RU2753490C2 - Модуляторы ror-гамма - Google Patents
Модуляторы ror-гамма Download PDFInfo
- Publication number
- RU2753490C2 RU2753490C2 RU2019115059A RU2019115059A RU2753490C2 RU 2753490 C2 RU2753490 C2 RU 2753490C2 RU 2019115059 A RU2019115059 A RU 2019115059A RU 2019115059 A RU2019115059 A RU 2019115059A RU 2753490 C2 RU2753490 C2 RU 2753490C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- och
- another embodiment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 751
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 49
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 abstract description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 abstract description 3
- 108091008680 RAR-related orphan receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 76
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 76
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 54
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 51
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 27
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 24
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 24
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 108091008778 RORγ2 Proteins 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- DJVGHWRAQQLNKW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 DJVGHWRAQQLNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 6
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- YIZSBVMDEGPIEF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-3-methylbenzaldehyde Chemical compound FC(C(C(F)(F)F)(O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)C=O)C)(F)F YIZSBVMDEGPIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 4
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCDIVQAJUKPAKD-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(Cc2ccncc2)CCN1Cc1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F KCDIVQAJUKPAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVKMINPCVQAVAN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)CC1CN(Cc2ccncc2)CCN1Cc1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F HVKMINPCVQAVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQDGRVYZANDOQR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CN(Cc2ccncc2)CCN1Cc1ccc(cc1)-c1ccc(cc1)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F CQDGRVYZANDOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CULMLTKKVWFSPF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]-N-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)CC1CN(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(cc2)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1Cc1ccncc1 CULMLTKKVWFSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMAVXVQURYYMGR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CN(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(cc2)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1Cc1ccncc1 JMAVXVQURYYMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOWOTGQPANJPHH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(cc2)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1Cc1ccncc1 DOWOTGQPANJPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 3
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 3
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- LPECDQDHFCOVSK-IBGZPJMESA-N (2R)-1,4-dibenzyl-2-(chloromethyl)piperazine Chemical compound ClC[C@H]1CN(CC2=CC=CC=C2)CCN1CC1=CC=CC=C1 LPECDQDHFCOVSK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMFYHCYOYUZSSI-FQEVSTJZSA-N 2-[(2S)-1,4-dibenzylpiperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1[C@H](CN(CC1)CC1=CC=CC=C1)CC#N NMFYHCYOYUZSSI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- DNRQYNYSRNRKME-DEOSSOPVSA-N 2-[(2S)-4-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-3-methylphenyl]methyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound Cc1cc(CN2CCN(Cc3ccncc3)[C@@H](CC(O)=O)C2)ccc1-c1ccc(cc1)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F DNRQYNYSRNRKME-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 2
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 108091008731 RAR-related orphan receptors α Proteins 0.000 description 2
- 108091008730 RAR-related orphan receptors β Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 2
- MHDDWESHERUOAE-RUZDIDTESA-N benzyl (2R)-1,4-dibenzylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound O=C(OCC1=CC=CC=C1)[C@H]1CN(CC2=CC=CC=C2)CCN1CC1=CC=CC=C1 MHDDWESHERUOAE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical group CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VWQBZJHXQZMMGP-JTQLQIEISA-N tert-butyl (3s)-3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 VWQBZJHXQZMMGP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- NFLGAXVYCFJBMK-RKDXNWHRSA-N (+)-isomenthone Natural products CC(C)[C@H]1CC[C@@H](C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WNSDZBQLMGKPQS-RZFWHQLPSA-N (2r)-piperazine-1,4-diium-2-carboxylic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)[C@H]1CNCCN1 WNSDZBQLMGKPQS-RZFWHQLPSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1B(O)O ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N (4R)-limonene 1,2-epoxide Natural products C1[C@H](C(=C)C)CC[C@@]2(C)O[C@H]21 CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULDHMXUKGWMISQ-VIFPVBQESA-N (S)-(+)-Carvone Natural products CC(=C)[C@H]1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-BYPYZUCNSA-N (S)-piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CNCC[NH2+]1 JSSXHAMIXJGYCS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YLOGJPLTYYDQCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-didodecylurea Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(=O)NCCCCCCCCCCCC YLOGJPLTYYDQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMAVXVQURYYMGR-DEOSSOPVSA-N 2-[(2S)-4-[[4-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H]1CN(Cc2ccc(cc2)-c2ccc(cc2)C(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1Cc1ccncc1 JMAVXVQURYYMGR-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000935968 Alania Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010049047 Chapped lips Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014190 Eczema asteatotic Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010015278 Erythrodermic psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N Limonene-1,2-epoxide Chemical compound C1[C@H](C(=C)C)CCC2(C)OC21 CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N Menthone Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1=O NFLGAXVYCFJBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 241000882890 Renova Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010041955 Stasis dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- QDBBANYSNDUKRI-JQDLGSOUSA-N [(2R)-1,4-dibenzylpiperazin-2-yl]methanol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC[C@H]1CN(Cc2ccccc2)CCN1Cc1ccccc1 QDBBANYSNDUKRI-JQDLGSOUSA-N 0.000 description 1
- SOUPGWGAPDMYFM-LJQANCHMSA-N [(2r)-1,4-dibenzylpiperazin-2-yl]methanol Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)CO)N1CC1=CC=CC=C1 SOUPGWGAPDMYFM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011717 all-trans-retinol Substances 0.000 description 1
- 235000019169 all-trans-retinol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940054720 avage Drugs 0.000 description 1
- 229940058140 avita Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000007287 cheilitis Diseases 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940002658 differin Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- WRNOAELBRPKVHC-UHFFFAOYSA-N dodecylurea Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(N)=O WRNOAELBRPKVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034964 establishment of cell polarity Effects 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 206010018797 guttate psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005651 interleukin-17A production Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229930007503 menthone Natural products 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940059527 renova Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940002683 retin-a Drugs 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- DRNXZGJGRSUXHW-UHFFFAOYSA-N silyl carbamate Chemical class NC(=O)O[SiH3] DRNXZGJGRSUXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010744 skin desquamation Diseases 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Processing Of Color Television Signals (AREA)
- Picture Signal Circuits (AREA)
- Details Of Television Scanning (AREA)
Abstract
Изобретение относится к модуляторам орфанного ядерного рецептора (ROR), ассоциированного с ретиноевой кислотой, а также к способам применения модуляторов RORγ для лечения кожных заболеваний и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 29 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/413,907, поданной 27 октября 2016 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ядерные орфанные рецепторы (ROR), ассоциированные с ретиноевой кислотой, представлены тремя членами семейства: RORα, RORβ и RORγ. Экспрессия RORβ, главным образом, ограничена мозгом и сетчаткой, тогда как экспрессия RORα и экспрессия RORγ широко распространены. RORγ также имеет более короткую изоформу RORγt, которая в основном экспрессируется в иммунной системе.
RORγt необходим для развития вторичных лимфоидных тканей, в частности, лимфатических узлов и пейеровых бляшек. Недавние исследования определили ключевую роль RORγt в регуляции линии дифференцировки некоммитированных CD4+ Т-хелперных клеток в клетки Th17, а также в развитии Тс17 (цитотоксических) Т-клеток. Ответ Th17 наблюдался во множестве аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, воспалительное заболевание кишечника, артрит и множественный сколиоз. Было также показано, что ингибирование ответа Th17 и Тс17 позволяет раковым клеткам избегать противоопухолевого иммунитета в нескольких экспериментальных моделях опухолей. Эти данные указывают на то, что и агонисты RORγ, и обратные агонисты являются потенциальными терапевтическими средствами при различных заболеваниях.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе описаны соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib), фармацевтические композиции, которые содержат такие соединения, и способы их применения для модуляции RORγ. В одном аспекте предусмотрено местное введение, по меньшей мере, одного модулятора RORγ, описанного здесь, на кожу млекопитающего при лечении кожных заболеваний, расстройств или состояний.
В данном документе представлены способы и композиции, включающие местное введение модулятора RORγ для лечения кожных заболеваний, расстройств или состояний. Кожные заболевания, расстройства или состояния включают, но не ограничиваются ими, старение кожи, образование рубцов, псориаз, дерматит, экзему, крапивницу, розацеа, ожоги, акне или любое другое состояние, описанное здесь. Кожные заболевания или расстройства также относятся к пигментным расстройствам, включая, но не ограничиваясь им, витилиго. Кожные заболевания также относятся к злокачественным новообразованиям кожи и раку, включая меланому и метастатические формы этих заболеваний.
Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для поддержания кожного барьера, и/или нормализации кожного барьера, и/или уменьшения повреждения кожного барьера, и/или регенерации кожного барьера.
В одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения эпидермиса пациента-млекопитающего, страдающего от нарушения барьерной функции эпидермиса, включающий местное введение в указанный эпидермис композиции для местного применения, содержащей активный ингредиент, который является модулятором RORγ, при этом указанный активный ингредиент присутствует в концентрации, которая эффективна для укрепления барьера.
В другом аспекте в настоящем документе представлен способ лечения эпидермиса или слизистой оболочки у пациента-млекопитающего, страдающего от состояния нарушенной дифференцировки или избыточной пролиферации, включающий местное введение в указанный эпидермис или слизистую оболочку композиции для местного применения, содержащей активный ингредиент, который является модулятором RORγ, при этом указанный активный ингредиент присутствует в концентрации, которая эффективна для укрепления барьера.
В некоторых вариантах осуществления способов или композиций, описанных выше, модулятор RORγ представляет собой соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib), как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способов или композиций, описанных выше, концентрация указанного активного ингредиента в композиции для местного применения составляет от около 0.1 мкМ до 100 мкМ.
В одном аспекте представлено применение модулятора RORγ при изготовлении лекарственной формы для местного применения для использования при лечении кожного заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего. В одном аспекте представлено применение модулятора RORγ и второго терапевтического агента при изготовлении лекарственной формы для местного применения для использования при лечении кожного заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего.
В одном аспекте представлено соединение Формулы (I):
где:
X представляет собой связь, C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
R1 представляет собой -С(=O)OR6 или -C(=O)N(R6)2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси;
каждый R3, каждый R4, и каждый R5 независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6гетероалкил, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 или -SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил или -С1-С6алкил-Y-R9;
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R10)-;
каждый R7 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R8 независимо представляет собой C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R9 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R10 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
р имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В одном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ia), имеющее структуру:
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)CR6. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R6 представляет собой C1-С6алкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)ОСН3, -С(=O)OCH2CH3 или -С(=O)ОСН(СН3)2. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)ОСН3 или -С(=O)OCH2CH3. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой C1-С6алкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -N(R10)-, и R9 представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2NH2. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и R6 представляет собой -C1-С6алкил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где X представляет собой связь. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где X представляет собой -C1-С6алкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где X представляет собой -CH2-. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где каждый R3, каждый R4, и каждый R5 независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m имеет значения 0 или 1, и n имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m равно 0, и n равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m равно 0, n равно 0, и q равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где р имеет значения 0 или 1, и q равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где р равно 1, R4 представляет собой C1-С6алкил, и q имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, р имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I) или (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, и q равно 0.
В другом аспекте представлено соединение Формулы (Ib):
где:
X представляет собой связь, C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
R1 представляет собой -C(=O)OR6 или -C(=O)N(R6)2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6гетероалкил, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 или -SO2N(R7)2;
R4 представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6гетероалкил, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 или -SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил или -C1-С6алкил-Y-R9;
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R10)-;
каждый R7 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R8 независимо представляет собой C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R9 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R10 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R6 представляет собой C1-С6алкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)ОСН3, -С(=O)OCH2CH3 или -С(=O)ОСН(СН3)2. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой - С(=O)ОСН3 или -С(=O)OCH2CH3. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OH. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой C1-С6алкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой - С(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -N(R10)-, и R9 представляет собой водород. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2NH2. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и R6 представляет собой -C1-С6алкил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой связь. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой -C1-С6алкил. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой -CH2-. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где каждый R3, и каждый R5 независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, и q равно 0. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R4 представляет собой водород. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R4 представляет собой C1-С6алкил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R4 представляет собой -СН3.
В другом аспекте представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом аспекте представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом аспекте представлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент, носитель или связующее и соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом аспекте представлен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, выбранное из группы, состоящей из старения кожи, образования рубцов, псориаза, дерматита, экземы, крапивницы, розацеа, ожогов и акне.
ВКЛЮЧЕНИЕ СВЕДЕНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в этом описании, включены в настоящей документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и по отдельности указаны включенными посредством ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показано ингибирование дифференцировки Th17-клеток с уменьшением количества клеток IL-17A+ в присутствии соединения Формулы (I) (Соединение В).
На Фиг. 2 показан фармакокинетический график дозирования соединения Формулы (I) (Соединение А) у крыс.
На Фиг. 3 показана общая шкала оценки псориаза у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
На Фиг. 4 показана толщина кожи спины у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
На Фиг. 5 показана толщина кожи уха у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
На Фиг. 6 показана общая оценка гистопатологии у мышей, получавших лечение соединением Формулы (I) (Соединение А) на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе представлены способы и композиции, содержащие модуляторы RORγ в качестве активных ингредиентов в лекарственной форме, которая является фармацевтически приемлемой для местного применения.
Лекарственные формы для местного применения, содержащие модуляторы RORγ, описанные в настоящем документе, применяются для благоприятного воздействия на кожу и/или слизистые оболочки. Рецептуры активаторов составлены в виде лосьонов, растворов, гелей, кремов, смягчающих кремов, мазей, спреев или любых других форм, которые предполагают местное применение. Лекарственная форма также может содержать один или более агентов, которые способствуют распространению лекарственной формы по пораженному участку, но в других случаях являются биологически неактивными. Примерами этих агентов являются поверхностно-активные вещества, увлажнители, смачивающие агенты, эмульгаторы или пропелленты.
Количества, которые здесь упоминаются как эффективные для укрепления барьера, представляют собой любое количество, которое будет вызывать существенное ослабление симптомов нарушенной или дисфункциональной проницаемости эпидермального барьера при многократном применении в течение времени. Оптимальные количества в любом конкретном случае будут очевидны для специалистов в данной области техники или могут быть определены путем стандартных экспериментов.
Примерами состояний кожи, которые чувствительны к местному лечению модуляторами RORγ, являются: атопический и себорейный дерматит; воспаление слизистых оболочек, такое как хейлит, потрескавшиеся губы, раздражение носа и вульвовагинит; экзематозный дерматит, возникающий в результате аллергического и раздражающего контакта, сухая экзема, лучевой и стазисный дерматит; язвы и эрозии вследствие химических или термических ожогов, буллезные нарушения или повреждения сосудистой системы или ишемия, включая венозные, артериальные, эмболические или диабетические язвы; ихтиозы с или без сопутствующим нарушением барьерных функций; буллезный эпидермолиз; псориаз; гипертрофические рубцы и келоиды; старение кожи, вызванное воздействием внутренних факторов, фотостарение и/или дерматогелиоз; меланома и немеланомный рак кожи, в том числе лентиго-меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, актинический кератоз и неоплазия, вызванная вирусом (бородавки и кондиломы остроконечные).
Оптимальные способы и частота введения будут очевидны для специалистов в данной области или могут быть определены путем стандартных экспериментов. Эффективные результаты в большинстве случаев достигаются путем местного нанесения тонкого слоя на пораженную область или область, где стремятся достичь желаемого эффекта. В зависимости от рассматриваемого состояния, его стадии или степени, а также от того, выполняется ли применение по терапевтическим или профилактическим причинам, эффективные результаты достигаются при нормах применения от одного применения каждые два или три дня до четырех или более применений в день.
Способы и композиции, описанные здесь, как правило, применимы для лечения кожи млекопитающих, включая, например, людей, домашних животных, домашний скот и других сельскохозяйственных животных.
Определения
В контексте данного раскрытия используется ряд терминов.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, что и общепринятое, к которому относится заявленный объект изобретения. В том случае, если здесь существует множество определений терминов, то имеют преимущество определения в этом разделе. Все патенты, патентные заявки, публикации и опубликованные последовательности нуклеотидов и аминокислот (например, последовательности, доступные в GenBank или других базах данных), упомянутые здесь, включены посредством ссылки. Когда делается ссылка на URL или другой такой идентификатор или адрес, подразумевается, что такие идентификаторы могут изменяться, и конкретная информация в Интернете может появляться и удаляться, но равноценная информация может быть найдена путем поиска в Интернете. Ссылка на нее свидетельствует о наличии и широком распространении такой информации.
Следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее подробное описание являются только примерными и пояснительными и не являются ограничивающими для любого заявленного объекта изобретения. В этой заявке использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. В данной заявке использование «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включающий», а также других форм, таких как «включают», «включает» и «включенный», не является ограничивающим.
Заголовки разделов, используемые здесь, предназначены только для организационных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объекта изобретения.
Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая, но не ограничиваясь ими, Carey and Sundberg «Advanced Organic Chemistry 4th Ed.» Vols. A (2000) и В (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, используются общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, методики рекомбинантной ДНК и фармакологии.
Если не даны конкретные определения, номенклатура, используемая в связи с описанными здесь методиками лабораторных исследований и методами аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, является такой, которая принята в данной области. Стандартные методики могут быть использованы для химического синтеза, химического анализа, получения лекарственного средства, составления рецептур, доставки и лечения пациентов. Стандартные методики могут быть использованы для рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и выращивания и трансформации культуры тканей (например, электропорация, липофекция). Реакции и методики очистки могут быть выполнены, например, с использованием наборов спецификаций производителя, или как обычно выполняется в данной области техники, или как описано в настоящем документе. Вышеизложенные методики и способы обычно могут выполняться общепринятыми методами и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании.
Следует понимать, что способы и композиции, описанные в данном документе, не ограничены конкретной методологией, протоколами, клеточными линиями, конструкциями и реагентами, описанными здесь, и, как таковые, могут варьироваться. Также следует понимать, что используемая здесь терминология предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема способов, соединений, композиций, описанных здесь.
В контексте данного документа C1-Cx включает С1-С2, C1-С3 … C1-Cx. C1-Cx относится к числу атомов углерода, которые составляют фрагмент, к которому оно относится (исключая необязательные заместители).
Группа «алкил» относится к алифатической углеводородной группе. Алкильные группы могут содержать или не содержать единицы ненасыщенности. Алкильный фрагмент может представлять собой «насыщенную алкильную» группу, что означает, что она не содержит каких-либо единиц ненасыщенностей (то есть, двойную связь углерод-углерод или тройную связь углерод-углерод). Алкильная группа также может быть «ненасыщенным алкильным» фрагментом, что означает, что она содержит, по меньшей мере, одну единицу ненасыщенности. Алкильный фрагмент, является ли он насыщенным или ненасыщенным, может быть разветвленным, с прямой цепью или циклическим.
Группа «алкил» может содержать от 1 до 6 атомов углерода (всякий раз, когда он появляется здесь, числовой диапазон, такой как «1-6», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 1 до 6 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., в том числе до и включая 6 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает появление термина «алкил», где числовой диапазон не обозначен). Алкильная группа соединений, описанных в настоящем документе, может быть обозначена как «C1-С6алкил» или аналогичные обозначения. Только в качестве примера «C1-С6алкил» указывает, что в алкильной цепи содержится от одного до шести атомов углерода, то есть, алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, гексила, пропен-3-ила (аллила), циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила, циклогексилметила. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, алкиленовой группой).
Термин «алкокси» относится к группе «-О-алкил», где алкил является таким, как определено в настоящем документе.
Термин «алкенил» относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть, алкенильная группа начинается с атомов -C(R)=CR2, где R относится к остальным частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или разными. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают -СН=CH2, -С(СН3)=CH2, -СН=СНСН3, -СН=С(СН3)2 и -С(СН3)=СНСН3. Алкенильный фрагмент может быть разветвленным, с прямой цепью или циклическим (в этом случае он также будет наименоваться как «циклоалкенильная» группа). Алкенильные группы могут содержать от 2 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкенильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, алкениленовой группой). Термин «алкинил» относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть, алкинильная группа начинается с атомов -C≡C-R, где R относится к остальным частям алкинильной группы. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -С≡СН, -С≡ССН3, - С≡CCH2CH3 и -С≡CCH2CH2CH3. Часть «R» алкинильного фрагмента может быть разветвленной, с прямой цепью или циклической. Алкинильная группа может содержать от 2 до 6 атомов углерода. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры алкинильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, алкиниленовой группой).
Термин "амино" относится к -NH2 группе.
Термин «алкиламин» или «алкиламино» относится к группе -N(алкил)xHy, где алкил является таким, как определено в настоящем документе, и х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать циклическую кольцевую систему. Термин «диалкиламино» относится к группе -N(алкил)2, где алкил является таким, как определено в настоящем документе.
Термин «ароматический» относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную π-электронную систему, содержащую 4n+2π электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические кольца могут быть образовываны из пяти, шести, семи, восьми, девяти или более девяти атомов. Ароматические соединения могут быть необязательно замещенными. Термин «ароматический» включает как арильные группы (например, фенил, нафталинил), так и гетероарильные группы (например, пиридинил, хинолинил). В контексте настоящего документа термин «арил» относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более девяти атомами углерода. Арильные группы могут быть необязательно замещены. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил и нафталинил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикальной или бирадикальной (то есть, ариленовой группой).
Термин «карбокси» относится к -СО2Н В некоторых вариантах осуществления карбоксифрагменты могут быть заменены «биоизостером карбоновой кислоты», который относится к функциональной группе или фрагменту, который проявляет физические и/или химические свойства, аналогичные фрагменту карбоновой кислоты. Биоизостер карбоновой кислоты обладает биологическими свойствами, сходными со свойствами группы карбоновой кислоты. Соединение с фрагментом карбоновой кислоты может иметь фрагмент карбоновой кислоты, замененный биоизостером карбоновой кислоты, и иметь сходные физические и/или биологические свойства, сравнимые с соединением, содержащим карбоновую кислоту. Например, в одном варианте осуществления биоизостер карбоновой кислоты будет ионизироваться при физиологическом рН примерно до той же степени, что и группа карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновой кислоты включают, но не ограничиваются ими,
Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо (т.е., скелетные атомы), представляет собой атом углерода. Циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом (в этом случае циклоалкил связан через неароматический кольцевой атом углерода). Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов.
Термины «гетероарил» или, альтернативно, «гетероароматический» относятся к арильной группе, которая содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий «гетероароматический» или «гетероарильный» фрагмент относится к ароматической группе, в которой, по меньшей мере, один из скелетных атомов кольца является атомом азота.
Термин «гетероциклоалкильная» группа или «гетероалициклическая» группа относится к циклоалкильной группе, в которой, по меньшей мере, один скелетный атом кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Термин «гетероалициклический» также включает все кольцевые формы карбогидратов, включая, но не ограничиваясь ими, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Если не указано иное, гетероциклоалкилы содержат в кольце от 2 до 10 атомов углерода. Понятно, что при упоминании числа совпадает с общим числом атомов (включая гетероатомы), которые составляют гетероциклоалкил (то есть, скелетные атомы гетероциклоалкильного кольца).
Термин «гало» или, альтернативно, «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин «галоалкил» относится к алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена. Галогены могут быть одинаковыми или разными. Неограничивающие примеры галоалкилов включают -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 и тому подобное. Термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают соответственно алкильную и алкоксигруппы, которые замещены одним или более атомами фтора. Неограничивающие примеры фторалкилов включают -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(СН3)3 и тому подобное. Неограничивающие примеры фторалкоксигрупп включают -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 и тому подобное Термин «гетероалкил» относится к алкильному радикалу, где один или более скелетных атомов цепи выбран из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. Гетероатом(ы) может находиться в любой внутренней позиции гетероалкильной группы. Примеры включают, но не ограничиваются ими -CH2-O-СН3, -CH2-CH2-О-СН3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2- CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)- СН3. Кроме того, до двух гетероатомов могут быть последовательными, такие как, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(СН3)3. Не считая количество гетероатомов, «гетероалкил» может содержать от 1 до 6 атомов углерода.
Термин «связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединенные этой связью, считаются частью большей субструктуры.
Термин «фрагмент» относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой общепризнанные химические структурные элементы, встроенные в молекулу или присоединенные к ней.
Используемый здесь заместитель «R», появляющийся сам по себе и без числового обозначения, относится к заместителю, выбранному из алкила, галоалкила, гетероалкила, алкенила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через кольцевой углерод) и гетероциклоалкила.
Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» означает, что указанная группа может быть замещена одной или более дополнительной группой (группами), индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -ОН, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, -CN, алкина, C1-С6алкилалкина, гало, ацила, ацилокси, -СО2Н, -СО2-алкила, нитро, галоалкила, фторалкила и других групп, включая моно- и ди- замещенные аминогруппы (например, -NH2, -NHR, -N(R)2) и их защищенные производные. Например, необязательными заместителями могут быть LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -О-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-С6алкил)- или - (С2-С6алкенил)-; и каждый Rs независимо выбран из Н, (C1-С6алкил), (С3-С8циклоалкил), арила, гетероарила, гетероциклоалкила и C1-С6гетероалкила. Защитные группы, которые могут образовывать защитные производные вышеуказанных заместителей, находятся в источниках, таких как Greene and Wuts, выше.
В контексте данного документа термин «около» или «приблизительно» означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от данного значения или диапазона.
Термин «терапевтически эффективное количество» в контексте настоящего описания относится к количеству модулятора RORγ, который при введении нуждающемуся в этом млекопитающему эффективен, по меньшей мере, частично для улучшения или, по меньшей мере, для частичного предотвращения состояний, связанных со старением кожи. В контексте данного документа термин «экспрессия» включает процесс, посредством которого полинуклеотиды транскрибируются в мРНК и транслируются в пептиды, полипептиды или белки.
Термин «модулировать» охватывает либо уменьшение, либо увеличение активности или экспрессии в зависимости от молекулы-мишени.
Термин «активатор» используется в данном описании для обозначения любого соединения, которое приводит к активации указанного рецептора, независимо от того, связывается ли само соединение с рецептором, или метаболит соединения связывается с рецептором, когда соединение вводится местно. Таким образом, активатор может быть лигандом рецептора или может быть активатором, который метаболизируется до лиганда рецептора, то есть, метаболит, который образуется в ткани, является фактическим лигандом.
Термин «млекопитающее» относится к человеку, примату, не являющемуся человеком, собаке, кошке, быку, овце, свинье, мыши или другому зооветеринарному или лабораторному млекопитающему. Специалистам в данной области техники понятно, что терапия, которая уменьшает тяжесть патологии у одного вида млекопитающего, является прогностическим фактором воздействия терапии на другой вид млекопитающего.
Термин «мягкое лекарство», используемый в данном документе, относится к лекарственной субстанции и/или химическому соединению, которое является биологически активным в желаемой ткани-мишени и которое метаболизируется после воздействия в ткани-мишени до соединения, которое неактивно против биологической цели. В некоторых вариантах осуществления мягкое лекарственное средство не обладает целевой биологической активностью в системном кровообращении.
Термин «старение кожи» включает состояния, обусловленные внутренним хронологическим старением (например, углубленные морщины, уменьшение толщины кожи, неэластичность и/или чистая гладкая поверхность кожи), вызванные фотостарением (например, глубокие морщины, желтая и жесткая поверхность, затвердение кожи, эластоз, бугристость, диспигментация (пигментные пятна) и/или угреватая кожа), а также вызванное стероидами истончение кожи.
Модуляторы RORγ
Модуляторы RORγ, предполагаемые для использования в описанных здесь композициях и способах, представляют собой соединения с активностями модулятора RORγ. Термин «модулятор RORγ» включает агонисты и обратные агонисты RORγ и/или RORγt.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I):
где:
X представляет собой связь, C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
R1 представляет собой -C(=O)OR6 или -C(=O)N(R6)2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси;
каждый R3, каждый R4, и каждый R5 независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6гетероалкил, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 или -SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил или -С1-С6алкил-Y-R9;
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R10)-;
каждый R7 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1- С6гетероалкил;
каждый R8 независимо представляет собой C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R9 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R10 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
р имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где X представляет собой C1-С6гетероалкил.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OR6. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y- R9, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой - С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой - С(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой - С(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2N(H)CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2 и каждый R6 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R6 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R6 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R9 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой - С(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)ОСН(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой CH2C(=O)OCH2CH2NH2.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой CH2C(=O)N(H)CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2NH2.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R2 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R2 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R2 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R2 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, и R2 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n имеет значения 1 или 2, и каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где n равно 1, и R3 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, 2 или 3, и каждый R4 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р имеет значения 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где р равно 1, и R4 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q имеет значения 1 или 2, и каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где q равно 1, и R5 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, р имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 1, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 1, р равно 0, q равно 0, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R4 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (I), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 5-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиримидил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридизинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 5-членное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой имидазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой оксазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), гдепредставляет собой тиазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой тиофенил.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 5-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиримидил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридизинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 5-членное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой имидазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой оксазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой тиазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой тиофенил.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 5-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиримидил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридизинил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 5-членное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиразолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пирролил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой имидазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой оксазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой тиазолил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой тиофенил.
В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где , и представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, и и представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил, и и представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, и и представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил, и и представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, и и представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где представляет собой пиридил, и и представляют собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где и представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо, и представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где и представляют собой пиридил, и представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где и представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо, и представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где и представляют собой пиридил, и представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где и представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо, и представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где и представляют собой пиридил, и представляет собой фенил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где , и представляют собой 6-членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где , и представляют собой пиридил. В другом варианте осуществления представлено соединение Формулы (I), где , и представляют собой фенил или 5-членное или 6-членное гетероарильное кольцо.
В другом аспекте представлено соединение Формулы (Ia):
где:
X представляет собой связь, C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
R1 представляет собой -C(=O)OR6 или -C(=O)N(R6)2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси;
каждый R3, каждый R4 и каждый R5 независимо представляют собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6гетероалкил, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 или -SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил или -С1-С6алкил-Y-R9;
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R10)-;
каждый R7 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R8 независимо представляет собой C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R9 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R10 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
р имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где X представляет собой C1-С6гетероалкил.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой C1-С6алкил или -C1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R1 представляет собой -СН3, -CH2CH3 или -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой C1-С6алкил или -C1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой водород или C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой - С(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2N(H)CH2CH3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R6 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R6 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R5 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9 и Y представляет собой - N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой -CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R9 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OH В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где R1 представляет собой C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой - С(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)ОСН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой CH2C(=O)OCH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH2NH2.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой CH2C(=O)N(H)CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(Н)СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2NH2.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R2 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R2 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R2 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R2 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, и R2 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n имеет значения 1 или 2, и каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где n равно 1, и R3 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, 2 или 3, и каждый R4 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, и R4 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1- С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q имеет значения 1 или 2, и каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где q равно 1, и R5 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R4 представляет собой C1-С6алкил, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0 или 1, и R4 представляет собой -CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р имеет значения 0 или 1, R4 представляет собой -CH3, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R4 представляет собой -CH3, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R4 представляет собой C1-С6галоалкил, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где р равно 1, R4 представляет собой -CF3, и q равно 0.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, р имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, и q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 1, n равно 0, р равно q равно 0, и R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно р равно 0, q равно 0, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R4 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ia), где m равно 0, n равно 0, р равно 0, q равно 0, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси.
В другом аспекте представлено соединение Формулы (Ib):
где:
X представляет собой связь, C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
R1 представляет собой -C(=O)OR6 или -C(=O)N(R6)2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил, C1- С6алкокси, C1-С6гетероалкил, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 или -SO2N(R7)2;
R4 представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил, C1- С6алкокси, C1-С6гетероалкил, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 или -SO2N(R7)2;
каждый R6 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил или -С1-С6алкил-Y-R9;
каждый Y независимо представляет собой -О-, -S- или -N(R10)-;
каждый R7 независимо представляет собой водород, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1- С6гетероалкил;
каждый R8 независимо представляет собой C1-С6алкил или C1-С6гетероалкил;
каждый R9 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
каждый R10 независимо представляет собой водород или C1-С6алкил;
m имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4;
n имеет значения 0, 1, 2, 3 или 4; и
q имеет значения 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой -CH2-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где X представляет собой C1-С6гетероалкил.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой C1-С6алкил или -C1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой C1-С6алкил или -C1-С6алкил-Y-R9, Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой водород или C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, и R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-, и R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OR6, R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OR6, R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой -СН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)ОСН2СН2ОСН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2N(Н)СН2СН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R6 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -СН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R6 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и каждый R6 представляет собой -СН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, и один R6 представляет собой водород, и R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -C1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -О-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -S-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(R10)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(R6)2, один R6 представляет собой водород, и один R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9, и Y представляет собой -N(H)-. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой -СН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R9 представляет собой -СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -С(=O)N(Н)СН2СН2ОСН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R1 представляет собой C(=O)N(H)CH2CH2N(H)CH2CH3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН2СН2ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)ОСН2СН2ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -С(=O)OCH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -СН2С(=O)ОН. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -СН2С(=O)ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -СН2С(=O)ОСН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -СН2С(=O)ОСН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -СН2С(=O)OCH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой СН2С(=O)ОСН2СН2ОСН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -СН2С(=O)ОСН2СН2ОСН2СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)OCH2CH2NH2.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH(CH3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -C(=O)N(H)CH2CH2NH2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -СН2С(=O)N(Н)СН(СН3)2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OH. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2OCH2CH3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где -X-R1 представляет собой -CH2C(=O)N(H)CH2CH2NH2.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 1 или 2, и каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R2 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R2 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R2 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R2 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, и R2 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 4. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n имеет значения 1 или 2, и каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где n равно 1, и R3 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R4 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где R4 представляет собой СН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 0. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 2. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 1, 2 или 3, и каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q имеет значения 1 или 2, и каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой -F. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой -Cl. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6галоалкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой -CF3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где q равно 1, и R5 представляет собой -ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, и q имеет значения 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, q имеет значения 0 или 1, и R4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, q имеет значения 0 или 1, и R4 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m имеет значения 0 или 1, n имеет значения 0 или 1, q имеет значения 0 или 1, и R4 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 0, и R4 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 0, и R4 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 0, и R4 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 1, n равно 0, q равно 0, и R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 1, q равно 0, R4 представляет собой водород, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 1, q равно 0, R4 представляет собой C1-С6алкил, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 1, q равно 0, R4 представляет собой -СН3, и R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 1, R4 представляет собой водород, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 1, R4 представляет собой C1-С6алкил, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси. В некоторых вариантах осуществления представлено соединение Формулы (Ib), где m равно 0, n равно 0, q равно 1, R4 представляет собой -СН3, и R5 представляет собой галоген, C1-С6алкил, C1-С6галоалкил или C1-С6алкокси.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В некоторых вариантах осуществления представлено соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В настоящем документе рассматривается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных. На протяжении всего описания специалистом в данной области могут быть выбраны группы и их заместители для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент(ы) (например, соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib)) присутствует в фармацевтической композиции в виде фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления любое соединение, описанное выше, является подходящим для любого способа или композиции, описанных здесь.
В некоторых вариантах осуществления соединения, представленные в настоящем документе, обладают одним или несколькими стереоцентрами, и каждый центр независимо существует в конфигурации либо R, либо S. Соединения, представленные в настоящем документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры получают, если желательно, такими способами, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib) используется в качестве единственного энантиомера. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы (I), (Ia) или (Ib) используется как рацемическая смесь.
Способы и составы, описанные в настоящем документе, включают использование N-оксидов (при необходимости) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуры, представленные в настоящем документе, а также активных метаболитов этих соединений, обладающих таким же типом активности. В некоторых ситуациях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных здесь соединений. В конкретных вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. В других вариантах осуществления соединения, описанные здесь, существуют в несольватированной форме.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib), описанные здесь, включают их формы присоединения растворителя. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Когда растворителем является вода, гидраты образуются, или когда растворителем является спирт, алкоголяты образуются.
В некоторых вариантах осуществления участки соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib), раскрытых в данном документе, подвержены различным метаболическим реакциям. Следовательно, включение соответствующих заместителей в местах метаболических реакций позволит уменьшить, минимизировать или устранить метаболические пути. В конкретных вариантах осуществления подходящим заместителем для уменьшения или устранения восприимчивости ароматического кольца к метаболическим реакциям является, только в качестве примера, галоген, дейтерий или алкильная группа.
В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib), раскрытые в данном документе, являются изотопно-меченными, которые идентичны тем, которые указаны в различных формулах и структурах, представленных в данном документе, за искючением факта, что один или более атомов замещяются атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. В некоторых вариантах осуществления один или более атомов водорода замещены дейтерием. В некоторых вариантах осуществления метаболические участки в соединениях, описанных здесь, являются дейтерированными. В некоторых вариантах осуществления замена дейтерием дает определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, такие как, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение нормы дозирования.
На протяжении всего описания группы и их заместители могут быть выбраны для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
«Мягкие лекарства» RORγ
В некоторых вариантах осуществления раскрытыми в данном документе являются модуляторы RORγ, которые были структурно модифицированы для включения функциональной группы сложного эфира карбоновой кислоты для получения мягкого лекарственного средства RORγ. Описанные здесь модуляторы RORγ на основе сложного эфира карбоновой кислоты сохраняют активность RORγ. Однако соответствующие карбоновые кислоты сложноэфирных производных не имеют заметной активности RORγ. Таким образом, сложные эфиры карбоновых кислот, описанные здесь, обеспечивают оптимальную доставку местно вводимого модулятора RORγ. Сложные эфиры карбоновых кислот являются мощными модуляторами RORγ, которые индуцируют экспрессию и/или уровни белка RORγ в клетках кожи. Однако при гидролизе соответствующие карбоновые кислоты лишены заметной активности RORγ. Таким образом, сложные эфиры карбоновых кислот будут мало или вообще не подвергаться системному воздействию, так как они легко гидролизуются при попадании в системный круг кровообращения (Схема А).
Синтез соединений
В некоторых вариантах осуществления синтез соединений, описанных в настоящем документе, осуществляют с использованием средств, описанных в химической литературе, с использованием способов, описанных в настоящем документе, или с помощью их комбинации. Кроме того, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные здесь, могут варьироваться.
В других вариантах осуществления исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, синтезируют или получают из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Fischer Scientific (Fischer Chemicals) и AcrosOrganics.
В других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, синтезируют с использованием методик и материалов, описанных в настоящем документе, а также тех, которые признаны в данной области, таких как описаны, например, в Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001), и Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (все из которых включены посредством ссылки для настоящего раскрытия). Общие способы получения соединения, как описано в настоящем документе, могут быть выведены из реакций, и реакции могут быть модифицированы путем использования подходящих реагентов и условий для введения различных фрагментов, приведенных в формулах, представленных в настоящем документе. В качестве руководства могут быть использованы следующие методики синтеза.
Использование защитных групп
В описанных реакциях может существовать необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, где они необходимы в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используются для блокирования некоторых или всех реакционноспособных фрагментов и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до тех пор, пока защитная группа не будет удалена. Предпочтительно, чтобы каждая защитная группа была удаляемой различными способами. Защитные группы, которые расщепляются в совершенно разных условиях реакции, отвечают требованию различного удаления.
Защитные группы могут быть удалены с помощью кислоты, основания, в условиях восстанавления (таких как, например, гидролиз) и/или в условиях окисления. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, являются кислото-неустойчивыми и могут быть использованы для защиты карбокси- и гидрокси-реакционноспособных фрагментов в присутствии аминогрупп, защищенных группами Cbz, которые удаляются путем гидролиза, и группами Fmoc, которые являются неустойчивыми к основаниям. Карбоновой кислоты и гидрокси-реакционноспособные фрагменты могут быть блокированы неустойчивыми к основаниям группами, такими как, но не ограничиваясь ими, метил, этил и ацетил в присутствии аминов, блокированных кислото-неустойчивыми группами, такими как трет-бутилкарбамат, или карбаматами, которые являются устойчивыми как к кислотам, так и к основаниям, но гидролитически удаляемыми.
Реакционноспособные фрагменты карбоновой кислоты и гидрокси-реакционноспособные фрагменты могут также быть блокированы гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензильная группа, в то время как аминогруппы, способные к водородному связыванию с кислотами, могут быть блокированы неустойчивыми к основаниям группами, такими как Fmoc. Реакционноспособные фрагменты карбоновой кислоты могут быть защищены путем превращения в простые сложноэфирные соединения, приведенные в качестве примера в настоящем документе, которые включают превращение в алкиловые сложные эфиры, или они могут быть блокированы окислительно-удаляемыми защитными группами, такими как 2,4-диметоксибензил, в то время как сосуществующие аминогруппы могут быть блокированы неустойчивыми к фтору силилкарбаматами.
Аллильные блокирующие группы используются в присутствии кислото- и щелочно-защитных групп, поскольку первые являются стабильными и могут быть впоследствии удалены металлическими или PI-кислотными катализаторами. Например, с аллил-блокированной карбоновой кислоты можно снять защиту с помощью реакции, катализируемой Pd0, в присутствии кислото-неустойчивой трет-бутилкарбаматной или неустойчивой к основанию аминоацетатной защитных групп. Еще одной формой защитной группы является смола, к которой может быть присоединено соединение или промежуточное соединение. Пока остаток прикреплен к смоле, эта функциональная группа блокируется и не может вступать в реакцию. После высвобождения из смолы функциональная группа становится реакционноспособной.
Как правило, блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из:
Другие защитные группы, а также подробное описание способов, применимых к созданию защитных групп и их удалению, описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, которые включены в настоящий документ посредством ссылки для такого раскрытия.
Способы лечения и профилактики
В одном варианте осуществления в настоящем документе предложены способы модулирования активности RORγ в клетке путем контакта клетки с модулятором RORγ. Примеры таких модуляторов RORγ описаны выше.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, выбранное из группы, состоящей из старения кожи, образования рубцов, псориаза, дерматита, экземы, крапивницы, розацеа, ожогов и акне. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся старением кожи. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся образованием рубцов. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся псориазом. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся дерматитом. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся экземой. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся крапивницей. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся розацеа. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся ожогами. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание, расстройство или состояние, являющееся акне.
Фармацевтические композиции и способы введения модуляторов RORγ
Модуляторы RORγ, описанные в настоящем документе, вводят пациентам в биологически совместимой форме, подходящей для местного применения, для лечения или предотвращения кожных заболеваний, расстройств или состояний. Под «биологически совместимой формой, подходящей для местного применения» подразумевается форма вводимого модулятора RORγ, в которой терапевтические эффекты модулятора значительно превосходят любые токсические воздействия. Введение модуляторов RORγ, как описано здесь, может осуществляться в любой фармакологической форме, включая терапевтически эффективное количество модулятора RORγ, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Для местного и наружного введения модулятор RORγ может быть представлен в форме аэрозоля, полутвердой фармацевтической композиции, порошка или раствора. Под термином «полутвердая композиция» подразумевается мазь, крем, бальзам, гель или другая фармацевтическая композиция, по существу, аналогичной консистенции, подходящая для нанесения на кожу. Примеры полутвердых композиций приведены в главе 17 Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, опубликованной Lea and Febiger (1970), и в главе 67 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975), опубликованной Mack Publishing Company.
Дермальные или кожные пластыри представляют собой другой способ трансдермальной доставки терапевтических или фармацевтических композиций, описанных здесь. Пластыри могут обеспечить усилитель абсорбции, такой как DMSO, для увеличения абсорбции соединений. Патчи могут включать те, которые контролируют скорость доставки лекарств на кожу. Пластыри могут обеспечивать разнообразные системы дозирования, включающие «резервуарную» систему или «монолитную» систему, соответственно. Резервуарная модель может, например, иметь четыре слоя: адгезионный слой, который непосредственно контактирует с кожей, контрольная мембрана, которая контролирует диффузию молекул лекарственного средства, резервуар молекул лекарственного средства и водостойкое покрытие. Такая модель поставляет одинаковые количества лекарственного средства в течение определенного периода времени, причем скорость доставки должна быть меньше чем предел насыщения различных типов кожи. Монолитная модель, как правило, например, имеет только три слоя: адгезионный слой, полимерную матрицу, содержащую соединение, и водостойкое покрытие. Эта модель несет насыщающее кожу количество лекарственного средства. Таким образом, скорость доставки контролируется кожей. При уменьшении количества лекарственного средства в пластыре до количества ниже уровня предела насыщения скорость доставки падает.
Терапевтически эффективное количество модулятора RORγ может варьироваться в зависимости от таких факторов, как степень старения кожи, возраст, пол и вес пациента, а также способность модулятора RORγ вызывать желаемый ответ у пациента. Режим дозирования может быть скорректирован для обеспечения оптимального косметического ответа. Например, несколько разделенных доз можно вводить ежедневно или дозу можно пропорционально уменьшать, на что указывает потребность старения кожи.
Модуляторы RORγ также могут быть связаны или конъюгированы с агентами, которые обеспечивают желательные фармацевтические или фармакодинамические свойства. Например, модуляторы RORγ могут быть стабильно связаны с полимером, таким как полиэтиленгликоль, для получения желательных свойств растворимости, стабильности, периода полувыведения и других фармацевтически предпочтительных свойств (см., например, Davis et al., Enzyme Eng. 4: 169). - 73 (1978); Burnham NL, Am. J. Hosp. Pharm. 51: 210-18 (1994)).
Модуляторы RORγ могут находиться в композиции, которая способствует доставке в цитозоль клетки. Например, модулятор RORγ может быть конъюгирован с фрагментом-носителем, таким как липосома, который способен доставлять модулятор в цитозоль клетки. Такие способы хорошо известны в данной области (см., например, Amselem S. et al., Chem. Phys. Lipids, 64: 219-37 (1993)).
Модуляторы RORγ могут применяться в форме лекарственных препаратов. Такие препараты изготавливают способом, хорошо известным в области фармацевтики. В одном предпочтительном препарате используется в качестве носителя физиологический солевой раствор, но предполагается, что могут также использоваться другие фармацевтически приемлемые носители, такие как физиологические концентрации других нетоксичных солей, пятипроцентный водный раствор глюкозы, стерильная вода или тому подобное. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты, и тому подобное. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда какой-либо общепринятый носитель или агент несовместим с модулятором RORγ, предполагается их использование в косметических композициях. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции. Также может быть желательно, чтобы в композиции присутствовал подходящий буфер. Такие растворы при желании могут быть лиофилизированы и храниться в стерильной ампуле, готовые для разведения путем добавления стерильной воды для готовой инъекции. Исходный растворитель может быть водным или, альтернативно, неводным.
В одном варианте осуществления описанные здесь композиции против старения кожи могут дополнительно содержать лиганд рецептора ретиноевой кислоты (RAR). Пригодные лиганды RAR включают, например, полностью транс-ретиноевую кислоту (третиноин) и/или синтетические лиганды рецептора ретиноевой кислоты. Третиноин продается под такими торговыми марками, как Atragen®, Avita®, Renova®, Retin-A®, Vesanoid® и Vitinoin®. Типичные синтетические лиганды рецептора ретиноевой кислоты включают тазаротен (Avage®; этил 6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этинил]пиридин-3-карбоксилат) и Differin® (адапален; 6-[3-(1)-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота; CD271).
Композиции для местного применения могут быть получены путем комбинирования композиции против старения кожи с обычными фармацевтически приемлемыми разбавителями и носителями, обычно используемыми в сухих, жидких, кремовых и аэрозольных составах для местного применения. Мазь и кремы могут, например, быть составлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загущающих и/или гелеобразующих агентов. Примерной основой является вода. Загустители, которые можно использовать в зависимости от природы основы, включают стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, гидрированный ланолин, и тому подобное. Лосьоны могут быть приготовлены на водной основе, и в общем случае они также включают одно или более из следующих веществ: стабилизирующие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, отдушки и тому подобное. Порошки могут быть получены с использованием любой подходящей порошковой основы, например, талька, лактозы, крахмала и тому подобного. Капли могут быть составлены с водной или неводной основой, а также могут включать один или более диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, солюбилизирующих агентов и тому подобное.
В одном варианте осуществления композиция для местного применения может, например, иметь форму гидрогеля на основе полиакриловой кислоты или полиакриламида; в качестве мази, например, с полиэтиленгликолем (PEG) в качестве носителя, подобно стандартной мази DAB 8 (50% PEG300, 50% PEG1500); или в виде эмульсии, главным образом, микроэмульсии на основе воды в масле или масла в воде, необязательно с добавленными липосомами. Подходящие ускорители проникновения (захватывающие агенты) включают сульфоксидные производные, такие как диметилсульфоксид (DMSO) или децилметилсульфоксид (децил-MSO) и транскутол (диэтиленгликольмоноэтиловый эфир) или циклодекстрин; а также пирролидоны, например, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон-5-карбоновой кислоты или биоразлагаемый N-(2-гидроксиэтил)-2-пирролидон и его сложные эфиры жирных кислот; производные мочевины, такие как додецилмочевина, 1,3-дидодецилмочевина и 1,3-дифенилмочевина; терпены, например D-лимонен, ментон, а-терпинол, карвол, оксид лимонена или 1,8-цинеол.
Мази, пасты, кремы и гели также могут содержать эксципиенты, такие как крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота и тальк, или их смеси. Порошки и аэрозоли также могут содержать эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Растворы нанокристаллических антимикробных металлов могут быть превращены в аэрозоли или спреи любым из известных способов, обычно используемых для изготовления аэрозольных фармацевтических препаратов. Как правило, такие способы включают создание давления или обеспечение средства для создания давления в контейнере с раствором, обычно с помощью инертного газа-носителя, и пропуск газа под давлением через небольшое отверстие. Распылители могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Носитель также может содержать другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для изменения или поддержания рН, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, стерильности, стабильности, скорости растворения или запаха препарата. Композиции против старения кожи также могут дополнительно содержать антиоксиданты, солнцезащитные средства, природные ретиноиды (например, ретинол) и другие добавки, обычно встречающиеся в композициях для ухода за кожей.
Введение дозы может повторяться в зависимости от фармакокинетических параметров дозированной лекарственной формы и используемого пути введения.
Наиболее эффективно составлять композиции в единичной дозированной форме для простоты введения и единообразия дозирования. Используемая здесь единичная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для млекопитающих, подлежащих лечению; каждая единица, содержащая заранее определенное количество активного соединения, рассчитана для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для единичных дозированных форм диктуется и напрямую зависит от (а) уникальных характеристик модулятора RORγ и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, сопряженных с технологией приготовления такого активного соединения для лечения чувствительности у пациентов. Специалист в данной области может легко рассчитать конкретную дозу, например, в соответствии с приблизительной массой тела, или площадью поверхности тела пациента, или объемом занимаемого пространства тела. Доза также будет рассчитываться в зависимости от конкретного выбранного пути введения. Дальнейшее уточнение расчетов, необходимых для определения подходящей дозировки для лечения, обычно проводится специалистами в данной области. Такие расчеты могут быть выполнены без ненужного экспериментирования специалистом в данной области в свете описанных здесь активностей модулятора RORγ в препаратах для анализа клеток-мишеней. Точные дозы определяются в сочетании со стандартными исследованиями доза-ответ. Понятно, что количество фактически введенной композиции будет определяться практикующим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние или условия, подлежащие лечению, выбор композиции для введения, возраст, вес и ответ отдельного пациента, тяжесть симптомов пациента, и выбранный путь введения.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких модуляторов RORγ можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения LD50 (доза, летальная для 50% населения) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% населения). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим показателем, и его можно выразить как соотношение LD50/ED50. Модуляторы RORγ, которые проявляют большие терапевтические показатели, являются предпочтительными. Хотя могут быть использованы модуляторы RORγ, которые проявляют токсические побочные эффекты, следует позаботиться о разработке системы доставки, которая нацеливает такие модуляторы на участок пораженной ткани, чтобы минимизировать потенциальное повреждение неинфицированных клеток и, таким образом, уменьшить побочные эффекты.
Данные, полученные из анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона дозирования для применения у людей. Дозирование таких модуляторов RORγ предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с небольшой токсичностью или без нее. Дозирование может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Для любого модулятора RORγ, применяемого в способе, описанном в настоящем документе, терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена из анализов клеточных культур. Доза может быть определена на животных моделях для достижения диапазона концентраций, циркулирующих в плазме, который включает IC50 (то есть, концентрацию модулятора RORγ, которая достигает полумаксимального ингибирования симптомов), как определено в культуре клеток. Такая информация может быть использована для более точного определения полезных доз для человека. Уровни в плазме могут быть измерены, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предлагаются в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения, представленной в данном документе. Все ссылки на литературные источники в этих примерах и во всем настоящем описании включены в настоящий документ посредством ссылок в любых целях с правовым статусом, который должен быть им предоставлен. Исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза соединений, описанных здесь, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, но не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka и Fischer Scientific.
Пример 1: Синтез Промежуточного соединения 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (4)
Стадия А: к раствору 1 (15 г, 1.0 экв.) в DMF (120 мл) добавляли раствор NaNO2 (4.4 г, 1.1 экв.) в воде (30 мл). Смесь охлаждали до 0°С в течение 15 минут, и к реакционной смеси добавляли по каплям 6 н. HCl (29 мл, 3.0 экв.) на протяжении 15 минут при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. KI (10.1 г, 1.05 экв.) добавляли порциями (на протяжении 15 минут). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (~500 мл) и экстрагировали EtOAc/гексаном (2:1, 3×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали NaHSO3, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением 2 (18.85 г, 88%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия В: 2 (6.6 г, 1.0 экв.), 3 (3.21 г, 1.2 экв.), Pd(PPh3)4 (2.05 г, 0.1 экв.) и K2СО3 (7.4 г, 3.0 экв.) соединяли в диоксане (150 мл) и воде (40 мл). Смесь продували N2 в течение 5 минут и затем нагревали при 80°С в течение 8 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенную органическую фазу промывали 1 н. HCl и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения 4 (4.6 г, 74%) в виде белого твердого вещества.
Протокол синтеза А
Вос-пиперазин 5 (1.0 экв.) и альдегид 4 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем добавляли NaBH(OAc)3 (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO3, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 6.
Соединение 6 растворяли в CH2Cl2 и TFA (1:1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали насыщенным NaHCO3 с получением соединения 7.
4-Пиридинальдегид (1.0 экв.) и соединение 7 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO3, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 8.
Пример 2: Синтез этил 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксилата (9)
Указанное в заголовке соединение 9 получали, как описано в Протоколе синтеза А, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 582.4 [М+Н]+.
Пример 3: Синтез этил 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (10)
Указанное в заголовке соединение 10 получали, как описано в Протоколе синтеза А, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 596.3 [М+Н]+.
Протокол синтеза В
Соединение 8 обрабатывали водным LiOH в стандартных условиях с получением соответствующей кислоты 11.
Пример 4: Синтез 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (12)
Указанное в заголовке соединение 12 получали, как описано в Протоколе синтеза В, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 554.4 [М+Н]+.
Пример 5: Синтез 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты (13)
Указанное в заголовке соединение 13 получали, как описано в Протоколе синтеза В, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 568.3 [М+Н]+.
Протокол синтеза С
Стадия А: Вос-пиперазин 5 (1.0 экв.) и 4-пиридинальдегид (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем добавляли NaBH(OAc)3 (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO3, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 14. Соединение 14 растворяли в CH2Cl2 и TFA (1:1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали насыщенным NaHCO3 с получением соединения 15.
Стадия В: Соединение 4 (1.0 экв.) и соединение 15 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO3, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением соединения 16.
Пример 6: Синтез этил 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксилата (17)
Указанное в заголовке соединение 17 получали, как описано в Протоколе синтеза С, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 582.4 [М+Н]+.
Пример 7: Синтез этил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (18)
Указанное в заголовке соединение 18 получали, как описано в Протоколе синтеза С, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 596.3 [М+Н]+.
Протокол синтеза D
Соединение 16 обрабатывали водным LiOH в стандартных условиях с получением соответствующей кислоты 19.
Пример 8: Синтез 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (20)
Указанное в заголовке соединение 20 получали, как описано в Протоколе синтеза D, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 554.4 [М+Н]+.
Пример 9: Синтез 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты (21)
Указанное в заголовке соединение 21 получали, как описано в Протоколе синтеза В, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 568.3 [М+Н]+.
Протокол синтеза Е
Соединение 11 сочетали с ROH или RNH2 в присутствии EDCI с получением сложного эфира 22 или амида 23, соответственно.
Пример 10: Синтез 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-изопропил-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксамида (24)
Указанное в заголовке соединение 24 получали, как описано в Протоколе синтеза Е, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 595.2 [М+Н]+.
Пример 11: Синтез 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)-N-изопропилацетамид (25)
Указанное в заголовке соединение 25 получали, как описано в Протоколе синтеза Е, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 609.2 [М+Н]+.
Протокол синтеза F
Соединение 19 сочетали с ROH или RNH2 в присутствии EDCI с получением сложного эфира 26 или амида 27, соответственно.
Пример 12: Синтез 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-N-изопропил-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-карбоксамида (28)
Указанное в заголовке соединение 28 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 0. ЖХ-МС: 595.3 [М+Н]+.
Пример 13: Синтез 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)-N-изопропилацетамида (29)
Указанное в заголовке соединение 29 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 609.3 [М+Н]+.
Пример 14: Синтез изопропил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (30)
Указанное в заголовке соединение 30 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 610.3 [М+Н]+.
Пример 15: Синтез 2-гидроксиэтил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (31)
Указанное в заголовке соединение 31 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 612.4 [М+Н]+.
Пример 16: Синтез 2-этоксиэтил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (32)
Указанное в заголовке соединение 32 получали, как описано в Протоколе синтеза F, в котором n равно 1. ЖХ-МС: 640.1 [М+Н]+.
Пример 17: Синтез 2-аминоэтил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата гидрохлорида (33)
Стадия А. Указанное в заголовке соединение 33 получали, как описано в Протоколе синтеза F, где Соединение 29 из Примера 9 (1.0 экв.) в DMF являлось исходным материалом, к которому добавляли EDCI (2.5 экв.) и трет-бутил (2-гидроксиэтил)карбамат (10 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного эфира 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетат.
Стадия В. Сложный эфир обрабатывали 4 н. HCl в диоксане с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 611.3 [М+Н]+.
Пример 18: Синтез этил 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (35)
Стадия А: Промежуточный альдегид 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (соединение 34) синтезировали, как описано на Стадии В Примера 1, но заменяя (4-формил-2-метилфенил)бороновую кислоту на соединение 3.
Стадия В: Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Протоколе синтеза С, но заменяя 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (соединение 34) на соединение 4, и в котором n равно 1. ЖХ-МС: 610.2 [М+Н]+.
Пример 19: Синтез этил (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (47)
К суспензионному раствору коммерчески доступной (R)-пиперазин-2-карбоновой кислоты дигидрохлориду 36 (25 г, 1.0 экв.) в 350 мл диоксана и 200 мл DMF добавляли Et3N (83.7 мл, 5.0 экв.) и бензилбромид (73 мл, 5.0 экв.). Полученную в результате смесь нагревали при 100°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры смесь разбавляли водой (1 л), затем экстрагировали EtOAc/гексаном (1:1, 3×500 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 (200 мл), водой (3×500 мл) и рассолом (500 мл). Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением бензил (R)-1,4-дибензилпиперазин-2-карбоксилата 37 (22.18 г, 45%) в виде масла.
К раствору бензил (R)-1,4-дибензилпиперазин-2-карбоксилата 37 (19 г, 1.0 экв.) в THF (80 мл) добавляли по каплям 1 М LAH (72 мл, 1.5 экв.) на протяжении 15 мин при 0°С в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С на протяжении 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой, гасили водой (4 мл), NaOH (20%, 4 мл) и водой (6 мл). Реакционную смесь разбавляли 100 мл ацетата и 100 мл гексана, неорганическое твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетатом (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом и концентрировали под вакуумом с получением масла. Это масло растворяли в 50 мл DCM, медленно добавляли 2 М HCl в простом эфире (80 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Белое твердое вещество собирали фильтрованием с получением (R)-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)метанола 38 (17.3 г, 97%) в виде дигидрохлоридной соли.
(R)-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)метанол дигидрохлорид 38 (17.3 г, 1.0 экв.) суспендировали в 120 мл SOCl2. Смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Избыток SOCl2 удаляли под вакуумом, остаток разбавляли 200 мл ледяной воды. К смеси добавляли твердый Na2CO3 до получения рН 9, затем экстрагировали 3×50 мл DCM с получением бледно-желтого масла (R)-1,4-дибензил-2-(хлорметил)пиперазин 39 (13.6 г, 93%), которое использовали без очистки.
(R)-1,4-дибензил-2-(хлорметил)пиперазин 39 (13.6 г, 1.0 экв.) растворяли в 100 мл DMSO, добавляли NaCN (7.0 г, 2.5 экв.) и KI (200 мг). Полученную в результате смесь нагревали до 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ледяной водой (300 мл), затем экстрагировали EtOAc/гексаном (1:1, 2×120 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 и рассолом с получением (S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетонитрила в виде бледно-желтого масла 40 (13.2 г, 100%), которое использовали без очистки.
(S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетонитрил 40 (13.2 г, 1.0 экв.) растворяли в 120 мл абсолюта EtOH. К этому раствору осторожно добавляли 80 мл H2SO4. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч, затем разбавляли 500 г льда. Смесь подщелачивали до рН 8-9 путем добавления 10% NaOH при 0°С. Продукт экстрагировали EtOAc/гексаном (1:1, 3×150 мл) и высушивали под вакуумом с получением этил (S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетата в виде бледно-желтого масла 41 (14.6 г, 96%), которое использовали без очистки.
Этил (S)-2-(1,4-дибензилпиперазин-2-ил)ацетат 41 (14.6 г, 1.0 экв.) растворяли в 100 мл EtOH, добавляли 2 М HCl в EtOH (75 мл) и Pd/C (2.5 г, 10%). Смесь гидрировали при 60 psi Н2 в течение 8 ч. Катализатор удаляли, и смесь концентрировали под вакуумом. Белый твердый остаток промывали EtOAC/гексаном (1:5, 2×20 мл) с получением этил (S)-2-(пиперазин-2-ил)ацетата 42 (9.2 г, 91%) в виде дигидрохлоридной соли.
Этил (S)-2-(пиперазин-2-ил)ацетат 42 (9.2 г, 1.0 экв.) растворяли в THF (50 мл) и воде (50 мл). К смеси добавляли 2 М K2СО3 до получения рН 9-10 при 0°С, затем добавляли Вос-ON (2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2-фенилацетонитрил) (9.4 г, 1.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре на протяжении ночи. THF удаляли под вакуумом, затем экстрагировали ацетатом (3×100 мл). Смесь очищали на колонке с силикагелем с получением масла трет-бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат 43 (6.65 г, 59%)
трет-Бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилат 43 (1.0 экв.) и 4-пиридинальдегид (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE, к которому добавляли TFA (0.2 экв.).
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляли NaBH(OAc)3 (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO3, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением трет-бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилата 44.
трет-Бутил (S)-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат 44 растворяли в CH2Cl2 и TFA (1:1). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в CH2Cl2 и промывали насыщенным NaHCO3 с получением этил (S)-2-(1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата 45.
4'-(1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид (соединение 34, описанное в Примере 18) (1.0 экв.) и этил (S)-2-(1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетат 45 (1.0 экв.) растворяли в 1,2-DCE и добавляли TFA (0.2 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NaBH(OAc)3 (3.0 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили МеОН и промывали насыщенным NaHCO3, водой и рассолом. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения 47. ЖХ-МС: 610.5 [М+Н]+.
Пример 20: Синтез этил (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (48)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 19, но заменяя альдегидное соединение 4 на 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид на конечной стадии реакции. ЖХ-МС: 596.3 [М+Н]+.
Пример 21: Синтез этил (R)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (49)
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 19, но заменяя коммерчески доступную (S)-пиперазин-2-карбоновую кислоту на (R)-пиперазин-2-карбоновой кислоты дигидрохлорид на первой стадии реакции, и заменяя альдегидное соединение 4 на 4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбальдегид на конечной стадии реакции. ЖХ-МС: 596.4 [М+Н]+.
Пример 22: Синтез (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты (50)
Соединение 47 Примера 19 обрабатывали 1 н. раствором LiOH.Н2О в метаноле с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 582.4 [М+Н]+.
Пример 23: Синтез 2-этоксиэтил (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)ацетата (51)
Соединение 48 Примера 20 обрабатывали 1 н. раствором LiOH.H2O в метаноле с получением (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1-(пиридин-4-илметил)пиперазин-2-ил)уксусной кислоты. Промежуточное соединение уксусной кислоты с предыдущей стадии (1.0 экв.) и 2-этоксиэтан-1-ол (10 экв.) растворяли в DMF. К смеси добавляли EDCI (2.5 экв.). Смесь перемешивали при RT на протяжении ночи, и затем нагревали при 55°С в течение 8 ч. Сырую смесь очищали на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: 640.5 [М+Н]+.
Пример 24: Синтез дополнительных Примеров
В Таблице 1 показаны дополнительные соединения Формулы (I), которые были получены с использованием протоколов и промежуточных соединений, описанных выше.
Пример 25: Анализ связывания с лигандом Gal4
Анализ связывания RORγ-лиганда человека проводили в 96-луночном формате. N-концевые ДНК-связывающие домены (DBD) нативных рецепторов RORγ и RORγt были замещены доменами дрожжей GAL4-DBD, и RORγ конститутивно экспрессируется в клеточной линии. Могут быть определены как агонистическая, так и обратная агонистическая активности. 10 мМ исходных растворов соединения последовательно разбавляли 1:3 DMSO и дополнительно разбавляли предоставленной средой для получения 10 точек титрования от 60 мкМ до 3 нМ. Эти условия обработки применяли к планшетам в виде 2х среды в объеме 100 мкл. Каждый планшет содержит положительный контроль с 10 точками титрования, а также 6 лунок отрицательного контроля только с носителем. Репортерные клетки быстро оттаивали и добавляли в планшеты в объеме 100 мкл. Планшеты инкубировали в течение 24 часов во влажной камере инкубатора с 5% СО2 при 37°С. Среду удаляли перед добавлением субстрата для детектирования комнатной температуры. После 5-минутной инкубации количественно определяли люминесценцию на люминесцентном планшетном ридере.
A: IC50<1 мкМ; В: IC50=1-10 мкМ; С: IC50>10 мкМ; NT: не тестировалось
Пример 26: Анализ дифференцировки Gal4 мышиных первичных CD4 Т-клеток в Th17
Первичные культуры лимфоцитов мыши стимулировали и культивировали в условиях поляризации ТН17-клеток. CD4 Т-клетки дифференцируются в клетки ТН17 путем экспрессии RORγt и продуцирования цитокинов, контролируемых этим исходным регулятором транскрипции, таким как IL-17A. В присутствии обратных агонистов RORγt ингибируется дифференцировка клеток ТН17, и снижение продуцирования IL-17A количественно коррелирует с эффективностью ингибирования RORγt.
24-луночные планшеты для тканевых культур покрывали 2 мкг/мл антимышиного CD3 в течение ночи при 4°С и промывали PBS после инкубации. В планшеты добавляли суспензию отдельных клеток спленоцитов мышей линии C57BL/6 с 2×106 клеток/лунку в объеме 250 мкл. Исходные соединения, разбавленные средой, добавляли в лунки в 4-х кратной концентрации и объеме 250 мкл. В лунки добавляли поляризационные смеси Th17 (конечная концентрация 10 мкг/мл анти-CD28, 5 мкг/мл анти-IL-4, 5 мкг/мл анти-IFNg, 1 мкг/мл анти-L-2, 40 нг/мл rIL-6, 10 нг/мл rTGF-β1) в 2-х кратной концентрации в объеме 500 мкл, и клетки инкубировали при 37°С во влажной камере инкубаторе с 5% СО2 в течение 4 дней. На 4-й день в каждую лунку добавляли 2 мкл 500-кратной смеси для стимуляции клеток (РМА/I) с ингибитором Golgi Transporter в течение 3 часов, после чего клетки собирали для внутриклеточного окрашивания цитокинов. Клетки окрашивали для определения IL-17, IFN-γ и оценки жизнеспособности клеток. На Фиг. 1 показано ингибирование дифференцировки клеток Th17 с уменьшением клеток IL-17A+ на 50% в присутствии соединения Формулы (I) (соединение В) в концентрации 1.25 мкМ в течение 3 дней.
Пример 27: Фармакокинетика у крыс
Фармакокинетику соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib) в плазме исследовали на самцах крыс Sprague Dawley после введения лекарственной формы однократно внутривенно и в другой перорально с тремя крысами в каждой группе дозирования. Соединения были приготовлены в растворе, состоящем из 2.5% NMP, 5% солютола HS-15 и 92.5% физиологического раствора в дозе 1 мг/кг внутривенно, и в растворе лимонной кислоты (6 об.% раствор в RO воде (вода, очищенная с помощью обратного осмоса)) в дозе 10 мг/кг для перорального введения. Образцы крови (приблизительно 60 мкл) собирали через 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа (внутривенно) и 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа (перорально) с K2EDTA в качестве антикоагулянта. Образцы плазмы отделяли путем центрифугирования цельной крови и хранили при температуре ниже -70°С до проведения биоанализа. Все образцы были обработаны для анализа путем осаждения белка с использованием ацетонитрила (ACN) и проанализированы с помощью подходящего для этих целей метода ЖХ/МС/МС. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием программного средства некомпартментного анализа Phoenix WinNonlin (версия 6.3).
На Фиг. 2 показан фармакокинетический график соединения Формулы (I) (Соединение А). После однократного внутривенного введения крысам в дозе 1 мг/кг Соединение А показало высокий плазменный клиренс (90.01 мл/мин/кг, нормальный печеночный кровоток у крыс = 55 мл/мин/кг) со средним периодом полувыведения 0.58 ч. Vss (кажущийся объем распределения) был в 4.2 раза больше нормального объема общего количества воды в организме (0.7 л/кг). Концентрации в плазме дезактивированного метаболита Соединения А были количественно измеримы до 12 часов.
После однократного перорального введения самцам крыс Sprague Dawley в дозе 10 мг/кг концентрации Соединения А в плазме определяли количественно до 8 часов со средним значением Tmax через 1.67 часа. Биодоступность перорального раствора составила 27%. Концентрации в плазме дезактивированного метаболита Соединения А были количественно измеримы до 24 часов со средним значением Tmax через 2 часа.
Пример 28: Эффективность in vivo на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ)
Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) были протестированы на модели псориаза, индуцированного имиквимодом (IMQ), у мышей для определения их эффективности in vivo в качестве агентов местного применения. Самок мышей Balb/c в возрасте 8-10 недель оставляли акклиматизироваться в течение, по меньшей мере, семи дней до начала эксперимента. В течение этого периода у мышей ежедневно наблюдались клинические симптомы. Животные были случайным образом распределены в группу наблюдения в нулевой день (D0) перед обезболиванием, и шерсть на спине была полностью удалена с помощью крема для депиляции. Одна группа животных служила в качестве не подвергавшегося воздействию контроля (без лечения). Для остальных трех групп вводилась ежедневная доза 62.5 мг препарата местного применения в виде крема, содержащего 5% имиквимода: 47 мг на спину без шерсти мышей и 15.5 мг на правое ухо для создания модели IMQ-индуцированного псориаза. Животных лечили композицией в процентном соотношении: 4% этанола, 15% DMI, 0.5% ВНТ (твердое вещество), 5% пропиленгликоля, 8.5% глицерина, 10% НРС (твердое вещество) и 57% PEG400 (в контрольной группе, получающей носитель), образцами соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib) в количестве 0.3, 1, 3% (масса/объем), приготовленными в смеси с носителем (в группе наблюдения), или стандартным клобетазолом (в группе положительного контроля), ежедневно в течение 5 дней, за 4 часа до нанесения IMQ. Степень тяжести псориаза контролировалась и оценивалась ежедневно с использованием модифицированной шкалы оценки человека, Индекса распространенности и тяжести поражения псориазом (PASI), которая состоит из показателей эритемы уха и кожи, шелушения и инфильтрации. В конце периода исследования, через 24 часа после последнего приема препарата, всех животных гуманно умерщвляли, и патолог проводил гистологическую оценку слепым методом по окрашенным Н&Е участкам ткани уха и спины.
На Фиг. 3-6 показаны результаты эффективности in vivo, полученные при лечении соединением Формулы (I) (Соединение А) в этой модели псориаза. Все животные, которых лечили Соединением А, оказались здоровыми и активными (никаких признаков раздражения кожи, никаких изменений в положении тела, походке и реакции на манипуляции, никаких выделений и экскреций, соответствующее норме отображение движения тела) в течение периода лечения. Патологические проявления или случаи смертности не были обнаружены. Контрольная группа, получающая носитель, которую обрабатывали IMQ, показала значительное увеличение общей оценки тяжести псориаза с выраженной эритемой, шелушением и увеличением толщины. Гистологические срезы кожи спины и ушей показали массивную иммунную инфильтрацию, гиперкератоз и образование пустул. Предварительная обработка клобетазолом значительно снизила шкалу оценки псориаза, толщину кожи ушей и спины, а также шкалу оценки гистопатологии. Предварительная обработка Соединением А показала дозозависимое снижение всех трех показателей (1% доза Соединения А не показана на рисунках). Эффективность лечения в группе, получавшей высокую дозу Соединения А (3% доза Соединения А), статистически не отличается от эффективности лечения клобетазолом.
Пример 29: Фаза I клинических испытаний для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики соединений Формулы (I), (Ia) или (Ib) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени выраженности
Целью этой фазы I исследования является оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики местного применения соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени выраженности.
Пациенты: Пациентами, подходящими для участия в исследовании, будут мужчины и женщины от 18 лет и старше.
Критерии:
Критерии включения:
Клинический диагноз бляшковидного псориаза в течение, по меньшей мере, шести месяцев с множественными поддающимися обработке участками (т.е., участок поражения должен быть не только на лице, коже головы, гениталиях или кожных складках) бляшковидного псориаза, покрывающего менее 10% общей площади поверхности тела (BSA), пораженными участками на конечности и/или туловище ≥1% BSA. Площадь целевых бляшек (ТРА) ≥9 см2 со шкалой тяжести целевых бляшек (TPSS) ≥5 и показателем индурации ≥2;
Участники мужского пола должны быть ≥50 кг, участники женского пола должны быть ≥45 кг; BMI должен составлять от 19 до 28 кг/м2 (включительно);
Здоровые, без заболеваний основных органов и отклонений от нормы основных физиологических показателей при физическом осмотре;
Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование режима контрацепции, согласованного с врачом, во время испытания. Субъекты женского пола, принимающие гормональные контрацептивы, должны продолжать использовать тот же гормональный контрацептив, который использовался в течение последних 3 месяцев, с тем же путем введения и той же дозой во время исследования;
Критерии исключения:
Каплевидный псориаз, точечный псориаз, эритродермический псориаз, пустулезный псориаз, псориатический артрит;
Любое дерматологическое заболевание, которое может искажать клиническую оценку псориаза или подвергнуть пациента опасности, или наличие другого серьезного дерматологического заболевания, отличного от псориаза;
Местное лечение псориаза за 2 недели, например, кортикостероидами, ретиноидами, антранолом, дегтем, кератолитиками. Аналоги витамина D или местная иммунорегуляторная терапия за 4 недели; смягчающее или косметическое средство за 24 часа; любая вакцина против псориаза или участие в любом испытании вакцины против псориаза; биологическая обработка за 12 недель, например, алефацептом (Alefacept), этанерцептом (Etanercept), инфликсимабом (Infliximab), адалимумабом (Adalimumab), устекинумабом (Ustekinumab), эфализумабом (Efalizumab); любая фототерапия или системное лечение за 4 недели, например, кортикостероидами, метотрексатом, ретиноидами, циклоспорином; длительное воздействие естественного света или искусственного ультрафиолета, или того, что будет иметь такое воздействие; применение лекарственного препарата, который может нанести вред определенному органу за 12 недель; участие в любом клиническом испытании за 4 недели или планирование участия в любом испытании в течение периода лечения;
Любая клинически значимая история заболевания центральной нервной системы, сердца, печени, почек, желудочно-кишечного тракта, органов дыхания, метаболизма или скелетно-мышечной системы, или другое патологическое/физиологическое состояние, которое может исказить результат испытания;
Алании трансаминаза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), общий билирубин >1.5 верхнего предела нормы (ULN), креатинин >ULN;
История постуральной гипотензии или аллергических заболеваний (астма, крапивница, атопический дерматит или ринит);
Чрезмерное курение (>10 сигарет в день) или чрезмерное употребление алкоголя (>15 г абсолютного алкоголя в день, что эквивалентно 450 мл пива, 150 мл вина или 50 мл слабоалкогольного китайского ликера);
План клинического исследования:
Первичные критерии эффективности:
Частота и тяжесть нежелательных явлений (АЕ), физикальные обследования, основные физиологические показатели (температура, частота сердечных сокращений (ЧСС), АД и частота дыхательных движений); клинико-лабораторные оценки (биохимический анализ крови, гематология, С-реактивный белок, анализ кала и мочи); ЭКГ.
Вторичные критерии эффективности:
Кожные реакции, связанные с толерантностью, у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени на месте лечения: наблюдение за раздражением кожи и аллергической реакцией (включая покраснение, отечность, высыпания, зуд, боль), зафиксированные по степени.
Другие критерии эффективности:
Эритема, шелушение, толщина целевого участка у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени;
Шкала оценки индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 28 дней] [относится к опасному отклонению: нет];
Общая оценка состояния врачом (PGA) у пациентов с псориазом легкой и средней степени тяжести [сроки исследования: 28 дней] [относится к опасному отклонению: нет];
Дерматологический индекс качества жизни (DLQI) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 28 дней] [относится к опасному отклонению: нет];
Время достижения максимальной концентрации (tmax) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до времени (t) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до бесконечности (∞) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Период полувыведения (t1/2) однократной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 12 часов] [относится к опасному отклонению: нет];
Время достижения максимальной концентрации (tmax) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Стабильная пиковая концентрация в плазме (Cmax) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до времени (t) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема от момента времени ноль (0) часов до бесконечности (∞) у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет];
Период полувыведения (t1/2) повторной дозы Соединения Формулы (I), (Ia) или (Ib) в виде крема у пациентов с псориазом от легкой до умеренной степени [сроки исследования: 24 часа] [относится к опасному отклонению: нет].
Примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и в некоторых вариантах осуществления различные модификации или изменения должны быть включены в содержание раскрытия и объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (43)
1. Соединение, имеющее структуру Формулы (I):
где:
X представляет собой связь или C1-С6алкил;
R1 представляет собой -C(=O)OR6;
R4 представляет собой C1-С6алкил;
R6 представляет собой С1-С6алкил или -С1-С6алкил-Y-R9;
Y представляет собой -О- или -N(R10)-;
R9 представляет собой водород или C1-С6алкил;
R10 представляет собой водород;
m имеет значение 0;
n имеет значение 0;
р имеет значения 0 или 1; и
q имеет значение 0;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру Формулы (Ia):
3. Соединение по п. 2, имеющее структуру Формулы (Ib):
4. Соединение по п. 3, где R6 представляет собой C1-С6алкил.
5. Соединение по п. 4, где R1 представляет собой -С(=O)ОСН3, -С(=O)ОСН2СН3 или -С(=O)ОСН(СН3)2.
6. Соединение по п. 3, где R6 представляет собой -С1-С6алкил-Y-R9.
7. Соединение по п. 6, где Y представляет собой -О-.
8. Соединение по п. 7, где R9 представляет собой водород.
9. Соединение по п. 7, где R9 представляет собой C1-С6алкил.
10. Соединение по любому из пп. 3-9, где X представляет собой связь.
11. Соединение по любому из пп. 3-9, где X представляет собой C1-С6алкил.
12. Соединение по п. 11, где X представляет собой -СН2-.
13. Соединение по любому из пп. 3-12, где R4 представляет собой -СН3.
14. Соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция для лечения псориаза, содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или связующее и соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения псориаза.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662413907P | 2016-10-27 | 2016-10-27 | |
US62/413,907 | 2016-10-27 | ||
PCT/US2017/058755 WO2018081558A1 (en) | 2016-10-27 | 2017-10-27 | Ror-gamma modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019115059A RU2019115059A (ru) | 2020-11-27 |
RU2019115059A3 RU2019115059A3 (ru) | 2020-12-18 |
RU2753490C2 true RU2753490C2 (ru) | 2021-08-17 |
Family
ID=62024021
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019115059A RU2753490C2 (ru) | 2016-10-27 | 2017-10-27 | Модуляторы ror-гамма |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10905687B2 (ru) |
EP (1) | EP3532062B1 (ru) |
JP (1) | JP7027437B2 (ru) |
KR (1) | KR102598775B1 (ru) |
CN (1) | CN110139652B (ru) |
AU (1) | AU2017348345B2 (ru) |
BR (1) | BR112019008548A2 (ru) |
CA (1) | CA3042080A1 (ru) |
ES (1) | ES2928904T3 (ru) |
IL (1) | IL266261B (ru) |
MX (1) | MX2019004973A (ru) |
PH (1) | PH12019500949A1 (ru) |
RU (1) | RU2753490C2 (ru) |
WO (1) | WO2018081558A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7027437B2 (ja) | 2016-10-27 | 2022-03-01 | エスカリア バイオサイエンシーズ,ビーブイ | ROR-γモジュレーター |
KR20210060367A (ko) | 2018-03-12 | 2021-05-26 | 에스칼리에 바이오사이언시스, 비브이 | 스피로사이클릭 ror-감마 조절제 |
WO2019177996A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Escalier Biosciences B.V. | Bicyclic ror-gamma modulators |
CN114929335A (zh) * | 2019-11-05 | 2022-08-19 | 德米拉公司 | RORγt抑制剂及其局部用途 |
CN111892599B (zh) * | 2020-08-14 | 2023-01-13 | 黄芳 | 一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6432957B1 (en) * | 2001-06-29 | 2002-08-13 | Kowa Co., Ltd. | Piperazine derivative |
WO2004032933A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Kowa Co., Ltd. | 癌の処置方法 |
US20100029621A1 (en) * | 2008-05-15 | 2010-02-04 | Andrew John Cooke | Hexafluoroisopropanol derivatives |
US20140031330A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-30 | Genentech, Inc. | ARYL SULTAM DERIVATIVES AS RORc MODULATORS |
US20140187554A1 (en) * | 2011-05-16 | 2014-07-03 | The Scripps Research Institute | Modulators of the nuclear hormone receptor ror |
RU2014115796A (ru) * | 2011-09-19 | 2015-10-27 | Этх Цюрих | Модуляторы ror-гамма |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP1100166A2 (en) * | 2011-03-29 | 2012-12-28 | Sanofi Sa | Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound |
EP3268087A4 (en) * | 2015-03-12 | 2018-08-29 | The Regents of the University of California | METHODS FOR TREATING CANCER WITH RORgamma INHIBITORS |
JP7027437B2 (ja) | 2016-10-27 | 2022-03-01 | エスカリア バイオサイエンシーズ,ビーブイ | ROR-γモジュレーター |
-
2017
- 2017-10-27 JP JP2019544789A patent/JP7027437B2/ja active Active
- 2017-10-27 KR KR1020197015082A patent/KR102598775B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-27 WO PCT/US2017/058755 patent/WO2018081558A1/en active Application Filing
- 2017-10-27 MX MX2019004973A patent/MX2019004973A/es unknown
- 2017-10-27 EP EP17865163.4A patent/EP3532062B1/en active Active
- 2017-10-27 RU RU2019115059A patent/RU2753490C2/ru active
- 2017-10-27 CA CA3042080A patent/CA3042080A1/en active Pending
- 2017-10-27 ES ES17865163T patent/ES2928904T3/es active Active
- 2017-10-27 IL IL266261A patent/IL266261B/en unknown
- 2017-10-27 AU AU2017348345A patent/AU2017348345B2/en active Active
- 2017-10-27 CN CN201780081203.XA patent/CN110139652B/zh active Active
- 2017-10-27 US US16/344,919 patent/US10905687B2/en active Active
- 2017-10-27 BR BR112019008548A patent/BR112019008548A2/pt unknown
-
2019
- 2019-04-26 PH PH12019500949A patent/PH12019500949A1/en unknown
-
2020
- 2020-11-23 US US17/102,105 patent/US20210069182A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-15 US US17/672,496 patent/US20220175765A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-05-11 US US18/315,908 patent/US20230277527A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6432957B1 (en) * | 2001-06-29 | 2002-08-13 | Kowa Co., Ltd. | Piperazine derivative |
WO2004032933A1 (ja) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Kowa Co., Ltd. | 癌の処置方法 |
US20100029621A1 (en) * | 2008-05-15 | 2010-02-04 | Andrew John Cooke | Hexafluoroisopropanol derivatives |
US20140187554A1 (en) * | 2011-05-16 | 2014-07-03 | The Scripps Research Institute | Modulators of the nuclear hormone receptor ror |
RU2014115796A (ru) * | 2011-09-19 | 2015-10-27 | Этх Цюрих | Модуляторы ror-гамма |
US20140031330A1 (en) * | 2012-07-11 | 2014-01-30 | Genentech, Inc. | ARYL SULTAM DERIVATIVES AS RORc MODULATORS |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
В. Г. Беликов "Фармацевтическая химия". Глава 2.6 "Связь между химической структурой, свойствами веществ и их действием на организм". - М.: МЕДпресс-информ, 2007, с. 27-29. * |
Фиалков Ю. Я. "Растворитель как средство управления химическим процессом", Издательство "Химия", 1990, с. 240. * |
Фиалков Ю. Я. "Растворитель как средство управления химическим процессом", Издательство "Химия", 1990, с. 240. В. Г. Беликов "Фармацевтическая химия". Глава 2.6 "Связь между химической структурой, свойствами веществ и их действием на организм". - М.: МЕДпресс-информ, 2007, с. 27-29. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3532062B1 (en) | 2022-07-20 |
WO2018081558A1 (en) | 2018-05-03 |
PH12019500949A1 (en) | 2019-08-05 |
CN110139652B (zh) | 2022-10-11 |
MX2019004973A (es) | 2019-09-19 |
EP3532062A1 (en) | 2019-09-04 |
IL266261B (en) | 2022-07-01 |
AU2017348345B2 (en) | 2022-01-27 |
US20210069182A1 (en) | 2021-03-11 |
JP2019535813A (ja) | 2019-12-12 |
US20190269674A1 (en) | 2019-09-05 |
AU2017348345A1 (en) | 2019-05-30 |
IL266261A (en) | 2019-06-30 |
US10905687B2 (en) | 2021-02-02 |
KR102598775B1 (ko) | 2023-11-03 |
ES2928904T3 (es) | 2022-11-23 |
US20230277527A1 (en) | 2023-09-07 |
EP3532062A4 (en) | 2020-04-15 |
BR112019008548A2 (pt) | 2019-09-17 |
RU2019115059A3 (ru) | 2020-12-18 |
JP7027437B2 (ja) | 2022-03-01 |
CN110139652A (zh) | 2019-08-16 |
CA3042080A1 (en) | 2018-05-03 |
KR20190096979A (ko) | 2019-08-20 |
RU2019115059A (ru) | 2020-11-27 |
US20220175765A1 (en) | 2022-06-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2753490C2 (ru) | Модуляторы ror-гамма | |
US11827605B2 (en) | Isoquinoline compounds and their use in treating AhR imbalance | |
WO2017147161A1 (en) | Treatment of dermatological disorders or conditions | |
KR20200035990A (ko) | 신규한 BRaf 억제제 및 피부 반응의 치료를 위한 이의 용도 | |
US20170266157A1 (en) | Methods for wound healing and scar prevention | |
EP3041834A1 (en) | Liver x receptor (lxr) modulators | |
AU2007238816B2 (en) | Methods for modulating formation and progression of cellulite | |
CA3103623A1 (en) | Ccl5 inhibitors | |
US20200390774A1 (en) | Trpa1 antagonists for use in the treatment of atopic dermatitis | |
JP2019515036A (ja) | ポリカフェオイルキナ酸のアミド誘導体、その製造方法およびその使用 | |
JP7245404B2 (ja) | Trpv1モジュレータ化合物 | |
JPH05271226A (ja) | 創傷治癒促進剤 | |
CN109776373A (zh) | 酰胺取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途 | |
AU2014315206A1 (en) | Liver X receptor (LXR) modulators |