JP7027437B2 - ROR-γモジュレーター - Google Patents
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Description
本出願は、2016年10月27日に出願された米国仮特許出願第62/413,907号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
Xは単結合、C1-C6アルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
R1は、-C(=O)OR6又は-C(=O)N(R6)2であり;
各R2は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり;
各R3、各R4、及び各R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり;
各R6は独立して水素、C1-C6アルキル、又は-C1-C6アルキル-Y-R9であり;
各Yは独立して、-O-、-S-、又は-N(R10)-であり、
各R7は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R8は独立して、C1-C6アルキル又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R9は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
各R10は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
mは0、1、2、3、又は4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、2、3、又は4であり;及び
qは0、1、2、又は3である。
Xは単結合、C1-C6アルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
R1は、-C(=O)OR6又は-C(=O)N(R6)2であり;
各R2は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり;
各R3は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり;
R4は水素またはC1-C6アルキルであり、
各R5は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり;
各R6は独立して水素、C1-C6アルキル、又は-C1-C6アルキル-Y-R9であり;
各Yは独立して、-O-、-S-、又は-N(R10)-であり、
各R7は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R8は独立して、C1-C6アルキル又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R9は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
各R10は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
mは0、1、2、3、又は4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;及び
qは0、1、2、又は3である。
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
本開示の文脈において、多数の用語が活用されるものとする。
本明細書に記載される組成物及び方法に使用するために企図されたRORγモジュレーターは、RORγモジュレーター活性を持つ化合物である。用語「RORγモジュレーター」は、RORγ及び/又はRORγtアゴニスト、及びインバースアゴニストを含む。
Xは単結合、C1-C6アルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
R1は、-C(=O)OR6又は-C(=O)N(R6)2であり;
各R2は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり;
各R3、各R4、及び各R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり;
各R6は独立して水素、C1-C6アルキル、又は-C1-C6アルキル-Y-R9であり;
各Yは独立して、-O-、-S-、又は-N(R10)-であり、
各R7は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R8は独立して、C1-C6アルキル又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R9は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
各R10は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
mは0、1、2、3、又は4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、2、3、又は4であり;及び
qは0、1、2、又は3である。
Xは単結合、C1-C6アルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
R1は、-C(=O)OR6又は-C(=O)N(R6)2であり;
各R2は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり;
各R3、各R4、及び各R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり;
各R6は独立して水素、C1-C6アルキル、又は-C1-C6アルキル-Y-R9であり;
各Yは独立して、-O-、-S-、又は-N(R10)-であり、
各R7は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R8は独立して、C1-C6アルキル又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R9は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
各R10は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
mは0、1、2、3、又は4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、2、3、又は4であり;及び
qは0、1、2、又は3である。
Xは単結合、C1-C6アルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
R1は、-C(=O)OR6又は-C(=O)N(R6)2であり;
各R2は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり;
各R3は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり;
R4は水素またはC1-C6アルキルであり;
各R5は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり;
各R6は独立して水素、C1-C6アルキル、又は-C1-C6アルキル-Y-R9であり;
各Yは独立して、-O-、-S-、又は-N(R10)-であり、
各R7は独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R8は独立して、C1-C6アルキル又はC1-C6ヘテロアルキルであり;
各R9は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
各R10は独立して水素又はC1-C6アルキルであり;
mは0、1、2、3、又は4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;及び
qは0、1、2、又は3である。
幾つかの実施形態において、mが1であり、nが0であり、が0であり、qが0であり、且つR2がハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシである、式(Ib)の化合物がある。幾つかの実施形態において、mが0であり、nが1であり、qが0であり、R4が水素であり、且つR3がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシである、式(Ib)の化合物がある。幾つかの実施形態において、mが0であり、nが1であり、qが0であり、R4がC1-C6アルキルであり、且つR3がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシである、式(Ib)の化合物がある。幾つかの実施形態において、mが0であり、nが1であり、qが0であり、R4が-CH3であり、且つR3がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシである、式(Ib)の化合物がある。幾つかの実施形態において、mが0であり、nが0であり、qが1であり、R4が水素であり、且つR5がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシである、式(Ib)の化合物がある。幾つかの実施形態において、mが0であり、nが0であり、qが1であり、R4がC1-C6アルキルであり、且つR5がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシである、式(Ib)の化合物がある。幾つかの実施形態において、mが0であり、nが0であり、qが1であり、R4が-CH3であり、且つR5がハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、又はC1-C6アルコキシである、式(Ib)の化合物がある。
本明細書に開示される幾つかの実施形態において、RORγ軟薬物を産生するためにカルボン酸エステル官能基を組み込むように構造的に修飾される、RORγモジュレーターがある。本明細書に記載されるカルボン酸エステルRORγモジュレーターはRORγ活性を保持する。しかし、エステル誘導体の対応するカルボン酸はかなりのRORγ活性を欠いている。故に、本明細書に記載されるカルボン酸エステルは、局所投与されたRORγモジュレーターに対して最適な送達を提供する。カルボン酸エステルは、皮膚細胞におけるRORγの発現及び/又はタンパク質レベルを誘導する有力なRORγモジュレーターである。しかし、加水分解に際して、対応するカルボン酸はかなりのRORγ活性を欠いている。故に、カルボン酸エステルは、体循環への進入に際して容易に加水分解されると、全身性の曝露がほとんど又は全くなくなる(スキームA)。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、或いはこれらの組み合わせによって達成される。更に、本明細書に示された溶媒、温度及び他の反応条件は変動し得る。
記載された反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシの基が反応において望ましくない形で参加することを回避するために、最終生成物中に望まれる場合には、これらを保護することが必要なこともある。保護基は、幾つかの又は全ての反応部分を遮断するため、及び、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。保護基がそれぞれ異なる手段によって除去可能であることが好まれる。総合的に異なる反応条件下で切断される保護基は、差動的な除去の要件を満たす。
一実施形態において、本明細書には、細胞をRORγモジュレーターと接触させることにより細胞中のRORγ活性を調節する方法が提供される。そのようなRORγモジュレーターの例は上述されている。
本明細書に記載されるRORγモジュレーターは、皮膚の疾患、障害、又は疾病を処置又は予防するために、局所投与に適切な生物学的に適合可能な形態で被験体に投与される。「局所投与に適切な生物学的に適合可能な形態」は、毒作用がRORγモジュレーターの治療効果を上回る、投与されるモジュレーターの形態を意味する。本明細書に記載されるようなRORγモジュレーターの投与は、治療上有効な量のRORγモジュレーターを単独で、又は薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、薬理学的形態であり得る。
ヒトRORγリガンド結合アッセイを、96ウェルのフォーマットで行った。天然RORγ及びRORγt受容体のN末端DNA結合ドメイン(DBD)は、酵母菌GAL4-DBDのもので置換され、RORγは細胞株において構成的に発現される。アゴニスト及びインバースアゴニスト両方の活性を検出することができる。10mMの化合物ストックをDMSOにより1:3に連続希釈し、提供された培地で更に希釈して、60μM~3nMまでの10の滴定点を生成した。これら処置条件を、100μL容量の2x媒体としてプレートに加えた。各プレートは、ビヒクルのみを持つ6つの陰性対照ウェルと同様、10の滴定点を持つ陽性対照も含む。レポーター細胞を急速に解凍し、100μLの容量でプレートに加えた。プレートを、37℃の湿らされた5% CO2インキュベーターの中、24時間インキュベートした。培地を取り除き、その後に室温の検出基質を加えた。5分のインキュベーション後、発光プレートリーダー上で発光を定量した。
マウス初代リンパ球を、TH17偏光条件下で刺激及び培養した。CD4 T細胞は、RORγtの発現、及びIL-17Aなどのこの主要な転写制御因子によって制御されたサイトカインの産生により、TH17細胞へと分化する。RORγtインバースアゴニストの存在下で、TH17細胞分化を阻害し、IL-17A産生の減少をRORγt阻害の効率に定量的に関連づける。
式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物の血漿薬物動態を、単回の静脈内投与及び異なる経口製剤投与の後にオスのスプラーグドーリーラットにおいて調べ、各投薬群のマウスは3匹である。静脈内投与のために1mg/kgの投与量で2.5%のNMP、5%のSolutol HS-15、及び92.5%の通常生理食塩溶液で構成された溶液中で、及び、経口投与のために10mg/kg投与量でクエン酸の溶液製剤(RO水中の6% w/v溶液)中で、化合物を製剤する。血液サンプル(およそ60μL)を、抗凝固剤としてK2EDTAを用いて、0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、12、及び24時間(静脈内)並びに0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、及び24時間(経口)で集めた。血漿サンプルを全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで-70℃以下で保存した。アセトニトリル(ACN)を使用したタンパク質沈殿により分析のために全てのサンプルを処理し、目的にかなったLC/MS/MS方法により分析した。Phoenix WinNonlinの非コンパートメント分析ツール(バージョン6.3)を使用して薬物動態パラメータを算出した。
式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物を、マウスにおけるイミキモド(IMQ)で誘導された乾癬モデルにおいて試験し、それらの局所薬剤としてのインビボの効果を判定した。8-10週齡のメスのBalb/cマウスを、実験開始前に少なくとも7日間、順応させた。この期間中に、臨床的症状についてマウスを毎日観察した。麻酔前の0日目(D0)に動物を研究群へと無作為に割り当て、脱毛クリームを用いて背中の毛を完全に取り除いた。動物の1つの群はナイーブ対照(未処置)として役立った。残り3つの群について、5%のイミキモドを含む62.5mgのクリーム調製物の毎日の局所投与:マウスの毛のない背中への47mgの投与、及び右耳への15.5mgの投与を行い、IMQで誘導された乾癬のモデルを立証した。IMQ適用の前に4時間、5日間毎日、w/w 4%のエタノール、15%のDMI、0.5%のBHT(固体)、5%のプロピレングリコール、8.5%のグリセロール、10%のHPC(固体)、及び57%のPEG400(ビヒクル対照群における)の製剤、0.3、1、及び3%(w/v)での式(I)、(Ia)、又は(Ib)の代表的な化合物(研究群における)、或いは標準的なクロベタゾール(陽性対照群における)で、動物を処置した。乾癬の重症度をモニタリングし、修飾されたヒトスコアリングシステム、即ち、耳及び皮膚の紅斑、スケーリング及び厚みに関する測度からなる乾癬領域及び重症度の指標(PASI)を使用して毎日等級をつけた。研究機関の終わりに、最後の投与の24時間五、全ての動物を人道的に屠殺し、盲検的な組織病理学的スコアリングを、耳及び背中のH&E染色した組織切片上で病理学者によって実行した。
この第I相試験の目的は、軽度から中程度の乾癬の患者における式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物の局所投与の安全性、耐用性、及び薬物動態学を評価することである。
包含基準:
・全体表領域(BSA)の10%未満を覆う、尋常性乾癬の多数の治療可能な領域(即ち、病変が顔、頭皮、生殖器、又は皮下脂肪の上だけではない)、四肢及び/又は胴≧1%のBSAにおける影響を受けた領域を有する、少なくとも6ヶ月間の尋常性乾癬の臨床診断。標的プラーク領域(TPA)≧9cm2、標的プラーク重症度(TPSS)≧5、及び硬結サブスコア≧2。
・男性参加者は50kgであり、女性参加者は45kgであるべきである;
BMIは19~28kg/m2(包括的)であるべきである。
・良好な健康において、主な臓器の疾患の病歴がなく、及び身体検査及びバイタルサインに異常が見られない
・非アレルギー性、薬物アレルギーの既知の履歴がない
・出産の可能性のある男性及び女性は、試験中に医師によって同意された避妊レジメンを使用することに合意しなければならない。ホルモン避妊薬を受ける女性の被験体は、研究中に同じ投与経路及び同じ投与量を用いて、過去3ヶ月に使用されたのと同じホルモン避妊薬を使用し続けなければならない
・研究参加前に書面のインフォームド・コンセントに署名をした。
除外基準:
・滴状乾癬、点状乾癬、紅皮性乾癬、膿胞性乾癬、乾癬関節炎
・乾癬の臨床評価を妨げ又は被験体を危険に晒しかねない任意の皮膚科学的疾患、或いは、乾癬以外の他の深刻な皮膚科学的疾患を抱える。
・試験参加前に基礎的な処置を受けたことがある:2週間の局所の抗乾癬処置、例えばコルチコステロイド、レチノイド酸、アントラノール(anthranol)、タール、角質溶解剤。4週間のビタミンDアナログ又は局所的免疫調節因子での処置;24時間の皮膚軟化剤又は化粧品;任意の乾癬ワクチン、又は任意の乾癬ワクチン試験に参加したことがある;12週間のバイオロジクス処置、例えばアレファセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ウステキヌマブ、エファリズマブ;4週間の任意の光線療法又は全身療法、例えばコルチコステロイド、メトトレキサート、レチノイド酸、シクロスポリン;自然光又は人工UVへの長時間暴露、或いは、そのような曝露を受けることになる;12週間の特定の臓器を傷つけると知られる薬物の使用;4週間の任意の臨床試験に参加した、又は処置期間中に任意の試験に参加する予定がある;
・試験結果を混乱させかねない、任意の臨床的に有意な中枢神経、心臓、肝臓、腎、胃腸、呼吸器、代謝、又は筋骨格系の疾患の履歴、或いは他の病理学的/生理学的な疾病
・アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、総ビリルビン>1.5の正常上限(ULN)、クレアチニン>ULN
・起立性低血圧、又はアレルギー性疾患(喘息、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎又は鼻炎)の履歴
・胸部X線検査によって実証された肺疾患
・物理的又は精神的な障害
・B型肝炎表面抗原(HBsAg)、C型肝炎、又は抗HIVの試験に対して陽性
・治験薬の有効成分又は賦形剤に対しアレルギーがあると知られる
・過度の喫煙者(1日当たり>10本のたばこ)、又は過度のアルコール摂取(450mlのビール、150mlのワイン、又は50mlの低アルコール中国酒に等しい、1日当たり>15gの無水アルコール)
・茶、コーヒー、又はカフェイン含有飲料の過剰摂取(1日当たり>8杯)
・薬物乱用者
・服薬遵守が低い
・妊娠中又は授乳期間中
・調査者の見解において登録が不適切な他の被験体。
・割り当て:無作為化
・エンドポイント分類:安全性試験
・介在モデル:平行な割付
・遮蔽:二重盲検(被験体、調査者)
・主な目的:処置
・軽度から中程度の乾癬の患者の安全性:有害事象(AE)の発生及び重症度、身体検査、生命徴候(温度、心拍数(HR)、BP、及び呼吸);臨床検査室評価;(血清化学、血液学、C反応性タンパク質、糞便、及び尿検査);ECG
・処置部位における、軽度から中程度の乾癬の患者における耐性に関連する皮膚反応:
等級ごとに記録される皮膚の刺激及びアレルギーの観察(赤み、腫れ、発疹、そう痒、疼痛を含む)
・病変重症度
紅斑、鱗屑、軽度から中程度の乾癬の患者上の標的部位の厚み
・病変領域[時間枠:28日][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における乾癬領域及び重症度の指標(PASI)スコア[時間枠:28日][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における医師総合評価(PGA)[時間枠:28日][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における皮膚科学的な生活の質の指標(DLQI)[時間枠:28日][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの1回量の観察された時間最大濃度(tmax)[時間枠:12時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの1回量のされたピーク血將濃度(Cmax)[時間枠:12時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における、時間ゼロ(0)から時間(t)までの、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの1回量の血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)[時間枠:12時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における、ゼロ(0)から無限(∞)までの、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの1回量の血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)[時間枠:12時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの1回量の半減期(t1/2)[時間枠:12時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの反復量の観察された時間最大濃度(tmax)[時間枠:24時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの反復量の安定したピーク血將濃度(Cmax)[時間枠:24時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における、時間ゼロ(0)から時間(t)までの、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの反復量の血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)[時間枠:24時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における、ゼロ(0)から無限(∞)までの、式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの反復量の血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)[時間枠:24時間][安全性問題として指定:なし]
・軽度から中程度の乾癬の患者における式(I)、(Ia)、又は(Ib)の化合物のクリームの反復量の半減期(t1/2)[時間枠:24時間][安全性問題として指定:なし]
Claims (13)
- 式(Ia)の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、
R1は、-C(=O)OR 6 であり、
各R2は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり、
各R3、各R4、及び各R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり、
R 6 は、C 1-C6アルキル又は-C1-C6アルキル-Y-R9であり、
Yは、-O-、-S-、又は-N(R10)-であり、
各R7は独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルであり、
各R8は独立して、C1-C6アルキルであり、
R 9 は水素又はC1-C6アルキルであり、
R 10 は水素又はC1-C6アルキルであり、
mは0、1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、又は4であり、
pは0、1、2、3、又は4であり、及び
qは0、1、2、又は3である、化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。 - 式(Ib)の構造を有しており、
Xは単結合又はC1-C6アルキレンであり、
R1は、-C(=O)OR 6 であり、
各R2は独立してハロゲン、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルコキシであり、
各R3は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり、
R4は水素またはC1-C6アルキルであり、
各R5は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=O)R8、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)2、-NR7C(=O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、又は-SO2N(R7)2であり、
R 6 は、C1-C6アルキル又は-C1-C6アルキル-Y-R9であり、
Yは、-O-、-S-、又は-N(R10)-であり、
各R7は独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC1-C6ハロアルキルであり、
各R8は独立して、C1-C6アルキルであり、
R 9 は水素又はC1-C6アルキルであり、
R 10 は水素又はC1-C6アルキルであり、
mは0、1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、又は4であり、及び
qは0、1、2、又は3である、請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。 - R6はC1-C6アルキルである、請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- R1は-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、又は-C(=O)OCH(CH3)2である、請求項3に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- Xは単結合である、請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- XはC1-C6アルキレンである、請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- mは0であり、nは0であり、qは0である、請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- R4は水素である、請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- R4はC1-C6アルキルである、請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- R4は-CH3である、請求項9に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- 薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は結合剤、及び、請求項1乃至11の何れか1つに記載の化合物或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、熱傷、及びざ瘡から成る群から選択される、皮膚の疾患、障害、又は疾病の処置に使用される、請求項12に記載の医薬組成物。
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