ES2928904T3 - Moduladores de ROR-gamma - Google Patents

Moduladores de ROR-gamma Download PDF

Info

Publication number
ES2928904T3
ES2928904T3 ES17865163T ES17865163T ES2928904T3 ES 2928904 T3 ES2928904 T3 ES 2928904T3 ES 17865163 T ES17865163 T ES 17865163T ES 17865163 T ES17865163 T ES 17865163T ES 2928904 T3 ES2928904 T3 ES 2928904T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
och
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17865163T
Other languages
English (en)
Inventor
John Nuss
Jason Harris
Raju Mohan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Escalier Biosciences BV
Original Assignee
Escalier Biosciences BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Escalier Biosciences BV filed Critical Escalier Biosciences BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2928904T3 publication Critical patent/ES2928904T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Processing Of Color Television Signals (AREA)
  • Picture Signal Circuits (AREA)
  • Details Of Television Scanning (AREA)

Abstract

En el presente documento se describen moduladores de receptores nucleares huérfanos (ROR) relacionados con ácido retinoico y métodos para utilizar moduladores de RORγ en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones dérmicos. También se describen en este documento composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de ROR-Y
Antecedentes
Los receptores nucleares huérfanos relacionados con el ácido retinoico (ROR, por sus siglas en inglés) tienen tres miembros: RORa, RORp y RORy. La expresión de RORp se restringe principalmente al cerebro y la retina, mientras que las expresiones RORa y RORy están muy extendidas. RORy también tiene una isoforma más corta, Roryt, que se expresa principalmente en el sistema inmunitario.
RORyt es esencial para el desarrollo de tejidos linfoides secundarios, en particular, los ganglios linfáticos y las placas de Peyer. Estudios recientes identificaron un papel fundamental para RORyt en la especificación de linaje de linfocitos T auxiliares CD4+ no comprometidos en linfocitos Th17, así como en el desarrollo de linfocitos T T c l7 (citotóxicos). La respuesta de Th17 se ha implicado en una miríada de enfermedades autoinmunitarias tales como la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis y la escoliosis múltiple. También se ha demostrado que la inhibición de la respuesta de Th17 y Tc17 es un mecanismo para que las células cancerosas evadan la inmunidad antitumoral en varios modelos tumorales experimentales. Estos hallazgos implican tanto a los agonistas de RORy como a los agonistas inversos como agentes terapéuticos potenciales para diversas enfermedades.
El documento US 2014/0187554 A1 (Kamenecka et al.; 03 de julio de 2014) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula que supuestamente actúan como moduladores de los receptores huérfanos del receptor de ácido retinoico tales como RORa, RORp o RORy, por lo que sería útil en el tratamiento de trastornos metabólicos, trastornos inmunitarios, cáncer y trastornos del SNC.
Figure imgf000002_0001
El documento US 2014/0031330 A1 (Bodil van Niel et al.; 30 de enero de 2014) describe determinados compuestos de la siguiente fórmula que supuestamente actúan como moduladores del receptor huérfano del receptor de ácido retinoico RORc/RORy y, por lo tanto, serían útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios.
Figure imgf000002_0002
El documento US 2010/0029621 A1 (Cooke et al.; 04 de febrero de 2010) describe determinados derivados de hexafluoroisopropanol de la siguiente fórmula y su uso en el tratamiento de la ateroesclerosis.
Figure imgf000003_0001
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la):
Figure imgf000003_0002
en donde:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
R1 es -C(=O)OR6;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada R3 , cada R4 y cada R5 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , -OR7 , -N(Ry)2 , -CN, -C(=O)R8, -C(=O)ORy, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R6 es alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9 ;
Y es -O-, -S- o -N(R10)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ; cada R8 es independientemente alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6;
R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 0, 1, 2, 3 o 4; y
q es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto tiene la estructura de Fórmula (Ib):
Figure imgf000003_0003
en donde:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
Ri es -C(-O)OR6;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada Raes independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(-O)R8, -C(-O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(-O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R4 es hidrógeno o alquilo Ci-Ca;
cada R5 es independientemente halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, heteroalquilo Ci-Ca, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(-O)R8, -C(-O)OR7, -C(-O)N(R7)2, -NR7C(-O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
Ra es alquilo Ci-Ca o -alquil Ci-Ca-Y-Rg;
Y es -O-, -S- o -N(Rio)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca o heteroalquilo Ci-Ca;
cada R8 es independientemente alquilo Ci-Ca o heteroalquilo Ci-Ca;
Rg es hidrógeno o alquilo Ci-Ca;
Rio es hidrógeno o alquilo Ci-Ca;
m es 0, i, 2, 3 o 4;
n es 0, i, 2, 3 o 4; y
q es 0, i, 2 o 3;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, Ra es alquilo Ci-Ca.
En una realización, Ri es -C(=O)OCHa, -C(=O)OCH2C H o -C(=O)OCH(CHa)2.
En una realización, X es un enlace.
En una realización, X es un alquileno Ci-Ca.
En una realización, X es -CH2-.
En una realización, m es 0, n es 0 y q es 0.
En una realización, R4 es hidrógeno.
En una realización, R4 es alquilo Ci-Ca.
En una realización, R4 es -CH3.
En una realización, el compuesto se selecciona entre:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un diluyente, excipiente o aglutinante farmacéuticamente aceptable, y un compuesto del primer aspecto; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un tercer aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite, en donde la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad, trastorno o afección dérmica seleccionada entre el grupo que consiste en envejecimiento cutáneo, formación de cicatrices, psoriasis, dermatitis, eccema, urticaria, rosácea, quemaduras y acné.
Descripción
En el presente documento se describen compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib), composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y métodos de uso de los mismos, para modular RORy. En el presente documento también se describe la administración tópica de al menos un modulador de RORy que se describe en el presente documento en la piel de un mamífero en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones dérmicas.
En el presente documento también se describen métodos y composiciones que comprenden la administración tópica de un modulador de RORy para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones dérmicas. Las enfermedades, trastornos o afecciones dérmicas incluyen, pero sin limitación, envejecimiento cutáneo, formación de cicatrices, psoriasis, dermatitis, eccema, urticaria, rosácea, quemaduras, acné o cualquier otra afección que se describe en el presente documento. Las enfermedades o trastornos dérmicos también se refieren a trastornos pigmentarios incluyendo, pero sin limitación, vitíligo. Las enfermedades dérmicas también se refieren a neoplasias malignas y cáncer cutáneos, incluyendo melanoma y formas metastásicas de estas enfermedades.
En consecuencia, en el presente documento también se describen métodos y composiciones para el mantenimiento de la barrera dérmica y/o la normalización de la barrera dérmica y/o la reducción del daño de la barrera dérmica y/o la regeneración de la barrera dérmica.
En el presente documento también se describe un método para tratar la epidermis de un sujeto mamífero que padece una función de barrera epidérmica alterada, comprendiendo dicho método administrar por vía tópica a dicha epidermis una composición tópica que comprende un principio activo que es un modulador de RORy, estando presente dicho principio activo en una concentración que es eficaz para potenciar el desarrollo de la barrera.
En el presente documento también se describe un método para tratar la epidermis o la membrana mucosa de un sujeto mamífero terrestre que padece una afección de diferenciación alterada o exceso de proliferación, comprendiendo dicho método administrar por vía tópica a dicha epidermis o membrana mucosa una composición tópica que comprende un principio activo que es un modulador de RORy, estando presente dicho principio activo en una concentración que es eficaz para potenciar el desarrollo de la barrera.
En algunas realizaciones, de los métodos o composiciones descritos anteriormente, el modulador de RORy es un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, de los métodos o composiciones descritos anteriormente, el modulador de RORy es un compuesto de Fórmula (la) o (Ib) como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, de los métodos o composiciones descritos anteriormente, la concentración de dicho principio activo en la composición tópica es de aproximadamente 0,1 pM a 100 pM.
En el presente documento también se describe el uso de un modulador de RORy en la fabricación de una formulación tópica para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección dérmica en un mamífero. En el presente documento también se describe el uso de un modulador de RORy y un segundo agente terapéutico en la fabricación de una formulación tópica para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección dérmica en un mamífero.
En el presente documento también se describe un compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000006_0001
en donde:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
R1 es -C(=O)ORa;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada R3 , cada R4 y cada R5 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , -OR7 , -N(Ry)2 , -CN, -C(=O)R8, -C(=O)ORy, -C(=O)N(Ry)2, -NRyC(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2Í
R6 es independientemente alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9 ;
Y es independientemente -O-, -S- o -N(R1ü)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
cada R8 es independientemente alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 0, 1, 2, 3 o 4; y
q es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En los compuestos de Fórmula (Ia), R1 es -C(=O)OR6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es alquilo C1-C6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH3 , -C(=o )o CH2CH3 o -C(=O)OCH(CH3)2. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH3 o -C(=O)OCH2CH3. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -O-. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9, Y es -O- y R9 es hidrógeno. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OH. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9, Y es -O- y R9 es alquilo C1-C6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -N(R10)-. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 , Y es -N(R™)-y R9 es hidrógeno. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2NH2. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde X es un enlace. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde X es -alquileno C1-C6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde X es -CH2-. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde cada R3, cada R4 y cada R5 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0 o 1, y n es 0 o 1. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0 y n es 0. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0, n es 0 y q es 0. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 0 o 1 y q es 0. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1, R4 es alquilo C1-C6 y q es 0 o 1. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0 o 1, n es 0 o 1, p es 0 o 1 y q es 0 o 1. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0, n es 0, p es 0 y q es 0.
En el presente documento también se describe un compuesto de Fórmula (Ib):
Figure imgf000007_0001
en donde:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
R1 es -C(=O)OR6;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
cada R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R6 es independientemente alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9 ;
Y es independientemente -O-, -S- o -N(R1q)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ; cada R8 es independientemente alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y
q es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En los compuestos de Fórmula (Ib), R1 es -C(=O)OR6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es alquilo C1-C6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH3 , -C(=o )o CH2CH3 o -C(=O)OCH(CH3)2. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH3 o -C(=O)OCH2CH3. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -O-. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9, Y es -O- y R9 es hidrógeno. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OH. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9, Y es -O- y R9 es alquilo C1-C6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -N(R1o)-. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 , Y es -N(R10)- y R9 es hidrógeno. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2NH2. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde X es un enlace. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde X es -alquileno C1-C6. En una realización adicional, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde X es -CH2-. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde cada R3 y cada R5 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0 o 1, n es 0 o 1 y q es 0 o 1. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 0 y q es 0. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R4 es hidrógeno. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R4 es alquilo C1-C6. En otra realización, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R4 es -CH3.
En otra realización, es un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, es un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000009_0002
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende un diluyente, excipiente, portador o aglutinante farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad dérmica, el trastorno o afección se selecciona entre el grupo que consiste en esquizofrenia, formación de cicatrices, psoriasis, dermatitis, eccema, urticaria, rosácea, quemaduras y acné.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la inhibición de la diferenciación de linfocitos Th17 con reducción de células IL-17A+ en presencia de un compuesto (Compuesto B).
La Figura 2 muestra un gráfico farmacocinético de un compuesto (Compuesto A) dosificado en ratas.
La Figura 3 muestra la puntuación de psoriasis total para ratones tratados con un compuesto (Compuesto A) en el modelo de psoriasis en ratones inducida por imiquimod (IMQ).
La Figura 4 muestra el grosor de la piel del lomo para ratones tratados con un compuesto (Compuesto A) en el modelo de psoriasis en ratones inducida por imiquimod (IMQ).
La Figura 5 muestra el grosor de la oreja para ratones tratados con un compuesto (Compuesto A) en el modelo de psoriasis en ratones inducida por imiquimod (IMQ).
La Figura 6 muestra la puntuación histopatológica total para ratones tratados con un compuesto (Compuesto A) en el modelo de psoriasis en ratones inducida por imiquimod (IMQ).
Descripción detallada
En el presente documento se describen métodos y composiciones que comprenden moduladores de RORy como principios activos en una formulación que es farmacéuticamente aceptable para la administración tópica.
Se aplican formulaciones tópicas que contienen moduladores de RORy que se describen en el presente documento para obtener un efecto beneficioso sobre la piel y/o las membranas mucosas. Los activadores se formulan en forma de lociones, soluciones, geles, cremas, cremas emolientes, pomadas, pulverizaciones o cualquier otra forma que permita la aplicación tópica. La formulación también puede contener uno o más agentes que promuevan la extensión de la formulación sobre el área afectada, pero por lo demás son biológicamente inactivos. Son ejemplos de estos agentes los tensioactivos, humectantes, agentes humectantes, emulsionantes o propelentes.
Las cantidades a las que se hace referencia en el presente documento como eficaces para potenciar el desarrollo de la barrera son cualquier cantidad que provoque un alivio sustancial de los síntomas de una barrera de permeabilidad epidérmica alterada o disfuncional cuando se aplica repetidamente a lo largo del tiempo. Las cantidades óptimas en cualquier caso dado pueden ser fácilmente evidentes para los expertos en la materia o son susceptibles de determinación mediante experimentación rutinaria.
Son ejemplos de afecciones cutáneas que son susceptibles de tratamiento tópico con moduladores de RORy: dermatitis atópica y seborreica; inflamación de las membranas mucosas, tales como queilitis, labios agrietados, irritación nasal y vulvovaginitis; dermatitis eccematosa resultante del contacto alérgico e irritante, eccema craquelado, dermatitis por radiación y estasis; úlceras y erosiones debidas a quemaduras químicas o térmicas, trastornos ampollososz o compromiso vascular o isquemia incluyendo úlceras venosas, arteriales, embólicas o diabéticas; ictiosis, con o sin una anomalía de la barrera asociada; epidermólisis ampollosa; psoriasis; cicatrices hipertróficas y queloides; envejecimiento intrínseco, fotoenvejecimiento y/o dermatoheliosis; cáncer de piel melanoma y no melanoma, incluyendo melanoma de lignina, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, queratosis actínicas y neoplasia inducida por virus (verrugas y condilomas acuminados).
Los métodos óptimos y la frecuencia de administración serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia o podrán determinarse mediante experimentación rutinaria. Los resultados eficaces en la mayoría de los casos se consiguen mediante la aplicación tópica de una capa delgada sobre el área afectada, o el área donde se busca conseguir el efecto deseado. Dependiendo de la afección que se trate, su fase o grado, y de si la aplicación se hace con fines terapéuticos o preventivos, se consiguen resultados eficaces con tasas de aplicación de una aplicación cada dos o tres días a cuatro o más aplicaciones por día.
Los métodos y composiciones que se describen en el presente documento son generalmente aplicables al tratamiento de la piel de mamíferos, incluyendo, por ejemplo, seres humanos, mascotas domésticas y ganado y otros animales de granja.
Definiciones
En el contexto de la presente divulgación, se utilizará una serie de términos.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende habitualmente en el campo al que pertenece la materia objeto reivindicada. En el caso en el que exista una pluralidad de definiciones para los términos en el presente documento, prevalecen los de esta sección. Cuando se hace referencia a una URL u otro identificador o dirección de este tipo, se entiende que dichos identificadores pueden cambiar y la información particular en Internet puede aparecer y desaparecer, pero puede encontrarse información equivalente buscando en Internet. La referencia a los mismos evidencia la disponibilidad y diseminación pública de dicha información.
Obsérvese que la descripción general anterior y la descripción detallada a continuación tienen una finalidad únicamente ilustrativa y explicativa y no restringen ninguna materia objeto reivindicada. En la presente solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente otra cosa. Cabe señalar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. En la presente solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Además, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye", e "incluido/a", no es limitante.
Los encabezados de sección utilizados en el presente documento son solamente con fines de organización y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.
La definición de términos químicos convencionales puede encontrarse en obras de referencia, incluyendo, pero sin limitación, Carey y Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed". Vol. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique de otro modo, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología.
A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada en relación con, y los procedimientos y las técnicas de laboratorio de, química analítica, química orgánica sintética y química médica y farmacéutica que se describen en el presente documento son los reconocidos en el campo. Pueden usarse técnicas convencionales para síntesis química, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y suministro, y tratamiento de pacientes. Pueden usarse técnicas convencionales para ADN recombinante, síntesis de oligonucleótidos y cultivo y transformación de tejidos (por ejemplo, electroporación, lipofección). Las reacciones y técnicas de purificación pueden realizarse, por ejemplo, usando kits de especificaciones del fabricante o como se consigue normalmente en la técnica o como se describe en el presente documento. Las técnicas y procedimientos anteriores pueden realizarse en general de métodos convencionales y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva.
Debe entenderse que los métodos y composiciones que se describen en el presente documento no se limitan a la metodología, protocolos, estirpes celulares, construcciones y reactivos que se describen en el presente documento ya que pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene la finalidad única de describir realizaciones particulares y no pretende limitar el alcance de los métodos, compuestos, y composiciones que se describen en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, Ci-Cx incluye C1-C2 , C1-C3 ... Ci-Cx. Ci -Cx se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (excluyendo los sustituyentes opcionales).
Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. Los grupos alquilo pueden no incluir unidades de instauración. Los restos alquilo pueden ser de cadena ramificada o lineal.
El grupo "alquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 1 a 6" se refiere a cada número entero del intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 6 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta, e incluyendo, 6 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" cuando no se designa ningún intervalo numérico). El grupo alquilo de los compuestos que se describen en el presente documento puede designarse como "alquilo C1-C6" o designaciones similares. Solamente a modo de ejemplo, "alquilo C1-C6" indica que hay de uno a seis átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo y hexilo. Dependiendo de la estructura, un grupo alquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquileno).
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo "-O-alquilo", donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un doble enlace que no forma parte de un grupo aromático. Es decir, un grupo alquenilo comienza con los átomos -C(R)=CR2, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2 , -C(CH3)=CH2 , -CH=CHCH3 , -CH=C(CH3)2 y -C(CH3)=CHCH3. El resto alquenilo puede estar de cadena lineal, ramificada o cíclica (en cuyo caso, también se conocería como un grupo "cicloalquenilo"). Los grupos alquenilo pueden tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Dependiendo de la estructura, un grupo alquenilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquenileno).
El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que los dos primeros átomos del grupo alquilo forman un enlace triple. Es decir, un grupo alquinilo comienza con los átomos -C=C-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C=CH, -CECCH3 , -CECCH2CH3 y -CECCH2CH2CH3. La porción "R" del resto alquinilo puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica. Un grupo alquinilo puede tener de 2 a 6 carbonos. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. Dependiendo de la estructura, un grupo alquinilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo alquinileno).
"Amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "alquilamina" o "alquilamino" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, donde alquilo es como se define en el presente documento y x e y se seleccionan entre el grupo x=1, y = 1 y x = 2, y = 0. Cuando x=2, los grupos alquilo, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, puede formar opcionalmente un sistema de anillos cíclico. "Dialquilamino" se refiere a un grupo -N(alquilo)2 , donde el alquilo es como se define en el presente documento.
El término "aromático" se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizado que contiene 4n+2 n electrones, donde n es un número entero. Pueden formarse anillos aromáticos a partir de cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos. Los grupos aromáticos pueden estar opcionalmente sustituidos. El término "aromático" incluye ambos grupos arilo (por ejemplo, fenilo, naftalenilo) y grupos heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, quinolinilo).
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. Los anillos arilo pueden estar formados por cinco, seis, siete, ocho, nueve o más de nueve átomos de carbono. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftalenilo. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
"Carboxy" se refiere a -CO2H.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos de la cadena principal) es un átomo de carbono. Los cicloalquilos pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Los cicloalquilos pueden condensarse con un anillo aromático (en cuyo caso, el cicloalquilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo no aromático). Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo.
Los términos "heteroarilo" o, como alternativa, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos de la cadena principal del anillo es un átomo de nitrógeno.
Un grupo "heterocicloalquilo" o grupo "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo, en donde al menos un átomo del anillo de la cadena principal es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo, pero sin limitación, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. A menos que se indique de otro modo, los heterocicloalquilos tienen de 2 a 10 carbonos en el anillo. Se entiende que al referirse al número de átomos de carbono en un heterocicloalquilo, el número de átomos de carbono en el heterocicloalquilo no es el mismo que el número total de átomos (incluyendo los heteroátomos) que componen el heterocicloalquilo (es decir, los átomos de la cadena principal del anillo heterocicloalquilo).
El término "halo" o, como alternativa, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más halógenos. Los halógenos pueden ser iguales o pueden ser diferentes. Los ejemplos no limitantes de haloalquilos incluyen -CH2Cl, -CF3 , -CHF2 , -CH2CF3 , -CF2CF3 y similares.
Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos alquilo y alcoxi, respectivamente, que están sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos no limitantes de fluoroalquilos incluyen -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3 , -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 y similares. Los ejemplos no limitantes de grupos fluoroalcoxi, incluyen -OCF3, -OCHF2 , -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3 , -OCF2CF2CF3 , -OCF(CH3)2 y similares.
El término "heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno o más átomos de la cadena principal se seleccionan entre un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, silicio o combinaciones de los mismos. El heteroátomo o heteroátomos pueden estar situados en cualquiera las posiciones interiores del grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Además, hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, a modo de ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-O-Si(CH3)3. Excluyendo el número de heteroátomos, un "heteroalquilo" puede tener de 1 a 6 átomos de carbono.
La expresión "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos, o dos restos cuando se considera que los átomos unidos mediante el enlace son parte de una subestructura más grande.
El término "resto" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos con frecuencia se reconocen como entidades químicas embebidas en una molécula o anexas a una molécula.
Como se usa en el presente documento, el sustituyente "R" que aparece solo y sin designación numérica se refiere a un sustituyente seleccionado entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) y heterocicloalquilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -OH, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, -CN, alquino, alquil C-i-C6-alquino, halo, acilo, aciloxi, -CO2H, -CO2-alquilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos (por ejemplo, -NH2, -NHR, -N(R)2), y los derivados protegidos de los mismos. A modo de ejemplo, un sustituyente opcional puede ser LSRS, en donde Ls se selecciona independientemente entre un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2 , -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(alquil C1-C6)- o -(alquenil C2-C6)-; y cada RS se selecciona independientemente entre H, (alquilo C1-C6), (cicloalquilo C3-C8), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y heteroalquilo C1-C6. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores se encuentran en fuentes tales como Greene y Wuts, anteriormente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro del 20 %, preferentemente, dentro del 10 % y, más preferentemente, dentro del 5 % de un valor o un intervalo de valores dado.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un modulador de RORy que, cuando se administra a un mamífero que lo necesite, es eficaz para mejorar al menos parcialmente o para prevenir al menos parcialmente afecciones relacionadas con el envejecimiento cutáneo.
Como se usa en el presente documento, el término "expresión" incluye el proceso mediante el cual los polinucleótidos se transcriben en ARNm y se traducen en péptidos, polipéptidos o proteínas.
El término "modular" abarca una disminución o un aumento de la actividad o expresión dependiendo de la molécula diana.
El término "activador" se usa en la presente memoria descriptiva para indicar cualquier especie molecular que dé como resultado la activación del receptor indicado, independientemente de si la propia especie se une al receptor o un metabolito de la especie se une al receptor cuando la especie se administra por vía tópica. Por lo tanto, el activador puede ser un ligando del receptor o puede ser un activador que se metabolice al ligando del receptor, es decir, un metabolito que se forma en el tejido y es el ligando real.
El término "sujeto" se refiere a un ser humano, un primate no humano, cánido, félido, bóvido, óvido, pórcido, múrido u otro mamífero veterinario o de laboratorio. Los expertos en la materia reconocen que una terapia que reduce la gravedad de una patología en una especie de mamífero predice el efecto de la terapia sobre otra especie de mamífero.
La expresión "fármaco blando", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia farmacológica y/o a un compuesto químico que es biológicamente activo en el tejido diana deseado y que se metaboliza, después de ejercer su efecto en el tejido diana, a un compuesto que es inactivo contra la diana biológica. En algunas realizaciones, el fármaco blando no tiene ninguna actividad biológica diana en la circulación sistémica.
La expresión "envejecimiento cutáneo" incluye afecciones derivadas del envejecimiento cronológico intrínseco (por ejemplo, líneas de expresión profundas, reducción del grosor de la piel, inelasticidad y/o superficie lisa sin imperfecciones), las derivadas del fotoenvejecimiento (por ejemplo, arrugas profundas, superficie amarilla y coriácea, endurecimiento de la piel, elastosis, aspereza, despigmentaciones (manchas de la edad) y/o piel manchada) y las derivadas del adelgazamiento de la piel inducido por esteroides.
Moduladores de RORy
Los moduladores de RORy contemplados para su uso en las composiciones y métodos que se describen en el presente documento son compuestos con actividades moduladoras de RORy. La expresión "modulador de RORy" incluye agonistas y agonistas inversos de RORy y/o RORyt.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (la):
Figure imgf000013_0001
Fórmula (la);
en donde:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
Ri es -C(=O)OR6;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada R3 , cada R4 y cada R5 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , -OR7 , -N(Ry)2 , -CN, -C(=O)R8, -C(=O)ORy, -C(=O)N(Ry)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R6 es independientemente alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9 ;
Y es independientemente -O-, -S- o -N(R1ü)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
cada R8 es independientemente alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 0, 1, 2, 3 o 4; y
q es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde X es un enlace. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde X es alquileno C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde X es -CH2-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde X es heteroalquileno C1-C6.
En los compuestos de Fórmula (Ia), R1 es -C(=O)OR6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -CH3 , -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9, Y es -O- y R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -O-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -O-, y R9 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -O-, y R9 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -S-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -N(R10)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9 e Y es -N(H)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R9 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R9 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R9 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R9 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R9 es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2N(H)CH2CH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH2OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2NH2.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (la), en donde m es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 4. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1, 2 o 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 o 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 y R2 es halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 y R2 es halógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 y R2 es -Cl. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 y R2 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 y R2 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 y R2 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1 y R2 es -OCH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 4. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1, 2 o 3 y cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 o 2 y cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es halógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es -F. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es -Cl. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es -CF3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde n es 1 y R3 es -OCH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 4. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1, 2 o 3 y cada R4 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 o 2 y cada R4 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es halógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es -F. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es -Cl. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es -CF3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1 y R4 es - OCH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1, 2 o 3 y cada R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 o 2 y cada R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es halógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es -F. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (la), en donde q es 1 y R5 es -Cl. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es -CF3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde q es 1 y R5 es -OCH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1, R4 es alquilo C1-C6 y q es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 0 o 1 y R4 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 0 o 1, R4 es -CH3 y q es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1, R4 es -CH3 y q es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1, R4 es haloalquilo C1-C6 y q es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde p es 1, R4 es -CF3 y q es 0.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0 o 1, n es 0 o 1, p es 0 o1 y q es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0, n es 0, p es 0 y q es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 1, n es 0, p es 0, q es 0 y R2 es halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0, n es 1, p es 0, q es 0, y R3 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0, n es 0, p es 1, q es 0 y R4 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ia), en donde m es 0, n es 0, p es 0, q es 1, y R5 es halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
En el presente documento también se describe un compuesto de Fórmula (Ib):
Figure imgf000016_0001
en donde:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
R1 es -C(=O)OR6;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
cada R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R6 es independientemente alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9 ;
Y es independientemente -O-, -S- o -N(R1ü)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6
cada R8 es independientemente alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
R9 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R10 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y
q es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde X es un enlace. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde X es alquileno C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde X es -CH2-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde X es heteroalquileno C1-C6.
En los compuestos de Fórmula (Ib), R1 es -C(=O)OR6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -CH3 , -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Raes -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9, Y es -O- y R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R6 es -alquil C1-C6-Y-R9. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Ra es -alquil C1-Ca-Y-R9 e Y es -O-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Ra es -alquil C1-Ca-Y-R9 e Y es -O-, y R9 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Ra es -alquil C1-Ca-Y-R9 e Y es -O-, y R9 es alquilo C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Ra es -alquil C1-Ca-Y-R9 e Y es -S-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Ra es -alquil C1-Ca-Y-R9 e Y es -N(R1o)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde Ra es -alquil C1-Ca-Y-R9 e Y es -N(H)-. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R9 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R9 es alquilo C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R9 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R9 es -CH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R9 es -CH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2N(H)CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R1 es -C(=O)OCH2CH2N(H)CH2CH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH2OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -XR1 es -C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -C(=O)OCH2CH2NH2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH(CH3)2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2OH. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2OCH2CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde -X-Ri es -CH2C(=O)OCH2CH2NH2.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 4. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1, 2 o 3 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 o 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 y R2 es halógeno, alquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 y R2 es halógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 y R2 es -Cl. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 y R2 es alquilo C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 y R2 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 y R2 es alcoxi C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1 y R2 es -OCH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 0, 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 4. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1,2 o 3 y cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-Ca, haloalquilo CrCa o alcoxi C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 o 2 y cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es halógeno, alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es halógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es -F. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es -Cl. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es -CF3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde n es 1 y R3 es -OCH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R4 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde R4 es CH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 0. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 2. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1, 2 o 3 y cada R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 o 2 y cada R5 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es halógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es -F. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es -Cl. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es haloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es -CF3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde q es 1 y R5 es -OCH3.
En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0 o 1, n es 0 o 1 y q es 0 o 1. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0 o 1, n es 0 o 1, q es 0 o 1, y R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0 o 1, n es 0 o 1, q es 0 o 1 y R4 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0 o 1, n es 0 o 1, q es 0 o 1 y R4 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 0, q es 0 y R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 0, q es 0 y R4 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 0, q es 0 y R4 es -CH3. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 1, n es 0, q es 0 y R2 es halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 1, q es 0, R4 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 1, q es 0, R4 es alquilo C1-C6 y R3 es halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 1, q es 0, R4 es -CH3 y R3 es halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 0, q es 1, R4 es hidrógeno y R5 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 0, q es 1, R4 es alquilo C1-C6 y R5 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (Ib), en donde m es 0, n es 0, q es 1, R4 es -CH3 y R5 es halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
En algunas realizaciones, es un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, es un compuesto seleccionado entre:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de la memoria descriptiva, un experto en la materia puede elegir los grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos (por ejemplo, el compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib)) está presente en la composición farmacéutica en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, cualquier compuesto descrito anteriormente es adecuado para cualquier método o composición que se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, los compuestos presentados en el presente documento poseen uno o más estereocentros y cada centro existe independientemente tanto en configuración R como S. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Se obtienen estereoisómeros, si se desea, mediante métodos, tales como, síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En algunas realizaciones, se usa un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en forma de un único enantiómero. En algunas realizaciones, se usa un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en forma de una mezcla racémica.
En algunas situaciones, los compuestos pueden existir en forma de tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. En realizaciones específicas, los compuestos que se describen en el presente documento existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En otras realizaciones, los compuestos que se describen en el presente documento existen en una forma no solvatada.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) que se describen en el presente documento incluyen formas de adición de disolvente de los mismos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol.
Los sitios de los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) que se desvelan en el presente documento son susceptibles de diversas reacciones metabólicas. Por lo tanto, la incorporación de sustituyentes apropiados en los lugares de las reacciones metabólicas reducirá, minimizará o eliminará las vías metabólicas. En realizaciones específicas, el sustituyente adecuado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, solamente a modo de ejemplo, un halógeno, deuterio o un grupo alquilo.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) que se describen en el presente documento están marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. En algunas realizaciones, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con deuterio. En algunas realizaciones, los sitios metabólicos de los compuestos que se describen en el presente documento están deuterados. En algunas realizaciones, la sustitución con deuterio proporciona determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse para proporcionar restos y compuestos estables.
Fármacos blandos de RORy
En algunas realizaciones que se desvelan en el presente documento son moduladores de RORy que se han modificado estructuralmente para incorporar un grupo funcional éster carboxílico para producir un fármaco blando de RORy. Los moduladores de RORy de éster carboxílico que se describen en el presente documento conservan la actividad de RORy. Sin embargo, los ácidos carboxílicos correspondientes de los derivados de éster carecen de actividad de RORy apreciable. Por lo tanto, los ésteres carboxílicos que se describen en el presente documento proporcionan un suministro óptimo para un modulador de RORy administrado por vía tópica. Los ésteres carboxílicos son moduladores de RORy potentes que inducen la expresión y/o los niveles de proteína de RORy en las células cutáneas. Sin embargo, tras la hidrólisis, los ácidos carboxílicos correspondientes están desprovistos de actividad RORy apreciable. Por lo tanto, los ésteres carboxílicos tendrán poca o ninguna exposición sistémica ya que se hidrolizan fácilmente tras entrar en la circulación sistémica (Esquema A).
Esquema A
0--O , N 0—O
VCOOR San9re XCOOH
Modulador de RORy C Modulador de RORyD
Fármaco blando Metabolito plasmático de C inactivo
Activo por vía tópica sobre RORy por vía sistémica
Síntesis de compuestos
En algunas realizaciones, la síntesis de compuestos que se describen en el presente documento se logra usando medios descritos en la bibliografía química, usando los métodos que se describen en el presente documento o mediante una combinación de los mismos. Además, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentados en el presente documento pueden variar.
En otras realizaciones, los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos que se describen en el presente documento se sintetizan o se obtienen de fuentes comerciales, tales como, pero sin limitación, Sigma-Aldrich, Fischer-Scientific (Fischer Chemicals) y AcrosOrganics.
En realizaciones adicionales, los compuestos que se describen en el presente documento y otros compuestos relacionados que tienen sustituyentes diferentes se sintetizan usando técnicas y materiales que se describen en el presente documento, así como aquellos que se reconocen en el campo, tal como se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001) y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999). Los métodos generales para la preparación de compuestos desvelados en el presente documento pueden derivar de reacciones y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos que se encuentran en las fórmulas que se proporcionan en el presente documento. Como guía, pueden utilizarse los siguientes métodos de síntesis.
Uso de grupos protectores
En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se deseen en el producto final, con el fin de evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se usan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y impedir que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que se retire el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector pueda retirarse mediante medios diferentes. Los grupos protectores que se escinden en condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requisito de retirada diferencial.
Los grupos protectores se pueden eliminar mediante ácido, base, condiciones reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenólisis) y/o condiciones oxidantes. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles a los ácidos y se utilizan para proteger restos reactivos de carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que son extraíbles por hidrogenólisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a las bases. Los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi se pueden bloquear con grupos lábiles a las bases, tales como, pero sin limitación, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a los ácidos tales como carbamato de í-butilo o con carbamatos que son tanto estables a ácidos como a bases, pero que se pueden retirar hidrolíticamente.
Los restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi se pueden bloquear también están bloqueados con grupos protectores que se retiran hidrolíticamente, tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amina capaces de formar puentes de hidrógeno con ácidos pueden estar bloqueados con grupos lábiles a bases, tales como Fmoc. Los restos reactivos con ácido carboxílico pueden protegerse mediante la conversión en compuestos de éster simples como se ejemplifica en el presente documento, que incluyen la conversión en ésteres de alquilo, o pueden bloquearse con grupos protectores retirables oxidativamente tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes pueden estar bloqueados con carbamatos de sililo lábiles al fluoruro.
Los grupos bloqueantes de alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácidos y bases, ya que los primeros son estables y posteriormente se pueden retirar mediante catalizadores metálicos o de ácido pi. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada por Pd0 en presencia de grupos protectores de carbamato de t-butilo lábil en ácido o acetato amina lábil a las bases. Otra forma más de grupo protector es una resina a la que se puede unir un compuesto o intermedio. Siempre que el residuo esté adherido a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Normalmente, los grupos de bloqueo/protección pueden seleccionarse entre:
Figure imgf000023_0001
Otros grupos protectores, además de una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su retirada se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, Nueva York, 1994).
Métodos de tratamiento y prevención
En el presente documento también se describen métodos para modular la actividad de RORy en una célula poniendo en contacto la célula con un modulador de RORy. Se han descrito anteriormente ejemplos de dichos moduladores de RORy.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (la) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad, trastorno o afección dérmica. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad, trastorno o afección dérmica seleccionada entre el grupo que consiste en envejecimiento cutáneo, formación de cicatrices, psoriasis, dermatitis, eccema, urticaria, rosácea, quemaduras y acné. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es el envejecimiento cutáneo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es la cicatrización. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es la psoriasis. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es la dermatitis. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es el eccema. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es la urticaria. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es la rosácea. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es quemaduras. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que lo necesite que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad, trastorno o afección dérmica es el acné.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración de moduladores de RORy
Se administran moduladores de RORy que se describen en el presente documento a sujetos en una forma biológicamente compatible adecuada para la administración tópica para tratar o prevenir enfermedades, trastornos o afecciones dérmicas. Por "forma biológicamente compatible adecuada para la administración tópica" se entiende una forma del modulador de RORy que ha de administrarse en el que cualquier efecto tóxico se ve compensado por los efectos terapéuticos del modulador. La administración de moduladores de RORy como se describen en el presente documento puede ser en cualquier forma farmacológica, incluyendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de RORy solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
La administración tópica de un modulador de RORy puede presentarse en forma de aerosol, una composición farmacéutica semisólida, un polvo o una solución. Por la expresión "composición semisólida" se entiende una pomada, crema, bálsamo, jalea u otra composición farmacéutica de consistencia sustancialmente similar adecuada para su aplicación en la piel. Se proporcionan ejemplos de composiciones semisólidas en el Capítulo 17 de The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Liberman y Kanig, publicado por Lea y Febiger (1970) y en el Capítulo 67 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 15.a edición (1975) publicada por Mack Publishing Company.
Los parches dérmicos o cutáneos son otro método para el suministro transdérmico de las composiciones terapéuticas o farmacéuticas que se describen en el presente documento. Los parches pueden proporcionar un potenciador de la absorción tal como DMSO para aumentar la absorción de los compuestos. Los parches pueden incluir aquellos que controlan la velocidad de suministro del fármaco en la piel. Los parches pueden proporcionar diversos sistemas de dosificación, incluido un sistema de depósito o un sistema monolítico, respectivamente. El diseño del depósito puede tener, por ejemplo, cuatro capas: la capa adhesiva que entra en contacto directamente con la piel, la membrana de control, que controla la difusión de las moléculas de fármaco, el depósito de moléculas de fármaco, y una cubierta resistente al agua. Un diseño de este tipo suministra cantidades uniformes del fármaco durante un período de tiempo específico, la velocidad de suministro tiene que ser inferior al límite de saturación de diferentes tipos de piel. El diseño monolítico, por ejemplo, normalmente tiene solamente tres capas: la capa adhesiva, una matriz polimérica que contiene el compuesto, y una cubierta impermeable. Este diseño aporta una cantidad de saturación de fármaco en la piel. De este modo, el suministro es controlado por la piel. A medida que la cantidad de fármaco disminuye en el parche por debajo del nivel de saturación, la velocidad de suministro cae.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de RORy puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de envejecimiento cutáneo, la edad, el sexo y el peso del individuo, y de la capacidad del modulador de RORy para desencadenar una respuesta deseada en el individuo. La pauta posológica puede ajustarse para proporcionar la respuesta cosmética óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas a diario o puede reducirse la dosis proporcionalmente según indiquen las exigencias de la situación cutánea.
Los moduladores de RORy también pueden unirse o conjugarse con agentes que proporcionen propiedades farmacéuticas o farmacodinámicas deseables. Por ejemplo, Los moduladores de r ORy pueden unirse de manera estable a un polímero tal como polietilenglicol para obtener propiedades deseables de solubilidad, estabilidad, semivida y otras propiedades farmacéuticamente ventajosas (véase, por ejemplo, Davis et al., Enzyme Eng. 4:169-73 (1978); Burnham N L, Am. J. Hosp. Pharm. 51:210-18 (1994)).
Los moduladores de RORy pueden estar en una composición que ayude en el suministro en el citosol de una célula. Por ejemplo, un modulador de RORy puede conjugarse con un resto portador tal como un liposoma que es capaz de suministrar el modulador en el citosol de una célula. Dichos métodos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Amselem S et al., Chem. Phys. Lipids 64:219-37 (1993)).
Los moduladores de RORy pueden emplearse en forma de preparaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Una preparación preferida utiliza un vehículo de solución salina fisiológica, pero se contempla que también pueden usarse otros portadores farmacéuticamente aceptables tales como concentraciones fisiológicas de otras sales atóxicas, solución acuosa de glucosa al cinco por ciento, agua esterilizada o similares. Como se usa en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardantes de la absorción e isotónicos, y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el modulador de RORy, se contempla el uso del mismo en las composiciones. También pueden incorporarse compuestos activos complementarios en las composiciones. También puede ser deseable que haya presente un tampón adecuado en la composición. Dichas soluciones, si se desea, pueden liofilizarse y almacenarse en una ampolla estéril lista para la reconstitución mediante la adición de agua estéril para la inyección lista. El disolvente principal puede ser acuoso o, como alternativa, no acuoso.
En una realización, las composiciones antienvejecimiento cutáneo que se desvelan en el presente documento pueden comprender además un ligando del receptor de ácido retinoico (RAR). Los ligandos del RAR útiles incluyen, por ejemplo, ácido retinoico todo trans (tretinoína) y/o ligandos del receptor de ácido retinoico sintéticos. La tretinoína se comercializa con marcas comerciales como Atragen®, Avita®, Renova®, Retin-A®, Vesanoid® y Vitinoin®. Los ligandos del receptor de ácido retinoico sintéticos de ejemplo incluyen tazaroteno (Avage®; 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]piridin-3-carboxilato de etilo) y Differin® (adapaleno; ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; CD271).
Las composiciones tópicas pueden prepararse combinando la composición antienvejecimiento cutáneo con diluyentes y portadores farmacéuticamente aceptables convencionales habitualmente utilizados en formulaciones tópicas secas, líquidas, en crema y en aerosol. Las pomadas y las cremas, por ejemplo, pueden formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Una base de ejemplo es el agua. Los agentes espesantes que pueden usarse de acuerdo con la naturaleza de la base incluyen estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, propilenglicol, polietilenglicoles, lanolina hidrogenada y similares. Las lociones pueden formularse con una base acuosa y, en general, también incluirán uno o más de los siguientes: agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, perfumes y similares. Los polvos pueden formarse con la ayuda de cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, talco, lactosa, almidón y similares. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o una base no acuosa, y también pueden incluir uno o más agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes solubilizantes y similares.
En una realización, la composición tópica, por ejemplo, puede tomar la forma de hidrogel a base de ácido poliacrílico o poliacrilamida; en forma de una pomada, por ejemplo, con polietilenglicol (PEG) como portador, como la pomada convencional DAB 8 (50% de PEG 300, 50 % de PEG 1500); o en forma de una emulsión, especialmente una microemulsión a base de agua en aceite o aceite en agua, opcionalmente con liposomas añadidos. Los aceleradores de la permeación adecuados (agentes de arrastre) incluyen derivados de sulfóxido tales como dimetilsulfóxido (DMSO) o decilmetilsulfóxido (decil-MSO) y transcutol (dietilenglicolmonoetiléter) o ciclodextrina; así como pirrolidonas, por ejemplo 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico o la N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona biodegradable y ésteres de ácidos grasos de la misma; derivados de urea tals como dodecilurea, 1,3-didodecilurea y 1,3-difenilurea; terpenos, por ejemplo, D-limoneno, mentona, a-terpinol, carvol, óxido de limoneno o 1,8-cineol.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles también pueden contener excipientes, tales como almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico y talco, o mezclas de los mismos. Los polvos y las pulverizaciones también pueden contener excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las soluciones de metales antimicrobianos nanocristalinos pueden convertirse en aerosoles o pulverizaciones mediante cualquiera de los medios conocidos que se usan habitualmente para fabricar productos farmacéuticos en aerosol. En general, dichos métodos comprenden presurizar o proporcionar un medio para presurizar un recipiente de la solución, por lo general con un gas portador inerte y haciendo pasar el gas presurizado a través de un pequeño orificio. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.
El portador también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar o mantener el pH, la osmolaridad, la viscosidad, la transparencia, el color, la esterilidad, la estabilidad, la velocidad de disolución o el olor de la formulación. Las composiciones antienvejecimiento cutáneo también pueden comprender antioxidantes, protectores solares, retinoides naturales (por ejemplo, retinol) y otros aditivos que se encuentran habitualmente en las composiciones para el tratamiento cutáneo.
La administración de la dosis puede repetirse dependiendo de los parámetros farmacocinéticos de la formulación de dosificación y la vía de administración utilizada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones en una forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria utilizada en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que han de tratarse; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico necesario. La especificación para las formas farmacéuticas unitarias viene dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del modulador de RORy y el efecto terapéutico particular que ha de conseguirse, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la composición de un compuesto activo de este tipo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos. La dosis específica puede ser calculada fácilmente por un experto en la materia, por ejemplo, de acuerdo con el peso corporal o el área de superficie corporal aproximados del paciente o el volumen del espacio corporal que ha de ocuparse. La dosis también se calculará dependiendo de la vía particular de administración seleccionada. El perfeccionamiento adicional de los cálculos necesarios para determinar la dosis apropiada para el tratamiento se realiza de forma rutinaria por los expertos en la materia. Dichos cálculos pueden realizarse sin experimentación indebida por un experto en la materia a la luz de las actividades moduladoras de RORy que se desvelan en el presente documento en preparaciones de ensayo de células diana. Las dosis exactas se determinan junto con estudios convencionales de dosis-respuesta. Se entenderá que la cantidad de la composición realmente administrado será determinada por un practicante, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección o afecciones que han de tratarse, la elección de la composición que ha de administrarse, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y la vía elegida de administración.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos moduladores de RORy pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o en animales experimentales, por ejemplo, para determinar la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de DL50/DE50. Se prefieren los moduladores de RORy que presentan grandes índices terapéuticos. Aunque pueden usarse moduladores de RORy que presenten efectos secundarios tóxicos, ha de tenerse cuidado de diseñar un sistema de suministro que dirija dichos moduladores al sitio de tejido afectado para minimizar el daño potencial a células no infectadas y, de este modo, reducir los efectos secundarios.
Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y de estudios en animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de dichos moduladores de RORy se encuentra preferentemente dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier modulador de RORy utilizado en un método que se describe en el presente documento, la dosis terapéuticamente eficaz puede calcularse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Puede formularse una dosis en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración plasmática circulante que incluye la CI50 (es decir, la concentración de modulador de RORy que consigue una inhibición semimáxima de los síntomas) según se determina en cultivo celular. Dicha información puede usarse para determinar de forma más precisa las dosis útiles en seres humanos. Los niveles en plasma pueden medirse, por ejemplo, mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Los materiales de partida y los reactivos utilizados para la síntesis de los compuestos que se describen en el presente documento pueden sintetizarse u obtenerse de fuentes comerciales, tales como, pero sin limitación, Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka y Fisher Scientific.
Ejemplo 1: Síntesis del Intermedio 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (4)
Figure imgf000027_0001
Etapa A: A una solución de 1 (15 g, 1,0 eq) en DMF (120 ml) se le añadió una solución de NaNO2 (4,4 g, 1,1 eq) en agua (30 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C durante 15 minutos y se añadió HCl 6 N (29 ml, 3,0 eq.) gota a gota a la mezcla de reacción durante más de 15 minutos a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió KI (10,1 g, 1,05 eq) en porciones (durante 15 minutos). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (~500 ml) y se extrajo con EtOAc/Hexano (2:1, 3x150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHSO3 , agua y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar 2 (18,85 g, 88 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa B: Se combinaron 2 (6,6 g, 1,0 eq), 3 (3,21 g, 1,2 eq), Pd(PPh3)4 (2,05 g, 0,1 eq) y K2CO3 (7,4 g, 3,0 eq) en dioxano (150 ml) y agua (40 ml). La mezcla se lavó con N2 durante 5 minutos y después se calentó a 80 °C durante 8 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con EtOAc (2x200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con HCl IN y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 4 (4,6 g, 74 %) en forma de un sólido de color blanco.
Protocolo de síntesis A
Figure imgf000027_0002
Se disolvieron Boc-piperazina 5 (1,0 eq) y aldehído 4 (1,0 eq) en 1,2-DCE y se añadió TFA (0,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió NaBH(OAc)3 (3,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para producir el compuesto 6.
El compuesto 6 se disolvió en CH2cl2 y TFA (1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en Ch2CH2 y se lavó con NaHCO3 saturado para proporcionar el compuesto 7.
Se disolvieron 4-piridina aldehído (1,0 eq) y compuesto 7 (1,0 eq) en 1,2-DCE y se añadió TFA (0,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se añadió NaBH(OAc)3 (3,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para producir el compuesto 8.
Ejemplo 2: Síntesis de 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-N)-[1,1'-bifeml]-4-N)metN)-4-(piridm-4-ilmetil)piperazina-2-carboxilato de etilo (9)
Figure imgf000028_0001
El compuesto del título 9 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis A, en donde n es 0. CL-EM: 582,4 [M+H]+.
Ejemplo 3: Síntesis de 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-N)-[1,1'-bifenN]-4-N)metN)-4-(piridm-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de etilo (10)
Figure imgf000028_0002
El compuesto del título 10 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis A, en donde n es 1. CL-EM: 596,3 [M+H]+.
Protocolo de síntesis B
Figure imgf000028_0003
Ejemplo de referencia 4: Síntesis de ácido 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-4-(piridin-4-ilmetil)piperazina-2-carboxílico (12)
Figure imgf000028_0004
El compuesto del título 12 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis B, en donde n es 0. CL-EM: 554,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 5: Síntesis de ácido 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-N)-[1,1'-bifeml]-4-M)metM)-4-(piridm-4-MmetM)piperazm-2-M)acético (13)
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título 13 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis B, en donde n es 1. CL-EM: 568,3 [M+H]+.
Protocolo de síntesis C
Figure imgf000029_0002
Etapa A: Se disolvieron Boc-piperazina 5 (1,0 eq) y 4-piridina aldehído (1,0 eq) en 1,2-DCE y se añadió TFA (0,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se añadió NaBH(OAc)3 (3,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para producir el compuesto 14. El compuesto 14 se disolvió en CH2Cl2 y TFA (1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH2cl2 y se lavó con NaHCO3 saturado para proporcionar el compuesto 15.
Etapa B: El compuesto 4 (1.0 eq) y el compuesto 15 (1,0 eq) se disolvieron en 1,2-DCE y se añadió TFA (0,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se añadió NaBH(OAc)3 (3,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para producir el compuesto 16.
Ejemplo 6: Síntesis de 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazina-2-carboxilato de etilo (17)
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título 17 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis C, en donde n es 0. CL-EM: 582,4 [M+H]+.
Ejemplo 7 : Síntesis de 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-N)-[1,1'-bifenN]-4-N)metN)-1-(piridm-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de etilo (18)
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título 18 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis C, en donde n es 1. CL-EM: 596,3 [M+H]+.
Protocolo de síntesis D
Figure imgf000030_0003
Ejemplo de referencia 8: Síntesis de ácido 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-M)metM)-1-(pindm-4-MmetM)piperazma-2-carboxNico (20)
Figure imgf000030_0004
El compuesto del título 20 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis D, en donde n es 0. CL-EM: 554,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 9: Síntesis de ácido 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acético (21)
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título 21 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis B, en donde n es 1. CL-EM: 568,3 [M+H]+.
Protocolo de síntesis E
Figure imgf000031_0002
El compuesto 11 se combinó con ROH o RNH2 en presencia de EDCI para producir el éster 22 o la amida 23, respectivamente.
Ejemplo de referencia 10: Síntesis de 1-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-W-isopropil-4-(piridm-4-ilmetil)piperazma-2-carboxamida (24)
Figure imgf000031_0003
El compuesto del título 24 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis E, en donde n es 0. CL-EM: 595,2 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 11: Síntesis de 2-(1-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-4-(piridm-4-ilmetil)piperazm-2-il)-W-isopropilacetamida (25)
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título 25 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis E, en donde n es 1. CL-EM: 609,2 [M+H]+.
Protocolo de síntesis F
Figure imgf000032_0002
El compuesto 19 se combinó con ROH o RNH2 en presencia de EDCI para producir el ester 26 o la amida 27, respectivamente.
Ejemplo de referencia 12: Síntesis de 4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-W-isopropil-1-(piridm-4-ilmetil)piperazma-2-carboxamida (28)
Figure imgf000032_0003
El compuesto del título 28 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis F, en donde n es 0. CL-EM: 595,3 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 13: Síntesis de 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1-(piridm-4-ilmetil)piperazm-2-il)-W-isopropilacetamida (29)
Figure imgf000033_0001
El compuesto del título 29 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis F, en donde n es 1. CL-EM: 609,3 [M+H]+.
Ejemplo 14: Síntesis de 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1-(piridm-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de isopropilo (30)
Figure imgf000033_0002
El compuesto del título 30 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis F, en donde n es 1. CL-EM: 610,3 [M+H]+.
Ejemplo 15: Síntesis de 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1-(piridm-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de 2-hidroxietilo (31)
Figure imgf000033_0003
El compuesto del título 31 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis F, en donde n es 1. CL-EM: 612,4 [M+H]+.
Ejemplo 16: Síntesis de 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de 2-etoxietilo (32)
Figure imgf000033_0004
El compuesto del título 32 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis F, en donde n es 1. CL-EM: 640,1 [M+H]+.
Ejemplo 17: Síntesis de clorhidrato de 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1-(piridm-4-ilmetil)piperazm-2-il)acetato de 2-aminoetilo (33)
Figure imgf000034_0001
Etapa A. El compuesto del título 33 se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis F, en donde el Compuesto 29 del Ejemplo 9 (1,0 eq) en DMF fue el material de partida al que se le añadió EDCI (2,5 eq) y (2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (10 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla en bruto se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar el éster intermedio 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etilo.
Etapa B. El éster se trató con HCl 4 N en dioxano para producir el compuesto del título. CL-EM: 611,3 [M+H]+.
Ejemplo 18: Síntesis de 2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifeml]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de etilo (35)
Figure imgf000034_0002
Etapa A: El aldehído intermedio 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (compuesto 34) se sintetizó como se describe en la Etapa B del Ejemplo 1, pero sustituyendo el compuesto 3 por ácido (4-formil-2-metilfenil)borónico.
Etapa B: El compuesto del título se preparó como se describe en el Protocolo de síntesis C, pero sustituyendo el compuesto 4 por 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (compuesto 34) y en donde n es 1. CL-EM: 610,2 [M+H]+.
Ejemplo 19: Síntesis de (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de etilo (47)
Figure imgf000034_0003
A una solución de suspensión disponible en el mercado diclorhidrato de ácido ('RJ-piperazina-2-carboxílico 36 (25 g, 1,0 eq) en 350 ml de dioxano y 200 ml de DMF se le añadió Et3N (83,7 ml, 5,0 eq) y bromuro de bencilo (73 ml, 5,0 eq). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 8 h. Después de que la reacción se enfriase a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (1 l), después se extrajo con EtOAC/Hexano (1:1, 3x500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (200 ml), agua (3x500 ml) y salmuera (500 ml). La mezcla en bruto se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar aceite de ('R/)-1,4-dibencilpiperazina-2-carboxilato de bencilo 37 (22,18 g, 45 %).
A una solución de ('R/M,4-dibenc¡lp¡peraz¡na-2-carboxilato de bencilo 37 (19 g, 1,0 eq) en THF (80 ml) se le añadió gota a gota LAH 1 M (72 ml, 1,5 eq) durante 15 minutos a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min, después a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua helada y se inactivó con agua (4 ml), NaOH (20 %, 4 ml) y agua 6 ml. La reacción se diluyó con 100 ml de acetato y 100 ml de hexano, el sólido inorgánico se filtró y se lavó con acetato (2x30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío para producir un aceite. El aceite se disolvió en 50 ml de DCM, se añadió lentamente HCl 2 M en éter (80 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El sólido de color blanco se recogió por filtración para proporcionar ('R/)-(1,4-d¡benc¡lp¡peraz¡n-2-¡l)metanol 38 (17,3 g, 97 %) en forma de sal diclorhidrato.
Se suspendió diclorhidrato de (R/)-(1,4-d¡benc¡lp¡peraz¡n-2-¡l)metanol 38 (17,3 g, 1,0 eq) en 120 ml de SOCh. La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h. El exceso de SOCl2 se retiró al vacío, el residuo se diluyó con 200 ml de agua helada. A la mezcla se le añadió Na2CO3 sólido para ajustar a pH 9, después se extrajo con 3x50 ml de DCM para producir un aceite de color amarillo pálido (R/)-1,4-d¡benc¡l-2-(cloromet¡l)p¡peraz¡na 39 (13,6 g, 93 %) que se usó sin purificación.
Se disolvió ('R/)-1,4-d¡benc¡l-2-(cloromet¡l)p¡peraz¡na 39 (13,6 g, 1,0 eq) en 100 ml de DMSO, a la que se le añadieron NaCN (7,0 g, 2,5 eq) y KI (200 mg). La mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con hielo-agua (300 ml), después se extrajo con EtOAc/Hexano (1:1, 2x120 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera para proporcionar (S^-^^-dibencilpiperazin^-iOacetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo pálido 40 (13,2 g, 100 %) que se usó sin purificación.
Se disolvió (S^-^^-dibencilp iperazin^-i^acetonitrilo 40 (13,2 g, 1,0 eq) en 120 ml de EtOH absoluto. A la solución se le añadieron cuidadosamente 80 ml de H2SO4. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 3 h, después se diluyó con 500 g de hielo. La mezcla se basificó a pH 8-9 mediante la adición de NaOH al 10 % a 0 °C. El producto se extrajo con EtOAc/Hexano (1:1,3x150 ml) y se secó al vacío para proporcionar (S^-^^-dibencilp iperazin^-i^acetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido 41 (14,6 g, 96 %) que se usó sin purificación.
Se disolvió (S^-^^-dibencilp iperazin^-i^aceta to de etilo 41 (14,6 g, 1,0 eq) en 100 ml de EtOH, se añadió HCl 2 M en EtOH (75 ml) y Pd/C (2,5 g, 10 %). La mezcla se hidrogenó a H2413,69 kPa (60 PSI) durante 8 h. El catalizador se retiró y la mezcla se concentró al vacío. El residuo sólido de color blanco se lavó con EtOAC/Hexano (1:5, 2x20 ml) para proporcionar (S)-2-(piperazin-2-il)acetato de etilo 42 (9,2 g, 91 %) en forma de sal diclorhidrato.
Se disolvió (S)-2-(piperazin-2-il)acetato de etilo 42 (9,2 g, 1,0 eq) en THF (50 ml) y agua (50 ml). A la mezcla se le añadió K2CO3 2 M para ajustar a pH 9-10 a 0 °C, después se añadió Boc-ON ^-(terc-butoxicarboniloxNmino)^-fenilacetonitrilo) (9,4 g, 1,0 eq). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h, después a rt. durante una noche. El THF se retiró al vacío, después se extrajo con acetato (3x100 ml). La mezcla se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar (S)-3-(2-etox¡-2-oxoet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo 43 en aceite (6,65 g, 59 %)
Se disolvieron (S)-3-(2-etox¡-2-oxoet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo 43 (1,0 eq) y 4-piridina aldehído (1,0 eq) en 1,2-DCE a los que se les añadió TFA (0,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después de lo cual se añadió NaBH(OAc)3 (3,0 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar (S)-3-(2-etox¡-2-oxoet¡l)-4-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carboxilato de terc-butilo 44.
Se disolvió (S)-3-(2-etox¡-2-oxoet¡l)-4-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato 44 de terc-butilo en CH2ch y TFA (1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en CH2CÍ2 y se lavó con NaHCO3 saturado para producir (S^-^-^indin^-NmetiOpiperazin^-iOacetato de etilo 45.
Se disolvieron 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbaldehído (compuesto 34 descrito en el Ejemplo 18) (1,0 eq) y (S^ -^ -^ indin^ -NmetiOpiperazin^ -iOacetato de etilo 45 (1,0 eq) en 1,2-DCE y se añadió TFA (0,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se añadió NaBH(OAc)3 (3,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con MeOH y se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. 47. CL-EM: 610,5 [M+H]+.
Ejemplo 20: Síntesis de (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de etilo (48)
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 19, pero sustituyendo el 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído por el compuesto aldehído 4 en la etapa de reacción final. CL-EM: 596,3 [M+H]+.
Ejemplo 21: Síntesis de (Rj-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-M)-[1,1'-bifenM]-4-N)metM)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de etilo (49)
Figure imgf000036_0002
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 19, pero sustituyendo el diclorhidrato de ácido (R)-piperazina-2-carboxílico por ácido (S)-piperazina-2-carboxílico disponible en el mercado, y sustituyendo el 4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído por el compuesto aldehído 4 en la etapa de reacción final. CL-EM: 596,4 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 22: Síntesis de ácido (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acético (50)
Figure imgf000036_0003
El compuesto 47 del Ejemplo 19 se trató con solución de LOH.H2O IN en metanol para proporcionar el compuesto del título. CL-EM: 582,4 [M+H]+.
Ejemplo 23: Síntesis de (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acetato de 2-etoxietilo (51)
Figure imgf000036_0004
El compuesto 48 del Ejemplo 20 se trató con LOH.H2O IN en metanol para proporcionar ácido (S)-2-(4-((4'-(1,1,1,3,3,3 hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-1-(piridin-4-ilmetil)piperazin-2-il)acético. El ácido acético intermedio de la etapa anterior ( l,0 eq) y 2-etoxietan-1-ol (10 eq) se disolvieron en DMF. A la mezcla se le añadió EDCI (2,5 eq). La mezcla se agitó a TA durante la noche y después se calentó a 55 °C durante 8 h. La mezcla en bruto se purificó en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. CL-EM: 640,5 [M+H]+.
Ejemplo 24: Síntesis de ejemplos adicionales
La Tabla 1 muestra compuestos adicionales de Fórmula (Ia) que se preparan usando los protocolos y los intermedios descritos anteriormente. Un asterisco (*) indica un compuesto de referencia.
T l 1
Figure imgf000037_0001
continuación
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0001
continuación
Figure imgf000040_0001
continuación
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
continuación
Figure imgf000048_0001
continuación
Figure imgf000049_0001
continuación
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
continuación
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
continuación
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
continuación
Figure imgf000060_0001
continuación
Figure imgf000061_0001
continuación
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
continuación
Figure imgf000064_0001
continuación
Figure imgf000065_0001
Ejemplo 25: Ensayo de unión del ligando Gal4
El ensayo de unión al ligando de RORy humano se realizó en un formato de 96 pocilios. Los dominios de unión al ADN N-terminal (DBD) de los receptores RORy y RORyt nativos se han sustituido por los de la levadura GAL4-DBD y RORy se expresa de forma constitutiva en la estirpe celular. Puede detectarse tanto actividad agonista como agonista inversa. Se diluyeron en serie 1:3 soluciones madre de compuestos 10 mM con DMSO y después se diluyeron con los medios provistos para generar 10 puntos de titulación de 60 pM a 3 nM. Estas condiciones de tratamiento se añadieron a las placas como medios 2x en un volumen de 100 pl. Cada placa incluye un control positivo con 10 puntos de titulación, así como 6 pocillos de control negativo solo con vehículo. Se descongelaron células indicadoras rápidamente y se añadieron a las placas en un volumen de 100 pl. Las placas se incubaron durante 24 h en una incubadora de CO2 incubadora al 5 % humidificada a 37 °C. El medio se retiró antes de la adición de Sustrato de Detección a temperatura ambiente. Después de 5 minutos de incubación, la luminiscencia se cuantificó en un lector de placas de luminiscencia.
Tabla 2. V l r I r ni inv r R R n l n f i n R Ryt Gal.
Figure imgf000065_0002
Ejemplo 26: Ensayo de diferenciación de Th17 de linfocitos T CD4 primarias de ratón Gal4
Se estimularon linfocitos primarios de ratón y se cultivaron en condiciones de polarización de TH17. Los linfocitos T CD4 se diferencian en linfocitos TH17 expresando RORyt y produciendo citocinas controladas por este regulador de la transcripción maestro, tales como IL-17A. En presencia de agonistas inversos de RORyt, se inhibe la diferenciación celular a TH17 y la reducción de la producción de IL-17A se correlaciona cuantitativamente con la eficacia de la inhibición de RORyt.
Las placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos se recubrieron con anti-CD3 de ratón 2 pg/ml durante la noche a 4 °C y se lavaron con PBS después de la incubación. Se añadió una suspensión de células individuales de esplenocitos de ratones C57BL/6 a las placas a razón de 2x106 células/pocillo en un volumen de 250 pl. Se añadieron soluciones madre de compuestos diluidas con medios a los pocillos en una concentración de 4x y un volumen de 250 pl. Se añadieron cócteles de polarización de Th17 (concentración final anti-CD28 10 pg/ml, anti-IL-4 5 pg/ml, anti-IFNg 5 pg/ml, anti-IL-2 1 pg/ml, rIL-640 ng/ml, rTGF-01 10 ng/ml) a los pocillos a una concentración de 2x en un volumen de 500 pl y las células se incubaron a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 % humidificada durante 4 días. El 4to día, se añadieron a cada pocillo 2 pl de cóctel de estimulación celular 500x (PMA/I) con inhibidor del transportador de Golgi durante 3 horas antes se recogieran las células para la tinción de citocinas intracelulares. Las células se tiñeron para IL-17, IFN-y y colorante de viabilidad. En la Figura 1 se muestra la inhibición de la diferenciación de linfocitos Th17 con una reducción de las células IL-17A+ en un 50 % en presencia de un compuesto (Compuesto B) a 1,25 pM durante 3 días.
Ejemplo 27: Farmacocinética en ratas
Se investigó la farmacocinética plasmática de los compuestos de Fórmula (la) o (Ib) en ratas macho Sprague Dawley después de una única administración intravenosa y una formulación oral diferente, con tres ratas en cada grupo de dosificación. Los compuestos se formularon en una solución que comprendía NMP al 2,5 %, Solutol HS-15 al 5 % y solución salina normal al 92,5 % a una dosis de 1 mg/kg para i.v., y en una formulación de solución de ácido cítrico (solución al 6% p/v en agua OI) a una dosis de 10 mg/kg para la v.o. Se recogieron muestras de sangre (aproximadamente 60 pl) a las 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 h (i.v.) y a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 h (v.o.) con K2EDTA como anticoagulante. Las muestras de plasma se separaron mediante centrifugación de sangre completa y se almacenaron por debajo de -70 °C hasta el bioanálisis. Todas las muestras se procesaron para el análisis mediante precipitación de proteínas usando acetonitrilo (ACN) y se analizaron con el método CL/e M/EM adecuado para el propósito. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon usando la herramienta de análisis no compartimental de Phoenix WinNonlin (Versión 6.3).
La Figura 2 muestra el gráfico farmacocinético de un compuesto (Compuesto A). Después de una única administración intravenosa a ratas a una dosis de 1 mg/kg, el Compuesto A mostró un aclaramiento plasmático elevado (90,01 ml/min/kg, el flujo sanguíneo normal del hígado en ratas = 55 ml/min/kg) con una semivida de eliminación media de 0,58 h. El Vee fue 4,2 veces más que el volumen normal de agua corporal total (0,7 l/kg). Las concentraciones plasmáticas del metabolito desactivado del Compuesto A fueron cuantificables hasta 12 h.
Después de una administración oral única a ratas macho Sprague Dawley a una dosis de 10 mg/kg, las concentraciones plasmáticas del Compuesto A fueron cuantificables hasta 8 h con una Tmáx media de 1,67 h. La biodisponibilidad de la solución oral fue del 27 %. Las concentraciones plasmáticas del metabolito desactivado del Compuesto A fueron cuantificables hasta 24 h con una Tmáx media a las 2 h.
Ejemplo 28: Eficacia in vivo en el modelo de psoriasis inducida por imiquimod (IMQ) en ratones
Los compuestos de Fórmula (la) o (Ib) se sometieron a ensayo en el modelo de psoriasis inducida por imiquimod (IMQ) en ratones para determinar su eficacia in vivo como agentes tópicos. Se permitió que ratones Balb/c hembra de 8-10 semanas de edad se aclimataran durante al menos siete días antes del inicio del experimento. Durante este período, los ratones se observaron a diario en busca de signos clínicos. Los animales se aleatorizaron al grupo de estudio el día cero (D0) antes de la anestesia y se retiró completamente el pelo del lomo usando una crema depilatoria. Un grupo de animales sirvió como control no tratado previamente (sin tratar). Para los tres grupos restantes, se administró una dosis tópica diaria de 62,5 mg de una preparación en crema que contiene imiquimod al 5 %: 47 mg en el lomo sin pelo de los ratones y 15,5 mg en la oreja derecha para establecer un modelo de psoriasis inducida por IMQ. Los animales se trataron con formulación de etanol al 4 % p/p, DMI al 15 %, BHT al 0,5 % (sólido), propilenglicol al 5 %, glicerol al 8,5 %, HPC (sólido) al 10 % y PEG400 al 57 % (en el grupo de control de vehículo), compuestos representativos de Fórmula (Ia) o (Ib) al 0,3, 1, 3 % (p/v) formulados en vehículo (en el grupo de estudio) o clobetasol convencional (en el grupo de control positivo), a diario durante 5 días, 4 horas antes de la aplicación de IMQ. La gravedad de la psoriasis se controló y se calificó a diario usando un sistema de puntuación humano modificado, el Índice de Área y Gravedad de la Psoriasis (PASI, por sus siglas en inglés), que consiste en medidas para el eritema, el desescamado y el grosor del oído y de la piel. Al final del período de estudio, 24 horas después de la dosificación final, todos los animales fueron sacrificados humanitariamente, y el patólogo realizó una puntuación histopatológica ciega en secciones de tejido teñidas con H&E de la oreja y el lomo.
Las Figuras 3-6 muestran los resultados de eficacia in vivo obtenidos a partir del tratamiento con un compuesto (Compuesto A) en este modelo de psoriasis. Se encontró que todos los animales tratados con el Compuesto A eran normales y activos (sin signos de irritación de la piel, sin cambios en la postura, la marcha y la respuesta al comportamiento de manipulación, sin secreciones y excreciones, presentación de movimiento corporal normal) durante el período de tratamiento. No se encontró morbilidad ni mortalidad. El grupo de control de vehículo tratado con IMQ mostró un aumento significativo en la puntuación total de psoriasis con eritema, descamación y aumento de grosor pronunciados. Las secciones histológicas de la piel del lomo y la oreja mostraron una infiltración inmune masiva, hiperqueratosis y formación de pústulas. El pretratamiento con clobetasol disminuyó significativamente la puntuación de psoriasis, el grosor de la piel de la oreja y el lomo, así como la puntuación histopatológica. El pretratamiento con Compuesto A mostró una disminución dependiente de la dosis de las tres lecturas (la dosis del 1 % del Compuesto A no se muestra en las figuras). Las respuestas del grupo tratado con dosis altas del Compuesto A (dosis del 3 % del Compuesto A) no son estadísticamente diferentes de las respuestas del tratamiento con clobetasol.
Ejemplo 29: Ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de los Compuestos de Fórmula (Ia) o (Ib) en pacientes con psoriasis de leve a moderada
El propósito de este ensayo en fase II es investigar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de una administración tópica de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en pacientes con psoriasis de leve a moderada.
Pacientes: Los sujetos elegibles serán hombres y mujeres mayores de 18 años.
Criterios:
Criterios de inclusión:
• Diagnóstico clínico de psoriasis en placas durante al menos seis meses con múltiples áreas tratables (es decir, la lesión no solo debe estar en la cara, el cuero cabelludo, los genitales o pliegues cutáneos) de psoriasis en placas que cubran menos del 10 % del área de superficie corporal (BSA, por sus siglas en inglés) total, área afectada en la extremidad y/o el tronco > 1 % de BSA. Un Área de Placa Diana (TPA. por sus siglas en inglés) > 9 cm2, con una Puntuación de la Gravedad de Placas Diana (TPSS, por sus siglas en inglés) > 5 y una subpuntuación de induración > 2.
• Los participantes masculinos deben pesar > 50 kg, las participantes femeninas deben pesar > 45 kg; El IMC debe estar entre 19 y 28 kg/m2 (inclusive)
• En buena salud, sin antecedentes de enfermedades de los órganos principales y sin anomalías encontradas en el examen físico y signos vitales
• No alérgicos, sin antecedentes conocidos de alergia a fármacos
• Los hombres y mujeres en edad fértil deben aceptar usar una pauta anticonceptiva acordada por el médico durante el ensayo. Las mujeres que toman anticonceptivos hormonales deben continuar usando el mismo anticonceptivo hormonal que usaron en los últimos 3 meses, con la misma vía de administración y la misma dosis durante el estudio
• Haber firmado un consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio.
Criterios de exclusión:
• Psoriasis en gotas, psoriasis punteada, psoriasis eritrodérmica, psoriasis pustular, artritis psoriásica
• Cualquier enfermedad dermatológica que pueda interferir con la evaluación clínica de la psoriasis o poner en peligro al sujeto, o tener otra enfermedad dermatológica grave distinta de la psoriasis
• Haber recibido tratamientos subyacentes antes de ingresar al ensayo:
Tratamiento tópico antipsoriasis en 2 semanas, por ejemplo, corticoesteroides, ácido retinoide, antranol, alquitranes, queratolíticos. Tratamiento con análogos de vitamina D o inmunorregulador local en 4 semanas; Emoliente o cosmético en 24 horas; Cualquier vacuna contra la psoriasis, o haber participado en algún ensayo de vacuna contra la psoriasis; Tratamiento biológico en 12 semanas, por ejemplo, Alefacept, Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Ustekinumab, Efalizumab; Cualquier fototerapia o tratamiento sistémico en 4 semanas, por ejemplo, corticoesteroides, metotrexato, ácidos retinoides, ciclosporina; Exposición prolongada a la luz UV natural o artificial, o tendrá dicha exposición; Uso de un fármaco que se sabe que daña cierto órgano en 12 semanas; Participó en cualquier ensayo clínico en 4 semanas o tiene planes de participar en cualquier ensayo durante el período de tratamiento;
• Cualquier antecedente clínicamente significativo de enfermedad del sistema nervioso central, cardíaco, hepático, renal, gastrointestinal, respiratorio, metabólico o musculoesquelético, u otra afección patológica/fisiológica que pueda alterar el resultado del ensayo
• Alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total >1.5 Límite Superior Normal (LSN), creatinina > Ls N
• Antecedentes de hipotensión postural o enfermedades alérgicas (asma, urticaria, dermatitis atópica o rinitis) • Enfermedad pulmonar demostrada por examen de rayos X de tórax
• Física o mentalmente discapacitados
• Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), hepatitis C o prueba anti-VIH
• Ser alérgico al principio activo o excipiente del producto en investigación
• Fumador excesivo (> 10 cigarrillos por día) o consumo excesivo de alcohol (> 15 g de alcohol absoluto por día, igual a 450 ml de cerveza, 150 ml de vino o 50 ml de licor chino bajo en alcohol)
• Consumo excesivo de té, café o bebida que contenga cafeína (>8 vasos por día)
• Abuso de fármacos
• Cumplimiento deficiente
• En período de gestación o lactancia
• Otro sujeto que a juicio del investigador no sea apto para la inscripción.
Diseño del estudio:
Distribución: Aleatorizada
Clasificación de los criterios de valoración: Estudio de seguridad
Modelo de intervención: Asignación paralela
Enmascaramiento: Doble anonimato (Sujeto, Investigador)
Finalidad principal: Tratamiento
Medidas de los resultados principales:
• Seguridad en pacientes con psoriasis de leve a moderada:
Incidencia y gravedad de los Eventos Adversos (EA), Exámenes físicos, Signos vitales (temperatura, frecuencia cardíaca (FC), PA y respiración); Evaluaciones de laboratorio clínico (química sérica, hematología, proteína C-reactiva, análisis de heces y orina); ECG
Medidas de los resultados secundarios:
• Reacciones cutáneas relacionadas con la tolerancia en pacientes con psoriasis de leve a moderada en el sitio de tratamiento: Irritación de la piel y observación de alergias (incluyendo enrojecimiento, hinchazón, erupciones, picor, dolor) registrado por grados
Medidas de los otros resultados:
• Gravedad de la lesión
Eritema, escaras, grosor del sitio diana en pacientes con psoriasis de leve a moderada
• Área de la lesión [ Marco temporal: 28 días ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Puntuaciones del índice de área y gravedad de la psoriasis (PASI) en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 28 días ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Evaluación global del médico (EGM) en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 28 días ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Índice de calidad de vida en dermatología (ICVD) en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 28 días ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Concentración máxima observada en el tiempo (tmáx) de una dosis única de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en crema en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 12 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Concentración plasmática máxima (Cmáx) de una dosis única de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en crema para pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 12 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (ABC) de una dosis única de un Compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en Crema desde cero (0) horas hasta el tiempo (t) en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 12 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No]
• Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (ABC) de una dosis única de un Compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en Crema desde cero (0) horas hasta el infinito (~) en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 12 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Semivida (t1/2) de una dosis única de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en crema en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 12 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Concentración máxima observada en el tiempo (tmáx) de una dosis repetida de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en crema en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 24 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Concentración plasmática máxima estable (Cmáx) de una dosis repetida de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en crema para pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 24 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (ABC) de una dosis repetida de un Compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en Crema desde cero (0) horas hasta el tiempo (t) en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 24 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No]
• Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (ABC) de una dosis repetida de un Compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en Crema desde cero (0) horas hasta el infinito (~) en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 24 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
• Semivida (t1/2) de una dosis repetida de un compuesto de Fórmula (Ia) o (Ib) en crema en pacientes con psoriasis de leve a moderada [ Marco temporal: 24 horas ] [ Designado como problema de seguridad: No ]
Figure imgf000068_0001
continuación
Figure imgf000069_0001
Los ejemplos y realizaciones que se describen en el presente documento son solo con fines ilustrativos

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la):
Figure imgf000070_0001
en la que:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
R1 es -C(=O)OR6;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada R3 , cada R4 y cada R5 son cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 , heteroalquilo C1-C6 , -OR7 , -N(Ry)2 , -CN, -C(=O)R8, -C(=O)ORy, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R6 es alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9 ;
Y es -O-, -S- o -N(R10)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
cada R8 es independientemente alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
R9 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 0, 1, 2, 3 o 4; y
q es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de Fórmula (Ib):
Figure imgf000070_0002
en la que:
X es un enlace, alquileno C1-C6 o heteroalquileno C1-C6;
R1 es -C(=O)OR6;
cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6;
cada R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
cada Rses independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OR7 , -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R8, -SO2R8 o -SO2N(R7)2;
R6 es alquilo C1-C6 o -alquil C1-C6-Y-R9 ;
Y es -O-, -S- o -N(R10)-;
cada R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
cada R8 es independientemente alquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6 ;
Rg es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4; y
q es 0, 1, 2 o 3;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R6 es alquilo C1-C6.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 o -C(=O)OCH(CH3)2.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde X es un enlace.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde X es un alquileno C1-C6.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde X es -CH2-.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en donde m es 0, n es 0 y q es 0.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en donde R4 es hidrógeno.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en donde R4 es alquilo C1-C6.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en donde R4 es -CH3.
12. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente, un excipiente o un aglutinante farmacéuticamente aceptables y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección en un individuo que lo necesite, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección es una enfermedad, un trastorno o una afección dérmica seleccionados entre el grupo que consiste en envejecimiento cutáneo, formación de cicatrices, psoriasis, dermatitis, eccema, urticaria, rosácea, quemaduras y acné.
ES17865163T 2016-10-27 2017-10-27 Moduladores de ROR-gamma Active ES2928904T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662413907P 2016-10-27 2016-10-27
PCT/US2017/058755 WO2018081558A1 (en) 2016-10-27 2017-10-27 Ror-gamma modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2928904T3 true ES2928904T3 (es) 2022-11-23

Family

ID=62024021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17865163T Active ES2928904T3 (es) 2016-10-27 2017-10-27 Moduladores de ROR-gamma

Country Status (14)

Country Link
US (5) US10905687B2 (es)
EP (1) EP3532062B1 (es)
JP (1) JP7027437B2 (es)
KR (1) KR102598775B1 (es)
CN (1) CN110139652B (es)
AU (1) AU2017348345B2 (es)
BR (1) BR112019008548A2 (es)
CA (1) CA3042080A1 (es)
ES (1) ES2928904T3 (es)
IL (1) IL266261B (es)
MX (1) MX2019004973A (es)
PH (1) PH12019500949A1 (es)
RU (1) RU2753490C2 (es)
WO (1) WO2018081558A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL266261B (en) 2016-10-27 2022-07-01 Escalier Biosciences Bv ror-gamma modulators
KR20210060367A (ko) 2018-03-12 2021-05-26 에스칼리에 바이오사이언시스, 비브이 스피로사이클릭 ror-감마 조절제
JP2021517563A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 エスカリア バイオサイエンシーズ，ビーブイ 二環式ＲＯＲγモジュレーター
CN114929335A (zh) * 2019-11-05 2022-08-19 德米拉公司 RORγt抑制剂及其局部用途
IL298928A (en) * 2020-06-30 2023-02-01 Dermira Inc ROR-GAMMA-T inhibitors and their local uses
CN111892599B (zh) * 2020-08-14 2023-01-13 黄芳 一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
AU2003280558A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Kowa Co., Ltd. Method for treatment of cancer
TW201006816A (en) * 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
HUP1100166A2 (en) * 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
US9586928B2 (en) * 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
US9777036B2 (en) * 2011-09-19 2017-10-03 ETH Zürich ROR gamma modulators
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
JP2018513123A (ja) * 2015-03-12 2018-05-24 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｒｏｒガンマ阻害剤を用いてがんを治療するための方法
IL266261B (en) 2016-10-27 2022-07-01 Escalier Biosciences Bv ror-gamma modulators

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019008548A2 (pt) 2019-09-17
AU2017348345B2 (en) 2022-01-27
IL266261A (en) 2019-06-30
RU2753490C2 (ru) 2021-08-17
PH12019500949A1 (en) 2019-08-05
KR102598775B1 (ko) 2023-11-03
IL266261B (en) 2022-07-01
AU2017348345A1 (en) 2019-05-30
US20220175765A1 (en) 2022-06-09
JP2019535813A (ja) 2019-12-12
US20210069182A1 (en) 2021-03-11
CN110139652A (zh) 2019-08-16
EP3532062A1 (en) 2019-09-04
JP7027437B2 (ja) 2022-03-01
US20190269674A1 (en) 2019-09-05
US10905687B2 (en) 2021-02-02
RU2019115059A (ru) 2020-11-27
EP3532062B1 (en) 2022-07-20
US20230277527A1 (en) 2023-09-07
MX2019004973A (es) 2019-09-19
CA3042080A1 (en) 2018-05-03
WO2018081558A1 (en) 2018-05-03
RU2019115059A3 (es) 2020-12-18
EP3532062A4 (en) 2020-04-15
KR20190096979A (ko) 2019-08-20
CN110139652B (zh) 2022-10-11
US20240216361A1 (en) 2024-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2928904T3 (es) Moduladores de ROR-gamma
JP6800922B2 (ja) 皮膚の疾患、障害、および異常の治療のための肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子
JP5389668B2 (ja) 皮膚浸透率の非常に高い１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン及び関連化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ
US11827605B2 (en) Isoquinoline compounds and their use in treating AhR imbalance
WO2017147161A1 (en) Treatment of dermatological disorders or conditions
JP2022525856A (ja) 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
KR102415152B1 (ko) 국소 투여용 약학 조성물
CN111655675B (zh) 氨基烷基化合物
JP2016532713A (ja) 肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子
RU2661007C2 (ru) Фармацевтическая композиция ингибитора папилломавируса
JP2021522338A (ja) 強力なチアゾール化合物の調製方法、医薬製剤およびその使用