KR102415152B1

KR102415152B1 - 국소 투여용 약학 조성물

Info

Publication number: KR102415152B1
Application number: KR1020167024212A
Authority: KR
Inventors: 와이 렁 리우; 린 퍼킨스; 마이클 예던
Original assignee: 지아코 파마 리미티드
Priority date: 2014-02-04
Filing date: 2015-02-04
Publication date: 2022-06-29
Also published as: EP3102201A1; KR20160127014A; BR122019021030B1; US20170007576A1; JP6523311B2; GB201401904D0; US20170273945A1; MX2016010083A; RU2703557C1; BR112016017985B1; BR112016017985A2; AU2015213878B2; IL246930B; JP2017505320A; CN106456607A; CA2938728A1; ZA201605263B; CN106456607B; MX2020013311A; AU2015213878A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 국소 투여용 약학 조성물; 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 국소 투여를 포함하는 염증 치료 방법에 관한 것이다.

Description

국소 투여용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TOPICAL ADMINISTRATION}

포스포리파아제 A2(PLA2) 패밀리의 한 구성원인 세포질 포스포리파아제 A2(cPLA2)는 인지질 막으로부터 아라키돈산을 방출하고 프로스타글란딘(PG), 트롬복산(Tx) 및 류코트리엔(LT)(이들 모두 체내 염증 반응에 관여함)의 생합성에서의 속도 제한 효소이다. 따라서, 이 효소 및 PLA2 패밀리의 다른 구성원의 억제는 염증성 질환 및 병태에 대한 가능성 있는 방법이다(Tibes & Friebe, Phospholipase A2 inhibitors in development. Expert Opin Investig Drugs. 1997 Mar;6(3):279-98).

화합물 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산은 cPLA2α의 신규한 고효능 억제제를 확인하려는 노력의 일환으로서 확인되었다(McKew et al. J Med Chem. 2008 Jun 26;51(12):3388-413). 이것은 WO2006/128142호(이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

피부 염증은 다수의 피부 질환 및 병태의 한 증상이다. 이러한 병태는, 예컨대, 아토피 피부염, 수포성 장애, 아교섬유증, 건선, 건선성 병변, 지루성 피부염 또는 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 소양증, 주사, 결절성 양진, 비대 흉터, 켈로이드 흉터 형성, 피부경화증, 목덜미 켈로이드성 모낭염, 가와사키병, 쇼그렌 라손 증후군, 그로버병, 1도, 2도, 3도 및 4도 화상, 피부점액증, 일광성 각화증, 편평세포 암종 및 흑색종을 포함한다. 이들 병태에서 PLA2 패밀리를 표적으로 하는 제제에 의한 염증의 치료가 바람직하다.

이전에 연구자들은 경구 및 폐 경로를 통해 PLA2 패밀리를 표적으로 하는 염증 치료를 조사하였었다. 일반적으로, 이들 치료는 염증 치료를 위해 PLA2를 표적으로 할 때 양호한 경구 생체이용률 및 긴 혈청 반감기에 유리한 경구 경로용 치료제를 최적화하는 것에 중점을 두어 왔다. 설계 요건은 여전하지만, 경구 경로를 표적으로 하는 경우 더 많은 제제를 제형에 포함시키거나 투약 빈도를 증가시킴으로써 용량을 증가시키는 것이 간단하기 때문에 제제의 효능은 덜 중요하다. 실제로, 선행 기술 PLA2 억제제의 공통적인 특징은 효능이 비교적 낮다는 것인데, 예컨대, SB 203347호는, IC₅₀이 4.7 μM에서, 산 추출된 온전한 인간 호중구 파쇄액 중에서 의 PLA2 활성을 완전히 억제함을 보였다(Marshall et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Sep;274(3):1254-62).

일반적으로, 국소 투여는 피부 질환의 치료에 대한 차선책이다. 특히, (경구 투여 등을 통한) 전신 투여는 병태, 예컨대 위장관 자극 및/또는 독성과 연관된 조직에서의 부작용 위험을 수반한다. 또한, 경구 투여되는 화합물은 간을 통해 초회 대사된다. 대신에, 국소 투여는 그것이 달성될 수 있을지라도 빈번히 선택 경로가 된다. 약물의 국소 투여는 국소적 병태의 치료에서 많은 이점을 가진다. 약물이 필요한 부위에서 이용될 수 있기 때문에, 동등 농도의 약물이 전신을 순환하는 것이 방지된다. 이것은 상기 언급한 부작용을 경감 또는 제거할 수 있다.

따라서, 경구 투여에 적합한 cPLA2α 억제제가 개발되었고, 국소 투여될 수 있는 효과적인 cPLA2α 억제제는 여전히 필요하다.

유감스럽게도, 경구 투여용으로 최적화된 화합물은 종종 해당 효능이 낮기 때문에 일반적으로 국소 투여용으로는 부적합하다. 피부 투여를 위해서는, 매우 높은 효능이 요구된다. 또한, 화합물은 그 표적에 결합되지 않는 경우 빨리 체내로부터 제거되는 것이 바람직하다. 이러한 특성 설정은 약물이 피부에 대해서만 강한 작용을 발휘하게 하고 원치 않는 전신적 효과를 방지할 수 있게 한다.

바람직할지라도, 피부 투여용 제제는 약물이 전형적으로 생체 이물질의 유입에 대한 장벽으로 고려되는 피부에 도포되기 때문에 복잡할 수 있다. 피부 도포용 국소 약물의 이전 연구는 낮은 분자량(<500 달톤) 및 보통의 log P(0-3)를 갖는 화합물이 이 용도에 이상적이라고 교시한다.

놀랍게도, 본 발명자들은 경구 투여용으로 개발된 cPLA2α의 억제제인 본 발명의 화합물이 국소 투여용 조성물의 일부로서 전달될 때 효과적이고 잘 용인된다는 것을 발견하였다. 지금까지, 이 부류의 효소의 억제제는 국소 경로를 통해 유용한 것으로 입증되지 않았었다. 이 발견은 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산의 비교적 높은 분자량(823.35 달톤) 및 그 높은 log P를 고려해 볼때 특히 놀라운 것이다.

적절히 조제될 경우 본 발명의 화합물은 예상밖으로 놀랍게도 동물 피부 염증 모델에서 항염증 작용을 갖고 인간 피부의 더 깊은 층 안으로 침투하는 것으로 보여진다.

본 발명을 이끈 연구 과정에서, 화학식 I의 화합물은 국소 조성물의 활성 성분으로서 피부에 도포될 수 있고 피부 침투를 위해 이용가능하다는 것이 발견되었다. 또한, 상기 화합물은 항염증 작용을 가진다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 국소 투여용 약학 조성물을 제공한다:

본 출원을 통해 화학식 (I)의 화합물은 또한 화합물 I로서 언급된다. 화합물 I이 언급될 때마다 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 염의 사용도 고려된다는 것을 이해하여야 한다.

산성 모이어티를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 및 무기 염기로부터 형성될 수 있다. 염기와의 적합한 염은, 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 염과 같은 금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 또는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디-또는 트리 저급 알킬아민, 예컨대 에틸-tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸-또는 5-디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디-, 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예컨대 모노-, 디-또는 트리에탄올아민과 같은 유기아민 또는 암모니아와의 염이다.

용어 "국소 투여"는 피부와 같은 체표면에 직접 물질을 도포하는 것을 의미한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 국소 투여는 피내, 즉 피부의 표면에 직접 투여하는 것이다. 이것은 때때로 피부 투여라고 일컬어질 수 있다. 조성물은, 잘 알려진 기술 및 부형제를 사용하여, 연고, 젤, 크림, 로션, 수중유(o/w) 에멀션, 유중수(w/o) 에멀션, 유중수중유(o/w/o) 에멀션, 수중유중수(w/o/w) 에멀션, 마이크로에멀션, 폼, 스프레이, 무스, 패치, 파우더, 페이스트, 첩부제(medicated plaster) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 국소 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는 조성물은 크림, 연고, 로션 또는 젤의 형태로 제공된다. 가장 바람직하게는 조성물은 크림 또는 연고의 형태로 제공된다.

특히 바람직한 조성물(본원에서는 제제로라고도 일컬어질 수 있음)을 표 3 내지 7에 개시한다. 가장 바람직한 제제는 이하를 포함하나 이에 한정되지 않는다:

ㆍ 연고 O2 (표 3)

ㆍ 연고 O2X (표 3)

ㆍ 연고 O4v4 (표 3)

ㆍ 연고 O4v4E (표 3)

ㆍ 연고 O5v2 (표 3)

ㆍ 연고 O7 (표 3)

ㆍ 크림 7PE (표 5)

ㆍ 크림 9 (표 5)

ㆍ 젤 1V3 (표 7)

ㆍ 젤 4V3 (표 7)

ㆍ 유화된 젤 1V2 (표 7)

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.01% 내지 약 10%(w/w)로 존재한다. 더 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.3% 내지 약 3%로 존재한다. 다른 바람직한 실시양태에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10%(w/w)로 존재한다.

담체는 활성 성분이 가용성인 용매일 수 있다.

적합한 용매는 물(약 0 내지 약 25% w/w); 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 헥산올, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 등과 같은 탄소수 1∼18의 1가 알콜에서 선택되는 알콜(약 0 내지 약 20% w/w); 프로필렌 글리콜, 글리세롤과 같은 2가 및 다가 알콜; 1,2,6-헥산트리올과 같은 헥산트리올, 소르비톨, 1,3-부탄디올, 2,3-부탄디올 등; 에틸렌 또는 디에틸렌 또는 프로필렌 또는 디프로필렌 글리콜의 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 프로필렌 글리콜 또는 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등과 같은 탄소수 1∼6의 글리콜의 저급 알킬 에테르; 100 내지 8,000, 바람직하게는 4,000 범위내의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜; 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미리스틸 미리스테이트, 세틸 스테아레이트, 메틸 스테아레이트, 이소프로필 세바케이트, 메틸 세바케이트, 수크로오스 모노라우레이트, 수크로오스 모노스테아레이트 등과 같은, 탄소수 2∼22의 지방족 일염기 및 이염기 산과 탄소수 1∼20의 1가 알콜, 탄소수 2∼20의 2가 및 다가 알콜, 및 당 알콜의 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 용매는 만니톨, 크실리톨, 소르비톨 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 헥산올과 같은 0∼20%(w/w) 범위내의 탄소수 1∼6의 1가 알콜을 포함한다.

더 구체적으로, 용매는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 비독성 글리콜 또는 글리콜 에테르를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 용매는 에탄올, 탈이온수, 벤질 알콜, PEG 400, 디메틸 이소소르비드(Arlasolve dmi), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Transcutol P), 글리세린(글리세롤), 이소프로필 미리스테이트(IPM), 이소프로판올(이소프로필 알콜), 옥틸도데칸올, 페녹시에탄올, 올레일 알콜, 광유(액체 파라핀), Crodamol GTCC(카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 또는 중쇄 트리글리세리드), 피마자유, 이소프로필 팔미테이트(IPP), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 및 살구씨유 PEG-6 에스테르(Labrafil M1944CS)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

조성물은 또한 상기 제공된 용매 리스트에서 선택될 수 있는 공용매를 포함할 수 있다. 특히, 공용매는 물, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 헥산올과 같은 0∼20%(w/w) 범위내의 탄소수 1∼6의 1가 알콜을 포함하는 군에서 선택되며; 다른 공용매는 프로필렌 글리콜(0 내지 35% w/w 범위), 글리세롤(0 내지 10% w/w 범위), PEG400 (0 내지 80% w/w 범위) 또는 PEG4000 (또는 상기 부류의 유사한 분자량의 제제) (0 내지 30% w/w 범위)과 같은 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 군의 1종 이상으로부터 선택된다.

또한, 2 이상의 상이한 용매를 바람직한 특성을 갖는 용매계에 합할 수 있다. 적합한 용매계의 예를 표 1에 제공한다:

조성물이 에멀션(수중유(o/w), 유중수(w/o), 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수(w/o/w))의 형태인 경우, 조성물은 유화제를 더 포함할 수 있다. 이것은 유상 중의 유적의 크기(200 ㎛ 이하, 일반적으로 1∼50 ㎛ 범위의 더 작은 크기의 직경을 가질 수 있음)를 조절하여 조성물의 미적 외관을 개선하기 위하여 포함될 수 있다. 유화제는 적합하게는, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-2-세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌-2-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-2-올레일 에테르 또는 폴리옥시에틸렌-2-스테아릴 에테르와 같은 폴리옥시알킬렌 C12-20 알킬 에테르, 폴리옥시알킬렌 알킬 에스테르, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소스테아르산 및 아디프산의 글리세롤 에스테르, 폴리글리세릴-3-디이소스테아레이트 및 폴리글리세릴-6-헥사리신올레에이트와 같은 유중수 유화제로 이루어지는 군에서 선택되는 유중수 유화제일 수 있다. 유화제는 적합하게는, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-올레일 에테르 또는 폴리옥시에틸렌-20-스테아릴 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등과 같은 폴리옥시알킬렌 C12-20 알킬 에테르 및 에스테르와 같은 수중유 유화제로 이루어지는 군에서 선택되는 수중유 유화제일 수 있다.

본 발명의 조성물은 제약 업계의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 조성물 중 개개 성분들의 양은 어느 정도는 조성물에 포함된 활성 성분들의 농도에 의존한다. 조성물 중의 활성 성분의 양은 치료할 병태의 심각성, 환자의 연령 및 상태 및 의사의 재량에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.

상기 언급한 성분들 이외에, 본 조성물은 다음과 같은 하나 이상의 추가의 성분들을 포함할 수 있다:

1. a. 히드로코르티손과 같은 코르티코스테로이드;

b. 살리실산, 살리실레이트, 칼시포트리올(Dovonex)과 같은 비타민 D 유사체, 이뮤노필린, p38 키나아제 억제제, 타크로리무스(Tacrolimus) 및 피메크롤리무스(Pimecrolimus)와 같은 칼시뉴린 억제제와 같은 비스테로이드성 항염증제; 및 칸나비노이드;

c. 알파 아드레날린 수용체 리간드와 같은 혈관 조절제(vasomodulator); 및

d. 부피바카인, 클로르프로카인, 디부카인, 케타민 및 프라목신과 같은 국소 마취제

를 포함하는, 피부 염증성 병태의 치료에 적용되는 다른 치료 활성 물질.

2. a. 클리다마이신(clindamycin)과 같은 국소 항생제

b. 항균제

c. 항바이러스제

와 같은 항감염약.

이하를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 적합한 공-투여제(co-administrant)들은 당업자에게 잘 알려져 있다:

1. 히스타민 H₁ 수용체 길항제

2. 히스타민 H₂ 수용체 길항제

3. 히스타민 H₃ 수용체 길항제

4. LTB₄, LTC₄, LTD₄, 및 LTE₄, 예컨대 몬테루카스트(Montelukast) 길항제를 포함하는 류코트리엔 길항제

5. PDE3 억제제, PDE4 억제제, PDE5 억제제, PDE7 억제제, 및 듀얼 PDE3/PDE4 억제제와 같은 2종 이상의 포스포디에스테라아제의 억제제를 포함하는 포스포디에스테라아제 억제제

6. 신경전달물질 재흡수 억제제 억제제, 특히 플루옥세틴(fluoxetine), 세르트랄린(sertraline), 파록세틴(paroxetine), 지프라시돈(ziprasidone)

7. 5-리폭시게나아제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나아제 활성 단백질(FLAP) 억제제

8. α_1-및 α₂-아드레날린 수용체 아고니스트 혈관수축약 교감신경흥분제

9. 무스카린성 M₃ 수용체 길항제 또는 항콜린제

10. β₂-아드레날린 수용체 작동약

11. 이중 작용성 β₂/M₃ 제제

12. 테오필린 및 아미노필린과 같은 크산틴

13. 크로모글릭산나트륨 및 네도크로밀 나트륨과 같은 비스테로이드성 항염증제

14. 케토티펜

15. COX-1 억제제 (NSAID) 및 COX-2 선택적 억제제

16. 경구, 흡인, 비강내 및 국소 글루코코르티코스테로이드

17. 내인성 염증성 물질에 대하여 활성인 단클론 항체

18. 종양 괴사 인자 차단(항-TNF-α) 제제

19. VLA-4 길항제를 포함하는 접착 분자 억제제

20. 키닌-β_1-및 β₂-수용체 길항제

21. 면역억제제

22. 매트리스 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제

23. 타키키닌 NK₁, NK₂ 및 NK₃ 수용체 길항제

24. 엘라스타아제 억제제

25. 아데노신 A2a 수용체 아고니스트

26. 우로키나아제의 억제제

27. 도파민 수용체, 예컨대 D2 아고니스트에 대하여 작용하는 화합물

28. NFκb 경로의 조절인자, 예컨대 IKK 억제제

29. 점액분해제 또는 진해제로서 분류될 수 있는 제제

30. 항생제

31. p38 MAP 키나아제 억제제, SYK 키나아제 억제제 또는 JAK 키나아제 억제제와 같은 시토카인 신호전달 경로의 조절인자

32. H-PDGS의 억제제 및 DP-1 및 CRTH2의 길항제를 포함하는, 프로스타글란딘 경로의 조절인자

33. 케모카인 수용체 CXCR1 및 CXCR2의 길항제

34. 케모카인 수용체 CCR3, CCR4 및 CCR5의 길항제

35. 시토졸 및 가용성 포스포리파아제 A₂(cPLA₂ 및 sPLA₂)의 억제제

36. 포스포이노시티드-3-키나아제의 억제제,

37. HDAC 억제제,

38. p38 억제제 및/또는

39. CXCR2 길항제

40. 칼시뉴린 억제제

41. 항-인터류킨 17 (항-IL-17) 제제

42. 항-인터류킨 4 수용체 (항-IL4R) 제제

43. 항-인터류킨 31 (항-IL-31) 제제.

임의의 제제 중의 활성 제제 또는 제제들의 효과는 피부 침투를 증대시키기 위한 제제의 사용에 의해 증대될 수 있다. 피부 침투를 증대시키기 위한 적합한 제제의 예는 문헌[Int J Pharm. 2013 Apr 15;447(1-2):12-21(본원에 참고로 포함됨)]에 개시되어 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 경피흡수 촉진제(penetration enhancer)를 포함할 수 있다. 경피흡수 촉진제는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 디메틸 이소소르비드를 5∼30%(w/w)의 범위로 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 경피흡수 촉진제의 다른 비제한적인 예는 이소스테아르산, 옥탄산 및 올레산과 같은 C8-C22 지방산; 올레일 알콜 및 라우릴 알콜과 같은 C8-C22 지방 알콜; 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 및 메틸 라우레이트와 같은 C8-C22 지방산의 저급 알킬 에스테르; 디이소프로필 아디페이트와 같은 C6-C8 이산의 디(저급)알킬 에스테르; 글리세릴 모노라우레이트와 같은 C8-C22 지방산의 모노글리세리드; 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르; 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; 2-(2-에톡시에톡시)에탄올; 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드의 알킬아릴 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 모노메틸 에테르; 폴리에틸렌 옥시드 디메틸 에테르; 디메틸 술폭시드; 글리세롤; 에틸 아세테이트; 아세토아세트산 에스테르; N-알킬피롤리돈; 테르펜; 대환식 케톤, 예컨대, 3-메틸시클로펜타데카논, 9-시클로헵타데센-l-온, 시클로헥사데카논, 및 시클로펜타데카논과 같은 대환식 촉진제; 펜타데카락톤과 같은 대환식 에스테르를 포함한다.

본 발명의 조성물은 물을 포함할 수 있으나, 실질적으로 또는 완전히 물을 포함하지 않을 수도 있다. 바람직하게는, 조성물의 물 함량은 약 0 내지 약 80% (w/w)이다.

본 조성물은 또한 항산화제(예컨대, α-토코페롤, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔), 안정화제, 킬레이트화제, 증점제, 연화제, 윤활제, 보존제, 완화제, 안료, 향료, 피부 진정제, 피부 치유 제제, 및 우레아, 글리세롤, 알란토인 또는 비사볼롤과 같은 피부 컨디셔닝 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는, 국소 제제에 통상적으로 사용되는 다른 성분들을 포함할 수 있다.

조성물은 또한 살구씨유 PEG-6 에스테르(Labrafil M1944CS), 세테아레스-12 (Brij C20), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드(Labrasol), 세토스테아릴 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 라우로일 마크로골-6 글리세리드(Labrafil M2130CS), 마크로골 15 히드록시스테아레이트, (폴리옥실 15 히드록시스테아레이트), 마크로골 세토스테아릴 에테르(세토마크로골 1000), PEG-100 스테아레이트 (Myrj S100), 폴리옥실 35 피마자유 (마크로골글리세롤 리신올레에이트), 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, PEG-40 스테아레이트 (마크로골 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트), 폴리소르베이트 60 (Tween 60), 폴리소르베이트 80 (Tween 80), Span 60 (소르비탄 모노스테아레이트), 스테아레트-2 (Brij S2), 스테아레트-20 (Brij S20), 및 스테아르산을 포함하나 이에 한정되지 않는 계면활성제 또는 유화제를 포함할 수 있다.

조성물은 또한 하나 이상의 점도 증가제를 포함할 수 있다. 점도 증가제는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐폴리피롤리돈(크로스포비돈), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(히프로멜로스, HPMC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 크산탄 검, 카르보폴(카보머), 및 히알루론산나트륨(히알루론산)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특히 바람직한 실시양태에서, 조성물은 이하를 포함한다:

(a) 화학식 I의 화합물;

(b) 용매;

(c) 공용매;

(d) 경피흡수 촉진제; 및

(e) 물.

다른 양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 치료에 사용하기 위한 국소 투여용 약학 조성물이 제공된다:

바람직하게는, 치료는 국소 투여를 수반한다.

또 다른 양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 피부 염증성 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 국소 투여용 약학 조성물이 제공된다:

또한, 피부 염증성 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서의, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다:

치료되는 피부 염증성 질환 또는 병태는 바람직하게는 세포질 포스포리파아제 A2α-의존성 또는 세포질 포스포리파아제 A2α-매개성 질환 또는 병태이다.

더 바람직하게는, 피부 염증성 질환 또는 병태는 흉터, 피부염, 증식성 질환 또는 병태, 비만세포 질환 또는 병태, 화상 또는 알레르기원 및/또는 자극물과의 접촉을 포함하는 군에서 선택된다.

더욱 더 바람직하게는, 피부 염증성 질환 또는 병태는, 아토피 피부염, 수포성 장애, 아교섬유증, 건선, 건선성 병변, 지루성 피부염 또는 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 소양증, 주사, 결절성 양진, 비대 흉터, 켈로이드 흉터 형성, 피부경화증, 목덜미 켈로이드성 모낭염, 가와사키병, 쇼그렌 라손 증후군, 그로버병, 1도 화상, 2도 화상, 3도 화상, 4도 화상, 피부점액증, 일광성 각화증, 편평세포 암종 또는 흑색종, 건성 습진, 화폐상 습진, 손 습진, 중력/정맥류 습진, 습진성 약진, 단순 태선, 경화성 태선, 자극성 편평 태선, 알러지성 접촉성 피부염, 광알러지성/광악화성 피부염, 감염성 (박테리아/바이러스/진균 감염에 대한 2차) 피부염, 만성 전신성 질환과 관련된 것을 포함하는 소양성 질환, 예컨대 요독성 소양증, 담즙 울체성 소양증, 성인 선상 태선, 아쿠아다이니아(aquadynia), 수인성 소양증, 페루 발삼, 담즙성 소양증, 완요골 소양증, 약물 유발성 소양증, 히드록시에틸 전분 유발성 소양증, 양점(itchy point), 만성 단순 태선, 신경피부염, 프리온(prion) 소양증, 양진, 색소성 양진, 단순 양진, 항문 소양증, 음낭 소양증, 외음부 소양증, 양점(puncta pruritica), 관련 가려움증(referred itch), 요독증성 소양증, 두피 소양증, 노인성 소양증, 건조성 습진, HIV 감염 관련 가려움증, T-세포 림프종, 시자리 증후군 및 균상 식육종을 포함하는 군에서 선택된다.

가장 바람직하게는 피부 염증성 질환 또는 병태는 건선 또는 아토피 피부염이다.

다른 양태에서는, 치료가 필요한 부위에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 국소 투여하는 것을 포함하는, 염증 및/또는 부종의 치료가 필요한 환자에서의 염증 및/또는 부종의 치료 방법이 제공된다.

도 1은 피부 분절된 인간 피부에 용매계 SS1 및 SS2를 적용한 후 최종 시점(t=48 h) 후에 도너 컴파트먼트, 표면, 각질층, 표피, 진피 및 리시버 유체로부터 회수된 화합물 I의 양(ng)을 나타낸 것이다. 각각의 포인트는 범위를 나타내는 오차 바와 회수된 화합물 I의 평균 레벨을 나타낸 것이다, n=2-3.
도 2는 도 1과 동일한 데이터를 나타내지만, 데이터 해석의 용이를 위해 표면으로부터 회수된 양은 제거하였다.
도 3은 용매계 FSS1 및 FSS2의 도포 후 48 시간의 실험 기간에 걸쳐 단위면적당 수용체 컴파트먼트내 화합물 I의 누적량(ng/cm²)을 나타낸 것이다. 각 포인트는 세 도너로부터의 피부를 가로질러 수용체 체액 중에서 검출된 화합물 I ± SD의 평균 레벨을 나타낸 것이다, n=9-10.
도 4 및 5는 세 도너로부터의 피부분절 복부 피부를 가로질러 용매계(FSS1 및 FSS2)로부터 화합물 I의 시험관내에서의 침투를 나타낸 것이다. 각각의 포인트는 회수된 화합물 I ± SEM의 평균 레벨을 나타낸 것이다, n=9-10.
도 6은 상이한 용량의 화합물 I에 대하여 (PMA 도포 후 시간으로) 시간에 따른 귀 두께의 변화를 나타낸 것이다.
도 7은 화합물 I과 다른 화합물의 비교를 나타낸 것이다.

실시예

본 발명은 이하의 실시예를 참조함으로써 더 잘 이해될 것이다.

실시예 1

3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산의 제조

화학식 I의 화합물은 WO2006/128142호에 개시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 이하의 단계를 실시한다:

단계 1: 2-브로모-4-클로로아닐린(1.0 eq)을 CH₂Cl₂(0.25 M)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 및 트리플루오로아세틸 무수물(각각 1.1 eq)을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리제로서 CH₂Cl₂를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아미드를 97% 수율로 얻었다. m/z(M-H)-300.0

단계 2: 밀봉된 용기 내에서 N-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(단계 1, 1.0 eq)를 3-부틴-1-올(2.0 eq), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2.5% eq), 트리에틸아민(3.0 eq), DMF(0.2 M) 중 CuI(5% eq)와 N₂하에 혼합하고 4 시간 동안 120℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 2% MeOH/CH₂Cl₂를 사용해서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 알킨을 67% 수율로 얻었다. m/z(M-H)-194.09

단계 3: 2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)에탄올(단계 2, 1.0 eq) 및 이미다졸(2.0 eq)을 실온에서 교반하면서 DMF(0.3 M)에 용해시킨 후 tert-부틸클로로디페닐실란(1.2 eq)을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 브라인으로 세정하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용리제로서 CH₂Cl₂를 사용해서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실릴 에테르를 90% 넘는 수율로 갈색 검으로서 얻었다. m/z(M-H)-433.0

단계 4: 2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(단계 3, 1.0 eq)을 에테르(0.4 M)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드(1.2 eq)를 격렬히 교반하면서 상기 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후 EtOH를 첨가한 다음 NEt₃를 첨가하였다. 이어서 얻어지는 혼합물을 더 많은 EtOH로 희석한 후 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 케토에스테르를 70% 수율로 황색 고체로서 얻었다. m/z(M-H)-533.0

단계 5: 에틸 [2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일](옥소)아세테이트(단계 4, 1 eq), Ph₂CHBr(1.5 eq) 및 Cs₂CO₃(1.5 eq)를 건조 아세토니트릴(0.1 M) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축하고 잔류물을 용리제로서 CH₂Cl₂를 사용해서 크로마토그래피하여 N-벤즈히드릴 인돌을 45% 수율로 오렌지색 검으로서 얻었다. m/z(M+H)⁺ 701.3

단계 6: THF(0.1 M) 중 에틸 [1-벤즈히드릴-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일](옥소)아세테이트(단계 5, 1 eq)의 용액에 BH₃ㆍMe₂S(THF 중 2M)(2 eq)를 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 N₂하에 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 1N NaOH로 서서히 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 브라인으로 세정하였다. 농축하여 알콜을 65% 수율로 얻었다. m/z(M+H)⁺ 645.0

단계 7: CH₂Cl₂(0.08M) 중 2-[1-벤즈히드릴-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에탄올(단계 6, 1 eq)의 용액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP, 0.75 eq)을 첨가하였다. 용액을 N₂하에 0℃로 냉각시킨 다음, CBr₄(1.25 eq)를 첨가하였다. 반응 온도를 2 시간에 걸쳐 실온으로 되돌렸다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리제로서 CH₂Cl₂를 사용해서 짧은 실리카 겔 칼럼을 이용해 정제하여 브로마이드를 정량적 수율로 얻었다. m/z(M+H)⁺ 708.0

단계 8: 1-벤즈히드릴-3-(2-브로모에틸)-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(단계 7, 1 eq)을 메틸-3-(4-머캅토l페닐)프로피오네이트 (1.5 eq) 및 DMF(0.1 M) 중 K₂CO₃(1.5 eq)와 혼합하였다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 N₂하에 2 시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 브라인으로 세정하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(용리제로서 CH₂Cl₂)로 정제하여 티오에테르를 80% 수율로 갈색 검으로서 얻었다. m/z(M+H) 823.0

단계 9: 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈히드릴-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}술파닐)페닐]프로파노에이트(단계 8, 1 eq)를 아세토니트릴(0.1 M)에 용해시킨 다음, 분자체(분말, 4 A,) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(NMO)(4 eq)를 N₂하에 첨가하였다. 5분 후, n-Pr₄NRuO₄(TPAP)(5% eq)를 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 이어서 1% EtOAc/CH₂Cl₂를 용리제로서 이용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 술폰을 44% 수율로 백색 발포체로서 얻었다. m/z(M+H)⁺ 855.1

단계 10: 메틸 3-(4-{2-[1-벤즈히드릴-2-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}페닐)프로파노에이트(단계 9, 1 eq)를 THF(0.1 M)에 용해시키고 0℃로 냉각한 다음 nBu₄NF(THF 중 1 M)(1.2 eq)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리제로서 EtOAc/CH₂Cl₂(1:9 내지 1:4)를 이용해 플래시 크로마토그래피로 정제하여 알콜을 90% 수율로 백색 발포체로서 얻었다. m/z(M+H)⁺ 616.20

단계 11 : CH₂Cl₂(0.02 M) 중 메틸 3-[4-{2-[1-벤즈히드릴-5-클로로-2-(히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-술포닐)페닐]프로파노에이트(단계 10, 1 eq)를 0℃에서 MeSO₂Cl(2.0 eq) 및 Et₃N(2.5 eq)으로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후 CH₂Cl₂로 희석하고, NaH₂PO₄, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 메실레이트를 정량적 수율로 얻었다. m/z(M+H)⁺ 695.0

단계 12: 메틸 3-(4-{[2-(1-벤즈히드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]술포닐}페닐)프로파노에이트(단계 11, 1.0 eq)를 DMF(0.03 M)에 용해시키고 NaN₃(3.0 eq)로 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 60℃로 가열하고 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 브라인으로 세정하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 아지드를 정량적 수율로 얻었다. m/z (M+H)⁺ 641.1

단계 13: 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈히드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}술포닐)페닐]프로파노에이트(단계 12, 1 eq)를 THF(0.1 M)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(1.1 eq)으로 처리하였다. 2일 후 물을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 농축하고, 용리제로서 4% MeOH:CH₂Cl₂를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 아민을 71% 수율로 얻었다. m/z(M+H)⁺ 615.2

단계 14: -20℃에서 THF(1.9 L) 및 DMF(5.0 mL) 중 (2-트리플루오로메틸페닐)메탄술폰산(20.3 g, 84 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(44.7 mL, 0.5 mol)를 1 시간에 걸쳐 서서히 적가하였다. 조 온도는 4 시간 동안 0℃ 미만으로 유지되었고, 이 때 반응물은 약 250 mL의 부피까지 증발되고 500 mL의 에틸 아세테이트로 희석되었다. 이 용액을 분리 깔대기에서 브라인으로 세정하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 갈색 오일이 될 때까지 증발시켰다. 이 오일을 500 mL의 석유 에테르(30∼50°)에 흡수시키고 오일이 용액이 될 때까지 히트 건을 이용해 가열하였다. 이어서 용액을 드라이아이스 아세톤 조에 넣고 냉각하여 백색 결정질 물질을 형성하였다. 이 물질을 여과를 통해 수거하고 건조하여 19 g(85%)의 (2-트리플루오로메틸페닐)메탄술포닐 클로라이드를 백색 고체로서 얻었다.

단계 15: 에틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈히드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}술포닐)페닐]프로파노에이트(단계 14, 200 mg, 0.32 mmol) 및 CH₂Cl₂(0.07 M) 중 포화 NaHCO₃(0.14 M)에 (2-트리플루오로메틸페닐)메탄술포닐 클로라이드(단계 14, 110 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 후 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기상을 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 250 mg의 술폰아미드를 93% 수율로 담황색 발포체로서 얻었다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, J=I.2 Hz, 3 H), 2.62 -2.71 (m, 2 H), 2.76 -2.93 (m, 4 H), 2.98 -3.17 (m, 4 H), 3.27 -3.38 (m, 2 H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 4.57 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.24 -7.35 (m, 10 H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 3 H), 7.49 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.60 -7.77 (m, 2 H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H).

단계 16: 얻어지는 술폰아미드 에스테르(220 mg, 0.26 mmol)를 THF(0.07M) 중 1N NaOH(5 당량) 및 충분한 MeOH를 사용하여 교반에 의해 가수분해하여 맑은 용액을 생성하였다. 출발 물질이 사라졌는지를 보기 위해 TLC(10% MeOH-CH₂Cl₂)에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 농축하고, H₂O로 희석하고, 1M HCl를 사용해 pH 2∼4로 산성화하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 브라인으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 200 mg(92%)의 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산을 백색 발포체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.65 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.91 -3.13 (m, 8 H), 3.60 (dd, J=9.7, 5.4 Hz1 2 H), 4.46 (s, 2 H), 6.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.05 -7.16 (m, 5 H), 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.33 -7.47 (m, 6 H), 7.53 -7.72 (m, 6 H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 12.26 (s, 1 H); HRMS: C₄₂H₃₈ClF₃N₂O₆S₂에 대한 계산 + H+, 823.18847; 실측(ESI-FTMS, [M+H]¹⁺), 823.1887; HPLC 순도 H₂O/CH₃CN: 100%, H₂OMeOH: 100%.

실시예 2 '개념 증명' 시험관내에서의 약물 투과(permeation) 및 침투(penetration) 실험

통상적으로, 시험관내에서의 피부 투과 실험은 인시츄로 피부의 생리학적 및 해부학적 상태를 모방하도록 설계된 확산 셀의 사용을 수반한다. 이 실험에서 사용된 모델은 프란츠(Franz) 확산 셀(Finnin 등 Topical and Transdermal Drug Delivery 2012: 85-100, Benson and Watkinson (Eds), 본원에 참고로 포함됨)이었다. 이하 개시하는 바와 같이 준비된 피부를, 각질층이 약물 적용을 가능하게 하는 도너 컴파트먼트를 향하도록 하여, 셀의 두 절반 사이에 배치하였다. 이 작업의 목적은 상이한 제제/용매계로부터 적용될 때 피부 분절된 인간 피부를 가로질러 이 안으로 투과하는 약물 농도를 비교하는 것이었다. 가능한 경우, 상기 방법은 OECD 428 가이드라인을 따라 행하였다.

피부 준비

미용 축소 수술로부터의 인간 피부를 사용하였다. 피하 지방을 기계적으로 제거하고 Nouvag 컷터를 이용하여 400 ± 100 μm의 두께로 피부를 피부분절하였다.

소규모 피부 투과 조사

적합성 실험을 다음과 같이 실시하였다:

프란츠 셀의 준비

(i) 약 0.6 cm²의 평균 표면적 및 약 2.0 mL의 부피를 갖는 프란츠 확산 셀을 사용하였다.

(ii) (상기 개시한 바와 같이 준비한) 피부를 도너 및 리시버 컴파트먼트 사이에 놓고 파라필름 및 클립을 이용하여 셀을 함께 밀봉하였다.

(iii) 피부 통합성(skin integrity)을 체크하기 위하여 도너 및 리시버 챔버를 PBS 용액(100 mL의 수중에 1개의 PBS 정제를 용해시켜 준비)으로 채우고 소형 자기 팔로워(magmetic follower)를 리시버 컴파트먼트에 배치하였다.

(iv) 30분 동안 32℃의 막 온도를 보장하는 수조(수조 온도 37℃)에서 셀의 평형을 맞추었다.

(v) LCR 6401 Databridge를 이용하여 각 프란츠 셀 안에서의 피부의 저항성을 측정하였다.

(vi) 도너 챔버 및 샘플링 아암을 통해 리시버 컴파트먼트에 전극을 배치하였다.

(vii) LCR을 100 Hz로 설정하고 저항에 대해서는 'R'로 설정하였다.

(viii) 저항이 허용가능한 한계 미만인 셀을 버리고 재설치하였다. 허용가능한 한계는 피부 분절된 피부용 대조군의 측정에 따라 정해졌으며, 피부를 의도적으로 동요시켰다. 대조군의 저항(KΩ)의 2배를 초과하는 셀은 허용가능한 것으로 간주되고 프란츠 셀 투과 실험용으로 선택되었다.

(ix) 피부 통합성 시험 후 허용가능한 셀의 리시버 컴파트먼트를 리시버 유체로 채웠다. 이후 각각의 셀의 평형을 맞춰 투약 이전 적어도 30분 동안 32℃의 표면 온도(외부 피부 표면 온도)를 확보하였다(수조 온도 37℃).

(x) (피부 도너당) 추가의 프란츠 셀을 설치하였으나 이것은 샘플 정량에 의한 간섭을 평가하기 위하여 주입하지 않았다(블랭크로서 작용).

시험 용매계의 투여 및 샘플링 절차

소규모 시험관내 약물 침투 연구에 대하여 두 용매계를 선택하고 하기 개시하는 바와 같이 주입하였다:

(i) 상기 개시한 바와 같이 셀을 조립하였다.

(ii) 9개의 셀을 조립하였다. 두 용매계(n=3), 각각 플라시보 용매계(n=1) 및 블랭크 셀(n=1)을 적합성 실험에서 평가하였다.

(iii) 선택된 용매계(6 mg)를 양변위 피펫으로 피부의 표면에 적용하였다(결과적으로 약 10 mg/cm²의 용량). 용량의 재현성을 확보하기 위하여 주입 전에 분배되는 양에 대하여 피펫을 확인하였다. 분배되는 양의 확인은 유리 바이알 안으로 6회 반복 계량으로 행하였다. (6 mg의 용량을 확보하기 위하여) 적용된 중량 및 부피를 기록하였다.

(iv) 리시버 유체(200 μL)를 이하의 시점 t=0, 1, 2, 4, 6, 24, 30 및 48 h에서 제거하였다. 각각의 샘플을 2 x LCMS 바이알에 분할하고(바이알당 100 μL), 하나는 내부 표준(1:1)으로 섞고 LC-MS/MS를 이용하여 분석하였다. 두번째 바이알은 백업으로서 -20℃에서 보관하였다.

(v) 미리 가온한 새로운 리시버 유체(200 μL)를 사용하여 각 시점에서 제거된 리시버 유체를 대체하였다.

(vi) 48 h 시점 이후, 이하 개시한 바와 같이 프란츠 셀로부터 화합물 I을 회수하였다.

침투 조사

투과 실험의 완료 후, 피부 표면, 각질층, 표피 및 부분 진피 상에서, 도너 챔버로부터의 잔존 화합물 I의 정량을 이하의 절차를 이용하여 행하였다:

도너 챔버로부터의 회수

(i) 3개의 면봉을 사용하여 도너 챔버로부터 화합물 I을 회수하였다.

(ii) 프란츠 셀을 해체한 후 건조 면화 면봉들 중 하나를 사용하여 도너 챔버의 모든 내부 표면으로부터 잔류 용매를 전부 제거하고 면봉을 7 mL의 바이알에 넣었다.

(iii) 이후 제2 면봉을 추출 유체에 침지시키고 이 면봉을 사용하여 프란츠 셀의 내부 표면을 닦아낸 다음, 이 면봉을 새로운 면봉을 함유하는 바이알에 넣었다.

(iv) 마지막 면봉을 건조 상태로 사용하여 프란츠 셀의 내부를 닦아낸 다음 다른 두개의 면봉을 함유하는 유리 바이알 안에 넣었다.

(v) 피펫을 이용하여 2 mL의 추출 유체를 면봉을 함유하는 유리 바이알에 첨가하였다.

(vi) 상온에서 16∼20 시간 동안 오비탈 쉐이커에서 바이알을 진탕하였다.

(vii) 추출 절차 후, 바이알로부터 추출 용매계를 제거하고 Heraeus Labofuge 피코 원심분리기를 이용하여 13,000 RPM(16,060 g-포스)에서 10분 동안 원심분리하여 비용해 물질 및 미립자를 제거하였다.

(viii) 상청액을 2 알리코트로 나누고(100 μL를 하나의 바이알에 그리고 나머지를 제2 바이알에), 하나의 바이알은 내부 표준(1:1)으로 섞고 LC-MS/MS를 이용하여 분석하였다. 두번째 바이알은 백업으로서 -20℃에서 보관하였다.

피부의 상면으로부터의 회수

(i) 3개의 면봉을 사용하여 피부 표면으로부터 화합물 I을 회수하였다.

(ii) 프란츠 셀로부터 도너 챔버를 해체한 후 건조 면화 면봉들 중 하나를 사용하여 피부의 표면으로부터 잔류 용매를 전부 제거하고 면봉을 7 mL의 바이알에 넣었다.

(iii) 이후 제2 면봉을 추출 용매에 침지시키고 이 면봉을 사용하여 피부의 표면을 닦아낸 다음, 이 면봉을 새로운 용매 및 제1 면봉을 함유하는 바이알에 넣었다.

(iv) 마지막 면봉을 건조 상태로 사용하여 피부 표면을 닦아낸 다음 다른 두개의 면봉을 함유하는 유리 바이알 안에 넣었다.

(v) 피부 표면으로부터의 처음 테이프 스트립을 또한 단계 (iv)로부터의 면화 면봉과 함께 넣었다.

(vi) 도너 챔버로부터의 회수 방법의 단계 (v) - (viii)을 실행하여 피부 표면으로부터 화합물 I의 회수를 완료하였다.

각질층 으로부터의 회수

(i) 표피로부터 각질층을 분리하기 위해서 5개까지의 테이프 스트립을 피부 표면으로부터 떼어내어 7 mL의 바이알에 넣었다.

(ii) 도너 챔버로부터의 회수 방법의 단계 (v) - (viii)을 실행하여 각질층으로부터 화합물 I의 회수를 완료하였다.

표피막 및 부분 진피로부터 분리 및 회수 방법

나머지 표피 및 부분 진피를 다음과 같이 처리하였다:

(i) 60℃에서 2분 동안 인큐베이터 안에 표피 및 진피를 넣어 두었다.

(ii) 이어서 표피 및 진피를 인큐베이터로부터 꺼내어 장갑 낀 손으로 수동으로 분리하였다.

(iii) 표피 및 진피 층을 개개의 프리셀리스(Precellys) 24 균질화기 바이알에 넣고 1 mL의 추출 용매를 첨가하였다.

(iv) 단계 (iii)으로부터의 프리셀리스 바이알을 프리셀리스 24에 놓고 내용물을 5,800 RPM에서 2 x 20초 동안 2∼8℃에서 균질화하였다.

(v) 단계 (iv)로부터의 프리셀리스의 내용물을 7 mL의 유리 바이알 안으로 비웠다.

(vi) 추출 희석제(1 mL)를 첨가하여 단계 (v)로부터의 프리셀리스를 비우고 바이알을 약 30초 동안 와류 혼합한 다음, 내용물을 단계 (v)로부터의 유리 바이알 안으로 비웠다.

(vii) 도너 챔버로부터의 회수 방법의 단계 (vi) - (viii)을 실행하여 표피 및 진피로부터 화합물 I의 회수를 완료하였다.

풀 스케일 투과 및 침투 연구

다음과 같은 변형으로, 소규모 실험과 관련하여 개시한 바와 같이, 시험관내에서의 풀 스케일 약물 투과 및 침투 실험을 실행하였다:

(i) 포화에 가깝게 화합물 I을 포함한 두 용매계를 조사하였다: 하나는 경피흡수 증대제를 포함한 것(n=4 활성, n=1 플라시보)이고 다른 하나는 경피흡수 증대제를 포함하지 않은 것(n=4 활성, n=1 플라시보)이다.

(ii) 세 도너로부터의 피부, 즉 총 33개의 세포(제제당 활성에 대하여 n=12, 세포 플라시보에 대하여 n=3 세포, 피부 도너당 블랭크로서 n=3 세포)를 이용하였다.

데이터 분석

시험관내 피부 침투 실험 동안 생성된 샘플의 데이터 분석 및 통계 비교를 다음과 같이 행하였다:

(i) 각 샘플에서 검출된 화합물 I의 농도(ng/mL)를, LC-MS/MS에서 동시에 분석된 보정 표준으로부터 정량하였다.

(ii) 샘플링된 부피당 화합물 I의 총량(ng)을 계산하였다(총량/샘플링된 부피 = ng/mL x 샘플링된 부피).

(iii) 이어서 각 시점에서 회수된 화합물 I의 총량(ng)을 계산하였다(총량 = ng/mL x 각 프란츠 셀의 총 부피).

(iv) 화합물 I의 누적량(ng)은, 각 시점에서의 총량(ng, 단계 (iii))을 각 이전 시점(단계 (ii))으로부터 뺀 총량(ng)과 더함으로써 계산하였다.

(v) 단위면적당 화합물 I의 누적량(ng/cm²)은, 상기 누적량(ng, 단계 (iv))을 확산 면적으로 나눔으로써 계산하였다(ng/cm² = 누적량(ng) / 확산 면적).

(vi) 내부 절차에 따라 임의의 이상점(outliner)을 배제하였으나, 모든 데이터를 기록하였다.

(vii) 경시적으로 리시버 유체 중에서 측정된 화합물 I 농도 및 진피로부터 회수된 농도로부터 (가능한 경우) 유속 및 침투를 각각 계산하였다.

이상점의 확인

침투 데이터가 이하에 의해 정의되는 한계를 초과하는 경우, 투과/침투 실험에서 의심되는 이상치를 확인하여 추가의 데이터 분석으로부터 제거하였다:

평균값 + (2*표준 편차) < 이상점 < 평균값 -(2*표준 편차)

통계 분석

도너, 표면, 각질층, 표피, 진피 및 리시버 유체로부터의 침투 및 회수 데이터의 통계 분석은 SPSS를 이용하여 행하였다. 회수 데이터를 분석하여, 테스트를 이용해 각 군의 분산(variance)이 동일한지 여부를 확인하였다. 데이터가 동일 또는 비동일 분산이라면, 결정되는 p 값은 각각 p > 0.05 또는 p ≤ 0.05이다. 이어서, 동일(즉 p > 0.05) 또는 비동일 분산(즉 p < 0.05)을 가정하여 독립적인 T-테스트를 이용하고 피부 매트릭스로부터 회수된 화합물 I의 양에 대한 통계적 비교를 행하였다. 동일 제제들의 각질층, 표피 및 진피로부터의 화합물 I의 회수 사이의 비교를 Shapiro-Wilk 테스트를 이용하여 정규성에 대하여 분석하여, 데이터가 모수적(parametric) 또는 비모수적(non-parametric)인지 결정하였는데, 여기서 결정되는 p 값은 각각 p > 0.05 또는 p ≤ 0.05였다. 데이터가 모수적(즉, 정규 분포, Shapiro-Wilk 테스트를 이용하여 결정된 p > 0.05)인 경우, 원 웨이 ANOVA Tukey's HSD를 이용하여 통계 비교를 행하였다. 그러나, 데이터가 비모수적(즉, 비동일 분산, Shapiro-Wilk 테스트를 이용하여 결정된 p ≤ 0.05)이라고 결정된 경우에는, 데이터의 통계적 비교는 Post Hoc Tamhane과 원 웨이 ANOVA를 이용하여 행하였다.

결과

소규모 투과/침투 실험

이하의 절차를 이용하여 소규모 투과 실험을 행하였다:

ㆍPEG-400(SS1) 중 화합물 I 및 PEG-400(75% w/w) 및 Transcutol P(25% w/w)(SS2) 중 화합물 I을, 단일 도너로부터의 피부(피부 분절된 인간 피부)를 사용하여 용매계당 n=3 세포에서 평가하였다.

ㆍ용량: 약 6 mg(즉, 10 mg/cm²)

ㆍ수중 EtOH (20% v/v)을 리시버 유체로서 이용하였다

ㆍ리시버 유체 샘플을 t=0, 1, 2, 4, 6, 24, 30 및 48 h에서 취하였다. 잠재적 리시버 유체 중의 화합물 I의 용해도가 낮기 때문에 두 샘플 부피를 조사하였다; 200 μL 및 1.5 mL.

ㆍ최종 시점 후 조직 균질화 및 용매 추출(희석제: 90:10, EtOH:물)을 이용하여 도너 컴파트먼트, 표면, 각질층, 표피 및 진피로부터 화합물 I을 회수하였다.

소규모 실험을 이용하여 풀 스케일 투과/침투 실험의 프로토콜을 확인하였다. 샘플 부피와 무관하게 48 시간의 실험 시간에 걸쳐 리시버 유체 중에 화합물 I은 검출되지 않았다.

용매계 SS1 및 SS2의 적용 후 화합물 I의 회수값은 도 1에 나타내었고 데이터 해석의 용이를 위해 표면으로부터 회수된 양은 도 2에서 제외되었다. 적용된 각 용매계에 대하여 화합물 I의 총 회수율은 적용된 용량의 90.00∼109.72% 범위였다. 화합물 I의 최고량은 표면에 잔류하는 용매계로부터 회수되었다. 화합물 I은 또한 각질층, 표피 및 진피로부터 유사한 양으로 회수되었다.

시험관내 풀 스케일 투과 및 침투 실험

두 용매계로부터의 화합물 I의 투과 및 침투를 세 피부 도너로부터의 복부 피부를 이용하여 평가하였다. 피부 분절된 피부를 통한 용매계의 적용 후 침투된 화합물 I의 평균 누적량(ng/cm²)을 시간(h)에 대하여 플롯하였다. 용매계는 PEG-400(FSS1) 중 화합물 I 및 PEG-400(60% w/w), Arlasolve DMI(15% w/w) 및 Transcutol P(25% w/w)(FSS2) 중 화합물 I이었다. 도너, 표면, 각질층, 표피, 진피 및 리시버 유체로부터의 화합물 I의 양(ng, 평균 + SEM)을 세 피부 도너 모두로부터 나타내었다.

48 시간 실험 시간에 걸쳐 세 도너로부터의 피부 분절된 복부 피부를 가로질러 두 용매계(FSS1 및 FSS2)로부터의 화합물 I의 시험관내에서의 투과를 도 3에 도시한다. 용매계(FSS1 및 FSS2)의 적용 후 1 시간 후에 리시버 유체 중에서 최초로 검출된 화합물 I을 사용한 24 시간 실험 시간에 걸쳐 두 용매계로부터 낮은 수준으로 화합물 I의 투과가 관찰되었다. 두 용매계에 대한 화합물 I의 투과 프로파일은 리시버 유체에 존재하는 화합물 I과 유사한 경향을 따랐고 t=1 시간에 평탄부가 이어졌으며, 프로파일의 끝을 향한 감소는 오차 내이고 도너마다의 변동 및 정량되는 화합물 I의 레벨이 낮은 결과인 것으로 생각되었다. 리시버 유체에서 검출되는 화합물 I의 수준이 낮음에도 불구하고 FSS1의 적용 후 화합물 I의 투과는 FSS2의 적용 후 화합물 I의 투과보다 현저히 높은 것으로 관찰되었다(p < 0.05). 세 도너로부터의 피부 분절된 복부 피부를 가로질러 용매계(FSS1 및 FSS2)로부터의 화합물 I의 시험관내에서의 투과는 도 4 및 5에 도시되어 있다. 최종 시점 후 화합물 I의 회수는 용매계 FSS1 및 FSS2에 대하여 적용된 용량의 각각 101.47% 및 87.39%인 것으로 관찰되었다. 화합물 I은 FSS1 및 FSS2의 적용 후 피부 표면으로부터 최고량으로 회수되었는데, 적용된 용량의 약 82%(FFS2) 내지 약 97%(FSS1)가 회수되었다.

데이터 해석의 용이를 위해 도 5에서는 표면으로부터 회수된 화합물 I의 양을 제거하여 용매계(FSS1 및 FSS2) 간 각질층, 표피, 진피 및 리시버 유체로부터의 화합물 I의 회수를 강조하였다. FSS1의 적용 후 회수된 화합물 I의 양은 (평균량을 기준으로) 표피에서 최고였다(3281 ± 1435 ng) > 각질층 (1976 ± 729 ng) > 진피 (1593 ± 609 ng) > 리시버 유체 (4.67 ± 0.58 ng). FSS2의 적용 후 피부층 및 리시버 유체로부터 회수된 화합물 I의 양은 FSS1의 적용 후 회수된 양보다 더 낮았다(피부 층들 사이에서 유의적인 차이는 관찰되지 않았으나, p > 0.05, 리시버 유체로부터 회수된 화합물 I의 리시버 양은 현저히 낮았다(p < 0.05)). 피부 모체(skin matrix)로부터 회수된 화합물 I의 순위는 FSS1로 관찰된 것과 상이하였는데 회수된 화합물 I의 최고량(평균량 기준) 진피로부터였다(1126 ± 543 ng) > 각질층 (931 ± 310 ng) > 표피 (352 ± 113 ng) > 리시버 유체 (0.89 ± 0.27 ng). 그러나, 각 용매계에 대하여 각질층, 표피 및 진피에서 회수된 수준이 현저히 상이하지 않았으므로(p > 0.05), 상기 순위 차이는 현안으로 고려되지 않았다.

표피 및 진피 내부에서 화합물 I의 대략적인 농도는 이하의 절차를 이용하여 계산하였다:

a. 표피 및 부분 진피의 두께는 각각 30∼130 및 250∼350 ㎛로 가정하였다(표피에서 검출되는 화합물 I의 수준에 대하여 최상의 경우 및 최악의 경우를 제공하기 위하여 한 범위의 피부 두께를 사용하였다).

b. 사용된 피부의 면적은 약 0.6 cm²였으므로 표피 및 부분 진피의 부피는 각각 0.0018∼0.0078 및 0.015∼0.021 cm³였다.

c. 피부의 밀도를 1이라 가정하고 1 cm³ = 1 g이라 하면 표피 및 부분 진피의 중량은 각각 0.0018∼0.0078 및 0.015∼0.021 g이었다.

d. 표피 및 부분 진피로부터 회수된 화합물 I의 총량을 질량으로 나누어 회수된 화합물 I의 개략적인 양(ng/g)을 얻었다.

e. 이어서 상기 회수된 양(ng/g)을 분자량(823.34 Da)으로 나누어 농도(나노몰/g)를 제공하고 이어서 이것을 마이크로몰/표피 및 진피로부터 회수된 화합물 I의 kg(마이크로 몰랄 농도)으로 환산하였다(피부의 밀도를 1 g/cm³로 가정할 경우의 마이크로 몰 농도(μmol/L; μM)와 동일).

계산 결과는 표 2에 요약되어 있다. 화합물 I은 세포 및 효소 분석에서 cPLA2α 활성의 서브 로우 나노몰 억제제이다. 표피 및 진피에서 검출된 농도는 이것이 이들 부위에서 cPLA2α 생물학적 활성을 현저히 억제하기 충분하다는 것을 나타낸다.

실시예 3 -마우스에서 PMA-유발성 염증에 대한 효과

포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)는 임상전 염증 모델로서의 실험용 동물의 피부 염증 및 부종을 유도하는데 통상적으로 사용된다.

본 실시예에서는 PMA를 0.4 μg/μl의 최종 농도까지 10% 에탄올 용액에 용해시켰다. 10 μl를, 0.3% 또는 3% w/w에서 10% 에탄올 용액 중 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산(화합물 I)의 국소 도포 1 시간 후, Balb/C 실험용 마우스의 귀에 도포하였다. 음성 대조군으로서 활성 화합물 없이 비히클을 적용하였다. 양성 대조군은 인도메타신(비스테로이드성 항염증 약물) 및 CAY10650(공지된 cPLA_2α 억제제)이었다.

1, 3, 6 및 24 시간 간격으로 캘리퍼스로 귀 두께를 측정함으로써 부종 정도를 모니터링하였다.

도 6은 상이한 용량의 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산(화합물 I로서 지칭)에 대한 경시적(PMA 도포 후 시간으로) 귀 두께 변화를 나타낸다.

도 7은 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산(화합물 I로서 지칭)과 다른 화합물의 비교를 나타낸다.

국소 도포된 3-{4-[2-{5-클로로-1-(디페닐메틸)-2-[2-({[2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에틸]술포닐}페닐}프로판산은 경구 투약된 인도메탄신에 필적하는 효능을 갖고 PMA-매개성 피부 부종에서 용량에 의존적인 감소를 나타내는 것으로 나타났다.

이것은 상기 약물이 국소 투여될 때 생체내에서 효과적임을 입증한다.

실시예 4 -PEG계 연고의 제조

이하의 절차에 따라 표 3에 개시한 바와 같은 몇가지 연고를 제조하였다:

(i) PEG-400을 적절히 사이징된 유리 용기 안으로 계량해 넣었다.

(ii) (적용가능한 경우) 화합물 I을 칭량 보트로 계량해 넣은 다음 단계 (i)로부터의 계로 옮기고 완전한 용해가 관찰될 때까지 교반하였다.

(iii) (적용가능한 경우) 이하의 부형제, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 물 및 글리세롤을 순차적으로 단계 (ii)로부터의 용기 안으로 계량해 넣고, 자기 팔로워를 삽입하고 용액이 시각적으로 균일하다고 관찰될 때까지 내용물을 교반하였다.

(iv) PEG 400을 별도의 적당히 사이징된 유리 용기에 계량해 넣고 65℃에서 미리 눈금조정된 수조에서 가열하였다.

(v) 맑은 용융물이 관찰될 때까지 PEG 400을 교반하고 이 시점에서 61℃로 가열한 용매계(단계 (iii))에 이것을 첨가하였다.

(vi) 혼합된 것이 시각적으로 확인될 때까지 제제(단계 (iv))를 교반한 다음 수조로부터 분리하였다.

(vii) 제제가 상온에 도달할 때까지 이것을 혼합하였다.

실시예 5 -크림 및 로션 제제의 제조

표 4, 5 및 6에 개시한 바와 같은 크림 및 로션 제제를 이하 개시한 바와 같이 제조하였다:

(ii) (적용가능한 경우) 화합물 I을 칭량 보트로 계량해 넣은 다음 단계 (i)로부터의 계로 옮기고 밤새 교반하였다.

(iii) 단계 (ii)로부터의 용기 안으로 나머지 수상 부형제를 계량해 넣고 내용물을 교반하였다.

(iv) (적용가능한 경우) 겔화제를 단계 (iii)으로부터의 바이알에 첨가하고 겔화제의 완전한 분산이 관찰될 때까지 30초 동안 균질화하였다.

(v) 별도의 적절히 사이징된 유리 용기에 유상 부형제를 계량해 넣고 65℃에서 미리 눈금조정된 수조에서 가열하였다.

(vi) 맑은 용융물이 관찰될 때까지 유상을 교반하였다.

(vii) 단계 (iii)으로부터의 유상의 맑은 용융물이 관찰되었을 때 단계 (v)로부터의 수상을 61℃에서 미리 눈금조정된 수조에서 최대 5분 동안 예열하였다.

(viii) 유상을 서서히 수상으로 옮기고 단계 (vii)로부터의 제제를 2분 동안 최대 속도 셋팅(10,000 RPM)에서 균질화하였다. 제제의 균질화 전에 균질화기를 미리 가온하였다.

(ix) 이어서 제제가 실온으로 냉각될 때까지 제제를 손으로 교반하였다.

실시예 6 -젤 제제의 제조

표 7에 개시된 바와 같은 몇몇 젤 제제를 다음과 같이 제조하였다:

젤 제제

(iii) 이하의 부형제(에탄올, 물, 프로필렌 글리콜, Transcutol P, Arlasolve DMI, 벤질 알콜 및 페녹시에탄올, 적용가능한 경우)를 순차적으로 단계 (ii)로부터의 유리 바이알 안으로 계량해 넣었다.

(iv) 단계 (iii)으로부터의 바이알에 자기 팔로워를 삽입하고 시각적으로 균질할 때까지 바이알의 내용물을 교반하였다.

(v) 겔화제(HPC / Carbopol 980)를 칭량 보트 안으로 계량해 넣고 일정하게 교반하면서 단계 (iv)로부터의 바이알로 서서히(겔화제의 응집 위험을 경감시킴) 옮겼다.

(vi) 약 pH 6임을 보장하기 위해서 Carbopol계 젤에 대하여 pH를 체크하였고, pH 조절은 필요하지 않다.

(vii) 겔화제의 완전한 수화가 관찰될 때까지 제제를 교반하였다.

유화된 젤 제제

(iii) 이하의 부형제(에탄올, 물, 프로필렌 글리콜, Transcutol P, Arlasolve DMI, 벤질 알콜, 페녹시에탄올 및 폴록사머 407, 적용가능한 경우)를 순차적으로 단계 (ii)로부터의 유리 바이알 안으로 계량해 넣었다.

(v) 겔화제(Carbopol 980)를 칭량 보트 안으로 계량해 넣고 일정하게 교반하면서 단계 (iv)로부터의 바이알로 서서히(겔화제의 응집 위험을 경감시킴) 옮겼다.

(vii) 단계 (v)로부터의 유리 바이알 안으로 시클로메티콘을 계량해 넣고 시클로메티콘의 완전한 분산이 관찰될 때까지 10,000 RPM에서 2분 동안 계를 균질화하였다.

(viii) 겔화제의 완전한 수화가 관찰될 때까지 제제를 교반하였다.

본 발명을 특정 실시양태를 참조하여 상세히 개시하였으나, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변경이 가능하다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다. 또한, 본원에 개시된 모든 실시양태는 광범위하게 적용가능하고 적절할 경우 모순되지 않는 임의의 및 모든 다른 실시양태와 조합가능하다고 고려된다.

Claims

0.01% 내지 10% (w/w)의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 염증 또는 부종의 치료가 필요한 대상에서 염증 또는 부종의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서,
약학 조성물은 국소 투여를 위한 형태이고,
약학 조성물은 용매, 공용매, 경피흡수 촉진제(penetration enhancer), 및 물을 포함하는 것인 약학 조성물:

.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.3% 내지 3%(w/w)의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10%(w/w)의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 연고, 젤, 크림, 로션, 수중유 에멀션, 유중수 에멀션, 마이크로에멀션, 폼, 스프레이, 무스, 패치, 파우더, 페이스트 및 첩부제(medicated plaster)에서 선택되는 형태인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 69.9%(w/w)의 PEG-400, 5.1%(w/w)의 프로필렌 글리콜, 5%(w/w)의 물, 17%(w/w)의 PEG-4000, 및 3%(w/w)의 화학식 I의 화합물을 포함하는 연고 형태인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 59.9%(w/w)의 PEG-400, 10%(w/w)의 에탄올, 5%(w/w)의 물, 5.1%(w/w)의 글리세롤, 17%(w/w)의 PEG-4000, 및 3%(w/w)의 화학식 I의 화합물을 포함하는 연고 형태인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 추가의 치료제를 더 포함하고, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 혈관 조절제(vasomodulator), 국소 마취제, 항생제, 항균제, 또는 항바이러스제인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 점도 증가제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염증은 피부 염증성 질환 또는 피부 염증성 병태인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 피부 염증성 질환 또는 피부 염증성 병태는 세포질 포스포리파아제 A_2α-의존성 또는 세포질 포스포리파아제 A_2α-매개성 질환 또는 병태인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 피부 염증성 질환 또는 피부 염증성 병태는 흉터, 피부염, 증식성 질환 또는 병태, 비만세포 질환 또는 병태, 화상 또는 알레르기원 및 자극물과의 접촉을 포함하는 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 피부 염증성 질환 또는 피부 염증성 병태는, 아토피 피부염, 수포성 장애, 아교섬유증, 건선, 건선성 병변, 지루성 피부염 또는 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 소양증, 주사, 결절성 양진, 비대 흉터, 켈로이드 흉터 형성, 피부경화증, 목덜미 켈로이드성 모낭염, 가와사키병, 쇼그렌 라손 증후군, 그로버병, 1도 화상, 2도 화상, 3도 화상, 4도 화상, 피부점액증, 일광성 각화증, 편평세포 암종 또는 흑색종, 건성 습진, 화폐상 습진, 손 습진, 중력/정맥류 습진, 습진성 약진, 단순 태선, 경화성 태선, 자극성 편평 태선, 알러지성 접촉성 피부염, 광알러지성/광악화성 피부염, 감염성 (박테리아/바이러스/진균 감염에 대한 2차) 피부염, 만성 전신성 질환과 관련된 것을 포함하는 소양성 질환, 예컨대 요독성 소양증, 담즙 울체성 소양증, 성인 선상 태선, 아쿠아다이니아(aquadynia), 수인성 소양증, 페루 발삼, 담즙성 소양증, 완요골 소양증, 약물 유발성 소양증, 히드록시에틸 전분 유발성 소양증, 양점(itchy point), 만성 단순 태선, 신경피부염, 프리온(prion) 소양증, 양진, 색소성 양진, 단순 양진, 항문 소양증, 음낭 소양증, 외음부 소양증, 양점(puncta pruritica), 관련 가려움증(referred itch), 요독증성 소양증, 두피 소양증, 노인성 소양증, 건조성 습진, HIV 감염 관련 가려움증, T-세포 림프종, 시자리 증후군 및 균상 식육종을 포함하는 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
제10항에 있어서, 피부 염증성 질환 또는 피부 염증성 병태는 아토피 피부염 또는 건선인 약학 조성물.
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