16, Etapa H usando metiletilamina en lugar de pirrolidina. M+H+ (510) . Ejemplo 22 Preparación de 1- { 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil- piperazina-l-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolol [2, 3-b] piridin-3- il }-2- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -etano-1, 2-diona Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 16, Etapa H usando 3-hidroxipirrolidina en lugar de pirrolidina. M+H÷ (538) . Ejemplo 23 Compuestos Adicionales La síntesis de los siguientes compuestos se puede llevar a cabo de una manera similar al procedimiento descrito en el ejemplo 10.
Ejemplo 24 Compuestos Adicionales La síntesis de los siguientes compuestos se puede llevar a cabo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 12.
Ejemplo 25 Compuestos Adicionales La síntesis de los siguientes compuestos se puede llevar a cabo de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 14.
Los ejemplos 26-30 se proporcionan usando un método alternativo al esquema sintético 1, como es descrito en los esquemas 3-5. Ejemplo 26 Preparación de 2- (5-{4- [1- (4-Fluoro-fenil) -etil] -2R-metil- piperazina-l-carbonil }-6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-3- il}-N-metil-2-oxo-acetamida Alcohol 4-fluoro-a-metilbencílico (7 g, 6.3 mi, 50 mino1) se adicionó a 50 itiL de solución acuosa a 48% de HBr a 0°C. La solución se dejó agitando 3 h a RT-, tiempo en el cual se extrajo con hexano . Después del secado y la concentración, se obtuvieron 10 g de un aceite incoloro . M+H+ (203) . Etapa B A 6.4 g de 1- (4-fluorofenil) -etil bromo en 100 mL de DMF se adicionó la piperazina. La mezcla luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se evaporó y el residuo luego se filtró en una cantidad pequeña de gel de sílice, lavando con acetato de etilo y metanol. La purificación se llevó a cabo usando la cromatografía de evaporación instantánea, CHCl3/MeOH/Et3N=90/8/2 (o AcOEt/MeOH=90/10) . 6.2 g (90%) de compuesto puro (mezcla inseparable de dos diasterómeros ) se obtuvo. M+H+ (223) . Etapa C Separación de Diastereómeros A la mezcla de los dos diastereómeros (1 g, 4.5 mmol) en metanol (2.5 mL) se adicionó a una solución de ácido L-tartárico (1.4 g, 9 mmol) en metanol (4.2 mL) . La cristalización se efectuó al conservar la mezcla resultante a 0°C durante 30 h. El material resultante se filtró y luego se adicionó NaOH al 15% al liquido, madre. La base libre se extrajo de acetato de etilo. En la concentración el aceite incoloro resultante se recristalizó en hexano dos o tres veces hasta que se obtiene la pureza deseada (determinado por NMR de protón) . M+H+ (223) . Etapa D A una solución de ácido de 2, 6-dicloronicotinico (30 g, 0.16 mol) en 150 mL de metanol se adicionaron 3 mL de H2SO<j conc. y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. El metanol se evaporó' y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, solución de carbonato de sodio al 10%, salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para producir el producto deseado (29.0 g, 87%) como un sólido blanco . Etapa E A una solución de éster metílico de ácido 2,6-dicloro-nicotínico (20.0 g, 0.1 mol) en diclorometano (80 mi) a 0°C se adicionó NaOMe (8.1 g, 0.15 mol) lentamente y se agitó a 0°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar un producto aceitoso que se solidificó lentamente en un sólido blanco (14.0 g, 70%). Etapa F A una solución de éster metílico de ácido 6-cloro-2-metoxi-nicotínico (18.5.0 g, 0.092 mol) en 50 mL de NMP se adicionó p-metoxibencilamina (19.0 g, 0.14 mol) y trietilamina (10.0 g, 0.1 mol). La mezcla se calentó a 70°C durante 4 h, se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para obtener un aceite que se precipitó con una mezcla de etilacetato/hexano (1:1). Este luego se filtró y se secó para producir 15 g (60%) del compuesto objetivo. Etapa G Al éster metílico de ácido 2-metoxi-6- (4-metoxi-bencilamino) -nicotínico se adicionó a TFA (50 mL) y la mezcla se calentó a 40°C durante 4 h. La mayor parte del TFA se evaporó y el residuo se suspendió en acetato de etilo/carbonato de potasio al 20% y se filtró a través de una almohadilla de celite. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para obtener 5.4 g (65%) del producto como sólido blanco.
Etapa H Ester metílico de ácido 6-amino-2-metoxi-nicotínico (20 g, 109.89 mmol) se tomó en DMF (100 mL) y se adicionaron yodo (22.4 g, 88 mmol) y NaI04 (9.42 g, 44 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta luego se vació en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se descoloró usando una ¦solución de tiosulfato de sodio acuosa. Este se lavó adicionalmente con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto cristalizado se recolectó por filtración. Después de la concentración del licor madre se proporcionó otra cosecha para producir 22.25 g del producto deseado. LCMS:309. Etapa I Ester metílico de ácido 6-amino-5-yodo-2-metoxi- nicotínico (19.04 g, 61.82 mmol) se tomó en diclorómetaño (190 mL) y se adicionaron trietilamina (13 mL, 93 mmol) y Pd(PPh)2Cl2 (220 mg, 0.31 mmol) y Cul (411 mg, 2.16 mmol) . La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se adicionó gota a gota trimetilsililacetileno (9.61 mL, 68 mmol) . La mezcla se agitó sobre hielo durante otros 30 min después de lo cual el baño de hielo se retiró y la agitación se continuó durante otras 5 h. Este se filtró para remover los sólidos y se evaporó a sequedad. El producto se purificó' sobre una columna de gel de sílice eluyéndola con un acetato de etilo-hexano (0 a 20% de acetato de etilo, gradiente) para producir 15.69 g del producto deseado. LCMS:279. Etapa J Ester metílico de ácido 6-amino-2-metoxi-5- trimetilsilaniletinilnicotínico (24.63 g, 88.6 mmol) se tomó en diclorometano (250 mL) y piridina (14.3 mL, 177.2 mmol) se adicionó. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se adicionó gota a gota en cloruro de acetilo (7.56 mL, 106.32 mmol) . Después de 1 h el baño de hielo se retiró y la agitación se continuó bajo nitrógeno durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó y se evaporó. El · residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (0 a 30% de acetato de etilo, gradiente) para producir 23.42 g del producto deseado. LCMS:321. Etapa K Ester metílico de ácido 6-acetilamino-2-metoxi-5- trimetilsilaniletinil-nicotinico (18 g, 56.25 mmol) se disolvió en THF seco (50 mL) y se adicionó a TBAF (solución 1M en THF, 225 mL, 225 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. Los materiales volátiles se retiraron y el residuo se extrajo con diclorometano del agua. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyéndola con acetato de etilo-hexano (0 a 25% de acetato de etilo, gradiente) para producir 10.0 g del producto deseado. LCMS:207. Etapa L Ester metílico 'de ácido 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3- b] iridina-5-carboxílico (2.06 g, 210 mmol) se tomó en metanol (50 mL) y se adicionaron NaOH acuoso al 10% (16 mL) y agua (10 mL) . La mezcla luego se calentó a reflujo durante 2 h. Esta se evaporó para remover el metanol, se diluyó con agua y se acidificó con HC1 al 10%. El producto precipitado se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para producir 1.93 g del producto deseado. LCMS-.193. Etapa M Acido ' 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-5-carboxilico (395 mg, 2 mmol) y 1- [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-piperazina ('888 mg, 4 mmol) se disolvieron en DMF seca (15 mL) y se adicionó TB U (1.23 g, 4 mmol) seguido por TEA (600 mg, 6 mmol) . La mezcla se agitó durante 20 h. Esta se vació en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, se evaporó y se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (20.40%, de acetato de etilo, Gradiente) para producir 510 mg del producto deseado. LCMS : 397.
Etapa N {4- [1- (4-Fluoro-fenil) -etil] -2-metil-piperazin-l-il}- ( 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-n] piridin-5-il) -metanona (510 mg, 1.28 mmol) se tomó en diclorometano seco (10 mL) y se enfrió en un baño de hielo . Se adicionó cloruro de oxalilo (solución 2 M en diclorometano, 5 mL) , y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 1 h. El baño de hielo se retiró y la agitación se continuó durante otras 6 h a RT. Este se evaporó a sequedad y se resuspendió en diclorometano seco (15 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se adicionó metilamina (solución 2M en THF, 5 mL) por medio de una jeringa y la agitación se continuó durante 30 min. Este se vació en agua y el producto se extrajo con diclorometano. El extracto se secó, se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía radial usando CHCl3-metanol (0 a 3% de metanol) como eluyente para producir 310 mg del producto deseado. LCMS: 482. Ejemplo 27 Preparación de 2- [5- ( -Benzhidril-2R, 5S-dimetil-piperazina-l- carbonil) -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -N,N- diir.ctil-2-oxc-acctamida El material crudo se disolvió en acetonitrilo (600 mL) y se adicionaron yoduro de potasio (45.2 g, 272 mmol), carbonato de potasio (37.7 , 272 mmol) y a- bromodifenilmetano (73.9 g, 299 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió. El residuo se tomó en EtOAc, se lavó con carbonato de potasio al 5%, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Este material se disolvió en HC1 4M en dioxano y se agitó durante 1 h. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaOH al 10%, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar la l-benzhidril-2S, 5R-dimetil-piperazina cruda que se purificó usando la cromatografía de evaporación instantánea (EtOAc/hexano) para dar 37 g de l-benzhidril-2S, 5R-dimetil-piperazina. M+H+ (281) . Etapa B Se preparó del ácido 6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina-5-carboxílico y 1-Benzhidril-2S, 5R-dimetil-piperazina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapa M. M+H+ (455) . Etapa C Se preparó de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 16, Etapa H usando dimetilamina en lugar de pirrolidina. M+H+ (554) . Ejemplo 28 Preparación de 2- [5- (4-Benz idril-2R, 5S-dimetil-piperazina-l- carbonil) -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -N-metil-2- oxo-acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27, Etapa C usando metilamina en lugar de dimetilamina. M+H+ (540) . Ejemplo 29 Preparación de 2- [5- ( 4-Benzhidril-2R, 5S-diicietil-piperazina-l- carbonil) -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il] -2- pirrolidin-l-il-etano-1, 2-diona Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27, Etapa C usando pirrolidina en lugar de dimetilamina. M+H4 (580) . Ejemplo 30 Preparación de 2- [5- (4-Benzhidril-2R, 5S-dimetil-piperazina-l- carbonil ) -6-:metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il] -N- ciclopentil-2-oxo-acetamida Se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27, Etapa C usando ciclopentilamina en lugar de pirrolidina. ?+? (594) . Ejemplo 31 Preparación de 2-{ 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -2R-metil-piperazina- 1-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-3-il}-N-metil- 2-oxo-acetamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 26 sin embargo, el acoplamiento con 4-fluorobencil-3R-metil piperazina en lugar de 1- [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-piperazina en la Etapa M. M+H+ (468) . Ejemplo 32 Preparación de 2- { 5- [4- (4-Fluoro-bencil) -2R-metil-piperazina- 1-carbonil] -6-metoxi-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -2-oxo- acetamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 26, sin embargo, el acoplamiento con 4-flurobencil-3R-met-LL piperazina en lugar de 1- [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-piperazina en la Etapa M y usando amoniaco en lugar de metilamina en la Etapa N. M+H+ (454) . E emplo 33 Preparación de 2- { 6-Etoxi-5- [4- (4-fluoro-bencil) -2R, 55- dimetil-piperazina-l-carbonil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il } -2-oxo-acetamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 26, sin embargo, usando etóxido de sodio en lugar de metóxido de sodio en la etapa E, el acoplamiento con 4-fluorobencil-2S, 5R-dimetil piperazina en lugar de 1- (1- (4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-piperazina en la Etapa M, y usando amoniaco en lugar de metilamina en la Etapa N. M+H+ (482) . Ejemplo 34 Preparación de 2- { 6-Etoxi-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperidina- 1-carbonil] -lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il } -M-metil-2-???- acetamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 26, sin embargo, usando etóxido de sodio en lugar de metóxido de sodio en la etapa E y el acoplamiento con 4-fluorobencil-piperidina en lugar de 1- [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-piperazina en la Etapa M. M+H+ (467) . Ejemplo 35 Preparación de 2- { 6-Etoxi-5- [4- (4-fluoro-bencil) -piperidina- 1-carbonil] -IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il }-2-oxo-acetamida Se preparó de manera similar al Ejemplo 26, sin embargo, usando etóxido de sodio en lugar de metóxido de sodio en la etapa E, el acoplamiento con 4-fluorobencil-piperidina en lugar de 1- [1- (4-fluoro-fenil) -etil] -3-metil-piperazina en la Etapa M, y usando amoniaco en lugar de jnetilamina en la Etapa N. M+H+ (453) . Ejemplo 36 Preparación de 2- { 5- [ 4- ( -Fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil- piperazina-l-carbonil] -6-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3- il } -N, N-dimetil-2-oxo-acetamida A la solución de DMF desgasificada de aminopiridina (2 g) , Zn(CN)2 (753 mg) y 1, 1-bis (difenilfosfoino) ferroceno (DPPF) (711 mg) se adicionó Pd2(dba)3 (489 mg) . La reacción se calentó a 130 °C en un tubo sellado durante 3 días. La reacción luego se enfrió a 85°C y se diluyó con NH4C1 (Saturado) 200 mi, H20 y NH2OH (4:4:1). La mezcla luego se agitó durante la noche a 85°C. Después del enfriamiento a RT, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y luego se secaron sobre a2S04. Después de retirar el solvente, el residuo se purificó con una columna de gel de sílice de fase normal eluyendo con EtOAc 0-50% en Hexano . Etapa B Ba(OH)2 (1-28 g) se adicionó a la suspensión de ¾0 (10 mL) de la cianopiridina (1.0 g) . La reacción luego se calentó a 95°C durante 2 h. La reacción se diluyó al adicionar agua caliente seguido por la adición de celite. Mientras que la temperatura se mantuvo a 95°C, gas CO2 se pasó a través de la mezcla de reacción durante 30 min para saturar la mezcla de reacción hasta el pH = 8-9. La reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con agua caliente tres veces. La solución de agua combinada se evaporó bajo vacio y dio 1 . 0 g de un sólido blanco como el producto crudo. Etapa C El ácido 6-amino-2-ir,etil-nicetínico ( 1 . 0 g) se disolvió en MeOH y luego se enfrió a 0°C en un baño de nielóagua. Gas HC1 luego se pasó a través de la solución durante 15 min. La reacción se calentó a RT y se agitó durante la noche. Después de la evaporación del MeOH, el residuo se neutralizó con una solución saturada de Na2C03 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y luego se secaron sobre Na2SÜ4. La remoción del solvente dio 500 mg del producto crudo gue se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D ? una solución de DMF del éster metílico de ácido 6-amino-2-metil-nicotínico ( 500 mg) se adicionó yodo ( 644 mg) , NaI0 ( 754 mg) secuencialiciente . La reacción luego se calentó a 50°C durante la noche. Después del enfriamiento por debajo de la RT, NaHS203 se adicionó a la reacción hasta que la mezcla de reacción se volvió de un color ligeramente amarillo. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na2S04. La remoción del solvente dio 900 mg del producto crudo. Etapa E A 0°C, cloruro de acetilo (0.22 mi) se adicionó a la solución de DCM de éster metílico de ácido 6-amino-5-yodo-2-metil-nicotínico (900 mg) seguido por la adición de piridina (0.38 mi) . La reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se diluyó con DCM y se lavó con agua, Na2CC>3 (Saturado) agua dos veces y salmuera. El producto crudo se purificó con la cromatografía en columna eluyendo con 25% de EtOAc en DCM para dar 200 mg del producto. Etapa F A la solución DCM del éster metílico de ácido 6-acetilamino-5-yodo-2-metil-nicotínico (200 mg) se adicionó Cul (17 mg) PdCl2(PP 3)2 (63 mg) , TMS acetileno (88mg) , y TEA (2.5 mL) secuencialmente . La reacción se agitó durante la noche a RT, luego se diluyó con DCM. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre Na2SO< . El solvente se evaporó, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM y dio 200 mg del producto. Etapa G TBAF (1.3 mi, 1.0 M/THF) se adicionó a la solución de THF del éster metílico de ácido ' 6-acetilamino-2-metil-5-trimetilsilaniletinil-nicotínico (200 mg) . La reacción se calentó bajo reflujo durante 4 h. Después de la remoción del THF, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-30% EtOAc en DCM para dar 70 mg del producto puro .
Etapa H La suspensión de MeOH del éster metílico de ácido 6-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-5-carboxílico (70 mg) y 2CO3 (76 mg) se calentó bajo reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción luego se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota HC1 (6N) hasta que se obtuvo el pH 3. Después de la remoción del MeOH, el residuo se lavó con MeOH caliente tres veces. La solución de MeOH combinada se evaporó bajo vacio para dar 120 mg de sólido amarillo como producto crudo. El producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa I Se preparó del ácido 6-metil-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridina-5-carboxilico y 1- (4-Fluoro-bencil) -2S, 5R-dimetil-piperazina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26,· Etapa M.
Etapa J Se preparó de la [4- (4-fluoro-bencil) -2R, 5S-dimetil-piperazin-l-il] - ( 6-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -metanona y dimetüamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Etapa N. M+H+ (480) . Ejemplo 37 Compuestos Adicionales La síntesis de los siguientes compuestos se puede llevar a cabo de una manera similar al procedimiento descrito ¦en el Ejemplo 36.
Ejemplo 38 Actividad Biológica Los compuestos proporcionados en la presente exhiben niveles variantes de actividad hacia la p38 quinasa. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1-5, 7-9, 16, 17, 19-22, 26-29 y 31-36 cada uno exhiben un valor de IC50 de 1 uM o menor en el Ensayo de Sangre Completa diluida descrito en la presente.

Claims (41)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque representa un enlace sencillo o doble; cada Z2 es independientemente CR1 ó 0( )?, en donde cada R1 es independientemente hidrógeno o un sustituyante no interférente ; Z3 es NR7, 0 ó S; R7 es hidrógeno o un sustituyente no interférente; cada uno de Z4 y Z5 es independientemente N o CR1 en donde R1 es 'como se define en lo anterior y en donde por lo menos uno de Z4 y Z5 es N; cada R3 es independientemente un sustituyente no interférente ; n es 0-3; cada uno de L1 y L2 es un enlazador; cada R4 es independientemente un sustituyente no interférente; m es 0-4; Z1 es CR5 o N en donde R5 es hidrógeno o un sustituyente no interférente; cada uno de 1 y k es un número entero de 0-2 en donde la suma de 1 y k es 0-3; A es un grupo cíclico sustituido con 0-5 sustituyentes no interferentes, en donde dos de los sustituyentes no interferentes pueden formar un anillo fusionado .
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R1 es -Wi-COXjY en donde Y es COR2 o un isóstero del mismo y R2 es hidrógeno o un sustituyente no interférente, cada uno de y X es un espaciador de 2-6Á, y cada uno de i y j es independiente 0 o 1.
  3. 3. El compuesto de conformidad co la reivindicación 2, caracterizado porque R1 ¦ es COXjCOR y en donde R2 es H, o es alquilo de cadena recta o ramificada, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alquilo, heteroalquilo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCO R, NRS02R, NRS02NR2, 0C0NR2/ CN, COOR, CONR2, COR ó R3Si en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas que contienen heteroátomos de los mismos, o en donde R2 es OR, NR2, SR, NRCONR2, OCONR2 ó NRS02NR2, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas que contienen heteroátonios de los mismos, y en donde dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros y en donde el anillo puede ser además sustituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo, SR, OR, NR2, OCOR, NRCOR, NRCONR2, NRS02R, NRS02NR2, OCONR2 ó R3SÍ en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas que contienen heteroátomos de los mismos en donde dos R unidos al mismo átomo pueden formar un anillo de 3-8 miembros, opcionalmente sustituido como es definido en lo anterior y X, si está presente, es alquileno.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque j es 0.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es H o es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, o es SOR, S02R, RCO, COOR, alquil-COR, S03R, CONR2, S02NR2, CN, CF3, NR2, OR, alquil-SR, alquil-SOR, alquil-S02R, alquil-OCOR, alquil-COOR, alquil-CN, alquil-CONR2, o R3Si, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R7 es H o es alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, OR o NR2 en donde cada R es independiente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tanto k como 1 son 1.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es CO, CHOH o CH2.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque L1 es CO.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es N.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es CR5 en donde R5 es H, OR, NR?, SR o halo, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o las formas que contienen heteroátomos de los mismos.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L2 es alquileno (1-4C) o alquenileno (1-4C) opcionalmente sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2/ SR, SOR, SO2R, OCOR, NRCOR, NRCONR2 , NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquil-OOR, SO3R, CONR2 , SO2NR2 , NRSO2NR2 , CN, CF3, R3Si y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en donde dos sustituyentes en L2 pueden ser unidos para formar un anillo saturado o insaturado no aromático que incluye 0-3 heteroátomos que son O, S, y/o N y que contiene 3 a 8 miembros o los dos sustituyentes pueden ser unidos para formar una porción de carbonilo o una oxima, oximaéter, oximaéster o cetal de la porción de carbonilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque L2 es alquileno no sustituido.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque L2 es metileno no sustituido .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A está opcionalmente sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, S02R, OCOR, NRCOR, NRC0NR: , NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquil-OOR, S03R, CONR2/ S02NR2, NRS02NR2, CN, CF3, R3Si y NO , en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos, y en donde dos de los sustituyentes opcionales en posiciones adyacentes pueden ser unidos para formar un anillo fusionado, aromático o no aromático opcionalmente sustituido, saturado o insaturado que contiene 3-8 miembros.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque A es fenilo opcionalmente sustituido.
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la sustitución opcional es mediante halo, OR o alquilo.
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el fenilo está no sustituido o tiene un solo sustituyente .
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquiñilo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2/ SR, SOR, S02R, OCOR, NRCOR, NRC0NR2, NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquil-OOR, SO3R, C0NR2, S02NR2, NRS02NR2, CN, CF3, R3Si y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos de R4 en posiciones adyacentes pueden ser unidos para formar un anillo fusionado, aromático o no aromático opcionalmente sustituido, saturado o insaturado que contiene 3-8 miembros, o R4 es =0 o una oxima, oximaéter, oximaéster, o cetal del mismo.
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cada R4 es halo, OR o alquilo.
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque m es 0, 1 ó 2.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque m es 2 y ambos de R4 son alquilo.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R3 es halo, alquilo, heteroalquilo, OCOR, OR, NRCOR, SR, o NR2, en donde R es H, alquilo, arilo, o heteroformas de los mismos.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque cada R3 es halo o alcoxi .
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque n es 0, 1 o 2.
  26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R1 es independientemente hidrógeno, o es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, acilo, aroilo, heteroarilo, heteroalquilo, eteroalquenilo, eteroalquinllo, heteroalquilarilo, NH-aroilo, halo, OR, NR2, SR, SOR, S02R/ OCOR, ¦ NRCOR, NRCONR2/ NRCOOR, OCONR2, RCO, COOR, alquil-OOR, S03R, CONR2, SO2NR2, NRSO2NR2, CN, CF3, R3Si y N02/ en donde cada R es independientemente H, alquilo, alquenilo o arilo o heteroformas de los mismos y dos de R1 pueden ser unidos para formar un anillo fusionado, aromático o. no aromático opcionalmente sustituido, saturado o insaturado que contiene 3-8 miembros, y/o en donde uno de R1 es opcionalmente -Wj-COXjY en donde W, X, Y, i y j es como se definen en la reivindicación 2.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque uno de R1 -Wi-COX-jY en donde W, X, Y, i y j son como se definen en la reivindicación 2, y cada otro R1 es seleccionado de grupo que consiste de H, alquilo, acilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, halo, OR, NR2, SR, NRCOR, alquil-OOR, RCO, COOR, y CN, en donde cada R es independientemente H, alquilo o arilo o heteroformas de los mismos.
  28. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque representa un enlace doble.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z4 es N y Z5 es CR1.
  30. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z5 es N y Z4 es CR1.
  31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos de Z4 y Z5 son N.
  32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el. compuesto de la fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste de compuestos hechos en los Ejemplos 1-53.
  33. 33. Una composición farmacéutica para tratar condiciones caracterizadas por actividad de ?-38-cx incrementada, esta composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  34. 34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque además contiene un agente terapéutico adicional.
  35. 35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un corticosteroide, un anticuerpo monoclonal, o un inhibidor de división celular.
  36. 36. Un método para tratar una condición mediada por p38 quinasa, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento un compuesto de la reivindicación 1, o una composición farmacéutica del mismo.
  37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la condición es una respuesta de proinflamación.
  38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la respuesta de proinflamación es esclerosis múltiple, IBD, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, otras condiciones artríticas, sepsis, choque séptico-, choque endotóxico, sepsis por Gram-negativo, síndrome de choque tóxico, asma, síndrome de angustia respiratoria en adulto, ataque apopléjico, lesión por reperfusión, lesión del CNS, psoriasis, restenosis, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, silicosis, sarcosis pulmonar, sanación de fractura de hueso, una enfermedad de resorción de hueso, daño de tejido blando, reacción de injerto contra huésped, Enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad de Alzheimer o piresis.
  39. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) se selecciona- del grupo que consiste de compuestos hechos en los Ejemplos 1-27.
  40. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste de compuestos hechos en los Ejemplos 28-53.
  41. 41. El compuesto- de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) se selecciona del grupo que consiste de compuestos hechos en los Ejemplos 7, 8, 11-27 y 33-47.
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